CN115671110B - 帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用 - Google Patents
帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115671110B CN115671110B CN202210901705.5A CN202210901705A CN115671110B CN 115671110 B CN115671110 B CN 115671110B CN 202210901705 A CN202210901705 A CN 202210901705A CN 115671110 B CN115671110 B CN 115671110B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pazopanib
- pharmaceutical composition
- oral pharmaceutical
- oral
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 title claims abstract description 54
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N pazopanib hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960005492 pazopanib hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- -1 acetate-polyethylene Chemical group 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 claims description 3
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 claims description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims description 2
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 5
- YSIOGYDLXTWENO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical group C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1CNC(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 YSIOGYDLXTWENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 15-hydroxy stearic acid Chemical compound CCCC(O)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOLCGXDJBXQCN-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1CNC(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZLOLCGXDJBXQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000005976 Citrus sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002319 Citrus sinensis Species 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用。本发明提供了一种帕唑帕尼口服药物组合物，其包括：活性药物、聚合物载体，有机溶剂和/或水；所述的活性药物为如式I所示的5‑[[4‑[(2,3‑二甲基‑2H‑吲唑‑6‑基)甲氨基]嘧啶‑2‑基]氨基]‑2‑甲基苯磺酰胺及其盐。本发明中帕唑帕尼以溶液形式分散，可显著改善帕唑帕尼的溶解度和溶出速度，显著提高药物的生物利用度，同时可提高患者顺应性、解决老年患者吞咽困难等难题。
Description
本申请要求享有2021年7月30日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110871277.1，发明名称为“帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用”的在先申请的优先权权益。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及一种帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用。
背景技术
肾细胞癌简称肾癌，是泌尿系统最常见的肿瘤之一，发病率占成人恶性肿瘤的2％。在中国，肾细胞癌的发病率位居泌尿系肿瘤的第2位，仅次于膀胱癌。随着诊断技术的不断进步，肾癌患者得到了较早期的治疗，肾癌总体的5年生存率达到74％，但晚期转移者仅为12％。
VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor，血管内皮细胞生长因子)是肿瘤血管生成过程中的一种血管生成因子，是内皮细胞分化的激素调节剂，实体瘤的发展与VEGF的表达呈密切相关，VEGF作为肿瘤新生血管形成中的关键性促血管生长因子，它与特异性高表达在新生血管内皮细胞表面的VEGF受体酪氨酸激酶结合，激活酪氨酸激酶从而发挥生物学功能。因而以VEGF受体酪氨酸激酶为靶点的肿瘤血管靶向性治疗(指使用VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂)已成为近几年肿瘤治疗的新途径。
帕唑帕尼(5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，亦称培唑帕尼)是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。它是一种可以治疗多种肿瘤的药物，其在涉及软组织肉瘤和肾细胞癌患者的大规模临床试验中显示出了积极的结果。
帕唑帕尼为BCSⅡ类药物，属于难溶高渗性药物。溶解度低限制了其生物利用度，为了能使帕唑帕尼快速溶出、提高生物利用度，降低副作用，研究出一种具有速释性的药物组合物具有重要社会和经济价值。
目前，继续开发制备工艺简单、易于放大生产、且调整剂量更为方便、患者顺应性好的帕唑帕尼制剂。
发明内容
本发明提供了一种帕唑帕尼口服药物组合物，包括：活性药物、聚合物载体，有机溶剂和/或水；所述的活性药物为如式I所示的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其盐；
