JP6067686B2 - 癌の分子的診断検査 - Google Patents
癌の分子的診断検査 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6067686B2 JP6067686B2 JP2014513800A JP2014513800A JP6067686B2 JP 6067686 B2 JP6067686 B2 JP 6067686B2 JP 2014513800 A JP2014513800 A JP 2014513800A JP 2014513800 A JP2014513800 A JP 2014513800A JP 6067686 B2 JP6067686 B2 JP 6067686B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- expression
- cancer
- biomarkers
- sample
- biomarker
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6881—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for tissue or cell typing, e.g. human leukocyte antigen [HLA] probes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57449—Specifically defined cancers of ovaries
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
- G01N2800/7014—(Neo)vascularisation - Angiogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、2011年6月2日に提出された米国特許仮出願第61/492,488号の優先権による利益を主張する。その仮出願は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、様々な解剖学的部位に由来する癌の診断に有用な、血管形成に関連する共通のサブタイプの使用を含む分子的診断検査に関する。本発明は、遺伝子発現レベルに基づく遺伝子分類モデルの導出を含む。1つの用途は複数のクラスの癌治療薬への応答の層別化とそれらの癌治療薬に適した患者の選択であり、そうして、患者の治療選択を導くことである。別の用途は、癌患者の抗血管形成治療薬に応答する患者と応答しない患者への層別化である。本発明は、新規治療薬の治験評価の際に治療選択ならびに濃縮戦略のための患者群の選択を導くことができる検査を提供する。本発明は、卵巣癌、乳癌および神経膠芽腫を含むある特定の癌の予後指標として用いることができる。血管形成サブタイプは、新鮮/凍結(FF)患者サンプルまたはホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)患者サンプルに基づいて特定することができる。
添付の配列表に記載される核酸配列およびアミノ酸配列は、米国特許規則§1.822において定義されるとおり、ヌクレオチド塩基を表す標準的な略字を用いて示される。各核酸配列の1本の鎖だけが示されているが、提示されている鎖へのどのような参照によっても、相補鎖が含まれるものと理解される。
別途定義されない限り、本明細書において使用されている技術用語および科学用語は、この開示が属する分野の当業者が共通して理解するものと同じ意味を有する。分子生物学における一般的な用語の定義は、Jones and Bartlet社が 2008年に出版のBenjamin Lewin, Genes IX, (ISBN 0763752223)、Blackwell Science Ltd.社が1994年に出版のKendrew et al. (編), The Encyclopedia of Molecular Biology, (ISBN 0632021829)、VCH Publishers, Inc. 社が1995年に出版のRobert A. Meyers (編), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, (ISBN 9780471185710)、Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology第2版, J. Wiley & Sons社 (New York, N.Y. 1994), および March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure第4版, John Wiley & Sons社 (New York, N.Y. 1992)内に見出すことができる。
癌分野での本研究努力の主要な目標は、分子的パラメータを臨床治療の決定に組み込むことにより、患者における周術期の全身性治療法の効力を増加させることである。薬理遺伝学/ゲノミクスは外来の化合物または薬品に対する個体の応答に関与する遺伝的要因/ゲノム的要因についての研究である。本発明のバイオマーカーの発現に対する促進効果または阻害効果を有する薬剤または修飾因子は、個体に投与されて患者の癌を処置(予防的または治療的に)することができる。そのような処置と併せて個体の薬理ゲノミクスを考慮することも理想である。おそらく治療薬の代謝の差によって、その薬理学的に活性がある薬品の用量と血中濃度の間の関係を変化させることにより、重大な中毒性か治療不全が引き起こされる可能性がある。したがって、個体の薬理ゲノミクスを理解することにより予防処置または治療処置のために効果的な薬剤(例えば、薬品)の選択が可能になる。そのような薬理ゲノミクスは、適切な投薬量および治療計画を決定するためにさらに使用することができる。したがって、個体における本発明のバイオマーカーの発現レベルは、それによりその個体の治療処置または予防処置のために適切な薬剤を選択すると判断することができる。
本発明の発現シグネチャは、患者サンプルセットにおいてある特定のバイオマーカーの発現プロファイルを分析することにより特定される。本発明での使用に適切なバイオマーカーには、DNA、RNA、およびタンパク質が含まれる。そのバイオマーカーは患者サンプルから分離され、およびそれらの発現レベルは、患者サンプルセットにおいて分析される各試料について発現プロファイルの集合を導出すると判断される。
ある特定の実施形態では、得られた発現プロファイルはゲノム発現プロファイルまたは核酸発現プロファイルであり、それらでは試料中の1つ以上の核酸の量またはレベルが決定されている。これらの実施形態では、診断方法または予後診断方法において使用される発現プロファイルを形成するために検定される試料は、核酸試料であるものである。その核酸試料には、核酸集団が含まれ、分析している細胞または組織の表現型決定バイオマーカーについての発現情報が含まれる。いくつかの実施形態では、その核酸には、その試料が、その試料を得た宿主細胞または組織の発現情報を保持する限り、RNA核酸またはDNA核酸、例えば、mRNA、cRNA、cDNAなどが含まれ得る。その試料は、当技術分野において公知であるように、多種多様な方法、例えば、細胞からmRNAを単離して調製することができ、その場合、単離したmRNAを、示差的遺伝子発現の分野で知られているようにcDNA、cRNAなどを調製するために単離、増幅または使用するように、使用する。したがって、試料中のmRNAのレベルの決定には、mRNAからのcDNAまたはcRNAの調製およびその後のcDNAまたはcRNAの測定が含まれる。試料は通常、治療の必要がある対象から、例えば、組織生検により採取した細胞または組織から標準的なプロトコルを使用して調製し、その場合、そのような核酸を作製することができる細胞種または組織には、病気の細胞または組織、体液などを含むが、これらに限定されない、判定されるべき表現型の発現パターンが存在するあらゆる組織が含まれる。
ある特定の例示的な実施形態では、患者サンプルセットは保管試料などの癌組織試料を含む。患者サンプルセットは、予後、再発の可能性、長期生存率、臨床転帰、治療応答、診断結果、癌の分類、または個人のゲノミクスプロファイルによって特徴づけられている癌組織試料に由来することが好ましい。本明細書において使用される場合、癌には白血病、脳の癌、前立腺癌、肝臓癌、卵巣癌、胃癌、大腸癌、咽喉癌、乳癌、皮膚癌、黒色腫、肺癌、肉腫、子宮頚部癌、精巣癌、膀胱癌、内分泌癌、子宮内膜癌、食道癌、神経膠腫、リンパ腫、神経芽腫、骨肉腫、膵臓癌、下垂体癌、腎臓癌などが含まれるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、本明細書に記載される方法は、抗血管形成剤、抗血管形成性標的化治療、血管形成シグナル伝達の阻害剤を用いるが、これらのクラスに限定されないものを用いて治療される癌に関連している。これらの癌には、様々な発病段階にあるこれらの癌のサブクラスおよびサブタイプも含まれる。ある特定の例示的な実施形態では、患者サンプルセットは卵巣癌試料を含む。別の例示的な実施形態では、患者サンプルセットは乳癌試料を含む。さらに別の例示的な実施形態では、患者サンプルセットは神経膠芽腫試料を含む。
本明細書において使用される場合、「バイオマーカー」という用語は遺伝子、mRNA、cDNA、アンチセンス転写物、miRNA、ポリペプチド、タンパク質、タンパク質断片、または遺伝子発現レベルもしくはタンパク質産生レベルのどちらかを示すあらゆるその他の核酸配列もしくはポリペプチド配列を指す。バイオマーカーが個体における異常なプロセス、疾患もしくは他の健康状態の徴候を示す、またはその徴候であるとき、そのバイオマーカーは一般的に、個体の正常なプロセス、疾患の欠如もしくは他の健康状態の徴候を示す、またはその徴候であるバイオマーカーの発現レベルまたは発現値と比較して過剰発現または過小発現していると説明される。「発現上昇」、「発現上昇した」、「過剰発現」、「過剰発現した」、およびそれらのあらゆるバリエーションは、生物試料におけるバイオマーカーの値またはレベルであって、健康または正常な個体に由来する同様の生物試料において通常検出されるそのバイオマーカーの値またはレベル(または値もしくはレベルの範囲)よりも高い値またはレベルに言及するために、互換的に使用される。それらの用語は、特定の疾患の異なるステージで検出され得るバイオマーカーの値またはレベル(または値もしくはレベルの範囲)よりも高い、生物試料におけるそのバイオマーカーの値またはレベルにも関連し得る。
E>log2((zaσBg));log2((varE)>2[log2(σBg)−E−log2(log(2))]
が成り立つ場合、保持されるだろう。ある特定の例示的な実施形態では、有意度の閾値は6.3×10−5である。別の例示的な実施形態では、有意度の閾値は1.0×10−7〜1.0×10−3の間であり得る。
次の方法が、上で開示したバイオマーカーに由来する発現シグネチャを含む、抗血管形成治療薬に対して応答的もしくは非応答的である対象を区別するための、またはある種の癌の予後指標としての発現シグネチャを得るために用いられ得る。ある特定の他の例示的な実施形態では、発現シグネチャは、決定木法 (Hastie et al. The Elements of Statistical Learning, Springer, New York 2001)、ランダムフォレスト法 (Breiman, 2001 Random Forests, Machine Learning 45:5)、ニューラルネットワーク法 (Bishop, Neural Networks for Pattern Recognition, Clarendon Press, Oxford 1995) 、線形判別分析、対角線形判別分析、二次判別分析およびロジスティック判別分析を含むが、これらに限定されない判別分析法 (Duda et al. Pattern Classification, 2nd ed., John Wiley, New York 2001) 、マイクロアレイ予測分析法(Prediction Analysis for Microarrays:PAM) (Tibshirani et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:6567-6572)) またはクラス類似性ソフト独立モデリング(Soft Independent Modeling of Class Analogy:SIMCA)分析 (Wold, 1976, Pattern Recogn. 8:127-139)) を用いて得られる。
f(x)=w’×x+b=Σwi×xi+b(1)
を用いて決定関数を定義する。
上記のもののような発現シグネチャを用いる新規検査試料の分類のために、癌組織におけるバイオマーカーの相対発現レベルを測定して、検査試料の発現プロファイルを形成する。ある特定の例示的な実施形態では、その検査試料発現プロファイルは複合決定スコア(「発現スコア」)の形でまとめられ、患者データのトレーニングセットから数学的に得られる閾値スコアと比較される。スコア閾値は、限定されないが、治療に対する応答性/非応答性などの異なる特徴に基づいて患者群を分割する。患者トレーニングセットデータは、予後、再発の可能性、長期生存率、臨床転帰、治療応答、診断結果、癌の分類、または個人のゲノミクスプロファイルによって特徴づけられている癌組織試料に由来することが好ましい。患者サンプルに由来する発現プロファイルおよび対応する決定スコアは数学的に得られたスコア決定閾値の同じ側面にあるトレーニングセット内の患者サンプルの特徴と相関づけられる場合がある。線形分類器スカラー出力の閾値は、トレーニングデータセット内で観察されるように、交差検証されている感度と特異度の総和を最大化するように最適化される。
1つの実施形態では、本発明は「オリゴヌクレオチドアレイ」(本明細書において「マイクロアレイ」とも呼ばれる)を使用する。マイクロアレイは細胞におけるバイオマーカーの発現の分析のために、および特に癌組織のバイオマーカーの発現の測定のために使用することができる。
免疫アッセイ方法は抗体のその対応する標的または分析物への反応に基づいており、そして、特定のアッセイ形式に応じて試料中の分析物を検出することができる。免疫反応性に基づくアッセイ方法の特異度および感度を向上させるため、モノクローナル抗体が多くの場合、それらの特異的なエピトープ認識のため、使用される。ポリクローナル抗体も、モノクローナル抗体と比較して上昇した標的へのそれらの親和性のため、様々な免疫アッセイで首尾よく使用されてきている。免疫アッセイは広範囲の生物試料マトリックスとの使用のために設計されている。免疫アッセイの形式が定性的、半定量的、および定量的な結果を提供するように設計されている。
本明細書に記載される方法を行うための試薬、道具および/または説明書がキットで提供され得る。例えば、キットは癌患者に適切な治療法を決定するための試薬、道具および説明書を含むことができる。そのようなキットは患者に由来する生検などによる組織試料を収集するための試薬、およびその組織の処理のための試薬を含むことができる。キットは遺伝子または遺伝子産物の発現分析を実行するための1つ以上の試薬、例えば、患者の試料中の遺伝子または遺伝子産物マーカーの発現レベルを決定するためのRT‐PCR、qPCR、ノーザンブロット、プロテオーム分析、または免疫組織化学を実行するための試薬を含むこともできる。例えば、RT‐PCRを実行するためのプライマー、ノーザンブロット分析を実行するためのプローブ、ならびに/またはウエスタンブロット分析、免疫組織化学分析およびELISA分析などのプロテオーム分析を実行するための抗体がそのようなキットに含まれ得る。アッセイに適切な緩衝液も含まれ得る。これらのアッセイのいずれかに必要な検出試薬も含まれ得る。適切な試薬および方法は以下でさらに詳細に説明されている。
上述したように、本明細書に記載される方法により、患者を、腫瘍内での血管形成プロセスおよびシグナル伝達を標的とする治療薬に対して応答性または非応答性であると分類することができる。癌を治療するために使用されるいくつかの現行のそのような治療薬には次の薬剤、すなわち、多重標的化経路阻害剤(VEGF/PDGF/FGF/EGFT/FLT‐3/c‐KIT)を含むVEGF経路標的化治療薬、アンジオポエチン‐TIE2経路阻害剤、内在性血管形成阻害剤、免疫調節剤が含まれるが、これらに限定されない。VEGF特異的阻害剤にはベバシズマブ(アバスチン)、アフィバーセプト(Afibercept)(VEGFトラップ)、IMC‐1121B(ラムシルマブ)が含まれるが、これらに限定されない。多重標的化経路阻害剤にはイマチニブ(グリベック)、ソラフェニブ(ネクサバール)、ゲフィチニブ(イレッサ)、スニチニブ(スーテント)、エルロチニブ、チボザニブ(Tivozanib)、セディラニブ(レセンチン(Recentin))、パゾパニブ(ヴォトリエント)、BIBF1120(バルガテフ(Vargatef))、ドビチニブ(Dovitinib)、セマクサニブ(スーゲン(Sugen))、アキシチニブ(AG013736)、バンデタニブ(ザクチマ(Zactima))、ニロチニブ(タシグナ(Tasigna))、ダサチニブ(スプリセル)、バタラニブ、モテサニブ、ABT‐869、TKI‐258が含まれるが、これらに限定されない。アンジオポエチン‐TIE2経路阻害剤にはAMG‐386、PF‐4856884CVX‐060、CEP‐11981、CE‐245677、MEDI‐3617、CVX‐241、トラスツズマブ(ハーセプチン)が含まれるが、これらに限定されない。内在性血管形成阻害剤にはトンボスポンジン(Thombospondin)、エンドスタチン、タムスタチン、カンスタチン(Canstatin)、アレスチン、アンギオスタチン、バソスタチン、インターフェロンαが含まれるが、これらに限定されない。免疫調節剤にはサリドマイドおよびレナリドマイドが含まれるが、これらに限定されない。
腫瘍材料
例となる発現シグネチャは、NHSロジアン(Lothian)およびエジンバラ大学から供給された、マクロダイセクトした上皮性漿液性卵巣腫瘍のFFPE組織試料の群の遺伝子発現分析から特定された。
マクロダイセクトしたFFPE組織からハイ・ピュアRNAパラフィン・キット(ロッシュ・ダイアグノスティクスGmbH、マンハイム、ドイツ)を使用して全RNAを抽出した。RNAを相補性デオキシリボ核酸(cDNA)に変換し、その後、それを増幅し、WT‐Ovation(商標)FFPE RNA増幅システムV2(NuGENテクノロジー社、サンカルロス、カリフォルニア州、米国)のSPIA(登録商標)テクノロジーを使用して一本鎖形態に変換した。次に、その増幅された一本鎖cDNAを断片化し、FL‐Ovation(商標)cDNAビオチンモジュールV2(NuGENテクノロジー社)を使用してビオチン標識した。その断片化され、標識化されたcDNAを次にアルマック(Almac)卵巣癌DSA(商標)にハイブリダイズした。アルマックの卵巣癌DSA(商標)研究ツールはFFPE組織試料の分析に最適化されており、貴重な保管組織バンクの使用を可能とする。アルマック卵巣癌DSA(商標)研究ツールは、正常な卵巣組織および癌性卵巣組織の両方におけるトランスクリプトームを提示する革新的なマイクロアレイプラットフォームである。結果として、卵巣癌DSA(商標)は、汎用マイクロアレイプラットフォームを使用した場合には利用可能でない卵巣疾患および組織環境内でのトランスクリプトームの包括的提示を提供する。アレイは、アフィメトリクス・ジーンチップ(登録商標)スキャナー7G(アフィメトリクス社、サンタクララ、カリフォルニア州)を使用してスキャンした。
プロファイルした試料の品質管理(QC)はMAS5プリプロセッシングアルゴリズムを使用して行った。平均ノイズおよびバックグラウンド均一性、プレゼント・コールのパーセンテージ(アレイ品質)、シグナル品質、RNA品質およびハイブリダイゼーション品質など様々な技術的態様が処理された。対応するパラメータの分布と中央絶対偏差が分析され、異常値の可能性があるものを特定するために用いられた。
a.階層的クラスター分析
階層的クラスタリングテクニックが、卵巣癌DSA(商標)(疾患特異的アレイ)プラットフォームを使用して分析された上皮性漿液性卵巣腫瘍に由来するマイクロアレイデータに適用された。生発現データを、標準的なロバスト・マルチチップ・アルゴリズム(RMA)法を用いてプリプロセスした。そのデータセット中の非生物学的な系統的相違が特定され、除去された。発現レベルが腫瘍ごとに著しく変化するプローブセットが特定された。これらのプローブセットが固有のリストを形成した。
プローブセットクラスターの機能的有意度を確立するために、プローブセットを遺伝子(Entrez遺伝子ID)にマップし、そして、濃縮解析を行った。濃縮有意度は超幾何関数(偽陽性率が適用された(Benjamini and Hochberg, 1995, J. R. Stat. Soc. 57:289:300)) に基づいて算出された。生物学的プロセスと経路の過剰提示が、上皮性漿液性卵巣癌試料の階層的クラスタリングにより作製された各遺伝子群についてアルマック・ダイアグノスティクス社所有の機能性濃縮ツール(Functional Enrichment Tool:FET)を使用して分析された。アンチセンスプローブセットは分析から排除された。超幾何的p値がそれぞれの濃縮化機能性実体クラスについて評価された。最も高いp値を有する機能性実体クラスがその群の代表として選択され、これらの機能性実体を表す一般機能性分類が代表の有意度(すなわち、p値)に基づいて遺伝子クラスターに割り当てられた。
複数のアレイプラットフォームにわたる分類器の検証を促進するために、遺伝子レベルで血管形成分類器が作成された。次のステップで遺伝子レベルシグネチャの開発のためにとられた方法の要点を説明する(各ステップは、5分割交差検証を10回反復して内部交差検証に対して実行された):
遺伝子レベルシグネチャの開発
プリプロセッシング:
RMAバックグラウンド補正
遺伝子の基準セットは卵巣DSAプラットフォームに固有な遺伝子(センスプローブセットのみ)である。
遺伝子レベルの要約が2段階で行われた。まず、プローブ対プローブセットの要約がプローブセットにおけるプローブの発現の中央値を算出することにより行われた。次に、基準分布における各遺伝子に位置する(センスのみ)プローブセットの発現の中央値が算出され、「遺伝子レベル」発現マトリックスを生じる。
分位値補正が全遺伝子発現データマトリックスに対して行われ、トレーニングデータから得られる基準分位値が各回の交差検証でその検査試料を補正するために使用された。
特徴選択:分散、強度およびcDNA濃度に対する相関により遺伝子の75%をフィルタリングにより取り除き、CATスコアに基づく帰納的特徴消去法(RFE)またはフィルタ特徴選択法(FFS)のどちらかを行った。
分類アルゴリズム:部分最小二乗法(PLS)、SDA(収縮判別分析)法およびDSDA(対角SDA)
モデル選択に用いられた基準は内部交差検証と特徴消去に対するAUCであった。FETを用いる交差検証に対するシグネチャの機能性濃縮は、遺伝子オントロジー、反復試料についてのシグネチャスコアの標準偏差を交差検証と特徴消去について評価するための2セットの技術的複製を含む暫定的検証セット、および交差検証に対する臨床的因子および技術因子(表4に記載される因子)に対する独立性の評価に基づく。
全てのデータセットがRMAを用いてプリプロセッシングを受けた。各検証セットについて、分類器遺伝子に位置するプローブセットが決定され、(もし該当するならば)アンチセンスプローブセットを排除した。アフィメトリクスPlus2.0アレイおよびU133Aアレイに対するアノテーションはアフィメトリクス社のウェブサイトから入手可能である。分類器内の各遺伝子に位置する全てのプローブセットについての中央値強度が算出され、遺伝子強度マトリックスが生じた。次に、分類器がこのデータマトリックスに適用されて、各試料についての分類器スコア/予測が作成された。
一変量解析と多変量解析を神経膠芽腫データセットに関して行い、血管形成サブタイプ分類器と生存率の間の関連を評価し、もしあれば、その関連が既知の臨床的予測因子に独立であったかどうか決定することができる。一変量解析のp値がMATLABのロジスティック回帰を用いて算出された。我々が使用した多変量解析について、ロジスティック回帰による尤度比検定が使用された。その場合、p値は、そのモデルを臨床的共変数と比較したときの対数尤度の減少と臨床的共変数のみを有する減少モデルに対する予測を表す。尤度比検定は生存率のモデル化における遺伝子予測因子の重要度を測定し、臨床的予測因子に対して予測因子としての独立性を強調する。一変量解析と多変量解析の両方において、0.05未満のp値が有意度の基準として用いられた。さらに、未知の臨床的因子を有する試料はこの評価から排除された。
元の組織学的分類と更新された組織学的分類に基づくサブグループの特定とシグネチャの作成
階層的クラスター分析
特徴選択により、元の上皮性漿液性卵巣癌データセット(199試料)から1200プローブセットが、および、再分類された上皮性漿液性卵巣癌データセット(265試料)から1400PS(プローブセット)が選択された。GAP分析により、両方のサンプルセット内で3つの試料クラスターと3つのプローブセットクラスター群が明らかになった(図1、図6)。
試料の「血管形成」または「非血管形成」との分類は上皮性漿液性卵巣癌データセットの機能分析の結果に基づいた(図1、図6)。この研究の目的は、病原性細胞の抗血管形成剤に対する応答性または抵抗性を決定することができ、抗血管形成治療法から利益を得ることができるだろう患者を特定する可能性があるだろう遺伝子のセットをトランスクリプトームレベルで特性解析することであった。このことを考慮して、この生物学を最もよく表す上皮性漿液性卵巣癌データセット内の試料が選択され、分類器作成のために残りの試料と比較されるものとした(次の節を参照のこと)。元の上皮性漿液性卵巣癌サンプルセット(199試料)内の試料血管形成クラスターに由来する試料は機能分析によって明らかにされる血管形成および免疫応答のプロセスおよび経路に関与する遺伝子(図2Aおよび2B)の発現上昇を示したので、これらの試料はこの選択に最も適切な試料であると決定した。再分類された上皮性漿液性卵巣癌サンプルセット(265試料)内の試料クラスター3に由来する試料は機能分析によって明らかにされる血管形成および免疫応答のプロセスおよび経路に関与する遺伝子(図2Aおよび2B)の発現上昇を示したので、これらの試料はこの選択に最も適切な試料であると決定した。
参照しやすいように、表1Aまたは表1Bから得られる発現シグネチャに関して次のステップを詳述する。しかしながら、同様の方法を、配列番号632〜801および配列番号802〜974)に開示されるものなどの、血管形成サブタイプ関連バイオマーカーからなる他の推定上のクラスターに適用することができる。推定上の「血管形成」サブグループを形成する、腫瘍のクラスの特定に続いて、機能性「血管形成」(血管形成、脈管構造の発生、免疫応答)遺伝子リスト(表1Aまたは表1B)に関する、腫瘍群におけるこれらの腫瘍と他の全ての腫瘍の間のコンピュータ分類を行って、「血管形成」サブタイプを分類する改良遺伝子分類モデルを特定した。
25遺伝子(元のアプローチ)血管形成分類器モデルと45遺伝子(再分類アプローチ)血管形成分類器モデルの両方の性能が元のAlmac上皮性漿液性卵巣癌データセットおよび2つの独立データセット内でROC(受信者操作特性)曲線下面積(AUC)により検証された。AUCは観察された疾患スケールに基づく統計値であり、分類器モデルを用いる表現型の予測の効力についての測定値である (Wray et. al., PLoS Genetics Vol 6, 1-9) 。0.5のAUCはランダム分類器に典型的であり、1.0のAUCなら分類の完全な分離を表すだろう。それ故、その血管形成サブタイプ分類器モデルが、標準治療法に関して単一の薬剤または組合せのどちらかとしての抗血管形成性卵巣がん治療薬のクラスに対する応答を予測することができ、その治療薬クラスに適した患者を選択することができるか判定するために、これらのデータセット内での適用後のAUCは0.5より上であり、最小信頼区間も0.5より上であることが仮説である。
25遺伝子分類器モデルおよび45遺伝子分類器モデルの予後診断力を評価するため、先行治療を受けていない患者(21歳より高齢)から初めての外科的切除の時に採取された77種の神経膠芽腫試料からなるデータセットにそれらを適用した (Phillips et. al., 2006) 。
この分析により、25遺伝子分類器モデルは神経膠芽腫における予後と独立的に関連があることが明らかになった。重要なことに、多変量Cox分析において、血管形成シグネチャは生存率について予後予測的であり、国際保健機構(WHO)腫瘍グレードおよび/または壊死の存在から独立していることが分かった(p=0.37)。これらの臨床的要因の両方が神経膠芽腫における生存率と相関している。高血管形成群は低血管形成群と比較して有意に低い生存率と関連した(ハザード比=1.7814、p=0.0269)。このことは、25遺伝子分類器は神経膠芽腫における生存率についての独立した予後診断バイオマーカーであることを示している。
25遺伝子分類器モデルおよび45遺伝子分類器モデルの予測力を評価するため、ダサチニブ(Dasatinib)による治療後の16前立腺細胞株からなるデータセットにそれらを適用した。その細胞株は細胞増殖アッセイに基づいて「応答物」または「非応答物」のどちらかであると明らかにされた。この分析により、25遺伝子分類器モデルは0.8364のAUC(CI=0.5255〜1.0000)でダサチニブに対する応答と関連することが明らかになった。このことは、25遺伝子分類器はダサチニブに対する応答を予測することを示している。分析により、45遺伝子分類器モデルは0.9455のAUC(CI=0.7949〜1.0000)で同化合物に対する応答と関連することが明らかになった。このことは、45遺伝子分類器もダサチニブに対する応答を予測することを示している。
プローブセットクラスター2内の血管形成遺伝子の発現は漿液性と新しく分類された265試料の階層的クラスタリングのクラスター2内の全ての試料で発現低下している(図6および図10)。試料クラスター2内のこれらの試料は、図11に示されるように、クラスター1と3を一緒にまとめたものに由来する試料中の残りの漿液性試料よりも良好な予後を有する。このことにより、この群は表2Bにおいて特定されている血管形成遺伝子の発現の下方制御によって規定されることが示された。血管形成に関与する遺伝子の発現低下を有する患者、およびしたがってこのサブグループは「非応答性」群と称される。この表現型も、図12Aの中央の試料群および図12Bの2番目の試料群で見ることができるように、ER+乳癌およびER−乳癌においても特定されている。
1. Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol;27:4733-40 (2009).
2. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med;350:2335-42 (2004).
3. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol; 26:5422-8 (2008).
4. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med; 355: 2542-50 (2006).
5. Wolmark N, Yothers G, O'Connell MJ, et al. A phase III trial comparing mFOLFOX6 to mFOLFOX6 plus bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol; 27:LBA4 (2009).
6. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al., A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer, N Engl J Med 349 427-434 (2003).
7. Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al., Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer, Nat. Med. 10, 145-147 (2004).
8. Miller K, Wang M, Gralow J, et al., Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer, N Engl J Med 357 2666-2676 (2007).
9. Miller KD, Chap LI , Holmes FA, et al., Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer, J Clin Oncol 23 792-799 (2005).
10. O'Shaughnessy J, Miles D, Gray RJ, et al., A meta-analysis of overall survival data from three randomized trials of bevacizumab (BV) and first-line chemotherapy as treatment for patients with metastatic breast cancer (MBC), J Clin Oncol 28 (suppl) (abstr 1005) (2010).
11. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al., Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil, J Clin Oncol 27, 1227-1234 (2009).
12. Escudier B, Bellmunt J, Negrier S et al., Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival, J Clin Oncol 28, 2144-2150 (2010)
13. Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et. al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol; 20;25(33):5165-71 (2007).
Claims (26)
- 抗血管形成治療薬に対する対象の応答性を予測する方法であって、
表2Aにおける25個のバイオマーカーまたは表2Bにおける45個のバイオマーカーの発現レベルを、前記対象から得た癌組織の検査試料において測定して試料発現スコアを決定すること、
前記試料発現スコアを閾値発現スコアと比較すること、および
前記試料発現スコアが前記閾値発現スコア以上であるかまたは下回るかに基づいて、前記対象を抗血管形成治療薬に対してそれぞれ応答性または非応答性であると分類すること
を含む前記方法。 - 前記癌が卵巣癌,神経膠芽腫または乳癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記の試料発現値が、各バイオマーカーの発現レベルを測定し、対応するウェイトによって前記発現レベルを乗算することにより決定され、各バイオマーカーの前記ウェイトは対応する表2Aおよび2Bに記載されたものである、請求項1または2に記載の方法。
- 測定されるバイオマーカーは表2Aに記載される25個の遺伝子であり、
前記試料発現スコアは、前記25個のバイオマーカーの各々の発現レベルを測定し、対応するウェイトによって前記発現レベルを乗算することにより決定され、各バイオマーカーの前記ウェイトは表2Aに記載されたものである、
請求項1または2に記載の方法。 - 測定されるバイオマーカーは表2Bに記載される45個の遺伝子であり、
前記試料発現スコアは、前記45個のバイオマーカーの各々の発現レベルを測定し、対応するウェイトによって前記発現レベルを乗算することにより決定され、各バイオマーカーの前記ウェイトは表2Bに記載されたものである、
請求項1または2に記載の方法。 - 前記抗血管形成治療薬が、VEGF経路標的化治療薬、アンジオポエチン‐TIE2経路阻害剤、内在性血管形成阻害剤、または免疫調節剤である、請求項1、2、4、および5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VEGF経路標的化治療薬は、ベバシズマブ(アバスチン)、アフィバーセプト(Afibercept)(VEGFトラップ)、IMC−1121B(ラムシルマブ)、イマチニブ(グリベック)、ソラフェニブ(ネクサバール)、ゲフィチニブ(イレッサ)、スニチニブ(スーテント)、エルロチニブ、チボザニブ(Tivozanib)、セディラニブ(レセンチン(Recentin))、パゾパニブ(ヴォトリエント)、BIBF1120(バルガテフ(Vargatef))、ドビチニブ(Dovitinib)、セマクサニブ(スーゲン(Sugen))、アキシチニブ(AG013736)、バンデタニブ(ザクチマ(Zactima))、ニロチニブ(タシグナ(Tasigna))、ダサチニブ(スプリセル)、バタラニブ、モテサニブ、ABT−869、TKI−258、およびそれらの組合せから選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記アンジオポエチン‐TIE2経路阻害剤は、AMG−386、PF−4856884CVX−060、CEP−11981、CE−245677、MEDI−3617、CVX−241、トラスツズマブ(ハーセプチン)またはそれらの組合せから選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記内在性血管形成阻害剤は、トンボスポンジン(Thombospondin)、エンドスタチン、タムスタチン、カンスタチン(Canstatin)、アレスチン、アンギオスタチン、バソスタチン、インターフェロンαまたはそれらの組合せから選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記免疫調節剤は、サリドマイド、レナリドマイドおよびそれらの組合せから選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記予測は、標準治療および/または抗血管形成治療薬を用いた治療に関してなされ、前記抗血管形成治療薬は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法において使用される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は卵巣癌であって前記対象は先立って標準プラチナタキサン系細胞傷害性化学療法による処置を受けているか、または、抗血管形成治療薬がアジュバント療法もしくはネオアジュバント療法において使用される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 癌を有する対象の予後を決定する方法であって、
表2Aにおける25個のバイオマーカーまたは表2Bにおける45個のバイオマーカーの発現レベルを、前記対象から得た癌組織の検査試料において測定して試料発現スコアを決定すること、
前記試料発現スコアを閾値発現スコアと比較すること、および
前記試料発現スコアが前記閾値発現スコア以上であるかまたは下回るかに基づいて、前記対象をそれぞれ不良または良好な予後を有するものであると分類すること、を含み、前記対象は標準治療の化学療法による処置を受けた対象である、
方法。 - 前記癌が卵巣癌,神経膠芽腫または乳癌である、請求項13に記載の方法。
- 前記試料発現値が、各バイオマーカーの発現レベルを測定し、対応するウェイトによって前記発現レベルを乗算することにより決定され、各バイオマーカーの各ウェイトは、対応する表2Aおよび2Bに記載されたものである、請求項13または14に記載の方法。
- 測定される前記バイオマーカーが、表2Aにおける25個の遺伝子であり、前記試料発現値は、前記25個のバイオマーカーの各々の発現レベルを測定し、対応するウェイトによって前記発現レベルを乗算することにより決定され、各バイオマーカーの前記ウェイトは表2Aに示されたものである、請求項13または14に記載の方法。
- 測定される前記バイオマーカーが、表2Bにおける45個の遺伝子であり、前記試料発現値は、前記45個のバイオマーカーの各々の発現レベルを測定し、対応するウェイトによって前記発現レベルを乗算することにより決定され、各バイオマーカーの前記ウェイトは表2Bに示されたものである、請求項13または14に記載の方法。
- 前記対象は、先立って癌の外科的切除を受けた対象である、請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は神経膠芽腫である、請求項13〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 生存率が予後の測定値とされる、請求項13〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 標準治療の癌療法に対する対象の応答性を予測する方法であって、
表2Aにおける25個のバイオマーカーまたは表2Bにおける45個のバイオマーカーの発現レベルを、前記対象から得た癌組織の検査試料において測定して試料発現スコアを決定すること、
前記試料発現スコアを閾値発現スコアと比較すること、および
前記試料発現スコアが前記閾値発現スコアを下回るかまたは前記閾値発現スコア以上であるかに基づいて、前記対象を標準治療の癌療法に対してそれぞれ応答性または非応答性であると分類すること
を含む前記方法。 - 前記癌が卵巣癌,神経膠芽腫または乳癌である、請求項21に記載の方法。
- 前記の試料発現値が、各バイオマーカーの発現レベルを測定し、対応するウェイトによって前記発現レベルを乗算することにより決定され、各バイオマーカーの前記ウェイトは対応する表2Aおよび2Bに記載されたものである、請求項21または22に記載の方法。
- 測定されるバイオマーカーは表2Aに記載される25個の遺伝子であり、
前記試料発現値は、前記25個のバイオマーカーの各々の発現レベルを測定し、対応するウェイトによって前記発現レベルを乗算することにより決定され、各バイオマーカーの前記ウェイトは表2Aに記載されたものである、
請求項21〜23のいずれか1項に記載の方法。 - 測定されるバイオマーカーは表2Bに記載される45個の遺伝子であり、
前記試料発現値は、前記45個のバイオマーカーの各々の発現レベルを測定し、対応するウェイトによって前記発現レベルを乗算することにより決定され、各バイオマーカーの前記ウェイトは表2Bに記載されたものである
請求項21〜23のいずれか1項に記載の方法。 - 前記癌は卵巣癌であって前記標準治療は標準プラチナタキサン系細胞傷害性化学療法である、請求項21〜25のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161492488P | 2011-06-02 | 2011-06-02 | |
US61/492,488 | 2011-06-02 | ||
PCT/US2012/040805 WO2012167278A1 (en) | 2011-06-02 | 2012-06-04 | Molecular diagnostic test for cancer |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016248061A Division JP2017079772A (ja) | 2011-06-02 | 2016-12-21 | 癌の分子的診断検査 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014516552A JP2014516552A (ja) | 2014-07-17 |
JP2014516552A5 JP2014516552A5 (ja) | 2016-02-25 |
JP6067686B2 true JP6067686B2 (ja) | 2017-01-25 |
Family
ID=47259970
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014513800A Expired - Fee Related JP6067686B2 (ja) | 2011-06-02 | 2012-06-04 | 癌の分子的診断検査 |
JP2016248061A Withdrawn JP2017079772A (ja) | 2011-06-02 | 2016-12-21 | 癌の分子的診断検査 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016248061A Withdrawn JP2017079772A (ja) | 2011-06-02 | 2016-12-21 | 癌の分子的診断検査 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10260097B2 (ja) |
EP (1) | EP2715348B1 (ja) |
JP (2) | JP6067686B2 (ja) |
KR (1) | KR20140044341A (ja) |
CN (1) | CN103733065B (ja) |
AU (1) | AU2012261820B2 (ja) |
BR (1) | BR112013031019A2 (ja) |
CA (1) | CA2838086A1 (ja) |
EA (2) | EA025926B1 (ja) |
IL (1) | IL229681A0 (ja) |
MX (1) | MX2013014065A (ja) |
SG (2) | SG195208A1 (ja) |
WO (1) | WO2012167278A1 (ja) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG195208A1 (en) | 2011-06-02 | 2013-12-30 | Almac Diagnostics Ltd | Molecular diagnostic test for cancer |
EP2667193A1 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-27 | Université d'Aix-Marseille | MMP2 as a predictive biomarker of response to antiangiogenic therapy and survival after therapy in cancer patients |
WO2014055398A1 (en) * | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Method for detecting an increased risk or incidence of colorectal cancer |
AU2013353839A1 (en) * | 2012-12-03 | 2015-06-18 | Almac Diagnostics Limited | Molecular diagnostic test for cancer |
GB201313342D0 (en) * | 2013-07-26 | 2013-09-11 | Cancer Rec Tech Ltd | Biomarkers |
US10456470B2 (en) | 2013-08-30 | 2019-10-29 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
US10617755B2 (en) | 2013-08-30 | 2020-04-14 | Genentech, Inc. | Combination therapy for the treatment of glioblastoma |
GB201409479D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Almac Diagnostics Ltd | Molecular diagnostic test for cancer |
GB201409478D0 (en) * | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Almac Diagnostics Ltd | Pro-angiogenic signature |
GB201409476D0 (en) * | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Almac Diagnostics Ltd | Molecular subtype for use in prognosis |
EP3169801A1 (en) * | 2014-07-14 | 2017-05-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
WO2016028638A1 (en) * | 2014-08-18 | 2016-02-25 | Drexel University | Methods, computer-readable media, and systems for assessing samples and wounds, predicting whether a wound will heal, and monitoring effectiveness of a treatment |
KR20160101706A (ko) * | 2015-02-17 | 2016-08-25 | 싸이퍼롬, 인코퍼레이티드 | 자궁수축억제제 부작용 방지를 위한 개인별 단백질 손상 정보 기반의 자궁수축억제제 선택 방법 |
CN105160208A (zh) * | 2015-05-29 | 2015-12-16 | 杭州奥视图像技术有限公司 | 用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法 |
EP3919507A3 (en) | 2015-07-01 | 2022-01-12 | Immatics Biotechnologies GmbH | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers |
GB201511546D0 (en) | 2015-07-01 | 2015-08-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers |
US10650325B2 (en) * | 2015-07-31 | 2020-05-12 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Deterministic message distribution |
EP3359692A4 (en) * | 2015-10-05 | 2019-05-01 | Cedars-Sinai Medical Center | METHOD OF CLASSIFYING AND DIAGNOSING CANCER |
ES2824574T3 (es) * | 2016-01-25 | 2021-05-12 | Sanofi Sa | Método de predicción del resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cáncer midiendo el nivel de un biomarcador de plasma |
US20190127805A1 (en) * | 2016-03-15 | 2019-05-02 | Almac Diagnostics Limited | Gene signatures for cancer detection and treatment |
JP6899848B2 (ja) | 2016-12-28 | 2021-07-07 | 公益財団法人がん研究会 | 抗vegfr−2抗体医薬品の治療効果を予測するバイオマーカー、検査方法、及び検査キット |
CN107037210A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-08-11 | 北京蛋白质组研究中心 | Thbs2蛋白检测物在制备肝细胞癌诊断试剂盒中的应用 |
US20200200760A1 (en) * | 2017-05-16 | 2020-06-25 | Lankenau Institute Of Medical Research | Compositions comprising ligands to rhob protein and the uses thereof |
WO2018231772A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Bostongene Corporation | Systems and methods for identifying responders and non-responders to immune checkpoint blockade therapy |
CN111095422A (zh) * | 2017-06-19 | 2020-05-01 | 琼格拉有限责任公司 | 通过综合计算和实验深度突变学习框架解释基因和基因组变体 |
EP3461915A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-03 | Koninklijke Philips N.V. | Assessment of jak-stat1/2 cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression |
EP3502279A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Koninklijke Philips N.V. | Assessment of mapk-ap 1 cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression |
WO2019165366A1 (en) * | 2018-02-23 | 2019-08-29 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Drug efficacy evaluations |
KR20200143462A (ko) * | 2018-04-13 | 2020-12-23 | 프리놈 홀딩스, 인크. | 생물학적 샘플의 다중 분석물 검정을 위한 기계 학습 구현 |
AU2019285066B2 (en) | 2018-06-15 | 2024-06-13 | Handa Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
CA3107571A1 (en) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Qcdx Llc | Biological sample holder and handler |
CN109585011A (zh) * | 2018-10-26 | 2019-04-05 | 朱海燕 | 胸痛患者的病症诊断方法及机器可读存储介质 |
EP3880848A4 (en) * | 2018-11-14 | 2022-07-27 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | CANCER TREATMENT METHODS USING TUBULIN-BINDING AGENTS |
WO2021016402A1 (en) * | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Mission Bio, Inc. | Using machine learning to optimize assays for single cell targeted dna sequencing |
KR102289533B1 (ko) * | 2019-08-19 | 2021-08-17 | 주식회사 테라젠바이오 | 특정 약물의 타겟 유전자와 관련된 시그니처를 기초로 타겟 유전자와 관련된 유전자들을 판단하는 전자 장치, 방법 및 상기 방법을 실행하기 위한 컴퓨터 프로그램 |
CN112489800B (zh) * | 2020-12-03 | 2024-05-28 | 安徽医科大学第一附属医院 | 一种前列腺癌患者的预后评估系统及其应用 |
CN116312814A (zh) * | 2021-12-02 | 2023-06-23 | 复旦大学 | 一种肺腺癌分子分型模型的构建方法、设备、装置以及试剂盒 |
CN116863995B (zh) * | 2023-08-29 | 2024-05-14 | 北京大学第一医院 | Alpk2,itga11,esyt1,cdh17在预测药物出血中的应用 |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5202231A (en) | 1987-04-01 | 1993-04-13 | Drmanac Radoje T | Method of sequencing of genomes by hybridization of oligonucleotide probes |
US5525464A (en) | 1987-04-01 | 1996-06-11 | Hyseq, Inc. | Method of sequencing by hybridization of oligonucleotide probes |
GB8810400D0 (en) | 1988-05-03 | 1988-06-08 | Southern E | Analysing polynucleotide sequences |
US5800992A (en) | 1989-06-07 | 1998-09-01 | Fodor; Stephen P.A. | Method of detecting nucleic acids |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US6040138A (en) | 1995-09-15 | 2000-03-21 | Affymetrix, Inc. | Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays |
US5547839A (en) | 1989-06-07 | 1996-08-20 | Affymax Technologies N.V. | Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection |
EP0430881A3 (en) | 1989-11-29 | 1991-10-23 | Ciba-Geigy Ag | Photochromic compounds, process for their preparation and their use |
US5288644A (en) | 1990-04-04 | 1994-02-22 | The Rockefeller University | Instrument and method for the sequencing of genome |
US5324633A (en) | 1991-11-22 | 1994-06-28 | Affymax Technologies N.V. | Method and apparatus for measuring binding affinity |
DE69322266T2 (de) | 1992-04-03 | 1999-06-02 | Perkin Elmer Corp | Proben zusammensetzung und verfahren |
US5503980A (en) | 1992-11-06 | 1996-04-02 | Trustees Of Boston University | Positional sequencing by hybridization |
US5858659A (en) | 1995-11-29 | 1999-01-12 | Affymetrix, Inc. | Polymorphism detection |
US5470710A (en) | 1993-10-22 | 1995-11-28 | University Of Utah | Automated hybridization/imaging device for fluorescent multiplex DNA sequencing |
GB9401833D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Isis Innovation | Method for discovering ligands |
WO1997027317A1 (en) | 1996-01-23 | 1997-07-31 | Affymetrix, Inc. | Nucleic acid analysis techniques |
US6946442B2 (en) | 1994-11-30 | 2005-09-20 | Asif Syed Ahmed | Method of hastening cervical ripening |
GB9507238D0 (en) | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Isis Innovation | Detecting dna sequence variations |
US5661028A (en) | 1995-09-29 | 1997-08-26 | Lockheed Martin Energy Systems, Inc. | Large scale DNA microsequencing device |
US6680175B2 (en) * | 1998-05-05 | 2004-01-20 | Adherex Technologies, Inc. | Methods for diagnosing and evaluating cancer |
WO2004005883A2 (en) | 2002-07-02 | 2004-01-15 | The Johns Hopkins University | Secreted and cytoplasmic tumor endothelial markers |
US6998234B2 (en) | 2000-11-03 | 2006-02-14 | Oncotech, Inc. | Methods for cancer prognosis and diagnosis relating to tumor vascular endothelial cells |
WO2003096981A2 (en) | 2002-05-15 | 2003-11-27 | Seul, Kyung, Hwan | Method of modulating angiogenesis |
KR20180132969A (ko) * | 2003-05-30 | 2018-12-12 | 제넨테크, 인크. | 항-vegf 항체를 사용한 치료 |
WO2004108896A2 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Gene expression profiling of uterine serous papillary carcinomas and ovarian serous papillary tumors |
EP2395112B1 (en) | 2003-12-31 | 2017-02-15 | The Penn State Research Foundation | Methods for predicting and overcoming resistance to chemotherapy in ovarian cancer and for predicting colon cancer occurrence |
US20080113874A1 (en) * | 2004-01-23 | 2008-05-15 | The Regents Of The University Of Colorado | Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto |
CA2563074C (en) | 2004-04-09 | 2014-05-20 | Genomic Health, Inc. | Gene expression markers for predicting response to chemotherapy |
RU2006144122A (ru) * | 2004-05-14 | 2008-06-20 | Лудуиг Инститьют Фор Кэнсе Рисеч (Us) | Идентификация и характеризация субпопуляции глиобластом, чувствительных к лечению иматинибом |
MX2007000944A (es) * | 2004-07-23 | 2007-04-13 | Astrazeneca Ab | Metodo para pronosticar la sensibilidad de un tumor a farmacos del receptor erbb. |
WO2006048291A2 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Almac Diagnostics Limited | Transcriptome microarray technology and methods of using the same |
US7862995B2 (en) | 2004-12-10 | 2011-01-04 | Targeted Molecular Diagnostics | Methods and materials for predicting responsiveness to treatment with dual tyrosine kinase inhibitor |
JP5085529B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2012-11-28 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー |
US20080305962A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-12-11 | Ralph Markus Wirtz | Methods and Kits for the Prediction of Therapeutic Success, Recurrence Free and Overall Survival in Cancer Therapies |
JP5055284B2 (ja) | 2005-09-20 | 2012-10-24 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | インシュリン様成長因子−1受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー |
US8445198B2 (en) * | 2005-12-01 | 2013-05-21 | Medical Prognosis Institute | Methods, kits and devices for identifying biomarkers of treatment response and use thereof to predict treatment efficacy |
WO2007067476A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Merck & Co., Inc. | Methods for predicting treatment response based on the expression profiles of protein and transcription biomakers |
US20070128636A1 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-07 | Baker Joffre B | Predictors Of Patient Response To Treatment With EGFR Inhibitors |
BRPI0707249A2 (pt) | 2006-01-27 | 2011-04-26 | Tripath Imaging Inc | métodos para identificar pacientes com maior probabilidade de terem cáncer de ovário e composições para os mesmo |
WO2007122369A2 (en) * | 2006-04-13 | 2007-11-01 | Oncomethylome Sciences Sa | Novel tumour suppressor |
US8768629B2 (en) * | 2009-02-11 | 2014-07-01 | Caris Mpi, Inc. | Molecular profiling of tumors |
KR20090071603A (ko) | 2006-09-19 | 2009-07-01 | 노파르티스 아게 | Raf 억제제에 대한 표적 조절, 효능, 진단 및/또는 예후의 바이오마커 |
CA2694281A1 (en) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Almac Diagnostics Limited | A 3'-based sequencing approach for microarray manufacture |
WO2009042814A1 (en) | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Minerva Biotechnologies Corp. | Early diagnosis and treatment of drug resistance in muc1-positive cancer |
NZ562237A (en) | 2007-10-05 | 2011-02-25 | Pacific Edge Biotechnology Ltd | Proliferation signature and prognosis for gastrointestinal cancer |
WO2009061800A2 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients |
CA2707900A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Oregon Health & Science University | Methods to determine if a subject will respond to a bcr-abl inhibitor |
US8114593B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-02-14 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Cancer biomarker genes and gene products and methods for using the same |
WO2009149297A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | The Arizona Board Regents, On Behalf Of The University Of Arizona | Diffuse large b-cell lymphoma markers and uses therefor |
CA2726811C (en) | 2008-06-06 | 2019-11-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Survival predictor for diffuse large b cell lymphoma |
WO2010009337A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Signatures and pcdeterminants associated with prostate cancer and methods of use thereof |
ES2644723T3 (es) * | 2008-07-23 | 2017-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Identificación de sujetos susceptibles de tratamiento antiangiogénico |
AU2009331955B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-24 | Merck Patent Gmbh | Biomarkers for inhibitors with anti-angiogenic activity |
WO2010088688A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Biotheranostics, Inc. | Diagnosis of in situ and invasive breast cancer |
SG175832A1 (en) | 2009-05-01 | 2011-12-29 | Genomic Health Inc | Gene expression profile algorithm and test for likelihood of recurrence of colorectal cancer and response to chemotherapy |
US7615353B1 (en) | 2009-07-06 | 2009-11-10 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Tivozanib response prediction |
WO2011033006A1 (en) | 2009-09-17 | 2011-03-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients |
SG188397A1 (en) | 2010-09-15 | 2013-04-30 | Almac Diagnostics Ltd | Molecular diagnostic test for cancer |
WO2012052757A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Astrazeneca Ab | Tumour phenotype patient selection method |
AU2011352167A1 (en) | 2010-12-28 | 2013-07-11 | Caris Mpi, Inc. | Molecular profiling for cancer |
SG195208A1 (en) | 2011-06-02 | 2013-12-30 | Almac Diagnostics Ltd | Molecular diagnostic test for cancer |
CA2862835A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Genentech, Inc. | Biological markers for identifying patients for treatment with vegf antagonists |
EP2667193A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-27 | Université d'Aix-Marseille | MMP2 as a predictive biomarker of response to antiangiogenic therapy and survival after therapy in cancer patients |
AU2013353839A1 (en) | 2012-12-03 | 2015-06-18 | Almac Diagnostics Limited | Molecular diagnostic test for cancer |
-
2012
- 2012-06-04 SG SG2013088216A patent/SG195208A1/en unknown
- 2012-06-04 EA EA201391805A patent/EA025926B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-06-04 CA CA2838086A patent/CA2838086A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-04 AU AU2012261820A patent/AU2012261820B2/en not_active Ceased
- 2012-06-04 CN CN201280037298.2A patent/CN103733065B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-04 EA EA201691257A patent/EA201691257A1/ru unknown
- 2012-06-04 JP JP2014513800A patent/JP6067686B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-04 US US14/123,406 patent/US10260097B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-04 EP EP12793609.4A patent/EP2715348B1/en active Active
- 2012-06-04 KR KR1020137034588A patent/KR20140044341A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-06-04 BR BR112013031019A patent/BR112013031019A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-06-04 SG SG10201604497UA patent/SG10201604497UA/en unknown
- 2012-06-04 MX MX2013014065A patent/MX2013014065A/es unknown
- 2012-06-04 WO PCT/US2012/040805 patent/WO2012167278A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-11-28 IL IL229681A patent/IL229681A0/en unknown
-
2016
- 2016-12-21 JP JP2016248061A patent/JP2017079772A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2012261820B2 (en) | 2017-01-19 |
MX2013014065A (es) | 2014-06-23 |
WO2012167278A1 (en) | 2012-12-06 |
JP2014516552A (ja) | 2014-07-17 |
EP2715348A4 (en) | 2015-10-07 |
EA201691257A1 (ru) | 2017-02-28 |
IL229681A0 (en) | 2014-01-30 |
US20140342924A1 (en) | 2014-11-20 |
EA201391805A1 (ru) | 2014-03-31 |
SG195208A1 (en) | 2013-12-30 |
CA2838086A1 (en) | 2012-12-06 |
BR112013031019A2 (pt) | 2017-03-21 |
NZ618191A (en) | 2015-04-24 |
CN103733065A (zh) | 2014-04-16 |
SG10201604497UA (en) | 2016-07-28 |
CN103733065B (zh) | 2017-12-15 |
US10260097B2 (en) | 2019-04-16 |
EP2715348A1 (en) | 2014-04-09 |
EP2715348B1 (en) | 2019-04-10 |
KR20140044341A (ko) | 2014-04-14 |
EA025926B1 (ru) | 2017-02-28 |
JP2017079772A (ja) | 2017-05-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6067686B2 (ja) | 癌の分子的診断検査 | |
US11091809B2 (en) | Molecular diagnostic test for cancer | |
US10378066B2 (en) | Molecular diagnostic test for cancer | |
AU2012261820A1 (en) | Molecular diagnostic test for cancer | |
US10280468B2 (en) | Molecular diagnostic test for predicting response to anti-angiogenic drugs and prognosis of cancer | |
US20160222459A1 (en) | Molecular diagnostic test for lung cancer | |
US20160222460A1 (en) | Molecular diagnostic test for oesophageal cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150604 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150604 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160105 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160412 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160711 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161012 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161122 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161221 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6067686 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |