KR20140044341A - 암에 대한 분자적 진단 검사 - Google Patents

암에 대한 분자적 진단 검사 Download PDF

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클레어 트린더
이아몬 제이. 오브라이언
캐롤라인 미치
찰리 구얼리
로라 에이. 힐
캐써린 이. 키팅
쥬드 오도넬
맥스 바이레스조
스티브 데하로
바이탈리 프루트스키
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Abstract

암에 대한 분자적 진단 검사를 규명하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 상기 검사는 항-신생혈관형성 치료제에 응답성인 암 아형을 식별하고 이러한 아형 내에서 환자의 분류를 가능하게 한다. 본 발명은 암을 가진 환자가 임의의 혈관신생-억제제를 투여하기 전에 치료 계획에 대해 임상적으로 응답성일지 비-응답성일지 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 검사는 신생혈관형성 또는 신생혈관형성 신호전달에 직접적으로나 간접적으로 영향을 주는 여러 상이한 약물과 함께 그리고 여러 상이한 암 유형에서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 특정한 암 유형에 대한 예후 지표로서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명은 예측 마커의 특정한 조합의 사용에 대한 것이며, 여기서 예측 마커의 발현은 치료 계획에 대한 응답성 또는 비-응답성과 상관관계가 있다.

Description

암에 대한 분자적 진단 검사{MOLECULAR DIAGNOSTIC TEST FOR CANCER}
본 출원은 미국 2011년 6월 2일자로 출원된 미국 임시출원 61/492,488의 우선권 이익을 주장하며, 이는 본 명세서에 전체로서 참조로 병합된다.
본 발명은 분자적 진단 검사와 관련된 공통된 아형(subtype)의 사용을 포함하는 상이한 해부학적 부위로부터 암을 진단하기에 유용한 분자적 진단 검사에 관한 것이다. 본 발명은 유전자 발현 수준으로부터 유전자 분류 모델의 도출을 포함한다. 한 가지 적용은 암 치료용 약물 종류에 대한 응답의 분류 및 이를 위한 환자의 선택이고 따라서 환자 치료 선택을 유도하는 것이다. 또다른 적용은 암 환자를 혈관신생-억제 치료제에 응답하는 환자 및 응답하지 않는 환자로 나누는 것이다. 본 발명은 요법의 선택뿐 아니라 신규한 치료제의 임상 실험 평가 도중 강화 전략을 위해 환자를 선택하는 것을 지원할 수 있는 검사를 제공한다. 본 발명은 난소암, 유방암, 및 교모세포종을 비롯한 특정 암에 대한 예후 지표로서 사용될 수 있다. 신생혈관형성 아형은 신선/동결 (FF) 또는 포르말린 고정된 파라핀에 매입된 FFPE 환자 샘플로부터 확인될 수 있다.
제약 업계는 현재 투여되는 약물보다 더 효과적이고, 더 특이적이거나 또는 더 적은 부작용을 가지는 신규한 약물 치료 선택권을 지속적으로 추구한다. 많은 확립된 약물의 효과에서 실질적인 차이를 야기하는 인간 집단 내 유전적 변이성으로 인해 약물 요법의 대안이 꾸준히 개발되고 있다. 따라서, 광범위한 약물 요법 선택권이 현재 이용가능함에도 불구하고, 환자가 응답하지 못할 경우에 추가적인 요법이 항상 요구된다.
전통적으로, 전문의에 의해 사용되는 치료 패러다임은 질환을 치료하는데 있어서 가능한 제일 높은 성공률을 야기하는 제일선 약물의 요법을 처방하는 것이었다. 만일 첫 번째가 효과가 없으면 대안적인 약물 요법이 이후 처방된다. 이러한 패러다임은 분명 특정한 질환에 있어서는 최고의 치료 방법이 아니다. 예를 들어, 암과 같은 질환에서, 최초의 치료가 흔히 가장 중요하며 성공적인 치료를 위한 최고의 기회를 제공하고, 따라서 특정 환자의 질환에 대해 가장 효과적일 최초 약물을 선택할 증대된 필요성이 존재한다.
난소암은 서방 국가에서 모든 부인과 암 중에 사망을 야기하는 제일 큰 원인이다. 이러한 높은 사망률은 대부분의 환자에서 진행된 단계의 진단에 의한 것이다. 상피 난소암(EOC)은 난소 악성종양의 90%를 이루며 장액성, 점액성, 자궁내막형, 투명세포성, 이행성, 혼합성, 및 미분화된 아형을 비롯한 분명한 조직학적 카테고리로 분류된다. 이들 분화된 조직학이 상이한 병인학으로부터 발생한다는 증거가 증가하고 있다. 상피 난소암을 분류하기 위해 사용되는 방법론에서 최근에 발전이 있었다(McCluggage, W.G. "Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogeneis," Pathology 2011 Aug;43(5):420-32). 그 결과 중 하나는 이전에 자궁내막형으로 분류될 것이었던 많은 종양이 이제 장액성으로 분류되는 것이다.
난소암을 위한 현재의 표준적 처리는 용적축소 수술 및 표준 백금 탁산계 세포독성 화학요법이다. 그렇지만, 모든 환자가 이러한 처리에 응답하는 것을 아니며, 응답하는 환자 중에도, 대략 70%가 재발을 경험할 것이다. 조직학적 또는 분자적 분류를 기초로 하는 난소암에 대한 특이적 표적 요법은 아직 시중에 공지되어 있지 않다. 다른 유형의 암과도 유사하게, 적절한 세포독성 화학요법제를 선택하는 정확한 방식도 아직 존재하지 않는다.
마이크로어레이 및 분자적 유전학의 출현은 질환의 진단 가능성 및 예후 분류에 상당한 영향을 줄 가능성을 가지며, 이는 정해진 치료 계획에 대한 개별적인 환자의 응답의 예측에 도움이 될 수 있다. 마이크로어레이는 다량의 유전 정보의 분석을 제공하며, 이를 통해 개체의 유전적 지문(fingerprint)을 제공한다. 이러한 기술이 궁극적으로 맞춤형 약물 치료 계획에 대한 필요한 도구를 제공할 것이라는 지대한 관심이 존재한다.
현재, 헬스케어 전문가들은 화학요법제로부터 이익을 얻게 될 암환자를 규명하는 것을 도와줄 몇 가지의 메커니즘만을 갖고 있다. 최적의 제일선 약물의 규명은, 어떠한 약물 치료가 특정 암의 생리에 있어서 가장 효과적일지 정확하게 예측하기 위한 방법이 없기 때문에 어려움이 있었다. 이러한 단점은 비교적 빈약한 단일 제제 응답 속도 및 증가된 암 이환율 및 사망을 야기한다. 게다가, 환자는 종종 불필요하게 효과가 없는, 독한 약물 요법을 받는다.
신생혈관형성은 종양의 신-맥관형성의 핵심 구성요소이고 종양형성 및 전이에 필수적이다. 따라서, 이는 치료적 개입을 위한 핵심 분야이며 불량한 예후 및 감소된 생존율과 밀접하게 연관되어 왔다. 이로 인해 시장 선두자이자 최초로 FDA-승인된 혈관신생-억제제인, Genentech/Roche사에 의해 제조된 베바시주맙 (Avastin)을 비롯하여, 신생혈관형성 관련 과정 및 경로를 표적으로 하는 수많은 물질의 개발이 촉진되었다.
베바시주맙을 포함하는 치료 계획은 넓은 임상적 활성1-10을 입증하였다. 그렇지만, 대부분의 암에서 세포독성 화학요법에 베바시주맙을 부가한 후에 어떠한 전체 생존률(OS) 이익도 나타나지 않았다8, 12-13. 이는 상당한 비율의 종양이 VEGF 봉쇄(베바시주맙의 작용 메커니즘)에 대해 이미 내성이거나 빠르게 내성을 발달시킴을 시사한다. 사실상, 21%의 난소암, 10%의 신장암 및 33%의 직장암 환자가 베바시주맙 단일요법을 받았을 때 부분적인 퇴행을 나타내며, 이는 베바시주맙이 환자 중 적은 하위그룹에서 활성일 수 있지만, 그러한 증분 이익은 선택되지 않은 환자의 중요성에 미치지 못함을 시사한다. 그와 같이, 베바시주맙에 대한 응답의 생체마커의 사용은 치료 결과의 평가를 향상시킬 수 있고 따라서 베바시주맙 치료로부터 가장 큰 임상적 이익을 받게 될 환자 하위그룹의 규명을 가능하게 한다. 이는 특히 임상적으로 유익한 생체마커의 부재로 인해 베바시주맙의 사용이 불가했던 전이성 유방암의 경우에 연관될 수 있다. 현재까지, 그러한 생체마커는 베바시주맙 효능을 예측하기 위해 임상적으로 평가된 바가 없다. 고혈압 및 VEGF 다형성이 현재까지 유일한 가능성을 보여준 생체마커이지만, 임상 현장에서 이들의 사용에 관한 중요한 문제가 남아있다.
혈관신생-억제 요법에 대한 또다른 접근법은 VEGF 경로의 선택적인 표적화보다는 다중 혈관형성 경로를 동시적으로 표적화하는 것이다. 이론적으로는, 다중표적화된 혈관신생-억제제는 베바시주맙과 같은 물질보다 신생혈관형성을 더 완전하게 저해하고 따라서 더 나은 치료적 이익을 생성할 수 있다. 일부 종양에서, 신생혈관형성은 질환 진행으로서의 추가적인 혈관형성 경로에 의해 유발되는 질환의 초기 단계에서만 VEGF를 필요로 할 수 있다고 알려져 있다. 그러므로, 다중 경로를 표적화함으로써, VEGF 억제에 대한 내성으로 이어질 수 있는 보충적인 탈출 메커니즘에 대해 대응하는 것이 가능할 수 있을 것이다.
다른 유형의 암에 있어서 어떠한 환자가 혈관신생-억제 치료제 또는 단일 제제 혈관신생-억제 요법을 이용한 표준적인 관리에 응답할지 또는 안 할 것인지 선택하는 정확한 방식이 아직 존재하지 않는다.
그러므로 요구되는 것은 표준적인 관리와 병행되거나 또는 단일-제제 치료제로서 혈관신생-억제 치료제에 대한 환자의 예견되는 응답을 기초로 하여 환자의 계층화를 용이하게 할 분자적 진단 검사이다. 이는 대안적인 요법을 받아야 하는 환자들의 빠른 확인을 가능하게 할 것이다. 그러한 분자적 진단 검사는 상이한 암 유형에 걸쳐 치료의 응답정도를 충분한 정확성을 가지고 예측해야 한다.
본 발명은 암을 진단하기에 유용한 분자적 진단 검사에 관한 것이다.
전사물의 일부 또는 전부가 과 또는 저-발현된 경우와 같은 암에서 발현되는 생체마커의 컬렉션을 이용하는 방법이 개시되며, 이들은 신생혈관형성과 연관된 분자 신호전달의 상향-조절을 가지는 암의 아형을 규명한다. 본 발명은 또한 혈관신생-억제제에 대한 응답성 또는 비-응답성을 표시하는 방법을 제공한다. 상이한 양태에서, 이러한 생체마커의 컬렉션은 마이크로어레이, Q-PCR, 면역조직화학, ELISA와 같은 당해 분야에 공지된 방법 또는 mRNA 또는 단백질 발현을 정량할 수 있는 다른 기술을 이용하여 이행될 수 있는 단일 매개변수 또는 다중 매개변수 예측 검사를 기초로 할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기술된 암 아형은 많은 유형의 암에 대해 공통적이며 단일 암 질환 유형에 제한되지 않는다. 그러므로, 본 명세서에 개시된 발현 시그니처(signature)는 상이한 조직에서 상이한 암 유형에 걸쳐 암 치료제의 응답성 또는 비-응답성을 예측하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 이들 생체마커는 혈관신생-억제 치료제에 대한 암 종양의 응답성을 평가하기에 유용하다. 한 예시적인 구체예에서, 암은 난소암이다. 또다른 예시적인 구체예에서, 암은 교모세포종이다. 또다른 예시적인 구체예에서, 암은 유방암이다.
본 명세서에 기술된 본 발명은 임의의 한 약물에 제한되지 않으며 혈관형성 과정에 직접적으로나 간접적으로 영향을 주거나 이를 표적으로 하는 현재 사용되는, 개발중인 그리고 신규한 다양한 약물 중 어느 하나에 대한 응답자 및 비응답자를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명은 단일 제제로서, 또는 표준의 관리 요법과 병용으로서의 보조제 또는 신보조제 베바시주맙 또는 다사타닙을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 난소암에서 Avastin, VEGF-TRAP, 치료를 평가하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 전체 생존율, 무병 생존율, RECIST에 의해 확인되는 방사성 물질 응답, 완전 응답, 부분적 응답, 안정한 질환과 같은 적어도 또는 최대 상이한 10 종류의 응답 및 PSA, CEA, CA125, CA15-3 및 CA19-9와 같으나, 이에 제한되지 않는 혈청학적 마커를 이용하여 약물에 대한 응답을 예측하는 것에 관한 것이다. 특정한 구체예에서 본 발명은 난소, 유방, 및 교모세포종에서 생존을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암에서 신생혈관형성 아형의 규명에 관한 것이다. 아형은 특정한 생체마커의 발현 수준을 결정함으로써 검출될 수 있다. 발현 시그니처는 마커의 발현이 혈관신생-억제제에 대해 응답성 또는 비-응답성인 암 유형을 예측하는 생체마커의 집합을 규정한다. 특정한 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1a 및 1b에 나열된 생체마커로부터 선택되는 둘 이상의 생체마커를 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 SEQ ID NO: 632-801 (그룹 I) 또는 SEQ ID NO: 802-974 (그룹 II)의 서열로부터 선택되는 둘 이상의 생체마커를 포함한다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 표 2a 및 2b에 나열된 생체마커로부터 선택되는 둘 이상의 생체마커를 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 표 2a 및 2b에 나열되는 생체마커 및 PLS 분류자를 이용하여 결정되는 이들의 상응하는 가중치를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 qPCR, 마이크로어레이, 및 면역어세이 가령 면역조직화학, ELISA, 웨스턴 블롯 등과 같은 상기에 나열된 통상적인 진단적 사용을 위한 키트에 대한 것이다. 그러한 키트는 유전자 또는 유전자 산물의 발현을 분석하고 mRNA 또는 단백질 발현을 정량하기 위한 적절한 시약 및 설명을 포함한다.
또한 신생혈관형성 표현형을 가지거나 가지지 않는 인간 종양을 확인하기 위한 방법이 개시된다. 특정한 예시적인 구체예에서, 그러한 방법은 신생혈관형성과 연관된 과정을 직접적으로나 간접적으로 저해하는 약물에 민감하고 응답하는 환자를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 특정한 다른 예시적인 구체예에서, 그러한 방법은 신생혈관형성과 연관된 과정을 직접적으로나 간접적으로 저해하는 약물에 내성이거나 응답하지 않는 환자를 확인하기 위해 사용될 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 특정한 암 유형에서 예후 지표로서 사용될 수 있다. 한 예시적인 구체예에서, 암은 난소암이다. 또다른 예시적인 구체예에서, 암은 유방암이다. 또다른 예시적인 구체예에서, 암은 교모세포종이다.
본 발명은 또한 환자의 효과적인 치료를 유도하는 것에 대한 것이다. 또한, 환자 치료 계획의 선택과 관련된 방법 및 신생혈관형성에 직접적으로나 간접적으로 영향을 주는 현재의, 또는 개발 단계에 있는 약물의 임상 연구를 위해 환자를 선택하는 방법이 제공된다.
또한, 모든 전사물의 분석을 위해, 채취한 포르말린 고정된 파라핀-매입된 (FFPE) 생검 물질, 그리고 신선/동결 (FF) 조직의 사용을 수용하는 방법, 및 따라서 대부분의 널리 이용가능한 유형의 생검 물질과 적합성인 방법이 본 명세서에 기술된다. 생체마커 발현 수준은 RNAlater®와 같은 용액 내에 저장된 FFPE 조직, 신선한 동결된 조직 또는 신선한 조직으로부터 수득된 RNA를 이용하여 결정될 수 있다.
도 1은 Almac Diagnostics의 상피 난소암 샘플 집합의 199 장액성 샘플을 통해 가장 다양한 유전자의 계층적 응집성 군집화 분석을 나타내는 히트맵(heatmap)을 제공한다. 탐침집합 군집의 기능적 분석이 그림의 오른편에 요약되어 있다. 그림 상단에 걸쳐있는 범례는 분류자 생성(즉 분류 표지)을 위해 각각의 샘플이 할당된 분류자 그룹을 표시한다.
도 2a 및 2b는 기능적 강화 분석을 이용하여 상피 난소암 트레이닝 집합에서 199 장액성 단독 샘플에서 신생혈관형성 탐침 집합 군집의 기능적 분석 결과를 나타낸다. 도 2a는 최고 10가지 강화된 유전자 온톨로지 생물학적 과정의 유의성을 보여주는 히스토그램(histogram)을 나타낸다. 붉은 색 막대는 오발견율(false discovery rate) 보정 후 0.05의 p-값으로, 과정의 유의성을 표시한다. 도 2b는 유전자 온톨로지 생물학적 과정 나무의 하위집합을 나타내며, 상기 과정은 군집 3 내 탐침 집합에 의해 인코딩되는 하나 이상의 유전자를 포함한다. 붉은 색상의 과정은 오발견율 보정 후 0.05의 p-값으로, 그 과정의 유의성을 표시한다. 검은 색상의 과정은 군집 3 내 탐침 집합에 의해 인코딩되지만, 유의하지는 않은 하나 이상의 유전자를 포함한다.
도 3은 신생혈관형성과 연관된 분자적 아형을 규명하는 예시적인 25-유전자 발현 시그니처 내의 유전자의 기능적 강화 결과를 나타낸다. 붉은 색 막대는 오발견율 보정 후 0.05의 p-값으로, 과정의 유의성을 표시한다.
도 4는 사전 치료 없이 고도의 교모세포종을 갖는 환자로부터의 최초의 수술적 절제술 후에 무-재발 생존(주 단위로 표시된 발생까지의 시간(time-to-event))에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 제공한다(Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF et al. "Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis," CANCER CELL 2006 Mar;9(3):157-73. PMID: 16530701; Costa BM, Smith JS, Chen Y, Chen J et al. "Reversing HOXA9 oncogene activation by PI3K inhibition: epigenetic mechanism and prognostic significance in human glioblastoma," CANCER RES 2010 Jan 15;70(2):453-62. PMID: 20068170).
도 5는 다사타닙으로의 처리 후에 16 전립선 세포-주 내부의 예시적인 25-유전자 분류자 모델의 분류 성능의 ROC 곡선의 다이어그램을 제공한다. AUC는 분류자 모델의 적용 이후 대략 0.84이다. 95% 신뢰 한계가 1000 부트스트랩 반복(bootstrap iteration)을 이용하여 측정되었다(Wang XD, Reeves K, Luo FR, Xu LA et al. "Identification of candidate predictive and surrogate molecular markers for dasatinib in prostate cancer: rationale for patient selection and efficacy monitoring," GENOME BIOL 2007;8(11):R255. PMID: 18047674).
도 6은 개정된 병리학적 분류 기준에 따라 재분류된 상피 난소암 샘플 집합의 265 장액성 샘플을 통해 가장 다양한 유전자의 계층적 응집성 군집화 분석을 나타내는 히트맵을 제공한다. 탐침집합 군집의 기능적 분석이 그림의 오른편에 요약되어 있다. 그림 상단에 걸쳐있는 범례는 분류자 생성(즉 분류 표지)을 위해 각각의 샘플이 할당된 분류자 그룹을 표시한다.
도 7a 및 7b는 기능적 강화 도구 (FET) 알고리즘을 이용하여 상피 난소암 트레이닝 집합에서 265 장액성 단독 샘플에서 신생혈관형성 탐침 집합 군집의 기능적 분석 결과를 나타낸다. 도 7a는 최고 10가지 강화된 유전자 온톨로지 생물학적 과정의 유의성을 보여주는 히스토그램을 나타낸다. 붉은 색 막대는 오발견율 보정 후 0.05의 p-값으로, 과정의 유의성을 표시한다. 도 7b는 유전자 온톨로지 생물학적 과정 나무의 하위집합을 나타내며, 상기 과정은 군집 2(신생혈관형성) 내 탐침 집합에 의해 인코딩되는 하나 이상의 유전자를 포함한다. 붉은 색상의 과정은 오발견율 보정 후 0.05의 p-값으로, 그 과정의 유의성을 표시한다. 검은 색상의 과정은 신생혈관형성 군집 내 탐침 집합에 의해 인코딩되지만, 유의하지는 않은 하나 이상의 유전자를 포함한다.
도 8은 신생혈관형성과 연관된 분자적 아형을 규명하는 예시적인 45-유전자 분류자 모델 내의 유전자의 기능적 강화 결과를 나타낸다. 붉은 색 막대는 오발견율 보정 후 0.05의 p-값으로, 과정의 유의성을 표시한다.
도 9는 다사타닙으로의 처리 후에 16 전립선 세포-주 내부의 45-유전자 분류자 모델의 분류 성능의 ROC 곡선의 다이어그램을 제공한다. AUC는 분류자 모델의 적용 이후 ~0.95이다. 95% 신뢰 한계가 1000 부트스트랩 반복을 이용하여 측정되었다.
도 10은 개정된 병리학적 분류 기준에 따라 재분류된 상피 난소암 샘플 집합의 265 장액성 샘플을 통해 가장 다양한 유전자의 계층적 응집성 군집화 분석을 나타내는 히트맵을 제공한다. 탐침집합 군집의 기능적 분석은 그림의 오른편에 요약되어 있다. 그림 상단에 걸쳐있는 범례는 비-혈관신생 또는 비-응답성 그룹 분류자의 생성을 위해 각각의 샘플이 할당되어야 하는 분류자 그룹을 표시한다.
도 11은 재분류된 난소 샘플 집합에서 비-신생혈관형성 샘플 그룹 (도 3a, 샘플 군집 1) 대 신생혈관형성 샘플 그룹 (도 10, 샘플 군집 2 및 3)에 대하여 무-재발 생존(주 단위)에 관한 Kaplan-Meier 곡선을 제공한다.
도 12a 및 12b는 유방암 샘플 집합의 51 ER 음성 샘플을 통해 가장 다양한 유전자(도 12a) 및 유방암 샘플 집합의 56 ER 양성 샘플을 통해 가장 다양한 유전자(도 12b)의 계층적 응집성 군집화 분석을 나타내는 히트맵을 제공한다. 탐침 집합 군집의 기능적 분석이 그림의 오른편에 요약되어 있고, 이들 군집에 대한 맥관 발달/신생혈관형성 또는 면역 응답/IFN 신호전달이 나타낸다.
[서열 목록]
첨부되는 서열 목록에 나열된 핵산 및 아미노산 서열은 37 C.F.R. ㄷ1.822에 정의된 바와 같은, 뉴클레오티드 염기에 대해 표준 알파벳 약자를 사용하여 나타난다. 각 핵산 서열의 단 하나의 가닥만 나타나지만, 상보적인 가닥이 제시된 가닥에 대한 임의의 참조에 의해 포함되는 것으로 이해된다.
서열 목록은 ADL_0801WP_ST25.txt라는 명칭의 파일 형태로 ASCII 텍스트 파일로서 제출되며, 이 파일은 2012년 6월 4일에 생성되었고 352,839 바이트(byte)이며, 본 명세서에 참조로서 포함된다.
[본 발명의 상세한 설명]
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 숙련된 기술자에 의해 공통적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 분자 생물학에서 공통된 용어의 정의는 Benjamin Lewin, Genes IX, Jones and Bartlet 출판, 2008 (ISBN 0763752223); Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Science Ltd. 출판, 1994 (ISBN 0632021829); Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, VCH Publishers, Inc. 출판 1995 (ISBN 9780471185710); Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994), 및 March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N.Y. 1992)에서 찾을 수 있다.
단수 용어 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 분명하게 지정되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 유사하게, 단어 "또는"은 문맥에서 달리 분명하게 지정되지 않는 한 "및"을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "포함한다(comprise)"은 "포함한다(include)"를 의미한다. 충돌의 경우에는, 본 명세서가, 용어의 설명을 포함하여, 우선할 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "마커 패널(marker panel)", "발현 분류자", "분류자", "발현 시그니처", 또는 "시그니처"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 언급되는 모든 간행물, 공개된 특허 문서, 및 특허 출원은 본 출원이 속하는 분야(들)의 당업자의 수준을 반영한다. 본 명세서에 언급되는 모든 간행물, 공개된 특허 문서, 및 특허 출원은 마치 각각의 개별적인 간행물, 공개된 특허 문서, 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함된다고 지시되는 바와 동일한 정도로 본 명세서에 참조로서 포함된다.
[개요]
암에서 현재의 연구 노력의 주요 목적은 임상적인 치료의 결정에 분자적 매개변수를 포함시킴으로써 환자에서 수술전후 전신 요법의 효능을 증가시키는 것이다. 약리유전학/유전학은 외래 화합물 또는 약물에 대한 개체의 응답에 관여하는 유전자/유전체 인자의 학문이다. 본 발명의 생체마커의 발현에 촉진 또는 저해 영향을 갖는 물질 또는 조절제는 환자에서 암을 치료(예방적으로나 치료적으로)하기 위해 개체에 투여될 수 있다. 또한 그러한 치료와 함께 개체의 약리유전학을 고려하는 것이 이상적이다. 치료제 물질대사에서의 차이는 가능하게는 약학적으로 활성인 약물의 투여량 및 혈중 농도 사이의 관계를 변화시켜 심각한 독성 또는 치료 실패를 야기할 수 있다. 따라서, 개체의 약리유전학을 이해하는 것이 예방적 또는 치료적 처리를 위한 효과적인 물질(예컨대, 약물)의 선택을 가능하게 한다. 그러한 약리유전학은 또한 적절한 투여량 및 치료 계획을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 개체에서 본 발명의 생체마커의 발현 수준은 개체의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 적절한 물질(들)을 선택하도록 하기 위해 결정될 수 있다.
본 발명은 신생혈관형성과 연관된 공통된 아형의 사용을 포함하는 상이한 해부학적 부위로부터 암을 진단하기에 유용한 분자적 진단 검사에 관한 것이다. 본 발명은 대상이 혈관신생-억제 치료제에 대해 응답성인지 또는 비-응답성인지 규명하는 발현 시그니처를 포함한다. 발현 시그니처는 공지된 병리학 및/또는 임상적 결과의 샘플 집합으로부터 샘플의 발현 프로파일을 얻음으로써 도출된다. 샘플은 동일한 샘플 조직 유형 또는 상이한 조직 유형으로부터 유래될 수 있다.. 본 명세서에 사용된 "발현 프로파일"은 소정의 샘플로부터 분석된 각각의 생체마커에 대한 발현 수준을 나타내는 값의 집합을 포함한다.
샘플 집합으로부터의 발현 프로파일은 이후 수학적 모델을 이용하여 분석된다. 상이한 수학적 모델이 적용될 수 있으며 패턴 인식 (Duda et al. Pattern Classification, 2nd ed., JohnWiley,NewYork2001), 기계 학습(Schㆆlkopf et al. Learning with Kernels, MIT Press, Cambridge 2002, Bishop, Neural Networks for Pattern Recognition, Clarendon Press, Oxford 1995), 통계(Hastie et al. The Elements of Statistical Learning, Springer, New York 2001), 생물정보학 (Dudoit et al., 2002, J. Am. Statist. Assoc. 97:77-87, Tibshirani et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:6567-6572) 또는 계량분석화학 (Vandeginste, et al., Handbook of Chemometrics and Qualimetrics, Part B, Elsevier, Amsterdam 1998)의 분야로부터의 모델을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 수학적 모델은 소정의 질환 표현형을 가장 잘 예측하는 샘플 집합에서 발현되는 하나 이상의 생체마커를 규명한다. 이들 하나 이상의 생체마커는 발현 시그니처를 정의한다. 따라서, 발현 시그니처는 소정의 질환 표현형을 가장 잘 예측하는 것으로 확인된 생체마커를 포함한다. 특정한 예시적인 구체예에서, 수학적 모델은 각각의 확인된 생체마커에 대해 가중치와 같은 변수를 지정한다. 특정한 예시적인 구체예에서, 수학적 모델은 결정 기능을 지정한다. 결정 기능은 또한 샘플 집합을 두 가지 질환 표현형 가령, 제한없이, 혈관신생-억제 치료제에 대하여 응답성 및 비-응답성인 샘플로 나누는 역치 점수를 지정할 수 있다. 한 예시적인 구체예에서, 결정 기능 및 발현 시그니처는 선형 분류자를 이용하여 지정된다.
지정된 발현 시그니처를 이용하여 신규한 샘플을 분류하기 위해, 발현 시그니처에 의해 정의된 생체마커가 단리되고 생체마커(들)의 발현 프로파일이 측정된다. 심규한 샘플 생체마커 발현 프로파일은 발현 시그니처를 정의하기 위해 사용된 것과 동일한 수학적 모델로 분석된다. 특정한 예시적인 구체예에서, 수학적 모델은 신규한 샘플에 대해 발현 점수를 지정한다. 발현 점수는 단일 스칼라(scalar) 값을 도출하기 위한 비-선형, 대수적, 삼각 또는 상관관계가 있는 수단을 이용하여 생체마커의 발현 값을 스칼라 가중치와 조합함으로써 결정될 수 있다. 발현 점수가 역치 점수와 비교되고 샘플은 혈관신생-억제 치료제에 대해 응답성인지 또는 비-응답성인지 분류된다. 한 예시적인 구체예에서, 기준 발현 값보다 높은 샘플 발현 값은 환자가 혈관신생-억제 치료제에 대해 응답할 것을 나타낸다. 또다른 예시적인 구체예에서, 역치 점수 미만의 샘플 발현 점수는 환자가 혈관신생-억제 치료제에 대해 응답하지 않을 것을 나타낸다. 또다른 예시적인 구체예에서, 역치 발현 점수 미만의 샘플 발현 점수는 환자가 혈관신생-억제 치료제에 응답하지 않는 암 유형을 가짐, 또는 암 유형이 발전될 위험이 있음을 나타낸다. 또다른 예시적인 구체예에서, 기준 발현 점수보다 높은 샘플 발현 점수는 환자가 혈관신생-억제 치료제에 응답성인 암 유형을 가짐, 또는 암 유형이 발전될 위험이 있음을 나타낸다. 발현 시그니처가 한 유형의 암 조직을 포함하는 조직 샘플 집합으로부터 도출된 경우, 상기 발현 시그니처는 동일한 암 유형의 조직에서 동일한 암 아형만 확인하는데 제한되지 않고, 동일한 암 아형을 공유하는 다른 암 유형에도 사용될 수 있다. 예를 들어, 발현 시그니처가 난소암 샘플로부터 도출된 경우, 상기 발현 시그니처는 교모세포종 또는 유방암과 같은 상이한 암에서 유사한 신생혈관형성 아형을 확인하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 발현 시그니처의 한 응용은 혈관신생-억제 요법을 포함하는 치료 약물 종류에 대한 응답의 계층화, 및 이를 위한 환자의 선택이다. 종양에서 확인된 생체마커의 컬렉션의 발현을 시험함으로써, 어떠한 치료제 또는 제제의 조합이 암의 성장률을 가장 낮출 것인지 확인하는 것이 가능하다. 또한 어떠한 치료제 또는 제제의 조합이 암의 성장률을 가장 덜 낮출 것인지 확인하는 것이 가능하다. 생체마커의 컬렉션의 발현을 시험함으로써, 따라서 효과없는 또는 부적절한 치료제를 제거하는 것이 가능하다. 중요하게는, 특정한 구체예에서, 이들 결정은 환자 사례별 또는 제제 사례별로 준하여 이루어질 수 있다. 따라서, 특정한 치료 계획이 특정한 환자 또는 환자의 유형에 이익을 줄 것인지, 및/또는 특정한 계획이 지속되어야 하는지 여부가 결정될 수 있다. 본 발명은 요법 선택뿐만 아니라 신규한 치료제의 임상 연구 평가 도중 강화 전략을 위한 환자 그룹의 선택을 안내할 수 있는 검사를 제공한다. 예를 들어, 추정상의 혈관형성-억제제 또는 치료 계획을 평가하는 경우, 본 명세서에 개시된 발현 시그니처 및 방법은 임상 연구에 있어서 혈관신생-억제제에 대해 응답성인 암 유형을 갖는 개체를 선택하기 위해 사용될 수 있다. 신생혈관형성 아형은 신선/동결(FF) 또는 포르말린 고정된 파라핀에 매입된(FFPE) 환자 샘플로부터 확인될 수 있다. 한 예시적인 구체예에서, 암 유형은 난소암이다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 암 유형은 교모세포종이다. 추가의 예시적인 구체예에서, 암 유형은 유방암이다.
암은, 치료제와의 접촉의 부재에서 그의 성장과 비교하여, 그의 성장 속도가 치료제와 접촉된 결과로서 저해되는 경우 치료제에 대해 "응답성"이다. 암의 성장은 다양한 방식으로 측정될 수 있다. 예를 들면, 종양의 크기 또는 상기 종양 유형에 대해 적절한 종양 마커의 발현의 측정.
암은, 치료제와의 접촉의 부재에서 그의 성장과 비교하여, 그의 성장 속도가 치료제와 접촉된 결과로서 저해되지 않거나, 또는 매우 낮은 정도로 저해되는 경우 치료제에 대해 "비-응답성"이다. 상기 언급한 바와 같이, 암의 성장은 다양한 방식, 예를 들면, 종양의 크기 또는 상기 종양 유형에 대해 적절한 종양 마커의 발현의 측정으로 측정될 수 있다. 치료제에 대해 비-응답성인 특성은 상이한 조건하에서, 소정의 치료제에 대해 상이한 수준의 "비-응답성"을 나타내는 상이한 암에 있어서, 고도로 중요한 특성이다. 게다가, 비-응답성의 정도는 종양의 성장 크기를 넘어 환자 삶의 질, 및 전이의 정도와 같으나, 이에 제한되지 않는 추가적인 기준을 이용하여 평가될 수 있다.
발현 시그니처의 규명
본 발명의 발현 시그니처는 환자 샘플 집합에서 특정한 생체마커의 발현 프로파일을 분석함으로써 규명된다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 생체마커는 DNA, RNA, 및 단백질을 포함한다. 생체마커는 환자 샘플로부터 단리되고 이들의 발현 수준을 측정하여 환자 샘플 집합에서 분석된 각각의 샘플에 대한 발현 프로파일의 집합을 도출한다.
a. 발현 프로파일
특정한 구체예에서, 수득되는 발현 프로파일은 유전체 또는 핵산 발현 프로파일이며, 여기서 샘플 내 하나 이상의 핵산의 양 또는 수준이 측정된다. 이들 구체예에서, 진단 또는 예후적 방법에서 사용되는 발현 프로파일을 생성하기 위해 분석되는 샘플은 핵산 샘플인 샘플이다. 핵산 샘플은 분석되는 세포 또는 조직의 표현형을 결정하는 생체마커의 발현 정보를 포함하는 핵산의 집단을 포함한다. 일부 구체예에서, 핵산은 샘플이 수득되는 숙주 세포 또는 조직의 발현 정보를 샘플이 보유하는 한 RNA 또는 DNA 핵산, 예컨대, mRNA, cRNA, cDNA 등을 포함할 수 있다. 샘플은 당해 분야에 공지된 바와 같은 다수의 상이한 방식으로, 예컨대, 세포로부터의 mRNA 단리에 의해 제조될 수 있고, 여기서 단리된 mRNA는 단리된, 증폭된 채로 사용되거나, 차등 유전자 발현 분야에서 공지되는 바와 같이, cDNA, cRNA, 등을 제조하기 위해 사용되는 바와 같이 사용된다. 따라서, 샘플에서 mRNA 수준을 측정하는 것은 cDNA 또는 cRNA를 mRNA로부터 제조하는 단계 및 이어서 cDNA 또는 cRNA를 측정하는 단계를 포함한다. 샘플은 전형적으로 치료를 필요로 하는 대상에서 채취한 세포 또는 조직으로부터, 예컨대, 표준 프로토콜을 이용하는 조직의 생검을 통해 제조되며, 여기서 그러한 핵산이 생성될 수 있는 세포 유형 또는 조직은 질환 세포 또는 조직, 체액, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 측정되어야 하는 표현형의 발현 패턴이 존재하는 임의의 조직을 포함한다.
발현 프로파일은 임의의 편리한 프로토콜을 이용하여 최초의 핵산 샘플로부터 생성될 수 있다. 차등 유전자 발현/생체마커 분석의 분야에서 사용되는 것들과 같은 발현 프로파일을 생성하는 다양한 상이한 방식이 공지되어 있지만, 발현 프로파일을 생성하기 위한 프로토콜 중 한 대표적이고 편리한 유형은 어레이-기반 유전자 발현 프로파일 생성 프로토콜이다. 그러한 적용은 생성될 프로파일에서 분석될/프로파일링될 각각의 유전자에 대해 "탐침" 핵산을 제시하는 핵산이 사용되는 혼성화 분석이다. 이들 분석에서, 표적 핵산의 샘플은 분석되는 최초의 핵산 샘플로부터 먼저 제조되며, 상기 제조는 표적 핵산을 표지로, 예컨대, 신호 생성 시스템의 한 구성원으로 표지하는 단계를 포함할 수 있다. 표적 핵산 샘플 제조 후에, 샘플은 혼성화 조건 하에 어레이와 접촉되고, 여기서 어레이 표면에 부착된 탐침 서열에 상보적인 표적 핵산 사이에 복합체가 형성된다. 혼성화된 복합체의 존재가 이후 정성적으로나 정량적으로 검출된다. 주제 방법에서 사용되는 발현 프로파일을 생성하기 위해 실시될 수 있는 특정한 혼성화 기술은 미국 특허 번호 5,143,854; 5,288,644; 5,324,633; 5,432,049; 5,470,710; 5,492,806; 5,503,980; 5,510,270; 5,525,464; 5,547,839; 5,580,732; 5,661,028; 5,800,992; 상기 문서의 개시는 본 명세서에 참조로서 포함됨; 그뿐 아니라 WO 95/21265; WO 96/31622; WO 97/10365; WO 97/27317; EP 373 203; 및 EP 785 280에 서술된 기술을 포함한다. 이들 방법에서, 마커의 발현이 분석되는 각각의 생체마커에 대해 탐침을 포함하는 "탐침" 핵산의 어레이는 상기 기술된 바와 같이 표적 핵산과 접촉된다. 접촉은 혼성화 조건 하에, 예컨대, 상기 기술된 바와 같은 엄격한 혼성화 조건 하에 수행되며, 미결합된 핵산은 이후 제거된다. 혼성화된 핵산의 수득된 패턴은 탐침으로 탐지된 각각의 생체마커에 대한 발현에 관한 정보를 제공하며, 여기서 발현 정보는 유전자가 발현되었는지 그리고, 전형적으로, 어떠한 수준으로 발현되었는지와 관련된 것이며, 여기서 발현 데이터, 즉, 발현 프로파일은, 정성적 및 정량적 둘 다일 수 있다.
b. 질환 및 샘플 조직 공급원
특정한 예시적인 구체예에서, 환자 샘플 집합은 암 조직 샘플, 가령 보존된 샘플을 포함한다. 환자 샘플 집합은 바람직하게는 예후, 재발 가능성, 장기 생존, 임상 결과, 치료 응답, 진단, 암 분류, 또는 개인의 유전적 프로파일이 특징분석된 암 조직 샘플로부터 유래된다. 본 명세서에 사용된 암은 백혈병, 뇌 암, 전립선 암, 간 암, 난소암, 위 암, 대장 암, 인후 암, 유방암, 피부 암, 흑색종, 폐 암, 육종, 자궁경부 암, 고환 암, 방광 암, 내분비 암, 자궁내막 암, 식도 암, 신경교종, 림프종, 신경모세포종, 골육종, 췌장 암, 뇌하수체 암, 신장 암, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 방법은 혈관신생-억제제, 혈관신생-억제 표적화 요법, 신생혈관형성 신호전달의 저해제로, 그러나 이들 부류에 제한되지 않고 처리되는 암을 언급한다. 이들 암은 또한 발병학의 다양한 단계에 있는 이들 암의 아종 및 아형을 포함한다. 특정한 예시적인 구체예에서 환자 샘플 집합은 난소암 샘플을 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 환자 샘플 집합은 유방암 샘플을 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 환자 샘플 집합은 교모세포종 샘플을 포함한다.
"생물학적 샘플", "샘플", 및 "검사 샘플"은 개체로부터 수득되거나 달리 도출된 임의의 물질, 생물학적 액체, 조직, 또는 세포를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 이는 혈액(전혈, 백혈구, 말초혈 단핵세포, 연막(buffy coat), 혈장, 및 혈청을 포함), 객담, 눈물, 점액, 세비액, 코 흡인액, 숨, 오줌, 정액, 침, 뇌수막액, 양수, 선액, 림프액, 유관액, 기관지 흡인액, 활액, 관절 흡인액, 복수, 세포, 세포 추출액, 및 뇌척수액을 포함한다. 이는 또한 전술된 모든 것의 실험적으로 분리된 분획을 포함한다. 예를 들어, 혈액 샘플은 혈청으로 또는 특정한 유형의 혈액 세포, 가령 적혈구 또는 백혈구(백혈구)를 포함하는 분획으로 분획화될 수 있다. 요망되는 경우, 샘플은 조직 및 액체 샘플의 조합과 같은, 개체로부터의 샘플의 조합일 수 있다. 용어 "생물학적 샘플"은 또한 예를 들어 대변 샘플, 조직 샘플, 또는 조직 생검과 같은 파쇄된 고체 물질을 포함하는 물질을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은 또한 조직 배양액 또는 세포 배양액에서 유래된 물질을 포함한다. 생물학적 샘플을 얻기 위한 임의의 적절한 방법이 사용될 수 있고; 예시적인 방법은 예컨대, 사혈, 면봉법(예컨대, 구강 면봉법), 및 미세 바늘 흡인 생검 절차를 포함한다. 샘플은 또한, 예컨대, 현미 해부(예컨대, 레이저 포획 현미 해부(LCM) 또는 레이저 현미 해부 (LMD)), 방광 세척, 도말 (예컨대, PAP 도말), 또는 유관세척에 의해 수집될 수 있다. 개체로부터 수득되거나 도출된 "생물학적 샘플"은 개체로부터 수득된 후에, 임의의 적절한 방식으로 처리된, 예를 들어, 신선한 동결된 또는 포르말린 고정된 및/또는 파라핀에 매입된 임의의 그러한 샘플을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "환자"는 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 치료를 위해 바람직한 환자는 인간이다. "환자" 및 "대상"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
c. 생체마커
본 명세서에 사용된, 용어 "생체마커"는 유전자, mRNA, cDNA, 안티센스 전사물, miRNA, 폴리펩티드, 단백질, 단백질 단편, 또는 유전자 발현 수준 또는 단백질 생산 수준을 나타내는 임의의 다른 핵산 서열 또는 폴리펨티드 서열을 지칭할 수 있다. 생체마커가 개체에서 비정상적인 과정, 질환 또는 다른 병태를 나타내거나 이의 징후인 경우, 상기 생체마커는 일반적으로 개체에 질환 또는 다른 병태가 부재하는 정상 과정을 나타내거나 이의 징후인 생체마커의 발현수준 또는 값에 비하여 과-발현 또는 저-발현되는 것으로 기술된다. "상향-조절", "상향-조절된", "과-발현", "과-발현된", 및 이들의 임의의 변형은 건강한 또는 정상인 개체로부터의 유사한 생물학적 샘플에서 전형적으로 검출되는 생체마커의 값 또는 수준(또는 값 또는 수준의 범위)보다 높은 생물학적 샘플 내 생체마커의 값 또는 수준을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 또한 상이한 단계의 특정한 질환에서 검출될 수 있는 생체마커의 값 또는 수준(또는 값 또는 수준의 범위)보다 높은 생물학적 샘플 내 생체마커의 값 또는 수준을 지칭할 수 있다.
"하향-조절", "하향-조절된", "저-발현", "저-발현된", 및 이들의 임의의 변형은 생물학적 샘플에서 건강한 또는 정상인 개체로부터의 유사한 생물학적 샘플에서 전형적으로 검출되는 생체마커의 값 또는 수준(또는 값 또는 수준의 범위)보다 낮은 생체마커의 값 또는 수준을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 또한 상이한 단계의 특정한 질환에서 검출될 수 있는 생체마커의 값 또는 수준(또는 값 또는 수준의 범위)보다 낮은 생물학적 샘플 내 생체마커의 값 또는 수준을 지칭할 수 있다.
또한, 과-발현되거나 저-발현되는 생체마커는 또한 개체에서 정상 과정 또는 질환이나 다른 병태의 부재를 나타내거나 이의 징후인 생체마커의 "정상" 발현 수준 또는 값에 비교하여 "차등하게 발현된" 또는 "차등한 수준" 또는 "차등한 값"을 가지는 것으로 지칭될 수 있다. 따라서, 생체마커의 "차등 발현"은 또한 생체마커의 "정상" 발현 수준으로부터의 변형으로서 지칭될 수 있다.
용어 "차등 생체마커 발현" 및 "차등 발현"은 특정 질환, 정상 대상에서 그의 발현에 비해, 또는 특정한 요법에 대해 상이하게 응답하거나 상이한 예후를 가지는 환자에서 그의 발현에 비해, 마커의 발현이 특정 질환을 앓고 있는 대상에서 더 높거나 더 낮은 수준으로 활성화되는 생체마커를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 또한 마커의 발현이 동일한 질환의 상이한 단계에서 더 높거나 더 낮은 수준으로 활성화되는 생체마커를 포함한다. 또한 차등하게 발현된 생체마커가 핵산 수준 또는 단백질 수준으로 활성화되거나 저해될 수 있음, 또는 상이한 폴리펩티드 산물을 생성하기 위한 대안적 스플라이싱의 대상일 수 있음이 이해된다. 그러한 차이는 mRNA 수준, miRNA 수준, 안티센스 전사물 수준, 또는 단백질 표면 발현, 폴리펩티드의 분비 또는 다른 분할을 비롯한 다양한 변화에 의해 입증될 수 있다. 차등 생체마커 발현은 둘 이상의 유전자 또는 이들의 유전자 산물 사이의 발현의 비교; 또는 둘 이상의 유전자 또는 이들의 유전자 산물 사이의 발현 비율의 비교; 또는 심지어 정상 대상 및 질환을 앓고 있는 대상 사이; 또는 동일한 질환의 다양한 단계 사이에서 상이한, 동일한 유전자의 두 가지 상이하게 처리된 산물의 비교를 포함할 수 있다. 차등 발현은 예를 들어, 정상 및 병든 세포 중에, 또는 상이한 질환 현상 또는 질환 단계에 접어든 세포 중에 생체마커에서 일시적인 또는 세포성 발현 패턴의 정량적일뿐 아니라 정성적인 차이를 모두 포함한다.
특정한 예시적인 구체예에서, 생체마커는 RNA 전사물이다. 본 명세서에 사용된 "RNA 전사물"은 전령 RNA (mRNA), 대안적으로 스플라이싱된 mRNA, 리보솜 RNA (rRNA), 운반 RNA (tRNA), 소형 핵 RNA (snRNA), 및 안티센스 RNA를 포함하는, 코딩 및 비-코딩 RNA를 모두 지칭한다. 생물학적 샘플에서 mRNA를 측정하는 것은 생물학적 샘플에서 상응하는 단백질 및 유전자의 수준을 검출하기 위한 대안으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기술된 임의의 생체마커 또는 생체마커 패널은 또한 적절한 RNA를 검출함으로써 검출될 수 있다. 생체마커 발현의 프로파일링 방법은 정량적 PCR, NGS, 노던 블롯, 서던 블롯, 마이크로어레이, SAGE, 면역어세이 (ELISA, EIA, 응집법, 비탁법, 혼탁도측정법, 웨스턴 블롯, 면역침강법, 면역세포화학, 유세포분석법, Luminex 어세이), 및 질량분석법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 소정의 샘플에 대한 전반적인 발현 데이터는 상이한 양의 출발 물질, 추출 및 증폭 반응의 다양한 효율을 보정하기 위해 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 이용하여 정상화될 수 있다.
특정한 예시적인 구체예에서, 혈관신생-억제 치료제에 대해 응답성 및 비-응답성인 암 유형 사이를 구분하기 위해 유용한 생체마커는 발현 검출 방법을 이용하여 측정된 환자 데이터 집합 및 상기 논의된 환자 샘플 집합에서 샘플 사이에 고도의 변이성을 나타내는 생체마커를 확인함으로써 결정될 수 있다. 발현 데이터에서 고도로 다양한 데이터 점수를 확인하는 당해 분야에 공지된 표준 통계적 방법이 고도로 다양한 생체마커를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 환자 데이터 집합에 대한 조합된 배경 및 분산 필터. 상기 배경 필터는 배경 표준 편차 σBg (Expression Console 소프트웨어로부터)에 의해 정의된 역치를 넘는 발현 E 및 발현 분산 var E 을 갖는 탐침 집합의 선택을 기초로 하며 특정된 유의성 a 탐침집합에서 표준 정상 분포 z α 의 4분위수(quantile)는 다음 조건에서 유지되었다:
Figure pct00001
여기서 a는 유의성 역치를 표시함. 특정한 예시적인 구체예에서, 유의성 역치는 6.3ㆍ10-5이다. 또다른 예시적인 구체예에서, 유의성 역치는 1.0ㆍ10-7 내지 1.0ㆍ10-3일 수 있다.
특정한 예시적인 구체예에서, 고도로 다양한 생체마커는 유사한 유전자 발현 프로파일을 기초로 하여 환자 데이터 집합에서 아형 또는 군집으로의 그룹 샘플로 더욱 분석될 수 있다. 예를 들어, 생체마커는 이들의 발현의 상향-조절 또는 하향-조절이 또다른 것과 얼마나 많이 연관성이 있는 지를 기초로 하여 군집화될 수 있다. 당해 분야에 공지된 다양한 군집화 분석 기술이 사용될 수 있다. 한 예시적인 구체예에서, 암 아형을 확인하기 위해 계층적 응집성 군집화가 사용된다. 각각의 아형의 생물학적 연관성을 결정하기 위해, 각각의 군집 내의 생체마커는 이들의 상응하는 유전자로 더욱 맵핑되고 유전자와 연계된 생물학적 활성 및 생물학적 경로에 대한 정보를 포함하는 하나 이상의 유전자 온톨로지 데이터베이스에 교차-참조하여 해석될 수 있다. 한 예시적인 구체예에서, 신생혈관형성, 맥관 발달 및 면역 응답 일반적인 기능적 용어에 대해 강화된 군집 내 생체마커는 추정상의 신생혈관형성 샘플 그룹으로 그룹화되고 발현 시그니처 생성을 위해 사용된다. 또다른 예시적인 구체예에서, 상향 조절되고 신생혈관형성, 맥관 발달 및 면역 응답 일반적인 기능적 용어에 대해 강화된 군집 내 생체마커가 추정상의 신생혈관형성 샘플 그룹으로 그룹화되고 발현 시그니처 생성을 위해 사용된다. 또다른 예시적인 구체예에서, 하향 조절되고 신생혈관형성, 맥관 발달 및 면역 응답 일반적인 기능적 용어에 대해 강화된 군집 내 생체마커가 추정상의 신생혈관형성 샘플 그룹으로 그룹화되고 발현 시그니처 생성을 위해 사용된다. 생체마커 군집의 기능적 분석을 수행하기 위한 추가적인 세부내용은 하기 실시예 섹션에 제공된다.
한 예시적인 구체예에서, 암 아형을 구분하기 위해 발현 시그니처를 유도하기에 유용하고, 혈관신생-억제 치료제에 대해 응답성이거나 그렇지 않은 생체마커는 표 1a, 표 1b, 또는 양쪽 모두에 나열된 생체마커들을 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 암 아형을 구분하기 위해 발현 시그니처를 유도하기에 유용하고, 혈관신생-억제 치료제에 대해 응답성이거나 그렇지 않은 생체마커는 그룹 I (SEQ ID NO: 632-801 포함) 또는 그룹 II (SEQ ID NO: 802-974 포함), 또는 둘다에 나열된 생체마커들을 포함한다. 이들 생체마커는 치료제에 대한 환자 응답을 결정하기 위한 예측적 값을 가지는 것으로 식별된다. 이들의 발현은 제제, 및 더 특정하게는 혈관신생-억제 치료제에 대한 응답, 또는 응답의 부재와 연관성이 있다. 종양에서 확인되는 생체마커 컬렉션의 발현을 검사함으로써, 어떠한 치료제 또는 제제의 조합이 암의 성장률을 가장 잘 낮출것인지 결정할 수 있다. 종양에서 확인되는 생체마커 컬렉션을 검사함으로써, 또한 어떠한 치료제 또는 제제의 조합이 암의 성장률을 가장 덜 낮출 것인지 결정할 수 있다. 생체마커 컬렉션의 발현을 검사함으로써, 그러므로 효과없는 또는 부적절한 치료제를 제거하는 것이 가능하다. 중요하게는, 특정한 구체예에서, 이들 결정은 환자 사례별 또는 제제 사례별로 준하여 이루어질 수 있다. 따라서, 특정한 치료 계획이 특정한 환자 또는 환자의 유형에 이익을 줄 것인지, 및/또는 특정한 계획이 지속되어야 하는지 여부가 결정될 수 있다.
[표 1a] 도 1의 신생혈관형성 및 면역 응답 군집 유전자
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[표 1b] 도 6의 신생혈관형성 및 면역 응답 군집 유전자
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특정한 예시적인 구체예에서, 표 1a 및 표 1b에 나열된 모든 또는 일부의 생체마커는 발현 시그니처에서 사용될 수 있다. 특정한 다른 예시적인 구체예에서, 그룹 I 또는 그룹 II에 나열된 모든 또는 일부의 생체마커는 발현 시그니처에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표 1a, 표 1b, 그룹 I, 및 그룹 II의 생체마커를 포함하는 발현 시그니처는, 본 명세서에 제공된 방법을 이용하여 생성될 수 있고 표 1a, 1b, 그룹 I, 그룹 II에 제시된 하나, 내지 모든 마커 그리고 그 사이(예컨대, 네 개의 선택된 마커, 16 선택된 마커, 74 선택된 마커, 등)의 각각의 및 모든 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 발현 시그니처는 적어도 5, 10, 20, 40, 60, 100, 150, 200, 또는 300 또는 그 이상의 마커를 포함한다. 다른 구체예에서, 예측적인 생체마커 패널은 5, 10, 20, 40, 60, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600 또는 700 이하의 마커를 포함한다. 한 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1a에 나열된 다수의 마커를 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1b의 다수의 생체마커 목록을 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1a 및 표 1b에 나열된 다수의 생체마커를 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 그룹 I에 나열된 다수의 생체마커를 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 표의 그룹 II에 나열된 다수의 생체마커를 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 그룹 I 및 II에 나열된 다수의 생체마커를 포함한다. 일부 구체예에서 발현 시그니처는 표 1a, 표 1b, 그룹 I, 그룹 II 또는 이들의 조합에 나열된 적어도 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%의 마커를 포함한다. 선택된 발현 시그니처는 본 명세서에 기술된 방법 및 당해 분야에 공지된 유사한 방법을 이용하여 제공되는 생체마커로부터 조립될 수 있다. 한 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1a의 모든 250 유전자 또는 유전자 산물을 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1b의 모든 486 유전자 또는 유전자 산물을 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서 발현 시그니처는 SEQ ID NO: 632-801를 포함한다. 또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 SEQ ID NO: 802-974를 포함한다.
4. 수학적 모델
다음 방법이 혈관신생-억제 치료제에 대해 응답성 또는 비-응답성인 대상을 구분하기 위한, 또는 상기 개시된 생체마커에서 도출된 발현 시그니처를 비롯하여 특정한 암 유형의 예후 지표로서의 발현 시그니처를 도출하기 위해 사용될 수 있다. 특정한 다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 의사결정 나무(Hastie et al. The Elements of Statistical Learning, Springer, New York 2001), 무작위 통계(random forest) (Breiman, 2001 Random Forests, Machine Learning 45:5), 신경망(neural network) (Bishop, Neural Networks for Pattern Recognition, Clarendon Press, Oxford 1995), 선형, 대각선 선형, 2차 및 로지스틱 판별 분석을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 판별 분석 (Duda et al. Pattern Classification, 2nd ed., John Wiley, New York 2001), 마이크로어레이를 위한 예측 분석(PAM, (Tibshirani et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:6567-6572)) 또는 클래스 유사성을 이용한 소프트 독립 모델링 분석(SIMCA, (Wold, 1976, Pattern Recogn. 8:127-139))을 이용하여 도출된다.
생체마커 발현 값은 다양한 척도를 갖는 실제 스케일에서 상응하는 스칼라 가중치와 조합되어 정의될 수 있고, 이는 대수적, 통계적 학습, Bayesian, 회귀, 또는 유사한 알고리즘을 통해 단일 스칼라 값으로 선형 또는 비-선형, 대수적, 삼각 또는 상관되는 수단을 통해 더욱 조합되고 이는 상기 스칼라 값에 대해 수학적으로 도출되는 의사결정 함수와 함께 예측적 모델을 제공하고 이를 통해 샘플로부터 발현 프로파일은 특정한 약물, 약물 종류, 또는 치료 계획에 대해 응답자 또는 비-응답자, 내성 또는 비-내성인 것의 개별적인 부류로 나뉠 수 있다. 생체마커 구성원을 비롯하여, 그러한 예측적 모델은 공지된 약물 응답 및/또는 내성을 갖는 이전의 환자 샘플로부터의 대표적인 발현 프로파일의 집합으로부터, 교차-평가, 부트스트랩 또는 유사한 샘플링 기술 하에서, 감응성, 특이성, 음성 및 양성 예측적 값, 누적위험비율(hazard ratio) 또는 이들의 임의의 조합을 위해 최적화된, 학습 가중치 및 의사결정 역치에 의해 개발된다.
한 구체예에서, 생체마커는 이들의 신호의 가중된 총합을 형성하기 위해 사용되며, 여기서 개별적인 가중치는 양이거나 음일 수 있다. 생성되는 총합 ("발현 점수")은 소정의 기준 점수 또는 값과 비교된다. 기준 점수 또는 값과의 비교는 임상적 병태 또는 결과를 진단, 또는 예측하기 위해 사용될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 당해 분야의 숙련가는 표 1a, 1b, 그룹 I 및 그룹 II에 제공된 분류자에 포함되는 생체마커가 치료제에 대한 응답성 또는 내성에 있어서 분류자에서 동일하지 않은 가중치를 가질 것임을 이해할 것이다. 그러므로, 겨우 하나의 서열이 치료제에 대한 응답성과 같은 결과를 진단하거나 예측하는데 사용될 수 있는 반면, 특이성 및 감응성 또는 진단 또는 예측 정확성은 더 많은 서열을 이용하여 증가될 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "가중치"는 통계적 계산에서 한 항목의 상대적인 유의성을 지칭한다. 유전자 발현 분류자에서 각각의 생체마커의 가중치는 당해 분야에 공지된 분석 방법을 이용하여 환자 샘플의 데이터 집합에서 결정될 수 있다.
특정한 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 의사결정 함수에 의해 정의된다. 의사결정 함수는 선형 분류자를 이용하여 도출된 가중된 발현값의 집합이다. 모든 선형 분류자는 하기 공식을 이용하는 의사결정 함수를 지정한다:
Figure pct00023
모든 측정 값, 가령 마이크로어레이 유전자 발현 강도 x i 는, 특정한 샘플에 있어서 벡터 x에서 수집된다. 각각의 강도는 이후 상응하는 가중치 w i 와 곱해져서 오프셋 항 b를 부가한 후에 의사결정 함수 f(x)의 값을 얻는다. 의사결정 함수를 도출함에 있어서, 선형 분류자는 추가로 유전자 발현 데이터 공간을 두 개의 분리된 반쪽으로 나누는 역치 값을 정의할 것이다. 예시적인 선형 분류자는 부분적 최소 자승(PLS), (Nguyen et al., Bioinformatics 18 (2002) 39-50), 서포트 벡터 머신(SVM) (Schㆆlkopf et al., Learning with Kernels, MIT Press, Cambridge 2002), 및 축소 판별 분석(SDA) (Ahdesmㅴki et al., Annals of applied statistics 4, 503-519 (2010))을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 예시적인 구체예에서, 선형 분류자는 PLS 선형 분류자이다.
의사결정 함수는 예를 들어 치료제에 대해 응답성 또는 내성을 나타내는 환자로부터의 많은 트레이닝 샘플의 집합에서 경험적으로 도출된다. 역치는 상이한 특징 가령, 제한 없이, 치료에 대해 응답성/비-응답성인 것을 기초로 하여 환자 그룹을 나눈다. 이러한 양, 즉 치료제에 대한 절단-치(cut-off) 역치 응답성 또는 내성의 해석은 공지의 결과를 갖는 환자의 집합으로부터 개발 단계("트레이닝")에서 도출된다. 의사결정 점수를 위한 상응하는 가중치 및 응답성/내성 절단-치 역치는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 트레이닝 데이터로부터 선험적으로 고정된다. 한 예시적인 구체예에서, 부분적 최소 자승 판별 분석(PLS-DA)이 가중치를 결정하기 위해 사용된다. (L. Stㅵhle, S. Wold, J. Chemom. 1 (1987) 185-196; D. V. Nguyen, D.M. Rocke, Bioinformatics 18 (2002) 39-50).
효과적으로는, 이는 데이터 공간, 즉 생체마커 발현 값의 모든 가능한 조합의 집합이 상이한 임상적 분류 또는 예측에 상응하는 두 가지 상호 배타적인 반쪽, 예를 들어, 하나는 치료제에 대한 응답성에 해당하고 다른 하나는 비-응답성인 것으로 나뉘는 것을 의미한다. 전반적인 분류자의 맥락에서, 특정한 생체마커의 상대적인 과-발현은 의사결정 점수를 증가시키거나 (양의 가중치) 또는 감소시킬 수 있고(음의 가중치) 및 따라서 예를 들어, 치료제에 대한 응답성 또는 내성의 전반적인 의사결정에 기여한다.
본 발명의 특정한 예시적인 구체예에서, 데이터는 상기 기술된 바와 같이 가중된 총합을 적용하기 전에 비-선형적으로 변환된다. 이러한 비-선형 변환은 데이터의 차원수를 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 비-선형 변환 및 가중치 부가는 또한, 예를 들어, 커넬(kernel) 함수의 사용을 통해, 내적으로 수행될 수 있다. (Schㆆlkopf et al. Learning with Kernels, MIT Press, Cambridge 2002).
특정한 예시적인 구체예에서, 환자 트레이닝 집합 데이터는 상응하는 암 조직 샘플 집합으로부터 단리된 RNA에 의해 및 상기 단리된 RNA를 마이크로어레이에 혼성화시킴으로써 발현 값을 측정하여 도출된다. 특정한 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처를 도출하는데 사용되는 마이크로어레이는 전사체(transcriptome) 어레이이다. 본 명세서에 사용된 "전사체 어레이"는 관심의 병든 조직에서 발현되는 것으로 검증된 서열에 혼성화되도록 고안된 탐침 집합을 포함하는 마이크로어레이를 지칭한다. 조직 사이의 대안적 스플라이싱 및 다양한 다중-A 테일링 과정 및 생물학적 맥락을 고려할 때, 또다른 조직 공급원 또는 생물학적 맥락으로부터 유래된 동일한 유전자 서열에 대해 고안된 탐침은 관심의 병든 조직에서 발현되는 전사물에 효과적으로 결합하지 못할 것이며, 이는 잠재적으로 관련된 생물학적 정보의 손실을 야기할 수 있다. 따라서, 마이크로어레이 탐침 집합을 도출하기 전에, 어떤 서열이 관심의 질환 조직에서 발현되는지 검증하는 것이 유익하다. 특정한 질환 맥락에서 발현되는 서열의 검증은, 예를 들어, 병든 조직 샘플 집합으로부터 총 RNA를 단리 및 서열분석하고 단리된 서열을 공지의 핵산 서열 데이터베이스와 교차-참조하여 전사체 어레이에 대한 탐침 집합이 관심의 병든 조직에서 실제로 발현되는 서열에 대해 고안되었는지 검증함으로써 수행될 수 있다. 전사체 어레이를 제조하기 위한 방법은 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0134663에 기술되어 있고, 이는 본 명세서에 참조로서 포함된다. 특정한 예시적인 구체예에서, 전사체 어레이의 탐침 집합은 전사물의 3' 말단의 300 뉴클레오티드 내에 결합되도록 고안된다. 표적 전사물의 3' 말단의 300 뉴클레오티드 내에 결합되는 탐침 집합을 갖는 전사체 어레이를 고안하기 위한 방법은 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0082218에 개시되어 있고, 이는 본 명세서에 참고로서 포함된다. 특정한 예시적인 구체예에서, 본 발명의 유전자 발현 프로파일을 도출하는데 사용된 마이크로어레이는 Almac Ovarian Cancer DSA™ 마이크로어레이 (Almac Group, Craigavon, United Kingdom)이다.
임의의 선형 분류자가 "곡선하 면적" (AUC)과 같은 진단법을 이용하여 선형 분류자의 성능을 평가함으로써 선택될 수 있다. AUC는 수용자 반응특성(ROC) 곡선의 곡선하 면적을 지칭하며, 상기 개념은 모두 당해 분야에 널리 공지되어 있다. AUC 측정은 완전한 데이터 범위에 걸쳐 분류자의 정확성을 비교하기 위해 유용하다. 더 높은 AUC를 갖는 선형 분류자는 관심의 두 그룹(예컨대, 난소암 샘플 및 정상 또는 대조 샘플) 사이에 정확하게 미지수를 분류하는 더 큰 능력을 갖는다. ROC 곡선은 두 집단(예컨대, 치료제에 응답하는 및 응답하지 않는 개체)를 구분함에 있어서 특정한 특징(예컨대, 본 명세서에 기술된 임의의 생체마커 및/또는 추가적인 생물의학적 정보의 임의의 항목)의 성능을 도시하기 위해 유용하다. 전형적으로, 전체 집단(예컨대, 발생사례 및 대조)에 걸쳐 특징 데이터가 단일 특징의 값을 기준으로 하여 오름차순으로 정렬된다. 이후, 상기 특징에 대한 각각의 값에 있어서, 데이터에 대한 진 양성 및 위 양성 비율이 계산된다. 진 양성 비율은 상기 특징에 대한 값보다 높은 발생사례의 수를 계수하고 이후 발생사례의 총 수로 나눔으로써 결정된다. 위 양성 비율은 상기 특징에 대한 값보다 높은 대조의 수를 계수하고 이후 대조의 총 수로 나눔으로써 결정된다. 비록 상기 정의는 대조와 비교하는 경우 특징이 증가하는 시나리오를 언급하지만, 이러한 정의는 또한 대조와 비교하는 경우 특징이 더 낮은 시나리오에도 적용된다(그러한 시나리오에서, 상기 특징에 대한 값 미만의 샘플이 계수될 것이다). ROC 곡선은 단일 특징에 대해 그리고 다른 단일 결과에 대해 생성될 수 있고, 예를 들어, 둘 이상의 특징의 조합이 수학적으로 조합(예컨대, 더하기, 빼기, 곱하기, 등)되어 단일 합계 값을 제공할 수 있고, 및 이러한 단일 합계 값은 ROC 곡선에 도시될 수 있다. 부가적으로, 다수의 특징의 임의의 조합이, 여기서 이러한 조합은 단일 결과 값을 도출함, ROC 곡선에 도시될 수 있다. 이들 특징의 조합은 검사를 포함할 수 있다. ROC 곡선은 검사의 위 양성 비율 (1-특이성)에 대한 검사의 진 양성 비율 (감응성)의 도표이다.
한 예시적인 구체예에서 발현 시그니처는 표 2a에서 표에 설명된 상응하는 순위 및 가중치 또는 예를 들면, 질환 설정에 따라 대안적인 순위 및 가중치와 함께 상세하게 기술된 25 생체마커를 가리킨다. 또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 표 2b에서 표에 설명된 상응하는 순위 및 가중치 또는 예를 들면, 질환 설정에 따라 대안적인 순위 및 가중치와 함께 상세하게 기술된 45 생체마커를 가리킨다. 표 2a 및 2b는 생체마커를 교차-평가 하에서 측정되는 화합물 결정 점수 함수에서 평균 가중치의 순위로서 정의된, 분류자에서의 가중치가 감소하는 순서로 정렬한다.
[표 2a] 25 유전자 시그니처에 대한 유전자 기호 및 상응하는 순위정렬된 가중치
Figure pct00024
[표 2b] 45 유전자 시그니처에 대한 유전자 기호 및 상응하는 순위정렬된 가중치
Figure pct00025
Figure pct00026

한 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 생체마커를 포함한다: CCDC80, INHBA, THBS2, SFRP2, MMP2, PLAU, FAP, FN1, COL8A1, RAB31, FAM38B, VCAN, GJB2, ITGA5, CRISPLD2, C17, f91, BGN, TIMP3, ALPK2, LUM, NKD2, LOX, MIR1245, LOXL1, 및 CXCL12.
또 다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 적어도 CCDC80, INHBA, THBS2 및 SFRP2 및 표 2a의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21과 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 CCDC80, INHBA, THBS2 및 SFRP2 및 표 2a의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21과 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 CCDC80 및 표 2a의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23 또는 24와 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 INHBA 및 표 2a의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23 또는 24와 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 THBS2 및 표 2a의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23 또는 24와 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 SFRP2 및 표 2a의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23 또는 24와 동일하다.
또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 생체마커를 포함한다: TMEM200A, GJB2, MMP13, GFPT2, POSTN, BICC1, CDH11, MRVI1, PMP22, COL11A1, IGFL2, LUM, NTM, BGN, COL3A1, COL10A1, RAB31, ANGPTL2, PLAU, COL8A1, MIR1245, POLD2, NKD2, FZD1, COPZ2, ITGA5, VGLL3, INHBA, MMP14, VCAN, THBS2, RUNX2, TIMP3, SFRP2, COL1A2, COL5A2, SERPINF1, KIF26B, TNFAIP6, MMP2, FN1, ALPK2, CTSK, LOXL1 및 FAP.
또 다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 적어도 TMEM200A, GJB2, MMP13 및 GFPT2 및 표 2a의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커를 포함하며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 또는 41과 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 TMEM200A, GJB2, MMP13 및 GFPT2 및 표 2b의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 또는 41과 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 TMEM200A 및 표 2b의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 GJB2 및 표 2a의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 MMP13 및 표 2b의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 GFPT2 및 표 2b의 생체마커의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다.
한 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 생체마커를 포함한다: ALPK2, BGN, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN.
또 다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 적어도 ALPK2, BGN, COL8A1, FAP 및 생체마커 FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커를 포함하며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 ALPK2, BGN, COL8A1 및 FAP 및 생체마커 FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 ALPK2 및 생체마커 BGN, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 BGN 및 생체마커 ALPK2, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 COL8A1 및 생체마커 ALPK2, BGN, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다. 추가의 양태에서, 개체로부터의 생물학적 샘플에 어세이를 수행하고 각각 생체마커 FAP 및 생체마커 ALPK2, BGN, COL8A1, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN의 목록에서 선택된 적어도 N개의 추가적인 생체마커 중 하나에 해당하는 생체마커 값을 검출함으로써 개체에서 치료제 응답성이 예측되며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다.
한 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 하향 조절된 생체마커의 집합을 포함한다. 한 예시적인 구체예에서 발현 시그니처는 적어도 GJB2, INHBA, THBS2, SFRP2, PLAU 및 표 1a 또는 표 1b로부터의 적어도 N개의 추가적인 생체마커를 포함하며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 또는 70이다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 적어도 GJB2 및 표 1a 또는 표 1b로부터의 적어도 N개의 추가적인 생체마커를 포함하며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74이다. 또다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 INHBA 및 표 1a 또는 표 1b로부터의 적어도 N개의 추가적인 생체마커를 포함하며, 여기서 N은. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74이다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 THBS2 및 표 1a 또는 표 1b로부터의 적어도 N개의 추가적인 생체마커를 포함하며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74이다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 적어도 SFRP2를 포함하며 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74이다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 발현 시그니처는 PLAU 및 표 1a 또는 표 1b로부터의 적어도 N개의 추가적인 생체마커를 포함하며, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 또는 70이다. 또 다른 예시적인 구체예에서 발현 시그니처는 GJB2, INHBA, THBS2, SFRP2, PLAU 및 표 1a, 표 1b, 또는 이들의 조합에 나열된 생체마커의 적어도 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%를 포함한다.
발현 시그니처를 이용한 새로운 검사 샘플의 분류
상기 기술된 바와 같은 발현 시그니처를 이용하여 새로운 검사 샘플을 분류하기 위해, 검사 샘플 발현 프로파일을 형성하기 위해 암 조직에서 생체마커의 상대적 발현 수준이 측정된다. 특정한 예시적인 구체예에서, 검사 샘플 발현 프로파일은 화합물 의사결정 점수 ("발현 점수")의 형태로 요약되고 환자 데이터의 트레이닝 집합으로부터 수학적으로 도출된 역치 점수와 비교된다. 점수 역치는 상이한 특징, 가령 제한없이, 치료에 대해 응답성/비-응답성인 것을 기초로 하여 환자 그룹을 나눈다. 환자 트레이닝 집합 데이터는 바람직하게는 예후, 재발 가능성, 장기 생존, 임상 결과, 치료 응답, 진단, 암 분류, 또는 개인의 유전 프로파일이 특징분석된 암 조직 샘플로부터 도출된다. 환자 샘플로부터의 발현 프로파일, 및 상응하는 의사결정 점수는 수학적으로 도출된 점수 의사결정 역치와 동일한 면에 존재하는 트레이닝 집합에서 환자 샘플의 특징과 상호연관될 수 있다. 선형 분류자 스칼라 결과의 역치는 트레이닝 데이터 집합 내에서 관찰되는 바와 같은 교차-평가 하에서 감응성 및 특이성의 총합을 최대화하기 위해 최적화된다.
소정의 샘플에 대한 전반적인 발현 데이터는 상이한 양의 출발 물질, 추출 및 증폭 반응의 다양한 효율, 등을 보정하기 위해 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 이용하여 정상화된다.
한 구체예에서, 환자 조직 샘플의 생체마커 발현 프로파일은 선형 분류자에 의해 평가된다. 본 명세서에 사용된, 선형 분류자는 개별적인 생체마커 강도의 가중된 총합을 화합물 의사결정 점수 ("의사결정 함수")로 나타낸다. 의사결정 점수는 이후 감응성 및 특이성의 측면에서 샘플이 점수 역치 위인지 (의사결정 함수 양성) 또는 아래인지 (의사결정 함수 음성) 나타내는 특정한 집합-점수에 상응하는 선-규정된 절단-치 점수 역치와 비교된다.
진단 또는 예후적 콜(call) (예컨대 치료제에 대한 응답 또는 내성)을 효과적으로 진행하기 위해 정상화된 데이터에 선형 분류자를 이용하는 것은 데이터 공간을, 즉 분류자 내 모든 유전자에 대한 발현 값의 모든 가능한 조합을, 초평면의 분리를 이용하여 두 개의 분리된 반쪽으로 나누는 것을 의미한다. 이러한 분리는 예를 들어 치료제에 대해 응답성 또는 내성을 나타내는 환자로부터의 트레이닝 예의 많은 집합에서 경험적으로 도출된다. 일반성을 잃지 않고, 의사결정이, 예를 들어, 치료제에 대한 응답 또는 내성에 따라 변화될 경우 나머지 생체마커에 대한 역치 값을 자동적으로 규정하게 될 한 생체마커를 제외한 모든 생체마커에 대하여, 값의 특정한 고정된 집합이 가정될 수 있다. 이러한 동적인 역치를 초과하는 발현 값은 그렇다면 치료제에 대한 내성(음의 가중치를 갖는 생체마커에 있어서) 또는 응답성(양의 가중치를 갖는 생체마커에 있어서)을 표시할 것이다. 이러한 역치의 정확한 값은 분류자 내의 모든 다른 생체마커의 실제 측정된 발현 프로파일에 의존할 것이나, 특정한 생체마커의 일반적인 표시는 계속 고정되며, 즉 높은 값 또는 "상대적 과-발현"은 항상 응답성(양의 가중치를 갖는 유전자) 또는 내성(음의 가중치를 갖는 유전자)에 기여한다. 그러므로, 전반적인 유전자 발현 분류자의 맥락에서, 상대적인 발현은 특정한 생체마커의 상향- 또는 하향-조절이 치료제에 대해 응답성 또는 내성을 나타내는지 표시할 수 있다.
분석될 생체마커의 유형에 따라 검사 샘플의 발현 프로파일을 측정하기 위한 적절한 방법이 다량 존재한다. 생물학적 샘플에서 mRNA를 측정하는 것은 생물학적 샘플에서 상응하는 단백질의 수준을 검출하기 위한 대안으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기술된 임의의 생체마커 또는 생체마커 패널은 또한 적절한 RNA를 검출함으로써 검출될 수 있다. 유전자 발현 프로파일링의 방법은 마이크로어레이, RT-PCT, qPCR, NGS, 노던 블롯, SAGE, 질량분석법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
mRNA 발현 수준은 역전사 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR이 이어지는 RT-PCR)에 의해 측정된다. RT-PCR은 mRNA로부터 cDNA를 생성하기 위해 사용된다. cDNA는 qPCR 어세이에서 사용되어 DNA 증폭 과정이 진행되면서 형광을 생성할 수 있다. 표준 곡선과 비교함으로써, qPCR은 세포당 mRNA의 복제 수와 같은 절대 측정치를 생성할 수 있다. 노던 블롯, 마이크로어레이, Invader 어세이, 및 모세관 전기이동과 병행되는 RT-PCR은 모두 샘플에서 mRNA의 발현 수준을 측정하기 위해 사용되어 온 것들이다(Gene Expression Profiling: Methods and Protocols, Richard A. Shimkets, 편집자, Humana Press, 2004를 참조).
miRNA 분자는 비-코딩이지만 유전자 발현을 조절할 수 있는 소형 RNA이다. mRNA 발현 수준의 측정을 위해 적합한 임의의 방법이 또한 상응하는 miRNA에 대해 사용될 수 있다. 최근에 많은 연구실에서 miRNA를 질환의 생체마커로서의 사용을 조사하였다. 많은 질환이 광범위한 전사 조절을 수반하며, miRNA가 생체마커로서 역할을 가질 수 있다는 점은 놀라운 일이 아니다. miRNA 농도와 질환 사이의 연관관계는 흔히 단백질 수준과 질환 사이의 연관관계에 비해 훨씬 불명확하지만, miRNA 생체마커의 가치는 상당할 수 있다. 물론, 질환 도중 차등하게 발현되는 임의의 RNA에서와 같이, 시험관내 진단 산물의 개발이 직면한 문제는 miRNA가 병든 세포에서 생존하고 분석을 위해 쉽게 추출될 것, 또는 miRNA 혈액 또는 이들이 측정되기 위해 충분히 오래 생존해야 하는 다른 매체로 방출될 것이라는 요건을 포함할 것이다. 단백질 생체마커는, 비록 많은 가능한 단백질 생체마커가 질환 도중에 병리학 및 기능의 부위에 의도적으로, 인접분비(paracrine) 방식으로 분비되지만, 유사한 요건을 가진다. 많은 가능한 단백질 생체마커는 이들 단백질이 합성되는 세포 외부에서 기능하도록 고안된다.
유전자 발현은 또한 질량분석 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 다양한 구성의 질량분석계가 생체마커 값을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 여러가지 유형의 질량분석계가 이용가능하고 혹은 다양한 구성으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 질량분석계는 다음의 주요 구성성분을 갖는다: 샘플 주입구, 이온 공급원, 질량 분석기, 검출기, 진공 시스템, 및 장비-제어 시스템, 및 데이터 시스템. 샘플 주입구, 이온 공급원, 및 질량 분석기의 차이가 일반적으로 장비의 유형 및 그의 성능을 결정한다. 예를 들어, 주입구는 모세관-컬럼 액체 크로마토그래피 공급원일 수 있거나 매트릭스-보조 레이저 탈착에서 사용되는 것과 같은 직접적 탐침 또는 재물대일 수 있다. 흔한 이온 공급원은 예를 들어, 나노분무기 및 마이크로분무기 또는 매트릭스-보조 레이저 탈착을 비롯한 전자분무기이다. 흔한 질량 분석기는 4극형 매스 필터, 이온 포획 질량 분석기 및 비행시간(time-of-flight) 질량 분석기를 포함한다. 추가적인 질량분석법 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다(Burlingame et al., Anal. Chem. 70:647 R-716R (1998); Kinter and Sherman, New York (2000) 참조).
단백질 생체마커 및 생체마커 값은 다음 중 어느 하나에 의해 검출되고 측정될 수 있다: 전자분무 이온화 질량분석법(ESI-MS), ESI-MS/MS, ESI-MS/(MS)n, 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화 비행시간 질량분석법(MALDI-TOF-MS), 표면-증강 레이저 탈착/이온화 비행시간 질량분석법(SELDI-TOF-MS), 실리콘 상의 탈착/이온화(DIOS), 2차 이온 질량분석법(SIMS), 4극형 비행시간(Q-TOF), 탠덤 비행시간 (TOF/TOF) 기술, 소위 울트라플렉스(ultraflex) III TOF/TOF, 대기압 화학적 이온화 질량분석법(APCI-MS), APCI-MS/MS, APCI-(MS).sup.N, 대기압 광이온화 질량분석법(APPI-MS), APPI-MS/MS, 및 APPI-(MS).sup.N, 4 극형 질량분석법, Fourier 변환 질량분석법(FTMS), 정량적 질량분석법, 및 이온 포획 질량분석법.
샘플 제조 전략은 단백질 생체마커의 질량분광 특징분석 및 생체마커 값의 결정 전에 샘플을 표지하고 농축하기 위해 사용된다. 표지 방법은 상대적이고 절대적인 정량을 위한 동중원소 태그(iTRAQ) 및 세포 배양액에서 아미노산으로의 안정한 동위원소 표지(SILAC)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 질량 분광 분석 전에 후보 생체마커 단백질에 대한 샘플을 선택적으로 농축하기 위해 사용되는 포획제는 앱타머, 항체, 핵산 탐침, 키메라, 소형 분자, F(ab')2단편, 단일 사슬 항체 단편, Fv 단편, 단일 사슬 Fv 단편, 핵산, 렉틴, 리간드-결합 수용체, 어피체(affybody), 나노체(nanobody), 안키린, 도메인 항체, 대안적 항체 스캐폴드(예컨대 디아체(diabody) 등) 각인된 중합체, 아비머(avimer), 펩티트모방체, 펩토이드, 펩티드 핵산, 트레오스 핵산, 호르몬 수용체, 시토카인 수용체, 및 합성 수용체, 및 이들의 변형 및 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
전술된 어세이는 암 치료제의 응답성을 예측하기 위한 방법에서 유용한 생체마커 값의 검출을 가능하게 하며, 여기서 상기 방법은, 개체로부터의 생물학적 샘플에서, 각각 표 1a, 1b, 2a, 2b 또는 그룹 I 및 II에 제공되는 생체마커로 이루어진 군에서 선택된 생체마커에 해당하는 적어도 N개의 생체마커 값을 검출하는 단계를 포함하고, 여기서 하기에서 자세히 기술되는 바와 같은 생체마커 값을 이용하는 분류는 개체가 치료제에 대해 응답할 것인지 표시한다. 특정한 기술된 예측적 생체마커가 치료제에 대한 응답을 예측하기 위해서만 유용한 반면, 둘 이상의 생체마커의 패널로서 각각 유용한 생체마커의 다중 하위집합의 그룹화를 위한 방법이 또한 본 명세서에 기술된다. 따라서, 본 출원의 다양한 구체예는 N개의 생체마커를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 N은 적어도 세 개의 생체마커이다. N이 상기-기술된 범위 그리고 유사하지만, 더 높은 차수의, 범위 중 어느 하나로부터의 임의의 수로 선택될 수 있음이 이해될 것이다. 본 명세서에 기술된 방법 중 어느 하나에 따르면, 생체마커 값은 개별적으로 검출되고 분류될 수 있거나 이들은 예를 들면 복합 어세이 형식으로, 총괄적으로 검출되고 분류될 수 있다.
b) 마이크로어레이 방법
한 구체예에서, 본 발명은 "올리고뉴클레오티드 어레이" (또한 본 명세서에서 "마이크로어레이"로 지칭됨)를 사용한다. 마이크로어레이는 세포에서 생체마커의 발현을 분석하기 위해, 및 특히 암 조직의 생체마커의 발현을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 생체마커 어레이는 세포에 존재하는 mRNA 전사물(예컨대, 총 세포 mRNA 또는 표지된 cRNA로부터 합성된 형광으로-표지된 cDNA)을 나타내는 검출가능하게 표지된 폴리뉴클레오티드를 마이크로어레이에 혼성화함으로써 생성된다. 마이크로어레이는 세포 또는 기관의 유전체 내 많은 유전자, 바람직하게는 대부분 또는 거의 모든 유전자의 산물에 대해 순차적인 배열의 결합(예컨대, 혼성화) 부위를 갖는 표면이다. 마이크로어레이는 당해 분야에 공지된 수많은 방식으로 제조될 수 있다. 어떻게 제조되었든, 마이크로어레이는 특정한 특징을 공유한다. 상기 어레이는 재생가능하여, 소정의 어레이의 다중 복제가 생성되고 서로 쉽게 비교될 수 있게 한다. 바람직하게는 마이크로어레이는 소형이며, 일반적으로 5cm2보다 작고, 이들은 결합(예컨대, 핵산 혼성화) 조건 하에서 안정한 물질로 제조된다. 마이크로어레이 내 소정의 결합 부위 또는 결합 부위의 고유한 집합은 세포에서 단일 유전자의 산물에 특이적으로 결합할 것이다. 특정 구체예에서, 각각의 위치에 부착된 공지된 서열의 핵산을 포함하는 위치상 지정가능한 어레이가 사용된다.
세포의 RNA에 상보적인 cDNA가 제조되고 적절한 혼성화 조건 하에서 마이크로어레이에 혼성화됨이 이해될 것이며, 임의의 특정한 유전자에 해당하는 어레이 내 부위에 대한 혼성화 수준은 그 유전자/생체마커로부터 전사된 mRNA의 세포내 출현율을 반영할 것이다. 예를 들어, 총 세포성 mRNA에 상보적인 검출가능하게 표지된 (예컨대, 형광단으로) cDNA 또는 cRNA가 마이크로어레이에 혼성화된 경우, 세포에서 전사되지 않는 유전자에 상응하는 어레이 상의 부위(즉, 유전자의 산물에 특이적으로 결합가능한)는 신호(예컨대, 형광 신호)를 거의 가지지 않거나 없을 것이며, 인코딩된 mRNA가 출현하는 유전자는 상대적으로 높은 신호를 가질 것이다. 핵산 혼성화 및 세척 조건은 탐침이 특정 어레이 부위에 "특이적으로 결합하거나" 또는 "특이적으로 혼성화하도록", 즉, 탐침이 상보적인 핵산 서열을 갖는 서열 어레이 부위에는 혼성화하거나, 이중가닥을 이루거나 결합하지만 비-상보적인 핵산 서열을 갖는 부위에 혼성화하지 않도록 선택된다. 폴리뉴클레오티드 중 더 짧은 것이 25 염기 이하일 때, 표준 염기-쌍형성 법칙을 이용하여 어떠한 미스매치도 없는 경우 또는, 폴리뉴클레오티드 중 더 짧은 것이 25 염기보다 길때, 5% 이하의 미스매치가 존재할 경우에, 본 명세서에 사용된, 하나의 폴리뉴클레오티드 서열은 또다른 서열에 상보적인 것으로 간주된다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오티드는 완벽하게 상보적이다(미스매치 없음). 일상적인 실험을 이용한 음성 대조를 포함하는 혼성화 분석을 수행함으로써 특정 혼성화 조건이 특정한 혼성화를 유도함이 증명될 수 있다.
최적의 혼성화 조건은 표지된 탐침 및 고정된 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드의 길이(예컨대, 올리고머 vs. 200 염기를 초과하는 폴리뉴클레오티드) 및 유형(예컨대, RNA, DNA, PNA)에 의존할 것이다. 핵산에 대한 특정(즉, 엄격한) 혼성화 조건을 위한 일반적인 매개변수는 Sambrook et al., 상기와 같음, 및 Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", Greene Publishing and Wiley-interscience, NY (1987)에 기술되며, 상기 문헌은 모든 목적에 있어서 그 전체가 포함된다. cDNA 마이크로어레이가 사용되는 경우, 전형적인 혼성화 조건은 65oC에서 4 시간 동안 5xSSC 플러스 0.2% SDS에서 혼성화 이후 25oC에서 저엄격성 세척 완충액(1xSSC 플러스 0.2% SDS) 내 이후 10 분간 25℃에서 고엄격성 세척 완충액(0.1SSC 플러스 0.2% SDS) 내 세척이다(Shena et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 93, p. 10614 (1996) 참조). 유용한 혼성화 조건은 또한, 예컨대, Tijessen, Hybridization With Nucleic Acid Probes", Elsevier Science Publishers B.V. (1993) 및 Kricka, "Nonisotopic DNA Probe Techniques", Academic Press, San Diego, Calif. (1992)에 제공된다.
c) 면역어세이 방법
면역어세이 방법은 항체의 그의 상응하는 표적 또는 분석물에 대한 반응을 기초로 하며 특정 어세이 형식에 따라 샘플 내 분석물을 검출할 수 있다. 면역반응성을 기초로 하여 어세이 방법의 특이성 및 감응성을 개선하기 위해, 단일클론 항체가 이들의 특이적인 에피토프 인식으로 인해 흔히 사용된다. 다중클론 항체는 또한 단일클론 항체에 비해 표적에 대한 이들의 증가된 친화성으로 인해 다양한 면역어세이에서 성공적으로 사용되어 왔다 면역어세이는 광범위한 생물학적 샘플 매트릭스와 사용되도록 고안되었다 면역어세이 형식은 정성적, 반-정량적, 및 정량적 결과를 제공하기 위해 고안되어 왔다.
정량적 결과는 검출될 특정 분석물의 공지된 농도로 형성되는 표준 곡선을 사용하여 생성될 수 있다. 미지 샘플로부터의 응답 또는 신호는 표준 곡선 위에 도시되고, 미지 샘플 내 표적에 해당하는 양 또는 값이 정해진다.
수많은 면역어세이 형식이 고안된 바 있다. ELISA 또는 EIA는 분석물/생체마커의 검출에 있어서 정량적일 수 있다. 이러한 방법은 분석물 또는 항체에 표지를 부착하는 것에 의존적이며 표지 성분은, 직접적으로나 간접적으로, 효소를 포함한다. ELISA 검사는 분석물의 직접, 간접, 경쟁적, 또는 샌드위치 검출로 형식화될 수 있다. 다른 방법은 예를 들어, 방사성동위원소 (I125)또는 형광과 같은 표지에 의존적이다. 부가적인 기술은 예를 들어, 응집, 비탁법, 혼탁도측정법, 웨스턴 블롯, 면역침강법, 면역세포화학, 면역조직화학, 유세포분석법, Luminex 어세이, 및 기타(ImmunoAssay: A Practical Guide, Brian Law 편집, Taylor & Francis, Ltd. 출판, 2005 년도판을 참조)를 포함한다.
예시적인 어세이 형식은 효소-결합 면역흡착 어세이(ELISA), 방사선면역어세이, 형광법, 화학발광법, 및 형광 공명 에너지 전이(FRET) 또는 시간 분해-FRET (TR-FRET) 면역어세이를 포함한다. 생체마커를 검출하기 위한 절차의 예는 생체마커 면역침강법 그 이후 크기 및 펩티드 수준 식별을 가능하게 하는 정량적 방법, 가령 겔 전기영동, 모세관 전기이동, 평면 전기크로마토그래피 등을 포함한다.
검출가능한 표지 또는 신호 생성 물질을 검출 및/또는 정량하는 방법은 표지의 성질에 의존적이다. 적절한 효소에 의해 촉매되는 반응의 산물은 (여기서 검출가능한 표지는 효소임; 상기 참조) 제한 없이, 형광, 빛, 또는 방사선일 수 있거나 이들은 가시광선 또는 자외선을 흡수할 수 있다. 그러한 검출가능한 표지를 검출하기 위해 적절한 검출기의 예는 제한 없이, x-선 필름, 방사능 계수기, 섬광 계수기, 분광광도계, 색도계, 형광계, 광도계, 및 밀도측정기를 포함한다.
검출을 위한 임의의 방법은 반응의 임의의 적절한 준비, 처리, 및 분석을 가능하게 하는 임의의 형식으로 수행될 수 있다. 이는, 예를 들어, 다중-웰 어세이 플레이트(예컨대, 96 웰 또는 384 웰) 내 또는 임의의 적절한 어레이 또는 마이크로어레이를 이용하는 것일 수 있다. 다양한 제제를 위한 모액이 수동 또는 로봇식으로 제조될 수 있고, 이후의 모든 피펫팅, 희석, 혼합, 분산, 세척, 항온처리, 샘플 판독, 데이터 수집 및 분석은 검출가능한 표지를 검출할 수 있는 시판되는 분석 소프트웨어, 로봇장치, 및 검출 장비를 이용하여 로봇식으로 실시될 수 있다.
키트
본 명세서에 기술된 방법을 수행하기 위한 시약, 도구, 및/또는 설명서가 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 키트는 암 환자를 위해 적절한 요법을 결정하기 위한 시약, 도구, 및 설명서를 포함할 수 있다. 그러한 키트는 생검에 의한 것과 같은 환자로부터의 조직 샘플을 수집하기 위한 시약, 및 상기 조직을 처리하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 키트는 또한 유전자 또는 유전자 산물 발현 분석을 수행하기 위한 하나 이상의 시약, 가령 환자의 샘플에서 유전자 또는 유전자 산물 마커의 발현 수준을 측정하기 위해 RT-PCR, qPCR, 노던 블롯, 단백질체 분석, 또는 면역조직화학법을 수행하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, RT-PCR을 수행하기 위한 프라이머, 노던 블롯 분석을 수행하기 위한 탐침, 및/또는 웨스턴 블롯, 면역조직화학 및 ELISA 분석과 같은 단백질체 분석을 수행하기 위한 항체가 그러한 키트 내에 포함될 수 있다. 어세이를 위한 적절한 완충액이 또한 포함될 수 있다. 이들 어세이 중 어느 하나를 위해 요구되는 검출 시약이 또한 포함될 수 있다. 적절한 시약 및 방법은 이하에 더 자세히 기술된다.
본 명세서에서 특징으로 하는 키트는 또한 유전자 또는 유전자 산물 발현을 측정하기 위해 어세이를 어떻게 수행하는지 설명하는 설명서 시트를 포함할 수 있다. 상기 설명서 시트는 또한 기준 코호트(cohort)를 어떻게 결정하는지에 대한 설명을 포함할 수 있으며, 상기 설명은 기준 코호트에서 유전자 또는 유전자 산물 마커의 발현 수준을 어떻게 결정하는지 그리고 검사 환자에 대한 비교를 위한 기준을 정립하기 위해 어떻게 발현 데이터를 조합하는지를 포함한다. 설명서 시트는 또한 검사 환자에서 유전자 또는 유전자 산물 발현을 분석하기 위한 설명 그리고 기준 코호트에서의 발현과 발현 수준을 비교하여 차후에 검사 환자를 위해 적절한 화학요법을 결정하기 위한 설명을 포함할 수 있다. 적절한 화학요법을 결정하기 위한 방법이 위에서 기술되었고 설명서 시트에 상세하게 기술될 수 있다.
키트에 포함된 정보 자료는 서술, 지시, 홍보물이거나 본 명세서에 기술된 방법과 연관된 다른 자료 및/또는 본 명세서에 기술된 방법을 위한 시약의 용도일 수 있다. 예를 들어, 키트의 정보 자료는 키트의 사용자가, 특히 이들이 특정 치료제에 대한 양성 응답을 가지는 인간의 확률을 적용할 경우에 유전자 발현 분석을 수행하고 결과를 해석하는데 대한 실질적인 정보를 얻을 수 있는 연락처, 예컨대, 물리적 주소, 이메일 주소, 웹사이트, 또는 전화번호를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 특징으로 하는 키트는 또한 유전자 산물 마커 발현으로부터 특정 치료제에 대한 양성 응답을 가지는 환자의 확률을 추론하기 위해 요구되는 소프트웨어를 포함할 수 있다.
치료제
상기 기술된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 방법은 종양 내의 혈관형성 과정 및 신호전달을 표적으로 하는 치료제에 대해 환자가 응답성인지 비-응답성인지 분류하는 것을 허용한다. 암 치료에 사용되는 일부의 현재 그러한 치료제는 다음의 제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다; VEGF 경로-표적화 치료제, 가령 다중-표적화 경로 저해제(VEGF/PDGF/FGF/EGFT/FLT-3/c-KIT), 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제, 내생적 혈관형성 저해제, 면역조절제. VEGF 특이적 저해제는, 베바시주맙(Avastin), 아피버셉트(VEGF Trap), IMC-1121B(라무시루맙)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다중-표적화 경로 저해제는, 이마티닙(Gleevec), 소라페닙(Nexavar), 게피티닙(Iressa), 수니티닙(Sutent), 엘로티닙, 티보지닙, 세디라닙(Recentin), 파조파닙(Votrient), BIBF 1120(Vargatef), 도비티닙, 세막산닙(Sugen), 악시티닙(AG013736), 반데타닙(Zactima), 닐로티닙(Tasigna), 다사티닙(Sprycel), 바탈라닙, 모테사닙, ABT-869, TKI-258을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제는, AMG-386, PF-4856884 CVX-060, CEP-11981, CE-245677, MEDI-3617, CVX-241, 트라스투주맙(Herceptin)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 내생적 혈관형성 저해제는, 톰보스폰딘, 엔도스태틴, 툼스태틴, 캔스태틴, 어레스틴, 안지오스태틴, 바소스태틴, 인터페론 알파를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 면역조절제는, 탈리도미드 및 레날리도미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위에 제한을 주는 것으로 간주되지 않는다. 그와 반대로, 본 명세서의 설명의 독해 후에, 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위로부터 벗어나지 않고 당해 분야의 숙련가에게 당연하게 암시될 수 있는 그의 다양한 다른 구체예, 변형, 및 균등물로 이어질 수 있음이 명백하게 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1: 조직 처리, 계층적 군집화, 아형 식별 및 분류자 개발
종양 물질.
예시적인 발현 시그니처는 NHS Lothian 및 University of Edinburgh로부터 공급된 매크로해체된 상피 장액성 난소 종양 FFPE 조직 샘플의 코호트의 유전자 발현 분석으로부터 확인하였다.
장액성, 자궁내막형, 투명세포성 및 점액성 조직학을 정의함에 있어서 상피 난소암의 조직학적 분류를 위한 프로토콜이 최근에 개정되었다. 그 결과 중 하나는 기존에 자궁내막형으로서 분류될 것이었던 많은 종양이 이제 장액성인 것으로 분류되는 것이다. (McCluggage, W.G. "Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogenesis," Pathology 2011 Aug;43(5):420-32). 상기 연구에서 사용되었던 장액 샘플은 모든 조직학의 상피 난소암 샘플의 더 거대한 집합 중에서 1984년과 2006년 사이에 수집된 것이었다. 조직학 상태를 할당하기 위한 병리학은 수집 당시에 각각의 센터에서 병리학자들에 의해 수행되었다. 2012년 3월 및 4월 도중에, 이들 상피 난소 샘플 중 357개가 수정된 프로토콜에 따라 두 독립적인 상담 난소암 병리학자에 의해 조직학 분류에 대하여 검토되었다. 이는 표 3에 표시되는 바와 같이 이들 샘플 중 여러가지의 재분류를 야기하였다.
[표 3] 357 상피 난소암 샘플의 병리학적 검토 결과.
(개정전 조직학적 상태는 가로로 제시되고, 및 개정후 조직학적 상태는 세로로 제시된다)
Figure pct00027
이하에서 확인되는 개정전 세 장액성 아형, 및 그 결과 하기 실시예에서 기술되는 25 유전자 시그니처(도 1)가 199 샘플로부터 확인되었고 이들은 개정전 병리학 보고서에 따르면 장액성으로 분류되었었다. 개정된 병리학 분류 방법을 이용하여 III기 및 IV기 고도성 장액성 난소암으로서 분류된 277 샘플에 유사하게 생물정보 분석을 수행하였다. 이러한 분석은 도 2에 기술된 개정된 장액성 하위그룹을 식별하였고 그 결과 45 유전자 시그니처를 정의하기 위해 사용되었다.
FFPE로부터의 유전자 발현 프로파일링
총 RNA를 High Pure RNA Paraffin Kit(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)를 이용하여 매크로해체된 FFPE 조직으로부터 추출하였다. RNA를 상보적인 데옥시리보핵산(cDNA)으로 변환시키고, 이를 이후에 증폭하고 WT-OvationTM FFPE RNA Amplification System V2 (NuGEN Technologies Inc., San Carlos, CA, USA)의 SPIAㄾ 기술을 이용하여 단일-가닥 형태로 전환시켰다. 증폭된 단일-가닥 cDNA를 이후 단편으로 쪼개고 FL-OvationTM cDNA Biotin Module V2 (NuGEN Technologies Inc.)를 이용하여 비오틴으로 표지하였다. 단편화되고 표지된 cDNA를 이후 Almac Ovarian Cancer DSATM에 혼성화시켰다. Almac사의 Ovarian Cancer DSATM연구 도구는 FFPE 조직 샘플의 분석을 위해 최적화되어 있어서, 가치있는 보존된 조직 은행의 사용을 가능하게 한다. Almac Ovarian Cancer DSATM연구 도구는 정상 및 종양 난소 조직 모두에서 전사체를 제시하는 획기적인 마이크로어레이 플랫폼이다. 그 결과, Ovarian Cancer DSATM은 일반적인 마이크로어레이 플랫폼을 이용하여서는 입수할 수 없는, 난소 질환 및 조직 설정 내의 전사체의 종합적인 재현을 제공한다. 어레이는 Affymentrix Genechipㄾ Scanner 7G (Affymetrix Inc., Santa Clara, CA)를 이용하여 스캔하였다.
데이터 준비
프로파일링된 샘플의 품질 제어(Quality Control (QC))를 MAS5 전-처리 알고리즘을 이용하여 수행하였다. 여러가지 기술적 측면이 다뤄졌다: 평균 노이즈 및 배경 균질성, 존재 세포의 백분율(어레이 품질), 신호 품질, RNA 품질 및 혼성화 품질. 상응하는 매개변수의 분포 및 중간 절대 편차를 분석하고 가능한 극단치를 확인하기 위해 사용하였다.
Almac사의 Ovarian Cancer DSATM은 3'말단으로부터 300 뉴클레오티드 내의 범위를 주로 표적으로 하는 탐침을 포함한다. 그러므로 표준 Affymetrix RNA 품질 측정은 -3' 말단 탐침집합의 항존 유전자 강도에 있어서 일반적인 3'/5' 비율 외에도 3'말단 탐침집합 강도 대 평균 배경 강도의 비율이 사용되도록 조정되었다. 이들의 강도 및 존재 세포가 Affymetrix에 의해 특정되는 요건에 따르도록 보장하기 위해 혼성화 제어를 확인하였다.
상피 장액성 난소암 트레이닝 집합의 발현 프로파일링으로부터 생성된 미처리 데이터의 전-처리를 Expression Console v1.1에서 로버스트 다중-어레이 분석(RMA)을 이용하여 수행하였다.
계층적 군집화 및 기능적 분석
a. 계층적 군집화 분석
계층적 군집화 기술을 Ovarian Cancer DSATM(질환 특정 어레이) 플랫폼을 이용하여 분석된 상피 장액성 난소 종양으로부터의 마이크로어레이 데이터에 적용시켰다. 미가공 발현 데이터를 표준 Robust Multichip Algorithm(RMA) 절차를 이용하여 전처리하였다. 데이터 집합에서 비-생물학적 체계적 분산을 확인하고 제거하였다. 발현 수준이 종양에 따라 상당히 달라지는 이들 탐침 집합을 식별하였다. 이들 탐침 집합이 내부 목록을 형성하였다.
이차원적 군집 분석(종양, 탐침집합)을 수행하여 내부 목록을 기초로 하는 종양 관계를 확립하였다. 계층적 응집성 군집화를 적용하였다(Pearson 상호연관 - Original 분석 - 또는 Euclidean 거리 - 개정된 분석 - 및 Ward 연관성). 최적의 분할 수를 GAP 지수를 이용하여 선택하였다(Tibshirani et al., 2002, J. R. Stat. Soc., 63:411-423). 군집 하위그룹에서 입수가능한 모든 탐침집합은 유전자 명칭으로 맵핑하였다.
b. 유전자 군집의 기능적 분석
탐침집합 군집의 기능적 유의성을 확립하기 위해, 탐침집합을 유전자(Entrez 유전자 ID)에 대해 맵핑하고 강화 분석을 수행하였다. 강화 유의성은 초기하분포(hypergeometric) 기능을 기초로 산출하였다(False Discovery Rate 적용됨 (Benjamini 및 Hochberg, 1995, J. R. Stat. Soc. 57:289:300)). 생물학적 과정 및 경로의 과다-재현을 Almac Diagnostics사의 유료 Functional Enrichment Tool(FET)를 이용하여 상피 장액성 난소암 샘플에 대한 계층적 군집화에 의해 생성된 각각의 유전자 그룹에 대하여 분석하였다. 안티센스 탐침집합은 분석에서 배제하였다. 초기하분포 p-값을 각각의 강화된 기능적 독립체 부류에 대해 평가하였다. 최대 p-값을 갖는 기능적 독립체 부류를 그룹을 대표하는 것으로 선택하였고 이들 기능적 독립체를 나타내는 일반적인 기능적 범주를 재현의 유의성(즉 p-값)을 기초로 하여 유전자 군집에 할당하였다.
기존의 199 상피 장액성 난소 종양을 이용하여 신생혈관형성 분류자를 생성하기 위해, 신생혈관형성, 맥관 발달 및 면역 응답 일반적인 기능적 용어를 위해 강화된 군집 내 유전자를 추정상의 신생혈관형성 유전자 그룹으로 그룹화하였고 시그니처 생성을 위해 사용하였다. 신생혈관형성, 맥관 발달 및 면역 응답 일반적인 기능적 용어에 관여하는 유전자에 대해 높은 발현을 나타내는 샘플 군집을 분류를 위해 선택하고 '신생혈관형성'으로 표지하였다. 이들 기능적 용어에 관여하는 유전자에 대해 높은 발현을 보이지 않는 군집은 '비-신생혈관형성'으로 표지하였다.
재분류된 265 상피 장액성 난소 종양을 이용하여 신생혈관형성 분류자를 생성하기 위해, 신생혈관형성 및 맥관 발달 일반적인 기능적 용어를 위해 강화된 군집 내 유전자를 추정상의 신생혈관형성 유전자 그룹으로 그룹화하고 시그니처 생성을 위해 사용하였다. 신생혈관형성 및 맥관 발달 일반적인 기능적 용어에 관여하는 유전자에 대해 높은 발현을 나타내는 샘플 군집을 분류를 위해 선택하고 '신생혈관형성'으로 표지하였다. 이들 기능적 용어에 관여하는 유전자에 대해 높은 발현을 보이지 않는 군집은 '비-신생혈관형성'으로 표지하였다.
유전자 수준에서의 분류자 개발
다중 어레이 플랫폼에 걸친 분류자의 검증을 용이하게 하기 위해, 신생혈관형성 분류자를 유전자 수준으로 생성하였다. 다음의 단계는 유전자 수준 시그니처 개발을 위해 택해진 절차를 개괄한다(각각의 단계는 5-배 교차-평가의 10 반복을 이용하는 내부적 교차 검증을 통해 수행됨):
유전자 수준 시그니처 개발
■ 전-처리:
○ RMA 배경 보정.
○ 유전자의 기준 집합은 난소 DSA 플랫폼에 대해 고유한 유전자 (센스 탐침집합 단독)임.
○ 유전자 수준 요약을 두 단계로 수행하였다; 먼저 탐침집합 요약에 대한 탐침으로의 탐지를 탐침집합에서 탐침의 중간 발현을 계산함으로써 수행하고; 다음으로, 기준 분포에서 각각의 유전자에 대한 (센스 단독) 탐침집합의 중간 발현 맵핑을 계산하여, "유전자 수준" 발현 매트릭스를 산출한다.
○ 4 분위수 정상화를 전체 유전자 발현 데이터 매트릭스에 대해 수행하였고 트레이닝 데이터로부터 유도된 기준 4분위수를 각각의 교차 검증 회수 내에서 검사 샘플을 정상화하기 위해 사용하였다.
■ 특징 선택: cDNA 농도에 대한 분산, 강도 및 연관성에 의해 75%의 유전자를 필터링하고, 그 후에 반복되는 특징 제거(RFE) 또는 CAT 점수를 기초로 하는 필터 특징 선택(FFS).
■ 분류 알고리즘: 부분적 최소 자승(Partial Least Squares, PLS), SDA(Shrinkage Discriminate Analysis, 축소 판별 분석) 및 DSDA (대각선(Diagonal) SDA).
모델 선택
모델 선택을 위해 사용되는 기준은 내부 교차-평가 및 특징 제거를 통한 AUC였다. 유전자 온톨로지를 기초로 하여 FET를 이용하는 교차 검증을 통한 시그니처의 기능적 강화, 두 세트의 기술적 복제물을 포함하는 잠정적 검증 집합 이를 위해 반복된 샘플에 대한 시그니처 점수 내 표준 편차는 교차-평가 및 특징 제거를 통해 평가하였음 및 교차 검증을 통한 임상적 및 기술적 요인(표 4에 나열된 요인)에 대한 독립성의 평가.
하위그룹 (즉 부류 표지) 도출은 시그니처 개발을 위해 사용된 동일한 샘플 코호트로부터의 마이크로어레이 발현을 이용하여 수행되었기 때문에, AUC를 기초로 하는 어떠한 성능 추정치에서도 기대 정 바이어스(positive bias)가 존재하였음에 유의해야 한다. 이는 기능적 강화 및 임상적 및 기능적 요인에 대한 독립성을 평가하는 것과 같은 부가적인 매트릭스를 포함시킴으로써, 모델 선택을 위해 사용되는 기준을 넓히는 중요성을 강조한다.
[표 4] 조사된 임상적 및 기술적 요인의 목록
Figure pct00028
검증 데이터 집합에 대한 분류자 점수의 계산
모든 데이터집합을 RMA를 이용하여 전-처리하였다. 각각의 검증 집합에 있어서, 분류자 유전자에 대해 맵핑되는 탐침집합을 안티-센스 탐침집합을 배제하고(만약 해당한다면), 측정하였다. Affymetrix Plus 2.0 및 U133A 어레이에 대한 주석은 Affymetrix 웹사이트로부터 입수가능하다. 분류자 내 각각의 유전자에 대한 모든 탐침집합 맵핑을 거쳐 중간 강도를 계산하여, 유전자 강도 매트릭스를 얻었다. 분류자를 이후 이러한 데이터 매트릭스에 적용하여 각각의 샘플에 대한 분류자 점수/예측을 생성하였다.
단변량 및 다변량 분석
단변량 및 다변량 분석을 교모세포종 데이터집합과 연관하여 수행하여 신생혈관형성 아형 분류자 및 생존 사이의 연관성을 각각 평가하고, 상기 연관성이, 만일 존재한다면, 공지의 임상적 예측변수에 대해 독립적인지 결정할 수 있다. 단변량 분석을 위한 p-값을 MATLAB 내 로지스틱 회귀를 이용하여 계산하였다. 다변량 분석을 위해 본 발명자는 로지스틱 회귀로부터의 유사 비율 검사를 사용하였고, 여기서 p-값은 임상적 공변량을 갖는 모델 및 임상적 공변량만 단독으로 갖는 축소 모델에 대한 예측을 비교할 때의 로그-유사도의 감소를 나타낸다. 유사 비율 검사는 생존을 모델링함에 있어서 유전자 예측변수의 유의성을 측정하고, 및 임상적 예측변수에 대비한 예측변수로서 이의 독립성을 강조한다. 단변량 및 다변량 분석 모두에서, p-값 < 0.05을 유의성에 대한 기준으로서 사용하였다. 또한, 미지 임상적 요인을 갖는 샘플은 이러한 평가에서 배제하였다.
결과
기존 및 개정된 조직학 분류로부터 하위그룹의 식별 및 시그니처의 생성
계층적 군집화 분석
특징 선택으로 기존 상피 장액성 난소암 데이터 집합(199 샘플)으로부터 1200 탐침집합을 그리고 재분류된 상피 장액성 난소암 데이터 집합(265 샘플)으로부터 1400 PS의 선택을 얻었다. GAP 분석은 두 샘플 집합 모두에서 세 샘플 군집 및 세 탐침집합 군집 그룹을 나타내었다(도 1, 도 6).
'신생혈관형성' 또는 '비-신생혈관형성' 샘플 그룹으로의 종양의 분류
'신생혈관형성' 또는 '비-신생혈관형성'으로서 샘플의 분류는 상피 장액성 난소암 데이터집합의 기능적 분석 결과를 기초로 하였다(도 1, 도 6). 본 연구의 목적은 혈관신생-억제제에 대한 병원성 세포의 응답성 또는 내성을 측정할 수 있는 유전자의 집합을 전사체 수준으로 특징분석하는 것 및 잠재적으로 혈관신생-억제 요법으로 이익을 얻을 수 있는 환자를 식별하는 것이었다. 이를 생각하여, 이러한 생물학을 가장 잘 나타내는 상피 장액성 난소암 데이터집합 내 샘플들을 선택하고 분류자 생성을 위한 나머지 샘플과 비교하였다(다음 섹션을 참고). 기존 상피 장액성 난소암 샘플 집합(199 샘플) 내 샘플 신생혈관형성 군집으로부터의 샘플이 이러한 선택에 있어서 가장 관련있는 샘플이었다고 결정되었으며, 이는 이들 샘플이 기능적 분석으로 규명된 바와 같이 혈관형성 및 면역 응답 과정 및 경로와 관련된 신호전달에 관여하는 유전자의 상향-조절을 증명하였기 때문이다(도 2a 및 2b). 재분류된 상피 장액성 난소암 샘플 집합(265 샘플) 내 세 샘플 군집으로부터의 샘플이 이러한 선택에 있어서 가장 관련있는 샘플이었다고 결정되었으며, 이는 이들 샘플이 기능적 분석으로 규명된 바와 같이 혈관형성 과정 및 경로와 관련된 신호전달에 관여하는 유전자의 상향-조절을 증명하였기 때문이다(도 2a 및 2b).
이상적인 계층적 군집화 접근법을 105 유방암 샘플에 적용하였다. 유방암에서 우세한 생물학은 ER 수준이며 그러므로 샘플의 생물학에서 구조를 규명하기 위해서 이러한 코호트를 군집 분석을 위해 2 집단으로 나누었다. 본 발명자는 입증하는 유방암 샘플로부터 신생혈관형성 아형을 제시하는 신생혈관형성 및 맥관 발달 아형을 규명하였다(도 12a 및 12b).
신생혈관형성 아형 분류자 모델의 개발 및 검증
참고의 편의를 위해, 하기의 단계는 표 1a 또는 표 1b로부터 도출된 발현 시그니처를 기준으로 하여 상술된다. 그렇지만, 유사한 절차가 SEQ ID NO: 632-801 및 SEQ ID NO: 802-974에 개시된 바와 같은 신생혈관형성 아형 관련된 생체마커의 다른 추정상의 군집에 적용될 수 있다). 추정상의 '신생혈관형성' 하위그룹을 형성하는 한 부류의 종양의 식별 후에, 기능적 '신생혈관형성' (신생혈관형성, 맥관 발달, 면역 응답) 유전자 목록(표 1a 또는 표 1b)을 기준으로 하는 종양 코호트 내 모든 다른 종양에 대비한 이들 종양의 컴퓨터상의 분류를 수행하여 '신생혈관형성' 아형을 분류하는 개정된 유전자 분류 모델을 규명하였다.
분류 파이프라인을 사용하여 상피 장액성 난소암 샘플의 집합을 이용하는 모델을 도출하였다. 분류 파이프라인은 일반적으로 용인되는 양호한 실시에 따라 개발되었다(MAQC Consortium, Nat Biotechnol 2010). 상기 과정은 동시에: 모두 교차-평가 하에서 1) 경험적인 데이터로부터 유전자 분류 모델을 도출하고; 및 2) 모델의 분류 성능을 평가할 것이다. 분류자 생성의 성능 및 성공은 다양할 수 있는 많은 매개변수, 예를 들면 분류 방법 또는 탐침 집합 필터링의 선택에 의존적이다. 이를 생각하여, 두 가지 특징 집합 (i) 75% 분산/강도 필터링을 갖는 전체 특징 목록(신생혈관형성 유전자 목록이 인위로 포함된 것, 표 1a) 및 (ii) 신생혈관형성 유전자 목록 단독을 평가하였고; 및 세 가지 분류 알고리즘, 즉 PLS; SDA 및 DSDA를 평가하였다. RFE를 모델 개발 전반에 걸쳐 사용하였고, 이것은 각각의 반복에서 최하위 순위를 갖는 특징 부분을 제거하는 반복적 절차임; 최소 수의 특징만 남았을 때 중지하였다. AUC를 사용하여 분류 성능을 평가하였고, 이는 이러한 측정이 데이터 내 그룹 및 출현율 사이의 절단-치와 독립적이기 때문이다. 이는 또한 분류 성능에 대한 선택의 인정된 측정방법 중 하나이다. 따라서, 각각의 모델에 대해 최적의 수의 특징을 교차-평가 하에서 평균 AUC를 기준으로 하여 선택하였다.
상기 기술된 분석으로부터, PLS FFS 모델이 가장 적절한 분류자 모델인 것으로 간주되었다. PLS 회귀를 이용하여 각각의 유전자에 대한 가중치를 계산하여, 상이한 어레이 플랫폼으로부터의 외부 데이터 집합에 대한 검증을 위해 사용될 수 있는, 최종 유전자 분류자 모델(기존 접근법에 대한 25-유전자 분류자 모델, 및 표준 조직학 프로토콜에 대한 최근 변화를 반영하여 재분류된 샘플에 대한 45-유전자 분류자)을 얻었다. 유전자 시그니처 개발 과정은 개발된 어떠한 시그니처의 생물학적 연관성도 보장하기 위해 신생혈관형성과 연관된 온톨로지 과정 및 경로의 식별에 중점을 두었다. 따라서, 신생혈관형성 및 관련된 과정에 대한 시그니처의 관련도를 평가하기 위해 두 시그니처 모두에 대해 기능적 분석을 수행하였다. 도 3 및 도 8에서 유의한 과정은 신생혈관형성 및 맥관 발달과 관련된다.
실시예 2: 신생혈관형성 아형 및 신생혈관형성 분류자 모델의 가상환경 내(in silico) 검증
25-유전자(기존 접근법) 및 45-유전자 (재분류 접근법) 신생혈관형성 분류자 모델 둘다의 성능을 기존의 Almac 상피 장액성 난소암 데이터집합 및 두 가지 독립적인 데이터집합 내에서 ROC 곡선하 면적(Area Under the ROC (Receiver Operator Characteristic) Curve, AUC)에 의해 평가하였다. AUC는 관찰된 질환 스케일에 대해 산출되는 통계자료이며 분류자 모델을 이용한 표현형의 예측 효력의 척도이다(Wray et. al., PLoS Genetics Vol 6, 1-9). 0.5의 AUC는 랜덤 분류자에서 전형적이며, 1.0의 AUC는 부류의 완전한 분리를 나타낼 것이다. 그러므로, 신생혈관형성 아형 분류자 모델이 단일 제제로서 또는 관리 요법의 표준과 조합으로서의 혈관신생-억제 난소 암 치료용 약물 종류에 대한 응답을 예측하고, 환자를 선택할 수 있는지 결정하기 위해, 가설은 이들 데이터집합 내 적용 후의 AUC가 0.5를 초과해야 하며 최저 신뢰 구간 또한 0.5를 초과해야 한다는 것이다.
독립적인 마이크로어레이 임상적 데이터집합에 대한 분류자 모델의 적용
25-유전자 및 45-유전자 분류자 모델의 예후적 능력을 평가하기 위해, 이들을 사전의 치료가 없었던 환자 (>21 세 연령)로부터 최초의 수술적 절제술의 시점에 취한 77 교모세포종 샘플의 데이터집합에 적용하였다(Phillips et. al., 2006). 본 분석은 25-유전자 분류자 모델이 교모세포종에서의 예후와 독립적으로 연계되었음을 보여주었다. 중요하게는, 다변량 Cox 분석에서, 신생혈관형성 시그니처는 세계건강기구(World Health Organisation, WHO) 종양 등급 및/또는 괴사의 존재(p = 0.37)와 독립적으로, 생존에 대해 예후적인 것으로 발견되었다. 이들 임상적 요인 모두는 교모세포종에서의 생존과 상호연관된다. 신생혈관형성이-높은 그룹은 신생혈관형성이-낮은 그룹에 비해 상당히 나쁜 생존으로 연결되었다(누적위험비율 = 1.7814, p = 0.0269). 이는 25-유전자 분류자가 교모세포종에서의 생존의 독립적인 예후적 생체마커임을 가리킨다.
독립적인 전립선 암 세포-주 데이터집합에 대한 분류자 모델의 적용
25-유전자 및 45-유전자 분류자 모델의 예측적 능력을 평가하기 위해, 이들을 다사타닙으로의 처리 후의 16 전립선 세포-주의 데이터집합에 적용하였다. 세포-주를 세포-증식 어세이를 기초로 하여 '응답성'인지 '비-응답성'인지 결정하였다. 상기 분석은 25-유전자 분류자 모델이 0.8364(CI = 0.5255 - 1.0000)의 AUC를 가지고 다사타닙에 대한 응답과 연계됨을 발견하였고, 이는 25-유전자 분류자가 다사타닙에 대한 응답을 예측함을 가리킨다. 상기 분석은 45-유전자 분류자 모델이 0.9455 (CI = 0.7949 - 1.0000)의 AUC를 가지고 동일한 화합물에 대한 응답과 연계됨을 발견하였고, 이는 45-유전자 분류자가 또한 다사타닙에 대한 응답을 예측함을 가리킨다.
실시예 4: 난소암의 혈관신생-억제 "비-응답성" 하위그룹의 식별 및 가상환경 내 검증
탐침집합 군집 2 내 신생혈관형성 유전자의 발현은 새로이 장액성으로 분류된 265 샘플의 계층적 군집 중 군집 2 내 모든 샘플에서 하향 조절된다(도 6 및 도 10). 샘플 군집 2 내 이들 샘플은 도 11에 보여지는 바와 같이 함께 조합된 군집 1 및 3으로부터의 샘플 내 나머지 장액성 샘플보다 더 나은 예후를 갖는다. 이는 이러한 그룹이 표 2b에서 확인되는 신생혈관형성 유전자의 발현의 하향 조절에 의해 규명됨을 나타내었다. 유전자의 하향조절을 갖는 환자는 신생혈관형성에 포함되었고 그러므로 이러한 하위그룹은 "비-응답성" 그룹으로 지칭된다." 이러한 표현형은 또한 ER+ 및 ER- 유방암에서 확인되었고, 이를 도 12a의 중간 샘플 그룹 및 도 12b의 두 번째 샘플 그룹에서 볼 수 있다.
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SEQUENCE LISTING <110> Almac Diagnostics Limited Harkin, Dennis Paul McDyer, Fionnuala Wilson, Claire O'Brien, Eamonn J. Michie, Caroline Gourley, Charlie Hill, Laura A. Keating, Katherine E. O'Donnell, Jude Bylesjo, Max Deharo, Steve Proutski, Vitali Kennedy, Richard Davison, Timothy Winter, Andreas McCavigan, Andrena <120> Molecular Diagnostic Test for Cancer <130> ADL-0801WP <150> US 61/492,488 <151> 2011-06-02 <160> 974 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 589 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 ctggatatat caagactgag ttgatttctg tgtctgaagt tcacccttct agacttcaga 60 ccacagacaa cctgctcccc atgtctcctg aggagtttga cgaggtgtct cggatagtgg 120 gctctgtaga attcgacagt atgatgaaca cagtatagag catgaatttt tttcatcttc 180 tctggcgaca gttttccttc tcatctgtga ttccctcctg ctactctgtt ccttcacatc 240 ctgtgtttct agggaaatga aagaaaggcc agcaaattcg ctgcaacctg ttgatagcaa 300 gtgaattttt ctctaactca gaaacatcag ttactctgaa gggcatcatg catcttactg 360 aaggtaaaat tgaaaggcat tctctgaaga gtgggtttca caagtgaaaa acatccagat 420 acacccaaag tatcaggacg agaatgaggg tcctttggga aaggagaagt taagcaacat 480 ctagcaaatg ttatgcataa agtcagtgcc caactgttat aggttgttgg ataaatcagt 540 ggttatttag ggaactgctt gacgtaggaa cggtaaattt ctgtgggag 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36 cctctggctt ctcaggcctc tgctctccga cctctctcct ctgaaaccct cctccacagc 60 tgcagcccat cctcccggct ccctcctagt ctgtcctgcg tcctctgtcc ccgggtttca 120 gagacaactt cccaaagcac aaagcagttt ttccccctag gggtgggagg aagcaaaaga 180 ctctgtacc 189 <210> 37 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 ttggaatgtt gtagttacct actgagtagg cggcgatttt tgtatgttat gaacatgcag 60 ttcattattt tgtggttcta ttttactttg tacttgtgtt tgcttaaaca aagtgactgt 120 ttggcttata aacacattga atgcgcttta t 151 <210> 38 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 38 atctccatca tatgcctgac cccttgctcc cttcaatgct agaaaatcga gttggcaaaa 60 tggggtttgg gcccctcaga gccctgccct gcacccttgt acagtgtctg tgccatggat 120 ttcgtttttc ttggggtact cttgatgtga agataatttg catattctat tgtattattt 180 ggagttaggt cctcacttgg g 201 <210> 39 <211> 138 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 39 tcatgtttgc tgtagtgctc atatttattg ttgtttttgt tttagtactc acttgtttca 60 taatatcaag attactaaaa atgggggaaa ggacttttaa tctttttttc ataatatctt 120 tgacacatat tacagaag 138 <210> 40 <211> 205 <212> 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<211> 262 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 80 gtcctctcta tcctggatga gctcatgaac atttctcttg tgttcctgac tccttcccaa 60 tgaacacctt tctgccaccc caagctttgc tctcctcctc tgtgagctct gggcttccca 120 gtttgtttac ccgggaaagt acgtctagat tgtgtggttt gcctcattgt gctatttgcc 180 cactttcctt ccctgaagaa atatctgtga accttctttc tgttcagtcc taaaattcga 240 aataaagtga gactatggtt ca 262 <210> 81 <211> 129 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 81 agtggggggg cattataaat ctataaaatg tacttctatt ggcatgccta atacgtcttt 60 atatgtatgt atgtgttgtg tacacgatgt tttagtgcta aaaatatgta aaagagctct 120 acttggctt 129 <210> 82 <211> 178 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 82 aagtctaatt tcgactggtt gtatctcttt atgatttatt gcccccctaa caacatttga 60 aacaatataa tattttaaaa tgtataaata attatgaatt tttgtttaga acaaagagga 120 ttactgatat ttgtttccct atgaatggca aaaggtttag cttactactg catttctg 178 <210> 83 <211> 135 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 83 gggcccagct cagaaccggg cagacacccc cttcaaatgt cttcgcacgt aggttttgca 60 cagtgtttat ttgctggtgt ctcagggatt tgacagtttc 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DNA <213> Homo sapiens <400> 87 gggatctcct tttgtgaaaa ccagtttgat gtgctaaaag taaaaagtct attttccagt 60 gtggtcttgt tcagaagcag ccagatttcc aatgttgttt ttcccctcca ctcagaaacc 120 cctgcccttt cccttcagaa aacgatggca ggcattcctt tgagtttaca agcagagact 180 cactccaacc caaactagct gggagttcag aaccatggtg gaataaagaa atgtgcatct 240 ggt 243 <210> 88 <211> 221 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 88 cctgtaagac aataggccat gttaattaaa ctgaagaagg atatatttgg ctgggtgttt 60 tcaaatgtca gcttaaaatt ggtaattgaa tggaagcaaa attataagaa gaggaaatta 120 aagtcttcca ttgcatgtat tgtaaacaga aggagatggg tgattccttc aattcaaaag 180 ctctctttgg aatgaacaat gtgggcgttt gtaaattctg g 221 <210> 89 <211> 273 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 89 aatgaccacc gccattcaca agaactttga ctgtttgaag ttgatcctga gactcttgaa 60 gtaatggctg atcctgcatc agcattgtat atatggtctt aagtgcctgg cctccttatc 120 cttcagaata tttattttac ttacaatcct caagttttaa ttgattttaa atatttttca 180 atacaacagt ttaggtttaa gatgaccaat gacaatgacc acctttgcag aaagtaaact 240 gattgaataa ataaatctcc 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tcacaacgca tgtctgtgac ctttggtaat catttacagt 120 gccacacgga accctgtatt ttgcacacag caaaacaaac aatgtttagc tttatttatg 180 gtatttgatg ctgtaaatgg a 201 <210> 94 <211> 35 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 94 atattattgg attatggttc ctgaaggtca ttaaa 35 <210> 95 <211> 249 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 95 tctccagagg gcacttcggc tgcctttgct tcctttcatt cgaggcccgg ctcttgctga 60 cagaataggt tccgttttgg gcggtggttc tcgagcctgc cattcaaaac caaagcaaat 120 tggagcattt ctcacaacat ggtattgaag ttcctttttg ttctcaaaag ttgtgaccgt 180 gttaaattgt actcccttag tcctgtaagg tatgttaagt gaatcgcagt tacgctgtac 240 ttttattaa 249 <210> 96 <211> 203 <212> DNA <213> Homosapiens <400> 96 ctgccgagcc tctttggacc cagatctgtt catgcttttg tcttcgtcac tgcggcgggg 60 ccctttgatg tcttcatctg tatggggtgg aaaaatcacc gggaatcccc cttcagttct 120 ttgaaaaagt tccatgactc gaatatctga aatgaagaaa acaaaccgac tcacaaacct 180 ccaagtagct ccaaatgcaa ttt 203 <210> 97 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 97 tctgtaattc attgagcagt tagctcattt gagataaagt caaatgccaa 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cctcggtcca ctgaacttca gagcagttcc 60 cattcctgcc ccgcccatct ttttgtgtct cgctgtgata gatcaata 108 <210> 112 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 112 acaaaagagc cagagttctg gacccatgtt tggagcattt gtagccttat ttttttgcgt 60 gtgaatcttt taccctgaaa aaaagccata atgaattaag ccagactgac cacttgcttg 120 gagtgtgtgc ttgaaaaaac cagagcaata ctgttgggta ttgtatcagg cttcagtaca 180 aactggtaac accaatgtgg atcctgacag ctttcagttt tagcaaaaat acacgtgaaa 240 tct 243 <210> 113 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 113 agtgcaacgt attcaagtcc tcaatatcct gatcataata ccatgctata gg 52 <210> 114 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 114 tccatcaggg ccagattttc cacgtctcca tctcagtaca caatcattta atatttccct 60 gttttacccc tattcaagca actagaggcc agaaaatggg caaattatca ctaacaggtc 120 tttgactcag gttccagtag ttcattttaa tgcctagatt cttttgtggt tgttgctggc 180 ccaatgagtc cctagtcaca tcccctgcca gagggagttt tttttttgtg agagacactg 240 taaacgacac aagagaacaa gaataaaaca ataactgtgt gtgttttggc tgag 294 <210> 115 <211> 277 <212> DNA <213> Homo 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acaggcttgt ctttctaagt gacatattct tatctaattc tcagatcagg ttttgaa 177 <210> 122 <211> 124 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 122 ggcagcatac tgagaccctg cctttaaaaa caaacagaac aaaaacaaaa caccagggac 60 acatttctct gtcttttttg atcagtgtcc tatacatcga aggtgtgcat atatgttgaa 120 tgac 124 <210> 123 <211> 64 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 123 atgttcatag gttctcaacc ctcacccccc accacgggag actagagctc aggatcccag 60 ggga 64 <210> 124 <211> 167 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 124 tctgagcggg tcatggggca acacggttag cggggagagc acggggtagc cggagaaggg 60 cctctggagc aggtctggag gggccatggg gcagtcctgg gtgtggggac acagtcgggt 120 tgacccaggg ctgtctccct ccagagcctc cctccggaca atgagtc 167 <210> 125 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 125 caccactaaa agatcgcagt ttgcctggtg cagtgg 36 <210> 126 <211> 129 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 126 aatgcatatg gaggtaggct gaaaagaatg taatttttat tttctgaaat acagatttga 60 gctatcagac caacaaacct tccccctgaa aagtgagcag caacgtaaaa acgtatgtga 120 agcctctct 129 <210> 127 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 127 aatgttcata ggttctcatc cctcaccccc caccacggga gactagagct gcaggatccc 60 aggggagggg tctctcctcc caccccaagg catcaagccc ttctccctgc actcaataaa 120 ccctcaataa atattctcat tgtcaatcaa 150 <210> 128 <211> 83 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 128 ttccaccatc aaatgctgta gaatgcttgg cactccctaa ccaaatgctg tctccataat 60 gccactggtg ttaagatata ttt 83 <210> 129 <211> 121 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 129 atataccata ggctaaaact aaggctttca ctctagaatg caaagctgtt ttgcagctgt 60 tttcccttaa agatgtcctg ttgctttagt gatatttaga cccctctcag ttaagaaatg 120 c 121 <210> 130 <211> 257 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 130 ttatctgaag gttaaagggc aagtgtttgg tatagaagag cagtatgtgt taagaaaaga 60 aaaatattgg ttcacgtaga gtgcaaatta gaactagaaa gttttatacg attatcattt 120 tgagatgtgt taaagtaggt tttcactgta aaatgtatta gtgtttctgc attgccatag 180 ggcctggtta aaactttctc ttaggtttca ggaagactgt cacatacagt aagctttttt 240 ccttctgact tataata 257 <210> 131 <211> 285 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 131 caagacctag gctcatggac gagatgggaa ggcacaggga gaagggataa ccctacaccc 60 agaccccagg ctggacatgc tgactgtcct ctcccctcca gcctttggcc ttggcttttc 120 tagcctattt acctgcaggc tgagccactc tcttcccttt ccccagcatc actccccaag 180 gaagagccaa tgttttccac ccataatcct ttctgccgac ccctagttcc ctctgctcag 240 ccaagcttgt tatcagcttt cagggccatg gttcacatta gaata 285 <210> 132 <211> 105 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 132 gtatttattg agtcacggat tattgtgcat caagcaattg ttaatatgac ctggtcctat 60 ggggtagaac ttaggaaaaa taaagttggt tcttattcaa tattt 105 <210> 133 <211> 205 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 133 atggacccac cttactggcc agtctgcatc cttgcctaga ccattctccc caccagatgg 60 acttctcctc cagggagccc accctgaccc acccccactg caccccctcc ccatgggttc 120 tctccttcct ctgaacttct ttaggagtca ctgcttgtgt ggttcctggg acacttaacc 180 aatgccttct ggtactgcca ttctt 205 <210> 134 <211> 189 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 134 ctggttttag cattattaga ataagacttt atacattaac taaagtggag ctttaatcac 60 tataaaaagc aaaagtatct atagacacag acacttgcct atacagagac ataaccacac 120 acactcagag gatagtgaac aaatctgtct ttgacttacg acccattttg caagacttaa 180 agccggaag 189 <210> 135 <211> 248 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 135 atgccctgag gccagttggc gaggggtggc tcctgagggt ttttataccc tttgtttgct 60 aatgtttaat tttgcatcat aatttctaca ttgtccctga gtgtcagaac tataatttat 120 tccatttctc tctgtgtctg tgccaagaaa cgcaggctct gggcctgccc cttgcccagg 180 aggccttgcc agcctgtgtg cttgtgggaa caccttgtac ctgagcttac aggtaccaat 240 aaagaggc 248 <210> 136 <211> 99 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 136 gcccgaatca tgacagtcag caacatgata cctggatcca gccattcctg aagcccaccc 60 tgcacctcat tccaactcct accgcgatac agacccaca 99 <210> 137 <211> 250 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 137 gctataaagt gcttgaccag taatgtggtt gtaattttgt gtatgttccc ccacatcgcc 60 cccaacttcg gatgtggggt caggaggttg aggttcacta ttaacaaatg tcataaatat 120 ctcatagagg tacagtgcca atagatattc aaatgttgca tgttgaccag agggatttta 180 tatctgaaga acatacacta ttaataaata ccttagagaa agattttgac ctggctttag 240 ataaaactgt 250 <210> 138 <211> 55 <212> 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cctttattta tgacgacttt atttattcta atatgatttt atagtattta tatatattgg 120 gtcgtctgct tcccttgtat ttttcttcct ttttttgtaa tattgaaaac gacgatataa 180 ttattataa 189 <210> 151 <211> 211 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 151 gtcaggtctt ggtaggtgcc tgcatctgtc tgccttctgg ctgacaatcc tggaaatctg 60 ttctccagaa tccaggccaa aaagttcaca gtcaaatggg gaggggtatt cttcatgcag 120 gagaccccag gccctggagg ctgcaacata cctcaatcct gtcccaggcc ggatcctcct 180 gaagcccttt tcgcagcact gctatcctcc a 211 <210> 152 <211> 211 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 152 gaaaaaactt tctctttgcc atttcttctt cttctttttt aactgaaagc tgaatccttc 60 catttcttct gcacatctac ttgcttaaat tgtgggcaaa agagaaaaag aaggattgat 120 cagagcattg tgcaatacag tttcattaac tccttccccc gctcccccaa aaatttgaat 180 ttttttttca acactcttac acctgttatg g 211 <210> 153 <211> 89 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 153 tgactgaatt gctgaccctt caagctctgt ccttatccat tacctcaaag cagtcattcc 60 ttagtaaagt ttccaacaaa tagaaatta 89 <210> 154 <211> 162 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 154 gcattctcaa 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taggaaaaaa attcctgcga tactttgttg tcaaacactt 120 gccactgata gacgttattt tagcttttaa ggcctgtcac att 163 <210> 186 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (61)..(61) <223> n is a, c, g, or t <400> 186 atggagtata agctgtttgt agtcaggcct ggagtaatga gggtacctaa atactgaagg 60 natttttatg cagattgact gaaacctgaa tcaaattgga aggagagggc tgaattttga 120 tagactggaa gtattagaga attttctata ctttgactca aggaatggtc aacttttagg 180 aaaagcaact atattatgtc tgttaagatc atagaatctt aacctgaaag ggaccttgga 240 gactatttag tacaactc 258 <210> 187 <211> 89 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 187 ttttgaatga actctgagtc agttgaaata gggtaccatc taggtcagtt taagaagagt 60 cagctcagag aaagcaagca taagggaaa 89 <210> 188 <211> 193 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (120)..(125) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (127)..(127) <223> n is a, c, g, or t <400> 188 gaagaaagct aactcagtac actaagagtg atttacatgc ctgcaaataa tttgtgtctg 60 gggtcttgac cctccccaaa tgccttgtta tttatatctc tgcttttaga taacagatgn 120 nnnnntntct atgggcttgt accggcagag gcaacagcag gtccttaaga ctccccaggt 180 gccatgatga aaa 193 <210> 189 <211> 173 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 189 gtaccatctt acatgcttaa ataactccac atttatttgt gtttattact ctgtgttata 60 aatatacatt tgttggtctc tctcttggat tattttgttt ctttgtcctg taactaccac 120 tgaaagggtg caatacagct ttcttgaaat gtgtattgaa cggatgaatg tat 173 <210> 190 <211> 265 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (41)..(41) <223> n is a, c, g, or t <400> 190 gattcggagt cttgattttg caaaggtaac aaaagacatg nttttttata agacttttca 60 tcataagttt attttattca acagaagcaa aatctaatat aatggaaaaa ataaagatct 120 gtgataaatc tgatctgtgt ggataaacac aattagaaag atttaaagat taagtattga 180 aacaaactac caaaatattt taatactgat ttgtaaaaat ttcagtacat ttttcttctt 240 tgcttaattc tactgggtcc tgttt 265 <210> 191 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 191 gttcccagtg acacttcaga gagctggtag ttagtagcat gttgagccag gcctgggtct 60 gtgtctcttt tctctttctc cttagtcttc tcatagcatt aactaatcta ttgggttcat 120 tattggaatt aacctggtgc tggatatttt caaattgtat ctagtgcagc tgattttaac 180 aataactact gtgttcctgg caatagtgtg ttctgat 217 <210> 192 <211> 168 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 192 gatacactat acaatcctat gaccaatctc atctacaact ttattcaaat tttatagagg 60 ctgaggtgga aggatcactt gagtttgaaa ccagcctggg caacatagtg agaccccgtc 120 tctacaaaaa gtaggaaaaa aaaaatagcg aggtgttgtg gtacacgc 168 <210> 193 <211> 115 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 193 ttctagtaat tatcaattgt cctggtctgg ctgcttagag tatcagtttg ctcaaaattg 60 cttgaatcat taaagcaaat actaattgtg agcattgacc agatcttaag ttaaa 115 <210> 194 <211> 193 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (147)..(147) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (164)..(164) <223> n is a, c, g, or t <400> 194 tgtctatggc tgtttttgtg caaaatggca gagttgggtt cagagttagc aacagagagc 60 ttgtagcctg caagcctaga gtatttacta tctggatttc tacaaaaaaa aaaaaaaaaa 120 aatttggggg gggcccgtaa cccaatncgc ccctatagtg agtngtatta caatccacct 180 ggccgcgttt tac 193 <210> 195 <211> 233 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (35)..(35) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (53)..(53) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (60)..(60) <223> n is a, c, g, or t <400> 195 tggagtaaca cccagatctc tgcagcagtt aagcntgggg gcctagaact agnctagagn 60 tagaagaagg gacaaatgca atccgacctt tggatctaca cattcctctt gcttcaatgg 120 gtgtcattta agaattagag gaaaatatta ggagatggag aactagagtt gaggaaacca 180 aaagaagagg agtcacagaa aaccagctct ctctgtgcaa ggcatcttga aag 233 <210> 196 <211> 139 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 196 caatattaaa aaaggctctg tatgcatggt ggggctatgt aagtactctt taaaactatg 60 gccctattaa tcttacaagt gttacttatg ggtcaagcaa tgtaaactgt ataaatgtaa 120 aaacaacccc tccacacac 139 <210> 197 <211> 178 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 197 ctttggatag aggtgaagaa cttggacatg gctgtttcag gcagctgaag tcaaagggaa 60 tagtaattgg ggaaggggaa gtgggcagaa aggattgttg gccaatatac cttccactcc 120 agtagagagg gaggacttgg ctctgagaac ctccatctga cctaagagga accctcct 178 <210> 198 <211> 163 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 198 ctgcaaaagc cgagatgggt tccatgcagt tctccagtgg gacatcagtg cttatccgaa 60 tgtcatcaat ggcaatctct ccggaacgtc ctttccctat cactccctcg aacacaatct 120 ggtactccat gtcgtagctg ggcaggatga tccgcccgtg ctt 163 <210> 199 <211> 104 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 199 ttcagcaagg actggtcttt ctatctcttg tactacactg aattcacccc cactgaaaaa 60 gatgagtatg cctgccgtgt gaaccatgtg actttgtcac agcc 104 <210> 200 <211> 222 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (93)..(93) <223> n is a, c, g, or t <400> 200 tttcaaagaa ggtcaagtaa cagtcataca gctagaaaag tccctgaaaa aaagaattgt 60 taagaagtat aataaccttt tcaaaaccca cantgcagct tagttttcct ttatttattt 120 gtggtcatga agactatccc catttctcca taaaatcctc cctccatact gctgcattat 180 ggcacaaaag actctaagtg ccaccagaca gaaggaccag ag 222 <210> 201 <211> 267 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 201 ttgctttgta tgcactttgt ttttttcttt gggtcttgtt ttttttttcc acttagaaat 60 tgcatttcct gacagaagga ctcaggttgt ctgaagtcac tgcacagtgc atctcagccc 120 acatagtgat ggttcccctg ttcactctac ttagcatgtc cctaccgagt ctcttctcca 180 ctggatggag gaaaaccaag ccgtggcttc ccgctcagcc ctccctgccc ctcccttcaa 240 ccattcccca tgggaaatgt caacaag 267 <210> 202 <211> 108 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 202 ggtggaagac cagtaattgc tggaagactg gatttgctgg aagacttgat ttactggaag 60 acttggagct tcttggaaga catggattgt ccggaagaca tggattgt 108 <210> 203 <211> 209 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 203 tgggagccgt cttcccagtc caccgtcccc atcgtgggca ttgttgctgg cctggctgtc 60 ctagcagttg tggtcatcgg agctgtggtc gctgctgtga tgtgtaggag gaagagctca 120 ggtggaaaag gagggagcta ctctcaggct gcgtgcagcg acagtgccca gggctctgat 180 gtgtctctca cagcttgaaa agcctgaga 209 <210> 204 <211> 146 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 204 gctttgatat ttcaatgtta gcctcaattt ctgaacacca taggtagaat gtaaagcttg 60 tctgatcgtt caaagcatga aatggatact tatatggaaa ttctgctcag atagaatgac 120 agtccgtcaa aacagattgt ttgcaa 146 <210> 205 <211> 48 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 205 agtgccaaag gatcttcccc ctgacacaac tctgctagac ctgcaaaa 48 <210> 206 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 206 gtgtcatgta agattactgc ttgcctctct aaggaaggtc gtgactgttt aaatagacgg 60 gcaaggtgga accttttgaa agatgagctt ttgaatataa gttgtctgct agatcatggt 120 ttgtattgaa ctaacaaggt ttgcagatct 150 <210> 207 <211> 186 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 207 tattcctgca ccaactgacc tgaagttcac tcaggtcaca cccacaagcc tgagcgccca 60 gtggacacca cccaatgttc agctcactgg atatcgagtg cgggtgaccc ccaaggagaa 120 gaccggacca atgaaagaag tcaaccttgc tcctgacagc tcatccgtgg ttgtatcagg 180 acttat 186 <210> 208 <211> 276 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 208 aacaatgtca gattttaact atgaaaacga cattaccttg tgcattttta tattgattcc 60 tatttttttt ttaagattaa agtttaaatg ttttccacta gtcatttcac ttctaacttg 120 gtataggaag cttagctctc tacataccta tcatgtgccc tgtatcacag aagattcagg 180 aaaaatgcac ttgggaatca aagaaaatgg aacttctttt tgaaaagaca agcaaccatg 240 ttaactgtat tgacacatcc tcaataaaac ctgttg 276 <210> 209 <211> 158 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 209 tttgcattcc tgataattgt atgtattgta taaagaacgt ctgtacattg ggttataaca 60 ctagtatatt taaacttaca ggcttatttg taatgtaaac caccatttta atgtactgta 120 attaacatgg ttataatacg tacaatcctt ccctcatc 158 <210> 210 <211> 225 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 210 tagaggcttc ttagattctc ccagcatccg cctttccctt tagccagtct gctgtcctga 60 aacccagaag tgatggagag aaaccaacaa gagatctcga accctgtcta gaaggaatgt 120 atttgttgct aaatttcgta gcactgttta cagttttcct ccatgttatt tatgaatttt 180 atattccgtg aatgtatatt gtcttgtaat gttgcataat gttca 225 <210> 211 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 211 gatcagcaaa caggaatacg atgaagccgg gccttccatt gtccaccgca aatgcttcta 60 aaacactttc ctgctcctct ctgtctctag cacacaactg tgaatgtcct gtggaattat 120 gccttcagtt cttttccaaa tcattcctag ccaaagctct gactcgttac ctat 174 <210> 212 <211> 168 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 212 atattttaca gggtggagtg tactatatac tattaccttt gaatgtgttt gcagagctag 60 tggatgtgtt tgtctacaag tatgattgct gttacataac accccaaatt aactcccaaa 120 ttaaaacaca gttgtgctgt caatacctca tactgcttta cctttttt 168 <210> 213 <211> 165 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 213 ctcagggagc gaacgtggat gaaaaccaca gggattccgg acgccagacc ccattttata 60 cttcactttt ctctacagtg ttgttttgtt gttgttggtt tttatttttt atactttggc 120 cataccacag agctagattg cccaggtctg ggctgaataa aacaa 165 <210> 214 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 214 ccaaacactg acattaccta cacttccact acccaaagac aaaatgtgcc cactgtgtgc 60 ttttgagtgt attttctttt agtttgtttt ttgttgggtg catatttatg ataataacaa 120 tgatggactt caattgtact cactgttcta ttgttggttt taattagcag caagttgtga 180 tcactttccc aggtgaataa atcatttc 208 <210> 215 <211> 245 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 215 agatgctgtg taactaaact gaaataattc aattacttat tatttagaat gttaaagctt 60 atgatagtct tttctaattc ttaacactca tacttgaaat ctttccgagt ttccccagaa 120 gagaatatgg gatttttttt gacatttttg acccatttaa taatgctctt gtgtttacct 180 agtatatgta gactttgtct tatgtgtcaa aagtcctagg aaagtggttg atgtttctta 240 tagca 245 <210> 216 <211> 257 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 216 ttgttactgc tgattcttgt aaatcttttt gcttctactt tcatcttaaa ctaatacgtg 60 ccagatataa ctgtcttgtt tcagtgagag acgccctatt tctatgtcat ttttaatgta 120 tctatttgta caattttaaa gttcttattt tagtatacgt ataaatatca gtattctgac 180 atgtaagaaa atgttacggc atcacactta tattttatga acattgtact gttgctttaa 240 tatgagcttc aatataa 257 <210> 217 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 217 tttcaaatcc ttcatcatgt cagttccaat gaggtgggga tggagaagac aattgttgct 60 tatgaaagaa agctttagct gtctctgttt tgtaagcttt aagcgcaaca tttcttggtt 120 ccaataaagc attttacaag atcttgcatg ctactcttag atagaagatg ggaa 174 <210> 218 <211> 191 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 218 taggtggtag atattgaggc caagaatatt gcaaaataca tgaagcttca tgcacttaaa 60 gaagtatttt tagaataaga atttgcatac ttacctagtg aaacttttct agaattattt 120 ttcactctaa gtcatgtatg tttctctttg attatttgca tgttatgttt aataagctac 180 tagcaaaata a 191 <210> 219 <211> 116 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 219 tgctgtgaaa gaggctggct acacaatcga atggtttgag gtgatctcgc aaagttattc 60 ttccaccatg gccaacaacg aaggactttt ctccctggtg gcgaggaagc tgagca 116 <210> 220 <211> 181 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 220 gagttgtatc gtgtggtgta ttttttaaaa aatttgattt agcattcata ttttccatct 60 tattcccaat taaaagtatg cagattattt gcccaaatct tcttcagatt cagcatttgt 120 tctttgccag tctcattttc atcttcttcc atggttccac agaagctttg tttcttgggc 180 a 181 <210> 221 <211> 248 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 221 tgttttcaaa ttgccattgc tactattgct tgtcggtgtt attttatttt attgtttttg 60 actttggaag agatgaactg tgtatttaac ttaagctatt gctcttaaaa ccagggagtc 120 agaatatatt tgtaagttaa atcattggtg ctaataataa atgtggattt tgtattaaaa 180 tatatagaag caatttctgt ttacatgtcc ttgctacttt taaaaacttg catttattcc 240 tcagattt 248 <210> 222 <211> 227 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 222 tatttgaact atatgttgaa gacatctacc agtttctcca aatgcctttt ttaaaactca 60 tcacagaaga ttggtgaaaa tgctgagtat gacacttttc ttcttgcatg catgtcagct 120 acataaacag ttttgtacaa tgaaaattac taatttgttt gacattccat gttaaactac 180 ggtcatgttc agcttcattg catgtaatgt agacctagtc catcaga 227 <210> 223 <211> 194 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 223 gaagtttaat tcatagtaat ttcactctct gcattgactt atgagataat taatgattaa 60 actattaatg ataaaaataa tgcatttgta ttgttcataa tatcatgtgc acttcaagaa 120 aatggaatgc tactcttttg tggtttacgt gtattatttt caatatctta ataccctaat 180 aaagagtcca taaa 194 <210> 224 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 224 tgattagccc caagtagaaa gtcctgtggt tttatgttta atggtaatag ttgatcatat 60 atggcataat tttctatcag cttcctactc agtcactata aacacagact tgaaatagta 120 ctttaaatgt ccaaatacct aaatgtgcta aactggaggt aactatttct aggtagttga 180 atttttgaaa gtcatgatca gccacacaac tgttttg 217 <210> 225 <211> 293 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 225 ttgcttttca ttcagatgta tacataaact tatttaaaat gtcatttaag tgaaccattc 60 caaggcataa taaaacccga ggtagcaaat gaaaattaaa gcatttattt tggtagttct 120 tcaataatga tgcgagaaac tgaattccat ccagtagaag catctccttt tgggtaatct 180 gaacaagtgc caacccagat agcaacatcc actaatccag caccaattcc ttcacaaagt 240 ccttccacag aagaagtgcg atgaatatta attgttgaat tcatttcagg gct 293 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ctgtatcact gccttcgttt atattttttt aactgtgata atccccacag gcacattaac 60 tgttgcactt ttgaatgtcc aaaatttata ttttagaaat aataaaaaga aagatactta 120 catgttccca aaacaatggt gtggtgaatg tgtgagaaaa actaacttga tagggtctac 180 caatacaaaa tgtattacga atgcccctgt tcatgttttt 220 <210> 234 <211> 127 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 234 gggcccctaa tatcccagtt taatattcca ataccctaga agaaaacccg agggacagca 60 gattccacag gacacgaagg ctgcccctgt aaggtttcaa tgcatacaat aaaagagctt 120 tatccct 127 <210> 235 <211> 225 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 235 cccaaacctg tactgtcccg gaggaggttg ggaggtggag gcccagcatc ccgcgcagat 60 gacaccatca accgccagag tcccagacac cggttttcct agaagcccct cacccccact 120 ggcccactgg tggctaggtc tccccttatc cttctggtcc agcgcaagga ggggctgctt 180 ctgaggtcgg tggctgtctt tccattaaag aaacaccgtg caacg 225 <210> 236 <211> 41 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 236 ttaatctatg tgcaccgttg ggaccaatgc cttaattaaa g 41 <210> 237 <211> 160 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 237 cttctcactg gacagcacta gttttttgcc tgggaagtcg tggacagtaa cagtgactgg 60 aacatcccct tgcgcgtcgt gggcctccag caccatggtc tcctcgctct ccagccgcaa 120 gatgttgggg gtgatgatag agtacatggg actccccaga 160 <210> 238 <211> 179 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 238 gggtcagcac agtcttctca ctggacagca ctagtttttt gcctgggaag tcgtggacag 60 taacagtgac tggaacatcc ccttgcgcgt cgtgggcctc cagcaccatg gtctcctcgc 120 tctccagccg caagatgttg ggggtgatga tagagtacat gggactcccc agagccagg 179 <210> 239 <211> 164 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 239 gtagtgagtt ttccttggtc ggcgtttggc tgagaaggct gcaactggcc tgagacgagt 60 ctggtcccga cgatgctgtg ctctgcctcc tcctgctgct gctgacaacc aagccctccc 120 agaatttaaa tgctgctgca gacatcctcc accaacacag ggag 164 <210> 240 <211> 167 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 240 aagaaggaat gatcactctt ggagaggaag ctggtctcag aaacaccttc tgtgactgag 60 tgcccattgc tcagccatgt gatgttgacc acaggaggaa agatgttgtc cacaagacag 120 atgaggatgt tgggctgacc cagtgtcacg ggagacttgg aaaacac 167 <210> 241 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 241 ggattataat atcctcactg gccacaatct gtaaaagtcg atactggcac tttttttgcc 60 ccctcaaagg aaatatgcta atagacagcc cctttgcaaa tataattcct ccttcccaac 120 ccttcaaatt gctaaggccc cactggtcag caccttccct ttcgagtcca ggactactgt 180 tct 183 <210> 242 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 242 acaaaagctc ccctgatcca actagcacac tgtcaaatac agtgtcatat gagaggtcca 60 cagacggtag tttccaagac cgtttcaggg aattcgagga ttccacctta aaacctaaca 120 gaaaaaaacc cactgaaaat attatcatag acctggacaa agaggacaag gatttaatat 180 tgacaattac agagagtacc atccttgaaa ttctacctga gctgacatcg gataaaa 237 <210> 243 <211> 197 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 243 agtgctaagg agtatagcag atgacttata tgtgtgttgg ctgggagaat atcatcttaa 60 agtgagagtg atgttgtgga gacagttgaa atgtcagtgc tagagcctct gtggtgtgaa 120 tgggcacgtt aggttgttgc attagaaagt gactgtttct gacagaaatt tgtagctttg 180 tgcaaactca cccacca 197 <210> 244 <211> 131 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 244 ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca 60 caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 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caacggcaca agcttcacca caaaagcgaa 120 atggacacac cacaggtaag actttaatcc ggtttcttct cccctctggg aagtttcggg 180 ctgaaattac attcacagct ctc 203 <210> 254 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 254 ttcctgcttt tcttcccaaa tgtgtctttt tctttgggct actgtaccct gcttccagtg 60 ctgaccccgg cataagtcca tctctgcaga agccatttca ggagtacctg gaggctcaac 120 ggcacaagct tcaccacaaa agcgaaatgg acacaccaca ggtaagactt taatccggtt 180 tcttctcccc tctgggaagt ttcgggctga aattacattc acagctctca ctcacatttt 240 tag 243 <210> 255 <211> 292 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 255 cgcggtctga gtctcgtttg gaagctcgag gcataggaca gtctctgcct gggtagggaa 60 tgcagttagc tgaggaacca cggtaggttt taaaaaaaaa gactcgggga gagaaatagc 120 acattattta catgactgga caaggacaga aggtgggagg aagcccctgt cactccttgg 180 gacctgggat ctgagcacaa agctgagtgg gaaacagtgg gggctccgaa gcgcccagca 240 gggccagcgc cctcctttct agaccccgac tgcccttggt cttctgccct tt 292 <210> 256 <211> 156 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 256 ctgagtaaat gggactgctg tcgttggatg gcactgcgca gctcaggggt 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agccagaaag tgaaggtctt 180 tttaggaggt gaca 194 <210> 268 <211> 61 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 268 ttcccagcac cggaaggtct cagacttcat attccagcat aaacacagtg ctcccctccc 60 c 61 <210> 269 <211> 268 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 269 gtaaagcttt ggcacataca gtataaaaaa taatcaccca ccataattat accaaattcc 60 tcttatcaac tgcatactaa gtgttttcaa tacaattttt tccgtataaa aatactggga 120 aaaattgata aataacaggt aagagaaaga tatttctagg caattactag gatcatttgg 180 aaaaagtgag tactgtggat atttaaaata tcacagtaac aagatcatgc ttgttcctac 240 agtattgcgg gccagacact taagtgaa 268 <210> 270 <211> 37 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 270 tgggctggag ccgcacacgc tctcctccca tgttaaa 37 <210> 271 <211> 112 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 271 atagatgaca taagttacca tactcaaatg taagataggg agaggtagaa gaaatagctg 60 agaacttgaa aagatgtact gttattgtca acaaaccaat gtcttctccc tt 112 <210> 272 <211> 158 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 272 ttttcgtagt ccaaaggctt tattgttctg ctgaaatgct tacaaatact gaaaaccccc 60 agcctgggcc caggcaacca 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attcactttt gttaacagta tttctctttt attctgttat atagtggatg atatacacag 60 tggcaaaaca aaagtacatt gcttaaaata tatagtgaaa aatgtcacta tatcttccca 120 tttaacattg tttttgtata ttgggtgtag atttctgaca tcaaaacttg gacccttgga 180 aaaca 185 <210> 294 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 294 tcatgacgag ttaatgcatg tccgtggttg ggtgcacctg ta 42 <210> 295 <211> 250 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 295 gatttctcat gacgagttaa tgcatgtccg tggttgggtg cacctgtagt tctgtttatt 60 ggtcagtgga aatgaaaaaa aaaaaaaaaa aaagtctgcg ttcattgcag ttccagtttc 120 tcttccattc tgtgtcacag acaccaacac accactcatt ggaaaatgga aaaaaaaaac 180 aaaaaaaaaa caaaaaaatg tacaatggat gcattgaaat tatatgtaat tgtataaatg 240 gtgcaacagt 250 <210> 296 <211> 247 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 296 ggcaggcttc tctgtagaac cccaggggct tcggcccaga ccacagcgtc ttgccctgag 60 cctagagcag ggagtcccga acttctgcat tcacagacca cctccacaat tgttataacc 120 aaaggcctcc tgttctgtta tttcacttaa atcaacatgc tattttgttt tcactcactt 180 ctgactttag cctcgtgctg agccgtgtat ccatgcagtc 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<400> 334 cacaatctga gcacgctacc aaatctcaaa atatcctaag actaacaaag gcagct 56 <210> 335 <211> 289 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 335 tcccaagtag tgctgactga ctctcctggt gacaggggtt tgtgtccgag cccctgcggt 60 caaggagtgt ggagcaaaac gtgggtacta gggtgggagg cggggaaagg ccacagcaca 120 ctggcgctcc agcaaagcca aatcatgtct cctctggcca ctgcggtcct ctccttggta 180 catgtcatcc cccagaggag tatccaaagc tattccacta tgcactcatc aaccctggct 240 tgtcagcctt ggggaaggtc actttattca taaaaatgcc tctttgagt 289 <210> 336 <211> 212 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 336 cctgagtcct gggatcagac accccttcac gtgtatcccc acacaaatgc aagctcacca 60 aggtcccctt tcagtcccct tccctacacc ctgaccggcc actgccgcac acccacccag 120 agcacgccac ccgccatggg agtgtgctca ggagtcgcgg gcagcgtgga catctgtccc 180 agagggggca gaatctccaa tagaggactg ag 212 <210> 337 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 337 cagggttcct ttgcctgcta acaagcccac gtggaccagt ttgaatgtct ttcctttaca 60 cctatgtttt taagtagtca aacttcaaga aacaatttaa acaagttttt gttgcatatg 120 tgtttgtgaa cttgtatttg tatttagtag gcttctatat tgcatttaac ttgtttttgt 180 aactcctgat ttttcctttt cggatactat tgatgaataa agaaattaaa gtgatagttt 240 tattggtttc ctttccccca attaaggcca aataaagtcg tgagaacatt accc 294 <210> 338 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 338 gaggccggtg ccagtgcagg tccttggtgt gctgtgtgcc ggtcccctgg gc 52 <210> 339 <211> 297 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 339 atggtaatgt aggatccttt cacagagtgc caggctaaag agctgaactt tgtggtggaa 60 gagacagacc ccctatgtgc tctgtagaca cctgtgatga agtagaactc atgaggatat 120 gaagagaaac atttgtaatt tgagtgatta aactaggaac gaaagaggag gggagaaata 180 ggaagagaga atcaccggcc ctgttgactg atttgagctg ggaatgaaga agaaaaccct 240 gcaggtgtgg gcaccaatgt ttgaaacccc cacagtgtga gtctcaactc tgtgtga 297 <210> 340 <211> 223 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 340 ccatgtcagc ctggatagag gtatatgacg tgtgccaaga atttatccca gactcccctg 60 tgtgacagct tcataataaa gttacttaac tgtgcctctt cctccttcct ctccccacac 120 aggatggatg ggcatctttc tccttgacca ccctactctc ccttcctccc ctgatcacct 180 cccctccctg ctctcccctg gtgatggact tctaacatga gat 223 <210> 341 <211> 238 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 341 actggtatat tattgcttca tgttttgtac catcataaga ttttgtgcag atttttttta 60 cagaaattat tattttttat gacaatatga cacttgtaaa ttgttgtttc aaaatgaaca 120 gcgaagcctt aactttaaat gacatttgta ttttcagaca ctgagtagca taaaaaccac 180 atagaactga actgtaactt aaattccaaa ctatgactac tacattccaa agaaacag 238 <210> 342 <211> 129 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 342 cgtccccaac atgcatctca ctctgggtgt cttggtcttt tattttttgt aagtgtcatt 60 tgtataactc taaacgccca tgatagtagc ttcaaactgg aaatagcgaa ataaaataac 120 tcagtctgc 129 <210> 343 <211> 277 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 343 tggaggattc aagatgagca ggtatgtttt ctgctttcaa taactcattt tctgctgcag 60 agatagcctt gtaagcaagc aaaggaaaac tttgacattt ctctgcaaag ataatgcatt 120 acatataagg gtgtgtctgg gagggtacca ggtgcctgtc agcaaaagtt gcaaaaacag 180 cttgataagg gtattaagtg ggcctgttgg gaaaggcagg agtgtcaaat gtcggacaga 240 actccagaca gagaaatcca gatatccagt aggttag 277 <210> 344 <211> 231 <212> DNA <213> 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ttttagaaaa atttccaaca tatatagaag tagactattg 120 taaggaaccc ttatgtaccc tccaccagct tcaacaacta tcaacaaaag tttgatcttg 180 ttttaaccac attcctttcc aatttttgtg tttaccccca gattattttg aagcaaattc 240 ctgacctcat aacattttca aa 262 <210> 346 <211> 187 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 346 ttcagtttgt cctcataggg aatcaagtat tttagctagg tgatgtcttg caagtacgtt 60 ccactttgtt acaatctact atctgtatat actatttgta tcttaattct tttatgagat 120 gttctgtaac atttttctca ctttgacaaa tgtttttaga ctgtacagtc aagatctggc 180 gcttggg 187 <210> 347 <211> 180 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 347 acagtgattc cccacgtgtg ttcatctgca cccaccgagc caggcagagg ccagccctcc 60 gtggtgcaca cagcacgcgc ctcagtccat cccattttag tctttaaacc ctcaggaagt 120 cacagtctcc ggacaccaca ccacatgagc ccaacaggtc cacgatggat ccaccagtcc 180 <210> 348 <211> 55 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 348 cagatcgaca cgcagctagc ctcctgcatt gtatggttat aaatagcacc ctagt 55 <210> 349 <211> 207 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 349 aagtgttcta caaaagaatc cctgtggtta gcttactctt aggttagatc ttctaataag 60 gctgaaattc aaaatcaaaa ccttagtgtg tccgagtcca gcctgggttc cagcattctg 120 ttcaggccac ttctgaacgg ccgaaggtgc cccattccag acctgcccat ttgatggaca 180 gagcagacag cccggaacag attcaag 207 <210> 350 <211> 241 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (93)..(93) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (97)..(97) <223> n is a, c, g, or t <400> 350 taagaattta tgaaactggg caagttattt cctgggactc aatggtaaag acacagcagt 60 aatccaaatt ttccatcttt gaaattttcc atncttncag tcaatattag taatacctgg 120 gtcaaagggg agagttaggc ataccaatta atgatcatca gaaatgacat agtcctacaa 180 aagcaaagaa aatttagaga cactttctta aaaatacgac tcttggtact gttgaagaaa 240 a 241 <210> 351 <211> 261 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 351 agccgctgcc aagtctgtat gagaagaaca taatgaagcc tgactcagct aatgtcacaa 60 catggtgcta cttcttcttc tttttgttaa cagcaacgaa ccctagaaat atatcctgtg 120 tacctcactg tccaatatga aaaccgtaaa gtgccttata ggaatttgcg taactaacac 180 accctgcttc attgacctct acttgctgaa ggagaaaaag acagcgataa gctttcaata 240 gtggcatacc aaatggcact t 261 <210> 352 <211> 274 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 352 ggttgagttt gtccattgct agggagagac ttccagtaat aaaatttact attctagatg 60 cttctactgt tatgttttat ctgcccattt atctttctta gttaccagga gaaatgtgtg 120 acacctatat tataatgaaa acaatcttat tacttatagt ttatctatat taaacaaatt 180 taattgcatt ttaaagcatt ctttgatatt gttgcttttg caataaatat ggataatctt 240 ggttataagg gagttaaaac aatgctgtaa taaa 274 <210> 353 <211> 179 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 353 tcatggaatg ctacatgctt tctgtttttt tcattttgga tttctccaaa actaactgaa 60 tttaagcttc aggtcccttt gtatgcagta gaaaggaatt attaaaaaca ccaccaaaga 120 aaataaatat atcctacttg aaatttactt tatggactta cccactgcta gaataaatg 179 <210> 354 <211> 249 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 354 cggttgttaa aactggttta gcacaattta tattttccct ctcttgcctt ttttatttgc 60 aataaaaggt attgagccat tttttaaatg acatttttga taaattatgt ttgtactagt 120 tgatgaagga gtttttttta acctgtttat ataattttgc agcagaagcc aaattttttg 180 tatattaaag caccaaattc atgtacagca tgcatcacgg atcaatagac tgtacttatt 240 ttccaataa 249 <210> 355 <211> 64 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 355 ccatgaagga gcaagttttg tatttgtgac ctcagctttg ggaataaagg atcttttgaa 60 ggcc 64 <210> 356 <211> 57 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 356 atgaggcaga atctggttgg gtatgtttct tatatatgtt tgaagcagat ggctgac 57 <210> 357 <211> 141 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 357 atttttgcct ttccgtttct gtctatgatg taggcttctg aggagaacca agaagcttgg 60 ctttagtggt agaatgacag aacttaggga tcccttgcag gctagaacaa agttctgacc 120 cttagaccaa atctttatgt t 141 <210> 358 <211> 108 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 358 gaggaggtgg gcctcgttag actgctcaga ttactggaac ctcgttatca catcccattc 60 tacaagtttt tcactgaatg tttcctgaca tctataaatg agggtgcc 108 <210> 359 <211> 158 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 359 gttcaaatga tctacactta cattttgcaa atcttttttt ttaaattttt taaattttat 60 attttttttc cagccaactc aaggccaaaa aaaatttctt aatatagtta ttatgcgagg 120 ggaggggaag caaaggagca caggtagtcc acagaata 158 <210> 360 <211> 157 <212> DNA <213> Homo 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atgagtcaaa atccgctctc catgcttact cttgacaccc cattgaagcc actcattgtg 60 tgtgcgtctg ggtgtgaagt ccagctccgt gtggtcctgt gcttgtactg ccctgctttg 120 cagttccttt gcacttactc atcgagtgct gttttgaaat gctgacatta tataaacgta 180 aaagaaaatg taaaaaaaaa aaacccacac acaaacaaac ccatacgatc tgtatttgta 240 tatacacgtg tccgtacaag tataacta 268 <210> 364 <211> 290 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 364 gaccaaatgg attagactgt aaactgcaaa gtgctgtccg cacatgaggt catctgatta 60 ctgtcctcag atctcttttg tagaggattt caatgtattt ctttatcatt tgagtgtgtg 120 tgtgatggac gaatatgtgt gtgagtttga gaagcatatc gttcgtgtcc agttactttg 180 caaatttgtg gacatttgtg attggacaga ggggtttgtg ctgtggccta acacttgcca 240 agtgaggtgt aggttatgcc tatatgcaaa ttaaacttca cctttcttga 290 <210> 365 <211> 205 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 365 cctttctaag gatgagggaa tccacaacag actttctcta gaaaacacta atgatggaca 60 actttttggt gtcatcaatg agttggctac taccttgatg taaaaatttg taaggaaaat 120 tttcaccatt tcgagtgtca agtgtatttt taactgtctg gtttgtactt ttatgacttt 180 tgtactacca aagcggagtt aaaaa 205 <210> 366 <211> 278 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 366 ctatcaggta ctgtgctcat ctgaacaaca aacctcaaca acacgcaatt tatccatgta 60 attaacctgc acatgtaccc ccgaaaccta aaataaaagt tcaaaaaaaa cctgtggtat 120 ttaaataggt attgtgtcta aaaatgcatg ctatctaaaa atgtagtttt attgcactgt 180 ataagaatac gagaggttta aaatagacac tctaaaagtt ataagcccta atttacatat 240 attctctagc ctttctccac cttctatcta ccaaaaaa 278 <210> 367 <211> 41 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 367 tcctcatggt ggcagcgctc atagcgaaag cctactgtaa t 41 <210> 368 <211> 133 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 368 aatgcagaat attcctctga acacttccct catacatcat tcaatattat aaattaaaca 60 caaagagcct ctccacttag atttttatca tgcatcctac attgtaatgt ctttactctt 120 ccatagaaaa ggt 133 <210> 369 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 369 ggtgcaatta ttatactgcg aaaatgaaaa tattgcatac taaacagtac ctagggtatg 60 atctcaatgt aaaa 74 <210> 370 <211> 172 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 370 aactgtgacc gtttctgtgt gaagattttt agctgtattt gtggtctctg tatttatatt 60 tatgtttagc accgtcagtg ttcctatcca atttcaaaaa aggaaaaaaa agagggaaaa 120 ttacaaaaag agagaaaaaa agtgaatgac gtttgtttag ccagtaggag aa 172 <210> 371 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 371 actcaaggct gtgaacaaac atacgctgct ttattctttc caatttttct cttgttttct 60 agaactctta tccatatgtt tttaaaataa gtacctaaaa gtggtttgat agtgtcctaa 120 acgacttttt taacttccta aatggaaaga gcataacaat gtagttgatt ggtaagattt 180 acagggattt ggtttctgag tttgaggcac attcccagtg aataagctga gtcccatacc 240 acactcaaaa ggttttaa 258 <210> 372 <211> 103 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 372 attaaagtac tcaagttagt tgttttgcag agatgttgcc ttcagatgtt aatcaggtct 60 ctcaagtttc atggagtcta tgctgatcct ttaattgaca aat 103 <210> 373 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 373 ggatgaagtg gcacacactc taactgaaag cagagtatta aagaacacta gacatccctt 60 tttaacatcc ttgaaatatt ccttccagac aaaagaccgt ttgtgttttg tgatggaata 120 tgttaatggg ggcgagctgt ttttccattt gtcgagagag cgggtgttct ctgaggaccg 180 cacacgtttc tatggtgcag aaattgtctc tgccttggac tatctacatt ccggaaagat 240 tgtgtaccgt gatctcaa 258 <210> 374 <211> 252 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 374 ggttctgtaa ggtctttatt tcccataagt aaatattgcc atgggagggg ggtggaggtg 60 gcaaggaagg ggtgaagtgc tagtatgcaa gtgggcagca attatttttg tgttaatcag 120 cagtacaatt tgatcgttgg catggttaaa aaatggaata taagattagc tgttttgtat 180 tttgatgacc aattacgctg tattttaaca cgatgtatgt ctgtttttgt ggtgctctag 240 tggtaaataa at 252 <210> 375 <211> 210 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 375 tttcaagatc ttttgctcac aattcactgc aactgagggg atgtgaatat cattatgcaa 60 taaattaaga gccacagttg gctgaggtga tatgaaagcc aacctgccta aggggggtat 120 gaaagatgtg tatctttcca aacttttaaa acaacgtaag tctgagataa gaacatattt 180 gatggcactg tttggaaaga ggtgtcctta 210 <210> 376 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 376 ctcaccagga ctcgtctctc cattcccgtc agagtttgct ttgatttccc tttcctttcc 60 ttctcgggga ccagttctta cttcctttta tttttagctt tgcactccat gtggtttcag 120 ggttcagttt gatccatcaa aaggttcttt ttttataatc ccttttgaaa atgataatca 180 aaggaagaga tgtggtgttt ggtcatgtgg aaaactcaat gtataattta gacgtctgtc 240 aaaaatccga caaataaa 258 <210> 377 <211> 218 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 377 gtttcaattg attcacaact ttaaaaaata tccacagagg cgtaagagga gatattgtat 60 tgcacccacg aaccagtttt atgctgttta agaaagggac attcaagaaa caaaaaggga 120 gctttgggaa atttgaacaa taaataatag tagaataaaa aattcagaga aagtttggat 180 gataaatttg agccaatctc ccagtaagca gagcaaaa 218 <210> 378 <211> 267 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 378 atgactgtgc tagagccacc ctctcacttt agcctcctga gtagctggga ctacaggtgc 60 ttcccactgt gcctggccaa ttaacaattt catttttatt tttagtagag atgagatctc 120 actatgttgc ccaggctggt cctgaactcc tgagctcaag agatcctccc accttggcct 180 cccaaagtac tgggattaca aacaagagcc actgtgcctg accaggctct aagattgcta 240 atctggctat agaaggacta atgttag 267 <210> 379 <211> 230 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 379 aagccgaggg gcccgagact ctgcagcggg gccagaaaga gaagagtggg ggaggaggcc 60 gggagtggtg catggaccag ggggtagagg gaggtgggtg tggacctggg gtcgggcgcc 120 agtcagcttg cagcctatga aggacggaag ggagggctac agagataggg gaagagtggg 180 gctgaggata gccagagcgg cttggcacac agttttaggg taaaagcatc 230 <210> 380 <211> 196 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 380 tttatttata ccaagcctcc tcctgaaatt tctcttcctt tctttctacc tacccaagac 60 ataccacgtg cttcaataac cagtcccttc ctcctacaaa cactacaacc tggaaagcac 120 tcttgctttt ctgaagtcct ctatacttag tgtaactctt ctgtgatgaa gattaaagtg 180 tattatggca actctc 196 <210> 381 <211> 267 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 381 aggcattata tatactacac agagtacaat taaaccataa ttgggaatta tattttgttt 60 ttttcttccc aggcaataca cctctgaaca tgtgtgtgat aaatgggttt gctaatgtgc 120 tgttttaaag tataaagcat aatatgtttt ggttaacaca atgtactttt tgaactataa 180 atctttattt taatatggaa atgtttggaa caggagatgc aagccactaa cagagaactt 240 taataattct accctgtatt ttataaa 267 <210> 382 <211> 280 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 382 acccacactt aaactaaagg ctaagaatat aggcttgatg ggaaattgaa ggtaggctga 60 gtattgggaa tccaaattga attttgattc tccttggcag tgaactactt tgaagaagtg 120 gtcaatgggt tgttgctgcc atgagcatgt acaacctttg gagctagaag ctcctcagga 180 aagccagttc tccaagtttt taacctgtgg cactgaaagg aatgttgagt tacctcttca 240 tgttttagac agcaaaccct atccattaaa gtacttgtta 280 <210> 383 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 383 acatgagtat ggaatggtgt tttattatga ctttagtttg cattttcctc aattctcgtt 60 aaatccttca tt 72 <210> 384 <211> 260 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 384 gagtaggttc ggtctgaaag gtgtggcctt tatatttgat ccacacacgt tggtctttta 60 accgtgctga gcagaaaaca aaacaggtta agaagagccg ggtggcagct gacagaggaa 120 gccgctcaaa taccttcaca ataaatagtg gcaatatata tatagtttaa gaaggctctc 180 catttggcat cgtttaattt atatgttatg ttctaagcac agctctcttc tcctattttc 240 atcctgcaag caactcaaaa 260 <210> 385 <211> 222 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 385 atgattatag aaggctgtct tagtgcaaaa aacatactta catttcagac atatccaaag 60 ggaatactca cattttgtta agaagttgaa ctatgactgg agtaaaccat gtattccctt 120 atcttttact ttttttctgt gacatttatg tctcatgtaa tttgcattac tctggtggat 180 tgttctagta ctgtattggg cttcttcgtt aatagattat tt 222 <210> 386 <211> 216 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 386 gcaatatatt tgtgattccc catgtaattc ttcaatgtta aacagtgcag tcctctttcg 60 aaagctaaga tgaccatgcg ccctttcctc tgtacatata cccttaagaa cgccccctcc 120 acacactgcc ccccagtata tgccgcattg tactgctgtg ttatatgcta tgtacatgtc 180 agaaaccatt agcattgcat gcaggtttca tattct 216 <210> 387 <211> 35 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 387 ttggatagca gctatcttgt tggatgtgag gtgga 35 <210> 388 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 388 atgaaaggtg gaagttctac ctagatttga atgagtgttt ttttaaggga atgagaatgt 60 catggtgcta aacctgacaa ataagagatc attgaaatgc tgaaaatttt aacagttttt 120 ttaaaagtat tgagggggca aaaattacca attatggtat acaaaaataa gcctataaat 180 gtgtttcaca ttgctaactt gagtttcagt tgattcagtt tgtaataact agtaatgagc 240 ttctgtttac aataaaaa 258 <210> 389 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (195)..(195) <223> n is a, c, g, or t <400> 389 ccacagtgtt cccactaatg ctatttttta attttttaat ttagtttgtc ataatttggt 60 ttcatcaact cctttgtttt ttccttcttt tttttttttt gagatgaggt ctcactatct 120 tgcccagact ggtttcgaat tgccctccag caattctccc acctcagcct tcagagtagc 180 tggcattgtg ggtangcacc actgtgccca gctcctgttt tataataaat aagccagagc 240 tctatctcca aatggtgcaa atcatcaatg ctatt 275 <210> 390 <211> 281 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 390 gggcccctgg tatttatagg gtccaagagg aggcacctgc ttttcaactg caccctcagt 60 gctgcctctt cacggcccct aaacgtttcc ctttgaggtt gtgatgctgg gaatcacaga 120 cttcactctc tgcctgcacc cttccccgag gtctcatctt ttctgggtcc cacatctttg 180 taataatgtg aaaaagcaca atttgtctga tcacccccca ggtggttccc caccttatta 240 tcactacctg atccgagtta ctgcaataag tacggtgtcg c 281 <210> 391 <211> 274 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 391 tgctcagtgt catgctgtgt gtgcatgtgt gtgctgtgtg ttttgtgtgt gtgctgtgtt 60 catgtgtgct gtgcatgcgt gtgtgctgtg tgtgcctgtg tgtgcggtgt gctgtgtcct 120 tgtgtgtgct gtgtgtgcgt gtgctgtgtg catgtgtgtg ctgtgttatg tcgtgtgtgc 180 agtgtgtgct gtgtccgatg tgtgctgtgt acacatgaga gagcagagtg tacatgtgtg 240 tgctgagtct atcagaagat gtgtgtagct gcgg 274 <210> 392 <211> 89 <212> DNA <213> Homo sapiens 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catttccact ttttcttagg ctccctattt 180 actattcatt ttgacttcct tctgttttat ttttttccct ttagcattgc atgtgaat 238 <210> 410 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 410 tgagtgtgct gtgctcgcgt gtgtgctgtg ttcatgcgtg tgctgtgtgt tgtgtgtgtg 60 tagctgcggg gatgcataaa gtatgagtgc tttttaggat g 101 <210> 411 <211> 34 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 411 tttatgaaca gcagactcta tgtaaaggca tttt 34 <210> 412 <211> 168 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 412 aggagggaaa ataatagccc agtgagagct gaatgaaaag ggactgaatt taaatatttg 60 taagaacttt gtgatgatga gtaattgtca gacgtgggat agataactga gaggctcaga 120 atctttacca aggatatttt ttaggataag gtagctgcct gttcatga 168 <210> 413 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 413 agggacccag taagaccaaa ggaggggagg acagagcatg aaaaccaaaa tccatgcaaa 60 tgaaatgtaa ttggcacgac cctcaccccc aaatcttaca tctcaattcc catcctaaaa 120 agcactcata ctttatgcat ccccgcagct 150 <210> 414 <211> 124 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 414 ggctcaggtc ctccctacaa gacctaccac tcacccatgc ctatgccact ccatctggac 60 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ggttcaacag aagtgaacaa ggcacaagaa agaggtctgt gttcaggaaa caggccagtc 180 cccacatgg 189 <210> 439 <211> 246 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 439 tgaactaaaa ctatgagcct tattcaatat ctataattct atgatttttt taaattatgg 60 gaaattaatg aaagatgttt acatgaataa tgtttgccct tactgtgtta tgaatgagtt 120 ttttgtagtg tgtctgggtg catgatgcaa gagagtagga aaaatgtttt tgaaacaaaa 180 cttgacaaat atttgtaatg aaagtaaatt taaagattgc tataattgcg ctatagaaac 240 aatgca 246 <210> 440 <211> 65 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 440 ttaacagtac atttgtgtgg ctctcaaaca tccctttgga agggattgtg tgtactatgt 60 aatat 65 <210> 441 <211> 120 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 441 tacaatgatg gttgagtgaa aatacagaag gggggtttga gtattcagat ttcataaaac 60 acttccttgg aatatagctg cattaacttg gaaagaagcc tgttgggcca gaagacagaa 120 <210> 442 <211> 156 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 442 aactgatggg aaaggaccaa ttatttatag tttcccaaca aaagttttaa gattttttac 60 ctttgcatca gtgcattttt atttatatca aaaggtgcta aaatgattca atttgcattt 120 tttgatcctg tagtgcctct atagaagtac 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actggctata gaacaggagc agtgggagaa agtccagaaa ggtctgctga gcttcagttg 240 tacaaagctg tggagtttgg cctttggtca tggctagatt aggtct 286 <210> 496 <211> 94 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 496 tggatcgatg atgacctcaa tacatgcatt ccttggaaag ctgaacaaaa tgagtgaaaa 60 ctctataccg tcgtcctcgt caaactgagg tcca 94 <210> 497 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 497 gtttgaggta tttaactgac acctaagtgg atctgttgag gaaacagttg gatatacaaa 60 tttagtgttt aaggcagact tccaggcttg aaggaaaaat ttggaagtca tcacgacata 120 tatgtggtat ttaaaattgt gaggttcaag gaccaagccc cataccattt agag 174 <210> 498 <211> 255 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 498 tggagatagc tcttaaagat ataaatgttt atggctgaaa tgttatggca tcttggattt 60 gctttaaaat aacccagctt gctgcaggag gtgggtattg tgtgtgtggg aaggtgggga 120 ggctgcggga ggaagagatg acccaagatt aggcagatgt tgttaactgt ggaagcaggg 180 tggtgagtgg gggctcatga cattatgctc tctactttgt gtacgtgtga acatttccgt 240 aataaaagat gcctt 255 <210> 499 <211> 137 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 499 ggattttttc ccctgtagta 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accaccatca 60 ttcctgcctg attagagggc ttcctcatgg taatatgtgt tctcaagttt tcagtgtcaa 120 ggaatgccat cccagaagct cattttcaga tgcacaacag ccagaacagt ctcaagcagc 180 attctagagc ttggaattta agaactacgc attgcctata aagtga 226 <210> 593 <211> 272 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 593 agagctcttg agtgggctag tgactccccc tgcagcctgg tggagatggt gtgaggagcg 60 aagagccctc tgctctagga tttgggttga aaaacagaga gagaagtggg gagttgccac 120 aggagctaac acgctgggag gcagttgggg gcgggtgaac tttgtgtagc cgaggccgca 180 ccctccctca ttccaggctc attcattttc atgctccatt gccagactct tgctgggagc 240 ccgtccagaa tgtcctccca ataaaactcc at 272 <210> 594 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 594 tagggattaa cttcctgtat gctgcaactc atgaacttgg ccattctttg ggtatgggac 60 attcctctga tcctaatgca gtgatgtatc caacctatgg aaatggagat ccccaaaatt 120 ttaaactttc ccaggatgat attaaaggca t 151 <210> 595 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 595 tcccctgctt gaacactgaa gggcaggtgg tgggccatgg ccatggtccc cagctgagga 60 gcaggtgtcc ctgagaaccc aaacttccca gagagtatgt gagaaccaac caatgaaaac 120 agtcccatcg ctcttacccg gtaagtaaac agtcagaaaa ttagcatgaa agcagtttag 180 cattgggagg aagctcagat ctctagagct gtcttgtcgc cgcccaggat tgacctgtgt 240 gta 243 <210> 596 <211> 82 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 596 cagatgttgg tatctgcagg gatcctggaa ccaaacccct gcagatacta agggctgacg 60 atctaggtaa gactggattt aa 82 <210> 597 <211> 236 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 597 actctcaggc tgcgtccagc gacagtgccc agggctctga tgtgtctctc acagcttgaa 60 aagcctgaga cagctgtctt gtgagggact gagatgcagg atttcttcac gcctcccctt 120 tgtgacttca agagcctctg gcatctcttt ctgcaaaggc acctgaatgt gtctgcgtcc 180 ctgttagcat aatgtgagga ggtggagaga cagcccaccc ttgtgtccac tgtgac 236 <210> 598 <211> 119 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 598 gccagagaga ccaagtgtta tgtaagaagt agtgtcggct gtgtagaacc actgactaca 60 caggccgaag ttactgagaa cttggacaga aaaaatagcc agcaagtgtt caaactact 119 <210> 599 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 599 gccaacagca tcttttccgg gttcctgctc tttccagata tggaggcctg acctgtgggc 60 tgcttcacat ccaccccggc tccccctgcc agcaacgctc actctacccc caacaccacc 120 ccttgcccag ccaatgcaca cagtagggct tggtgaatgc tgctgagtga atgagtaaat 180 aaacttttca aggccaaggg acagtggttt aattcaactc tgtgtcccag cacctggcac 240 accagaagtg ccatgctcag aaat 264 <210> 600 <211> 273 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 600 ttcaaactca atgatgctac catgcctctc caacattttc aaccccctga cattatcttg 60 gatcctatgg tttctccatc caattctttg aatttcccag tctcccctat gtaaaactta 120 gcaacttggg ggacctcatt cctgggacta tgctgtaacc aaattattgt ccaaggctat 180 atttttggga tgaatataat ttgaggaagg gagttaaaga ccctcctggg gctctcagtg 240 tgccatagag gacagcaact ggtgattgtt tca 273 <210> 601 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 601 acttacatac tagcttccaa ggacaggtgg aggtagggcc agcctggcgg gagtggagaa 60 gcccagtctg tcctatgtaa gggacaaagc caggtttaat ggtactgggt agggggcact 120 gccaagacaa taagctaggc tactgggtcc agctactact ttggtgggat tcaggtgagt 180 ctccatgcac ttcacatgtt acccagtgtt cttgttactt ccaaggagaa ccaagaatgg 240 ctctgtcaca ctcgaagcca ggtttgatca ataaa 275 <210> 602 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ttcaagggaa ttaaat 196 <210> 616 <211> 38 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 616 agtctgccta tgatctttga atgagctttt taaggaag 38 <210> 617 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 617 tttaacttga gggtgtagag gtcctccacg cttgtttgcc tgaaagtaat ataatgatgc 60 tgtctgaaca ggttttactg cttgctttcc aagtaaaggt taattatgat 110 <210> 618 <211> 173 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 618 tattttccct ctttcgaaca aagacattgg tttgcccaag gactacaaat aaaccaacgg 60 gaaaaaagaa aggttccagt tttgtctgaa aattctgatt aagcctctgg gccctacagc 120 ctggagaacc tggagaatcc tacacccaca gaacccggct ttgtccccaa aga 173 <210> 619 <211> 82 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 619 gttatttaag atggctatcc agataatcct gaacactgtg tatttatttt atttagacta 60 ccagcaaaga ttaaagcatg aa 82 <210> 620 <211> 266 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 620 gcttggggaa caatgatggt gcacaaaggc ttagatttgc cttgtctcaa aataaggaat 60 tttgtagtgg ttttcaaaaa taattcaaca aagaaacaat acaaaaagtg ggtagaatta 120 cctatcacat ttcccaatct tgactattca gaatgctgtt tatttagtga tgaggattag 180 cacttgattg aagattcttt taaaatacta tcagttaaac atttaatatg attatgatta 240 atgtattcat tatgctacag aactga 266 <210> 621 <211> 115 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 621 cagaaagcca agtggactca acggagaggc cagcaagttt caggaaatgg tgcatttggt 60 gaacaaggag tcgtcagaaa ctccagacca gtttatgaca gctgatgaga caagg 115 <210> 622 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 622 gttcacccgg tgaactattt atgagttctt ttggtgtgaa gaaagggctc atgttgcatt 60 tccagccatt gctacaaaga acctttattt gttcagtaac ggtagaaaat ccttcccgat 120 taaaaacttc agacttgctg aatatcctgc aatgtcaaga tgaccgatgt tgagttgggt 180 ggatttgcta acgagtcaga tttgaacatg aggctattgg aacccaatag gcgtcattga 240 tggcggcaag ccatagcttt ca 262 <210> 623 <211> 94 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 623 ggggagccag gcttccctca cgcagcctgt ggtggatgtg ggaaggagat caacttctcc 60 tcactctggg acagacgatg tatggaaact aaaa 94 <210> 624 <211> 114 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 624 ctgcacagct cagcacaaca ttccaagctc aaaatagaag ccttctcagt gagctccagc 60 acgcccagag gactgttaat aacgatgatc catgtgtttt actctaaagt gcta 114 <210> 625 <211> 37 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 625 cagggactgg ctatcccaag acctggcaga tgtggct 37 <210> 626 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 626 gtgaaaggga agtagaaccg aaacaagatt agtcctgagt taacaatggc tgcaagctgg 60 atacatggaa ttca 74 <210> 627 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 627 tggtgaatgc gtgctgccca ggaccagtga agacagacat ggatgggaaa gacagcatca 60 ggactgtgga ggagggggct gagacccctg tctacttggc cctcttgcct ccagatgcca 120 ctgagccaca aggccagttg gtccatgaca aagttgtgca aaactggtaa acgtctgctt 180 cggagcttgc tgcttaataa a 201 <210> 628 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 628 atgctgtggt tggatcaagg actcattcct gccttggaga aaatacttca accagagcag 60 ggagcctggg ggtgtcgggg caggaggctg gggatggggg tgggatatga gggtggcatg 120 cagctgaggg cagggccagg gctggtgtcc ctaaggttgt acagactctt gtgaatattt 180 gtattttcca gatggaataa aaaggcccgt gtaatta 217 <210> 629 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 629 ttctgtgcct cagccgttct tgacatcaag aat 33 <210> 630 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60 agtacgacac aatccctcac actaatagaa caatcctaaa ggaagatcca gcaaatacgg 120 tttactccac tgtggaaata ccgaaaaaga tggaaaatcc ccactcactg ctcacgatgc 180 cagacacacc aaggctattt gcctatgaga atgttatcta gacagcagtg cactgcccct 240 aagtctctgc tcaaaa 256 <210> 637 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (138)..(138) <223> n is a, c, g, or t <400> 637 gaagggtaaa tgaagctatc gtagcttcac ttgggaaaag ggagagaaca gatgaccagc 60 accaaggata gaagagggat ttcttacttt aaaaaaaatg gtccaaagaa taaacaaact 120 gaaaacagcc aaaagagnaa ggaagaattt gttagaatag ggcaagacta aaggacagag 180 taagggtgct ggccgccacc tgactcaagt tcaagtcgag ctgccactgt tgaaatttc 239 <210> 638 <211> 204 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (63)..(63) <223> n is a, c, g, or t <400> 638 attttatgac atttcgaagt ttctgtgtct taactctttt taattaattt tctgcacgtt 60 gcnttttttc tctttgtttt taattccata cagagtattc aattcttgaa acacattaaa 120 ataatttgct tgctagggta tggtttattt tataattaca ttcctagtct tgtgtggtta 180 ttgtaatgat gtctggtcct 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gtgacttgag cttgagctct gacaggcatg ggcctctccg 60 accttcatca ctattcttag gataatgctg gcgggcagag atgatcaatc atcatattaa 120 atcataatga gcttataatc ctcccactgg aaaa 154 <210> 779 <211> 280 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 779 atcagaaagg gcaacttact cttcctggca tcttattgta ttggagggtg accaccctgg 60 gcatggggtg ttggcagggg tcaaaaagct tatttctttt aatctcttac tcaacgaaca 120 catcttctga tgatttccca aaattaatga gaatgagatg agtagagtaa gatttgggtg 180 ggatgggtag gatgaagtat attgcccaac tctatgtttc tttgattcta acacaattaa 240 ttaagtgaca tgatttttac taatgtatta ctgagactag 280 <210> 780 <211> 206 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 780 tattcttcta taacactcta tatagagcta tgtgagtact aatcacattg aataatagtt 60 ataaaattat tgtatagaca tctgcttctt aaacagattg tgagttcttt gagaaacagc 120 gtggatttta cttatctgtg tattcacaga gcttagcaca gtgcctggta atgagcaagc 180 atacttgcca ttacttttcc ttccca 206 <210> 781 <211> 247 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 781 gctgaaattg tatctctcag taattttaga tgtcttttaa aaaattgaaa aacaaagtgt 60 tagactgtgt gcgtgtgcgt 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ttcaaattct gtactttggc aagcaaaaga ggtacaacat caccttggag 60 ttttacaatt taataatgca tactttaaaa ttcatgataa atcatggaac cccactatac 120 tcactaattc aactattgat ttctttttga gcaactgact ttatgattta tccttaaaag 180 taaggaagta taccagaagg ncaaanggat aaatccaccc ntaaatacta gagtctaagt 240 tattttcctg aaaagg 256 <210> 823 <211> 143 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 823 gttgtcccca cagtagacac atatgatggc cgaggtgata gtgtggttta tggactgagg 60 tcaaaatcta agaagtttcg cagacctgac atccagtacc ctgatgctac agacgaggac 120 atcacctcac acatggaaag cga 143 <210> 824 <211> 199 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 824 gcacagctca gcacaacatt ccaagctcaa aatagaagcc ttctcagtga gctccagcac 60 gcccagagga ctgttaataa cgatgatcca tgtgttttac tctaaagtgc taaatatggg 120 agtttccttt tttttactct ttgtcactga tgacacaaca gaaaagaaac tgtagacctt 180 gggacaatca acatttaaa 199 <210> 825 <211> 224 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 825 ccttgacccc agtacgaagt ctatgccctg aatccccaga gtagcccttc ctggtgccca 60 actggcctgg ggacaaacag cgtccactac atctaggact gccggctaag 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gctttgtaaa gtgcatgtgg aattaatggg acagtgtgcc ctttgtgtta gatgttagag 60 caaaagaaag ggcttatagt gttagtattg gagcactttg aagatagata ttttcagaaa 120 agatgtagga tttaaaagtt aaattttaaa ttttagaaaa agatatgatg gcaattggaa 180 atagtcacaa tgaagttctt catccagtag gtgtttaaca gtgttatttt gccactggta 240 atgtgtaaac tgt 253 <210> 839 <211> 194 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 839 ctaggcctgg catggcacct gtcgcccagt gccctggggc tgatctcagg gaagcccagc 60 tccagggcca gatgagcaga agctctcgat ggacaatgaa cggccttgct gggggccgcc 120 ctgtaccctc tttcaccttt ccctaaagac cctaaatctg aggaatcaac agggcagcag 180 atctgtatat tttt 194 <210> 840 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 840 aaactggtgg tggaatgcgt catgaaaggc gtcacttcca cgagagttta tgagagagca 60 taagccaagg gacgttgacc tggactgaag ttcgcattga actctacaac attctgtggg 120 atatattgtt caaaaagata ttgttgtttt ccctgattta gcaagcaagt aattttctcc 180 caagctgatt ttattcaata tggttacgtt ggttaaa 217 <210> 841 <211> 180 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 841 tcctgacttc taataacatt gatgtcaaga 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tcggcttacc attaaagttc 240 tcaatgcaac cataaaa 257 <210> 851 <211> 197 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 851 ccacagcagg ccaggtccag agagaccgag gagggagagt ctcccaggga gcatgagagg 60 aggcagcagg actgtcccct tgaaggagaa tcatcaggac cctggacctg atacggctcc 120 ccagtacacc ccacctcttc cttgtaaata tgatttatac ctaactgaat aaaaagctgt 180 tctgtcttcc cacccaa 197 <210> 852 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 852 ataaaaaacc aacaaaggat ctcacatttt cttaaaaagt gaagattgct gtatactatt 60 tattcaactt ataatttatg ttactccttg atctttgtct tttgtcatga caaagcattt 120 atttaataaa gttatgcatt cagttaaaaa a 151 <210> 853 <211> 273 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 853 tgtctgacct ccgtgcctag tcgtggctct ccatcttgtc tcctccccgt gtccccaatg 60 tcttcagtgg ggggccccct cttgggtccc ctcctctgcc atcacctgaa gacccccacg 120 ccaaacactg aatgtcacct gtgcctgccg cctcggtcca ccttgcggcc cgtgtttgac 180 tcaactcaac tcctttaacg ctaatatttc cggcaaaatc ccatgcttgg gttttgtctt 240 taaccttgta acgcttgcaa tcccaataaa gca 273 <210> 854 <211> 284 <212> DNA <213> Homo 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cttttgctgg acatgaggaa 180 cagttgtaaa gtttccaggt ctacaataac tttctggaac cctctcagtg aactgtttct 240 tgtaaaagtt ttccctaaga taaaagctca atcccattgt ttccacactc aaaa 294 <210> 918 <211> 153 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 918 gggcatgtgg gctgttgtga gtgaagccac ttcagacgtt tgcgtgcagg tttggtgggg 60 acgtgcagtt tcatttcttt tgagagtggg attgctggag cctatgttaa gggtacgttc 120 aactcatcag ctcaactgtc ttccaaatgg cag 153 <210> 919 <211> 266 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 919 ttatcaactg tgcacaagga aaaaaataga tatgtgaaag gttcacgtaa atttcctcac 60 atcacagaag attaaaattc agaaaggaga aaacacagac caaagagaag tatctaagac 120 caaagggatg tgttttatta atgtctagga tgaagaaatg catagaacat tgtagtactt 180 gtaaataact agaaataaca tgatttagtc ataattgtga aaaataataa taatttttct 240 tggatttatg ttctgtatct gtgaaa 266 <210> 920 <211> 202 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 920 gtggaggata ttgcaactgg agttcagaca ctgtactcga agtggaagga ctttcatttt 60 gagaagatac catttgatcc agcagaaatg tccaaatgat atcaggtcct caatcttcag 120 ctacagggaa tgagtaactt tgagtggaga 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<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 951 agtatatttt ctatcttctg gtgacttgag cttgagctct gacaggcatg ggcctctccg 60 accttcatca ctattcttag gataatgctg gcgggcagag atgatcaatc atcatattaa 120 atcataatga gcttataatc ctcccactgg aaaa 154 <210> 952 <211> 280 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 952 atcagaaagg gcaacttact cttcctggca tcttattgta ttggagggtg accaccctgg 60 gcatggggtg ttggcagggg tcaaaaagct tatttctttt aatctcttac tcaacgaaca 120 catcttctga tgatttccca aaattaatga gaatgagatg agtagagtaa gatttgggtg 180 ggatgggtag gatgaagtat attgcccaac tctatgtttc tttgattcta acacaattaa 240 ttaagtgaca tgatttttac taatgtatta ctgagactag 280 <210> 953 <211> 206 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 953 tattcttcta taacactcta tatagagcta tgtgagtact aatcacattg aataatagtt 60 ataaaattat tgtatagaca tctgcttctt aaacagattg tgagttcttt gagaaacagc 120 gtggatttta cttatctgtg tattcacaga gcttagcaca gtgcctggta atgagcaagc 180 atacttgcca ttacttttcc ttccca 206 <210> 954 <211> 247 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 954 gctgaaattg tatctctcag taattttaga 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acccaggaag cccctgcaga cagtatgtgt tttaggcttt gctggccaaa tggtctctgc 180 cgtgactact cagctctgcc attgtggctg cagagtgacc atagaccttc tgaaagtgaa 240 tgagtatgac tgtgttccaa 260 <210> 958 <211> 197 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 958 aaatggtaaa catgagggtg ctcttgtgac ttaatttttg ttcaagggac taaattgctt 60 atgtttattc cctgtcagcg gagtggagaa tgtcattcat caataaacca aagccaatag 120 ctggagaatt gagatctggt tgaaagtggt ttatggttta catgctgtac tatcctgagg 180 aattgcgaga tattgct 197 <210> 959 <211> 187 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 959 aaaacatctg gttcaattac gctgaactct gactacatgt gggccagtaa taatatgaat 60 tggacttaag aataaacctt gtgtttaatc tctttttttc cttaaaattt taatgtgagt 120 tttctgttac gcaaattatc catgttagca catttggaac aaatgtataa atgtactttc 180 tgaataa 187 <210> 960 <211> 228 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 960 gggatgacat gcactcagct cttggctcca ctgggatggg aggagaggac aagggaaatg 60 tcaggggcgg ggagggtgac agtggccgcc caaggcccac gagcttgttc tttgttcttt 120 gtcacaggga ctgaaaacct ctcctcatgt tctgctttcg attcgttaag agagcaacat 180 tttacccaca cacagataaa gttttccctt gaggaaacaa cagcttta 228 <210> 961 <211> 213 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 961 actctccgga ttgaccaagt tcatcctggg ctccattggg tctgccattg cggctgtcat 60 tgcgaggttc tactagctcc ctgcccctcg ccctgcagag aagagaacca tgccagggga 120 gaaggcaccc agccatcctg acccagcgag gagccaacta tcccaaatat acctggggtg 180 aaatatacca aattctgcat ctccagagga aaa 213 <210> 962 <211> 104 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 962 gttggtgtgc tgaggtgtta gagagggacc atgtgtcact tgtgctttgc tcttgtccca 60 cgtgtcttcc actttgcata tgagccgtga actgtgcata gtgc 104 <210> 963 <211> 132 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 963 acattgattc cccatcgctg aaggacagaa ttcattgtgt ggcatttgta tttgatgcca 60 gctctattca atacttctcc tctcagatga tagtaaagat caaaagaatt cgaagggagt 120 tggtaaacgc tg 132 <210> 964 <211> 281 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 964 gttattaaca gtcctctggg cgtgctggag ctcactgaga aggcttctat tttgagcttg 60 gaatgttgtg ctgagctgtg cagcctgttc ctgcatctgt tgttcctgca ttttctgttg 120 ctctgccagc caattttgtt tggctatctc catttaactc acttgttcct gatggagtct 180 ctccctctcc tgcatcattt gctcgttctg cctttgaatc gccgccaacc tttgcgcttc 240 agccttttca gcttctgctt tcacttgtgc ctctgaggag a 281 <210> 965 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 965 gggagggtaa cctcactctt ctccaggcca ggcctccttg gactcccctg ggggtgtccc 60 actcttcttc cctctaaact gccccacctc ctaacctaat ccccccgccc cgctgccttt 120 cccaggctcc cctcacccca gcgggtaatg agcccttaat cgctgcctct aggggagctg 180 attgtagcag cctcgttagt gtcaccccct cctccctgat ctgtcagggc cacttagtg 239 <210> 966 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 966 ggtcctgtag ccctaagtgg tactaacttt ccttcattca acccacctgc gtctcatact 60 cacctcaccc cactgtggct gatttggaat tttgtgcccc catgtaagca ccccttcatt 120 tggcattccc cacttgagaa ttaccctttt gccccgaaca tgtttttctt ctcc 174 <210> 967 <211> 270 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 967 aaataaccac tttttgttgg gcaatatgaa atttttaaag gagtagaata ccaaatgata 60 gaaacagact gcctgaattg agaattttga tttcttaaag tgtgtttctt tctaaattgc 120 tgttccttaa tttgattaat ttaattcatg tattatgatt aaatctgagg cagatgagct 180 tacaagtatt gaaataatta ctaattaatc acaaatgtga agttatgcat gatgtaaaaa 240 atacaaacat tctaattaaa ggctttgcaa 270 <210> 968 <211> 276 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 968 gagtaagctc tagtccctct gtcctgtaga aagagccctg aagaatcagc aattttgttg 60 ctttattgtg gcatctgttc gaggtttgct tcctctttaa gtctgtttct tcattagcaa 120 tcatatcagt tttaatgcta ctactaacaa tgaacagtaa caataatatc cccctcaatt 180 aatagagtgc tttctatgtg caaggcactt ttcacgtgtc acctatttta acctttccaa 240 ccacataaat aaaaaaggcc attattagtt gaatct 276 <210> 969 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 969 taactttttc tcaaagtcac tgatgtttgt tcctgttaaa tgtatagcat tgtaatgaga 60 gcccatcaaa tcctgagtgt cagtttgttg tccctattgt agatgaaata gtgatgtagc 120 aaaaacctag taaattctga atgcttttcc acgtagactt atctggaatg tgaacacaac 180 tctttggtta atagtaaatg cttaactgta gtcctgagta ggtgcatttc tgtctgtctc 240 aataaatttt actttgtctg caaa 264 <210> 970 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 970 tattccatct acttttctat cgccgtcccc ttttgcagcc ctctctgggg 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Claims (68)

  1. 대상에서 수득한 병든 조직의 검사 샘플에서 발현 시그니처(signature)에 의해 정의되는 하나 이상의 생체마커의 발현 수준을 측정하여 샘플 발현 점수를 결정하는 단계;
    상기 샘플 발현 점수를 역치(threshold) 발현 점수와 비교하는 단계; 및
    상기 샘플 발현 점수가 상기 역치 발현 점수의 초과 또는 미만인지를 기초로 하여, 대상을 응답성 또는 비-응답성으로 분류하는 단계를 포함하는 혈관신생-억제 치료제에 대한 대상의 응답성을 예측하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 병든 조직은 암 조직인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 암은 난소암, 교모세포종 또는 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플 발현 값은 각각의 생체마커에 대한 발현 수준을 측정하고, 이를 상응하는 가중치로 곱하여 결정되며, 각각의 생체마커에 대한 상기 가중치는 상기 발현 시그니처에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 발현 시그너쳐는,
    병든 조직의 샘플 집합으로부터 총 RNA를 단리하는 단계;
    단리된 총 RNA를 마이크로어레이와 혼성화하여 샘플 발현 데이터 집합을 얻는 단계;
    지정된 유의성 역치를 넘는 변이성을 갖는 마이크로어레이 상의 탐침들을 선택하여 예비 생체마커 집합을 형성하는 단계;
    군집화 알고리즘을 이용하여 유사한 발현 프로파일을 가지는 예비 생체마커 집합 내에서 생체마커의 군집을 생성하는 단계;
    각각의 생체마커 군집에 대하여 생물학적 과정 또는 생물학적 경로를 규명하는 단계;
    관심의 생물학적 과정 또는 생물학적 경로에 해당하는 군집을 선택하는 단계; 및
    통제 또는 미통제된 트레이닝 알고리즘을 이용하여 병든 조직의 샘플 집합에서 선택된 군집 내 생체마커의 발현 수준을 분석함으로써 발현 시그니처를 정의하는 단계를 포함하는 방법에 의해 도출되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 마이크로어레이는, 검사 샘플 집합으로부터 RNA 전사물을 단리하고 서열분석하고 단리된 RNA 전사물 서열을 공지된 RNA 전사물 서열과 교차-평가함으로써 검사 샘플 집합에서 발현된다고 검증되는 RNA 전사물에 결합하는 탐침 집합을 포함하는 전사체 어레이이고, 상기 검사 샘플 집합은 환자 검사 샘플과 동일한 조직을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 탐침 집합은 각각의 RNA 전사물의 3'말단의 300 뉴클레오티드 이내에 결합하는 탐침을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, RNA 전사물은 전령 RNA (mRNA), 대안적으로 스플라이싱된 mRNA, 리보솜 RNA (rRNA), 운반 RNA (tRNA), 소형 핵 RNA (snRNA), 마이크로RNA (miRNA) 및 안티센스 RNA를 포함하는 코딩 및 비-코딩 전사물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 PLS 분류자, SVM 분류자, SDA 분류자, 또는 DSDA 분류자를 이용하여 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 PLS 분류자를 이용하여 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 1a 또는 표 1b로부터의 2 이상의 유전자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2a 또는 2b로부터의 2 이상의 유전자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 SEQ ID NO: 632-801 (그룹 I) 또는 SEQ ID NO: 802-974 (그룹 II)의 서열을 포함하는 2 이상의 유전자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 ALPK2, BGN, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3, VCAN을 포함하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2a에 나열된 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2b에 나열된 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 그룹 I 또는 그룹 II의 서열을 포함하는 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 GJB2, INHBA, THBS2, SFRP2, 및 PLAU를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈관신생-억제 치료제는 VEGF-경로-표적화 치료제, 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제, 내생적 혈관형성 저해제 및 면역조절제인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 VEGF 경로-표적화 치료제는 베바시주맙(Avastin), 아피버셉트(VEGF Trap), IMC-1121B(라무시루맙), 이마티닙(Gleevec), 소라페닙(Nexavar), 게피티닙(Iressa), 수니티닙(Sutent), 엘로티닙, 티보지닙, 세디라닙(Recentin), 파조파닙(Votrient), BIBF 1120(Vargatef), 도비티닙, 세막산닙(Sugen), 악시티닙(AG013736), 반데타닙(Zactima), 닐로티닙(Tasigna), 다사티닙(Sprycel), 바탈라닙, 모테사닙, ABT-869, TKI-258 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제는 AMG-386, PF-4856884 CVX-060, CEP-11981, CE-245677, MEDI-3617, CVX-241, 트라스투주맙(Herceptin) 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, 상기 내생적 혈관형성 저해제는 톰보스폰딘, 엔도스태틴, 툼스태틴, 캔스태틴, 어레스틴, 안지오스태틴, 바소스태틴, 인터페론 알파 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 19 항에 있어서, 상기 면역조절제는 탈리도미드 및 레날리도미드 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 대상에서 수득한 병든 조직의 검사 샘플에서 발현 시그니처에 의해 정의되는 생체마커의 발현 수준을 측정하여 샘플 발현 점수를 결정하여 얻는 단계;
    샘플 발현 값을 역치 점수와 비교하는 단계; 및
    발현 점수가 상기 역치 점수의 초과 또는 미만인지를 기초로 하여, 대상을 응답성 또는 비-응답성으로 분류하는 단계를 포함하는 혈관신생-억제 치료제에 대한 응답으로 암을 가지거나 그러한 암이 발생하기 쉬운 것으로 대상을 진단하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 암은 난소암 또는 교모세포종인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 24 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 기준 발현 값은 각각의 생체마커에 대한 발현 값을 계산하고, 이를 상응하는 가중치로 곱하여 결정되고, 각각의 생체마커에 대한 상기 가중치는 상기 발현 시그니처에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는,
    병든 조직의 샘플 집합으로부터 총 RNA를 단리하는 단계;
    단리된 총 RNA를 마이크로어레이와 혼성화하여 발현 값의 집합을 얻는 단계;
    지정된 유의성 역치를 넘는 변이성을 갖는 마이크로어레이 상의 탐침들을 선택하여 예비 생체마커 집합을 형성하는 단계;
    군집화 알고리즘을 이용하여 유사한 유전자 발현 프로파일을 가지는 예비 생체마커 집합 내에서 생체마커의 군집을 생성하는 단계;
    각각의 생체마커 군집에 대하여 생물학적 과정 또는 생물학적 경로를 규명하는 단계;
    관심의 생물학적 과정 또는 생물학적 경로에 해당하는 군집을 선택하는 단계; 및
    통제 또는 미통제된 트레이닝 알고리즘을 이용하여 암 조직의 샘플 집합에서 선택된 군집 내 생체마커의 발현 수준을 분석함으로써 발현 시그니처를 도출하는 단계를 포함하는 방법에 의해 도출되며, 발현 값은 생체마커의 집합, 각각의 생체마커에 상응하는 가중치 및 기준 발현 값을 정의하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 마이크로어레이는, 암 조직으로부터 RNA 전사물을 단리하고 서열분석하고 단리된 RNA 전사물 서열을 공지된 RNA 전사물 서열과 교차-평가함으로써 암 조직의 샘플 집합에서 발현된다고 검증되는 RNA 전사물에 결합하는 탐침 집합을 포함하는 전사체 어레이인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 탐침 집합은 각각의 RNA 전사물의 3'말단의 300 뉴클레오티드 이내에 결합하는 탐침을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, RNA 전사물은 전령 RNA (mRNA), 대안적으로 스플라이싱된 mRNA, 리보솜 RNA (rRNA), 운반 RNA (tRNA), 소형 핵 RNA (snRNA), 마이크로RNA (miRNA) 및 안티센스 RNA를 포함하는 코딩 및 비-코딩 전사물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 25 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 PLS 분류자, SVM 분류자, SDA 분류자, 또는 DSDA 분류자를 이용하여 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 PLS 분류자를 이용하여 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 1a 또는 표 1b로부터의 2 이상의 유전자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2a 또는 2b로부터의 2 이상의 유전자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 그룹 I 또는 그룹 II의 서열을 포함하는 2 이상의 유전자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 ALPK2, BGN, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3, VCAN을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2a에 나열된 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2b에 나열된 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 그룹 I 또는 그룹 II의 서열을 포함하는 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 GJB2, INHBA, THBS2, SFRP2 및 PLAU를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 24 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈관신생-억제제는 VEGF-경로-표적화 치료제, 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제, 내생적 혈관형성 저해제 및 면역조절제인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 VEGF 경로-표적화 치료제는 베바시주맙(Avastin), 아피버셉트(VEGF Trap), IMC-1121B(라무시루맙), 이마티닙(Gleevec), 소라페닙(Nexavar), 게피티닙(Iressa), 수니티닙(Sutent), 엘로티닙, 티보지닙, 세디라닙(Recentin), 파조파닙(Votrient), BIBF 1120(Vargatef), 도비티닙, 세막산닙(Sugen), 악시티닙(AG013736), 반데타닙(Zactima), 닐로티닙(Tasigna), 다사티닙(Sprycel), 바탈라닙, 모테사닙, ABT-869 및 TKI-258을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 41 항에 있어서, 상기 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제는 AMG-386, PF-4856884 CVX-060, CEP-11981, CE-245677, MEDI-3617, CVX-241, 트라스투주맙(Herceptin)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 41 항에 있어서, 상기 내생적 혈관형성 저해제는 톰보스폰딘, 엔도스태틴, 툼스태틴, 캔스태틴, 어레스틴, 안지오스태틴, 바소스태틴, 인터페론 알파를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 41 항에 있어서, 상기 면역조절제는 탈리도미드 및 레날리도미드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 대상에서 수득한 병든 조직의 검사 샘플에서 발현 시그니처에 의해 정의되는 하나 이상의 생체마커의 발현 수준을 측정하여 샘플 발현 점수를 결정하는 단계;
    상기 샘플 발현 점수를 역치 발현 점수와 비교하는 단계; 및
    상기 샘플 발현 점수가 상기 역치 발현 점수의 초과 또는 미만인지를 기초로 하여, 대상을 응답성 또는 비-응답성으로 분류하는 단계를 포함하는 암을 가진 대상의 예후를 결정하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 병든 조직은 암 조직인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 암은 난소암, 교모세포종, 또는 유방암인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 46 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플 발현 값은 각각의 생체마커에 대한 발현 수준을 측정하고, 이를 상응하는 가중치로 곱하여 결정되고, 각각의 생체마커에 대한 상기 가중치는 상기 발현 시그니처에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는,
    병든 조직의 샘플 집합으로부터 총 RNA를 단리하는 단계;
    단리된 총 RNA를 마이크로어레이와 혼성화하여 샘플 발현 데이터 집합을 얻는 단계;
    지정된 유의성 역치를 넘는 변이성을 갖는 마이크로어레이 상의 탐침들을 선택하여 예비 생체마커 집합을 형성하는 단계;
    군집화 알고리즘을 이용하여 유사한 발현 프로파일을 가지는 예비 생체마커 집합 내에서 생체마커의 군집을 생성하는 단계;
    각각의 생체마커 군집에 대하여 생물학적 과정 또는 생물학적 경로를 규명하는 단계;
    관심의 생물학적 과정 또는 생물학적 경로에 해당하는 군집을 선택하는 단계; 및
    통제 또는 미통제된 트레이닝 알고리즘을 이용하여 병든 조직의 샘플 집합에서 선택된 군집 내 생체마커의 발현 수준을 분석함으로써 발현 시그니처를 정의하는 단계를 포함하는 방법에 의해 도출되는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 마이크로어레이는, 검사 샘플 집합으로부터 RNA 전사물을 단리하고 서열분석하고 단리된 RNA 전사물 서열을 공지된 RNA 전사물 서열과 교차-평가함으로써 검사 샘플 집합에서 발현된다고 검증되는 RNA 전사물에 결합하는 탐침 집합을 포함하는 전사체 어레이이고, 상기 검사 샘플 집합은 환자 검사 샘플과 동일한 조직을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 탐침 집합은 각각의 RNA 전사물의 3'말단의 300 뉴클레오티드 이내에 결합하는 탐침을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 50 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, RNA 전사물은 전령 RNA (mRNA), 대안적으로 스플라이싱된 mRNA, 리보솜 RNA (rRNA), 운반 RNA (tRNA), 소형 핵 RNA (snRNA), 마이크로RNA (miRNA) 및 안티센스 RNA를 포함하는 코딩 및 비-코딩 전사물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 50 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 PLS 분류자, SVM 분류자, SDA 분류자, 또는 DSDA 분류자를 이용하여 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 46 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 PLS 분류자를 이용하여 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 46 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 1a 또는 표 1b로부터의 2 이상의 유전자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 46 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2a 또는 2b로부터의 2 이상의 유전자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 46 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 SEQ ID NO: 632-801 (그룹 I) 또는 SEQ ID NO: 802-974 (그룹 II)의 서열을 포함하는 2 이상의 유전자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 46 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 ALPK2, BGN, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3, VCAN을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 46 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2a에 나열된 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 46 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2b에 나열된 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 46 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 그룹 I 또는 그룹 II의 서열을 포함하는 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 46 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 시그니처는 GJB2, INHBA, THBS2, SFRP2 및 PLAU를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 46 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈관신생-억제 치료제는 VEGF-경로-표적화 치료제, 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제, 내생적 혈관형성 저해제 및 면역조절제인 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 64 항에 있어서, 상기 VEGF 경로-표적화 치료제는 베바시주맙(Avastin), 아피버셉트(VEGF Trap), IMC-1121B(라무시루맙), 이마티닙(Gleevec), 소라페닙(Nexavar), 게피티닙(Iressa), 수니티닙(Sutent), 엘로티닙, 티보지닙, 세디라닙(Recentin), 파조파닙(Votrient), BIBF 1120(Vargatef), 도비티닙, 세막산닙(Sugen), 악시티닙(AG013736), 반데타닙(Zactima), 닐로티닙(Tasigna), 다사티닙(Sprycel), 바탈라닙, 모테사닙, ABT-869, TKI-258 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 64 항에 있어서, 상기 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제는 AMG-386, PF-4856884 CVX-060, CEP-11981, CE-245677, MEDI-3617, CVX-241, 트라스투주맙(Herceptin) 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 64 항에 있어서, 상기 내생적 혈관형성 저해제는 톰보스폰딘, 엔도스태틴, 툼스태틴, 캔스태틴, 어레스틴, 안지오스태틴, 바소스태틴, 인터페론 알파 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 64 항에 있어서, 상기 면역조절제는 탈리도미드 및 레날리도미드 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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