根据本发明的实施方案，所述帕唑帕尼口服药物组合物包括：活性药物、聚合物载体、有机溶剂和水；所述的活性药物为如式I所示的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其盐；所述的帕唑帕尼口服药物组合物的pH为3.0～4.5；
根据本发明的实施方案，所述的聚合物载体选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、泊洛沙姆、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚烃氧酯35氢化蓖麻油、聚维酮、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、吐温80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇中的一种或多种；作为示例，所述聚合物载体选自Soluplus和PVP的组合、Soluplus和TPGS的组合、TPGS和HPMC的组合、或者Soluplus。
根据本发明的实施方案，所述活性药物与所述的聚合物载体的重量比为1:10～10:1，例如3:10、3:8、3:5、2:5、10:1、2:1、1:2、5:16、1:4或1:8。
根据本发明的实施方案，所述的活性药物优选为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐(盐酸帕唑帕尼)。
根据本发明的实施方案，所述活性药物的浓度为5～20mg/ml，例如6～15mg/ml，作为示例浓度为7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、14mg/ml。
根据本发明的实施方案，所述有机溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400和聚乙二醇-600中的一种或多种；作为示例，所述有机溶剂选自乙醇和甘油的组合，或者乙醇、丙二醇和甘油的组合。
根据本发明的实施方案，所述的有机溶剂与所述的帕唑帕尼药物组合物的体积比值为0.3～0.9，所述的体积比值是指有机溶剂的体积与帕唑帕尼药物组合物总体积的比值；作为示例，所述体积比值为0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9。
根据本发明的实施方案，所述水与所述的帕唑帕尼药物组合物的体积比值为0.1～0.7，所述的体积比值是指水的体积与帕唑帕尼药物组合物总体积的比值；作为示例，所述体积比值为0.1、0.15、0.2、0.25、0.3。
根据本发明的实施方案，所述的帕唑帕尼口服药物组合物还可以进一步包含甜味剂。
根据本发明的实施方案，所述甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的甜味剂与所述的活性药物的质量比为1:5～5:1，例如1:3、1:4或2:1。
根据本发明示例性的实施方案，所述的帕唑帕尼口服药物组合物可以为以下任一配方：
配方1：7.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、20mg/ml Soluplus、5mg/ml PVP、10％v/v乙醇、20％v/v甘油、2.5mg/ml香精和70％v/v水；
配方2：7.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、10mg/ml Soluplus、10mg/ml TPGS、20％v/v乙醇、5％v/v丙二醇、25％v/v甘油、2.5mg/ml香精和50％v/v水；
配方3：7.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、10mg/ml TPGS、2.5mg/ml HPMC、15％v/v乙醇、15％v/v丙二醇、30％v/v甘油、2.5mg/ml香精和40％v/v水；
配方4：10mg/ml盐酸帕唑帕尼、20mg/ml Soluplus、5mg/ml PVP、10％v/v乙醇、60％v/v甘油、2.5mg/ml香精和30％v/v水；
配方5：10mg/ml盐酸帕唑帕尼、1mg/ml Soluplus、20％v/v乙醇、15％v/v丙二醇、40％v/v甘油、5mg/ml甜橘苷和25％v/v水；
配方6：10mg/ml盐酸帕唑帕尼、5mg/ml Soluplus、25％v/v乙醇、50％v/v甘油、5mg/ml甜橘苷和25％v/v水；
配方7：10mg/ml盐酸帕唑帕尼、20mg/ml Soluplus、20％v/v乙醇、15％v/v丙二醇、50％v/v甘油、5mg/ml甜橘苷和15％v/v水；
配方8：12.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、40mg/ml Soluplus、25％v/v乙醇、60％v/v甘油和15％v/v水；
配方9：12.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、50mg/ml Soluplus、30％v/v乙醇、10％v/v丙二醇、50％v/v甘油和10％v/v水；
配方10：12.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、100mg/ml Soluplus、25％v/v乙醇、15％v/v丙二醇、50％v/v甘油和10％v/v水。
本发明还提供了所述的帕唑帕尼药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将聚合物载体和甜味剂与水形成溶液A；
(2)将有机溶剂与步骤(1)得到的溶液A混合，得到溶液B；
(3)将活性药物与步骤(2)得到的溶液B混合，搅拌，过滤，得到帕唑帕尼药物组合物。
根据本发明的实施方案，步骤3中，所述的过滤为经滤膜过滤，所述的滤膜的孔径可以为0.01μm～1.0μm，例如0.45μm。
本发明还提供了所述的帕唑帕尼口服药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
根据本发明的实施方案，所述的肿瘤可以为肾癌或软组织肉瘤。
本发明还提供了所述的帕唑帕尼口服药物组合物在制备药物制剂中的应用。
本发明还提供一种药物制剂，含有所述帕唑帕尼口服药物组合物。
作为示例，所述的药物制剂可以为口服液。
本发明还提供了一种治疗和/或预防肿瘤的方法，其为给有需要的人群施用治疗有效量的帕唑帕尼口服药物组合物或药物制剂。
本发明的有益效果：
本发明为了克服现有技术中帕唑帕尼溶解度低、生物利用度低、副作用较大、患者顺应性差等缺陷而提供了一种帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用。本发明组合物或制剂中帕唑帕尼以溶液形式分散，可显著改善帕唑帕尼的溶解度和溶出速度，显著提高药物的生物利用度，具有溶解度高、溶出速度快、生物利用度高的优点，同时可提高患者顺应性、解决老年患者吞咽困难等难题。
附图说明
图1为比格犬口服给予实施例7受试及对照制剂后帕唑帕尼的平均药时曲线图(N＝3)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1-10
各实施例配方如表1-1、1-2所示。
表1-1
表1-2
制备工艺：按照上述处方，
