CN115671110B - 帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用。本发明提供了一种帕唑帕尼口服药物组合物，其包括：活性药物、聚合物载体，有机溶剂和/或水；所述的活性药物为如式I所示的5‑[[4‑[(2,3‑二甲基‑2H‑吲唑‑6‑基)甲氨基]嘧啶‑2‑基]氨基]‑2‑甲基苯磺酰胺及其盐。本发明中帕唑帕尼以溶液形式分散，可显著改善帕唑帕尼的溶解度和溶出速度，显著提高药物的生物利用度，同时可提高患者顺应性、解决老年患者吞咽困难等难题。
Description
本申请要求享有2021年7月30日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110871277.1，发明名称为“帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用”的在先申请的优先权权益。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及一种帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用。
背景技术
肾细胞癌简称肾癌，是泌尿系统最常见的肿瘤之一，发病率占成人恶性肿瘤的2％。在中国，肾细胞癌的发病率位居泌尿系肿瘤的第2位，仅次于膀胱癌。随着诊断技术的不断进步，肾癌患者得到了较早期的治疗，肾癌总体的5年生存率达到74％，但晚期转移者仅为12％。
VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor，血管内皮细胞生长因子)是肿瘤血管生成过程中的一种血管生成因子，是内皮细胞分化的激素调节剂，实体瘤的发展与VEGF的表达呈密切相关，VEGF作为肿瘤新生血管形成中的关键性促血管生长因子，它与特异性高表达在新生血管内皮细胞表面的VEGF受体酪氨酸激酶结合，激活酪氨酸激酶从而发挥生物学功能。因而以VEGF受体酪氨酸激酶为靶点的肿瘤血管靶向性治疗(指使用VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂)已成为近几年肿瘤治疗的新途径。
帕唑帕尼(5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，亦称培唑帕尼)是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。它是一种可以治疗多种肿瘤的药物，其在涉及软组织肉瘤和肾细胞癌患者的大规模临床试验中显示出了积极的结果。
帕唑帕尼为BCSⅡ类药物，属于难溶高渗性药物。溶解度低限制了其生物利用度，为了能使帕唑帕尼快速溶出、提高生物利用度，降低副作用，研究出一种具有速释性的药物组合物具有重要社会和经济价值。
目前，继续开发制备工艺简单、易于放大生产、且调整剂量更为方便、患者顺应性好的帕唑帕尼制剂。
发明内容
本发明提供了一种帕唑帕尼口服药物组合物，包括：活性药物、聚合物载体，有机溶剂和/或水；所述的活性药物为如式I所示的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其盐；
根据本发明的实施方案，所述帕唑帕尼口服药物组合物包括：活性药物、聚合物载体、有机溶剂和水；所述的活性药物为如式I所示的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其盐；所述的帕唑帕尼口服药物组合物的pH为3.0～4.5；
根据本发明的实施方案，所述的聚合物载体选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、泊洛沙姆、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚烃氧酯35氢化蓖麻油、聚维酮、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、吐温80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇中的一种或多种；作为示例，所述聚合物载体选自Soluplus和PVP的组合、Soluplus和TPGS的组合、TPGS和HPMC的组合、或者Soluplus。
根据本发明的实施方案，所述活性药物与所述的聚合物载体的重量比为1:10～10:1，例如3:10、3:8、3:5、2:5、10:1、2:1、1:2、5:16、1:4或1:8。
根据本发明的实施方案，所述的活性药物优选为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐(盐酸帕唑帕尼)。
根据本发明的实施方案，所述活性药物的浓度为5～20mg/ml，例如6～15mg/ml，作为示例浓度为7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、14mg/ml。
根据本发明的实施方案，所述有机溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400和聚乙二醇-600中的一种或多种；作为示例，所述有机溶剂选自乙醇和甘油的组合，或者乙醇、丙二醇和甘油的组合。
根据本发明的实施方案，所述的有机溶剂与所述的帕唑帕尼药物组合物的体积比值为0.3～0.9，所述的体积比值是指有机溶剂的体积与帕唑帕尼药物组合物总体积的比值；作为示例，所述体积比值为0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9。
根据本发明的实施方案，所述水与所述的帕唑帕尼药物组合物的体积比值为0.1～0.7，所述的体积比值是指水的体积与帕唑帕尼药物组合物总体积的比值；作为示例，所述体积比值为0.1、0.15、0.2、0.25、0.3。
根据本发明的实施方案，所述的帕唑帕尼口服药物组合物还可以进一步包含甜味剂。
根据本发明的实施方案，所述甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的甜味剂与所述的活性药物的质量比为1:5～5:1，例如1:3、1:4或2:1。
根据本发明示例性的实施方案，所述的帕唑帕尼口服药物组合物可以为以下任一配方：
配方1：7.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、20mg/ml Soluplus、5mg/ml PVP、10％v/v乙醇、20％v/v甘油、2.5mg/ml香精和70％v/v水；
配方2：7.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、10mg/ml Soluplus、10mg/ml TPGS、20％v/v乙醇、5％v/v丙二醇、25％v/v甘油、2.5mg/ml香精和50％v/v水；
配方3：7.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、10mg/ml TPGS、2.5mg/ml HPMC、15％v/v乙醇、15％v/v丙二醇、30％v/v甘油、2.5mg/ml香精和40％v/v水；
配方4：10mg/ml盐酸帕唑帕尼、20mg/ml Soluplus、5mg/ml PVP、10％v/v乙醇、60％v/v甘油、2.5mg/ml香精和30％v/v水；
配方5：10mg/ml盐酸帕唑帕尼、1mg/ml Soluplus、20％v/v乙醇、15％v/v丙二醇、40％v/v甘油、5mg/ml甜橘苷和25％v/v水；
配方6：10mg/ml盐酸帕唑帕尼、5mg/ml Soluplus、25％v/v乙醇、50％v/v甘油、5mg/ml甜橘苷和25％v/v水；
配方7：10mg/ml盐酸帕唑帕尼、20mg/ml Soluplus、20％v/v乙醇、15％v/v丙二醇、50％v/v甘油、5mg/ml甜橘苷和15％v/v水；
配方8：12.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、40mg/ml Soluplus、25％v/v乙醇、60％v/v甘油和15％v/v水；
配方9：12.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、50mg/ml Soluplus、30％v/v乙醇、10％v/v丙二醇、50％v/v甘油和10％v/v水；
配方10：12.5mg/ml盐酸帕唑帕尼、100mg/ml Soluplus、25％v/v乙醇、15％v/v丙二醇、50％v/v甘油和10％v/v水。
本发明还提供了所述的帕唑帕尼药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将聚合物载体和甜味剂与水形成溶液A；
(2)将有机溶剂与步骤(1)得到的溶液A混合，得到溶液B；
(3)将活性药物与步骤(2)得到的溶液B混合，搅拌，过滤，得到帕唑帕尼药物组合物。
根据本发明的实施方案，步骤3中，所述的过滤为经滤膜过滤，所述的滤膜的孔径可以为0.01μm～1.0μm，例如0.45μm。
本发明还提供了所述的帕唑帕尼口服药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
根据本发明的实施方案，所述的肿瘤可以为肾癌或软组织肉瘤。
本发明还提供了所述的帕唑帕尼口服药物组合物在制备药物制剂中的应用。
本发明还提供一种药物制剂，含有所述帕唑帕尼口服药物组合物。
作为示例，所述的药物制剂可以为口服液。
本发明还提供了一种治疗和/或预防肿瘤的方法，其为给有需要的人群施用治疗有效量的帕唑帕尼口服药物组合物或药物制剂。
本发明的有益效果：
本发明为了克服现有技术中帕唑帕尼溶解度低、生物利用度低、副作用较大、患者顺应性差等缺陷而提供了一种帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用。本发明组合物或制剂中帕唑帕尼以溶液形式分散，可显著改善帕唑帕尼的溶解度和溶出速度，显著提高药物的生物利用度，具有溶解度高、溶出速度快、生物利用度高的优点，同时可提高患者顺应性、解决老年患者吞咽困难等难题。
附图说明
图1为比格犬口服给予实施例7受试及对照制剂后帕唑帕尼的平均药时曲线图(N＝3)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1-10
各实施例配方如表1-1、1-2所示。
表1-1
表1-2
制备工艺：按照上述处方，
1.将聚合物载体和甜味剂溶于适量水中，搅拌均匀，得到澄清透明的溶液A；
2.将有机溶液加入步骤1得到的溶液A中，持续搅拌，得到澄清透明的溶液B；
3.将活性药物加入步骤2得到的溶液B中，持续搅拌，经0.45μm滤膜过滤，得到帕唑帕尼药物组合物。
稳定性考察
按照上述10个实施例中列举的药物制剂配方，制备成帕唑帕尼口服溶液，其溶液的pH值均调至3.0-4.5之间，采用棕色瓶包装。
考察项目：色泽、澄清度、外观性状、含量、降解产物，结果见表2。
表2帕唑帕尼口服溶液考察结果
本发明按实施例7制备帕唑帕尼口服溶液，并进行了影响因素高温(60℃)试验、高湿(90％RH±5％RH)试验、光照(总照度：1.2×10^6Lux·hr，总紫外辐度200W·hr/m2)试验和加速试验(40℃/75％RH)结果见下表3。
表3帕唑帕尼口服溶液稳定性考察结果
稳定性结果表明，实施例7的稳定性良好。
动物PK试验
按实施例7制备帕唑帕尼口服溶液作为受试制剂，以市售帕唑帕尼片(VOTRIENT，200mg/片)为对照制剂。按照50mg/只/天和100mg/只/天的剂量分别口服给予Beagle犬帕唑帕尼口服溶液，按照200mg/只/天的剂量口服给予Beagle犬VOTRIENT，考察对照制剂和不同剂量受试制剂在Beagle犬体内的药代动力学性质，药代学结果见表4，PK曲线见图1。
试验结果表明，实施例7在低于对照剂量2倍和4倍的前提下依旧能够显著提高API的暴露量，口服生物利用度明显提高。
表4帕唑帕尼口服溶液和片剂在犬体内的药代动力学考察结果
以上说明，本发明帕唑帕尼口服溶液的稳定性良好，可改善制剂口感，与对照制剂相比生物利用度显著提高。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种帕唑帕尼口服药物组合物，其特征在于，所述帕唑帕尼口服药物组合物由盐酸帕唑帕尼、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus）、乙醇、丙二醇、甜味剂、甘油和水组成；
所述的帕唑帕尼口服药物组合物的pH为3.0~4.5；
所述盐酸帕唑帕尼的浓度为8~12mg/ml；
所述盐酸帕唑帕尼与聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的重量比为1:2-2:1；
所述乙醇占所述帕唑帕尼口服药物组合物的体积比为20%v/v，所述丙二醇占所述帕唑帕尼口服药物组合物的体积比为15%v/v，所述甘油占所述帕唑帕尼口服药物组合物的体积比为50%v/v，所述水占所述帕唑帕尼口服药物组合物的体积比为15%v/v；
所述帕唑帕尼口服药物组合物为口服液。
2.根据权利要求1所述的帕唑帕尼口服药物组合物，其特征在于：
所述甜味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种或多种，所述甜味剂与盐酸帕唑帕尼的重量比为1:3-2:1。
3.如权利要求2所述的帕唑帕尼口服药物组合物，其特征在于：所述的帕唑帕尼口服药物组合物选自以下配方：
10mg/ml盐酸帕唑帕尼、20mg/ml Soluplus、20%v/v乙醇、15%v/v丙二醇、50%v/v甘油、5mg/ml甜菊苷和15%v/v水。
4.如权利要求1～3任一项所述的帕唑帕尼口服药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和甜味剂与水形成溶液A；
（2）将乙醇、丙二醇、甘油与步骤（1）得到的溶液A混合，得到溶液B；
（3）将盐酸帕唑帕尼与步骤（2）得到的溶液B混合，搅拌，过滤，得到帕唑帕尼药物组合物。
5.如权利要求1～3任一项所述的帕唑帕尼口服药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药中的应用；
所述的肿瘤为肾癌或软组织肉瘤。
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| Maikel Herbrink等，.Solubility and bioavailability improvement of pazopanib hydrochloride..International Journal of Pharmaceutics..2018,第544卷第181-190页，特别是摘要，第184页右栏，表1，第185页，表2，第187页图7，第188页表4，第189页，第181页左栏. * |
| 多靶点酪氨酸激酶抑制剂—帕唑帕尼;刘俏 等;中国药学杂志;第46卷(第14期);第1133-1134页，特别是第1133页右栏第1段，第1134页左栏第1-3段 * |
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