1.将聚合物载体和甜味剂溶于适量水中，搅拌均匀，得到澄清透明的溶液A；
2.将有机溶液加入步骤1得到的溶液A中，持续搅拌，得到澄清透明的溶液B；
3.将活性药物加入步骤2得到的溶液B中，持续搅拌，经0.45μm滤膜过滤，得到帕唑帕尼药物组合物。
稳定性考察
按照上述10个实施例中列举的药物制剂配方，制备成帕唑帕尼口服溶液，其溶液的pH值均调至3.0-4.5之间，采用棕色瓶包装。
考察项目：色泽、澄清度、外观性状、含量、降解产物，结果见表2。
表2帕唑帕尼口服溶液考察结果
本发明按实施例7制备帕唑帕尼口服溶液，并进行了影响因素高温(60℃)试验、高湿(90％RH±5％RH)试验、光照(总照度：1.2×10^6Lux·hr，总紫外辐度200W·hr/m2)试验和加速试验(40℃/75％RH)结果见下表3。
表3帕唑帕尼口服溶液稳定性考察结果
稳定性结果表明，实施例7的稳定性良好。
动物PK试验
按实施例7制备帕唑帕尼口服溶液作为受试制剂，以市售帕唑帕尼片(VOTRIENT，200mg/片)为对照制剂。按照50mg/只/天和100mg/只/天的剂量分别口服给予Beagle犬帕唑帕尼口服溶液，按照200mg/只/天的剂量口服给予Beagle犬VOTRIENT，考察对照制剂和不同剂量受试制剂在Beagle犬体内的药代动力学性质，药代学结果见表4，PK曲线见图1。
试验结果表明，实施例7在低于对照剂量2倍和4倍的前提下依旧能够显著提高API的暴露量，口服生物利用度明显提高。
表4帕唑帕尼口服溶液和片剂在犬体内的药代动力学考察结果
以上说明，本发明帕唑帕尼口服溶液的稳定性良好，可改善制剂口感，与对照制剂相比生物利用度显著提高。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种帕唑帕尼口服药物组合物，其特征在于，所述帕唑帕尼口服药物组合物由盐酸帕唑帕尼、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus）、乙醇、丙二醇、甜味剂、甘油和水组成；
所述的帕唑帕尼口服药物组合物的pH为3.0~4.5；
所述盐酸帕唑帕尼的浓度为8~12mg/ml；
所述盐酸帕唑帕尼与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的重量比为1:2-2:1；
所述乙醇占所述帕唑帕尼口服药物组合物的体积比为20%v/v，所述丙二醇占所述帕唑帕尼口服药物组合物的体积比为15%v/v，所述甘油占所述帕唑帕尼口服药物组合物的体积比为50%v/v，所述水占所述帕唑帕尼口服药物组合物的体积比为15%v/v；
所述帕唑帕尼口服药物组合物为口服液。
2.根据权利要求1所述的帕唑帕尼口服药物组合物，其特征在于：
所述甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种或多种，所述甜味剂与盐酸帕唑帕尼的重量比为1:3-2:1。
3.如权利要求2所述的帕唑帕尼口服药物组合物，其特征在于：所述的帕唑帕尼口服药物组合物选自以下配方：
10mg/ml盐酸帕唑帕尼、20mg/ml Soluplus、20%v/v乙醇、15%v/v丙二醇、50%v/v甘油、5mg/ml甜菊苷和15%v/v水。
4.如权利要求1～3任一项所述的帕唑帕尼口服药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和甜味剂与水形成溶液A；
（2）将乙醇、丙二醇、甘油与步骤（1）得到的溶液A混合，得到溶液B；
（3）将盐酸帕唑帕尼与步骤（2）得到的溶液B混合，搅拌，过滤，得到帕唑帕尼药物组合物。
5.如权利要求1～3任一项所述的帕唑帕尼口服药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药中的应用；
所述的肿瘤为肾癌或软组织肉瘤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110871277 | 2021-07-30 | ||
| CN2021108712771 | 2021-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115671110A CN115671110A (zh) | 2023-02-03 |
| CN115671110B true CN115671110B (zh) | 2024-05-10 |
Family
ID=85061091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210901705.5A Active CN115671110B (zh) | 2021-07-30 | 2022-07-28 | 帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240285622A1 (zh) |
| EP (1) | EP4378451A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024528736A (zh) |
| CN (1) | CN115671110B (zh) |
| TW (1) | TW202313043A (zh) |
| WO (1) | WO2023006029A1 (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102083420A (zh) * | 2008-06-30 | 2011-06-01 | 阿伯特有限及两合公司 | 包含聚合物载体组合物的剂型 |
| CN104159577A (zh) * | 2012-01-13 | 2014-11-19 | X喷雾微粒公司 | 包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒的药物组合物 |
| CN104586770A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-05-06 | 山东博迈康药物研究有限公司 | 一种盐酸帕唑帕尼的热熔挤出制剂及其制备方法 |
| CN112423757A (zh) * | 2018-06-15 | 2021-02-26 | 汉达生技医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6613358B2 (en) * | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
| CN1303994C (zh) * | 2003-03-03 | 2007-03-14 | 浙江海正药业股份有限公司 | 紫杉醇囊泡注射剂及其制备方法 |
| CN105983098B (zh) * | 2015-01-30 | 2020-02-21 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | 用于提高难溶性的抗肿瘤药物生物利用度的固体组合物及其制备方法 |
| JP6878417B2 (ja) * | 2016-02-17 | 2021-05-26 | トリアステック インコーポレイテッド | 剤形およびそれらの使用 |
-
2022
- 2022-07-28 CN CN202210901705.5A patent/CN115671110B/zh active Active
- 2022-07-28 WO PCT/CN2022/108602 patent/WO2023006029A1/zh active Application Filing
- 2022-07-28 JP JP2024505618A patent/JP2024528736A/ja active Pending
- 2022-07-28 US US18/293,485 patent/US20240285622A1/en active Pending
- 2022-07-28 EP EP22848634.6A patent/EP4378451A1/en active Pending
- 2022-07-29 TW TW111128689A patent/TW202313043A/zh unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102083420A (zh) * | 2008-06-30 | 2011-06-01 | 阿伯特有限及两合公司 | 包含聚合物载体组合物的剂型 |
| CN104159577A (zh) * | 2012-01-13 | 2014-11-19 | X喷雾微粒公司 | 包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒的药物组合物 |
| CN104586770A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-05-06 | 山东博迈康药物研究有限公司 | 一种盐酸帕唑帕尼的热熔挤出制剂及其制备方法 |
| CN112423757A (zh) * | 2018-06-15 | 2021-02-26 | 汉达生技医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Application of an automated small-scale in vitro transfer model to predict in vivo precipitation inhibition.;Christian Jede 等;International Journal of Pharmaceutics;第565卷;第458-471页，特别是461-462页3.2.3部分，第463页表2, * |
| Maikel Herbrink等，.Solubility and bioavailability improvement of pazopanib hydrochloride..International Journal of Pharmaceutics..2018,第544卷第181-190页，特别是摘要，第184页右栏，表1，第185页，表2，第187页图7，第188页表4，第189页，第181页左栏. * |
| 多靶点酪氨酸激酶抑制剂—帕唑帕尼;刘俏 等;中国药学杂志;第46卷(第14期);第1133-1134页，特别是第1133页右栏第1段，第1134页左栏第1-3段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202313043A (zh) | 2023-04-01 |
| JP2024528736A (ja) | 2024-07-30 |
| WO2023006029A1 (zh) | 2023-02-02 |
| US20240285622A1 (en) | 2024-08-29 |
| CN115671110A (zh) | 2023-02-03 |
| EP4378451A1 (en) | 2024-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2731601T3 (es) | Composiciones de dosificación oral de liberación retardada que contienen CDDO-Me amorfo | |
| CN114599346A (zh) | 一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| US11957681B2 (en) | Liquid dosage forms of Imatinib | |
| TW450811B (en) | Lyophilizate of lipid complex of water insoluble camptothecins | |
| JP2021503494A (ja) | ペメトレキセドを含む経口用医薬組成物及びその製造方法 | |
| CN115671110B (zh) | 帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用 | |
| EP2934593B1 (en) | Cabazitaxel composition | |
| KR20090086686A (ko) | 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의제조방법 | |
| AU2006257428A1 (en) | Oral solid pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin | |
| CN111569078A (zh) | Sirt1抑制剂在vegfr抑制剂与免疫检查点抑制剂联用引起的副作用上的应用 | |
| WO2023035200A1 (zh) | 五氟利多在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用 | |
| CN102327219B (zh) | 一种埃索美拉唑镁脂质体固体制剂 | |
| WO2014007239A1 (ja) | アムホテリシンｂ含有組成物 | |
| CN114191557A (zh) | Cdk4/6抑制剂联合免疫治疗在制备抗癌药物中的用途 | |
| CN118620094A (zh) | 一种具有化疗增效作用的酸性多糖及其制备方法与应用 | |
| CN114432278A (zh) | 一种二氢杨梅素速效解酒口溶膜剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201210 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Pudong New Area, Shanghai Applicant after: Shanghai Yunshengyan neoplasm Technology Co.,Ltd. Address before: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Pudong New Area, Shanghai Applicant before: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |