KR20160052729A - 폐암에 대한 분자적 진단 검사 - Google Patents
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Abstract
폐암을 위한 분자 진단적 검사의 확인을 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 상기 검사는 신규한 DNA 손상 수선 결손 분자적 아형을 정의하고 이러한 아형의 환자의 분류를 가능하게 한다. 본 발명은 NSCLC 환자가 임의의 화학치료법의 투여에 앞서 치료 요법에 대해 임상적으로 반응성 또는 비-반응성인지를 결정하는데 이용될 수 있다. 본 검사는 현재 이용되고 있는 표준 세포독성 화학치료요법제 등 DNA 손상 또는 수선에 직접적 또는 간접적으로 영향을 미치는 여러 약물과 함께 이용될 수 있다. 특히 본 발명은 특정 예측적 마커의 조합의 이용에 관한 것이고, 상기 예측적 마커의 발현은 치료 요법에 대한 반응성 또는 비-반응성과 연관이 있다.
Description
본 발명은 DNA 손상 수선 결손(DNA-damage repair deficiency: DDRD) 아형(subtype)의 이용을 포함하는 특정 치료를 위한 폐암의 반응성(responsiveness)을 예측하는데 유용한 분자적 진단 검사에 관한 것이다. 본 발명은 NSCLC 환자의 이러한 아형의 확인으로부터 유래하는 이러한 DNA 손상 수선 결손 분자적 아형을 확인하기 위해 이용되는 44-유전자 분류 모델 등 다양한 분류자의 산출(generation) 및 이용을 포함한다. 일 적용은, DNA 손상 유발 제제 및 DNA 수선 표적 치료를 포함하는, 비소세포성 폐암(Non Small Cell Lung cancer: NSCLC) 치료 약물 종류(class)에 대한, 반응성의 계층화 및 환자의 선별이다. 본 발명은 신규한 치료제의 임상 시험 평가 동안의 강화 전략(enrichment strategy)을 위한 환자군 선별뿐 아니라, 통상적인 치료 선택을 인도할 수 있는 검사를 제공한다. DNA 수선 결손 아형은, 예를 들면 신선/동결(fresh/frozen: FF) 또는 포르말린 고정 파라핀 포매(formalin fixed paraffin embedded: FFPE) 환자 시료로부터 확인할 수 있다.
제약 산업은 현재 투여되는 약물보다 더욱 효과적이거나, 더욱 특이적이거나, 또는 더 적은 부작용을 갖는 새로운 약물 치료 선택권을 계속해서 추구한다. 인간 집단 내의 유전적 가변성이 많은 약물의 효과에서 실질적인 차이를 초래하기 때문에 약물 치료법 대안이 끊임없이 개발 중에 있다. 그러므로, 광범위한 약물 치료법 선택권이 현재 이용 가능하더라도, 환자가 반응하지 못하는 상황에 더 많은 치료가 항상 요구된다.
전통적으로, 의사에 의해 이용되는 치료 패러다임은 질환을 치료하는데 가능한 가장 높은 성공률을 가져오는 제1차 선택 약물(first-line drug) 치료법을 처방하는 것이었다. 첫 번째가 비효과적일 경우 대안적 약물 치료법이 그 후 처방된다. 이러한 패러다임은 분명하게 특정 질환에 대한 최고의 치료방법이 아니다. 예를 들면, 암과 같은 질환에서, 첫 번째 치료는 종종 가장 중요하고, 성공적인 치료를 위해 최고의 기회를 제공하며, 따라서 특정 환자의 질환에 대해 가장 효과적으로 될 초기 약물을 선택할 증대된 필요성이 존재한다
폐암은 전세계적으로 가장 보편적인 암으로, 2008년에 암으로 인한 760만명의 사망 중 137만명이 폐암으로 인한 것이다(WHO Fact sheet N°297). 2010년에는, UK에서 42,026명의 사람들이 폐암으로 진단 받았고 34,859명이 폐암으로 사망하였으며, 이는 UK의 모든 사망 중 6%에 해당한다(CRUK stats). 마이크로어레이 및 분자 유전학의 출현은 질병의 진단 능력 및 예후 분류에서 상당한 영향력을 줄 잠재성을 가지고 있으며, 이는 정해진 치료 계획에 대한 개별 환자의 반응의 예측을 도울 수 있다. 마이크로어레이는 거대한 양의 유전적 정보의 분석을 제공하고, 그로 인한 개체의 유전적 지문을 제공한다. 이러한 기술이 궁극적으로 맞춤형 약물 치료 계획에 대한 필수적인 도구를 제공할 것이라는 지대한 관심이 존재한다.
현재, 헬스케어 전문가들은 그들이 화학요법적 제제로부터 이익을 받을 암환자를 확인하는 것을 도울 방법이 거의 없다. 어떤 약물 치료가 특정 암의 생리에 대해 가장 효과적일 것인지 정확하게 예측하기 위한 방법들이 이용 가능하지 않기 때문에, 최적의 제1차 선택 약물의 확인은 어렵다. 이러한 단점은 상대적으로 열악한 단일 제제 반응율 및 암 이환율 및 사망의 증가를 초래한다. 또한, 환자는 종종 불필요하게 비효과적인 독성 약물 치료를 받는다.
분자적 마커는, 예를 들면 유방암에서, 적절한 치료를 선택하기 위해 사용되어 왔다. HER2 성장 인자 수용체뿐 아니라 에스트로겐 및 프로게스테론 호르몬 수용체를 발현하지 않는 "3중 음성"이라 불리는 유방 종양은 PARP-1 저해제 치료에 반응을 나타낸다(Linn, S. C., and Van 't Veer, L., J. Eur J Cancer 45 Suppl 1, 11-26 (2009); O'Shaughnessy, J., et al. N Engl J Med 364, 205-214 (2011)). 최근의 연구는 유방 종양의 3중 음성 상태가 PARP-1 저해제를 포함하는 조합에 반응성을 나타내지만, 개별적인 PARP-1 저해제에는 그렇지 않을 수 있음을 나타낸다(O'Shaughnessy et al., 2011).
더욱이, 화학요법적 제제에 반응성을 나타내는 분자적 아형과 관련된 유전자 분류법을 확립하기 위한 다른 연구들이 있었다(Farmer et al. Nat Med 15, 68-74 (2009); Konstantinopoulos, P. A., et al., J Clin Oncol 28, 3555-3561 (2010)).
WO 2012/037378은 DNA 손상 수선 결손 분석인 44-유전자 DNA 마이크로어레이 분석을 기재한다. 이러한 분석은 DNA 손상 반응 FA/BRCA 경로를 잃어, DNA 손상 화학요법적 제제에 감수성(sensitivity)인 암의 분자적 하위군을 확인한다(Kennedy & D'Andrea Journal of Clinical Oncology (2006) 24:3799, Turner et al Nature Reviews Cancer (2004) 4:814).
유방암의 경우, 203명 유방암 환자에서 DDRD 분석이 선행보조적(neoadjuvant) DNA-손상 화학요법(5-플루오로우라실(fluorouracil), 안트라시클린(anthracycline) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide))에 대한 반응을 예측하는 것을 보여주었다(Odd 비: 4.01)(95% Cl: 1.69-9.54). 보조적 5-플루오로우라실, 에피루비신 및 시클로포스파미드 치료에 의하여 치료된 191명의 초기(early) 유방암 환자의 코호트에서, 상기 분석은 0.37의 위험비(hazard ratio)로 5년의 재발 없는 생존을 예측하였다.
비소세포성 폐암은 UK에서 남성에게 두 번째, 및 여성에게 세 번째로 일반적인 악성 종양이다. FA/BRCA 경로의 손실은 NSCLC의 최대 44%에서 보고되어 왔다(Lee et al Clinical Cancer Research (2007) 26:2048). 초기-NSCLC의 치료에 대한 NICE 가이드라인은 2011년에 최신화되었고, CG121 가이드라인에 요약되어 있다. 현재의 보조적 시스플라틴/카르보플라틴 기반 치료법(ACT)은 고위험 초기 NSCLC를 갖는 환자들에게 제공되어야 한다. 그러나 이는 오로지 4-15%의 5년 생존의 이점을 수여할 뿐이며, 이는 모든 환자들이 이익을 얻는 것이 아님을 시사한다. 더욱이, NSCLC로 진단 받은 환자들은, 이들이 일반적으로 늙고 많은 수가 흡연자이며 심각한 심혈관 및 신장 동반-질환(co-morbity)을 가지고 있어, 화학치료법에 대한 나쁜 지원자가 될 수 있다. 따라서 ACT로부터의 심각한 독성 위험은 많은 환자들에게 있어 그 이익을 능가하며, 특히 대부분이 생존에 이득을 얻지 못할 때 그러하다. 어떤 환자가 ACT로부터 이득을 얻지 못할 것인지 결정하는 능력은 불필요한 독성의 과-치료를 방지할 수 있고, 대안적인, 탁산(taxan) 또는 빈카비나(vincavina)-알칼로이드 등의 비-DNA 손상 치료법의 이용을 지도할 것이다.
본 발명은 폐암을 치료하기 위한 ACT 등 특정 치료로부터 어떠한 환자들이 이득을 얻을지 결정하기 위해서, DNA 손상 수선의 결손을 확인하는 방법의 적용에 기초한다. 본 발명은 전사체(transcript)의 일부 또는 전부가 과발현 또는 하향발현되는 때와 같은, 폐암에서 발현되는 유전자 산물 마커의 수집을 이용하는 방법에 관한 것이고, DNA 손상 수선에 결손을 갖는 폐암의 아형을 확인한다. 본 발명은 또한 DNA-손상(DNA-damaging) 치료제에 대한 반응성 또는 저항성을 나타내기 위한 방법을 제공한다. 다른 측면으로는, 이러한 유전자 또는 유전자 산물 목록은 마이크로어레이, Q-PCR, 면역조직화학, ELISA 또는 다른 mRNA 또는 단백질 발현을 정량화할 수 있는 기술 등 당업계에 알려진 방법을 이용하여 전달될 수 있는 단일 파라미터 또는 다중 파라미터적 예측 검사의 기초를 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 측면에 따르면, DNA-손상 치료제로 치료하기 위해 (특히) 비소세포성 폐암 등의 폐암을 갖는 개체의 반응성을 예측하는 방법으로서,
a. 개체로부터 얻은 검사 시료 내 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 바이오마커는, CXCL10, MX1, IDO1, IF144L, CD2, GBP5, PRAME, ITGAL, LRP4, 및 APOL3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커/유전자와 같이, 표 1A, 1B, 1C, 2A, 2B, 3A, 3B 및/또는 3C로부터 선택된 것인 단계;
b. 상기 발현 수준을 포착하는(capture) 검사 점수를 유도하는 단계;
c. 상기 검사 점수 및 반응성과 연관된 정보를 포함하는 임계 점수를 제공하는 단계; 및
d. 상기 검사 점수를 상기 임계 점수와 비교하는 단계를 포함하고; 상기 반응성은 상기 검사 점수가 상기 임계 점수를 초과할 때 예측 및/또는 상기 반응성의 결여는 상기 검사 점수가 상기 임계 점수를 초과하지 않을 때 예측되는 것인 방법을 제공한다.
상기 방법은 개체를 위한 적절한 치료를 선택하기 위한 방법으로서 수행될 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 검사 점수가 임계 점수를 초과하는 경우(반응성이 예측됨), 그 개체는 DNA-손상 치료제로 치료한다. 유사하게, 검사 점수가 임계 점수를 초과하지 않는 경우(반응성이 예측되지 않음), 그 개체는 DNA-손상 치료제로 치료하지 않는다. 이러한 상황에서, 대안적인 치료가 고려될 수 있다. NSCLC에 대하여, 대안적인 치료는 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid) 또는 탁산(taxane) 등의 체세포 분열 저해제의 투여를 포함할 수 있다. 예시적인 빈카 알칼로이드는 비노렐빈(vinorelbine)을 포함한다. 예시적인 탁산은 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel)을 포함한다. 대안적으로, 상기 치료는 화학치료 모두를 배제하는 것일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 또한 반응성인 것으로 확인된 개체의 이후의 치료를 포함할 수 있다. 상응하는 키트 또한 고려된다. 상기 방법은 전형적으로 인 비트로에서 수행된다. 그러므로 상기 방법은 분리된, 또는 사전 분리된 시료를 이용하여 수행된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 개체로부터 검사 시료를 얻는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 검사 시료 내의 표 1A의 적어도 10종의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것을 포함한다. 더욱 구체적으로, 상기 방법은 표 1A에 열거된 모든 58종의 다른 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 발현 수준은 서열번호 1-80(표 1A), 81-260(표 3A), 261-313(표 3B), 314-337(표 1B) 또는 338-363(표 1C)으로 기재된 표적 서열 중 적어도 하나에 결합하는 프라이머 또는 프로브를 이용하여 측정한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 검사 시료 내의 하나 이상의 바이오마커의 수준을 측정하는 것을 추가적으로 포함하고, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CDR1, FYB, TSPAN7, RAC2, KLHDC7B, GRB14, AC138128.1, KIF26A, CD274, CD109, ETV7, MFAP5, OLFM4, PI15, FOSB, FAM19A5, NLRC5, PRICKLE1, EGR1, CLDN10, ADAMTS4, SP140L, ANXA1, RSAD2, ESR1, IKZF3, OR2l1P, EGFR, NAT1, LATS2, CYP2B6, PTPRC, PPP1R1A, 및 AL137218.1로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 특정 구체예에서, 상기 검사 점수는 모든 바이오마커의 발현 수준을 포착한다(CXCL10, MX1, IDO1, IF144L, CD2, GBP5, PRAME, ITGAL, LRP4, and APOL3, and CDR1, FYB, TSPAN7, RAC2, KLHDC7B, GRB14, AC138128.1, KIF26A, CD274, CD109, ETV7, MFAP5, OLFM4, PI15, FOSB, FAM19A5, NLRC5, PRICKLE1, EGR1, CLDN10, ADAMTS4, SP140L, ANXA1, RSAD2, ESR1, IKZF3, OR2l1P, EGFR, NAT1, LATS2, CYP2B6, PTPRC, PPP1R1A, 및 AL137218.1; 표 2B 참조). 일부 구체예에서, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5 등 대략 0.1 내지 0.5의 값에서 검사 점수가 임계 점수를 초과할 때 반응성이 예측된다. 예를 들면 대략 0.3681이다.
폐암은 전형적으로 비소세포성 폐암(NSCLC)이며, 초기 단계일 수 있다. 대안적으로, 상기 NSCLC는 후기(late stage) 또는 전이성 질병일 수 있다. 상기 NSCLC는 선암, 대세포성 폐암종(large-cell lung carcinoma) 및 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma) 중 하나 이상으로부터 선택된 것일 수 있다.
반응성이 예측될 시에 대한 치료는 전형적으로 보조적 치료이다. 그러나, 이는 선행보조적 치료를 추가적으로 또는 대안적으로 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명은 임의의 한 DNA-손상 치료제에 한정되지 않는다; 임의의 범위의 DNA-손상 치료제, 예를 들면 DNA 손상 및/또는 DNA 손상 수선에 직접적 또는 간접적으로 영향을 미치는 DNA-손상 치료제는 반응자 및 비반응자를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 DNA-손상 치료제는 DNA 손상 제제, DNA 수선 표적 치료제, DNA 손상 신호 전달의 저해제, DNA 손상 유발(induced) 세포 주기 정지(cell cycle arrest)의 저해제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 열 충격 단백질 저해제 및 DNA 합성의 저해제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함한다. 더욱 구체적으로, 상기 DNA-손상 치료제는 백금-함유 제제, 겜시타빈(gemcitabine) 또는 5-플루오로우라실과 같은 뉴클레오시드 유사체(analogue), 또는 카페시타빈(capecitabine)과 같은 이들의 전구약물, 에피루비신 또는 독소루비신 등의 안트라시클린, 시클로포스파미드 등의 알킬화 제제, 이온화 방사선 또는 방사선 및 화학치료의 조합 (화학방사선 요법) 중 하나 이상으로부터 선택된 것일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 DNA-손상 치료제는 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)으로부터 선택된 백금 기반 제제와 같은 백금-함유 제제를 포함한다. 상기 방법은 DNA-손상 치료제와 추가적인 치료법 또는 약물과 함께 치료하는 것에 대한 반응성을 예측할 수 있다. 따라서, 상기 방법은 조합 치료법을 위한 반응성을 예측할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서는, 본 발명의 방법이 비노렐빈과 조합한 보조적 시스플라틴 기반 치료로부터 더욱 이익을 얻기 쉬운 NSCLC 환자의 하위군을 확인할 수 있음을 실험적으로 나타내었다. 따라서 일부 구체예에서, 추가적인 약물은 체세포 분열 저해제이다. 상기 체세포 분열 저해제는 빈카 알칼로이드 또는 탁산일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 빈카 알칼로이드는 비노렐빈이다. 특정 구체예에서, 하기의 치료에 대한 반응자가 확인된다: 시스플라틴/카르보플라틴, 시스플라틴/카르보플라틴 및 5-플루오로우라실(5-FU)(CF), 시스플라틴/카르보플라틴 및 카페시타빈(CX), 에피루비신/독시루비신(doxyrubicin), 시스플라틴/카르보플라틴 및 플루오로우라실(ECF), 에피루비신, 옥살리플라틴 및 카페시타빈(EOX), 겜시타빈, 시클로포스파미드, 방사선 및 화학방사선. 본 발명의 특정 측면에서, 이는 NSCLC의 치료에서 시스플라틴/카르보플라틴(Paraplatin), 시스플라틴/카르보플라틴 및 에토포시드(CP), 겜시타빈 및 시스플라틴/카르보플라틴(GemCarbo), 시클로포스파미드 에피루비신/독소루비신 및 빈크리스틴(CEV/CAV), CEV/CAV 플러스 에토포시드의(CEVE/CAVE), 에피루비신/독소루비신, 시클로포스파미드 및 에토포시드(ECE/ACE), 토포테칸과 DNA 손상 제제의 조합 또는 시스플라틴 또는 카르보플라틴(Paraplatin)과 비노렐빈, 겜시타빈, 파클리탁셀(Taxol), 도세탁셀(Taxotere), 에피루비신/독소루비신, 에토포시드, 페메트렉세드(Pemetrexed) 또는 방사선 중 적어도 하나 이상의 약물과의 조합을 평가하는데 유용하다.
본 발명은 전체 생존(overall survival), 진행 없는 생존(progression free survival), 질병 없는 생존, RECIST로 정의된 방사선 반응, 완전 반응, 부분 반응, PSA, CEA, CA125, CA15-3 및 CA19-9와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는, 안정한 질병 및 혈청학적 마커 등의 여러 반응 분류를 이용하여, 약물(DNA-손상 치료제)에 대한 반응을 예측하는 것에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 단독 또는 표준 치료의 상황에서 조합 치료를 포함하는 DNA 손상 치료제로 치료된 NSCLC에서의 표준 가슴 뢴트겐 촬영(standard ches roentgenography), 컴퓨터 단층촬영(CT), 관류 CT, 동적 조영 물질-증강 자기 공명(dynamic contrast material-enhanced magnetic resonance(MR), 확산 강조(diffusion-weighted: DW) MR 또는 글루코스 유사체 플루오린 18 플루오로데옥시글루코스(FDG)로 양전자 방출 단층촬영(PET)(FDG-PET) 반응을 평가하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명은 본래는 유방암 및 난소암에서 확인된 DNA 손상 반응 결손(DDRD) 분자적 아형에 의존한다(WO2012/037378; 본 명세서에 참조로서 통합됨). 이러한 분자적 아형은 일부 구체예에서 두 개의 다른 유전자 분류자(classifier)를 이용하여 검출할 수 있다 - 하나는 40 유전자 길이 및 하나는 44 유전자 길이. DDRD 분류자는 Almac Breast Disease Specific Array(DSA™) 상에 53 프로브 세트로 구성된 분류로 처음 정의되었다. 그 능력의 맥락에서 상기 분류의 기능적 연관성을 입증하고, DNA-손상을 포함하는 화학치료 요법에 대한 반응성을 예측하기 위하여, 그 분류자는 유전자 수준에서 재정의될 필요가 있었다. Almac Breast DSA®이 아닌 마이크로어레이 플랫폼에서 프로파일된 독립적인 데이터 세트로부터의 마이크로어레이 데이터를 이용한 DDRD 분류자의 평가가 용이해졌다. 유전자 수준에서의 분류자 정의를 용이하게 하기 위해, 그 유전자들에 대한 Almac Breast DSA® 프로브 세트 맵이 정의될 필요가 있었다. 여기에는 Ensembl 및 NCBI Reference Sequece와 같은 공개적으로 이용가능한 게놈 브라우저 데이터베이스의 이용이 포함된다. 44-유전자 DDRD 분류자 모델은 40-유전자 DDRD 분류자 모델을 대체한다. 본 명세서에서 나타내는 결과는 상기 프로브 세트가 NSCLC에 매핑되고 적절한 분류자(표 1A 참조)를 만들기 위해 이용될 수 있음을 증명하였다. 또한 결과는 44 유전자 분류자가 NSC 폐암 범위에서 DNA-손상 치료제(시스플라틴)에 대한 반응성을 예측하는데 효과적임을 확인하는 것으로 나타났다(실시예 2 참조). 상기 44 및 40 유전자 분류자 모델 및 본 표 1A의 마커로부터 유래한 관련 분류자 모델은 NSCLC의 경우 DNA-손상 치료제를 포함하는 화학치료 요법에 대한 반응의 효과적이고 유의한 예측자이다.
최대 모든 유전자 58 개를 사용하는 것과 같은 표 1A, 및 또한 40-유전자 분류자 모델 및 44-유전자 분류자 모델과 같은 표 1B 및 표 1C로부터의 유전자를 기반으로 한 분류자 모델을 이용한 DDRD 아형의 확인은 DNA-손상 치료제 및 DNA 수선 표적 치료제를 포함하는 표준 NSCLC 암 치료제 종류에 대한 반응을 예측, 또는 이에 대한 환자를 선별하는데 이용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 PCR 및 실시간 및 엔드 포인트 방법 및 qPCR과 같은 PCR의 모든 변형을 포함하는 핵산 증폭, 차세대 시퀀싱(NGS), 마이크로어레이, 및 면역 조직 화학 등의 면역 분석, ELISA, 웨스턴 블롯 등과 같은 상기 열거된 통상적인 진단 용도를 위한 키트에 관한 것이다. 이러한 키트는 유전자 또는 유전자 산물 및 mRNA 또는 단백질 발현의 양을 분석하기 위한 적절한 시약들 및 지시자(direction)들을 포함한다. 상기 키트는 표 1A, 1B 및/또는 1C의 유전자 중 적어도 하나의 발현 수준을 검출하기 위한 적절한 프라이머 및/또는 프로브를 포함할 수 있다. 상기 키트는 서열번호 1-80, 서열번호 81-260 또는 서열번호 261-363(서열번호 1-80(표 1A), 81-260(표 3A), 261-313(표 3B), 314-337(표 1B), 338-363(표 1C))을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 구성된 표적 서열에 결합하는 프라이머 및/또는 프로브를 포함할 수 있다. 상기 키트는 본 명세서에 기재된 40, 44 또는 58개(각각) 유전자 분류자 중 하나 내지는 이들 모두의 발현 수준을 결정하기 위한 프라이머 및/또는 프로브를 포함할 수 있다. 상기 키트는 표 3C에 기재된 뉴클레오티드 서열(서열번호 364-455)을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 또는 또는 구성된 프라이머 및/또는 프로브를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 키트는 또한 검사에서 반응성이 예측되는 경우에 투여되기 위한 특이적 DNA-손상 치료제를 포함한다. 이러한 제제는 즉 NSCLC 치료에 특이적으로 맞게 조정된, 투여형(dosage form) 등의 형태로 제공될 수 있다. 상기 키트는 NSCLC 치료 요법에 따른 투여에 대한 적절한 지시서와 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 DNA 손상 반응-결손(DDRD) 인간 NSCLC 종양을 확인하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은, DNA에 직접적 또는 간접적으로 손상을 주거나, 또는 정상적인 DNA 손상 신호 전달 및/또는 수선 과정을 저해하는 약물 등, DNA-손상 치료제에 민감하고 반응성인 환자, 또는 저항성이고 반응하지 않는 환자를 확인하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 통상적인 환자의 치료를 제시하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 직접적 또는 간접적으로 DNA 손상 및/또는 DNA 손상 수선에 영향을 주는 종류의 약물 등의 신규한 DNA-손상 치료제가 테스트 되는 경우의 임상 시험을 위한 환자를 선별하는 것에 관한 것이다.
본 발명 및 방법은, 본 발명의 모든 전사체의 분석을 위해, 신선/동결(FF) 조직뿐 아니라 미세 바늘 흡인(fine needle aspiration: FNA)을 포함하여, 보관된 포르말린 고정 파라핀-포매(FFPE) 생검 물질의 이용을 수용하고, 따라서 이용 가능한 생검 물질의 유형과 가장 넓게 호환 가능하다. 발현 수준은 FFPE 조직, 신선 동결 조직 또는 RNAlater® 등의 용액 내 저장되어 있던 신선 조직으로부터 얻은 RNA를 이용하여 결정할 수 있다.
따로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 업계의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 비록 본 명세서에 기재된 것과 유사 또는 동등한 모든 방법, 장치, 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에서 이용될 수 있으나, 바람직한 방법, 장치 및 물질을 하기에 기재한다.
본 출원에서 인용된 모든 간행물, 공개된 특허 문서, 및 특허 출원은 본 출원과 관련된 기술분야(들)의 기술 수준을 나타낸다. 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 공개된 특허 문서, 및 특허 출원은 각각의 개별적인 간행물, 공개된 특허문서, 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타나는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 명세서에서 이용되는 "하나" 및 "일"(관사 "a" 및 "an")은 관사의 문법적 대상이 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)인 것을 의미한다. 예를 들면, 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, "일 요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다.
현재 암 분야에서 연구 노력의 주요 목적은 임상적 치료 결정에 분자적 파라미터를 포함시킴으로써 환자의 전신 수술 치료의 효능을 증가시키는 것이다. 약물유전학/유전체학은 외부 화합물 또는 약물에 대한 개체의 반응성에 관여하는 유전학/유전체학적 요인의 학문이다. 본 발명의 마커의 발현에 자극 또는 억제 효과를 갖는 작용제 또는 조절제가 환자의 폐암을(예방적으로 또는 치료적으로) 치료하기 위해 개체에 투여될 수 있다. 그러한 치료와 함께 개체의 약물유전체(pharmacogenomics)를 고려하는 것이 또한 이상적이다. 치료제 대사의 차이는 약동학적 활성 약물의 용량 및 혈액 농도 사이의 관계를 변경시켜 심각한 독성 또는 치료의 실패를 초래할 수 있다. 따라서, 개체의 약물유전체를 이해하는 것은 예방적 또는 치료적 치료에 대한 효과적인 작용제(예를 들면, 약물)의 선택을 허용한다. 그러한 약물유전체는 또한 적절한 투여량 및 치료 요법을 결정하는데 이용될 수 있다. 따라서, 개체 내 본 발명의 마커의 발현 수준은 그로써 개체의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 적절한 작용제(들)을 선택하도록 결정될 수 있다.
본 발명은 DNA-손상 치료제를 이용한 치료에 대한 반응성을 예측하기 위해 특정 폐암 조직에서 발현되는 유전자 또는 유전자 산물 마커(이후 "바이오마커"로 언급)의 집합의 이용에 관한 것이다. 다른 측면에서, 이러한 바이오마커 목록은 마이크로어레이, Q-PCR, NGS, 면역조직화학, ELISA 또는 mRNA 또는 단백질 발현을 정량화 할 수 있는 다른 기술 등으로 당업계에 알려진 방법을 이용하여 전달될 수 있는 단일 파라미터 또는 다중 파라미터 예측 검사의 기반을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 세포독성적 화학치료 또는 폐암(특히 NSCLC)을 위한 특정 치료 이후의 진단을 위해 유용한 키트 및 방법에 관한 것이다. 일부 또는 전부의 전사체가 과발현 또는 하향발현되는 때, 상기 발현 프로필은 DNA-손상 치료제에 대한 반응성 또는 저항성을 나타내는 방법이 제공된다. 이러한 키트 및 방법은 NSCLC를 갖는 환자의 종양에서 다르게 발현되는 유전자 또는 유전자 산물 마커를 이용한다. 본 발명의 일 구체예에서, 이러한 보관 조직 시료 내 바이오마커의 발현 프로필은 하나 이상의 DNA-손상 치료제에 대한 반응성과 함께 발현 프로필과 관계있는 데이터베이스 또는 모델을 만들기 위한 통계적 방법 또는 관계 모델 하에서 임상적 결과(반응 또는 생존)와 관련된다. 그 예측 모델은 이후 DNA-손상 치료제(들)에 대한 반응성이 알려지지 않은 환자의 반응성을 예측하기 위해 사용될 수 있다. 다른 많은 구체예에서, 환자군은 환자의 임상적 결과, 예후, 또는 DNA-손상 치료제에 대한 반응성에 기반하여 적어도 두 개의 종류로 나뉘어질 수 있고, 그 바이오마커는 실질적으로 이러한 환자 종류 사이의 종류 구분과 관련이 있다. 본 명세서에 기재된 생물학적 경로는 DNA-손상 치료제를 이용한 NSCLC의 치료에 대한 반응성에 예측성이 있는 것으로 나타났다.
예측적
마커
패널/발현
분류자
폐암/NSCLC 조직에서 발현되는 유전적 분류자로서의 바이오마커의 유일한(unique) 집합이 제공되고, 이는 폐암/NSCLC 치료에 이용되는 DNA-손상 치료제 등의 치료제에 대한 반응성 또는 저항성을 결정하는데 유용하다. 이러한 집합은 "마커 패널(marker panel)", "발현 분류자(expression classifier)", 또는 "분류자(classifier)"로 지칭될 수 있다. 상기 집합은 표 1A에 나타나 있다. 이러한 집합은, 이후 NSCLC 플랫폼(실시예 1 참조)에 매핑한 표 1B 및 1C(WO 2012/037378 참조)에 나타나 있는 바이오마커의 본래의 집합으로부터 유래되었다. 계층적 클러스터링 분석은 NSCLC의 특정 치료에 대해 반응성을 보일 가능성이 높은 개체를 정의하는 DDRD 클러스터를 확인하였다. 이러한, 바이오마커의 클러스터, 또는 집합은 표 1A를 만든다. 이는 58개의 다른 유전자들 및 그 58개 유전자 내의 80개의 다른 표적 서열을 나타낸다. 본 발명은 이러한 유전자 또는 표적 서열 중 하나 이상의 발현 수준을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 44 유전자 분류자(표 2B 및 3C)가 선암, 편평 세포 암종 및 대세포성 폐암종을 포함하는 다양한 NSC 폐암에서 DNA-손상 치료제(시스플라틴)에 대한 반응성을 예측하는데 효과적이라는 증거 또한 본 명세서에 나타나 있다(실시예 2).
본 방법에서 유용한 바이오마커는 따라서 표 1A, 1B 및 1C 등의 표에 확인되어 있다. 이러한 바이오마커들은 환자(NSCLC를 갖는)의 치료제에 대한 반응 또는 이의 결여를 결정하기 위한 예측 값을 갖는 것으로서 확인되었다. 이들의 발현은 제제, 더욱 구체적으로는 DNA-손상 치료제에 대한 반응성과 연관이 있다. 폐암 종양, 특히 선암, 대세포성 폐암종 또는 편평 상피 세포 암종에서 확인된 바이오 마커의 집합의 발현을 시험하여, 어느 치료제 또는 치료제의 조합이 암 및 일부 구체예에서는 NSCLC 세포의 성장율을 가장 감소시킬 것 같은지를 결정하는 것이 가능하다. 확인된 전사체 유전자 또는 유전자 산물 마커의 집합을 시험하여, 치료제 또는 제제의 조합이 암의 성장률을 가장 덜 감소시킬 것 같은지를 결정하는 것도 또한 가능하다. 바이오마커의 집합의 발현을 조사하는 것으로, 따라서 비효과적이거나 또는 부적절한 치료제를 제거하는 것이 가능하다. 중요하게는, 특정 구체예에서, 이러한 결정은 환자 사례별(patient-by-patient) 기반 또는 작용제 사례별(agent-by-agent) 기반으로 이루어질 수 있다. 따라서, 특정 치료 요법이 특정 환자 또는 환자의 유형에 이익이 될 것 같은지 또는 아닌지, 및/또는 특정 요법이 계속되어야 하는지를 결정할 수 있다.
표 1A-NSCLC 환자의 DDRD 상태를 정의하는데 관련 있는 유전자(바이오마커) 및 그 내부의 표적 서열
표 1B-본래 유방암에서 검사되고 NSCLC에 대해 매핑된 유전자의 목록
표 1C-본래 유방암에서 검사되고 NSCLC에 대해 매핑된 유전자의 목록
표 1A, 1B 및/또는 1C에서 언급된 바이오마커의 전부 또는 일부는 예측적 바이오마커 패널에 이용될 수 있다. 예를 들면, 표 1A, 1B 및 1C의 바이오마커로부터 선별된 바이오마커 패널은 본 발명에서 제공되는 방법을 이용하여 생성할 수 있고, 표 1A, 1B 및/또는 1C에 기재된 바이오마커 하나 내지 전부, 및 각각 및 이들 사이의 모든 조합(예를 들면, 4개의 선별된 바이오마커, 16개의 선별된 바이오마커, 74개의 선별된 바이오마커 등)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 예측적 바이오마커 세트는 적어도 5, 10, 20, 40, 60, 100, 150, 200 또는 300 또는 그 보다 많은 바이오마커를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 예측적 바이오마커는 5, 10, 20, 40, 60, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600 또는 700을 넘지 않는 바이오마커를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 예측적 바이오마커 세트는 표 1A, 1B 및/또는 1C에 열거된 복수의 바이오마커를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 예측적 바이오마커 세트는 표 1A, 1B 및/또는 1C에 열거된 바이오 마커의 적어도 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%를 포함한다. 선별된 예측적 바이오마커 세트는 본 발명에 기재된 방법 및 당업계에 유사한 방법을 이용하여 제공된 바이오마커로부터 모을 수 있다. 일 구체예에서, 상기 바이오마커 패널은 표 1B 및/또는 1C의 모든 230종 바이오마커를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 바이오마커 패널은 표 1A의 58개 다른 유전자/바이오마커들 또는 80개 다른 표적 서열들을 포함한다. 다른 구체예예서, 상기 바이오마커 패널은 표 2A 및 2B에 기재된 40 또는 44 유전자 패널에 대응한다.
예측적 바이오마커 세트는 가변적인 크기를 갖는 실제 스케일 상의 상응하는 스칼라 무게와의 조합으로 정의될 수 있고, 이는 추가적으로 선형 또는 비-선형, 대수, 삼각함수 또는 상관 평균(corrlative mean)을 대수, 통계 학습(statistical learning), 베이시안(Bayesian), 회귀 또는 유사한 알고리즘을 통해 단일 스칼라 값에 조합되고, 이는 수학적으로 도출된 결정 함수와 함께 예측적 모델을 제공하고, 이로서 시료로부터의 발현 프로필을 특정된 약물 또는 약물 종류에 대한 반응자 또는 비-반응자, 저항성 또는 비-저항성의 개별적 종류로 해석할 수 있다. 이러한 바이오마커 구성(membership)을 포함하는 예측 모델은, 알려진 약물 반응 및/또는 저항성 또는 미확인 분자적 아형(즉, DDRD) 분류를 갖는 과거 환자 시료로부터의 대표 발현 프로필 세트로부터, 교차 유효성 검사(cross-validation), 부트스트래핑(bootstrapping) 또는 유사한 샘플링 기술하에, 민감도, 특이도, 음성 및 양성 예측 값, 위험율 또는 이들의 모든 조합에 최적화된 러닝 웨이트(learning weight) 및 결정 임계에 의해 개발된다.
일 구체예에서, 상기 바이오마커는, 개별 가중치(weight)가 양수 또는 음수일 수 있는, 그들 신호의 가중치 합을 형성하는데 이용된다. 그 결과의 합("결정적 기능(decisive function)")은 소정의 기준(reference) 점수 또는 값과 비교된다. 상기 기준 점수 또는 값과의 비교는 진단 또는 임상적 상태 또는 결과를 예측하는데 이용될 수 있다.
상기한 바와 같이, 당업자는 표 1A, 1B 및/또는 1C에 제공된 분류자 또는 분류자들에 포함된 바이오마커가 치료제에 대한 반응성 또는 저항성에 대한 분류자에서 동일하지 않은 가중치를 이끌어낼 것을 인식할 것이다. 그러므로, 하나의 서열이 치료제에 대한 반응성 등의 결과를 진단 또는 예측하는데 이용되는 것이 적을 수 있으나, 더 많은 서열을 사용하여 특이도 및 민감도 또는 진단 또는 예측 정확도가 증가할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "가중치(weight)"는 통계적 계산에서 항목의 상대적인 중요도를 의미한다. 유전자 발현 분류자 내의 각각의 바이오마커의 가중치는 당업계에 알려진 분석 방법을 이용하여 환자 시료의 데이터 세트 상에서 결정될 수 있다. 유전자 특이적 편향(bias) 값 또한 적용될 수 있다. 유전자 특이적 편향은, 당업자에 이해될 수 있는 바와 같이, 트레이닝(training) 중인 데이터 세트에 대해 상대적으로 상기 분류자 내의 각각의 유전자의 평균 중심(mean centre)에 요구될 수 있다.
일 구체예에서 상기 바이오마커 패널은 표 2A에 자세히 기재된 40종의 바이오마커 및 상기 표에 자세히 기재된 대응하는 순위 및 가중치, 또는, 예를 들면 질병 설정(setting)에 의존하는, 대안적인 순위 및 가중치에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 상기 바이오마커 패널은 표 2B에 자세히 기재된 44종의 바이오마커 및 상기 표에 자세히 기재된 대응하는 순위 및 가중치, 또는, 예를 들면 질병 설정에 의존하는, 대안적인 순위 및 가중치에 관한 것이다. 표 2A 및 2B는, 교차 유효성 검사 하에서 측정된 화합물 결정 점수 함수 내의 평균 가중치 순위로서, 분류자에서 가중치가 감소하는 순서로 상기 바이오마커들의 순위를 매긴다.
표 2A
40-유전자 DDRD 분류자 모델에 대한 유전자 ID 및 EntrezGene ID 및 이와 연관된 순위 및 가중치
표 2B
44-유전자 DDRD 분류자 모델에 대한 유전자 ID 및 EntrezGene ID 및 이와 연관된 순위 및 가중치
표 3A는 표 2A 및 표 2B의 유전자를 나타내는 Xcel 어레이(Almac)로부터의 프로브 세트를 이들의 서열 ID 번호를 참조로 나타낸다. 표 3B는 표 2A 및 표 2B의 유전자를 나타내는 인간 게놈 U133A 어레이(Affymetrix)로부터의 프로브 세트를 이들의 서열 ID 번호를 참조로 나타낸다.
표 3A-Xcel 플랫폼에 매핑된 44-유전자 시그니쳐(signature)에 포함된 유전자의 표적 서열에 대한 프로브 세트 ID 및 서열번호
표 3B-U133A 플랫폼에 매핑된 44-유전자 시그니쳐에 포함된 유전자의 표적 서열에 대한 프로브 세트 ID 및 서열번호
표 3C-Affymetrix GeneChip® 인간 게놈 U133 plus 2.0 어레이에 매핑된 44-유전자 시그니쳐에 포함된 유전자의 표적 서열에 대한 프로브 세트 ID 및 서열번호와 프로브 서열에 대한 해당하는 유전자 기호(symbol) 및 서열번호
다른 구체예에서, 표 1A, 1B 및/또는 1C, 표 2A 및/또는 표 2B 및/또는 표 3A 및/또는 3B 및/또는 3C에 열거된 바이오마커의 하위군(subset)들은 본 명세서에 기재된 방법에서 이용될 수 있다. 이러한 하위군들은 표 2A 또는 2B에서 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-44, 6-10, 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 31-35, 36-40, 36-44, 11-20, 21-30, 31-40, 및 31-44로 순위 매겨진 바이오마커들을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 일 측면에서, 개체 내 치료제 반응성은 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상의 분석을 수행하고, 표 1A로부터의 바이오마커들 중 하나 이상에 각각 상응하는 바이오마커 및 표 1A에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 예측되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 ,47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 또는 57이다.
일 측면에서, 개체 내 치료제 반응성은 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상의 분석을 수행하고, GBP5, CXCL10, IDO1 및 MX1 중 적어도 하나의 바이오마커 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 예측되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "바이오마커"는 유전자, mRNA, cDNA, 안티센스 전사체, miRNA, 폴리펩티드, 단백질, 단백질 조각, 또는 유전자 발현 수준 또는 단백질 생성 수준을 표시하는 임의의 다른 핵산 서열 또는 폴리펩티드 서열을 의미할 수 있다. 일부 구체예에서, CXCL10, IDO1, CD2, GBP5, PRAME, ITGAL, LRP4, APOL3, CDR1, FYB, TSPAN7, RAC2, KLHDC7B, GRB14, AC138128.1, KIF26A, CD274, ETV7, MFAP5, OLFM4, PI15, FOSB, FAM19A5, NLRC5, PRICKLE1, EGR1, CLDN10, ADAMTS4, SP140L, ANXA1, RSAD2, ESR1, IKZF3, OR2I1P, EGFR, NAT1, LATS2, CYP2B6, PTPRC, PPP1R1A, 또는 AL137218.1의 바이오마커를 언급할 때는, 상기 바이오마커는 각각 CXCL10, IDO1, CD2, GBP5, PRAME, ITGAL, LRP4, APOL3, CDR1, FYB, TSPAN7, RAC2, KLHDC7B, GRB14, AC138128.1, KIF26A, CD274, ETV7, MFAP5, OLFM4, PI15, FOSB, FAM19A5, NLRC5, PRICKLE1, EGR1, CLDN10, ADAMTS4, SP140L, ANXA1, RSAD2, ESR1, IKZF3, OR2I1P, EGFR, NAT1, LATS2, CYP2B6, PTPRC, PPP1R1A, 또는 AL137218.1의 mRNA를 포함한다. 추가적인 또는 다른 구체예에서, MX1, GBP5, IFI44L, BIRC3, IGJ, IQGAP3, LOC100294459, SIX1, SLC9A3R1, STAT1, TOB1, UBD, C1QC, C2orf14, EPSTI, GALNT6, HIST1H4H, HIST2H4B, KIAA1244, LOC100287927, LOC100291682, 또는 LOC100293679의 바이오마커를 언급할 때는, 상기 바이오마커는 각각 MX1, GBP5, IFI44L, BIRC3, IGJ, IQGAP3, LOC100294459, SIX1, SLC9A3R1, STAT1, TOB1, UBD, C1QC, C2orf14, EPSTI, GALNT6, HIST1H4H, HIST2H4B, KIAA1244, LOC100287927, LOC100291682, 또는 LOC100293679의 안티센스 전사체를 포함한다.
추가적인 측면에서, 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상에 분석을 수행하고, 바이오마커 GBP5, CXCL10, IDO1 및 MX1 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 개체 내의 치료제 반응성이 예측되거나 또는 암 진단이 표시되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36이다. 추가적인 구체예에서, 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상에 분석을 수행하고, 바이오마커 GBP5 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 개체 내의 치료제 반응성이 예측되거나 또는 암 진단이 표시되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 또는 39이다. 추가적인 측면에서, 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상에 분석을 수행하고, 바이오마커 CXCL10 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 개체 내의 치료제 반응성이 예측되거나 또는 암 진단이 표시되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 또는 39이다. 추가적인 측면에서, 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상에 분석을 수행하고, 바이오마커 IDO1 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 개체 내의 치료제 반응성이 예측되거나 또는 암 진단이 표시되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 또는 39이다. 추가적인 측면에서, 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상에 분석을 수행하고, 바이오마커 MX-1 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 개체 내의 치료제 반응성이 예측되거나 또는 암 진단이 표시되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 또는 39이다.
추가적인 측면에서, 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상에 분석을 수행하고, 바이오마커 CXCL10, MX1, IDO1 및 IFI44L 중 적어도 두 개의 바이오마커 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 개체 내의 치료제 반응성이 예측되거나 또는 암 진단이 표시되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40이다. 추가적인 측면에서, 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상에 분석을 수행하고, 바이오마커 CXCL10, MX1, IDO1 및 IFI44L 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 개체 내의 치료제 반응성이 예측되거나 또는 암 진단이 표시되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40이다. 추가적인 측면에서, 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상에 분석을 수행하고, 바이오마커 CXCL10 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 개체 내의 치료제 반응성이 예측되거나 또는 암 진단이 표시되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43이다. 추가적인 측면에서, 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상에 분석을 수행하고, 바이오마커 MX1 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 개체 내의 치료제 반응성이 예측되거나 또는 암 진단이 표시되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43이다. 추가적인 측면에서, 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상에 분석을 수행하고, 바이오마커 IDO1 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 개체 내의 치료제 반응성이 예측되거나 또는 암 진단이 표시되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43이다. 추가적인 측면에서, 개체로부터의 검사(생물학적) 시료 상에 분석을 수행하고, 바이오마커 IFI44L 및 표 2B에 열거된 바이오마커로부터 선택된 적어도 N개의 추가적인 바이오마커에 각각 해당하는 바이오마커 값을 검출하는 것으로 개체 내의 치료제 반응성이 예측되거나 또는 암 진단이 표시되고, 상기 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43이다.
다른 구체예에서, 상기 표 1A, 3A, 3B 및/또는 3C에 열거된 표적 서열들, 또는 이들의 하위군들은 본 명세서에 기재된 방법에서 이용될 수 있다. 상기 표적 서열은 표적 서열과 혼성화하는 프라이머 및/또는 프로브의 디자인을 목적으로 이용될 수 있다. 적절한 프라이머 및/또는 프라이머의 디자인은 표적 서열이 확인되면 당업자의 능력 범위 내에 있다. NCBI-primer-BLAST 툴과 같은, 다양한 프라이머 디자인 툴이 이러한 목적을 돕기 위해 자유롭게 이용 가능하다; Ye et al, BMC Bioinformatics. 13:134 (2012) 참조. 상기 프라이머 및/또는 프로브들은 엄격한(stringent) 조건(본 명세서에 기재된 바와 같은) 하에서 표적 서열과 혼성화하기 위해 디자인된 것일 수 있다. 프라이머 및/또는 프로브는 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 (또는 초과) 뉴클레오티드 길이인 것일 수 있다. 각각의 하위군은 동일한 바이오마커를 가리키는 다중의 프라이머 및/또는 프로브를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 표들은 일부 경우 동일한 전체 유전자(overall gene) 내에 다중의 표적 서열이 있는 것을 나타낸다. 이러한 프라이머 및/또는 프로브들은 본 발명의 방법을 수행하기에 유용한 키트에 포함될 수 있다. 상기 키트는 예를 들면 어레이 또는 PCR 기반 키트일 수 있고, 폴리머라제 및/또는 dNTP 등의 추가적인 시약을 포함할 수 있다.
분류자 모델을 이용한 유전자 발현 측정
다양한 방법이 바이오마커를 확인하고 질병을 진단히기 위한 시도로서 이용되어 왔다. 단백질-기반 마커에 대해서는 2차원 전기영동, 질량분석 및 면역분석법(immunoassay method)이 포함된다. 핵산 마커에 대해서는 mRNA 발현 프로파일, 마이크로RNA 프로파일, 서열분석(sequencing), FISH, 유전자 발현 연속 분석(serial analysis of gene expression: SAGE), 메틸화 프로파일 및 대규모 유전자 발현 어레이(large-scale gene expression array)를 포함한다.
바이오마커가 개체에서 비정상적인 과정, 질병 또는 기타 상태를 나타내거나 그의 징후인 경우, 그 바이오마커는 일반적으로 개체에서 질병 또는 기타 상태가 없는 정상 과정을 나타내거나 그의 징후인 바이오마커의 발현 수준 또는 값과 비교하여 과-발현된 또는 저-발현된 것으로 기술된다. "상향-조절(Up-regulation)", "상향-조절된(up-regulated)", "과-발현(over-expression)", "과-발현된(over-expressed)", 및 그의 모든 변형은 건강하거나 또는 정상적인 개체 유래의 유사한 생물학적 시료에서 통상적으로 검출되는 바이오마커의 값 또는 수준(또는 값 또는 수준의 범위) 보다 높은 생물학적 시료 내 바이오마커의 값 또는 수준을 의미하는 것과 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 또한 특정 질병의 여러 단계에서 검출될 수 있는 바이오마커의 값 또는 수준 (또는 값 또는 수준의 범위)보다 높은 생물학적 시료 내 바이오마커의 값 또는 수준을 의미할 수 있다.
"하향-조절(Down-regulation)", "하향-조절된(down-regulated)", "저-발현(under-expression)", "저-발현된(under-expressed)", 및 그의 임의의 변형은 건강하거나 또는 정상적인 개체 유래의 유사한 생물학적 시료에서 통상적으로 검출되는 바이오마커의 값 또는 수준 (또는 값 또는 수준의 범위) 보다 낮은 생물학적 시료 내 바이오마커의 값 또는 수준을 의미하는 것과 상호교환적으로 사용된다. 용어는 또한 특정 질환의 상이한 단계에서 검출될 수 있는 바이오마커의 값 또는 수준 (또는 값 또는 수준의 범위) 보다 낮은 생물학적 시료 내 바이오마커의 값 또는 수준을 의미할 수 있다.
또한, 과-발현된 또는 저-발현된 바이오마커는 또한 개체에서 정상 과정 또는 질환 또는 기타 병태의 부재를 나타내거나 이의 징후인 바이오마커의 "정상" 발현 수준 또는 값과 비교하여 "다르게 발현된(differentially expressed)" 것 또는 "다른 수준(differential level)" 또는 "다른 값(differential value)"을 갖는 것으로 지칭될 수 있다. 따라서, 바이오마커의 "다른 발현"은 또한 바이오마커의 "정상" 발현 수준으로부터의 변형으로 지칭될 수 있다.
용어 "다른 바이오마커 발현(differential biomarker expression)" 및 "다른 발현(differential expression)"은 정상 개체에서 그것의 발현과 비교하여, 또는 특정 치료법에 대해 상이하게 반응하거나 상이한 예후를 갖는 환자에서 그것의 발현과 비교하여, 특정 질환으로부터 고통받는 개체에서 보다 높거나 또는 보다 낮은 수준으로 발현이 활성화된 바이오마커를 지칭하는 것과 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 또한 발현이 동일한 질환의 상이한 단계에서 보다 높거나 보다 낮은 수준으로 활성화되는 바이오마커를 포함한다. 차등적으로 발현된 바이오마커가 핵산 수준 또는 단백질 수준에서 활성화되거나 또는 저해될 수 있다는 것, 또는 상이한 폴리펩티드 산물을 초래하는 대안적 스플라이싱에 적용될 수 있다는 것이 또한 이해된다. 그러한 차이는 mRNA 수준, miRNA 수준, 안티센스 전사물 수준, 또는 단백질 표면 발현, 폴리펩티드의 분비 또는 기타 분할을 포함하는 다양한 변화에 의해 입증될 수 있다. 다른 바이오마커 발현은 둘 이상의 유전자 또는 그들의 유전자 산물들 사이의 발현의 비교; 또는 둘 이상의 유전자 또는 그들의 유전자 산물들 사이의 발현율의 비교; 또는 심지어 정상 개체와 질환으로부터 고통받는 개체 사이에서 상이한, 동일한 유전자의 두가지 상이하게 처리된 산물의 비교; 또는 동일한 질환의 다양한 단계 사이에서 상이한, 동일한 유전자의 두가지 상이하게 처리된 산물의 비교를 포함할 수 있다. 다른 발현은 예를 들면, 정상 및 질환 세포 중, 또는 상이한 질환 현상 또는 질환 단계를 겪는 세포 중에서 바이오마커의 일시적 또는 세포적 발현 패턴에서의 정량적 및 정성적 차이를 모두 포함한다.
특정 구체예에서, 상기 얻은 발현 프로필은 시료 내 하나 이상의 핵산의 양 또는 수준이 결정된 유전적 또는 핵산 발현 프로필이다. 이러한 구체예에서, 상기 시료는 진단적 또는 예후적 방법에서 발현 프로파일을 만들기 위해 분석된(즉, 시료 내 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하기 위해) 상기 시료는 핵산 시료를 포함한다. 상기 핵산 시료는 분석되는 세포 또는 조직의 표현형 결정성 바이오마커(phenotype determinative biomarker)의 발현 정보를 포함하는 핵산의 집단을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 핵산은, 시료가 얻어진 숙주 세포 또는 조직의 발현 정보를 상기 시료가 보존하고 있는 때까지는, 예를 들면 mRNA, cRNA, cDNA 등의 RNA 또는 DNA 핵산을 포함할 수 있다. 상기 시료는 당업계에 알려진 방법으로서, 예를 들면, 세포로부터 mRNA 분리에 의해, 준비될 수 있고, 상기 분리된 mRNA는, 다른 유전자 발현(differential gene expression) 분야에서 알려진 바와 같이 cDNA, cRNA 등을 준비하기 위해 분리, 증폭 또는 이용된다. 따라서, 시료 내 mRNA의 수준을 결정하는 것은 mRNA로부터 cDNA 또는 cRNA를 준비하는 것 및 이후 cDNA, 또는 cRNA를 측정하는 것을 포함한다. 상기 시료는 전형적으로 치료를 필요로 하는 개체로부터, 예를 들면 표준화 프로토콜을 이용한 조직 생검을 통해, 수확된 세포 또는 조직으로부터 준비되고, 핵산이 생산될 수 있는 세포 유형 또는 조직은 결정되어야 할 표현형의 발현 패턴이 존재하는 모든 조직을 포함하고, 질병 세포 또는 조직, 체액 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
검사 시료 내 하나 이상의 바이오마커의 특정된 발현 수준을 나타내는 발현 패턴은 임의의 편리한 프로토콜을 이용하여 최초(initial) 핵산 시료로부터 생성할 수 있다. 차등 유전자 발현/바이오마커 분석 분야에서 사용되는 것 등의 발현 프로필을 생성시키는 여러 방법들의 종류가 알려져 있고, 발현 프로필을 생성시키기 위한 프로토콜 중 하나의 대표적이고 편리한 유형은 어레이-기반 유전자 발현 프로파일 생성 프로토콜이다. 이러한 적용은 수천 개 유전자 각각에 대해 여러 프로브가 고정화 되어 있는 (유리)칩 등의 표면이 이용되는 혼성화 분석이다. 이러한 표면 상에는 일반적으로 각각의 분석되어야 하는 유전자 내의 다중 표적 영역이 있고, 표적 영역 당 다중(보통 11 내지 100) 프로브가 있다. 이러한 방법으로, 각각의 유전자 발현은 상기 표면 상의 다중(수십) 프로브에 혼상화하는 것으로 평가된다. 이러한 분석에서, 표적 핵산의 시료는 분석되는 최초 핵산으로부터 처음 준비되고, 상기 준비는 라벨, 예를 들면 신호 생성 시스템의 일원으로, 표적 핵산을 라벨링하는 것을 포함할 수 있다. 표적 핵산 시료 제조 후, 시료는 혼성화 조건 하에서 어레이와 접촉되고, 여기서 복합체가 어레이 표면에 부착된 프로브 서열에 상보적인 표적 핵산 사이에서 형성된다. 그 후 혼성화된 복합체의 존재가 정성적으로 또는 정량적으로 검출된다. 주제 방법에서 사용되는 발현 프로파일을 생성하는데 실시될 수 있는 특정 혼성화 기술은 미국 특허 번호 5,143,854; 5,288,644; 5,324,633; 5,432,049; 5,470,710; 5,492,806; 5,503,980; 5,510,270; 5,525,464; 5,547,839; 5,580,732; 5,661,028; 5,800,992; 상기 문서의 개시는 본 명세서에 참조로 포함됨; 및 WO 95/21265; WO 96/31622; WO 97/10365; WO 97/27317; EP 373 203; 및 EP 785 280에서 기재된 기술을 포함한다. 이러한 방법에서, 그 발현이 분석되어야 하는 각각의 바이오마커에 대한 하나 또는 여러 프로브를 포함하는 "프로브" 핵산의 어레이는 상기 기재된 표적 핵산과 접촉된다. 접촉은 혼성화 조건 하에, 예를 들면, 전술된 바와 같은 엄격한 혼성화 조건 하에서 수행되며, 결합되지 않은 핵산은 이후 제거된다. 혼성화된 핵산의 결과 패턴은 탐침되었던 각각의 바이오마커에 대한 발현에 관한 정보를 제공하고, 여기서 발현 정보는 유전자가 발현되는지 또는 발현되지 않는지, 및 통상적으로, 어떤 수준으로 발현되었는지에 관해서이며, 발현데이터, 즉 발현 프로필은 정성적 및 정량적 둘 다 일 수 있다. 상기 방법은 어레이 상의 모든 다른 프로브의 하위군에 대하여 혼성화 패턴을 정규화(normalizing)하는 것을 포함할 수 있다.
바이오마커
발현 분류자 제조
일 구체예에서, 암 조직 내 바이오마커의 상대적인 발현 수준은 유전자 발현 프로필을 형성하기 위해 측정될 수 있다. 환자 조직 시료로부터의 바이오마커 세트의 유전자 발현 프로필은 화합물 결정 점수(또는 검사 점수)의 형태로 요약될 수 있고, 환자 데이터의 학습 세트(training set)로부터 수학적으로 계산된 것일 수 있는 점수 임계에 비교될 수 있다. 상기 점수 임계는 치료에 대한 반응성/비-반응성과 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는, 여러 특징들에 기반하여 환자군을 분류한다. 상기 환자 트레이닝 세트 데이터는 바람직하게는 예후, 재발 가능성, 장기 생존, 임상 결과, 치료 반응, 진단, 암 분류 또는 개체 유전체 프로필로 특징지어진 NSCLC 조직 시료로부터 유래된다. 대안적으로는 분자적 아형(DDRD)이 잘 정의되고 특성화된 환자 코호트로부터의 데이터 세트를 나타낼 수 있다. 발현 프로필 및 환자 시료(검사 점수)로부터의 해당하는 결정 점수는 수학적으로 유도된 점수 결정 임계와 동일한 측면에 해당하는 트레이닝 세트 내 환자 시료의 특징과 관련 있을 수 있다. 선형 분류자 스칼라 산출 값(output)의 임계는, 트레이닝 데이터 세트에서 관찰되는 것과 같이, 교차 유효성 검사하에서 민감도 및 특이도의 합을 최대화하기 위해 최적화될 수 있다. 대안적으로는 상기 민감도 및 분석의 양성 예측 값은, 다른 질병 표시에서 상기 검사의 제안된 임상적 유용성을 기반으로, 특이도 및 음성 예측 값을 대가로 증가될 수 있고, 또는 그 반대도 될 수 있다.
주어진 샘플에 대한 전반적인 발현 데이터는 시작 물질의 상이한 양, 추출 및 증폭 반응의 다른 효율 등을 수정하기 위해 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 정규화할 수 있다. 진단적 또는 예후적 신호(call)(예를 들면, 치료제에 대한 반응성 또는 저항성)를 만들기 위해 정규화된 데이터 상의 선형 분류자를 이용하는 것은 데이터 공간(data space)을 분할하기 위한 효율적 수단, 즉, 상기 분류자 내의 모든 유전자에 대한 발현 값의 모든 가능한 조합을 분리 초평면(separating hyperplane)으로 두 개의 분리된 반쪽으로 나누는 것이다. 이러한 분리는 트레이닝 예시의 대규모 세트로부터, 예를 들면 치료제에 대한 반응성 또는 저항성을 보이는 환자로부터, 실험적으로 유도될 수 있다. 보편성(generality)에 대한 손실 없이, 다만, 예를 들면 치료제에 대한 반응성 또는 저항성으로부터, 그 결정이 변경될 것인 남은 바이오마커들에 대한 임계를 자동적으로 정의하는 일 바이오마커는 제외하고, 모든 바이오마커에 대한 값의 특정 고정된 세트를 추정할 수 있다. 이러한 동적 임계를 넘는 발현 값은 치료제에 대한 저항성(음성 가중치를 갖는 바이오마커에 대하여) 또는 반응성(양성 가중치를 갖는 바이오마커에 대하여)을 나타낼 것이다. 상기 임계의 정확한 값은 실제로 측정된 분류자 내의 모든 다른 바이오마커 발현 프로필에 기반하지만, 특정 바이오마커의 일반적인 표시는 고정되어 남아있다, 즉, 높은 값 또는 "상대적 과발현"은 언제나 반응성(양성 가중치를 갖는 유전자) 또는 저항성(음성 가중치를 갖는 유전자)에 공헌한다. 그러므로, 전반적인 유전자 발현 분류자의 맥락에서, 상대적 발현은 특정 바이오마커의 상향- 또는 하향-조절이 치료제에 대해 반응성 또는 내성을 나타내는지를 표시할 수 있다.
일 구체예에서, 검사 시료, 예를 들면 환자 조직 시료의 바이오마커 발현 프로필은, 선형 분류자에 의해 평가된다. 본 명세서에서 사용된, 선형 분류자는 개별적 바이오마커 강도의 가중된 합계를 화합물 결정 점수 ("결정 함수")로 나타낸다. 결정 점수는 그 후 민감도 및 특이도에 관해 시료가 점수 임계보다 초과 (결정 함수 양성) 또는 미만 (결정 함수 음성)인지를 나타내는 특정한 세트-점수에 상응하는, 소정의 컷-오프 점수 임계와 비교된다.
효과적으로, 이는 상기 데이터 공간, 즉 바이오마커 발현 값의 모든 가능한 조합 세트가 다른 임상적 분류 또는 예측에 해당하는 두 개의 상호 배타적인 반쪽으로 나뉘는 것을 의미하며, 예를 들면, 하나는 치료제에 대한 반응성 및 다른 하나는 저항성에 해당한다. 전반적인 분류자의 맥락에서, 특정 바이오마커의 상대적 과-발현은 결정 점수를 증가시키거나 (양의 가중치), 그것을 감소시킬 수 있고 (음의 가중치), 이에 따라 예를 들면 치료제에 대한 반응성 또는 내성의 전반적인 결정에 대해 기여한다.
용어 "곡선 아래 영역(area under the curve)" 또는 "AUC"는 수신자 조작 특성(receiver operating characteristic: ROC) 곡선 아래의 영역을 의미하고, 이들 둘 모두는 당업계에 잘 알려져 있다. AUC 측정은 전체 데이터 범위에 걸쳐 분류자의 정확도를 비교하는데 유용하다. 높은 AUC을 갖는 분류자는 관심 있는 두 그룹(예를 들면, NSCLC 암 시료 및 정상 또는 대조군 시료) 사이에서 비확인된 것을 정확하게 분류하는데 높은 능력을 갖는다. ROC 곡선은 두 집단 (예를 들면, 치료제에 대해 반응성인 개체 및 비반응성인 개체) 사이를 구별하는데 있어서 특정한 특징 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 임의의 바이오마커 및/또는 생물의학 정보의 임의의 항목)의 성능을 플롯팅하는데 유용하다. 통상적으로, 전체 집단 (예를 들면, 케이스 및 대조군)에 대한 특정 데이터는 단일 특징의 값을 기준으로 하여 오름차순으로 정렬된다. 그 후, 그 특징에 대한 각 값에 대해, 데이터에 대한 진양성율(true positive rate) 및 가양성율(false positive rate)이 계산된다. 진양성율은 특징에 대한 값보다 높은 경우의 수를 세고, 그 후 총 경우의 수로 나는 것에 의해 결정된다. 위양성율은 특징에 대한 값보다 높은 대조군의 수를 세고, 그 후 총 대조군의 수로 나누는 것에 의해 결정된다. 비록 이러한 정의는 대조군과 비교하여 특징이 경우들에서 증가된 시나리오를 의미하더라도, 이러한 정의는 또한 특징이 대조군과 비교하여 보다 낮은 시나리오에도 적용한다 (그러한 시나리오에서, 그 특징에 대한 값 미만의 시료가 집계될 것이다). ROC 곡선은 단일 특징 및 기타 단일 결과에 대해 생성될 수 있고, 예를 들면, 단일 합계 값을 제공하기 위해 2개 이상의 특징의 조합이 수학적으로 결합될 수 있고(예를 들면, 덧셈, 뺄셈, 곱셈 등), 이러한 단일 합계 값은 ROC 곡선에서 플롯팅될 수 있다. 이러한 특성(feature)의 조합은 검사를 포함할 수 있다. 상기 ROC 곡선은 검사의 가양성율(1-특이도)에 대한 검사의 진양성율(민감도)의 플롯(plot)이다.
이러한 양의 해석, 즉 치료제에 대한 컷-오프 임계 반응성 또는 저항성은, 알려진 결과를 갖는 환자군으로부터의 개발 단계("트레이닝")로부터 유래된다. 결정 점수에 대한 상응하는 가중치 및 반응성/저항성 컷-오프 임계는 당엽자에게 알려진 방법으로 트레이닝 데이터로부터 선험적으로(a priori) 고정된다. 본 방법의 바람직한 구체예에서, 부분 최소 제곱 판별 분석(Partial Least Squares Discriminant Analysis: PLS-DA)은 상기 가중치를 결정하기 위해 사용된다(L. Stahle, S. Wold, J. Chemom. 1 (1987) 185-196; D. V. Nguyen, D.M. Rocke, Bioinformatics 18 (2002) 39-50). 당업자에게 알려진 분류를 수행하기 위한 다른 방법들 또한, 예를 들면, 폐암 분류자의 전사체에 적용될 때, 본 명세서에 기재된 방법과 함께 사용될 수 있다.
다른 방법들이 상기 바이오마커들에서 측정된 정량적 데이터를 예후 또는 다른 진단적 용도로 전환하는데 이용될 수 있다. 이러한 방법들은 패턴 인식(Duda et al. Pattern Classification, 2nd ed., John Wiley, New York 2001), 머신 러닝(Scholkopf et al. Learning with Kernels, MIT Press, Cambridge 2002, Bishop, Neural Networks for Pattern Recognition, Clarendon Press, Oxford 1995), 통계학(Hastie et al. The Elements of Statistical Learning, Springer, New York 2001), 바이오인포매틱스(Dudoit et al., 2002, J. Am. Statist. Assoc. 97:77-87, Tibshirani et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:6567-6572) 또는 계량분석화학(chemometrics)(Vandeginste, et al., Handbook of Chemometrics and Qualimetrics, Part B, Elsevier, Amsterdam 1998)의 분야로부터의 방법을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
트레이닝 단계에서, 반응성/저항성 둘 모두의 사례에 대한 환자 시료가 측정되고 그 예측 방법은 상기 트레이닝 데이터로부터의 고유 정보(inherent information)를 이용하여 최적화되어, 상기 트레이닝 세트 또는 향후의 시료 세트를 최적으로 예측한다. 이러한 트레이닝 단계에서, 상기 사용된 방법은 훈련 또는 파라미터화되어 특정 강도 패턴으로부터 특정 예측 신호(call)를 예측할 수 있게 된다. 적절한 변형 또는 전-처리 단계가, 데이터에 진단적 방법 또는 알고리즘을 실시하기 전에, 측정된 데이터와 함께 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 각각의 전사체에 대한 전-처리 강도 값의 가중치 합이 형성되고 트레이닝 세트에 대해 최적화된 임계 값에 비교된다(Duda et al. Pattern Classification, 2nd ed., John Wiley, New York 2001). 상기 가중치는 부분 최소 자승법(Partial Least Squares: PLS)(Nguyen et al., 2002, Bioinformatics 18 (2002) 39-50)) 또는 서포트 벡터 머신(Support Vector Machine: SVM)(Scholkopf et al. Learning with Kernels, MIT Press, Cambridge 2002)을 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 다양한 선형 분류 방법에 의해 유도될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 데이터는 상기 기재한 바와 같이 가중치 합을 적용하기 전에 비선형적으로 변형된다. 이러한 비선형 변형은 상기 데이터의 차원(dimensionality)을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 비선형 변환 및 가중치 가산은 또한 절대적으로 수행될 수 있으며, 예를 들면 커넬 함수의 이용을 통해 수행될 수 있다(Scholkopf et al. Learning with Kernels, MIT Press, Cambridge 2002).
본 발명의 다른 구체예에서, 새로운 데이터 시료는 실제로 측정된 트레이닝 시료 또는 인공적으로 만들어진 원형(prototype)인 두 개 이상의 종류의 원형과 비교된다. 이러한 비교는 적절한 유사도 측정, 예를 들면, 그러나 이에 제한되지는 않는, 유클리디안 거리(Duda et al. Pattern Classification, 2nd ed., John Wiley, New York 2001), 상관 계수(Van't Veer, et al. 2002, Nature 415:530) 등을 이용하여 수행된다. 새로운 시료는 이후 가장 가까운 원형 또는 부근의 가장 많은 수의 원형과 예후 그룹과 함께 할당된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 판단 트리(dicision tree)(Hastie et al., The Elements of Statistical Learning, Springer, New York 2001) 또는 랜덤 포레스트(Breiman, Random Forests, Machine Learning 45:5 2001)가 전사체 세트 또는 이들의 산물에 대하여 측정된 강도 데이터로부터의 예후적 신호를 만드는데 이용된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 신경 네트워크(Bishop, Neural Networks for Pattern Recognition, Clarendon Press, Oxford 1995)가 전사체 세트 또는 이들의 산물에 대하여 측정된 강도 데이터로부터의 예후적 신호를 만드는데 이용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 선형, 대각선형(diagonal linear), 이차(quadratic) 및 로지스틱 판별 분석을 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 판별 분석(discriminant analysis)(Duda et al., Pattern Classification, 2nd ed., John Wiley, New York 2001)이 전사체 세트 또는 이들의 산물에 대하여 측정된 강도 데이터로부터의 예후적 신호를 만드는데 이용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 마이크로어레이에 대한 예측 분석(Prediction Analysis for Microarray: PAM)(Tibshirani et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:6567-6572)이 전사체 세트 또는 이들의 산물에 대하여 측정된 강도 데이터로부터의 예후적 신호를 만드는데 이용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 클래스 유추의 소프트 독립 모델링(Soft Independent Modelling of Class Analogy: SIMCA)(Wold, 1976, Pattern Recogn. 8:127-139)이 전사체 세트 또는 이들의 산물에 대하여 측정된 강도 데이터로부터의 예후적 신호를 만드는데 이용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, c-인덱스가 예측 능력을 정량화하기 위해 이용된다. 상기 인덱스는 바이오마커를 검열(censored)될 수 있는 연속 반응 변수(contiruous response variable)에 적용한다. 상기 c 인덱스는 환자의 생존 시간이 순서대로 나열되어(ordered) 높은 생존 예측을 갖는 개체가 오래 생존한 자가 되도록 하는, 모든 환자 쌍(pair)의 비율이다. 두 개체의 생존 시간은 두 개체가 검열되거나, 또는 하나가 실패하고 다른 하나의 후속 시간이 상기 처음의 실패 시간 미만인 경우에는 순서대로 할 수 없다. 상기 c 인덱스는 예측 및 관찰된 생존 사이의 일치의 가능성이고, 무작위적 예측에 대해서 c=0.5, 완전한 판별 모델에 대해서는 c=1을 갖는다(Frank E. Harrell, Jr. Regression Modeling Strategies, 2001).
치료제
상기 기재한 바와 같이, 본 명세서에 기재된 상기 방법은 비정상적인 DNA 수선를 갖는 종양을 표적으로 하는 치료제(이후, "DNA-손상 치료제"로 언급함)에 대한 반응성 또는 비-반응성으로서, 초기 NSCLC를 포함하는 NSCLC로부터 고통 받는 환자의 분류를 허용한다. 본 명세서에 이용되는 "DNA-손상 치료제"는 DNA를 직접적으로 손상시키는 것으로 알려진 제제, DNA 손상 수선을 막는 제제, DNA 손상 신호 전달를 저해하는 제제, DNA 손상 유발 세포 주기 정지를 저해하는 제제, 및 DNA 손상을 간접적으로 선도하는 과정을 저해하는 제제로 알려진 것들을 포함한다. NSCLC를 치료하는데 이용되는 일부 현재의 치료제 등은 하기의 DNA-손상 치료제를 포함한다.
1) DNA 손상 제제(DNA damaging agent)
a. 알킬화제(시스플라틴, 카르보플라틴, 및 옥살리플라틴; 시클로포스파미드; 부술판(busulphan) 등의 백금 함유 제제)
b. 토포이소머라제(topoisomerase) Ⅰ 저해제(이리노테칸; 토포테칸)
c. 토포이소머라제 Ⅱ 저해제(에토포시드; 독소루비신 및 에피루비신 등의 안트라시클린)
d. 이온화 방사선
2) DNA 수선 표적 치료법(DNA repair targeted therapy)
a. 비-상동 말단-접합(Non-homologous end-joining)의 저해제(DNA-PK 저해제, Nu7441, NU7026)
b. 상동 재조합의 저해제
c. 뉴클레오티드 절제 수선의 저해제
d. 염기 절단 수선의 저해제(PARP 저해제, AG014699, AZD2281, ABT-888, MK4827, BSI-201, INO-1001, TRC-102, APEX 1 저해제, APEX 2 저해제, 리가제 III 저해제)
e. 판코니 빈혈 경로(Fanconianemia pathway)의 저해제
3) DNA 손상 신호 전달의 저해제
a. ATM 저해제(CP466722)
b. CHK1 저해제(XL-844,UCN-01, AZD7762, PF00477736)
c. CHK2 저해제(XL-844, AZD7762, PF00477736)
d. ATR 저해제(AZ20)
4) DNA 손상 유발 세포 주기 정지(DNA damage induced cell cycle arrest)의 저해제
a. Wee 1 키나제 저해제
b. CDC25a, b 또는 c 저해제
5) DNA 손상을 간접적으로 유도하는 과정의 저해
a. 히스톤 데아세틸라제 저해제
b. 열 충격 단백질 저해제(geldanamycin, AUY922)
6) DNA 합성의 저해제
a. 피리미딘 유사체(5-FU, 겜시타빈
b. 전구약물(카페시타빈)
반응성을 예측하기 위한 상기 논의된 치료제들은 보조적 환경에 적용될 수 있다. 그러나 이들은 추가적인 또는 대안적인 선행보조적 환경에 적용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 발명은 임의의 DNA-손상 치료제에 한정되지 않는다; 이는, 예를 들면, DNA 손상 및/또는 DNA 손상 수선에 직접적 또는 간접적으로 영향을 미치는, DNA-손상 치료제의 임의의 범위에 대한 반응자 및 비-반응자를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 DNA-손상 치료제는 DNA 손상제, DNA 수선 표적 치료법, DNA 손상 신호 전달의 저해제, DNA 손상 유발 세포 주기 정지의 저해제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 열 충격 단백질 저해제 및 DNA 합성의 저해제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함한다. 더욱 구체적으로는, 상기 DNA-손상 치료제는 백금-함유 제제, 겜시타빈 또는 5-플루오로우라실과 같은 뉴클레오시드 유사체, 또는 카페시타빈과 같은 이들의 전구약물, 에피루비신 또는 독소루비신과 같은 안트라실린, 시클로포스파미드와 같은 알킬화제, 이온화 방사선 또는 방사선 및 화학치료법의 조합(화학방사선 요법) 중 하나 이상으로부터 선택된 것일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 DNA-손상 치료제는 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴과 같은 백금 기반 제제 등의 백금-함유 제제를 포함한다. 상기 방법 및 키트는 DNA-손상 치료제 및 이와 함께 추가적인 약물로 치료하는 것에 대한 반응성을 예측할 수 있다. 따라서 상기 방법 및 키트는 조합 요법에 대한 반응성을 예측할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에는 본 발명의 방법이 비노렐빈과 조합으로 보조적 시스플라틴 기반 치료에 이익을 얻을 가능성이 높은 NSCLC 환자의 하위군을 확인할 수 있다는 것이 실험적으로 나타나 있다. 일부 구체예에서, 추가적인 치료제는 체세포 분열 저해제이다. 상기 체세포 분열 저해제는 빈카 알칼로이드 또는 탁산이다. 다른 구체예에서, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 특정 구체예에서, 하기의 치료에 대한 반응자가 확인된다: 시스플라틴/카르보플라틴, 시스플라틴/카르보플라틴 및 5-플루오로우라실(5-FU)(CF), 시스플라틴/카르보플라틴 및 카페시타빈(CX), 에피루비신/독시루비신, 시스플라틴/카르보플라틴 및 플루오로우라실(ECF), 에피루비신, 옥살리플라틴 및 카페시타빈(EOX), 겜시타빈, 시클로포스파미드, 방사선 및 화학방사선. 특정 측면에서, NSCLC의 치료에서 시스플라틴/카르보플라틴(Paraplatin), 시스플라틴/카르보플라틴 및 에토포시드(CP), 겜시타빈 및 시스플라틴/카르보플라틴(GemCarbo), 시클로포스파미드 에피루비신/독소루비신 및 빈크리스틴(CEV/CAV), CEV/CAV와 에토포시드의 합(CEVE/CAVE), 에피루비신/독소루비신, 시클로포스파미드 및 에토포시드(ECE/ACE), 토포테칸과 DNA 손상 제제의 조합 또는 시스플라틴 또는 카르보플라틴(Paraplatin)과 비노렐빈, 겜시타빈, 파클리탁셀(Taxol), 도세탁셀(Taxotere), 에피루비신/독소루비신, 에토포시드, 페메트렉세드(Pemetrexed) 또는 방사선 중 적어도 하나 이상의 약물과의 조합을 평가하는데 유용하다.
질병 및 조직 출처
본 명세서에 기재된 상기 예후적 분류자는 폐암, 특히 NSCLC를 치료하기 위한 치료제에 대한 반응성 또는 저항성을 결정하는데 유용하다.
상기 폐함은 일반적으로 비소세포성 폐암(NSCLC)이고, 초기 단계일 수 있다. 상기 NSCLC는 선암, 대세포성 폐암종 및 편평 상피 세포 암종 중 하나 이상으로부터 선택된 것일 수 있다.
일 구체예에서, 본 명세서에 기재된 상기 방법은 DNA 손상 제제, DNA 손상 표적 치료법, DNA 손상 신호 전달의 저해제, DNA 손상 유발 세포 주기 정지의 저해제, DNA 손상을 간접적으로 유발하는 과정의 저해제 및 DNA 합성의 저해제 종류의 화학요법제로 치료되는 NSCLC를 언급하지만, 이러한 종류에 한정되는 것은 아니다. 이러한 화학요법제들 각각은 본 명세서에서 사용되는 용어로서 "DNA-손상 치료제"로 간주된다.
"생물학적 시료(biological sample)", "시료(sample)", 및 "검사 시료(test sample)"는 개체로부터 수득되거나 또는 달리 유래되는 임의의 물질, 생물학적 액체, 조직, 또는 세포를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 이것은 혈액(전혈, 백혈구, 말초혈액 단핵세포, 버피 코트, 혈장 및 혈청을 포함), 가래, 눈물, 점액, 세비액, 비강 흡입물(nasal aspirate), 입김, 소변, 정액, 침, 뇌수막액, 양수, 선액(glandular fluid), 림프액, 유관액(nipple aspirate), 기관지 흡입물, 윤활액, 관절 흡입물, 복수, 세포, 세포 추출물, 및 뇌척수액을 포함한다. 이것은 또한 상기한 모든 것의 실험적으로 분리된 분획을 포함한다. 예를 들면, 혈액 시료는 혈청, 또는 적혈구 또는 백혈구(류코사이트)와 같은 특정 유형의 혈액 세포를 포함하는 분획으로 분획화될 수 있다. 원할 경우, 시료는 조직 및 액체 시료의 조합과 같은, 개체 유래의 시료의 조합일 수 있다. 용어 "생물학적 시료"는 또한 예를 들면 대변 시료, 조직 시료, 또는 조직 생검 유래와 같은, 균질화된 고형 물질을 포함하는 물질을 포함한다. 용어 "생물학적 시료"는 또한 조직 배양물 또는 세포 배양물로부터 유래된 물질을 포함한다. 임의의 적합한 생물학적 시료를 수득하는 방법이 사용될 수 있다; 예시적 방법은 예를 들면, 사혈, 면봉법 (예를 들면, 구강 면봉법), 및 미세 바늘 흡입물 생검 절차를 포함한다. 일부 구체예에서, 시료들은 기관지(bronchoscopy) 또는 객담(sputum) 세포 검사(cytology)에 의해 얻는 것일 수 있다. 개체로부터 얻거나 또는 유래된 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻은 후 임의의 적절한 방법으로 처리된 시료 등을 모두 포함한다.
일부 경우에서, 상기 표적 세포는 종양 세포, 예를 들면 NSCLC 세포일 수 있다. 상기 표적 세포는 새로 얻은 시료, 동결 시료, 생검 시료, 채액 시료, 혈액 시료, 파라빈-포매 고정 조직 시료와 같은 보존된 시료(즉, 조직 블록) 또는 세포 배양물 등의 인간 및 동물 조직을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는, 임의의 조직 출처로부터 유래된다.
일부 특정 구체예에서, 상기 시료들은 소포(vesicle)를 포함하거나, 포함하지 않을 수 있다.
방법 및
키트
유전자 발현 분석을 위한 키트
본 명세서에 기재된 방법을 수행하기 위한 시약, 도구, 및/또는 지시서는 키트 내에 제공될 수 있다. 예를 들면, 상기 키트는 폐암 환자를 위한 적절한 치료법을 결정하기 위한 시약, 도구, 및 지시서를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 생검 등 환자로부터의 조직 시료를 수집하기 위한 시약 및 조직을 처리하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한, 환자 시료 내의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해, RT-PCR 및 qPCR를 포함하는 핵산 증폭, NGS, 노던 블롯, 단백체 분석, 또는 면역조직화학 수행하기 위한 시약 등의 바이오마커 발현 분석을 수행하기 위한 하나 이상의 시약을 포함할 수 있다. 예를 들면, RT-PCR을 수행하기 위한 프라이머, 노던 블롯 분석을 수행하기 위한 프로브, 및/또는 웨스턴 블롯, 면역조직화학 및 ELISA 등 단백체 분석을 수행하기 위한 항체가 이러한 키트 내에 포함될 수 있다. 상기 분석을 위한 적절한 버포 또한 포함될 수 있다. 상기의 임의의 분석에 필요한 검출 시약 또한 포함될 수 있다. 적절한 시약 및 방법이 하기에 더 자세하게 기재되어 있다.
일부 구체예에서, 표 1A, 3A, 3B 및 3C(그리고 또한, 일부 구체예에서 1B 및 1C)에 열거된 표적 서열들 또는 이들의 하위군들은 본 명세서에 기재된 방법 및 키트에 사용될 수 있다(서열번호: 1-80(표 1A), 81-260)(표 3A), 261-313(표 3B), 314-337(표 1B), 338-363(표 1C), 364-455(표 3C) 등). 상기 표적 서열들은 표적 서열에 혼성화하는 프라이머 및/또는 프로브를 디자인하기 위한 목적으로 이용되는 것일 수 있다. 적절한 프라이머 및/또는 프로브의 디자인은 표적 서열이 확인되면 당업자의 능력 범위 내에 있다. NCBI-primer-BLAST 툴과 같은, 다양한 프라이머 디자인 툴이 이러한 목적을 돕기 위해 자유롭게 이용 가능하다. 상기 프라이머 및/또는 프로브들은 엄격한 조건 하에서 표적 서열과 혼성화하기 위해 디자인된 것일 수 있다. 프라이머 및/또는 프로브는 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 (또는 초과) 뉴클레오티드 길이인 것일 수 있다. 각각의 하위군은 동일한 바이오마커를 표적으로 하는 다중의 프라이머 및/또는 프로브를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 표들은 일부 경우 동일한 전체 유전자(overall gene) 내에 다중의 표적 서열이 있는 것을 나타낸다. 이러한 프라이머 및/또는 프로브들은 본 발명의 방법을 수행하기에 유용한 키트에 포함될 수 있다. 상기 키트는 예를 들면 어레이 또는 PCR 기반 키트일 수 있고, 폴리머라제 및/또는 dNTP 등의 추가적인 시약을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 특징적인 키트는 또한 바이오마커 발현에 대한 분석을 어떻게 수행하는지 기재하는 지시서를 포함할 수 있다. 상기 지시서는 또한, 기준 코호트 내의 바이오마커의 발현 수준을 어떻게 결정하는지를 포함하여, 어떻게 코호트를 결정하는지와, 검사 환자들에 대한 비교를 위한 기준을 결정하기 위한 발현 데이터를 어떻게 수집하는지에 대한 지시를 포함할 수 있다. 상기 지시서는 또한 검사 환자 내의 바이오마커 발현 분석을 위한 지시 및 그 발현을 기준 코호트의 발현과 비교하고 이후 검사 환자에 대한 적절한 화학요법을 결정하기 위한 지시를 포함할 수 있다. 적절한 화학요법을 결정하기 위한 방법이 위에서 기술되었고 설명서 시트에 상세하게 기술될 수 있다.
키트에 포함된 정보 자료는 서술, 지시, 홍보물이거나 본 명세서에 기술된 방법과 연관된 다른 자료 및/또는 본 명세서에 기술된 방법을 위한 시약의 용도일 수 있다. 예를 들어, 키트의 정보 자료는 키트의 사용자가, 특히 이들이 특정 치료제에 대한 양성 응답을 가지는 인간의 확률을 적용할 경우에 유전자 발현 분석을 수행하고 결과를 해석하는데 대한 실질적인 정보를 얻을 수 있는 연락처, 예컨대, 물리적 주소, 이메일 주소, 웹사이트, 또는 전화번호를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 특징된 키트는 또한 바이오마커 발현으로부터 특정한 치료제에 대한 양성 반응성을 가질 가능성이 있는 환자를 추론하기 위해 필요한 소프트웨어를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 키트는 추가적으로 개체가 반응성으로 예상되는 경우의 투여를 위한 DNA-손상 치료제를 포함한다. NSCLC의 치료를 위해 본 명세서에 기재된 특정 제제 또는 제제의 조합 모두가 상기 키트에 통합될 수 있다. 상기 제제 또는 제제의 조합은 특이적으로 NSCLC 치료에 맞게 조정된 투여형 등의 형태로 제공될 수 있다. 상기 키트는, 예를 들면 보조적 및/또는 선행보조적 치료의, NSCLC 치료법에 따른 투여를 위한 적절한 지시와 함께 제공될 수 있다.
a) 유전자 발현 프로파일링 방법
생물학적 시료에서 mRNA를 측정하는 것은 생물학적 시료에서 해당 단백질의 수준의 검출을 위한 대용으로서 이용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 기술된 임의의 바이오마커 또는 바이오마커 패널은 또한 적절한 RNA를 검출하는 것에 의해 검출될 수 있다. 유전자 발현 프로파일링 방법은 마이크로어레이, RT-PCT, qPCR, NGS, 노던 블롯, SAGE, 질량 분석법을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
mRNA 발현 수준은 역전사 정량적 중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR 이후 qPCR)에 의해 측정된다. RT-PCR은 mRNA로부터 cDNA를 생성하는데 이용된다. cDNA는 DNA 증폭 과정 진행으로서 형광을 생산하기 위해 qPCR 어세이에서 이용될 수 있다. 표준 곡선과의 비교함으로써, qPCR은 세포당 mRNA의 카피수와 같은 절대적 측정치를 생성할 수 있다. 노던 블롯, 마이크로어레이, 전화분석(Invader assay), 및 모세관 전기이동과 결합된 RT-PCR은 모두 시료에서 mRNA의 발현 수준을 측정하는데 이용되어 왔다. Gene Expression Profiling: Methods and Protocols, Richard A. Shimkets, editor, Humana Press, 2004을 참조한다.
miRNA 분자는 코딩하지 않지만 유전자 발현을 조절할 수 있는 소형 RNA이다. mRNA 발현 수준의 측정에 적합한 임의의 방법이 또한 상응하는 miRNA에 대해 이용될 수 있다. 최근 많은 실험실들이 질환에 대한 바이오마커로서 miRNA의 이용을 조사해왔다. 많은 질환들은 광범위한 전사 조절을 포함하고, miRNA의 바이오마커로서의 역할을 발견할 수 있다는 것은 놀랍지 않다. miRNA 농도 및 질환 사이의 연결관계는 흔히 단백질 수준 및 질환 사이의 연결관계보다 덜 명확하나, miRNA 바이오마커의 가치는 상당할 수 있다. 물론, 질환 중 다르게 발현된 임의의 RNA에서와 같이, 인 비트로 진단 산물의 개발이 직면하는 문제는 miRNA가 병든 세포에서 생존하고 분석을 위해 쉽게 추출되거나, 또는 miRNA가 혈액 또는 그들이 측정될 만큼 충분히 생존해야하는 다른 매트릭스로 방출된다는 요건을 포함할 것이다. 비록 많은 잠재적인 단백질 바이오마커가 병리 및 기능의 부위에 측분비(paracrine) 방식으로 의도적으로 분비되지만, 단백질 바이오마커는 유사한 요건을 갖는다. 많은 잠재적 단백질 바이오마커들이 그 단백질이 합성되는 세포 바깥에서 기능하도록 설계된다.
유전자 발현은 또한 질량분석 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 다양한 구성의 질량분석계가 바이오마커 값을 검출하는데 이용될 수 있다. 질량 분석의 여러 유형이 이용가능하고 또는 다양한 구성으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 질량 분석은 다음의 주요 구성요소를 갖는다: 시료 주입구, 이온 공급원, 질량 분석기, 검출기, 진공 시스템, 및 장비 제어 시스템, 및 데이터 시스템. 시료 주입구, 이온 공급원, 및 질량 분석기의 차이는 일반적으로 장비의 종류 및 그것의 성능으로 정의한다. 예를 들면, 주입구는 모세관-컬럼 액체 크로마토그래피 공급원일 수 있거나 또는 기질보조 레이저 탈착에서 이용되는 것과 같은 직접적 프로브 또는 스테이지일 수 있다. 통상적인 이온 공급원은 예를 들면, 나노분무기 및 마이크로분무기를 포함하는 매트릭스 전자분무 또는 기질보조 레이저 탈착이다. 통상적인 질량 분석기는 사중극 질량 필터, 이온 트랩 매스 분석기 및 시간-비행(time-of-flight) 질량 분석기를 포함한다. 추가적인 질량 분석 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다 (Burlingame et al., Anal. Chem. 70:647 R-716R (1998); Kinter and Sherman, New York (2000) 참조).
단백질 바이오마커 및 바이오마커 값은 다음 중 임의의 것에 의해 검출 및 측정될 수 있다: 전자분무 이온화 질량 분석법(ESI-MS), ESI-MS/MS, ESI-MS/(MS)n, 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화 비행시간 질량분석법(MALDITOF-MS), 표면-증강 레이저 탈착/이온화 비행시간 질량분석법(SELDI-TOF-MS), 실리콘 상의 탈착/이온화(DIOS), 2차 이온 질량분석법(SIMS), 4극형 비행시간(Q-TOF), 탠덤 비행시간 (TOF/TOF) 기술, 소위 울트라플렉스(ultraflex) III TOF/TOF, 대기압 화학적 이온화 질량분석법(APCI-MS), APCI-MS/MS, APCI-(MS).sup.N, 대기압 광이온화 질량분석법(APPI-MS), APPI-MS/MS, 및 APPI-(MS).sup.N, 4 극형 질량분석법, Fourier 변환 질량분석법(FTMS), 정량적 질량분석법, 및 이온 포획 질량분석법.
시료 제조 전략은 단백질 바이오마커의 질량 분광 특징분석 및 바이오마커 값의 결정 전에 시료를 표지하고 농축하는데 이용된다. 표지 방법은 절대적인 정량을 위한 동중원소 태그(iTRAQ) 및 세포 배양액에서 아미노산으로의 안정한 동위원소 표지(SILAC)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 질량 분광 분석 전에 후보 바이오마커 단백질에 대한 시료를 선택적으로 농축하기 위해 사용되는 포획제는 앱타머, 항체, 핵산 탐침, 키메라, 소형 분자, F(ab')2 단편, 단일 사슬 항체 단편, Fv 단편, 단일 사슬 Fv 단편, 핵산, 렉틴, 리간드-결합 수용체, 어피바디(affybody), 나노바디(nanobody), 안키린, 도메인 항체, 대안적 항체 스캐폴드(예컨대 디아체(diabody) 등) 각인된 중합체, 아비머(avimer), 펩티드모방체, 펩토이드, 펩티드 핵산, 트레오스 핵산, 호르몬 수용체, 시토카인 수용체, 및 합성 수용체, 및 그의 변형 및 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
앞서 말한 어세이는 암 치료제의 반응성을 예측하는 방법에 유용한 바이오마커 값의 검출을 가능하게 하며, 상기 방법은 NSCLC로 고통 받는 개체 유래의 생물학적 시료에서 표 1 내지 4에서 제공된 바이오마커로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바이오마커에 각각 해당하는, N개 이상의 바이오마커 값을 검출하는 것을 포함하며, 하기에서 자세히 기재된, 바이오마커 값을 이용하는 분류는 개체가 치료제에 대해 반응성일지를 표시한다. 특정 기술된 예측적 바이오마커가 치료제에 대한 반응성을 예측하는데 오직 유용한 반면, 2개 이상의 바이오마커의 패널로서 각각 유용한 바이오마커의 다중 서브세트의 그룹화를 위한 방법이 본 명세서에 또한 기재된다. 따라서, 본 출원의 다양한 구체예는 N개의 바이오마커를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 N은 3개 이상의 바이오마커이다. N이 임의의 전술된 범위, 및 유사하나, 보다 높은 순서의, 범위로부터 임의의 수가 되도록 선택될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라, 바이오마커 값은 개별적으로 검출되고 분류되며, 또한 일괄하여, 예를 들면 멀티플렉스 어세이 형식과 같이 검출되고 분류될 수 있다.
b) 마이크로어레이 방법
일 구체예에서, 본 발명은 "올리고뉴클레오티드 어레이" (또한 본 명세서에서 "마이크로어레이"라고도 명명됨)을 이용한다. 마이크로어레이는 세포에서 바이오마커의 발현을 분석 및 특히 암 조직의 바이오마커의 발현을 측정하는데 이용될 수 있다.
일 구체예에서, 바이오마커 어레이는 세포에 존재하는 mRNA 전사물을 나타내는 검출 가능하게 표지된 폴리뉴클레오티드 (예를 들면, 총 세포 mRNA 또는 표지된 cRNA로부터 합성된 형광성으로-표지된 cDNA)를 마이크로어레이와 혼성화하는 것에 의해 생산된다. 마이크로어레이는 세포 또는 유기체의 유전체 내 수많은 유전자, 바람직하게는 대부분 또는 거의 모든 유전자의 산물에 대해 수차적인 배열의 결합 (예를 들면, 혼성화) 부위를 갖는 표면이다. 마이크로어레이는 당해 기술분야에서 공지된 수많은 방식으로 제조될 수 있다. 어떻게 제조되었든, 마이크로어레이는 특정 특징을 공유한다. 상기 어레이는 재생가능하고, 제공된 어레이의 다중 카피가 생산되는 것을 허용하며, 서로 쉽게 비교된다. 바람직하게 마이크로어레이는 소형이고, 일반적으로 5 cm2 보다 작으며, 그들은 결합 (예를 들면, 핵산 혼성화) 조건 하에서 안정한 물질들로부터 제조된다. 마이크로 어레이에서 소정의 결합 부위 또는 결합 부위의 고유 세트는 특이적으로 세포에서 단일 유전자의 산물에 특이적으로 결합할 것이다. 특정 구체예에서, 각각의 위치에 부착된 공지된 서열을 포함하는 위치적 지정 가능한 어레이가 이용된다.
세포의 RNA에 상보적인 cDNA 가 만들어지고 적합한 혼성화 조건 하에서 마이크로어레이와 혼성화될 때, 임의의 특정 유전자에 해당하는 어레이 내 위치에 대한 혼성화의 수준이 그 유전자/바이오마커로부터 전사된 mRNA의 세포내 출현율을 반영할 것이라는 것이 이해될 것이다. 예를 들면, 총 세포의 mRNA에 상보적인 검출 가능하게 표지된(예를 들면, 형광단에 의해) cDNA 또는 cRNA가 마이크로어레이와 혼성화될 경우, 세포에서 전사되지 않는 유전자에 해당하는 어레이 상의 위치(즉, 유전자의 산물과 특이적으로 결합가능)는 신호 (예를 들면, 형광 신호)를 거의 또는 전혀 가지지 않을 것이고, 코딩된 mRNA가 출현하는 유전자는 상대적으로 강한 신호를 가질 것이다. 핵산 혼성화 및 세척 조건은 탐침이 특정 어레이 부위에 "특이적으로 결합하거나" 또는 "특이적으로 혼성화하도록", 즉, 탐침이 상보적인 핵산 서열을 갖는 서열 어레이 부위에는 혼성화하거나, 이중가닥을 이루거나 결합하지만, 비-상보적인 핵산 서열을 갖는 부위에 혼성화하지 않도록 선택된다. 폴리뉴클레오티드 중 더 짧은 것이 25 염기 이하일 때, 표준 염기-쌍형성 규칙을 이용하여 어떠한 미스매치도 없는 경우 또는, 폴리뉴클레오티드 중 더 짧은 것이 25 염기보다 길 때, 5% 이하의 미스매치가 존재할 경우에, 본 명세서에 사용된, 하나의 폴리뉴클레오티드 서열은 또 다른 서열에 상보적인 것으로 간주된다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오티드는 완벽하게 상보적이다(미스매치 없음). 일상적인 실험을 이용한 음성 대조를 포함하는 혼성화 분석을 수행함으로써 특정 혼성화 조건이 특정한 혼성화를 유도함이 증명될 수 있다.
최적의 혼성화 조건은 표지된 프로브 및 고정된 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드의 길이(예컨대, 올리고머 vs. 200 염기를 초과하는 폴리뉴클레오티드) 및 유형(예를 들면, RNA, DNA, PNA)에 의존할 것이다. 핵산에 대한 특정(즉, 엄격한) 혼성화 조건을 위한 일반적인 파라미터는, 모든 목적에 있어서 그의 전체가 포함된, Sambrook et al., 및, 상기와 동일한, in Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", Greene Publishing and Wiley-interscience, NY (1987)에 기재된다. cDNA 마이크로어레이가 이용될 경우, 통상적인 혼성화 조건은 5xSSC 플러스 0.2% SDS에서 65℃에서 4 시간 동안 혼성화 이후, 저 엄격도(stringency) 세척 버퍼 (1xSSC 플러스 0.2% SDS)에서 25℃에서 세척 후, 고 엄격도 세척 버퍼 (0.1SSC 플러스 0.2% SDS)에서 25℃에서 10분간 세척한다 (Shena et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 93, p. 10614 (1996) 참조). 유용한 혼성화 조건은 또한, 예를 들면, Tijessen, Hybridization With Nucleic Acid 프로브s", Elsevier Science Publishers B.V. (1993) 및 Kricka, "Nonisotopic DNA Probe Techniques", Academic Press, San Diego, Calif. (1992)에서 제공된다.
마이크로어레이 플랫폼은 Affymetrix, Illumina 및 Agilent 등의 회사에서 제조된 것들을 포함한다. Affymetrix에 의해 제조된 마이크로어레이 플랫폼의 예시는 U133 Plus2 array, Almac proprietary XcelTM array 및 Breast Cancer DSA® 및 Lung Cancer DSA®을 포함하는 Almac proprietary Cancer DSAs®를 포함한다.
c) 면역어세이 방법
면역어세이 방법은 항체의 그의 상응하는 표적 또는 분석물에 대한 반응을 기초로 하며 특정 어세이 형식에 따라 샘플 내 분석물을 검출할 수 있다. 면역반응성을 기초로 하여 어세이 방법의 특이성 및 감응성을 개선하기 위해, 단일클론 항체가 이들의 특이적인 에피토프 인식으로 인해 흔히 사용된다. 다중클론 항체는 또한 단일클론 항체에 비해 표적에 대한 이들의 증가된 친화성으로 인해 다양한 면역어세이에서 성공적으로 사용되어 왔다. 면역어세이는 광범위한 생물학적 샘플 매트릭스와 사용되도록 고안되었다 면역어세이 형식은 정성적, 반-정량적, 및 정량적 결과를 제공하기 위해 고안되어 왔다.
정량적 결과는 검출될 특정 분석물의 공지된 농도로 형성되는 표준 곡선을 사용하여 생성될 수 있다. 미지 샘플로부터의 응답 또는 신호는 표준 곡선 위에 도시되고, 미지 샘플 내 표적에 해당하는 양 또는 값이 정해진다.
수많은 면역어세이 형식이 고안된 바 있다. ELISA 또는 EIA는 분석물/바이오마커의 검출에 대해서 정량적일 수 있다. 이러한 방법은 분석물 또는 항체에 표지를 부착하는 것에 의존적이며 표지 성분은, 직접적으로나 간접적으로, 효소를 포함한다. ELISA 검사는 분석물의 직접, 간접, 경쟁적, 또는 샌드위치 검출로 형식화될 수 있다. 다른 방법은 예를 들어, 방사성동위원소 (I125) 또는 형광과 같은 표지에 의존적이다. 부가적인 기술은 예를 들어, 응집, 비탁법, 혼탁도측정법, 웨스턴 블롯, 면역침강법, 면역세포화학, 면역조직화학, 유세포분석법, Luminex 어세이, 및 기타 (ImmunoAssay: A Practical Guide, Brian Law 편집, Taylor & Francis, Ltd. 발행, 2005 년도 판 참조)를 포함한다.
예시적인 어세이 형식은 효소-결합 면역흡착 어세이(ELISA), 방사선 면역 어세이, 형광법, 화학발광법, 및 형광 공명 에너지 전이(FRET) 또는 시간 분해-FRET (TR-FRET) 면역어세이를 포함한다. 바이오마커를 검출하기 위한 절차의 예는 생체마커 면역침강법 그 이후 크기 및 펩티드 수준 식별을 가능하게 하는 정량적 방법, 가령 겔 전기영동, 모세관 전기이동, 평면 전기크로마토그래피 등을 포함한다.
검출 가능한 표지 또는 신호 생성 물질을 검출 및/또는 정량하는 방법은 표지의 성질에 의존적이다. 적절한 효소에 의해 촉매되는 반응의 산물은 (여기서 검출가능한 표지는 효소임; 상기 참조) 제한 없이, 형광, 빛, 또는 방사선일 수 있거나 이들은 가시광선 또는 자외선을 흡수할 수 있다. 그러한 검출 가능한 표지를 검출하기 위해 적절한 검출기의 예는 제한 없이, x-선 필름, 방사능 계수기, 섬광 계수기, 분광광도계, 색도계, 형광계, 광도계, 및 밀도측정기를 포함한다.
검출을 위한 임의의 방법은 반응의 임의의 적절한 준비, 처리, 및 분석을 가능하게 하는 임의의 형식으로 수행될 수 있다. 이는, 예를 들어, 다중-웰 어세이 플레이트(예컨대, 96 웰 또는 384 웰) 내 또는 임의의 적절한 어레이 또는 마이크로어레이를 이용하는 것일 수 있다. 다양한 제제를 위한 모액이 수동 또는 로봇식으로 제조될 수 있고, 이후의 모든 피펫팅, 희석, 혼합, 분산, 세척, 항온처리, 샘플 판독, 데이터 수집 및 분석은 검출가능한 표지를 검출할 수 있는 시판되는 분석 소프트웨어, 로봇장치, 및 검출 장비를 이용하여 로봇식으로 실시될 수 있다.
임상적 용도
일부 구체예에서, 치료 요법에 대해 반응성인 NSCL 암 환자를 확인 및/또는 선별하기 위한 방법들이 제공된다. 특히, 상기 방법들은 직접적 또는 간접적으로 DNA를 손상시키는 제제를 투여하는 것을 포함하는 치료 요법에 반응성인 암 환자를 확인 또는 선별하는 것에 관한 것이다. 치료 요법에 대해 비-반응성인 환자를 확인하기 위한 방법들 또한 제공된다. 이러한 방법들은 전형적으로 환자의 종양(원발성, 전이성 또는 혈액, 또는 혈액 내 성분, 소변, 타액 및 다른 체액 등, 그러나 이에 한정되지는 않는, 종양으로부터의 다른 유도체)(예를 들면, 환자의 암세포) 내 예후적 마커 집단의 발현 수준을 결정하고, 그 발현 수준을 기준 발현 수준과 비교하고, 및 시료 내 발현이 치료제에 대한 반응성 또는 비-반응성에 해당하는 선별된 예후적 바이오마커 또는 바이오마커 세트의 발현 패턴 또는 프로파일을 포함하는지 확인하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, DNA-손상 치료제에 의한 치료에 대한 비소세포성 폐암(NSCLC)을 갖는 개체의 반응성을 예측하는 방법은,
a. 개체로부터 얻은 검사 시료 내 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 표 1A, 1B, 1C, 2A, 2B, 3A, 3B 및/또는 3C로부터 선택된 것인 단계;
b. 상기 발현 수준을 포착하는 검사 점수를 유도하는 단계;
c. 상기 검사 점수 및 반응성을 관련시키는 정보를 포함하는 임계 점수를 제공하는 단계; 및
d. 상기 검사 점수를 상기 임계 점수와 비교하는 단계를 포함하고; 상기 반응성은 상기 검사 점수가 상기 임계 점수를 초과할 때 예측되는 것인 방법이다.
특정 구체예에서, DNA-손상 치료제에 의한 치료에 대한 비소세포성 폐암(NSCLC)을 갖는 개체의 반응성을 예측하는 방법은 하기의 단계를 포함한다: 개체로부터 검사 시료를 얻는 것; 검사 시료 내의 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것으로서, 상기 발현 수준은 CXCL10, MX1, IDO1, IF144L, CD2, GBP5, PRAME, ITGAL, LRP4, 및 APOL3으로 구성된 군으로부터 선택된 것; 발현 수준을 포착하는 검사 점수를 유도하는 것; 상기 검사 점수 및 반응성과 관련있는 정보를 포함하는 임계 점수를 제공하는 것; 및 상기 검사 점수를 상기 임계 점수와 비교하는 것; 상기 반응성은 상기 검사 점수가 상기 임계 점수를 초과할 때 예측되는 것. 당업자는 실시예 1의 설명(teaching)을 포함하는 본 명세서에 제공되는 설명을 이용하여, 적절한 임계 점수 및 적절한 바이오마커 가중치 및 편향을 결정할 수 있다.
다른 구체예에서, DNA-손상 치료제에 의한 치료에 대한 비소세포성 폐암(NSCLC)을 갖는 개체의 반응성을 예측하는 방법은 검사 시료 내의 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것을 포함하고, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CXCL10, MX1, IDO1, IF144L, CD2, GBP5, PRAME, ITGAL, LRP4, APOL3, CDR1, FYB, TSPAN7, RAC2, KLHDC7B, GRB14, AC138128.1, KIF26A, CD274, CD109, ETV7, MFAP5, OLFM4, PI15, FOSB, FAM19A5, NLRC5, PRICKLE1, EGR1, CLDN10, ADAMTS4, SP140L, ANXA1, RSAD2, ESR1, IKZF3, OR2l1P, EGFR, NAT1, LATS2, CYP2B6, PTPRC, PPP1R1A, 및 AL137218.1로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. 표 2A 및 2B는 예시적인 유전자 시그니쳐(또는 유전자 분류자)를 제공하고, 상기 바이오마커는 여기에 열거된 40 또는 44 유전자 산물로 각각 구성되고, 및 상기 임계는 여기에 열거된 개별적 유전자 산물 가중치로부터 유도된다. 이러한 구체예 중 하나에서 상기 바이오마커는 표 2B에 열거된 44 유전자 산물로 구성되고, 상기 바이오마커는 표 2B에서 제공되는 가중치와 연관되고, 0.3681의 임계 점수 등의 임계점수를 초과하는 검사 점수는 그 개체가 DNA-손상 치료제에 대한 반응성일 수 있는 가능성을 나타낸다.
치료제에 대한 접촉이 없을 시의 암의 성장과 비교하여, 치료제에 접촉한 결과로 그의 성장율이 저해된다면, 암은 치료제에 대해 "반응성"이다.
치료제에 대한 접촉이 없을 시의 암의 성장과 비교하여, 치료제에 접촉한 결과로 그의 성장율이 저해되지 않거나 또는 매우 적은 정도로 저해된다면, 암은 치료제에 대해 "비-반응성"이다. 상기한 바와 같이, 암의 성장은 다양한 방법으로 측정될 수 있으며, 예를 들면 종양의 크기 또는 종양 형태에 적절한 종양 마커의 발현이 측정될 수 있다. 치료제에 대한 비-반응성이 되는 정도(quality)는 주어진 치료제에 대해 "비-반응성"의 다른 수준을 나타내는 다른 암과 함께, 다른 조건 하에서 매우 가변적이다. 또한, 비-반응성의 측정은 종양 크기의 성장을 넘어, 환자의 삶의 질, 전이의 정도 등 추가적인 기준을 이용하여 평가될 수 있다.
이러한 검사의 적용은 전체 생존, 진행 없는 생존, RECIST로 정의된 방사선 반응, 완전 반응, 부분 반응, PSA, CEA, CA125, CA15-3 및 CA19-9와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는, 안정한 질병 및 혈청학적 마커를 포함하는, 그러나 이에 제한되지는 않는 종점을 예측할 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 단독 또는 표준 치료의 상황에서 조합 치료를 포함하는 DNA 손상 조합 치료로 치료된 NSCLC에서의 표준 가슴 뢴트겐 촬영, 컴퓨터 단층촬영(CT), 관류 CT, 동적 조영 물질-증강 자기 공명(MR), 확산 강조(DW) MR 또는 글루코스 유사체 플루오린 18 플루오로데옥시글루코스(FDG)로 양전자 방출 단층촬영(PET)(FDG-PET) 반응을 평가하기 위해 이용될 수 있다.
하나 이상의 핵산 또는 코딩된 단백질 등 생물학적 유도체 시료 내의 RNA, DNA 또는 단백질의 검출, 정량 및 정성을 위한, 정량적 PCR(QPCR), 효소-연결 면역흡착 분석(ELISA) 또는 면역조직화학(IHC) 등을 포함하는, 어레이 또는 비-어레이 기반 방법이 이용될 수 있다.
분석된 시료로부터 발현 프로필을 얻은 후, 상기 발현 프로필은 기준 또는 대조군 프로필과 비교하여 세포 또는 조직, 따라서, 시료가 채취된 숙주의 치료 반응적 표현형과 관련한 진단을 낸다. 본 명세서에서 발현 프로필과 관련하여 사용된 용어 "기준(reference)" 및 "대조군(control)"은 주어진 환자의 발현 분류자를 해석하고 예후 또는 예측적 종류를 지정하기 위해 이용되는 표준화된 유전자의 패턴 또는 유전자 산물 발현 또는 특정 바이오마커의 발현 수준을 의미한다. 상기 기준 또는 대조군 발현 프로필은 원하는 표현형, 예를 들면 반응성 표현형을 갖는 것으로 알려진 시료로부터 얻은 것일 수 있고, 따라서 양성 기준 또는 대조군 프로필일 수 있다. 또한, 상기 기준 프로필은 원하는 표현형을 가지지 않는 것으로 알려진 시료로부터 얻은 것일 수 있고, 따라서 음성 기준 프로필일 수 있다.
정량적 PCR이 하나 이상의 핵산의 수준을 정량화하는 방법으로서 이용되는 경우, 이 방법은 이중-라벨 형광성 프로브(예를 들면, TaqMan® 프로브 또는 분자 비콘(molecular beacon) 또는 FRET/Light Cycler 프로브)에 의해 방출되는 형광의 측정을 통해 PCR 산물의 축적을 정량화하는 것일 수 있다. Scorpion 및 Ampliflyor 시스템과 같이 프로브가 프라이머에 내재된 방법과 같은 일부 방법은 별도의 프로브를 필요로 하지 않을 수 있다.
특정 구체예에서, 얻어진 발현 프로필은 단일 기준 프로필과 비교되어 분석되는 시료의 표현형과 연관된 정보를 얻는다. 또 다른 구체예에서는, 얻어진 발현 프로필은 두개 이상의 기준 프로필과 비교되어 분석되는 시료의 표현황과 관련한 더 깊은 정보를 얻는다. 예를 들면, 얻어진 발현 프로필은 양상 및 음성 기준 프로필과 비교되어 그 시료가 관심 있는 표현형을 갖는지 여부에 대한 확실한 정보를 얻을 수 있다.
얻은 발현 프로필의 비교 및 하나 이상의 기준 프로필은 예를 들면, 발현 프로필의 디지털 이미지를 비교하는 것, 발현 데이터의 데이터베이스를 비교하는 것 등 어레이 업계의 당업자에게 알려진 다양한 방법론에 따른 임의의 편리한 방법론을 이용하여 수행될 수 있다. 발현 프로필을 비교하는 방법을 기재하는 특허는 미국 특허 번호 6,308,170 및 6,228,575를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니고, 이들에 개시된 내용은 본 명세서에 참조로서 통합된다. 발현 프로필을 비교하는 방법 또한 상기에 기재되어 있다.
상기 비교 단계는 얻어진 발현 프로필이 하나 이상의 기준 프로필과 얼마나 유사 또는 비유사한지에 관한 정보로 이어지고, 이 유사성 정보는 분석되는 시료의 표현형을 결정하는데 이용된다. 예를 들면, 양성 대조군과의 유사성은 분석된 시료가 반응성 기준 시료와 유사한 반응성 표현형을 갖는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 음성 대조군과의 유사성은 분석되는 시료가 비-유사성 기준 시료에 유사한 비-유사성 표현형을 가지는 것을 나타낸다.
바이오마커의 발현 수준은 다른 기준 발현 수준과 더 비교될 수 있다. 예를 들면, 기준 발현 수준은 바이오마커 또는 바이오마커 세트의 발현이 정보가 있는 것인지(informative) 평가하고, 환자가 반응성 또는 비-반응성인지 결정하기 위한 평가를 만들기 위해 사전-결정된 발현의 표준 기준 수준일 수 있다. 추가적으로, 바이오마커의 발현 수준을 결정하는 것은 환자가 반응성 또는 비-반응성인지 결정하기 위한 평가를 만들기 위해, 바이오마커로서 동시에 측정된 발현의 내부 기준 마커 수준과 비교될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 바이오마커를 포함하지 않지만, 일정한 발현 수준을 증명하는 것으로 알려진, 구분되는 마커 패널의 발현이 내부 기준 마커 수준으로서 평가될 수 있고, 상기 바이오마커 발현의 수준은 기준에 대한 비교로서 결정된다. 대안적인 구체예에서, 비-종양 시료인 조직 시료에서 선별된 바이오마커의 발현은 내부 기준 마커 수준으로서 평가될 수 있다. 바이오마커의 발현 수준은 특정 양상에서 증가된 발현을 갖는 것으로 결정될 수 있다. 바이오마커의 발현 수준은 다른 양상에서 감소된 발현을 갖는 것으로 결정될 수 있다. 상기 발현 수준은 기준 수준과 비교하여 발현에서 정보적인 변화가 없는 것으로 결정될 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 의해 결정된 것으로서 사전 결정된 표준 발현 수준에 대비하여 결정된다.
본 발명은 또한 환자의 통상적인 치료를 제시하는 것에 관한 것이다. 진단 검사에서, 직접적 또는 간접적으로 DNA 손상 및/또는 DNA 손상 수선에 영향을 미치는 종류의 약물에 대하여 반응성이라고 나타난 환자에게는 그 치료가 시행될 수 있고, 환자 및 종양학자 모두는 환자가 이익을 얻을 것임을 확신할 수 있다. 진단 검사에서 비-반응성으로 지정된 환자는 그들에게 더 이득을 제공하기 쉬운 대안적인 치료법의 대상으로 확인될 수 있다.
본 발명은 NSCLC를 치료하기 위해 직접적 또는 간접적으로 DNA 손상 및/또는 DNA 손상 수전에 영향을 미치는 종류의 신규한 약물의 임상시험을 위한 환자를 선별하는 것에 관한 것이다. 반응성의 가능성을 갖는 풍부한 시험 집단은 관련 기준하에서 약물의 더욱 철저한 평가를 용이하게 할 것이다.
본 발명은 또한 DNA 손상 반응 결손(DDRD)와 관련한 NSCLC를 갖거나 또는 발병에 취약한 환자로서 진단을 내리는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 DDRD는 환자의 세포 또는 세포들이 DNA 손상을 수선하는 능력이 감소되고, 감소된 능력은 종량의 발달 또는 성장의 원인 인자인 모든 상태로서 정의된다. DDRD 진단은 또한 선암, 대세포성 폐암종 또는 편평 상피 세포 암종과 관련 있는 것일 수 있다. 비소세포성 폐암(NSCLC)을 갖는 개체를 진단하는 방법은,
a. 개체로부터 얻은 검사 시료 내 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 표 1A, 1B, 1C, 2A, 2B, 3A, 3B 또는 3C로부터 선택된 것인 단계;
b. 상기 발현 수준을 포착하는 검사 점수를 유도하는 단계;
c. 상기 검사 점수 및 NSCLC의 진단과 관련 있는 정보를 포함하는 임계 점수를 제공하는 단계; 및
d. 상기 검사 점수를 상기 임계 점수와 비교하는 단계를 포함할 수 있고; 상기 개체는, 상기 검사 점수가 상기 임계 점수를 초과할 때, NSCLC를 갖거나 또는 NSCLC가 발병할 수 있는 개체로 결정되는 것인 방법이다.
상기 진단하는 방법은 개체로부터 검사 시료를 얻는 단계; 검사 시료 내의 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 발현 수준은 CXCL10, MX1, IDO1, IF144L, CD2, GBP5, PRAME, ITGAL, LRP4, 및 APOL3으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 단계; 상기 발현 수준을 포착하는 검사 점수를 유도하는 단계; 상기 검사 점수 및 NSCLC의 진단과 관련 있는 정보를 포함하는 임계 점수를 제공하는 단계; 및 상기 검사 점수를 상기 임계 점수와 비교하는 단계; 상기 개체는, 상기 검사 점수가 상기 임계 점수를 초과할 때, 암을 갖거나 또는 암이 발병할 수 있는 개체로 결정되는 단계를 포함할 수 있다. 당업자는 실시예 1의 설명을 포함하는 본 명세서에 제공되는 설명을 이용하여, 적절한 임계 점수 및 적절한 바이오마커 가중치 및 편향을 결정할 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 DDRD와 관련한 NSCLC를 갖거나, 또는 NSCLC 발병에 취약한 환자로서 진단을 내리는 방법은 검사 시료 내의 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것을 포함하고, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CXCL10, MX1, IDO1, IF144L, CD2, GBP5, PRAME, ITGAL, LRP4, APOL3, CDR1, FYB, TSPAN7, RAC2, KLHDC7B, GRB14, AC138128.1, KIF26A, CD274, CD109, ETV7, MFAP5, OLFM4, PI15, FOSB, FAM19A5, NLRC5, PRICKLE1, EGR1, CLDN10, ADAMTS4, SP140L, ANXA1, RSAD2, ESR1, IKZF3, OR2l1P, EGFR, NAT1, LATS2, CYP2B6, PTPRC, PPP1R1A, 및 AL137218.1로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. 표 2A 및 2B는 예시적인 유전자 시그니쳐(또는 유전자 분류자)를 제공하고, 상기 바이오마커는 여기에 열거된 40 또는 44 유전자 산물로 각각 구성되고, 및 상기 임계는 여기에 열거된 개별적 유전자 산물 가중치로부터 유도된다. 이러한 구체예 중 하나에서 상기 바이오마커는 표 2B에 열거된 44 유전자 산물로 구성되고, 상기 바이오마커는 표 2B에서 제공되는 가중치와 연관되고, 0.3681의 임계 점수와 같은 임계점수를 초과하는 검사 점수는 NSCLC의 진단 또는 NSCLC 발병에 취약한 것을 나타낸다.
도 1은 DDRD 검색 데이터 세트에서 정의된 대부분의 가변 유전자(variable gene)(열)에 의한 NSCL 시료(칼럼)의 준-군집화 계층적 클러스터링(semi-supervised hierarchical clustering)을 나타내는 다이어그램을 제공한다. 시료 임상 정보는 클러스터 위쪽에 유색 바로 나타나고 범례 상자에 기재되어 있다. 오른쪽 표는 각각의 클러스터 내 유전자들의 유방 DDRD 검색 데이터 세트로부터의 DDRD 유전자와의 중복을 나타낸다. 실시예 1 참조.
도 2는 DDRD 코호트의 치료(빨강) 및 비-치료(파랑) 환자의 생존을 나타내는 카플란 마이어(Kaplan Meier:KM) 플롯이다. 실시예 1 참조.
도 3은 비 DDRD 코호트의 치료(빨강) 및 비-치료(파랑) 환자의 생존을 나타내는 카플란 마이어(KM) 플롯이다. 실시예 1 참조.
도 4는 44 유전자 DDRD 시그니쳐가 60 비소세포 폐암 시료에 적용되었을 때 시스플라틴 보조적 화학치료 후 전체 생존의 카플란 마이어 플롯이다. 실시예 2 참조.
도 2는 DDRD 코호트의 치료(빨강) 및 비-치료(파랑) 환자의 생존을 나타내는 카플란 마이어(Kaplan Meier:KM) 플롯이다. 실시예 1 참조.
도 3은 비 DDRD 코호트의 치료(빨강) 및 비-치료(파랑) 환자의 생존을 나타내는 카플란 마이어(KM) 플롯이다. 실시예 1 참조.
도 4는 44 유전자 DDRD 시그니쳐가 60 비소세포 폐암 시료에 적용되었을 때 시스플라틴 보조적 화학치료 후 전체 생존의 카플란 마이어 플롯이다. 실시예 2 참조.
하기의 실시예들은 설명하는 것으로서 제공되는 것이고, 제한하는 것이 아니다.
실시예
1 -
DDRD
분석의
NSCL
암에 대한 적용 및
검증(validation)
방법
종양 재료
GEO(GSE14814)가 출처인 90개의 비소세포성 폐(NSCL) 동결 종양 조직 시료의 공개된 코호트에 대하여 유전자 발현 분석을 수행하였다. 하나의 시료는 주성분 분석으로 이상시료(outlier)인 것으로 확인하였고, 추가적인 분석이 수행되기 전 제거하였다. 상기 시료 코호트는 하기와 같이 더 설명될 수 있다:
·39개 시료는 치료받지 않은 것인 반면 50개 시료는 보조적 백금-기반 치료법(체세포분열 저해제인 비노렐빈과 함께, 시스플라틴) 치료를 받았다
·나이: 63.2[46.3-80.1]
·성별: 66명 남자 및 23명 여자
·단계: 45개 단계 Ⅰ, 44개 단계 Ⅱ
데이터 준비
모든 시료는 RMA(Robust Multi-array Average) 사전-처리법으로 처리하였다.
계층적 클러스터링 분석
본래의 플랫폼(유방 DSA®)으로부터의 프로브 세트를 NSCL 플랫폼(Affymetrix Human Genome U133A Array) 상의 프로브 세트에 처음으로 리매핑하였고, 두 플랫폼 사이의 정보의 이동이 가능하도록 하였다. 상기 NSCL 사전-처리 데이터 매트릭스는 모든 비-정보적 프로브 세트(PS)를 제거하기 위해 필터링하였고 본래의 DDRD 분석에서 확인된 대부분의 가변 유전자를 유지시켰다. 이러한 유전자 세트는 DDRD 시료를 정의하는 유전자 및 다른 기능에 생물학적으로 관련된 주요한 다른 유전자들을 포함한다.
계층적 응집성 클러스터링 분석은 거리 분석(distance metrics)으로서 유클리디안 및 연결 방법으로서 ward 법을 이용하여 수행하였다.
유전자 클러스터의 분석
DDRD 시료를 정의하는 유전자 클러스터에 속하는 유전자들, 즉 그 클러스터가 DDRD 및 면역 반응 기능에 대해 풍부한(enrich) 경우는, DDRD로 분류(categorised)하였다.
DDRD 유전자 내의 각각의 유전자 클러스터의 조성은 각 클러스터 크기의 크기 백분율로서 계산하였다(DDRD 유전자의 수/클러스터 내 유전자의 수).
DDRD 유전자의 높은 발현은 DDRD 양성 표현형을 나타내고, 반면 이러한 유전자들의 낮은 발현은 DDRD 음성 표현형을 나타내어 시료들의 DDRD 양성 또는 DDRD 음성 분류를 가능하게 한다.
생존 분석
각각의 DDRD 시료 그룹 내의 치료 받은 시료와 치료 받지 않은 시료를 비교하는 단변량(univariate) 생존 분석을 수행하였다. p-값 및 위험율은 cox 비례 위험율 모델을 이용하여 계산하였다.
결과
DDRD
아형의 확인
상기 클러스터링 결과는 표 1에 나타나 있다.
유전자 클러스터 #4는, 폐에서 활성 DDRD 메커니즘의 증거를 지원하는 것을 보여주는, DDRD 유전자와의 높은 중복을 보여준다. 표 1A에 이러한 유전자들이 열거되어 있다. 이는 본래의 DDRD 유전자의 65%로 구성되어 있고(WO 2012/037378 참조), 더 큰 클러스터를 포함하는 다른 클러스터들은 오직 DDRD 유전자의 최대 12%까지 포함한다. 다른 시료 클러스터들에 대한 이러한 유전자들의 강력한 발현 패턴은 시료 클러스터 2에 대한 이러한 유전자의 명백한 상향 조절과 함께 관찰될 수 있다. 이러한 발현 패턴은 DDRD 발견 세트(discovery set)에서 관찰된 본래의 발현 패턴에 유사하다; 즉, 하향 조절된 시료 그룹, 상향 조절된 시료 그룹 및 혼합된 발현을 갖는 시료 그룹. 상기의 모든 관찰은 폐 내의 DDRD 하위군의 존재를 시사한다.
시료 클러스터 2는 DDRD 유전자 클러스터에 대한 강력한 상향 조절을 나타내고, 결과적으로 "DDRD 양성"으로 표시한 반면, 두 개의 다른 시료 클러스터(#1 및 #3)는 유방에서의 DDRD 발견 분석과 일관되게 "DDRD 음성"으로 표시하였다.
생존 분석 결과
치료받은 환자 대 치료받지 않은 환자의 생존의 차이가 DDRD 시료 그룹 및 비-DDRD 시료 그룹 사이에서 관찰되었다. 상기 DDRD 그룹에서 치료 및 비치료 환자 사이에서 생존에서의 유의한 차이가 발견되었다: HR=5.099[0.9783-26.57], p-값=0.032, 도 2. 이와 비교하여, 상기 비-DDRD 그룹에서 치료 및 비치료 환자 사이에서 생존에 유의한 차이가 관찰되지 않았다: HR=1.428[0.6048-3.372], p-값=0.414, 도 3.
상기 관찰은 본 발명자들의 DDRD 그룹이 보조적 백금-기반(시스플라틴 기반) 치료법으로부터 이익을 얻기 더 쉬운 환자의 하위군을 확인할 수 있게 함을 제안한다.
결론
NSCLC의 약 30%에서 DDRD 아형이 발견되는 것을 증명하는 증거가 제공된다. 이러한 환자(위험율 5.01, p=0.032)들은 그 외의 그룹(DDRD-)인 환자(위험율 1.43, p=0.414)와 비교하여 보조적 시스플라틴-기반 치료 이후 생존에서의 이익을 가진다
실시예
2
NSCL
암에 대한
DDRD
44 유전자
시그니쳐의
적용
방법
종양 재료
Array Express 및 GEO(E-MTAB-923 및 GSE37745)가 출처인 60개 비소세포성 폐(NSCL) 동결 종양 조직 시료의 공개된 코호트에 유전자 발현 분석을 수행하였다. 상기 시료 코호트는 하기와 같이 더 설명될 수 있다:
·모든 시료는 보조적 백금-기반 치료(체세포 분열 저해제인 비노렐빈과 함께 시스플라틴)를 받았다
·조직학: 46 선암, 8 편평 암종 및 6 대세포성 암종
·단계: 22개 단계 Ⅰ, 14개 단계 Ⅱ, 23개 단계 Ⅲ, 1개 단계 Ⅳ
데이터 준비
모든 시료는 RMA(Robust Multi-array Average) 사전-처리법으로 처리하였다.
DDRD
분류(classification)
상기 44개 시그니쳐 유전자 각각에 대한, 각 시료의 강도를 Affymetrix GeneChip® human genome U133 plus 2.0 어레이 상의 유전자에 대한 프로브 세트 매핑의 중앙 값을 이용하여 계산하였다(도 3C). 상기 DDRD 점수는 상기 시그니쳐의 유전자의 강도의 가중치 합으로서 계산하였고, 0.65의 임계를 시료들을 DDRD 양성 및 DDRD 음성으로 분류하는데 이용하였으며, 여기서 시료의 DDRD 점수가 임계보다 높으면 DDRD 양성으로서 분류하였고, 시료의 DDRD 점수가 임계보다 낮거나 같으면 DDRD 음성으로서 분류하였다.
생존 분석
보조적 화학치료 후 전체 생존에 대한 DDRD 상태의 효과를 결정하기 위한 단변량 생존 분석을 수행하였다. p-값 및 위험율은 cox 비례 위험율 모델을 이용하여 계산하였다.
결과
DDRD
분류
NSCL 암 코호트에 대한 DDRD 시그니쳐의 적용으로 30개 시료(50%)가 DDRD 양성이고, 30개 시료(50%)가 DDRD 음성인 것으로 예측되었다.
생존 분석 결과
DDRD 양성 환자 대 DDRD 음성 환자에 대한 생존에서 유의한 차이가 관찰되었다: HR=0.4445[0.2397-0.8241], p 값=0.0098, 도 4.
이러한 관찰은 본 발명자들의 DDRD 그룹이 보조적 백금-기반(시스플라틴 기반) 치료법으로부터 이익을 얻기 더 쉬운 환자의 하위군을 확인할 수 있게 함을 제안한다.
본 발명의 다양한 구체예들은 본 명세서에 기재된 특정 구체예에 의한 범위에 제한되지 않는다. 실제로, 본 명세서에 기재된 것 이외에도 본 발명의 다양한 구체예의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함된다. 더욱이, 본 명세서에 기재된 모든 구체예들은, 적절하게, 넓게 적용될 수 있고 임의 및 모든 다른 일관된 실시예들과 결합할 수 있는 것으로 간주된다.
본 명세서에는, 개시 내용의 전체가 본 명세서에 참조로서 통합되는 다양한 공개 문헌들이 인용된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Almac Diagnostics Limited
<120> Molecular diagnostic test for lung cancer
<130> P128546WO00
<150> GB1316024.7
<151> 2013-09-09
<160> 455
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 518
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
gcccgcatct atgatgatca aggaagatgt caggaggggc tgcgcaccct ggccgaggct 60
ggggccaaaa tttcaataat gacatacagt gaatttaagc actgctggga cacctttgtg 120
gaccaccagg gatgtccctt ccagccctgg gatggactag atgagcacag ccaagacctg 180
agtgggaggc tgcgggccat tctccagaat caggaaaact gaaggatggg cctcagtctc 240
taaggaaggc agagacctgg gttgagcctc agaataaaag atcttcttcc aagaaatgca 300
aacaggctgt tcaccaccat ctccagctga tcacagacac cagcaaagca atgcactcct 360
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ccagcgacaa tttgaatcgg ttttgtaggt agaggaat 518
<210> 2
<211> 341
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (140)..(140)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (148)..(148)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (155)..(155)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
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<223> n is a, c, g, or t
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<212> DNA
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<221> misc_feature
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<223> n is a, c, g, or t
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ttcccagctg attatcagag ccttagaccc agcactcctt ggattggctc tgcagagtgt 120
cttggttgag agaataacgt tgcagttccc acagggcatg tgactttgaa agagactana 180
ggccacactc agttaataat ggggcacaga tgtgttccca cccaacaaat gtgataagtg 240
atcgtgcagc cagagccagc cttccttcag tcaaggtttc caggcagagc aaatacccta 300
gagattctct gtaatattgg taatttggat gaaggaagct agaagaatta cagggatgtt 360
tttaatccca ctatggactc agtctcctgg aaaaggatct gtccactcct ggtcattggt 420
ggatgttaaa cccatattcc tttcaactgc tgcctgctag ggaaaactgc tcctcattat 480
catcactatt attgctcacc actgtatccc ctctactggg caagtgcttg tcaagttc 538
<210> 6
<211> 524
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
ggcaacgtgg tcatcttcga cacggtcatc accaaccagg aagaaccgta ccagaaccac 60
tccggccgat tcgtctgcac tgtacccggc tactactact tcaccttcca ggtgctgtcc 120
cagtgggaaa tctgcctgtc catcgtctcc tcctcaaggg gccaggtccg acgctccctg 180
ggcttctgtg acaccaccaa caaggggctc ttccaggtgg tgtcaggggg catggtgctt 240
cagctgcagc agggtgacca ggtctgggtt gaaaaagacc ccaaaaaggg tcacatttac 300
cagggctctg aggccgacag cgtcttcagc ggcttcctca tcttcccatc tgcctgagcc 360
agggaaggac cccctccccc acccacctct ctggcttcca tgctccgcct gtaaaatggg 420
ggcgctattg cttcagctgc tgaagggagg gggctggctc tgagagcccc aggactggct 480
gccccgtgac acatgctcta agaagctcgt ttcttagacc tctt 524
<210> 7
<211> 492
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
acaggcacat caggctgcag aatgcgcttt agaaagcatt gttttagtcc aggcacagtg 60
gctcacgcct gtaatcccag cactttggga ggccgaggtg ggtggatcac aaggttggga 120
gattgagacc atcctggcta acacagtgaa accctgtctc tactaaaaaa atacaaaaaa 180
ttagcttggc gtggtggtgg gcgcctgtag tcccagcagc ttgggaggct gaggctggag 240
aatggtgtga acccaggagg cggagcttgc agtgagccaa gatcgcgcca ctgcactcca 300
gcccgggtga cagagcaaga ctccgtctca aaaaaaagaa aagaaaaaag aaagcattgt 360
tttaattgag aggggcaggg ctggagaagg agcaagttgt ggggagccag gcttccctca 420
cgcagcctgt ggtggatgtg ggaaggagat caacttctcc tcactctggg acagacgatg 480
tatggaaact aa 492
<210> 8
<211> 508
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 8
gcaagcgctc tcaggcagag ctatgtgcag acccaaagga gctctgggtg cagcagctga 60
tgcagcatct ggacaagaca ccatccccac agaaaccagc ccagggctgc aggaaggaca 120
ggggggcctc caagactggc aagaaaggaa agggctccaa aggctgcaag aggactgagc 180
ggtcacagac ccctaaaggg ccatagccca gtgagcagcc tggagccctg gagaccccac 240
cagcctcacc aacgcttgaa gcctgaaccc aagatgcaag aaggaggcta tgctcagggg 300
ccctggagca gccaccccat gctggccttg ccacactctt tctcctgctt taaccacccc 360
atctgcattc ccagctctac cctgcatggc tgagctgccc acagcaggcc aggtccagag 420
agaccgagga gggagagtct cccagggagc atgagaggag gcagcaggac tgtccccttg 480
aaggagaatc atcaggaccc tggacctg 508
<210> 9
<211> 46
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
agcttcccca actaaagcct agaagagctt ctgaggcgct gctttg 46
<210> 10
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 10
tccccaacta aagcctagaa gagcttctga ggcgctgctt tgtcaaaagg aagtctctag 60
gttctgagct ctggctttgc cttggctttg caagggctct gtgacaagga aggaagtcag 120
catgcctcta gaggcaagga agggaggaac actgcactct taagcttccg 170
<210> 11
<211> 560
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 11
gtgggagtgg cctgaagagt cctctgaatg aaccttctgg cctcccacag actcaaatgc 60
tcagaccagc tcttccgaaa accaggcctt atctccaaga ccagagatag tggggagact 120
tcttggcttg gtgaggaaaa gcggacatca gctggtcaaa caaactctct gaacccctcc 180
ctccatcgtt ttcttcactg tcctccaagc cagcgggaat ggcagctgcc acgccgccct 240
aaaagcacac tcatcccctc acttgccgcg tcgccctccc aggctctcaa caggggagag 300
tgtggtgttt cctgcaggcc aggccagctg cctccgcgtg atcaaagcca cactctgggc 360
tccagagtgg ggatgacatg cactcagctc ttggctccac tgggatggga ggagaggaca 420
agggaaatgt caggggcggg gagggtgaca gtggccgccc aaggccacga gcttgttctt 480
tgttctttgt cacagggact gaaaacctct cctcatgttc tgctttcgat tcgttaagag 540
agcaacattt tacccacaca 560
<210> 12
<211> 486
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 12
gccagacgct ggggccatag tgagtgtggg cacaaggaag acgctgcagt gaattgcaca 60
gatatttcag tgcagaaaac cccacaaaaa gccacaacag gtcgctcatc ccgtcagtca 120
tcctttattg cagtcgggat ccttggggtt gttctgttgg ccattttcgt cgcattattc 180
ttcttgacta aaaagcgaag acagagacag cggcttgcag tttcctcaag aggagagaac 240
ttagtccacc aaattcaata ccgggagatg aattcttgcc tgaatgcaga tgatctggac 300
ctaatgaatt cctcaggagg ccattctgag ccacactgaa aaggaaaatg ggaatttata 360
acccagtgag ttcagccttt aagatacctt gatgaagacc tggactattg aatggagcag 420
aaattcacct ctctcactga ctattacagt tgcattttta tggagttctt cttctcctag 480
gattcc 486
<210> 13
<211> 473
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 13
cgtcagtcat cctttattgc agtcgggatc cttggggttg ttctgttggc cattttcgtc 60
gcattattct tcttgactaa aaagcgaaga cagagacagc ggcttgcagt ttcctcaaga 120
ggagagaact tagtccacca aattcaatac cgggagatga attcttgcct gaatgcagat 180
gatctggacc taatgaattc ctcagaaaat tcccatgagt cagctgattt cagtgctgct 240
gaactaattt ctgtgtctaa atttcttcct atttctggaa tggaaaagga ggccattctg 300
agccacactg aaaaggaaaa tgggaattta taacccagtg agttcagcct ttaagatacc 360
ttgatgaaga cctggactat tgaatggagc agaaattcac ctctctcact gactattaca 420
gttgcatttt tatggagttc ttcttctcct aggattccta agactgctgc tga 473
<210> 14
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 14
agacctcgag ttcagccaaa acctccccat ggggcagcag aaaactcatt gtccccttcc 60
tctaattaaa aaagatagaa actgtctttt tcaataaaaa gcactgtgga tttctgccct 120
cctgatgtgc atatccgtac ttccatgagg tgttttctgt gtgcagaaca ttgtcacctc 180
ctgaggctgt gggccacagc cacctctgca tcttcgaact cagccatgtg gtcaacatct 240
ggagtttttg gtctcctcag agagctccat cacaccagta aggagaagca atataagtgt 300
gattgcaaga atggtagagg accgagcaca gaaatcttag agatttcttg tcccctctca 360
ggtcatgtgt agatgcgata aatcaagtga ttggtgtgcc tgggtctcac tacaagcagc 420
ctatctgc 428
<210> 15
<211> 490
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 15
gagtccctca gtggagcaag ttcctgctgg cgtttctttc gtttctcctt cttcagggcg 60
gccctgtact ttttgtggct tggtttctct ggaaatgtca ccttttcggg cgcagccatc 120
ttgccggcac cgccccgccc ctctagttgt atcctttata ataaaatggt aaacattgta 180
accgcagatt cagcccaatc tggttcaact ttgtgtaata aaatggcgag ttgtttttca 240
gttgtcgtgg acccccaggt tgcaagttac ataccctggg catgtccaga tgaacgaagc 300
gtgcaaatcc acgtggaacc taagtgctca gactgaggaa cagggactga gttaagaagt 360
ggacaccacg tggcatgatc cttgatccaa tcagattgag ccctggcgtg atccagtcag 420
atcaagcctc ctgaatcccc tcattacaag atccaatcat atcatgcctc actaccctct 480
gtatataaaa 490
<210> 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 16
gggaacactg ctctcagaca ttacaagact ggacctggga aaacgcatcc tggacccacg 60
aggaatatat aggtgtaatg ggacagatat atacaaggac aaagaatcta ccgtgcaagt 120
tcattatcga atgtgccaga gctgtgtgga gctggatcca gccaccgtgg ctggcatcat 180
tgtcactgat gtcattgcca ctctgctcct tgctttggga gtcttctgct ttgctggaca 240
tgagactgga aggctgtctg gggctgccga cacacaagct ctgttgagga atgaccaggt 300
ctatcagccc ctccgagatc gagatgatgc tcagtacagc caccttggag gaaactgggc 360
tcggaacaag tgaacctgag actggtggct tctagaagca gccattacca actgtacct 419
<210> 17
<211> 529
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
tgtttcctgg gctagtcttg gaccccacga gagagaatcg ttcctcagcc tcatggtgaa 60
ctcgcgccct ccagcctgat cccccgctcc ctcctccctg ccttctctgc tggtacccag 120
tcctaaaata ttgctgcttc ctcttccttt gaagcatcat cagtagtcac accctcacag 180
ctggcctgcc ctcttgccag gatatttatt tgtgctattc actcccttcc ctttggatgt 240
aacttctccg ttcagttccc tccttttctt gcatgtaagt tgtcccccat cccaaagtat 300
tccatctact tttctatcgc cgtccccttt tgcagccctc tctggggatg gactgggtaa 360
atgttgacag aggccctgcc ccgttcacag atcctggccc tgagccagcc ctgtgctcct 420
ccctccccca acactcccta ccaaccccct aatcccctac tccctccaac cccccctccc 480
actgtaggcc actggatggt catttggcat ctccgtatat gtgctctgg 529
<210> 18
<211> 388
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 18
acagccacga agatcctacc aaaatgaagc gcttcctctt cctcctactc accatcagcc 60
tcctggttat ggtacagata caaactggac tctcaggaca aaacgacacc agccaaacca 120
gcagcccctc agcatccagc agcatgagcg gaggcatttt ccttttcttc gtggccaatg 180
ccataatcca cctcttctgc ttcagttgag gtgacacgtc tcagccttag ccctgtgccc 240
cctgaaacag ctgccaccat cactcgcaag agaatcccct ccatctttgg gaggggttga 300
tgccagacat caccaggttg tagaagttga caggcagtgc catgggggca acagccaaaa 360
taggggggta atgatgtagg ggccaagc 388
<210> 19
<211> 548
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
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<220>
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (468)..(468)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 19
taatcggctc actataggaa tttgcntcga ggccaagatt cgnacgagnn ngttcaaaag 60
cagctaaacc aaaagaagcc tccagacagc cctgagatca cctaaaaagc tgctaccaag 120
acagccacga agatcctacc aaaatgaagc gcttcctctt cctcctactc accatcagcc 180
tcctggttat ggtacagata caaactggac tctcaggaca aaacgacacc agccaaacca 240
gcagcccctc agcatccagc agcatgagcg gaggcatttt ccttttcttc gtggccaatg 300
ccataatcca cctcttctgc ttcagttgag gtgacacgtc tcagccttag ccctgtgccc 360
cctgaaacan nnnnnnnnnn nnnnnnnnag agaatcccct ccatctttgg gaggggttga 420
tgccagacat caccaggttg tagaagttga caggcagtgc catggggnca acagccaaaa 480
taggggggta atgatgtagg ggccaagcag tgcccagctg ggggtcaata aagttaccct 540
tgtacttg 548
<210> 20
<211> 444
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 20
agcaagacaa tctttcactc actgacggca gcagccatgt ctctcaaagt ggtgaaacta 60
atatctgagc atcttttaga caagagaggc aaagacaaac tggatttaat ggcccaacat 120
caaagggtga acccaggata tgaatttttg catcttccca ttgtcgaatt agtctccagc 180
ctctaaataa tgcccagtct tctccccaaa gtcaagcaag agactagttg aagggagttc 240
tggggccagg ctcactggac cattgtcaca accctctgtt tctctttgac taagtgccct 300
ggctacagga attacacagt tctctttctc caaagggcaa gatctcattt caatttcttt 360
attagagggc cttattgatg tgttctaagt ctttccagaa aaaaactatc cagtgattta 420
tatcctgatt tcaaccagtc actt 444
<210> 21
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
aaatcaggtc actcctttgc ttacaacgca gtgcgtttag aggtacaccc catgtctcca 60
cagggcatac agcatccgat ttaatctgga tccattccgg cgcttcctct cccagtcacc 120
cagagggccc caaccccggc ggccctttct tcctcaaatg tcctcggctc tataccgtgc 180
ctgggtcttt tctctttctc tctgcctgga acattccttc tttccccttt tgtcttgccc 240
actcctgttt acccttcaag tttcaagttc atgtcactgt ctcagagagg ttttcctgtg 300
ctcgccctgt ttctctcagg aagccttgct cttttccatc atgcctctaa tcacagctta 360
taatcggata tttatttctg tgtctacagt cttgccctgc cagactgtaa gccccatgtg 420
ggcaggcgct catgattgtt tctgattgtt tcacgcatgc tgctaaccca 470
<210> 22
<211> 476
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 22
cagactatca ggcccatttg tctcccctgc accgagggaa caactcgagc tttgaggctt 60
cctccaacta ccacttgcca gcaacaaaag gaagagctgc tccctgcaca ggatatcaaa 120
gctctgtttg tgtctgagga ggagaaaaag ctgactcgga aggaggtcta catcaagaat 180
ggggataaga aaggcagctg tgagagagat gctcaatatg ccccaggcta tgacaaagtc 240
aaggacatct cagaggtggt cacccctcgg ttcctttgta ctggaggagt gagtccctat 300
gctgacccca atacttgcag aggtgattct ggcggcccct tgatagttca caagagaagt 360
cgtttcattc aagttggtgt aatcagctgg ggagtagtgg atgtctgcaa aaaccagaag 420
cggcaaaagc aggtacctgc tcacgcccga gactttcaca tcaacctctt tcaagt 476
<210> 23
<211> 269
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
gctgtgggga tagtgaggca tcgcaatgta agactcggga ttagtacaca cttgttgatg 60
attaatggaa atgtttacag atccccaagc ctggcaaggg aatttcttca actccctgcc 120
ccctagccct ccttatcaaa ggacaccatt ttggcaagct ctatcaccaa ggagccaaac 180
atcctacaag acacagtgac catactaatt ataccccctg caaagccagc ttgaaacctt 240
cacttaggaa cgtaatcgtg tcccctatc 269
<210> 24
<211> 473
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
tcaccaatgc catcaaggat gcactcgctg caacgtagcc ctctgttctg cacacagcac 60
gggggccaag gatgccccgt ccccctctgg ctccagctgg ccgggagcct gatcacctgc 120
cctgctgagt cccaggctga gcctcagtct ccctcccttg gggcctatgc agaggtccac 180
aacacacaga tttgagctca gccctggtgg gcagagaggt agggatgggg ctgtggggat 240
agtgaggcat cgcaatgtaa gactcgggat tagtacacac ttgttgatga ttaatggaaa 300
tgtttacaga tccccaagcc tggcaaggga atttcttcaa ctccctgccc cctagccctc 360
cttatcaaag gacaccattt tggcaagctc tatcaccaag gagccaaaca tcctacaaga 420
cacagtgacc atactaatta taccccctgc aaagccagct tgaaaccttc act 473
<210> 25
<211> 542
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (439)..(440)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 25
ctctgcagaa accaccgtgg gggcccctgc ctctggccct ggagctgctg gacccatcac 60
agagtcttca ggcttcctgg cctattatga gatctgccag ttcctgaaag gagccaagat 120
cacgcggctc caggatcagc aggttcccta cgcagtcaag gggaaccagt gggtgggcta 180
tgatgatgtg aagagtatgg agaccaaggt tcagttctta aagaatttaa acctgggagg 240
agccatgatc tggtctattg acatggatga cttcactggc aaatcctgca accagggccc 300
ttaccctctt gtccaagcag tcaagagaag ccttggctcc ctgtgaagga ttaacttaca 360
gagaagcagg caagatgacc ttgctgcctg gggcctgctc tctcccagga attctcatgt 420
gggattcccc ttgccaggnn ggcctttgga tctctcttcc aagcctttcc tgacttcctc 480
ttagatcata gattggacct ggttttgttt tcctgcagct gttgacttgt tgccctgaag 540
ta 542
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 26
gtgtcttaat ggcatgtcag ataatttgtt tttccagaga agagagctca aagaggaatt 60
gggaaaaata aattgaactc tggaatcttc tctctcaagt cctaaaatga acaaacagat 120
atgattgtgt ttgagggaaa tatgtcccta gcaggaaaag aattcaaaga ggttcaaaga 180
atatgtcact tactcctact tgctatagga ataaccttgc tgataagaaa aaaagggaca 240
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tccat 545
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 27
tccccctgta gactagtgcc gtgggagtac ctgctgccca gctgctgtgg ccccctccgt 60
gatccatcca tctccaggga gcaagacaga gacgcaggat ggaaagcgga gttcctaaca 120
ggatgaaagt tcccccatca gttcccccag tacctccaag caagtagctt tccacatttg 180
tcacagaaat cagag 195
<210> 28
<211> 301
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 28
tggtgttggg agccctttgg agaacgccag tctccaggtc cccctgcatc tatcgagttt 60
gcaatgtcac aacctctctg atcttgtgct cagcatgatt ctttaataga agttttattt 120
ttcgtgcact ctgctaatca tgtgggtgag ccagtggaac agcgggagcc tgtgctggtt 180
tgcagattgc ctcctaatga cgcggctcaa aaggaaacca agtggtcagg agttgtttct 240
gacccactga tctctactac cacaaggaaa atagtttagg agaaaccagc ttttactgtt 300
t 301
<210> 29
<211> 238
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 29
tgggatctca gatcctttgt cactgcctat agacttgtag ctgctgtctc tctttgtccc 60
tgcagagaat cacgtcctgg aactgcatgt tcttgcgact cttgggactt catcttaact 120
tctcgctgcc ccagccatgt tttcaaccat ggcatccctc ccccaattag ttccctgtca 180
tcctcgtcaa ccttctctgt aagtgcctgg taagcttgcc cttgcttaag aactcaaa 238
<210> 30
<211> 497
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
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gcagtgagcc aagacagtgc cagtgnactc cagcctcggt gacagcgcaa ggctccgtct 60
naanaatnaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa ggccgggcgc agtggctcaa gcctgtngtc 120
ccagcacttt gggaggctga ggcgggcnga tcacctgagg tcaggagttt tgngatcagc 180
cttggcaaca cggtgaaacc ccatctctac taanaatnca aaattagcca ngcatgctgg 240
cacatgcctg taatcccagc tactcgggag gctgnggtac gagaatcgct tgnacctggg 300
aggcngagga tgcagtgngc cgngatcacg ccattgcact ccagcctggg ggacaagagt 360
gaatctgtgt ctcaccaaaa aaaaaaagaa aaagaaagat gcttaacaaa ggttaccata 420
agccacaaat tcatnaccac ttatccttcc agtttcaagt agaatatatt cataacctca 480
ataaagttct ccctgct 497
<210> 31
<211> 371
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 31
agcagggatt ggggtcacac ccttcgcatc cattctcaag tcagtctggt acaaatattg 60
caataacgcc accaatctga agctcaaaaa gatctacttc tactggctgt gccgggacac 120
acatgccttt gagtggtttg cagatctgct gcaactgctg gagagccaga tgcaggaaag 180
gaacaatgcc ggcttcctca gctacaacat ctacctcact ggctgggatg agtctcaggc 240
caatcacttt gctgtgcacc atgatgagga gaaagatgtg atcacaggcc tgaaacaaaa 300
gactttgtat ggacggccca actgggataa tgaattcaag acaattgcaa gtcaacaccc 360
taataccaga a 371
<210> 32
<211> 521
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 32
tatgagtcag gctctgttta ttgtttcaat tctttacacc aaagtatgaa ctggagaggg 60
tacctcagtt ataaggagtc tgagaatatt ggccctttct aacctatgtg cataattaaa 120
accagcttca tttgttgctc cgagagtgtt tctccaaggt tttctatctt caaaaccaac 180
taagttatga aagtagagag atctgccctg tgttatccag ttatgagata aaaaatgaat 240
ataagagtgc ttgtcattat aaaagtttcc tttttatctc tcaagccacc agctgccagc 300
caccacgagc cagctgccag cctagctttt tttttttttt tttttttagc acttagtatt 360
tagcatttat taacaggtac tctaagaatg atgaagcatt gtttttaatc ttaagactat 420
gaaggttttt cttagttctt ctgcttttgc aattgtgttt gtgaaatttg aatacttgca 480
ggctttgtat gtgaataatt ctagcggggg acctgggaga t 521
<210> 33
<211> 371
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 33
gatcatcgac gccatcaggc aggagctgag tgggatcagc accacgtaag gggccggcct 60
cgctgcgctg attcgtcgag cccatccggc gacagaggac agccagaagc ccagccagcc 120
ccagactcca gtgcaccaga gcacgcacag gagcctgggc gcgctgctgt gaaacgtcct 180
gacctgtgat cacacatgac agtgaggaaa ccaagtgcaa ctcctgggtt tttttagatt 240
ctgcctgaca cggaacacca ggtctgctcg tcttttttgt gttttatatt tgcttattta 300
aggtacattt ctttgggttt ctagagacgc ccctaagtca cctgcttcat tagacggttt 360
ccaggttttc t 371
<210> 34
<211> 490
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 34
tcatgagcca accctcaaag gacccgtatt acagtgccac gttggaaaac gctacaggaa 60
gcatgaccta tccacatctt tccaagatag acactaacat gtcatgtccc aaacattagc 120
acgtgggggt tgagctctgt gcagtaatcg agattgggag aatttgggca gcgcgtgaga 180
agtgctaagc tacttgtttt ctcacttgag cccgggtagg ctgtgttggc cctcacttgg 240
gattctcagc agttacatga aagttgtgct gataatctct tctcttgtac caattttagt 300
caggcagaaa atggtaaaca tgagggtgct cttgtgactt aatttttgtt caagggacta 360
aattgcttat gtttattccc tgtcagcgga gtggagaatg tcattcatca ataaaccaaa 420
gccaatagct ggagaattga gatctggttg aaagtggttt atggtttaca tgctgtacta 480
tcctgaggaa 490
<210> 35
<211> 528
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
gccaaagatt cggaacacca gccagcttga ccaccagaga ccccgaggcg aaagtgggat 60
ttctgaaacc tgtaggcccc aagcccatca acttgcccaa agaagattcc aaacctacat 120
ttccctggcc tcctggaaac aagccatctc ttcacagtgt aaaccaagac catgacttaa 180
agccactagg cccgaaatct gggcctactc ctccaacctc agaaaatgaa cagaagcaag 240
cgtttcccaa attgactggg gttaaaggga aatttatgtc agcatcacaa gatcttgaac 300
ccaagcccct cttccccaaa cccgcctttg gccagaagcc gcccctaagt accgagaact 360
cccatgaaga cgaaagcccc atgaagaatg tgtcttcatc aaaagggtcc ccagctcccc 420
tgggagtcag gtccaaaagc ggccctttaa aaccagcaag ggaagactca gaaaataaag 480
accatgcagg ggagatttca agtttgccct ttcctggagt ggttttga 528
<210> 36
<211> 441
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
tccctgctcc tcctaaacaa ttggacatgg gagatgaagt ttacgatgat gtggatacct 60
ctgatttccc tgtttcatca gcagagatga gtcaaggaac taattttgga aaagctaaga 120
cagaagaaaa ggaccttaag aagctaaaaa agcaggaaaa agaagaaaaa gacttcagga 180
aaaaatttaa atatgatggt gaaattagag tcctatattc aactaaagtt acaacttcca 240
taacttctaa aaagtgggga accagagatc tacaggtaaa acctggtgaa tctctagaag 300
ttatacaaac cacagatgac acaaaagttc tctgcagaaa tgaagaaggg aaatatggtt 360
atgtccttcg gagttaccta gcggacaatg atggagagat ctatgatgat attgctgatg 420
gctgcatcta tgacaatgac t 441
<210> 37
<211> 517
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
tcttctagat tctctctatg ttggcagata atctcccctt gtagcttcca ctcacttatt 60
cttgcattca gagtcacaat gatcatctta cccatgtggt ttttgagaaa gaaagatcaa 120
ttctttgttt gcagtgggta atcttagaga tggagatgat tgtagaatta ttcctagatg 180
agtgtcaatt tatttaattc cattgtcata taaggagtca aattgtttct tatcatttgt 240
tcattgaaga acagagacct gtctggaaaa tcgatctcta caaattcaat taaataatga 300
tccccaaatg ctgaaaaagt gaaatacagc aattcaacag ataatagagc aatgtttagt 360
atattcagct gtatctgtag aaactctttg acgaacctca atttaaccaa tttgatgaat 420
acccagttct cttcttttct agagaaagat agttgcaacc tcacctccct cactcaacac 480
tttgaatact tattgtttgg caggtcatcc acacact 517
<210> 38
<211> 260
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 38
gaggacttag gagagatctg aactccagct gccctacaaa ctccntcnca gcttttcttc 60
tcacttcatg tgaaaactac tccagtggct gactgaattg ctgacccttc aagctctgtc 120
cttatccatt acctcaaagc agtcattcct tagtaaagtt tccaacaaat agaaattaat 180
gacactttgg tagcactaat atggagatta tcctttcatt gagcctttta tcctctgttc 240
tcctttgaag aacccctcac 260
<210> 39
<211> 131
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (85)..(85)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 39
gcactgggag gcccaagagc caatccagat gcctgagaca acggagactg tgctctgtgc 60
cctgggcctg gtgctgggcc tagtnggcat catcgtgggc accgtcctca tcataaagtc 120
tctgcgttct g 131
<210> 40
<211> 443
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 40
gcctgtaact acttactgtc tctacttgga ctcattccat ggcaatgntc acacaaaaaa 60
tgcccctcca gagatcttac aggtttctat ttatcataac actcaccatg ctttatattt 120
ttatatgttt tgggaattct cttagcatta gacagtgaac ttccatgcag atgaccacat 180
ctaattcatt attattattg ttattcatgc tggacctcag gtacaaaagg ttaagaactt 240
ctcagttcat tatatgatca tcattggtgc ctccgagctc tctctctctc ccttgattta 300
tttggtccct tttatctcca gtccttactc ccatatctaa cctcttaccc ctacctcata 360
ggtaaacatt ttaatgaatt tgatgtttcc ttttatttgc atagatcctc tgtaatatgt 420
agtagtgtcc agtgtacatg tat 443
<210> 41
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (207)..(208)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 41
tacttaggtc aaatttctgt tctctcttcc ccaaataata ttaaagtatt atttgaactt 60
tttaagatga ggcagttccc ctgaaaaagt taatgcagct ctccatcaga atccactctt 120
ctagggatat gaaaatctct taacacccac cctacataca cagacacaca cacacacaca 180
cacacacaca cacacacaca cacacanntt caccctaagg atccaatgga atactgaaaa 240
gaaatcactt ccttgaaaat tttattaaaa aacaaacaaa caaacaaaaa gcctgtccac 300
ccttgagaat ccttcctctc cttggaacgt caatgtttgt gtagatgaaa ccatctcatg 360
ctctgtggct ccagggtttc tgttactatt ttatgcactt gggagaaggc ttagaataaa 420
agatgtagca cattttgctt tcccatttat tgtttggcca gctatgccaa tgtggtgcta 480
<210> 42
<211> 364
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 42
tggatattta tcttgtaccc gctgctaaac acactgcagg agggactctg aaacctcaag 60
ctgtctactt acatctttta tctgtgtctg tgtatcatga aaatgtctat tcaaaatatc 120
aaaacctttc aaatatcacg cagcttatat tcagtttaca taaaggcccc aaataccatg 180
tcagatcttt ttggtaaaag agttaatgaa ctatgagaat tgggattaca tcatgtattt 240
tgcctcatgt atttttatca cacttatagg ccaagtgtga taaataaact tacagacact 300
gaattaattt cccctgctac tttgaaacca gaaaataatg actggccatt cgttacatct 360
gtct 364
<210> 43
<211> 440
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
ggggctgagc tggtggatgc tcttcagttc gtgtgtggag acaggggctt ttatttcaac 60
aagcccacag ggtatggctc cagcagtcgg agggcgcctc agacaggtat cgtggatgag 120
tgctgcttcc ggagctgtga tctaaggagg ctggagatgt attgcgcacc cctcaagcct 180
gccaagtcag ctcgctctgt ccgtgcccag cgccacaccg acatgcccaa gacccagaag 240
gaagtacatt tgaagaacgc aagtagaggg agtgcaggaa acaagaacta caggatgtag 300
gaagaccctc ctgaggagtg aagagtgaca tgccaccgca ggatcctttg ctctgcacga 360
gttacctgtt aaactttgga acacctacca aaaaataagt ttgataacat ttaaaagatg 420
ggcgtttccc ccaatgaaat 440
<210> 44
<211> 316
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 44
gggctgagct ggtggatgct cttcagttcg tgtgtggaga caggggcttt tatttcaaca 60
agcccacagg gtatggctcc agcagtcgga gggcgcctca gacaggcatc gtggatgagt 120
gctgcttccg gagctgtgat ctaaggaggc tggagatgta ttgcgcaccc ctcaagcctg 180
ccaagtcagc tcgctctgtc cgtgcccagc gccacaccga catgcccaag acccagaagg 240
aagtacattt gaagaacgca agtagaggga gtgcaggaaa caagaactac aggatgtagg 300
aagaccctcc tgagga 316
<210> 45
<211> 565
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (219)..(219)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 45
tgtggaaagc ctggatctca gctccttgcc ccatatccct tctgtaattt gtacctaaag 60
agtgtgatta tcctaattca agagtcacta aaactcatca cattatcatt gcatatcagc 120
aaagggtaaa gtcctagcac caattgcttc acataccagc atgttccatt tccaatttag 180
aattagccac ataataaaat cttagaatct tccttgagna aagagctgcc tgagatgtag 240
tatggttata tggttcccca ccgaccattg tatgtcgctt ttattcttgt atcggtctcg 300
ttttagactg cactgtgagt tttgtagtgt cctcttcttg ccaaaacaaa cgcgagatga 360
actggactta tgtagacaaa tcgtgatgcc agtgtattcc ttcctttctt cagttccagc 420
aataatgaca tggtcaactt ttttaaaatc ttagatctct ctcattcatt tcaatgtatt 480
tgtactttaa cgatgaacca aaattattag acttatttcc gatgtccagg catcagacat 540
caagaagccc catatgcttt cggcg 565
<210> 46
<211> 481
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 46
taggccattt ggactctgcc ttcaaacaaa ggcagttcag tccacaggca tggaagctgt 60
gaggggacag gcctgtgcgt gccatccaga gtcatctcag ccctgccttt ctctggagca 120
ttctgaaaac agatattctg gcccagggaa tccagccatg acccccaccc ctctgccaaa 180
gtactcttag gtgccagtct ggtaactgaa ctccctctgg aggcaggctt gagggaggat 240
tcctcagggt tcccttgaaa gctttattta tttattttgt tcatttattt attggagagg 300
cagcattgca cagtgaaaga attctggata tctcaggagc cccgaaattc tagctctgac 360
tttgctgttt ccagtggtat gaccttggag aagtcactta tcctcttgga gcctcagttt 420
cctcatctgc agaataatga ctgacttgtc taattcatag ggatgtgagg ttctgctgag 480
g 481
<210> 47
<211> 411
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 47
ttctggctgg aacggacgat gccccgaatt cccaccctga agaacctaga ggatcttgtt 60
actgaatacc acgggaactt ttcggcctgg agtggtgtgt ctaagggact ggctgagagt 120
ctgcagccag actacagtga acgactctgc ctcgtcagtg agattccccc aaaaggaggg 180
gcccttgggg aggggcctgg ggcctcccca tgcaaccagc atagccccta ctgggccccc 240
ccatgttaca ccctaaagcc tgaaacctga accccaatcc tctgacagaa gaaccccagg 300
gtcctgtagc cctaagtggt actaactttc cttcattcaa cccacctgcg tctcatactc 360
acctcacccc actgtggctg atttggaatt ttgtgccccc atgtaagcac c 411
<210> 48
<211> 428
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (156)..(156)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 48
acctggagac agtggcggct tattatgagg agcagcaccc agagctcact cctctacttg 60
aaaaagaaag agatggatta cggtgccgag gcaacagatc ccctgtcccg gatgttgagg 120
atcccgcaac cgaggagcct ggggagagct tttgtnacaa ggtcatgaga tggttccagg 180
ccatgctgca gcggctgcag acctggtggc acggggttct ggcctgggtg aaggagaagg 240
tggtggccct ggtccatgca gtgcaggccc tctggaaaca gttccagagt ttctgctgct 300
ctctgtcaga gctcttcatg tcctctttcc agtcctacgg agccccacgg ggggacaagg 360
aggagctgac accccagaag tgctctgaac cccaatcctc aaaatgaaga tactgacacc 420
acctttgc 428
<210> 49
<211> 497
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 49
gatgtagtcg tcactccaga aagctttgga agagattcat ccctcacatg cctggctggg 60
aatgtcagtg catgtgacgc ccctattctc tcctcttcca ggtccctaga ctgcagggag 120
agtggcaaga atgggcctca tgtgtaccag gacctcctgc ttagccttgg gactacaaac 180
agcacgctgc cccctccatt ttctctccaa tctggaatcc tgacattgaa cccagttgct 240
cagggtcagc ccattcttac ttccctggga tcaaatcaag aagaagcata tgtcaccatg 300
tccagcttct accaaaacca gtgaagtgta agaaacccag actgaactta ccgtgagcga 360
caaagatgat ttaaaaggga agtctagagt tcctagtctc cctcacagca cagagaagac 420
aaaattagca aaaccccact acacagtctg caagattctg aaacattgct ttgaccactc 480
ttcctgagtt cagtggc 497
<210> 50
<211> 502
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 50
acaggagtca gtgtctggct ttttcctctg agcccagctg cctggagagg gtctcgctgt 60
cactggctgg ctcctagggg aacagaccag tgaccccaga aaagcataac accaatccca 120
gggctggctc tgcactaagc gaaaattgca ctaaatgaat ctcgttccaa agaactaccc 180
cttttcagct gagccctggg gactgttcca aagccagtga atgtgaagga aactcccctc 240
cttcggggca atgctccctc agcctcagag gagctctacc ctgctccctg ctttggctga 300
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ggtgtacact aacatttccc ccgagctctt ggcctttgca tttatttata cagtgccttg 420
ctcggggccc accaccccct caagccccag cagccctcaa caggcccagg gagggaagtg 480
tgagcgcctt ggtatgactt aa 502
<210> 51
<211> 597
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (80)..(80)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (112)..(112)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (119)..(119)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (145)..(145)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (382)..(382)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (426)..(426)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (430)..(430)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 51
tcagggcgtg ggacatctag taggtgcttg acataatttc actgaattaa tgacagagcc 60
agtgggaaga tacagaaaan gaggggctgg gctgggcgcg gtggttcacg cntgtaatnc 120
cagcactttg ggaggccaag gaggntggat cacctgaggt caggagttag aggccagcct 180
ggcgaaaccc catctctact aaaaatacaa aatccaggcg tggtggcaca cacctgtagt 240
cccagctact caggaggttg aggtaggaga attgcttgaa cctgggaggt ggaggttgca 300
gtgagccaag attgcgccat tgcactccag cctgggcaac acagcgagac tccgtctcaa 360
ggaaaaaata aaaataaaaa gngggcacgg gcccgtgaca tccccaccct tggaggctgt 420
cttctncagn ctctgccctg ccctagctcc acaccctctc ccaggaccca tcacgcctgt 480
gcagtggccc ccacagaaag actgagctca aggtgggaac cacgtctgct aacttggagc 540
cccagtgcca agcacagtgc ctgcatgtat ttatccaata aatgtgaaat tctgtcc 597
<210> 52
<211> 549
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (76)..(76)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 52
aaactactaa ccactgcaag ctcttgtcaa attttagttt aattggcatt gcttgttttt 60
tgaaactgaa attacntgag tttcattttt tctttgaatt tatagggttt agatttctga 120
aagcagcatg aatatatcac ctaacatcct gacaataaat tccatccgtt gttttttttg 180
tttgtttgtt ttttcttttc ctttaagtaa gctctttatt catcttatgg tgcagcaatt 240
ttaaaatttg aaatatttta aattgttttt gaactttttg tgtaaaatat atcagatctc 300
aacattgttg gtttcttttg tttttcattt tgtacaactt tcttgaattt agaaattaca 360
tctttgcagt tctgttaggt gctctgtaat taacctgact tatatgtgaa caattttcat 420
gagacagtca tttttaacta atgcagtgat tctttctcac tactatctgt attgtggaat 480
gcacaaaatt gtgtaggtgc tgaatgctgt aaggagttta ggttgtatga attctacaac 540
cctataata 549
<210> 53
<211> 533
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 53
tgcaatcatt gatgtgcctg tccccagttt ctctgatagt gaccctgcag caattattca 60
tgactttgaa aagggaatga ctgcttacct ggacttgttg ctggggaact gctatctgat 120
gcccctcaat acttctattg ttatgcctcc aaaaaatctg gtagagctct ttggcaaact 180
ggcgagtggc agatatctgc ctcaaactta tgtggttcga gaagacctag ttgctgtgga 240
ggaaattcgt gatgttagta accttggcat ctttatttac caactttgca ataacagaaa 300
gtccttccgc cttcgtcgca gagacctctt gctgggtttc aacaaacgtg ccattgataa 360
atgctggaag attagacact tccccaacga atttattgtt gagaccaaga tctgtcaaga 420
gtaagaggca acagatagag tgtccttggt aataagaagt cagagattta caatatgact 480
ttaacattaa ggtttatggg atactcaaga tatttactca tgcatttact cta 533
<210> 54
<211> 460
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 54
aggcaattca gatatcccca aggctgcctc tcccaccaca agcccagagt ggatgggctg 60
ggggaggggt gctgttttaa tttctaaagg taggaccaac acccagggga tcagtgaagg 120
aagagaaggc cagcagatca gtgagagtgc aaccccaccc tccacaggaa attgcctcat 180
gggcagggcc acagcagaga gacacagcat gggcagtgcc ttccctgcct gtgggggtca 240
tgctgccact tttaatgggt cctccaccca acggggtcag ggaggtggtg ctgccccagt 300
gggccatgat tatcttaaag gcattattct ccagccttaa gatcttagga cgtttccttt 360
gctatgattt gtacttgctt gagtcccatg actgtttctc ttcctctctt tcttcctttt 420
ggaatagtaa tatccatcct atgtttgtcc cactattgta 460
<210> 55
<211> 412
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 55
gtcacaatga gcatgcacct gcttcccaag gcctgaaagc tgagcatctg tatattctca 60
tcggggtctc agtggtcttc ctcttctgtc tcctcctcct ggtcctcttc tgcctccatc 120
gccagaatca gataaagcag gggcccccca gaagcaagga cgaggagcag aagccacagc 180
agaggtgagg cccctgggaa tgactcctgg acctccaccc agtcctcggc cgccaggctg 240
cccctgaggt tcacttttat ttttcctctt aggcctgacc tggctgttga tgttctagag 300
aggacagcag acaaggccac agtcaatgga cttcctgaga aggacagaga gacggacacc 360
tcggccctgg ctgcagggag ttcccaggag gtgacgtatg ctcagctgga cc 412
<210> 56
<211> 484
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 56
cctgttggat tcctcttcat ctagaaagcc agccaggcag ctgtcctgga gacaagagct 60
ggagactgga ggtttctaac cagcatccag aaggttcgtt agccaggtgg tcccttctac 120
aatcgagcag ctccttggac agactgtttc tcagttattt ccagagaccc agctacagtt 180
ccctggctgt ttctagagac ccagctttat tcacctgact gtttccagag acccagctaa 240
agtcacctgc ctgttctaaa ggcccagcta cagccaatca gccgatttcc tgagcagtga 300
tgccacctcc aagcttgtcc taggtgtctg ctgtgaacct ccagtgaccc cagagacttt 360
gctgtaatta tctgccctgc tgaccctaaa gaccttccta gaagtcaaga gctagccttg 420
agactgtgct atacacacac agctgagagc caagcccagt tctctgggtt gtgctttact 480
ccac 484
<210> 57
<211> 514
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 57
gaagtaagcc tcatcatcag agcctttcct caaaactgga gtcccaaatg tcatcaggtt 60
ttgttttttt tcagccacta agaacccctc tgcttttaac tctagaattt gggcttggac 120
cagatctaac atcttgaata ctctgccctc tagagccttc agccttaatg gaaggttgga 180
tccaaggagg tgtaatggaa tcggaatcaa gccactcggc aggcatggag ctataactaa 240
gcatccttag ggttctgcct ctccaggcat tagccctcac attagatcta gttactgtgg 300
tatggctaat acctgtcaac atttggaggc aatcctacct tgcttttgct tctagagctt 360
agcatatctg attgttgtca ggccatatta tcaatgttta cttttttggt actataaaag 420
ctttctgcca cccctaaact ccagggggga caatatgtgc caatcaatag cacccctact 480
cacatacaca cacacctagc cagctgtcaa gggc 514
<210> 58
<211> 419
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (53)..(53)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (55)..(55)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (248)..(248)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 58
gaaataaccc agacttaatc ttgaatgatn cgattatgcc caatattaag tananaatat 60
aagaaaaggt tatcttaaat agatcttagg caaaatacca gctgatgaag gcatctgatg 120
ccttcatctg ttcagtcatc tccaaaaaca gtaaaaataa ccactttttg ttgggcaata 180
tgaaattttt aaaggagtag aataccaaat gatagaaaca gactgcctga attgagaatt 240
ttgatttntt aaagtgtgtt tctttctaaa ttgctgttcc ttaatttgat taatttaatt 300
catgtattat gattaaatct gaggcagatg agcttacaag tattgaaata attactaatt 360
aatcacaaat gtgaagttat gcatgatgta aaaaatacaa acattctaat taaaggctt 419
<210> 59
<211> 499
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
gaacctcccc aagatcagga atcctcacca atagaaaatg acagctctcc ttaagtgatt 60
tcttctgttt tctgtttcct tttttaaaca ttagtgttca tagcttccaa gagacatgct 120
gactttcatt tcttgaggta ctctgcacat acgcaccaca tctctatctg gcctttgcat 180
ggagtgacca tagctccttc tctcttacat tgaatgtaga gaatgtagcc attgtagcag 240
cttgtgttgt cacgcttctt cttttgagca actttcttac actgaagaaa ggcagaatga 300
gtgcttcaga atgtgatttc ctactaacct gttccttgga taggcttttt agtatagtat 360
tttttttttg tcattttctc catcagcaac cagggagact gcacctgatg gaaaagatat 420
atgactgctt catgacattc ctaaactatc ttttttttat tccacattta cgtttttggt 480
ggagtccctt ttgcatcat 499
<210> 60
<211> 503
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 60
gaacctcccc aagatcagga atcctcacca atagaaaatg acagctctcc ttaagtgatt 60
tcttctgttt tctgtttcct tttttaaaca ttagtgttca tagcttccaa gagacatgct 120
gactttcatt tcttgaggta ctctgcacat acgcaccaca tctctatctg gcctttgcat 180
ggagtgacca tagctccttc tctcttacat tgaatgtaga gaatgtagcc attgtagcag 240
cttgtgttgt cacgcttctt cttttgagca actttcttac actgaagaaa ggcagaatga 300
gtgcttcaga atgtgatttc ctactaacct gttccttgga taggcttttt agtatagtat 360
ttttttttgt cattttctcc atcagcaacc agggagactg cacctgatgg aaaagatata 420
tgactgcttc atgacattcc taaactatct tttttttatt ccacatctac gtttttggtg 480
gagtcccttt ttatcatcct taa 503
<210> 61
<211> 493
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 61
ccaaagccat catccaggtg tctgctgccc tcttcacgct ctacaacaag aacattgaaa 60
ctcacctcaa ggaatttctg gtggtggcct ctgtcagcct cttgcagctg ggccaggaga 120
ctgacaagct taaaaccaga aatcgagaat ccatttctct gctcatgcgc ttggtggtgg 180
aggagtcatc cttcctgacc ctggacatgc tggagtcctg tttcccttat gtcctgcttc 240
gaaatgccta tcgggaggtg tctcgggcct tccacctaaa ctgaatgcct gccagtaccc 300
actgaagagc cctttggacc ttcctaaacc cttgccatag tggaagctgt ggtcactttc 360
gcagggggtg ggaatggggt ggggtcacta aggagagagg gtcaggagcc agagttgatg 420
agcagatctg tggaagaaca atccagggct gagaaatcgt agagcagtga ggcaggctgg 480
gagcatggag gac 493
<210> 62
<211> 519
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 62
ttcagatttc ctgaaaatcc ttgaaatatc ttactttaaa aatattttca tctctgaaat 60
atctcgttat ttattggagg tattgtttaa ccttagatag accattaaat tatttataaa 120
atattttgta attactgtag ctaatacatt acatagaaaa aactatgtta acagtgtctc 180
tgtttaagta taatcagata taaatatata acttaatttt ttaattttaa aaaatagata 240
cctgtttgac tttgaggtag tccaggcctt tttctttttt ttttttttta atgtgtgcaa 300
aagcccaaag gttcctaagc ctggctgcaa agaagaatca acagggacac tttttaaaaa 360
cactcttatc agcctggggc aacacagtga gactccatct cttaaaaaaa aaattagctg 420
ggtatagtgg tatgtgcctg tagtcccagg tactcaggag gctgaggcag gaggattgcc 480
tgagcccagg aggtggaaac tgcagagagt catgatcat 519
<210> 63
<211> 556
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
aacttagttc atatgctttt acttgggcaa gggtgctttc cttccaatac cccagtagct 60
tttattttag taaagggacc ctttccccta gcctagggtc ccatattggg tcaagctgct 120
tacctgcctc agcccaggat tttttatttt gggggaggta atgccctgtt gttaccccaa 180
ggcttctttt tttttttttt tttttttggg tgaggggacc ctactttgtt atcccaagtg 240
ctcttattct ggtgagaaga accttaattc cataatttgg gaaggaatgg aagatggaca 300
ccaccggaca ccaccagaca ataggatggg atggatggtt ttttggggga tgggctaggg 360
gaaataaggc ttgctgtttg ttttcctggg gcgctccctc caattttgca gatttttgca 420
acctcctcct gagccgggat tgtccaatta ctaaaatgta aataatcacg tattgtgggg 480
aggggagttc caagtgtgcc ctcctttttt ttcctgcctg gattatttaa aaagccatgt 540
gtggaaaccc actatt 556
<210> 64
<211> 526
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 64
aaggactcag agccacacag aacttctgag aggggctgtt agcattgcgc agcatcttca 60
gttctccagt aaatgatatt gcgttcgtgc ctcagcttta agcacaagta gcagcagctc 120
ctgcttgagt tctgagggca tcatggccct atgattaacc agagtgatct aacctagact 180
aaaattggga acttatttgc aatttttgac cctgaccact aactagtgat tcttctccaa 240
aattgagaaa gacagcaccc attgaaacag atatgtgtgt gaaagtatat ttttcaattc 300
cagattttta attttaaggc tccaggaaag aaaggagagt agaacatttt tcctcatttt 360
atcaaatcct ctcttgccct ccctcaattc ccctgtaaca ttcctgaagc tgttcccact 420
cccagatggt tttatcaata gcctagaggt aaagaactgt ctttttctct gattctttaa 480
taaattatct ttatagaata tgcacaagtt tttctacact cagtgt 526
<210> 65
<211> 388
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 65
gcacccagcc ttttaccatg tgggtttctt tagtgtctta aaagcgtcca taagccacca 60
ttctgtggaa ccaaggcccc ctccacgcaa acaccctccc tcctggggac ctctggagcc 120
tcagccagaa gtaccattag gtttaatttt aatttgtttt gctggagaaa catcaggttt 180
gtaggagact gagttgttag caggtgtgct tagctcttga tagtgaacgt gtaccttggg 240
aactggctca cccacctgct aatagcacca tcgtcactat taagcagaca tttcagttgg 300
tagaatccat gtagaagtca tggacttttc tgggaaatga cttttctggg aaatgacagt 360
ttctttgaca tattttcttt gcccactt 388
<210> 66
<211> 533
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 66
gatgggttct gattcccgag tgtctgcagg cgaggcggtg gtgaaccgag tgtttgacaa 60
gctgtccccg ctgcacgagc gcatctactg tgcactctct ggttcagctg ctgatgccca 120
agccgtggcc gacatggccg cctaccagct ggagctccat gggatagaac tggaggaacc 180
tccacttgtt ttggctgctg caaatgtggt gagaaatatc agctataaat atcgagagga 240
cttgtctgca catctcatgg tagctggctg ggaccaacgt gaaggaggtc aggtatatgg 300
aaccctggga ggaatgctga ctcgacagcc ttttgccatt ggtggctccg gcagcacctt 360
tatctatggt tatgtggatg cagcatataa gccaggcatg tctcccgagg agtgcaggcg 420
cttcaccaca gacgctattg ctctggccat gagccgggat ggctcaagcg ggggtgtcat 480
ctacctggtc actattacag ctgccggtgt ggaccatcga gtcatcttgg gca 533
<210> 67
<211> 258
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 67
tcctatccac agacggacgt cttcctcatc tgcttctccc tcgtcagccc agcctcttat 60
gagaacgtcc gcgccaagtg gttcccagaa gtgcggcacc actgccccag cacacccatc 120
atcctggtgg gcaccaagct ggacctgcgg gacgacaagg acaccatcga gaaactgaag 180
gagaagaagc tggctcccat cacctacccg cagggcctgg cactggccaa ggagattgac 240
tcggtgaaat acctggag 258
<210> 68
<211> 555
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(50)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (102)..(106)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 68
gagcttcgtt gatggtcttt tctgtactgg aggcctcctg aggcnnnnnn agccccagga 60
cccattaagc cacccccgtg ttcctgccgt cagtgccaac tnnnnnatgt ggaagcatct 120
acccgttcac tccagtccca ccccacgcct gactcccctc tggaaactgc aggccagatg 180
gttgctgcca caacttgtgt accttcaggg atggggctct tactccctcc tgaggccagc 240
tgctctaata tcgatggtcc tgcttgccag agagttcctc tacccagcaa aaatgagtgt 300
ctcagaagtg tgctcctctg gcctcagttc tcctcttttg gaacaacata aaacaaattt 360
aattttctac gcctctgggg atatctgctc agccaatgga aaatctgggt tcaaccagcc 420
cctgccattt cttaagactt tctgctccac tcacaggatc ctgagctgca cttacctgtg 480
agagtcttca aacttttaaa ccttgccagt caggactttt gctattgcaa atagaaaacc 540
caactcaacc tgctt 555
<210> 69
<211> 358
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 69
gaaacggggg cgcctggaag atgtggtggg aggctgttgc tatcgggtca acaacagctt 60
ggaccatgag taccaaccac ggcccgtgga ggtgatcatc agttctgcga aggagatggt 120
tggtcagaag atgaagtaca gtattgtgag caggaactgt gagcactttg tcgcccagct 180
gagatatggc aagtcccgct gtaaacaggt ggaaaaggcc aaggttgaag tcggtgtggc 240
cacggcgctt ggaatcctgg ttgttgctgg atgctctttt gcgattagga gataccaaaa 300
aaaagcaaca gcctgaagca gccacaaaat cctgtgttag aagcagctgt gggggtcc 358
<210> 70
<211> 225
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 70
aagcagtcga ccgcacttat ggtaatcagt tttgtataac ttaaaataat taaataaatg 60
aataaatcca aaacaaacat gcagtacttt tgttgtatgg gattggtggg ctgatttaca 120
tgtatggtta ctaaaaagta ccagcatgtt aactttatta caatttgtat tactttctct 180
gtagttccta atggattcaa ttacggactc tggatatttg cactt 225
<210> 71
<211> 525
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 71
ttcaggctaa aatcccaggc gctaagaggc acgctgagta aactgatttc ccaccgggga 60
ctggacacaa acaggaatgt ctggagtggt aacagctctc ttcttactca ttactgcaaa 120
ttgattgtct ttcccccctc cctccagtac cataatctta gagacaaacc ttaaaacagc 180
tgtttttagg ctgttccttg tactcttagg atatttgagt cacttgtgtc aaccactaaa 240
gtatagagaa aagtgtatta gatgtggttt ttaattttgt gttgctaaaa aaagtgcatg 300
atggtgagag cccaagttat ctttccctct tcggtgttct tcttctcttc tctgcaatgc 360
ttctgtagct tctaatgttc cccgtggcta ggcctttcct gccgagtgct ctgatgcaat 420
agtggaaatc gcttatatgt ccttgggttg ctggttggat taatctttaa taacaatata 480
tagaattgta gactgatgtt ttagcatttt tccaacacac acaac 525
<210> 72
<211> 475
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 72
attcaggaca agctgcaact tcccccagct taacacaatg cccatacctc atacgatatg 60
cgccctcccg ttccatccct ggccccctca aacgagactt ctcacaaggc tgattacaga 120
tggtcaaacc tggcttccaa ggacagaatt gcctctcgga agccagctgt ggatctgagt 180
ccagagttgg ccacttgtgt gggtcctcac aagcaaagag agcactaaac ttgacattgg 240
gggtccacca ctccaacttt gctttctgaa ggttttggtg tacattgagc cccagaagga 300
aaggagagta tctgtgagtg ggggcctccc ttgaccccag tacgaagtct atgccctgaa 360
tccccagagt agcccttcct ggtgcccaac tggcctgggg acaaacagcg tccactacat 420
ctaggactgc cggctaagtg gacacacttc ttgacctcct accaggaact ttggt 475
<210> 73
<211> 504
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 73
cctcgccgtc tgtgaattgg accatcctat ttaactggct tcagcctccc caccttcttc 60
agccacctct ctttttcagt tggctgactt ccacacctag catctcatga gtgccaagca 120
aaaggagaga agagagaaat agcctgcgct gttttttagt ttgggggttt tgctgtttcc 180
ttttatgaga cccattccta tttcttatag tcaatgtttc ttttatcacg atattattag 240
taagaaaaca tcactgaaat gctagctgca agtgacatct ctttgatgtc atatggaaga 300
gttaaaacag gtggagaaat tccttgattc acaatgaaat gctctccttt cccctgcccc 360
cagacctttt atccacttac ctagattcta catattcttt aaatttcatc tcaggcctcc 420
ctcaacccca ccacttcttt tataactagt cctttactaa tccaacccat gatgagctcc 480
tcttcctggc ttcttactga aagg 504
<210> 74
<211> 97
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 74
gagagtggac atttgtcggg aaactcctaa catatgcccc cattctggag agaacacaga 60
gtacgacaca atccctcaca ctaatagaac aatccta 97
<210> 75
<211> 546
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 75
cgccgagctc ctcggggagg tggaccgcac ggaatttgaa cagtatctgc acttcgtgtg 60
caagcctgag atgggcctcc cctaccaggg gcatgactcc ggtgtgaatc tccccgacag 120
ccacggggcc atttcctcgg tggtgtccga cgccagctcc gcggtatatt actgcaacta 180
tcctgacgtg tgacaggtcc ctgatccgcc ccagcctgca ggccagaagc agtgttacac 240
acttcctgga ggagctaagg aaatcctcag actcctgggt ttttgttgtt gctgttgttg 300
ttttttaaaa ggtgtgttgg catataattt atggtaattt attttgtctg ccacttgaac 360
agtttggggg ggtgaggttt catttaaaat ttgttcagag atttgtttcc cacagttgga 420
ttgtcaaaac cctatttcca agttcaagtt aactagcttt gaatgtgtcc caaaacagct 480
tcctccattt cctgaaagtt tattgatcaa agaaatgttg tcctgggtgt gttttttcaa 540
tcttct 546
<210> 76
<211> 538
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 76
ggtccgttgg catcaacacg gggaccctct gcttcaccaa agcccgagcc ctcagcccct 60
ggggagaaca aatggctgag ctttgatacc tggggtcgtc gagaggctgc gggctggcgg 120
cagtcccagg ggagagacac cacagaagga gacccagaca tcccgaggaa gttcccagca 180
gagcaaactg ctttccagcc tgaagcctgc ttaaactgtg tgatgtgcaa taactgagct 240
tagagttagg aattgtgttc aagtgcttgg atttccgtct gtagatttaa ctgctgaaat 300
tgtatctctc agtaatttta gatgtctttt aaaaaattga aaaacaaagt gttagactgt 360
gtgcgtgtgc gttgatgggc actcaagagt cccgtgagtc atccagccct gcctttcccc 420
tgcgccccca tcctctcacg tcccgccctg cctccacttg gggaccctgc ctcgtgtcgt 480
ctttatctgc ctattactca gcctaaggaa acaagtacac tccacacatg cataaagg 538
<210> 77
<211> 546
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 77
agccagttac aggtggagca gctcctgtac gaaagccctg agcggtactc ccgctcagtg 60
cttctcatca cccagcacct cagcctggtg gagcaggctg accacatcct ctttctggaa 120
ggaggcgcta tccgggaggg gggaacccac cagcagctca tggagaaaaa ggggtgctac 180
tgggccatgg tgcaggctcc tgcagatgct ccagaatgaa agccttctca gacctgcgca 240
ctccatctcc ctcccttttc ttctctctgt ggtggagaac cacagctgca gagtagcagc 300
tgcctccagg atgagttact tgaaatttgc cttgagtgtg ttacctcctt tccaagctcc 360
tcgtgataat gcagacttcc tggagtacaa acacaggatt tgtaattcct actgtaacgg 420
agtttagagc cagggctgat gctttggtgt ggccagcact ctgaaactga gaaatgttca 480
gaatgtacgg aaagatgatc agctattttc aacataactg aaggcatatg ctggcccata 540
aacacc 546
<210> 78
<211> 562
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 78
ggatcatctg ggcctatact aacagtgtca ctctttggga ggtggtacac aaaggactca 60
ctttacagct catgtgggac cagcaattca gcaataactt acctgctaat attcatatta 120
ttaatgatca tagctttgca aaatattgta atgttatagg ggcgtctctt tatcactcag 180
cttctgcatc atacgcttgg ctgaatgtgt ttatcggctt cccaagaaac tttgaagggc 240
tatttcagta gtatagacca gtgagtccta aatatttttt ctcatcaata attatttttt 300
aagtattatg ataatgttgt ccattttttt cggctactct gaaatgttgc agtgtggaac 360
aatggaaaga gcctgggtgt ttgggtcaga taaatgaaga tcaaactcca gctccagcct 420
cattttgctt gagacttttg tgtgtatggg ggacttgtat gtatgggagt gaggagtttc 480
agggccattg aaacatagct gtgcccttga agagaatagt aatgatggga atttagaggt 540
ttatgactga attccctttg ac 562
<210> 79
<211> 345
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 79
gggttgagcg aattagggag attgctagtg gaaattggag ggaatttgtt ttgcatcatt 60
tgtctaggat ctatgcaaat atagctccac taaaggacca tagggaagag ccagccttgc 120
cttttcttat atgattttgt ttacaaaatt ttactgggac ttttaaatct agctatagag 180
ttgggaaaaa atatttccac ttagatattt tacatggttt tgtttaaaat taccattact 240
tgttttttaa aaacacatga ccacatatgt atatgtatat ctacctaaac attgtatcat 300
ggtttcagta tgttattcat gtattactgg gagatgctac caaga 345
<210> 80
<211> 512
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 80
aaatggcttc caagactctc catgtgaaga tgagtgggaa agcagattct acttccatcc 60
gatttccgat ttgccacctc cagagccata tgtacaaacg accaaaagtt atcccagcaa 120
actggcaaga aacgaaagcc ggagtggatc caaccgaaga gaaaggggtg ctccaccact 180
ccctcccatc ccgaggtgat ctttgcctgc tcgtctctac ccaagctcaa gagctgcttc 240
tgttgctatc taagaactgc ataccctcct cctgcttctt cccttgtgcc tcatgtatgg 300
gcaggaggaa aggtgggagg gggagtggga atatgcgtgt gtgggtggga atcggtaaga 360
aatgcaccta gcttttcata ttgtgtttat tctccaggct attgcttgct tcagctgcag 420
cctgcctgtg ctggctgctg gggtcgatag gcttttgtcg taataggcag agatgacttg 480
catcccagct ttccaccaac caaattcaaa ca 512
<210> 81
<211> 180
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 81
gaattctact atttatgtga tccttttgga gtcagacaga tgtggttgca tcctaactcc 60
atgtctctga gcattagatt tctcatttgc caataataat acctccctta gaagtttgtt 120
gtgaggatta aataatgtaa ataaagaact agcataacac tcagcatcta gtaagtgctc 180
<210> 82
<211> 117
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 82
gagggggtag caagttcacc acagtgttaa tgggggtccc aaggtattct tcccccaggc 60
ctaggtatag ggctattact cctctctgct ccaggtgtag acatacattt acatttt 117
<210> 83
<211> 257
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 83
tatggctgat gtgggcaccg tctgtgaccc ggctcggagc tgtgccattg tggaggatga 60
tgggctccag tcagccttca ctgctgctca tgaactgggt aaagtagggg tggatgagaa 120
aggtattagg gaggagaagg tgggggaggg ggtagcaagt tcaccacagt gttaatgggg 180
gtcccaaggt attcttcccc caggcctagg tatagggcta ttactcctct ctgctccagg 240
tgtagacata catttac 257
<210> 84
<211> 155
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 84
acacacgcct ccgatacagc ttcttcgtgc cccggccgac cccttcaacg ccacgcccca 60
ctccccagga ctggctgcac cgaagagcac agattctgga gatccttcgg cggcgcccct 120
gggcgggcag gaaataacct cactatcccg gctgc 155
<210> 85
<211> 70
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 85
ctggatgaca cagtgtgact ccatctcaaa aaaagaaaaa aaagggacaa agtatattgg 60
tccaaaaaag 70
<210> 86
<211> 215
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 86
gaaccctttt tcaatatcac tcctgtatca aacagataca gtgttcctga cccattgtta 60
tttgtcaatt tgtccaattt tgtacagccg ctactttatc atatttaata cattttgtga 120
cttgggcatg tggaacataa ttttgttatt ttcactgctt ttactcccct aaaagatttg 180
gaatatgtgt gggaaaagac atgcataaca gaaca 215
<210> 87
<211> 298
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 87
gtggaggaaa ctaaacattc ccttgatggt ctcaagctat gatcagaaga ctttaattat 60
atattttcat cctataagct taaataggaa agtttcttca acaggattac agtgtagcta 120
cctacatgct gaaaaatata gcctttaaat catttttata ttataactct gtataataga 180
gataagtcca ttttttaaaa atgttttccc caaaccataa aaccctatac aagttgttct 240
agtaacaata catgagaaag atgtctatgt agctgaaaat aaaatgacgt cacaagac 298
<210> 88
<211> 251
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 88
aattggtgtg tcattgactc ttctattttg attttctttt ctgtgtaatt cagtggttta 60
atttgacatt aagggataca agcctgaatt ctagattata attatttaat gaaatagagt 120
tcacattctg aattgaagaa aatacttata gcttttgaaa agggatacta cattttatcg 180
tatgtgtaca gactattgag attgtgtctc tgtataataa atttattgca ctagcattat 240
aacaatttga t 251
<210> 89
<211> 199
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 89
gctttctctc accagggaag gtgtgggaag gacttgtgaa atacatattc gaggaaaaac 60
tatgcacaag gccgtgcatt taaaaataaa ctccctaagg ctggggtgaa acctgctacg 120
gtctgcgcaa gttgactgtt aatgaatttg attctcaggt gtgagtgatt aaaagaacac 180
tgatcatgtc attttcttt 199
<210> 90
<211> 255
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 90
gtgtgatgga tcccctttag gttatttagg ggtatatgtc ccctgcttga accctgaagg 60
ccaggtaatg agccatggcc attgtcccca gctgaggacc aggtgtctct aaaaacccaa 120
acatcctgga gagtatgcga gaacctacca agaaaaacag tctcattact catatacagc 180
aggcaaagag acagaaaatt aactgaaaag cagtttagag actgggggag gccggatctc 240
tagagccatc ctgct 255
<210> 91
<211> 202
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 91
caatctcttt ggtacacagg aagctttata aaatttcatt cacgaatctc ttattttggg 60
aagctgtttt gcatatgaga agaacactgt tgaaataagg aactaaagct ttatatattg 120
atcaaggtga ttctgaaagt tttaattttt aatgttgtaa tgttatgtta ttgttaattg 180
tactttatta tgtattcaat ag 202
<210> 92
<211> 175
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 92
ttgccttcta aatatactga aatgatttag atatgtgtca acaattaatg atcttttatt 60
caatctaaga aatggtttag tttttctctt tagctctatg gcatttcact caagtggaca 120
ggggaaaaag taattgccat gggctccaaa gaatttgctt tatgttttta gctat 175
<210> 93
<211> 277
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 93
acactaacat ttccagtagt cacatgtgat tgttttgttt tcgtagaaga atactgcttc 60
tattttgaaa aaagagtttt ttttctttct atggggttgc agggatggtg tacaacaggt 120
cctagcatgt atagctgcat agatttcttc acctgatctt tgtgtggaag atcagaatga 180
atgcagttgt gtgtctatat tttcccctct caaaatcttt tagaattttt ttggaggtgt 240
ttgttttctc cagaataaag gtattacttc tcgtgcc 277
<210> 94
<211> 251
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 94
agtttcaacc cctcagaatc cagcaatttc caaacatcct cctccaccac ctggtcatgg 60
ttcccaggca cctagtcatc gtcccccgcc tcctggacac cgtgttcagc accagcctca 120
gaagaggcct cctgctccgt cgggcacaca agttcaccag cagaaaggcc cgcccctccc 180
cagacctcga gttcagccaa aacctcccca tggggcagca gaaaactcat tgtccccttc 240
ctctaattaa a 251
<210> 95
<211> 274
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 95
ccatgtggtc aacatttgga gtttttggtc tcctcagaga gctccatcac accagtaagg 60
agaagcaata taagtgtgat tgcaagaatg gtagaggacc gagcacagaa atcttagaga 120
tttcttgtcc cctctcaggt catgtgtaga tgcgataaat caagtgattg gtgtgcctgg 180
gtctcactac aagcagccta tctgcttaag agactctgga gtttcttatg tgccctggtg 240
gacacttgcc caccatcctg tgagtaaaag tgaa 274
<210> 96
<211> 48
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 96
gctttatttc agtgtgggtg ctatttggca agttggaaaa tagcattt 48
<210> 97
<211> 235
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 97
cgtgccctct ggatttggct tctttacctc agatttcttc ctcagttctc cttctgcctc 60
cccatcaggc tgcggtccct cagccccacg tcccatcacg tcactacccc cagcccaggc 120
cccgaaacat catcctgaac ttagtcccat tcttcccacc acgactgtcc cacactttcc 180
accacagcac agcagaatcg ctggcagggc ccttaggcat gcctggctta tcctc 235
<210> 98
<211> 254
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 98
gttctttgtg tgaattacag gcaagaattg tggctgagca aggcacatag tctactcagt 60
ctattcctaa gtcctaactc ctccttgtgg tgttggattt gtaaggcact ttatcccttt 120
tgtctcatgt ttcatcgtaa atggcatagg cagagatgat acctaattct gcatttgatt 180
gtcacttttt gtacctgcat taatttaata aaatattctt atttattttg ttacttggta 240
caccaggatg tcca 254
<210> 99
<211> 262
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 99
taatttgagg gtcagttcct gcagaagtgc cctttgcctc cactcaatgc ctcaatttgt 60
tttctgcatg actgagagtc tcagtgttgg aacgggacag tatttatgta tgagtttttc 120
ctatttattt tgagtctgtg aggtcttctt gtcatgtgag tgtggttgtg aatgatttct 180
tttgaagata tattgtagta gatgttacaa ttttgtcgcc aaactaaact tgctgcttaa 240
tgatttgctc acatctagta aa 262
<210> 100
<211> 205
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 100
actgagaatc aacacaacaa ctaatgagat tttctactgc acttttagga gattagatcc 60
tgaggaaaac catacagctg aattggtcat cccagaacta cctctggcac atcctccaaa 120
tgaaaggact cacttggtaa ttctgggagc catcttatta tgccttggtg tagcactgac 180
attcatcttc cgtttaagaa aaggg 205
<210> 101
<211> 165
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 101
ttttggttgt ggatccagtc acctctgaac atgaactgac atgtcaggct gagggctacc 60
ccaaggccga agtcatctgg acaagcagtg accatcaagt cctgagtgga gattagatcc 120
tgaggaaaac catacagctg aattggtcat cccagaacta cctct 165
<210> 102
<211> 228
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 102
catggattag ctggaagatc tgtatttgat ggaagacctt gaaattattg gaagacatgg 60
atttcctgga agacgtggat tttcctggaa gatctggatt tggtggaaga ccagtaattg 120
ctggaagact ggatttgctg gaagacttga tttactggaa gacttggagc ttcttggaag 180
acatggattg tccggaagac atggattgtc tggaagatgt ggattttc 228
<210> 103
<211> 238
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 103
tatgtctaaa agagctcgct ggcaagctgc ctcttgagtt tgttataaaa gcgaactgtt 60
cacaaaatga tcccatcaag gccctcccat aattaacact caaaactatt tttaaaatat 120
gcatttgaag catctgttga ttgtatggat gtaagtgttc ttacatagtt agttatatac 180
taatcatttt ctgttgtggc tttctataaa aaataaacag tttatttaca ggatttgt 238
<210> 104
<211> 283
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 104
attagtttgc tagtgttgca gtgtcttgtc tcgaaacagt tcaaggcatc aaatttagaa 60
ctataaactt catcgtttgc tgtacatcat gaaactgagg tcaagtagag gaaacgtgaa 120
aggtgtcaga cggagaggaa agaatgatgc ggtgtgcgaa tagaaaatta aaaccttgcc 180
ttgattgttg cccactcaaa atgatatttg ccagatgcta gtttctgggt cttttaaatt 240
tgctgtatta actactgtct taacaagctc ctcctaataa acc 283
<210> 105
<211> 298
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 105
aagggcaaca gttatcacag ttcatacaca cctttcatgt cctgtctcac tcactcctca 60
cagccatcct aggagataca tattgttttc atcctgcatt tacagaaaaa gaaatgaaaa 120
cagagagctt aaataatttg ccacagtaat gtcgaaacta ggcctttgaa ccaaggcagt 180
ctagggtaaa atatagtttc aaagtatgaa taagaattgg tatttgtgtt atctttgagt 240
aagaaactgt ccgatatgaa tcacaacgtg ggtgaatgta gtattttcct gaagtgtg 298
<210> 106
<211> 241
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 106
atgaaagact gtacaaagta gaagtcttag atgtatatat ttcctatatt gttttcagtg 60
tacatggaat aacatgtaat taagtactat gtatcaatga gtaacaggaa aattttaaaa 120
atacagatag atatatgctc tgcatgttac ataagataaa tgtgctgaat ggttttcaaa 180
ataaaaatga ggtactctcc tggaaatatt aagaaagact atctaaatgt tgaaagacca 240
a 241
<210> 107
<211> 183
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 107
gctatttttg aggttcgtgc ctgttgtaga ccacagtcac acactgctgt agtcttcccc 60
catcctcatt cccagctgcc tcctcctact gtttccctct atcaaaaagc ctccttggcg 120
caggttccct gagctgtggg attctgcact ggtgctttgg attccctgat atgttccttc 180
aaa 183
<210> 108
<211> 62
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 108
ttttgtattt ttaggtgttc ttgaactcct gatgtcaggt gattctccta gctccaaatg 60
tt 62
<210> 109
<211> 264
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 109
attttcacta caaccctgta aggaggcttg agaaagaaga tgacattccc aaaggcacat 60
ttgggcaagc aggaacttgg gcaagtattt taacatcttt aaacctcagt gaattcattt 120
ttttaaaaag aaaaaaattt gttgagcacc gctgtaagcc cagtgctgta ctaggggctg 180
aagacaatgc atcaaacagg tcacacggag acagggttcc tgccccagga aatttaaagt 240
ccagcaggga agatggacat tcat 264
<210> 110
<211> 289
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 110
tcctaatctg tgtgtgccct gtaacctgac tggttaacag cagtcctttg taaacagtgt 60
tttaaactct cctagtcaat atccacccca tccaatttat caaggaagaa atggttcaga 120
aaatattttc agcctacagt tatgttcagt cacacacaca tacaaaatgt tccttttgct 180
tttaaagtaa tttttgactc ccagatcagt cagagcccct acagcattgt taagaaagta 240
tttgattttt gtctcaatga aaataaaact atattcattt ccactctca 289
<210> 111
<211> 56
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 111
gccatgttgg tactagttat taatcatatc taaccaactg taggtgttct ttcctg 56
<210> 112
<211> 274
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 112
atatggtacg ttttaacctt gaaagttttg caatgatgaa agcagtattt gtacaaatga 60
aaagcagaat tctcttttat atggtttata ctgttgatca gaaatgttga ttgtgcattg 120
agtattaaaa aattagatgt atattattca ttgttcttta ctcatgagta ccttataata 180
ataataatgt attctttgtt aacaatgcca tgttggtact agttattaat catatctaac 240
caactgtagg tgttctttcc tgataacttt ttta 274
<210> 113
<211> 101
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 113
ccaactggca caattcaatt cctactgtac ccatcatgca cagatggctg aagtattgag 60
aacgctccag tgaccgggag gcaatagtct gtctctctgt c 101
<210> 114
<211> 261
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 114
ttcttctctg ctgagcctgc aggcccgtcc tgcctgcctg gggtgcccgg gagacgcggg 60
cctgctccgg agactgctga ctgccggtcc tgttagtcag gtgtcagccc tgtctctgcc 120
gaagagactc ttctctttat tttaaattaa accctcagag caccaccaaa gcatcacttt 180
tctccctcca ttggtgttct cattctttga tgttacttgt ttgaacacca ctattagtag 240
ttggagattt gttcctgaga a 261
<210> 115
<211> 277
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 115
aagtcatttt tcagggtcct tcaggaagtc atccagagtt ataatggccc attatttaat 60
ggtcagagtt tacttaggct ttcactactt ccactgccca cttgaaacag ggaaaaatat 120
tttccccccg cgctgtgagt gtgctattta gagctgacca caagcggggg gaagagagga 180
tggctcggat gctgcatttc cactgagaac acaaggctgg caaagcttgt ctgctgccca 240
gcaagcactt caggctcaca ccattttagg ttcactt 277
<210> 116
<211> 279
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 116
tacaccgact agccaggaag tacttccacc tcgggcacat tttgggaagt tgcattcctt 60
tgtcttcaaa ctgtgaagca tttacagaaa cgcatccagc aagaatattg tccctttgag 120
cagaaattta tctttcaaag aggtatattt gaaaaaaaaa aaacatatat gtgaggattt 180
ttattgattg gggatcttgg agtttttcat tgtcgctatt gatttttact tcaatgggct 240
cttccaacaa ggaagaagct tgctggtagc acttgctac 279
<210> 117
<211> 226
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (120)..(120)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (148)..(148)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (194)..(194)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 117
atgctatatg ctgtatccca cctttctctg aatgttacat tttctcccct atcccaggct 60
gcatctaaga aaactcaaag ggaatatgct atctatcttt tccgagcaat gaaagctctn 120
gggttttttc cttgcttttc agggcacnat acttctcttt cttcctggtt agacaggata 180
agttctgagt cccntggtat catcagctta cttcttctct gttaaa 226
<210> 118
<211> 241
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (119)..(120)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 118
gcacagcagc aagacagatt gccatggagc atgttgtgcc caactaggga cagcgcagat 60
agattctgta atttgcctaa caatgtctat aggatgatcc catttgtcaa aaaaaaaann 120
gaactgggct ttattgatgt cacctaaatg cacctaaact tcttttttgc cccatgctct 180
tctgtactct tgatctttcc ccaaattttt aaaaacatga cactcattcc cttatttttc 240
c 241
<210> 119
<211> 295
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 119
acatccttta actcttccta cagaaatcta agagagaaat gaaacaaaag tttgcacagt 60
tctagacacg ataaatacat gtgaaatcac acaactcaga aaatgtccct taaattaatt 120
gagccattgg tacttgtgaa ttagaagaga catctatgtt ctgatccact gttgaaagct 180
gtacaatgtt acctatttat ttgcagacat cctttggaaa caaataggta gatttgcaac 240
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<210> 120
<211> 175
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 120
tggtgaattt aaagactcac tctccataaa tgctacgaat attaaacact tcaaaaactg 60
cacctccatc agtggcgatc tccacatcct gccggtggca tttaggggtg actccttcac 120
acatactccc cctctggatc cacaggaact ggatattctg aaaaccgtaa aggaa 175
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 121
cactttgcag ccttgagagg tgcagaagag acaccgaggg gttcaccacc agagccacca 60
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gccaacctct gtgaacagat gt 262
<210> 122
<211> 252
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 122
gataaacaca tgaccgagcc tgcacaagct ctttgttgtg tctggttgtt tgctgtacct 60
ctgttgtaag aatgaatctg caaaatttct agcttatgaa gcaaatcacg gacatacaca 120
tctgtatgtg tgagtgttca tgatgtgtgt acatctgtgt atgtgtgtgt gtgtatgtgt 180
gtgtttgtga cagatttgat ccctgttctc tctgctggct ctatcttgac ctgtgaaacg 240
tatatttaac ta 252
<210> 123
<211> 293
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 123
aatgtgaaac tgctccatga accccaaaga attatgcaca tagatgcgat cattaagatg 60
cgaagccatc gagttaccac ctggcatgct taaactgtaa agagtgggtc aaagtaaact 120
gaattggaaa atccaaagtt atgcagaaaa acaataaagg agatagtaaa aagggttaac 180
gagccagtcc aggggaagcg aagaagacaa aaagagtcct tttctgggcc aagtttgata 240
aattaggcct cccgaccctt tgctctgttg ctttatcaac tctactcggc aat 293
<210> 124
<211> 242
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 124
agttaatatc tgttttatgt gcccccagca tgtgttgaac atcaaacagt accagggact 60
ttaaatatac ccacggacaa agaaataatt cataatgatg tttgttgaat ttagttgcaa 120
tcaataaaaa gtgcagtttg tgaatgctct gaggttcttg atattgatgt aaggctttga 180
acgacaaatg aggaccaaac ataaatagga aagtaaaact gaaggataga ggccaaggcc 240
at 242
<210> 125
<211> 231
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 125
cccggccggg cctgtgttgt gcaatgctgc acatcacaac aggagggtag ggggacaaaa 60
gagcacaggt cctggcagct gccacagtct ccaggggctt ttgcgtttct ctccagattt 120
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gttgcttaaa gacacttttt taaagctagt tgattgttaa gctgttgcta c 231
<210> 126
<211> 263
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 126
gcagtgggaa tgactctgcc atgcaccgtg tccccggccg ggcctgtgtt gtgcaatgct 60
gcacatcaca acaggagggt agggggacaa aagagcacag gtcctggcag ctgccacagt 120
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gttgattgtt aagctgttgc tac 263
<210> 127
<211> 125
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 127
actgcaccta cgggtcctaa taaatcttca ctgtctgact ttagtctccc actaaaactg 60
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<210> 128
<211> 146
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 128
ggaccagaca actgtatcca gtgtgcccac tacattgacg gcccccactg cgtcaagacc 60
tgcccggcag gagtcatggg agaaaacaac accctggtct ggaagtacgc agacgccggc 120
catgtgtgcc acctgtgcca tccaaa 146
<210> 129
<211> 287
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 129
gaaacctgca gggactccat gctgccagcc ttctccgtaa ttagcatggc cccagtccat 60
gcttctagcc ttggttcctt ctgcccctct gtttgaaatt ctagagccag ctgtgggaca 120
attatctgtg tcaaaagcca gatgtgaaaa catctcaata acaaactggc tgctttgttc 180
aatgctagaa caacgcctgt cacagagtag aaactcaaaa atatttgctg agtgaatgaa 240
caaatgaata aatgcataat aaataattaa ccaccaatcc aacatcc 287
<210> 130
<211> 188
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 130
ttgactttca taagtactct agttatgagc ttatttaaca tttgggtttt agtaataggg 60
gtatgtgttg agaaaatttc aaagttttag aatatggttc acccacatgt tgcttccctg 120
taaatataat ttttaaaacc agattctggg ccgggcatgg tggctcacct ctataatccc 180
aaaacgtt 188
<210> 131
<211> 242
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 131
agattttgag ctatcatctc tgcacatgct tagtgagaag attacacaac atttttaaga 60
atttgagatt ttatattgtc agttaaccac tttcattatt cattcacctc aggacatgca 120
gaaatatttc agtcagaact gggaaacaga aggacctaca ttctgctgtc acttatgtgt 180
caagaagcag atgatcgatg aggcaggtca gttgtaagtg agtcacattg tagcattaaa 240
tt 242
<210> 132
<211> 167
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 132
gaatgttgta gttacctact gagtaggcgg cgatttttgt atgttatgaa catgcagttc 60
attattttgt ggttctattt tactttgtac ttgtgtttgc ttaaacaaag tgactgtttg 120
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<210> 133
<211> 67
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 133
gtagctgcga ttgggtatgt gtttcctggg ttaggggaaa ggactctgcc ctattgaggg 60
ctgtgag 67
<210> 134
<211> 162
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 134
actcagtcgg gctcccagga cctgaaggcc ctcaatacca gctaccagtc ccagctcatc 60
aaacccagcc gcatgcgcaa gtaccccaac cggcccagca agacgccccc ccacgaacgc 120
ccttacgctt gcccagtaga gtcctgtgat cgccgcttct cc 162
<210> 135
<211> 271
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 135
ttctgttctc tcacaggtga taaacaatgc tttttgtgca ctacatactc ttcagtgtag 60
agctcttgtt ttatgggaaa aggctcaaat gccaaattgt gtttgatgga ttaatatgcc 120
cttttgccga tgcatactat tactgatgtg actcggtttt gtcgcagctt tgctttgttt 180
aatgaaacac acttgtaaac ctcttttgca ctttgaaaaa gaatccagcg ggatgctcga 240
gcacctgtaa acaattttct caacctattt g 271
<210> 136
<211> 245
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 136
gggttcaatt acagaactgt tatcaaaatg cgttggttta tgcacatccg tgttttggac 60
atggtgattc caagagactc ttaataaaac ttttcaaagt agatgagaga cagtttttcc 120
ctcacatgct gtggcaatat taatctatgt tttcatgttc cactggactt tgtaattgaa 180
ttttaaggaa tgcatacagg gcttcatatt tatatataaa atatccatat ccagtgttga 240
aagaa 245
<210> 137
<211> 261
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 137
gaagagcatt ttaaacaact ggaattaagc tcaaatacat taccagtggt tgaagaattc 60
acatcaataa ttttttgaat ttaggaataa aatggagaag tcaaggaaag gaaaatatta 120
tacacaggct agcaatagtt aaaatacaat tattaaagcc agagctagac aaaattatgg 180
caatgagatg tgtaacaaaa ccactctgta acttcatcat gttcgtttaa aagacctgaa 240
tgattccaaa atccttagac c 261
<210> 138
<211> 103
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 138
ttgctcctaa cttgctcttg gacaggaacc agggaaaatg tgtagagggc atggtggaga 60
ggctagagat cctgatgatt ggtctcgtct ggcgctccat gga 103
<210> 139
<211> 294
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 139
ttcatccagc gctgtgcagt agcccagctg cgtgtctgcc gggaggggct gccaagtgcc 60
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<210> 140
<211> 217
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 140
tcaggcacat gagtaacaaa ggcatggagc atctgtacag catgaagtgc aagaacgtgg 60
tgcccctcta tgacctgctg ctggagatgc tggacgccca ccgcctacat gcgcccacta 120
gccgtggagg ggcatccgtg gaggagacgg accaaagcca cttggccact gcgggctcta 180
cttcatcgca ttccttgcaa aagtattaca tcacggg 217
<210> 141
<211> 226
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 141
ggcttcctga agcttagatt tccagcttgt caccttcaag gttaccttgt gaataggact 60
tttttgagct atttctatcc agttgactat ggattttgcc tgttgctttg tttccaccaa 120
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cttgaaagat tctcaagact attctccaca agataattgt ctactt 226
<210> 142
<211> 265
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 142
aatctgagat ctatgcaccc aggaagcctg acacattatt gtggtgtctc aattcttttt 60
tttttaatta gaaaaattgt atcaaattgc attgggtgag agcaaaaata aactgaagtt 120
ggttgagctt tggaagacta caagccactg taatatttaa gatttcttga cctccagaac 180
taacatttgt cctgtcagag aaaataatta ctcctgttga gaatacatgc attaaagtaa 240
gatgttcact actctatatg atcac 265
<210> 143
<211> 269
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 143
gcatcataac ataagcgctt tcccccttct cgtcactatc atttgtatca accaaagaac 60
tgatctctgg tatcctcgaa ggaatgctgt ggggatattc ttcatctctg ttcatggtac 120
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tcaaaagtcc ccaagagttt ttctccata 269
<210> 144
<211> 235
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (107)..(123)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 144
tggctttccg gtcatgggtt ccagttaatt catgcctccc atggacctat ggagagcagc 60
aagttgatct tagttaagtc tccctatatg agggataagt tcctgannnn nnnnnnnnnn 120
nnngtgttac aaaagaaagc cctccctccc tgaacttgca gtaaggtcag cttcaggacc 180
tgttccagtg ggcactgtac ttggatcttc ccggcgtgtg tgtgccttac acagg 235
<210> 145
<211> 159
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 145
ttttgagatg aatgataata gcgatacaac ttaccaaaac ctttgggata cagcaaaagc 60
agtgtcaaga ggaaagttca tagcattaaa tacctacatc aaaaagtttg aaagagcaca 120
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<210> 146
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 146
ttgagatgaa tgataatagc gatacaactt accaaaacct ttgggataca gcaaaagcag 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 147
ggaggtaagc cagcctgaag atattgatga cactggatgg ccttaagttt ccattttgac 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 148
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<210> 149
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 149
gattaagaac agttttttca acaaatagtg ttgggacaat gggtgtccac atgcaaaaga 60
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<211> 229
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 150
agacgccggg aacgcaggcc gctttattcc tctgtactta gatcaacttg accgtactaa 60
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<210> 151
<211> 135
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 151
ggctgaggtt gggtttgtca tcacagaggg ggtgggcctg gaaagggtcc ttcccaagct 60
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<211> 107
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 152
agcaagtgta gacaccttcg agggcagaga tcgggagatt taagatgtta cagcatattt 60
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<210> 153
<211> 247
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 153
ggctgaggtt gggtttgtca tcacagaggg ggtgggcctg gaaagggtcc ttcccaagct 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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acgcctgtgt ccccgcgttc tgagaagtcc tctgtcttcg tgtcactagg tccagaaagt 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 155
cagggccgag gaataagcga caattctggt ttttctcccc tggccgtcgt tcgccagcct 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 156
ctttcgccac tcacggacct tgaggccagt tgacggccct tctccccacg cctgtgtccc 60
cgcgttctga gaagtcctct gtcttcgtgt cactaggtcc agaaagtcgc gccgggcaga 120
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<210> 157
<211> 263
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 157
ccatgggaga actggatgtt caccaggggt cagcattggc cttgaagtgt ggagaagggt 60
catcttggca gaggtggcaa ggtggtgagc ccctggggct gagcacaggt gcgtctggtg 120
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<210> 158
<211> 252
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 158
gggtcagaag gttagcctgc aggtgtggga tcacagaggt gtcctagtga tggagcttgt 60
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gggctgtgca cagtggcttg cacttgcaat cccagctctt tcggaggccg aggtaggagg 180
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cattatgttg ag 252
<210> 159
<211> 252
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 159
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cattatgttg ag 252
<210> 160
<211> 297
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 160
agagctgagg ctttggtacc cccaaacccc caatattttt ggactggcag actcaagggg 60
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<210> 161
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 161
gtgagactga gggatcgtag atttttacaa tctgtatctt tgacaattct gggtgcgagt 60
gtgagagtgt gagcagggct tgctcctgcc aaccacaatt caatgaatcc ccgacccccc 120
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<210> 162
<211> 228
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 162
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<210> 163
<211> 252
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (86)..(144)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 163
agtgaccagc cttccgatcc cctgaactcg ccctccctcc tcgctctgtg aactctttag 60
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<210> 164
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (86)..(144)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 164
agtgaccagc cttccgatcc cctgaactcg ccctccctcc tcgctctgtg aactctttag 60
acacacaaaa caaacaaaca catggnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 120
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 171
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 234
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<213> Homo sapiens
<400> 174
taatcttctc tattgtatac ttgatttgtc cattaatatt tctgtccatt atttcttgct 60
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gttttggttt tgttaatctt ctctattgta tacttgattt gtccattaat atttctgtcc 60
attatttctt gcttttattt ttattgttga tttctttcta cttactttga gtttaattgg 120
tattttttct gactttttga agtgaaagtc tatataatta attttcagcc tttctccatt 180
tctaatacat atgtttaaac ttatatgatt tttgtaacat tttatcttca ttgtataagt 240
tttaacaagt atcttttgtc att 263
<210> 176
<211> 70
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 176
ataaagaagg aagagtgttt catttatatc tgaatgaaaa tatgaatgac tctaagtaat 60
tgaattaatt 70
<210> 177
<211> 240
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 177
ctagccaggg agaaagagtg agatcctggc tcaaaaaaac caaataaaac aaaacaaaca 60
aacgaaaaac agaaaggaag actgaaagag aatgaaaagc tggggagagg aaataaaaat 120
aaagaaggaa gagtgtttca tttatatctg aatgaaaata tgaatgactc taagtaattg 180
aattaattaa aatgagccaa ctttttttta acaatttaca ttttatttct atgggaaaaa 240
<210> 178
<211> 222
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 178
ataacactct atatagagct atgtgagtac taatcacatt gaataatagt tataaaatta 60
ttgtatagac atttgctttt taaacagatt gtgagttctt tgagaaacag cgtggatttt 120
acttatctgt gtattcacag agcttagcac agtgcctggt aatgagcaag catacttgcc 180
attacttttc cttcccactc tctccaacat cacattcact tt 222
<210> 179
<211> 256
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 179
aaaagtggat aatcttgtct tgtactttat tttagaggaa aagctgtcag tttttcactg 60
ctgaatatga tgttaactat gaacttttta tacatgtatt tactatgttg aggtaatttc 120
cttttactcc tggtttaagt gttttttgtt tttttttgtt tttttttttt tttaaatcat 180
ggaaggactt gggttttatc aaatgtcttt tctgtatcta ttgagatgac caatttgtat 240
tagtcagcgt tcttca 256
<210> 180
<211> 252
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 180
gtggataatc ttgtcttgta ctttatttta gaggaaaagc tgtcagtttt tcactgctga 60
atatgatgtt aactatgaac tttttataca tgtatttact atgttgaggt aatttccttt 120
tactcctggt ttaagtgttt tttgtttttt tttgtttttt ttttttttta aatcatggaa 180
ggacttgggt tttatcaaat gtcttttctg tatctattga gatgaccaat ttgtattagt 240
cagcgttctt ca 252
<210> 181
<211> 272
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 181
tcctctcatc tgcatttctc agaaatgccc tccctgccca gtggtgactt tccctcgtca 60
ctcctatgga gttctacctg gagcccagcc atgtgtggaa ctgtgaagtt tactcctctg 120
taaagatggt ttaaagaaag tcagcttctg aaatgtaaca atgctaaccc ttgctggaac 180
cctgtaagaa atagccctgc tgatagtttt ctaggtttat catgtttgat ttttacactg 240
aaaaataaaa aaatcctggt atgtttgaaa tt 272
<210> 182
<211> 213
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 182
accatcgcac ttgagccagt cgattccatc ccatatctca tatgaagact ttaaaaagga 60
gaatttctag ccctcaacac cttgtaagga ctttagtttc tggctctttt ttcaaaggag 120
attatattca aaaggaatac taaaaaatta gccaggcata atggcaaaca ctggtagtcc 180
cagctatttt gaaggctgag gtgacaggct cac 213
<210> 183
<211> 213
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 183
accatcgcac ttgagccagt cgattccatc ccatatctca tatgaagact ttaaaaagga 60
gaatttctag ccctcaacac cttgtaagga ctttagtttc tggctctttt ttcaaaggag 120
attatattca aaaggaatac taaaaaatta gccaggcata atggcaaaca ctggtagtcc 180
cagctatttt gaaggctgag gtgacaggct cac 213
<210> 184
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 184
aaggtatttg gtcattatct tctacagcag tggaatgagt ggtcccggag atgtgctata 60
tgaaacattc tttctgagat atatcaacca cacgtggaaa agcctttcag tcatacatgc 120
aaatccacaa agaggaagag ctgaccagct gaccttgctg ggaagcctca cccttctgcc 180
cttcacaggc tgaagggtta agatctaatc tccctaatct aaatgacagt 230
<210> 185
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
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<400> 185
aggttttatg aaattccatg gcaacagtcc caacatgttt gagacttcag ctaaaggaat 60
ggatgtatnn nggngtgtag tcttcagtat atcactgtat ttccgtaata ctagactcna 120
agntatgcna gatngnttat tcccttngtg aannnggagt tgctcattac gttcttgaaa 180
tatcgcacat cctgttggtt cttcaaagga agcctttcca ccagattagt gttcaagtct 240
ttgcagagg 249
<210> 186
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 186
cattctccaa gcatcagatc catttcctat cacaacattt ttaaaaaatg tcatctgatg 60
gcacttctgc ttctgtcctt taccttccca tctccagtga aaagctgagc tgctttgggc 120
taaaccagtt gtctatagaa gaaaatctat gccagaagaa ctcatggttt taaatataga 180
ccatcatcga aactccagaa atttatccac tgtggatgat gacatcgctt tcctttggtc 240
aaggttggca gagcaagggt ataaaggggg aaattgtttg gcagcaccaa ca 292
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<211> 207
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 187
ataaaaagcg ggcacgggcc cgtgacatcc ccacccttgg aggctgtctt ctcaggctct 60
gccctgccct agctccacac cctctcccag gacccatcac gcctgtgcag tggcccccac 120
agaaagactg agctcaaggt gggaaccacg tctgctaact tggagcccca gtgccaagca 180
cagtgcctgc atgtatttat ccaataa 207
<210> 188
<211> 119
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 188
aaaaagaggg gctgggctgg gcgcggtggt tcacgcctgt aatcccagca ctttgggagg 60
ccaaggaggg tggatcacct gaggtcagga gttagaggcc agcctggcga aaccccatc 119
<210> 189
<211> 132
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 189
ttctagggaa ggtgttctgg gggccgggct ctctccagct gtgggaggcc tgctccctct 60
ggggggcacc ctgggcaggg tgggggggcc ttgggaggcg cttcttgcca aatgcagacg 120
aggggtgagc ct 132
<210> 190
<211> 132
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 190
gtgagcctgc cagcgtttgc gacgtccccg cacgacaggc tcatactttc tgaggatcgt 60
gcatagcata ggacgtctga acctttgtac aaatgtgtag atgacatctt gctacagctt 120
ttatttgtga at 132
<210> 191
<211> 246
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 191
tgtggacagt ggacgtctgt cacccaagag agttgtggga gacaagatca cagctatgag 60
cacctcgcac ggtgtccagg atgcacagca caatccatga tgcgttttct ccccttacgc 120
actttgaaac ccatgctaga aaagtgaata catctgactg tgctccactc caacctccag 180
cctggatgtc cctgtctggg ccctttttct gttttttatt ctatgttcag caccactggc 240
accaaa 246
<210> 192
<211> 185
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 192
gaggaccggc tgcagacctc actctgagtg gcaggcagag aaccaaagct gcttcgctgc 60
tctccaggga gaccctcctg ggatgggcct gagaggccgg ggctcaggga aggggctggg 120
atcggaactt cctgctcttg tttctggaca actttcccct tctgctttaa aggttgtcga 180
ttatt 185
<210> 193
<211> 234
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 193
ggcctcacac aaggagtgtt tggcttacag tgaattgtcc ggggggtttt gcccacctcc 60
tcctcatctc cgtattcttc agcttcatcc aaaactgact tagaagcctc ccttgaccct 120
cacctgacta ttcacaggtt atagcacttt atgtttttca gttctgttat tttaattggt 180
gcctctgttt gtgatcttta agaacataaa attctggcaa gtaactattt gcta 234
<210> 194
<211> 223
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 194
aagattcctg tgtactggtt tacatttgtg tgagtggcat actcaagtct gctgtgcctg 60
tcgtcgtgac tgtcagtatt ctcgctattt tatagtcgtg ccatgttgtt actcacagcg 120
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tgatatatca ttacctttga aaagcttcta ctggcacaat tta 223
<210> 195
<211> 256
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 195
ttttggcttt ttgcatatct agtataatag gaagtgtgag caaggtgatg atgtggctgt 60
gatttccgac gtctggtgtg tggagagtac tgcatgagca gagttcttct attataaaat 120
taccatatct tgccattcac agcaggtcct gtgaatacgt ttttactgag tgtctttaaa 180
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gtatctctta ctgttt 256
<210> 196
<211> 216
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 196
ggatcttatt gcacttgggc tgttcagaat gtagaaagga catatttgag gaagtatcta 60
tttgagcact gatttactct gtaaaaagca aaatctctct gtcctaaact aatggaagcg 120
attctcccat gctcatgtgt aatggtttta acgttactca ctggagagat tggactttct 180
ggagttattt aaccactatg ttcagtattt taggac 216
<210> 197
<211> 273
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 197
caaggagcta gggatccctt ctcaggttct ctggatgtga tatccctcag tgaaaactgg 60
gaatcatgtt aatctcaacg cccgatgtag aatttcatgt caagtctcaa tagttgattt 120
tctaaaccac acaccatcta taggataata tccccattca ttcattcatt cattcattca 180
ttcattcatt catctgctat gggctaggca ctgcccatgc ctaaacaaag acataatctt 240
acagagctta gagtctagca acaccattac cac 273
<210> 198
<211> 252
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (56)..(56)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 198
tgagctcttt ctctccgaag agcggtagct tggccggccc acgttccgct ccgctntgcg 60
ctctcccctc cccggctctc tcctggaagg ttatttgtag cctctttggc gtgttgggac 120
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cctctcagcc cc 252
<210> 199
<211> 224
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 199
aaatgctaca aaaagcccca aagcatataa tctctactcc ttacagtctc tagaattaaa 60
tgtactcatt tagacaacat attaaatgca tattttagcc actttagaga aacctcatag 120
gcacagagtt tccaagatta attttaagaa tatcttcacg aacttgaccc tcctactcca 180
cattgcaaca tttccatcag acagcatttc aattccagta ttat 224
<210> 200
<211> 259
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 200
gagaaattta cctgcacaag gctctactct gtgcatcggc cggttaaaca atgcattcat 60
cagttatgct tcaccagttt acgacgtatg tacatcgtca acaaggagat ctgctctcgt 120
cttgtctgta aggaacacga agctatgaaa gatgagcttt gccgtcagat ggctggtctg 180
ccccctagga gactccgtcg ctccaattac ttccgacttc ctccctgtga aaatgtggat 240
ttgcagagac ccaatggtc 259
<210> 201
<211> 246
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 201
catggtaagt tttgtagtcc tgtaagattc tgcaacacag tcaagaatta tacaatccta 60
ctagcaatat ataaggaccc aaaatgtctt ctgctaagct cagaggctgg ggctaaagca 120
tgaggactat gccagctata gaacttggac tcataattcg ctatccaatt tttcatgcag 180
ttgtctagtc gggaagtaag gttggaaact aagtctcatt tactgattcg tttatgggta 240
gtaccg 246
<210> 202
<211> 131
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 202
tccaaccatt gacagctaac ccttagacag tatttcttaa accaatcctt ttgcaatgtc 60
cagcttttac ccctactctc tactttttca cccaaactga taacatttat ctcattttct 120
agcacttaaa a 131
<210> 203
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 203
gaagacagag ccccaccctc agatgcacat gagctggc 38
<210> 204
<211> 207
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 204
attgaaggat gctgtcttcg tactgggaaa gggattttca gccctcagaa tcgctccacc 60
ttgcagctct ccccttctct gtattcctag aaactgacac atgctgaaca tcacagctta 120
tttcctcatt tttataatgt cccttcacaa acccagtgtt ttaggagcat gagtgccgtg 180
tgtgtgcgtc ctgtcggagc cctgtct 207
<210> 205
<211> 256
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 205
gacacactgc cggatccaga ggggtggaca tcagtggtgg gtctgtgatg gcggcaaaca 60
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tcaatcactg tccctc 256
<210> 206
<211> 256
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 206
gacacactgc cggatccaga ggggtggaca tcagtggtgg gtctgtgatg gcggcaaaca 60
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tcaatcactg tccctc 256
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 207
aaatgtcttt taaagatggc ctgtggttat cttggaaatt ggtgatttat gctagaaagc 60
ttttaatgtt ggtttattgt tgaattccta gaaaag 96
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 208
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 209
aaaacaatct tgtctatttg tcatccagct caccagttat caactgacga cctatcatgt 60
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aaat 184
<210> 210
<211> 178
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 210
agtggttttt tggaagactt aggatattat ggtgctacat aatttttcct cgatgctctc 60
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<210> 211
<211> 152
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 211
tggacctgtt ccaagctctc acgttccaca tcacacatgg gacatctagt gtcaggctcc 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 212
gagcatcacc ccctgaacat ggacttgcag aattccacag aagagaggag actggcctag 60
acagacagcc ccaggagctg agggcccaac aggctttcta ccctggatgc tgctcccatg 120
ccctgacatg aggcccacta caat 144
<210> 213
<211> 126
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 213
caaaagtgac ttaagtcagg ttcccccaaa ccagacacca agacaagaat ccatgtgtgt 60
gtgactgaag gaagtgctgg gagagcccca gctgcagcct ggatgtgaac tgcaactcca 120
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<210> 214
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 214
aggcaagggc actaggcttt ccagacctcc tactaagtca ttgatccagc actgccctgc 60
caggacataa atccctggca cctcttgctc tctgcaaagg agggcaaagc agcttcagga 120
ggcccttggg agtcctccaa agagagtcta gggtacaggt ccgaaagtag aagaacaca 179
<210> 215
<211> 116
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 215
acgtgtacag aagggccatg ctgttattac tcttacacaa ggaggcagcc ctcgagccac 60
agggtccagc tgttggctat aatagcctac cggtctctga tgatcaccat gtttct 116
<210> 216
<211> 84
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 216
gcagcttccg gccagagcac gtgtccaggc tggccaccgg cttgagcaag tccctgcagc 60
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<210> 217
<211> 299
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 217
cccttactta catactagct tccaaggaca ggtggaggta gggccagcct ggcgggagtg 60
gagaagccca gtctgtccta tgtaagggac aaagccaggt ctaatggtac tgggtagggg 120
gcactgccaa gacaataagc taggctactg ggtccagcta ctactttggt gggattcagg 180
tgagtctcca tgcacttcac atgttaccca gtgttcttgt tacttccaag gagaaccaag 240
aatggctctg tcacactcga agccaggttt gatcaataaa cacaatggta ttccacgtc 299
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 218
caccagggca cccacttgaa cctgcctgca tggctggagc gtagcacttc tgaaagccct 60
tcctcaaggc acccccactc tccttggggt taccacctca ctcgccccag aacatctgg 119
<210> 219
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 219
gggtctgtaa ccagagactg gacctggaat caggactctt ggctcaaaag ggatttaact 60
ccccgggcct cagcttcttc atctgcacag tggatggtca gcctttcctt ttattgtcat 120
tgtggtgatt ctattatagt aattacctta a 151
<210> 220
<211> 278
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 220
cctgccctgg aagtaatctt gctgtcctgg aatctcctcg gggatgaggc agctgccgag 60
ctggcccagg tgctgccgaa gatgggccgg ctgaagagag tggacctgga gaagaatcag 120
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gtcatccgcc tctggaataa ccccattccc tgcgacatgg cccagcacct gaagagccag 240
gagcccaggc tggactttgc cttctttgac aaccagcc 278
<210> 221
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 221
tctttgtaca ggaaatattg cccaatgact agtcctcatc catgtagcac cactaattct 60
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ggagagaggc ctttttatgc attaaa 266
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<211> 218
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 222
gtttaagcct ggaacttgta agaaaatgaa aatttaattt ttttttctag gacgagctat 60
agaaaagcta ttgagagtat ctagttaatc agtgcagtag ttggaaacct tgctggtgta 120
tgtgatgtgc ttctgtgctt ttgaatgact ttatcatcta gtctttgtct atttttcctt 180
tgatgttcaa gtcctagtct ataggattgg cagtttaa 218
<210> 223
<211> 64
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 223
gaccttgacg ggcaactcgg cgctggtgct gctggcggtg cgcgacccgc gcctgcacac 60
gccc 64
<210> 224
<211> 247
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 224
tcttcgccct tgtcctcctg tgctacctcc tgaccttgac gggcaactcg gcgctggtgc 60
tgctggcggt gcgcgacccg cgcctgcaca cgcccatgta ctacttcctc tgccacctgg 120
ccttggtaga cgcgggcttc actactagcg tggtgccgcc gctgctggcc aacctgcgcg 180
gaccagcgct ctggctgccg cgcagccact gcacggccca gctgtgcgca tcgctggctc 240
tgggttc 247
<210> 225
<211> 263
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 225
ggttagttcc agagtgcaaa ttacagaagg aagctacttg tttaaaattc catacacgtt 60
tgcagttttt tgtacacatt tggatacttt gaaagatgac agattgttaa atccattcaa 120
tggtaaagaa actcaccatt tggagattga gtttacttgt taatgaatga ctagcccaat 180
tatccttata aattgaatat ggtgaccaaa tgctttgata tcatactact ctgcctttgt 240
gggcacatat gtagacacta cta 263
<210> 226
<211> 81
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 226
cactaagttc caattttgtt gctgaattgc ttctgtgagt tcacttttca gttctaagga 60
agaataatat ttgctacata t 81
<210> 227
<211> 204
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 227
atttgctaca tatttcacag gggttcttat gaaggtaaat ttaccagatt aataaaaatt 60
tatgaatatt aaaattatca ttaataatat aaaacactta tttgagatta aattaaattt 120
ttcatgagcc cctctttggc aggaactctg tttaattctt tgtatttatc ccagcttctt 180
aaatggtggc tgtaacataa taaa 204
<210> 228
<211> 195
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 228
taatcctcaa atatactgta ccattttaga tattttttaa acagattaat ttggagaagt 60
tttattcatt acctaattct gtggcaaaaa tggtgcctct gatgttgtga tatagtattg 120
tcagtgtgta catatataaa acctgtgtaa acctctgtcc ttatgaacca taacaaatgt 180
agctttttaa agtcc 195
<210> 229
<211> 206
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 229
taatcctcaa atatactgta ccattttaga tattttttaa acagattaat ttggagaagt 60
tttattcatt acctaattct gtggcaaaaa tggtgcctct gatgttgtga tatagtattg 120
tcagtgtgta catatataaa acctgtgtaa acctctgtcc ttatgaacca taacaaatgt 180
agctttttaa agtccattgt attgtt 206
<210> 230
<211> 268
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 230
accatgttca tcttgtcctc caagttatgg gggatcttgt actgacaatc tgtgttttcc 60
aggagttacg tcaaactacc tgtactggtt taaataagtt taccttttcc tccaggaaat 120
ataatgattt ctgggaacat gggcatgtat atatatatat ggagagagaa ttttgcacat 180
attatacata ttttgtgcta atcttgtttt cctcttagta ttcctttgta taaattagtg 240
tttgtctagc atgtttgttt aatccttt 268
<210> 231
<211> 261
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 231
ggagggaagg caagattctt tccccctccc tgctgaagca tgtggtacag aggcaagagc 60
agagcctgag aagcgtcagg tcccacttct gccatgcagc tactatgagc cctcggggcc 120
tcctcctggg cctcagcttg cccagataca tacctaaata tatatatata tatatgaggg 180
agaacgcctc acccagattt tatcatgctg gaaagagtgt atgtatgtga agatgcttgg 240
tcaacttgta cccagtgaac a 261
<210> 232
<211> 237
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 232
atcccagaca cagaagtgga gtcaaggctg ggcacctctg ggacagcaaa aaaaactgca 60
gaatgcatcc ctaaaactca cgaaagaggc agtaaggaac ccagcacaaa agaaccctca 120
acccatatac caccactgga ttccaaggga gccaactcgg tctgagagag gaggaggtat 180
cttgggatca agactgcagt ttgggaatgc atggacaccg gatttgtttc ttattcc 237
<210> 233
<211> 217
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 233
aacaaagcag ccacagtttc agacaaatgt tcagtgtgag tgaggaaaac atgttcagtg 60
aggaaaaaac attcagacaa atgttcagtg aggaaaaaaa ggggaagttg gggataggca 120
gatgttgact tgaggagtta atgtgatctt tggggagata catcttatag agttagaaat 180
agaatctgaa tttctaaagg gagattctgg cttggga 217
<210> 234
<211> 298
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 234
aacaaagcag ccacagtttc agacaaatgt tcagtgtgag tgaggaaaac atgttcagtg 60
aggaaaaaac attcagacaa atgttcagtg aggaaaaaaa ggggaagttg gggataggca 120
gatgttgact tgaggagtta atgtgatctt tggggagata catcttatag agttagaaat 180
agaatctgaa tttctaaagg gagattctgg cttgggaagt acatgtagga gttaatccct 240
gtgtagactg ttgtaaagaa actgttgaaa ataaagagaa gcaatgtgaa gcccctgg 298
<210> 235
<211> 180
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 235
tctttaaatt agaggatgct gtgccattga gtactttaag ttaatatgag gttctggttc 60
aaggaaaact tacgttggat ctgaaccaat gagcagatat tttgatatgt gccactcttg 120
catatacatc tcagtcctaa ctaaagattc tagtggcatc caggaccttt agggaggcat 180
<210> 236
<211> 180
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 236
tctttaaatt agaggatgct gtgccattga gtactttaag ttaatatgag gttctggttc 60
aaggaaaact tacgttggat ctgaaccaat gagcagatat tttgatatgt gccactcttg 120
catatacatc tcagtcctaa ctaaagattc tagtggcatc caggaccttt agggaggcat 180
<210> 237
<211> 294
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 237
ctagatttgc cagggaacca gaatttatgg atgaactgat tgcttatatt ttagtcaggg 60
tttataaatg tagatggtca aatttacatt gcctagtgat ggaaaattca actttttttg 120
attttttttt ccaatattaa aaaaggctct gtatgcatgg tggggctatg taagtactct 180
ttaaaactat ggccctatta atcttacaag tgttacttat gggtcaagca atgtaaactg 240
tataaatgta aaaacaaccc ctccacacac ataacccctg gaatatatgg taaa 294
<210> 238
<211> 154
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 238
cactgcgtct ggcaataatg taactttgaa gcttaaaaat taatcccagt ttgtagcaat 60
aacagaagac tatctacaac ggaagaaaga agcaactgcc ttacagttct gtaaagaatt 120
ggcaagaaaa taaagcctat agttgccgaa aaat 154
<210> 239
<211> 145
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 239
gggctcccgg cgctgagcgg agacgagttt ttctccccgc agaggaggat cctggaagga 60
cgcggagctg gggcttgggg gatgcagtgg cctggacgag gtgactccaa cccgggggag 120
cagagtccgt cacgccggca gggac 145
<210> 240
<211> 251
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 240
ggttttccag tcctcaaggg aatactgaag atgctgactg aaggggattg gatgttgatt 60
ttagaagatg gagaactcca gccacctttg taaagcacta gtgtttgtca tttatgtaag 120
tcaggtcggc tcaggtcttg atagtccgtc ttggtgtgag gcatgcctgt cacgatgacc 180
tagctaacac tgtgcatctt attgtgaggc cagcttgtcc cctcgaaccc tctttggcca 240
ggtaaacatt g 251
<210> 241
<211> 289
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 241
tgccagaaca gtttgtacag acgtatgctt attttaaaat tttatctctt attcagtaaa 60
aaacaacttc tttgtaatcg ttatgtgtgt atatgtatgt gtgtatgggt gtgtgtttgt 120
gtgagagaca gagaaagaga gagaattctt tcaagtgaat ctaaaagctt ttgcttttcc 180
tttgttttta tgaagaaaaa atacatttta tattagaagt gttaacttag cttgaaggat 240
ctgtttttaa aaatcataaa ctgtgtgcag actcaataaa atcatgtac 289
<210> 242
<211> 264
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 242
attgcatatg catagttccc atgttaaatc ccattcataa ctttcattaa agcatttact 60
ttgaatttct ccaatgctta gaatgttttt accaggaatg gatgtcgcta atcataataa 120
aattcaacca ttattttttt tttgtttata atacattgtg ttatatgttc aaatatgaaa 180
tgtgtatgca cctattgaaa tatgtttaat gcatttatta acatttgcag gacactttta 240
caggccccaa ttatccaata gttt 264
<210> 243
<211> 217
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 243
gtagaaaagg ctatgctttc aatctcctac acaaatttta catctggaat gatctgaagg 60
ttcttcaaag acattcaaaa ttaggctttt ttatgtcctg ttttaagtga aaatatttat 120
tcttctaagg gtccatttta tttgtattca ttcttttgta aacctcttta catttctctt 180
tacattttat tctttgccca aatcaaaagt gattcct 217
<210> 244
<211> 288
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 244
gaggtagtta ctatcctatt actgtactta gttggctatg ctggcatgtc attatgggta 60
aaagtttgat ggatttattt gtgagttatt tggttatgaa aatctagaga ttgaagtttt 120
tcattagaaa ataacacaca taacaagtct atgatcattt tgcatttctg taatcacaga 180
atagttctgc aatatttcat gtatattgga attgaagttc aattgaattt tatctgtatt 240
tagtaaaaat taactttagc tttgatacta atgaataaag ctgggttt 288
<210> 245
<211> 231
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 245
gcaaataaat tcatacatag tacatacaaa ataagagaaa aaattaaatt gcagatggtt 60
aaatatcaca tcacttaact gatgttactg aaaatgtatt ttcctgcata atcatatggt 120
tgacagtatg cattaagaag gtaagtaaaa caatgaagac aattttgatt taatatggta 180
atgcacaatt ccaactaacg tacattcaac agatcatgaa attgggttat t 231
<210> 246
<211> 159
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 246
atgctatctc agatgtccca ggagagagga gtacagccag cacctttcct acagacccag 60
tttccccatt gacaaccacc ctcagccttg cacaccacag ctctgctgcc ttacctgcac 120
gcacctccaa caccaccatc acagcgaaca cctcagatg 159
<210> 247
<211> 231
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 247
acacagaagt atttggcaaa gcccaacacc ttcccccact ggtgtttcat cagtacagac 60
gcctcacctt cccacgcacg cagactcgca gacgccctct gctggaactg acacgcagac 120
attcagcggc tccgccgcca atgcaaaact caaccctacc ccaggcagca atgctatctc 180
agatgcctac cttaatgcct ctgaaacaac cactctgagc ccttctggaa g 231
<210> 248
<211> 262
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 248
gagtgtctca gaagtgtgct cctctggcct cagttctcct cttttggaac aacataaaac 60
aaatttaatt ttctacgcct ctggggatat ctgctcagcc aatggaaaat ctgggttcaa 120
ccagcccctg ccatttctta agactttctg ctccactcac aggatcctga gctgcactta 180
cctgtgagag tcttcaaact tttaaacctt gccagtcagg acttttgcta ttgcaaatag 240
aaaacccaac tcaacctgct ta 262
<210> 249
<211> 280
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 249
tcatgtcagt gaagccatgt caccatatca tatttttgaa tgaactctga gtcagttgaa 60
atagggtacc atctaggtca gtttaagaag agtcagctca gagaaagcaa gcataaggga 120
aaatgtcacg taaactagat cagggaacaa aatcctctcc ttgtggaaat atcccatgca 180
gtttgttgat acaacttagt atcttattgc ctaaaaaaaa atttcttatc attgtttcaa 240
aaaagcaaaa tcatggaaaa tttttgttgt ccaggcaaat 280
<210> 250
<211> 189
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 250
gagagttcaa ctaagaaagg tcacatatgt gaaagcccaa ggacactgtt tgatatacag 60
caggtattca atcagtgtta tttgaaacca aatctgaatt tgaagtttga attttctgag 120
ttggaatgaa tttttttcta gctgagggaa actgtatttt tctttcccca aagaggaatg 180
taatgtaaa 189
<210> 251
<211> 285
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 251
ttctcagtca gtctatgcca gtctataagg ttttgtgggg atgctcacag taagggcact 60
gaaaggagca agtttgtcag gtcactgcaa tgagtaggcc atgctttcag ttcttcctat 120
ctggtcagct gccttctggc actccagctg gatttacgag ccaaaattat ggtttgaggt 180
gttgtaattg gctaagtctc tggacaaaaa ttacccaaaa taatctgaaa ctttactggc 240
caaagtggga ctcctttaaa attccaaaac ttgccagtct acaca 285
<210> 252
<211> 259
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (85)..(85)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 252
aacatgagtg cactttacta atcctcatgg cacagtggct cacgcctgta atcccagcac 60
ttgggaggac aatgtgggtg gatcncgagg tcaggagttc gagaacagcc tggccaacat 120
ggtgaaaccc cgtctccact aaaaatacaa aaattagcca ggcatggtgg cgtacacttg 180
taattccagc tactcaagag gctgaggcag gaggattgct tgaaccctga aggcagaggt 240
tacagagcca agatagcgc 259
<210> 253
<211> 299
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 253
atactatccc gttggtattt cccagtggct gaaaacctga ttttctgctg cacgtggcat 60
ctgattacct gtggtcactg aacacacgaa taacttggat agcaaatcct gagacaatgg 120
aaaaccatta actttacttc attggcttat aaccttgttg ttattgaaac agcacttctg 180
tttttgagtt tgttttagct aaaaagaagg aatacacaca ggaataatga ccccaaaaat 240
gcttagataa ggcccctata cacaggacct gacatttagc tcaatgatgc gtttgtaag 299
<210> 254
<211> 268
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 254
aataaagtcg cttactcagt cacccagcta catgatttgt ggctctggaa gttcagctac 60
taggactctt ccaacttcct acaggtgtca cgaaagcaca agaccacaca cttacacaca 120
gttctgatga aagagggcta aaaggaaaat ttcagtaaaa aggtcaacaa ggctttctaa 180
aaaaactgta aagataaata aatgatgtgt cgcagtaatt ctcaccaatt aggaagcatc 240
ttagaaaagc attggatttc ctctagtt 268
<210> 255
<211> 191
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 255
ctggccactc gcaagacctt ttatttgaaa accagccaag ctttattcac gacacacttt 60
ttcccttcac tctcccactt ctgtggtcaa ctccctgcag aactcccaaa ctgccgttct 120
tttcgatagc tcacgatggt gtatgagtgt caatcatctg acccttcttg gagtctcata 180
tttcgtggaa c 191
<210> 256
<211> 243
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 256
gaaggtagac actgaactat gctggtagct tttccattgg tatatttgtc tccagattag 60
agaggcgtgt caaggcctga aggagcccat gtggttggat aaaatcaaga aaaggtgaat 120
gagcacggtt acccccaagt ggaggggttt gtacaagaca tgcgcctcat cttccagaac 180
cacagggctc ttacaagtat aaggattttg gcaaatggga cttagactgg aggtgaaatt 240
tga 243
<210> 257
<211> 241
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 257
ataaccctgt tacaaagctg tgttgttgct tcttgtgaag gccatgatat tttgtttttc 60
cccaattaat tgctattgtg ttattttact acttctctct gtattttttc ttgcattgac 120
attatagaca ttgaggacct catccaaaca atttaaaaat gagtgtgaag ggggaacaag 180
tcaaaatatt tttaaaagat cttcaaaagt aatgcctctg tctagcatgc caacaagaat 240
g 241
<210> 258
<211> 201
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 258
caggaaggta gcttgaagtc aggaatttaa gacagtctgg gcaacatagt gagaccccca 60
tctctataaa tgctttttaa aagtagcagg gcatggtggc atgtgcctgc aatctcagct 120
acttggatgg gtgagttggg agcgtcgctt gagcccagga gttctgagct gcagtgagct 180
gtggttgcac tactgagctg t 201
<210> 259
<211> 254
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 259
agtgcctcat gcctttggga ggccaaggca ggaaggtagc ttgaagtcag gaatttaaga 60
cagtctgggc aacatagtga gacccccatc tctataaatg ctttttaaaa gtagcagggc 120
atggtggcat gtgcctgcaa tctcagctac ttggatgggt gagttgggag cgtcgcttga 180
gcccaggagt tctgagctgc agtgagctgt ggttgcacta ctgagctgtg attgcactca 240
aggctgggcc acag 254
<210> 260
<211> 285
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 260
gtgcagaact acaccaactg gagcaccagc ccctacttcc tggagcatgg catccccccc 60
agctgctgca tgaacgaaac tgattgtaat ccccaggatc tacacaatct gactgtggcc 120
gccaccaaag ttaaccagaa gggttgttat gatctggtaa ctagtttcat ggagactaac 180
atgggaatca tcgctggagt ggcgtttgga atcgcattct cccagttaat tggcatgctg 240
ctggcctgct gtctgtcccg gttcatcacg gccaatcagt atgag 285
<210> 261
<211> 295
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 261
agaaatgcct cacagctatc gtgaagtgcg ccacaagcaa accagctttc tttgcagaga 60
agcttcatca agccatgaaa ggtgttggaa ctcgccataa ggcattgatc aggattatgg 120
tttcccgttc tgaaattgac atgaatgata tcaaagcatt ctatcagaag atgtatggta 180
tctccctttg ccaagccatc ctggatgaaa ccaaaggaga ttatgagaaa atcctggtgg 240
ctctttgtgg aggaaactaa acattccctt gatggtctca agctatgatc agaag 295
<210> 262
<211> 520
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (197)..(197)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 262
ggaatagagg ggaggtgtgc aggaaccagc aatgagaagg ccaggaaaag aaagagctga 60
aaatgcagaa agccgaagag ttagaacttt tggatacagc agaagaaaca gcggctccac 120
taccgacctg cccccggttc gatgtccttc caagaatgaa gtctttccct ggtgatggtc 180
ccctgccctg tctttcnagc atccactctg tcttgtcctc ctggaagtgt atctcagtca 240
gccagtggct tcttgatgat ggccggtgaa ggtggtggtt gtagtgtgat ggatcccctt 300
taggttattt aggggtatat gtcccctgct tgaaccctga aggccaggta atgagccatg 360
gccattgtcc ccagctgagg accaggtgtc tctaaaaacc caaacatcct ggagagtatg 420
cgagaaccta ccaagaaaaa cagtctcatt actcatatac agcaggcaaa gagacagaaa 480
attaactgaa aagcagttta gagactgggg gaggccggat 520
<210> 263
<211> 428
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 263
agacctcgag ttcagccaaa acctccccat ggggcagcag aaaactcatt gtccccttcc 60
tctaattaaa aaagatagaa actgtctttt tcaataaaaa gcactgtgga tttctgccct 120
cctgatgtgc atatccgtac ttccatgagg tgttttctgt gtgcagaaca ttgtcacctc 180
ctgaggctgt gggccacagc cacctctgca tcttcgaact cagccatgtg gtcaacatct 240
ggagtttttg gtctcctcag agagctccat cacaccagta aggagaagca atataagtgt 300
gattgcaaga atggtagagg accgagcaca gaaatcttag agatttcttg tcccctctca 360
ggtcatgtgt agatgcgata aatcaagtga ttggtgtgcc tgggtctcac tacaagcagc 420
ctatctgc 428
<210> 264
<211> 549
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 264
ttctggaaga ctggaggtta ctggaagaca tggattttct ggaagacatg gattttctgg 60
aagacgtgga tcttcaggaa gacatatatt ggctggaaga cctggatttt ttccggaaga 120
tgtggattga ctggaagacc tggatttggt ggaagacgta gatttttctg gaagacactg 180
actgactgga agacctggat ttctttctgg aagacactga ttgactggaa gacctggatt 240
tctttctgga agacactgat tgactggaag atctagattt ttctggaaga actagattta 300
ctggaagact tggatttggt ggaagacaca gatttttctg gaagacatgg attagctgga 360
agatctgtat ttgatggaag accttgaaat tattggaaga catggatttc ctggaagacg 420
tggattttcc tggaagatct ggatttggtg gaagaccagt aattgctgga agactggatt 480
tgctggaaga cttgatttac tggaagactt ggagcttctt ggaagacatg gattgtccgg 540
aagacatgg 549
<210> 265
<211> 435
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 265
aaattgcttg tttggctggg attgtattca tactgtcagg gctgtgctca atgactggat 60
gttccctata tgcaaacaaa atcacaacgg aattctttga tcctctcttt gttgagcaaa 120
agtatgaatt aggagccgct ctgtttattg gatgggcagg agcctcactg tgcataattg 180
gtggtgtcat attttgcttt tcaatatctg acaacaacaa aacacccaga tacacataca 240
acggggccac atctgtcatg tcttctcgga caaagtatca tggtggagaa gattttaaaa 300
caacaaaccc ttcaaaacag tttgataaaa atgcttatgt ctaaaagagc tcgctggcaa 360
gctgcctctt gagtttgtta taaaagcgaa ctgttcacaa aatgatccca tcaaggccct 420
cccataatta acact 435
<210> 266
<211> 544
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 266
taactctacc ctggcactat aatgtaagct ctactgaggt gctatgttct tagtggatgt 60
tctgaccctg cttcaaatat ttccctcacc tttcccatct tccaagggta ctaaggaatc 120
tttctgcttt ggggtttatc agaattctca gaatctcaaa taactaaaag gtatgcaatc 180
aaatctgctt tttaaagaat gctctttact tcatggactt ccactgccat cctcccaagg 240
ggcccaaatt ctttcagtgg ctacctacat acaattccaa acacatacag gaaggtagaa 300
atatctgaaa atgtatgtgt aagtattctt atttaatgaa agactgtaca aagtataagt 360
cttagatgta tatatttcct atattgtttt cagtgtacat ggaataacat gtaattaagt 420
actatgtatc aatgagtaac aggaaaattt taaaaataca gatagatata tgctctgcat 480
gttacataag ataaatgtgc tgaatggttt tcaaataaaa atgaggtact ctcctggaaa 540
tatt 544
<210> 267
<211> 184
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 267
gctatttttg aggttcgtgc ctgttgtaga ccacagtcac acactgctgt agtcttcccg 60
agtcctcatt cccagctgcc tcttcctact gcttccgtct atcaaaaagc ccccttggcc 120
caggttccct gagctgtggg attctgcact ggtgctttgg attccctgat atgttccttc 180
aaat 184
<210> 268
<211> 379
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 268
ggagtgctat ggtgcaattt ttgttcactg caacctctgc cttccaagat caagagattc 60
tccagtctca gctcccaagt agctgggatt acaggcatgt actaccatgc ctggctaatt 120
ttcttgtagt tttagtaggg acatgttggc caggctggtg gtgagctcct ggcctcaggt 180
gatccaccca cctcagtgtt cctaagtgct gatattacag gcataatatg tgatcttttg 240
tgtctggttg ctttcatgtt gaatgctatt tttgaggttc gtgcctgttg tagaccacag 300
tcacacactg ctgtagtctt cccgagtcct cattcccagc tgcctcttcc tactgcttcc 360
gtctatcaaa aagccccct 379
<210> 269
<211> 363
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 269
accgtgccca gccatgtata tatataattt taaaaattaa gctgaaattc acataacata 60
aaattagccg ttttaaagtg taaaatttag tggcgtgtgg ttcattcaca aagctgtaca 120
accaccacca tctagttcca aacattttct ttttttctga gatggagtct cactctgtca 180
cccaggttcg agttcagtgg tgccatctct gtccactgca acctccacat cctgggttca 240
agtgattctc ctgcctcagc ctctggagga gctggtatca caggcgtccc ccaccacgcc 300
tggctaaatt ttgtattttt aggtgttctt gaactcctga tgtcaggtga ttctcctagc 360
tcc 363
<210> 270
<211> 492
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 270
tcctgtctat cacaatcagc ctctgaaccc cgcgcccagc agagacccac actaccagga 60
cccccacagc actgcagtgg gcaaccccga gtatctcaac actgtccagc ccacctgtgt 120
caacagcaca ttcgacagcc ctgcccactg ggcccagaaa ggcagccacc aaattagcct 180
ggacaaccct gactaccagc aggacttctt tcccaaggaa gccaagccaa atggcatctt 240
taagggctcc acagctgaaa atgcagaata cctaagggtc gcgccacaaa gcagtgaatt 300
tattggagca tgaccacgga ggatagtatg agccctaaaa atccagactc tttcgatacc 360
caggaccaag ccacagcagg tcctccatcc caacagccat gcccgcatta gctcttagac 420
ccacagactg gttttgcaac gtttacaccg actagccagg aagtacttcc acctcgggca 480
cattttggga ag 492
<210> 271
<211> 536
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 271
ctcaaagagt atatgttccc tccaggtcag ctgcccccaa accccctcct tacgctttgt 60
cacacaaaaa gtgtctctgc cttgagtcat ctattcaagc acttacagct ctggccacaa 120
cagggcattt tacaggtgcg aatgacagta gcattatgag tagtgtgaat tcaggtagta 180
aatatgaaac tagggtttga aattgataat gctttcacaa catttgcaga tgttttagaa 240
ggaaaaaagt tccttcctaa aataatttct ctacaattgg aagattggaa gattcagcta 300
gttaggagcc cattttttcc taatctgtgt gtgccctgta acctgactgg ttaacagcag 360
tcctttgtaa acagtgtttt aaactctcct agtcaatatc caccccatcc aatttatcaa 420
ggaagaaatg gttcagaaaa tattttcagc ctacagttat gttcagtcac acacacatac 480
aaaatgttcc ttttgctttt aaagtaattt ttgactccca gatcagtcag agcccc 536
<210> 272
<211> 484
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 272
accccaccac gtaccagatg gatgtgaacc ccgagggcaa atacagcttt ggtgccacct 60
gcgtgaagaa gtgtccccgt aattatgtgg tgacagatca cggctcgtgc gtccgagcct 120
gtggggccga cagctatgag atggaggaag acggcgtccg caagtgtaag aagtgcgaag 180
ggccttgccg caaagtgtgt aacggaatag gtattggtga atttaaagac tcactctcca 240
taaatgctac gaatattaaa cacttcaaaa actgcacctc catcagtggc gatctccaca 300
tcctgccggt ggcatttagg ggtgactcct tcacacatac tccccctctg gatccacagg 360
aactggatat tctgaaaacc gtaaaggaaa tcacaggttt gagctgaatt atcacatgaa 420
tataaatggg aaatcagtgt tttagagaga gaacttttcg acatatttcc tgttcccttg 480
gaat 484
<210> 273
<211> 503
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 273
gagtttcagc tgggttgggg tggatgcagc cacctccatg cctggccttc tgcatctgtg 60
atcatcacgg cctcctcctg ccactgagcc tcatgccttc acgtgtctgt tccccccgct 120
tttcctttct gccacccctg cacgtgggcc gccaggttcc caagagtatc ctacccattt 180
ccttccttcc actccctttg ccagtgcctc tcaccccaac tagtagctaa ccatcacccc 240
caggactgac ctcttcctcc tcgctgccag atgattgttc aaagcacaga atttgtcaga 300
aacctgcagg gactccatgc tgccagcctt ctccgtaatt agcatggccc cagtccatgc 360
ttctagcctt ggttccttct gcccctctgt ttgaaattct agagccagct gtgggacaat 420
tatctgtgtc aaaagccaga tgtgaaaaca tctcaataac aaactggctg ctttgttcaa 480
tgctagaaca acgcctgtca cag 503
<210> 274
<211> 466
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 274
gaagctacat agtgtctcac tttccaagat cattctacaa gatgtcagtg cactgaaaca 60
tgcaggggcg tgttgagtgt ggaaggatct tgacaagttg ttttgaagat agcattttgc 120
taagtccctg aggtcactgg tcctcaaagc ggcatggcgc atggcgtggc tggttctgcc 180
acatgccagc tgtgtgacct ctgagactcc acttcttccg tgctgaaaat aaagaaggag 240
ttttactaag gaccaaacaa gataatgaat gtgaaactgc tccatgaacc ccaaagaatt 300
atgcacatag atgcgatcat taagatgcga agccatcgag ttaccacctg gcatgcttaa 360
actgtaaaga gtgggtcaaa gtaaactgaa ttggaaaatc caaagttatg cagaaaaaca 420
ataaaggaga tagtaaaaag ggttaacgag ccagtccagg ggaagc 466
<210> 275
<211> 484
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 275
accccaccac gtaccagatg gatgtgaacc ccgagggcaa atacagcttt ggtgccacct 60
gcgtgaagaa gtgtccccgt aattatgtgg tgacagatca cggctcgtgc gtccgagcct 120
gtggggccga cagctatgag atggaggaag acggcgtccg caagtgtaag aagtgcgaag 180
ggccttgccg caaagtgtgt aacggaatag gtattggtga atttaaagac tcactctcca 240
taaatgctac gaatattaaa cacttcaaaa actgcacctc catcagtggc gatctccaca 300
tcctgccggt ggcatttagg ggtgactcct tcacacatac tcctcctctg gatccacagg 360
aactggatat tctgaaaacc gtaaaggaaa tcacaggttt gagctgaatt atcacatgaa 420
tataaatggg aaatcagtgt tttagagaga gaacttttcg acatatttcc tgttcccttg 480
gaat 484
<210> 276
<211> 501
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 276
gggctttcgg acatgacagc aaccttttct cccaggacaa ttgaaatttg ctaaagggaa 60
aggggaaaga aagggaaaag ggagaaaaag aaacacaaga gacttaaagg acaggaggag 120
gagatggcca taggagagga gggttcctct taggtcagat ggaggttctc agagccaagt 180
cctccctctc tactggagtg gaaggtctat tggccaacaa tcctttctgc ccacttcccc 240
ttccccaatt actattccct ttgacttcag ctgcctgaaa cagccatgtc caagttcttc 300
acctctatcc aaagaacttg atttgcatgg attttggata aatcatttca gtatcatctc 360
catcatatgc ctgacccctt gctcccttca atgctagaaa atcgagttgg caaaatgggg 420
tttgggcccc tcagagccct gccctgcacc cttgtacagt gtctgtgcca tggatttcgt 480
ttttcttggg gtactcttga t 501
<210> 277
<211> 523
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 277
gtaaatactg cttgaccgta ctctcacatg tggcaaaata tggtttggtt tttctttttt 60
ttttttgaaa gtgttttttc ttcgtccttt tggtttaaaa agtttcacgt cttggtgcct 120
tttgtgtgat gccccttgct gatggcttga catgtgcaat tgtgagggac atgctcacct 180
ctagccttaa ggggggcagg gagtgatgat ttgggggagg ctttgggagc aaaataagga 240
agagggctga gctgagcttc ggttctccag aatgtaagaa aacaaaatct aaaacaaaat 300
ctgaactctc aaaagtctat ttttttaact gaaaatgtaa atttataaat atattcagga 360
gttggaatgt tgtagttacc tactgagtag gcggcgattt ttgtatgtta tgaacatgca 420
gttcattatt ttgtggttct attttacttt gtacttgtgt ttgcttaaac aaagtgactg 480
tttggcttat aaacacattg aatgcgcttt attgcccatg gga 523
<210> 278
<211> 532
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 278
attgctgcct ctattatggc acttcaattt tgcactgtct tttgagattc aagaaaaatt 60
tctattcatt tttttgcatc caattgtgcc tgaactttta aaatatgtaa atgctgccat 120
gttccaaacc catcgtcagt gtgtgtgttt agagctgtgc accctagaaa caacatactt 180
gtcccatgag caggtgcctg agacacagac ccctttgcat tcacagagag gtcattggtt 240
atagagactt gaattaataa gtgacattat gccagtttct gttctctcac aggtgataaa 300
caatgctttt tgtgcactac atactcttca gtgtagagct cttgttttat gggaaaaggc 360
tcaaatgcca aattgtgttt gatggattaa tatgcccttt tgccgatgca tactattact 420
gatgtgactc ggttttgtcg cagctttgct ttgtttaatg aaacacactt gtaaacctct 480
tttgcacttt gaaaaagaat ccagcgggat gctcgagcac ctgtaaacaa tt 532
<210> 279
<211> 532
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 279
tttgctccta acttgctctt ggacaggaac cagggaaaat gtgtagaggg catggtggag 60
atcttcgaca tgctgctggc tacatcatct cggttccgca tgatgaatct gcagggagag 120
gagtttgtgt gcctcaaatc tattattttg cttaattctg gagtgtacac atttctgtcc 180
agcaccctga agtctctgga agagaaggac catatccacc gagtcctgga caagatcaca 240
gacactttga tccacctgat ggccaaggca ggcctgaccc tgcagcagca gcaccagcgg 300
ctggcccagc tcctcctcat cctctcccac atcaggcaca tgagtaacaa aggcatggag 360
catctgtaca gcatgaagtg caagaacgtg gtgcccctct atgacctgct gctggagatg 420
ctggacgccc accgcctaca tgcgcccact agccgtggag gggcatccgt ggaggagacg 480
gaccaaagcc acttggccac tgcgggctct acttcatcgc attccttgca aa 532
<210> 280
<211> 487
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 280
gagggcatgg tggagatctt cgacatgctg ctggctacat catctcggtt ccgcatgatg 60
aatctgcagg gagaggagtt tgtgtgcctc aaatctatta ttttgcttaa ttctggagtg 120
tacacatttc tgtccagcac cctgaagtct ctggaagaga aggaccatat ccaccgagtc 180
ctggacaaga tcacagacac tttgatccac ctgatggcca aggcaggcct gaccctgcag 240
cagcagcacc agcggctggc ccagctcctc ctcatcctct cccacatcag gcacatgagt 300
aacaaaggca tggagcatct gtacagcatg aagtgcaaga acgtggtgcc cctctatgac 360
ctgctgctgg agatgctgga cgcccaccgc ctacatgcgc ccactagccg tggaggggca 420
tccgtggagg agacggacca aagccacttg gccactgcgg gctctacttc atcgcattcc 480
ttgcaaa 487
<210> 281
<211> 507
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 281
atggtggaga tcttcgacat gctgctggct acatcatctc ggttccgcat gatgaatctg 60
cagggagagg agtttgtgtg cctcaaatct attattttgc ttaattctgg agtgtacaca 120
tttctgtcca gcaccctgaa gtctctggaa gagaaggacc atatccaccg agtcctggac 180
aagatcacag acactttgat ccacctgatg gccaaggcag gcctgaccct gcagcagcag 240
caccagcggc tggcccagct cctcctcatc ctctcccaca tcaggcacat gagtaacaaa 300
ggcatggagc atctgtacag catgaagtgc aagaacgtgg tgcccctcta tgacctgctg 360
ctggagatgc tggacgccca ccgcctacat gcgcccacta gccgtggagg ggcatccgtg 420
gaggagacgg accaaagcca cttggccact gcgggctcta cttcatcgca ttccttgcaa 480
aagtattaca tcacggggga ggcagag 507
<210> 282
<211> 250
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 282
gaaccaacct aaatatccaa caacaatagg ctagattaag aaaatgtggc acatatacac 60
catggaatac tatgcagcca taaaaaagga tgagttcata tacttgtagg gacatggatg 120
aagctggaaa ccatcattct cagcaaacta ttgcaaggac aaaaaaccaa acatgcatgt 180
tctcactcat aggtgggaat tgaacaataa gaacacttgg acacagggtg gggaacatta 240
cacactgggg 250
<210> 283
<211> 218
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (125)..(125)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 283
gagacatgag agctgccaac ctttggccaa gcccgctcat gatcaaacgc tctaagaaga 60
acagcctggc cttgtccctg acggccgacc agatggtcag tgccttgttg gatgctgagc 120
ccccnatact ctattccgag tatgatccta ccagaccctt cagtgaagct tcgatgatgg 180
gcttactgac caacctggca gacagggagc tggttcac 218
<210> 284
<211> 415
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 284
acagcaagcc tgtttttcct cttgcttggg gtggcagcag aagcataggt acttcagctc 60
aggtagggca agggctggtt ctctccagta cagctttctc tggctgtgcc acactgctcc 120
ctgtgagcag acagcaagtc tcccctcact ccccactgcc attcatccag cgctgtgcag 180
tagcccagct gcgtgtctgc cgggaggggc tgccaagtgc cctgcctact ggctgcttcc 240
cgaatccctg ccattccacg cacaaacaca tccacacact ctctctgcct agttcacaca 300
ctgagccact cgcacatgcg agcacattcc ttccttcctt ctcactctct cggcccttga 360
cttctacaag cccatggaac atttctggaa agacgttctt gatccagcag ggtag 415
<210> 285
<211> 116
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 285
tttgctccta acttgctctt ggacaggaac cagggaaaat gtgtagaggg catggtggag 60
aggctagaga tcctgatgat tggtctcgtc tggcgctcca tggatgcagg gagagg 116
<210> 286
<211> 554
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 286
cagatttcta aagactccgg gaaagatggt ccaggacaag cacagccacc tggagccgct 60
ggagagccag gagcaggaca gaatagagtt caaggacaag aggccagaaa tctctccgtg 120
aggggcaggt ggactccagg cacccggtac cgatggggca gggaccgagt ctcccatgaa 180
ggcagactcc tcctcccagc agagcagcag gatccccagc cagactctgt acccacagga 240
ttacagccat tgcttgggaa ggctgggagg cctcccatcc aggacactgg gggcaggagt 300
gtcatctttt gggcagggca atcctggggc taaatgaggt acaggggaat ggactctccc 360
ctactgcacc cctgggagag gaagccaggc accgatagag cacccagccc cacccctgta 420
aatggaattt accagatgaa gggaatgaag tccctcactg agcctcagat ttcctcacct 480
gtgaaatggg ctgaggcagg aaatgggaaa aagtgttagt gcttccaggc ggcactgaca 540
gcctcagtaa caat 554
<210> 287
<211> 500
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 287
gcgtgagtgt gtgagcgctt ctgcagcctc ggcctaggtc acgttggccc tcaaagcgag 60
ccgttgaatt ggaaactgct tctagaaact ctggctcagc ctgtctcggg ctgacccttt 120
tctgatcgtc tcggcccctc tgattgttcc cgatggtctc tctccctctg tcttttctcc 180
tccgcctgtg tccatctgac cgttttcact tgtctccttt ctgactgtcc ctgccaatgc 240
tccagctgtc gtctgactct gggttcgttg gggacatgag attttatttt ttgtgagtga 300
gactgaggga tcgtagattt ttacaatctg tatctttgac aattctgggt gcgagtgtga 360
gagtgtgagc agggcttgct cctgccaacc acaattcaat gaatccccga cccccctacc 420
ccatgctgta cttgtggttc tctttttgta ttttgcatct gaccccgggg ggctgggaca 480
gattggcaat gggccgtccc 500
<210> 288
<211> 528
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 288
gccaaagatt cggaacacca gccagcttga ccaccagaga ccccgaggcg aaagtgggat 60
ttctgaaacc tgtaggcccc aagcccatca acttgcccaa agaagattcc aaacctacat 120
ttccctggcc tcctggaaac aagccatctc ttcacagtgt aaaccaagac catgacttaa 180
agccactagg cccgaaatct gggcctactc ctccaacctc agaaaatgaa cagaagcaag 240
cgtttcccaa attgactggg gttaaaggga aatttatgtc agcatcacaa gatcttgaac 300
ccaagcccct cttccccaaa cccgcctttg gccagaagcc gcccctaagt accgagaact 360
cccatgaaga cgaaagcccc atgaagaatg tgtcttcatc aaaagggtcc ccagctcccc 420
tgggagtcag gtccaaaagc ggccctttaa aaccagcaag ggaagactca gaaaataaag 480
accatgcagg ggagatttca agtttgccct ttcctggagt ggttttga 528
<210> 289
<211> 152
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 289
atggctccac actacaggtt caagagaaga gtaatacgtg gtcctggggg attttgaaga 60
tgttaaaggg aaaagatgac agaaagaaaa gtatacgaga gaaacctaaa gtctctgact 120
cagacaataa tgaaggttca tctttccctg ct 152
<210> 290
<211> 441
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 290
tccctgctcc tcctaaacaa ttggacatgg gagatgaagt ttacgatgat gtggatacct 60
ctgatttccc tgtttcatca gcagagatga gtcaaggaac taattttgga aaagctaaga 120
cagaagaaaa ggaccttaag aagctaaaaa agcaggaaaa agaagaaaaa gacttcagga 180
aaaaatttaa atatgatggt gaaattagag tcctatattc aactaaagtt acaacttcca 240
taacttctaa aaagtgggga accagagatc tacaggtaaa acctggtgaa tctctagaag 300
ttatacaaac cacagatgac acaaaagttc tctgcagaaa tgaagaaggg aaatatggtt 360
atgtccttcg gagttaccta gcggacaatg atggagagat ctatgatgat attgctgatg 420
gctgcatcta tgacaatgac t 441
<210> 291
<211> 361
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 291
gagctctgcc acaaacatgg ctatccaccg gtcccagcca tggtttcacc acaaaatttc 60
tagagatgag gctcagcgat tgattattca gcaaggactt gtggatggag ttttcttggt 120
acgggatagt cagagtaacc ccaaaacttt cgtactgtca atgagtcatg gacaaaaaat 180
aaagcacttt caaattatac cagtagaaga tgacggtgaa atgttccaca cactggatga 240
tggccacaca agatttacag atctaataca gctggtggag ttctatcaac tcaataaggg 300
cgttcttcct tgcaagttga aacattattg tgctaggatt gctctctaga caagccagaa 360
g 361
<210> 292
<211> 398
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 292
acccccagct atcagacggt ctggtgtatg aagggttctg ggaagaccca aaggagtttg 60
cagggggcag tgcaggccaa agcagcgtct ttcagtgctt tgacgtcctg ctgggcatcc 120
agcagactgc tggtggagga catgctgctc agttcctcca ggacatgaga agatatatgc 180
caccagctca caggaacttc ctgtgctcat tagagtcaaa tccctcagtc cgtgagtttg 240
tcctttcaaa aggtgatgct ggcctgcggg aagcttatga cgcctgtgtg aaagctctgg 300
tctccctgag gagctaccat ctgcaaatcg tgactaagta catcctgatt cctgcaagcc 360
agcagccaaa ggagaataag acctctgaag acccttca 398
<210> 293
<211> 534
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 293
agcgttacag ccctgcattt gagataagtt gccttgattc tgacatttgg cccagcctgt 60
actggtgtgc cgcaatgaga gtcaatctct attgacagcc tgcttcagat tttgcttttg 120
ttcgttttgc cttctgtcct tggaacagtc atatctcaag ttcaaaggcc aaaacctgag 180
aagcggtggg ctaagatagg tcctactgca aaccacccct ccatatttcc gtaccattta 240
caattcagtt tctgtgacat ctttttaaac cactggagga aaaatgagat attctctaat 300
ttattcttct ataacactct atatagagct atgtgagtac taatcacatt gaataatagt 360
tataaaatta ttgtatagac atctgcttct taaacagatt gtgagttctt tgagaaacag 420
cgtggatttt acttatctgt gtattcacag agcttagcac agtgcctggt aatgagcaag 480
catacttgcc attacttttc cttcccactc tctccaacat cacattcact ttaa 534
<210> 294
<211> 436
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 294
gatcggtatg aattctcgtc tcacatagcc agaggagaac acagaagcct gctgaagtga 60
atatctggtc tcagggattg ctcctatgta ttcagcatcg tttctaaaaa cagttgacct 120
cgcctaacag attgctctca aaacatactc agttccaaac ttcttttcat accattttta 180
gctgtgttca caggggtagc cagagaaaca ctgtcttcct tcagaaatta ttcgcaggtc 240
tagcatatta ttacttttgt gaaacctttg ttttcccatc agggacttga attttatgga 300
atttaaaagc caaaaaggta tttggtcatt atcttctaca gcagtggaat gagtggtccc 360
ggagatgtgc tatatgaaac attctttctg agatatatca accacacgtg gaaaagcctt 420
tcagtcatac atgcaa 436
<210> 295
<211> 597
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (80)..(80)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (112)..(112)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (119)..(119)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (145)..(145)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (382)..(382)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (426)..(426)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (430)..(430)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 295
tcagggcgtg ggacatctag taggtgcttg acataatttc actgaattaa tgacagagcc 60
agtgggaaga tacagaaaan gaggggctgg gctgggcgcg gtggttcacg cntgtaatnc 120
cagcactttg ggaggccaag gaggntggat cacctgaggt caggagttag aggccagcct 180
ggcgaaaccc catctctact aaaaatacaa aatccaggcg tggtggcaca cacctgtagt 240
cccagctact caggaggttg aggtaggaga attgcttgaa cctgggaggt ggaggttgca 300
gtgagccaag attgcgccat tgcactccag cctgggcaac acagcgagac tccgtctcaa 360
ggaaaaaata aaaataaaaa gngggcacgg gcccgtgaca tccccaccct tggaggctgt 420
cttctncagn ctctgccctg ccctagctcc acaccctctc ccaggaccca tcacgcctgt 480
gcagtggccc ccacagaaag actgagctca aggtgggaac cacgtctgct aacttggagc 540
cccagtgcca agcacagtgc ctgcatgtat ttatccaata aatgtgaaat tctgtcc 597
<210> 296
<211> 443
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 296
ttcctgagtt gaaacttctc ctgtggttac tggtattgag aaatcagcta ccaaagtgaa 60
aaaggacaag atcaattctt ttctagtcag ttctaagact gctagagaga gataccaggc 120
ccttagcctt gctctcagta gcgtcagccc cagttctgag cctccccaca ttacacttaa 180
caagcagtaa aggagtgagc actttgggtc cttagactca tgtctgggga ggaagagcaa 240
gtagaaaagt ggcattttct tgattggaaa gggggaagga tcttattgca cttgggctgt 300
tcagaatgta gaaaggacat atttgaggaa gtatctattt gagcactgat ttactctgta 360
aaaagcaaaa tctctctgtc ctaaactaat ggaagcgatt ctcccatgct catgtgtaat 420
ggttttaacg ttactcactg gag 443
<210> 297
<211> 513
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 297
taatctggtg aatgatcccg ctacagatga aacagttttg gctgttttgg ctgatattgc 60
accttccaca gatgacttgg cctccctcag tgaaaaaaat accactgcag agtgctggga 120
tgagaaattt acctgcacaa ggctctactc tgtgcatcgg ccggttaaac aatgcattca 180
tcagttatgc ttcaccagtt tacgacgtat gtacatcgtc aacaaggaga tctgctctcg 240
tcttgtctgt aaggaacacg aagctatgaa agatgagctt tgccgtcaga tggctggtct 300
gccccctagg agactccgtc gctccaatta cttccgactt cctccctgtg aaaatgtgga 360
tttgcagaga cccaatggtc tgtgatcatt gaaaaagagg aaagaagaaa aaatgtatgg 420
gtgagaggaa ggaggatctc cttcttctcc aaccattgac agctaaccct tagacagtat 480
ttcttaaacc aatccttttg caatgtccag ctt 513
<210> 298
<211> 202
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 298
actccttaca gtctctagaa ttaaatgtac tcatttagac aacatattaa atgcatattt 60
tagccacttt agagaaacct cataggcaca gagtttccaa gattaatttt aagaatatct 120
tcacgaactt gaccctccta ctccacattg caacatttcc atcagacagc atttcaattc 180
cagtattatg tatattgcaa at 202
<210> 299
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 299
tatcctaggt gagggtagca gtccacaatg gaatagaaga aaatcccatt ataacaaatg 60
acaaattata tatcatgaat ccttctgtct gactaactca ataactttct ataaaagcca 120
atggaattca aataggagct aggagacaac aagttatata tgacagtgga ggttgtattc 180
cttttatatt gctgagaaaa ctagttaaat gatcagattc ttgctgttaa gaaacaattt 240
cgtttaatgg gatctgtaca actgatttta aaaaaatgct acaaaaagcc ccaaagcata 300
taatctctac tccttacagt c 321
<210> 300
<211> 499
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 300
aggacaagga cacctacagc tggctcctga aggagcggag cgacaccagc gacaagcgga 60
agttcctgaa ggagcggctt gcacggctga cgcaggctcg gcgccggctt gcccagttcc 120
ccggttaacc acactctgtc cagccccgta gacgtgcacg cacactgtct gcccccgttc 180
ccgggtagcc actggactga cgacttgagt gctcagtagt cagactggat agtccgtctc 240
tgcttatccg ttagccgtgg tgatttagca ggaagctgtg agagcagttt ggtttctagc 300
atgaagacag agccccaccc tcagatgcac atgagctggc gggattgaag gatgctgtct 360
tcgtactggg aaagggattt tcagccctca gaatcgctcc accttgcagc tctccccttc 420
tctgtattcc tagaaactga cacatgctga acatcacagc ttatttcctc atttttataa 480
tgtcccttca caaacccag 499
<210> 301
<211> 496
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 301
gatggggttc actgtttggt gggcttcacc ctcacccata ggagattcaa ttataaggac 60
aatacagatc taatagagtt caagactctg agtgaggaag aaatagaaaa agtgctgaaa 120
aatatattta atatttcctt gcagagaaag cttgtgccca aacatggtga tagatttttt 180
actatttaga ataaggagta aaacaatctt gtctatttgt catccagctc accagttatc 240
aactgacgac ctatcatgta tcttctgtac ccttacctta ttttgaagaa aatcctagac 300
atcaaatcat ttcacctata aaaatgtcat catatataat taaacagctt tttaaagaaa 360
cataaccaca aaccttttca aataataata ataataataa taataaatgt cttttaaaga 420
tggcctgtgg ttatcttgga aattggtgat ttatgctaga aagcttttaa tgttggttta 480
ttgttgaatt cctaga 496
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<211> 521
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (82)..(82)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (176)..(176)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 302
agaatcttct acctcataac ttccttccaa aggcagctca gaagattaga accagactta 60
ctaaccaatt ccacccccca cnaaccccct tctactgcct actttaaaaa aattaatagt 120
tttctatgga actgatctaa gattagaaaa attaattttc tttaatttca ttatgnactt 180
ttatttacat gactctaaga ctataagaaa atctgatggc agtgacaaag tgctagcatt 240
tattgttatc taataaagac cttggagcat atgtgcaact tatgagtgta tcagttgttg 300
catgtaattt ttgcctttgt ttaagcctgg aacttgtaag aaaatgaaaa tttaattttt 360
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<211> 547
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 303
gggccaaaat ctatctgtac gcactggaag atatcgctct attctccagt tggtcaagcc 60
atggtatgat gaagtgaaag attatgcttt tccatatccc caggattgca accccagatg 120
tcctatgaga tgttttggtc ccatgtgcac acattatacg cagatggttt gggccacttc 180
caatcggata ggatgcgcaa ttcatacttg ccaaaacatg aatgtttggg gatctgtgtg 240
gcgacgtgca gtttacttgg tatgcaacta tgccccaaag ggcaattgga ttggagaagc 300
accatataaa gtaggggtac catgttcatc ttgtcctcca agttatgggg gatcttgtac 360
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ccttttcctc caggaaatat aatgatttct gggaacatgg gcatgtatat atatatatgg 480
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cctttgt 547
<210> 304
<211> 509
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 304
gcggagcaga ttcggaggcg ccgccccacc cctgccaccc tcgtgctgac cagtgaccag 60
tcatccccag agatagatga agaccggatc cccaacccac atctcaagtc cactttggca 120
atgtcgccac ggcaacggaa gaagatgaca aggatcacac ccacaatgaa agagctccag 180
atgatggttg aacatcacct ggggcaacag cagcaaggag aggaacctga gggggccgct 240
gagagcacag gaacccagga gtcccgccca cctgggatcc cagacacaga agtggagtca 300
aggctgggca cctctgggac agcaaaaaaa actgcagaat gcatccctaa aactcacgag 360
agaggcagta aggaacccag cacaaaagaa ccctcaaccc atataccacc actggattcc 420
aagggagcca actcggtctg agagaggagg aggtatcttg ggatcaagac tgcagtttgg 480
gaatgcatgg acaccggatt tgtttctta 509
<210> 305
<211> 283
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 305
tgaggacatc catggtaccc tccacctgga gaggcttgcc tatctgcatg ccaggctcag 60
ggagttgctg tgtgagttgg ggcggcccag catggtctgg cttagtgcca acccctgtcc 120
tcactgtggg gacagaacct tctatgaccc ggagcccatc ctgtgcccct gtttcatgcc 180
taactagctg ggtgcacata tcaaatgctt cattctgcat acttggacac taaagccagg 240
atgtgcatgc atcttgaagc aacaaagcag ccacagtttc aga 283
<210> 306
<211> 478
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 306
acattcgagc aatatcaatt cctatatgac gtcattgcca gcacctaccc tgctcagaat 60
ggacaagtaa agaaaaacaa ccatcaagaa gataaaattg aatttgataa tgaagtggac 120
aaagtaaagc aggatgctaa ttgtgttaat ccacttggtg ccccagaaaa gctccctgaa 180
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tactgtggaa aaatatttaa gatagttttg ccagaacagt ttgtacagac gtatgctt 478
<210> 307
<211> 447
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 307
ggagccaatc catgcagata ttttgttgga aacttataag aggaagattg ctgatgaagg 60
aagacttttt ctggctgaat ttcagagcat cccgcgggtg ttcagcaagt ttcctataaa 120
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tgaaactgtt gatgatttct ggaggatgat ttgggaacag aaagccacag ttattgtcat 360
ggtcactcga tgtgaagaag gaaacaggaa caagtgtgca gaatactggc cgtcaatgga 420
agagggcact cgggcttttg gagatgt 447
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<211> 498
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 308
tcctccttgt tctactcata tatatctatc ttatatagtt tactatttta cttctagaga 60
tagtacataa aggtggtatg tgtgtgtatg ctactacaaa aaagttgtta actaaattaa 120
cattgggaaa tcttatattc catatattag catttagtcc aatgtctttt taagcttatt 180
taattaaaaa atttccagtg agcttatcat gctgtcttta catggggttt tcaattttgc 240
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ttaggttttg tacaattgaa cttaaataaa tgtcattaaa ataaataaat gcaatatgta 360
ttaatattca ttgtataaaa atagaagaat acaaacatat ttgttaaata tttacatatg 420
aaatttaata tagctatttt tatggaattt ttcattgata tgaaaaatat gatattgcat 480
atgcatagtt cccatgtt 498
<210> 309
<211> 258
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 309
tcctatccac agacggacgt cttcctcatc tgcttctccc tcgtcagccc agcctcttat 60
gagaacgtcc gcgccaagtg gttcccagaa gtgcggcacc actgccccag cacacccatc 120
atcctggtgg gcaccaagct ggacctgcgg gacgacaagg acaccatcga gaaactgaag 180
gagaagaagc tggctcccat cacctacccg cagggcctgg cactggccaa ggagattgac 240
tcggtgaaat acctggag 258
<210> 310
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(50)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (102)..(106)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 310
gagcttcgtt gatggtcttt tctgtactgg aggcctcctg aggcnnnnnn agccccagga 60
cccattaagc cacccccgtg ttcctgccgt cagtgccaac tnnnnnatgt ggaagcatct 120
acccgttcac tccagtccca ccccacgcct gactcccctc tggaaactgc aggccagatg 180
gttgctgcca caacttgtgt accttcaggg atggggctct tactccctcc tgaggccagc 240
tgctctaata tcgatggtcc tgcttgccag agagttcctc tacccagcaa aaatgagtgt 300
ctcagaagtg tgctcctctg gcctcagttc tcctcttttg gaacaacata aaacaaattt 360
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cctgccattt cttaagactt tctgctccac tcacaggatc ctgagctgca cttacctgtg 480
agagtcttca aacttttaaa ccttgccagt caggactttt gctattgcaa atagaaaacc 540
caactcaacc tgctt 555
<210> 311
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (313)..(313)
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<400> 311
tatgtgtgtg gtacctgttg tgtccctttc tcttcaaaga tcctgagcaa aacaaagata 60
cgctttccat ttgatgatgg agttgacatg gaggcagtgc ttgcattgct ttgttcgcct 120
atcatctggc cacatgaggc tgtcaagcaa aagaatagga gtgtagttga gtagctggtt 180
ggccctacat ctctgagaag tgacgnnaca ctgggttggc ataagatatc ctaaaatcac 240
gctggaacct tgggcaagga agaatgtgag caagagtaga gagagtgcct ggatttcatg 300
tcagtgaagc cangtcacca tatcatattt ttgaatgaac tctgagtcag ttgaaatagg 360
gtaccatcta ggtcagttta agaagagtca gctcagagaa agcaagcata agggaaaatg 420
tcacgtaaac tagatcaggg aacaaaatcc tctccttgtg gaaatatccc atgcagtttg 480
ttga 484
<210> 312
<211> 518
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(37)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (356)..(356)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 312
tattactcac aagacctttt tcctccgttt tttnnnngag atggagtctc acacagtcac 60
ccgggattgg aatgcaatgg cgcgatctca gctcactgca acctctgcct cccggattca 120
agtgattctc ctgtctcagc ctcccaagta gctgggatta cagtgcctgc caccatgccc 180
agctaatttt ttgcattttt agtagagacg gggtttcact atgttggcca ggctggtctc 240
gaactcctga cctcatgagc cgcccgcctt ggcctcccaa agtgctggga cgtgacagga 300
gtgagccacc acacctggcc actcgcaaga ccttttatct gaaaaccagc caagcnttta 360
ttcacgacac acttcttccc ttcactctcc cacttctgtg gtcaactccc tgcagaactc 420
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tcttggagtc tcatatttcg tggaactcct gtgcaaac 518
<210> 313
<211> 531
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 313
ctgttagctc ctcactgtgg taaatgccac acacctttaa gtagataagc agacgatagt 60
tatctgttct tttgacttaa tctcatttgg tttgattttc cctctactaa ggctttccta 120
ccttcttcag gctgcctaag acatgtaagc gaaacacttc aataattgtc catgaggaga 180
aaaaaagcat tgtcatgcat gaaggaaact gaacttgagg tggcctcctt gcttgttaca 240
tacctgggta tgtgtaggca gtttagtgca tctttgcctc tcagttgaaa cctgtataac 300
cctgttacaa agctgtgttg ttgcttcttg tgaaggccat gatattttgt tttttcccca 360
attaattgct attgtgttat tttactaact tctctctgta ttttttcttg cattgacatt 420
atagacattg aggacctcat ccaaacaatt taaaaatgag tgtgaagggg gaacaagtca 480
aaatattttt aaaagatctt caaaaataat gcctctgtct agcatgccaa c 531
<210> 314
<211> 541
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 314
gggaccaagg tggagatcaa acgtaagtgc actttcctaa tgctttttct tataaggttt 60
taaatttgga gcctttttgt gtttgagata ttagctcagg tcaattccaa agagtaccag 120
attctttcaa aaagtcagat gagtaaggga tagaaaagta gttcatctta aggaacagcc 180
aagcgctagc cagttaagtg aggcatctca attgcaagat tttctctgca tcggtcaggt 240
tagtgatatt aacagcgaaa agagattttt gtttagggga aagtaattaa gttaacactg 300
tggatcacct tcggccaagg gacacgactg gagattaaac gtaagtaatt tttcactatt 360
gtcttctgaa atttgggtct gatggccagt attgactttt agaggcttaa ataggagttt 420
ggtaaagatt ggtaaatgag ggcatttaag atttgccatg ggttgcaaaa gttaaactca 480
gcttcaaaaa tggatttgga gaaaaaaaga ttaaattgct ctaaactgaa tgacacaaag 540
t 541
<210> 315
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 315
tttattggtc ttcagatgtg gctgcaaaca cttgagactg aactaagctt aaaacacggt 60
acttagcaat cgggttgcca gcaaagcact ggatgcaagc cttgccttcc agaagcttac 120
cagtcgggtt gccagcaaag cagtggatgc aagacttgcc ctccaggagc ttaccatcac 180
aacgaagaag acaaataaat gcataatata tagacgacat aaatccatac tgtacacatt 240
taagaataaa cagtccagta gtaagaggca gtacatattc aatctgctga gaaatgtaga 300
caataactac tataagaatc ctaatgctac agaagtcact ggctgctggg aaaccgggga 360
aaacttggct atggacgtgg gggcttgtgt cggactctga ataaagagca gaatgattgg 420
cgtcctactg agatacatag taaagggggc gagggcaggg aggaagtggc aagaataaca 480
tttgtgaaga tgtccaggtg agaaatagag gttttaatgc tcaagatgtt tccttttccc 540
ttttaaatct gacctgtgat ttccagcatt gctatttcga atatcactga ttgtttttaa 600
<210> 316
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 316
tgtggcacat atacaccatg gaatactatg cagccataaa aaagaatggg atcatgtcct 60
gtgcagcaac gtggatggag ctggaagcca ttatcctaaa tgaactcact cagaaacaga 120
aaaccaaata ccacatgttc tcacttataa gtagaagcta aacattgagt acacatggat 180
acaaagaagg gaaccgcaga cactggggcc tacctgaggt cggagcatgg aaggagggtg 240
aggatcaaaa aactacctat ctggtactat gctttttatc tggatgatga aataatctgt 300
acaacaaacc ctggtgacat gcaatttacc tatatagcaa gcctacacat gtgcccctga 360
acctaaaaaa aaagttaaaa gaaaaacgtt tggattattt tccctctttc gaacaaagac 420
attggtttgc ccaaggacta caaataaacc aacgggaaaa aagaaaggtt ccagttttgt 480
ctgaaaattc tgattaagcc tctgggccct acagcctgga gaacctggag aatcctacac 540
ccacagaacc cggctttgtc cccaaagaat aaaaacacct ctctaaaaaa aaaaaaaaaa 600
<210> 317
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 317
tccttatggg gcccggtatg tgggctccat ggtggctgat gttcatcgca ctctggtcta 60
cggagggata tttctgtacc ccgctaacaa gaagagcccc aatggaaagc tgagactgct 120
gtacgaatgc aaccccatgg cctacgtcat ggagaaggct gggggaatgg ccaccactgg 180
gaaggaggcc gtgttagacg tcattcccac agacattcac cagagggcgc cggtgatctt 240
gggatccccc gacgacgtgc tcgagttcct gaaggtgtat gagaagcact ctgcccagtg 300
agcacctgcc ctgcctgcat ccggagaatt gcctctacct ggaccttttg tctcacacag 360
cagtaccctg acctgctgtg caccttacat tcctagagag cagaaataaa aagcatgact 420
atttccacca tcaaatgctg tagaatgctt ggcactccct aaccaaatgc tgtctccata 480
atgccactgg tgttaagata tattttgagt ggatggagga gaaataaact tattcctcct 540
taaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
<210> 318
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 318
cgggcgtggt agcgggcgcc tgtagtccca gctactcggg aggctgaggc aggagaatgg 60
cgtgaacccg ggaggcggag cttgcagtga gccgagatcg cgccactgca ctccagcctg 120
ggcgacagag cgagactccg tctcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaatac aaaaattagc 180
cgggcgtggt ggcccacgcc tgtaatccca gctactcggg aggctaaggc aggaaaattg 240
tttgaaccca ggaggtggag gctgcagtga gctgagattg tgccacttca ctccagcctg 300
ggtgacaaag tgagactccg tcacaacaac aacaacaaaa agcttcccca actaaagcct 360
agaagagctt ctgaggcgct gctttgtcaa aaggaagtct ctaggttctg agctctggct 420
ttgccttggc tttgccaggg ctctgtgacc aggaaggaag tcagcatgcc tctagaggca 480
aggaggggag gaacactgca ctcttaagct tccgccgtct caacccctca caggagctta 540
ctggcaaaca tgaaaaatcg gcttaccatt aaagttctca atgcaaccat aaaaaaaaaa 600
<210> 319
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 319
tacagatact cagaagccaa taacatgaca ggagctggga ctggtttgaa cacagggtgt 60
gcagatgggg agggggtact ggccttgggc ctcctatgat gcagacatgg tgaatttaat 120
tcaaggagga ggagaatgtt ttaggcaggt ggttatatgt gggaagataa ttttattcat 180
ggatccaaat gtttgttgag tcctttcttt gtgctaaggt tcttgcggtg aaccagaatt 240
ataacagtga gctcatctga ctgttttagg atgtacagcc tagtgttaac attcttggta 300
tctttttgtg ccttatctaa aacatttctc gatcactggt ttcagatgtt catttattat 360
attcttttca aagattcaga gattggcttt tgtcatccac tattgtatgt tttgtttcat 420
tgacctctag tgataccttg atctttccca ctttctgttt tcggattgga gaagatgtac 480
cttttttgtc aactcttact tttatcagat gatcaactca cgtatttgga tctttatttg 540
ttttctcaaa taaatattta aggttataca tttaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
<210> 320
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 320
tgagaagtag ttactgtgca catgtgtaga tttgcagttc tgtggctcct gatggatctg 60
agaagatgga cgtggaggat gaaaatctgt ctgattattt tgaactgatg tttgttgcta 120
tggagatgct gcctatatgt tgatgttgca gacgttaagt cactagccca cagccttgta 180
ttccatactc agagaccctg ctacttactt gacatctcaa cttgaaagtc caattaatat 240
gcacttcaaa ctttaatagg cttcaaacag aatttctttc attatctctg caaaacagct 300
tctctcatca tcttgaaatt agtgaatggc attttactgt tttagttgga gtcatttctg 360
tggttttctt tcacatccta cataacaatc catcagtaag ttctatgagc tcttctttga 420
aaacaaacag aatccaactg tttcattccc acttctgctc tggtcaagcc actgccaaca 480
ctcaccttta ttattgtagc accctcattg cctagttctg tcccacagat ttccaataaa 540
aggtgaataa aatcaggtca ctcttctgct aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
<210> 321
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
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<220>
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nnnnntttgc tacagccagg gttagctcag caggtgaaaa ccccgagggt gggtgaaacc 60
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cggtaggaag tttcccctga gttctcagtt ttttcttctg aaaaatgagg ggttgtatgc 180
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tcatatgcat ttaacagacg aggaaactga gacccagagc cgtcacatca atacctcatt 300
tgatcttcat aagagcacct ggaggagggg ggtggggtgt ttgtgtttgt ttaaannnnn 360
nnnngtgaaa aaaatgaaga taggcatttt gtagacaatc tggaagttct ggaccggaat 420
ccatgatgta gtcagggaag aaatgacccg tgtccagtaa ccccaggcct cgagtgtgtg 480
gtgtattttt ctacataatt gtaatcattc tatacataca aattcatgtc ttgaccatca 540
tattaatatt tggtaagttt ctctctcttt agagactcca caataaagtt ttcaacatgg 600
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tnttntnttt tttttttttt tttttttttt tncatagttg ttatcttaag gtgatttcca 60
attttttttt ccatttacat ttttccacaa gcattgtcca ctttattctg taaccttttc 120
aactaccatt ttgaaatttg cttttatcca tgtggttgtt tgtgatgaac tacaggttgc 180
tgactttctt ccccttctgt nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnngtnntnn nnctcaagag 240
gatctcatca gtggaatcat tagatcaaag gatatgactg ttgctcagct ctctgtgtgt 300
atgtaaatta ataggctgtt tatttgagca gttgtaggct tacaaaaata ttgagtcaaa 360
agtatagaat tcccatatat tctcctcttc tccc 394
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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atcttcccac ctcgatgggg ggttgctgat aagaccttca ggcctcctta ttaccatagg 60
aactgcatga gtgagttcat gggactcatc cgaggtcact atgaggcaaa gcaaggtggg 120
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gcatttatgt ttgaatcatc tttaagtctg gcggtcacaa agtggggact caaggcctcc 300
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aactccagga acccagcaga acctaattga gactggaaca ttgctaccat aattaagagt 420
agatttgtga agattcttct tcagaatctc atgctttctg gtagtattgg aggagggggt 480
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tttgcaaagt tctatggctg tcaccttaat tactcaataa acttgctggt gttctgtgga 600
<210> 324
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 324
gggagctaag tatccagcct ctcccaaacc tctttgaaca aagcttctgt ccctcccaca 60
cctctcacct cacaggcaca tcaggctgca gaatgcgctt tagaaagcat tgttttagtc 120
caggcacagt ggctcacgcc tgtaatccca gcactttggg aggccgaggt gggtggatca 180
caaggttggg agattgagac catcctggct aacacagtga aaccctgtct ctactaaaaa 240
aatacaaaaa attagcttgg cgtggtggtg ggcgcctgta gtcccagcag cttgggaggc 300
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gaaagcattg ttttaattga gaggggcagg gctggagaag gagcaagttg tggggagcca 480
ggcttccctc acgcagcctg tggtggatgt gggaaggaga tcaacttctc ctcactctgg 540
gacagacgat gtatggaaac taaaaagaac atgcggcacc ttaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
<210> 325
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 325
tttattggtc ttcagatgtg gctgcaaaca cttgagactg aactaagctt aaaacacggt 60
acttagcaat cgggttgcca gcaaagcact ggatgcaagc cttgccttcc agaagcttac 120
cagtcgggtt gccagcaaag cagtggatgc aagacttgcc ctccaggagc ttaccatcac 180
aacgaagaag acaaataaat gcataatata tagacgacat aaatccatac tgtacacatt 240
taagaataaa cagtccagta gtaagaggca gtacatattc aatctgctga gaaatgtaga 300
caataactac tataagaatc ctaatgctac agaagtcact ggctgctggg aaaccgggga 360
aaacttggct atggacgtgg gggcttgtgt cggactctga ataaagagca gaatgattgg 420
cgtcctactg agatacatag taaagggggc gagggcaggg aggaagtggc aagaataaca 480
tttgtgaaga tgtccaggtg agaaatagag gttttaatgc tcaagatgtt tccttttccc 540
ttttaaatct gacctgtgat ttccagcatt gctatttcga atatcactga ttgtttttaa 600
<210> 326
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 326
atcccaaagg ccctttttag ggccgaccac ttgctcatct gaggagttgg acacttgact 60
gcgtaaagtg caacagtaac gatgttggaa ggcttatgat tttactgtgt atgtatttgg 120
gagaagaaat tctgtcagct cccaaaggat aaaccagcag ttgctttatt ggtcttcaga 180
tgtggctgca aacacttgag actgaactaa gcttaaaaca cggtacttag caatcgggtt 240
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gtgggggctt gtgtcggact ctgaataaag agcagaatga ttggcaaaaa aaaaaaaaaa 600
<210> 327
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 327
cgtcttctaa atttccccat cttctaaacc caatccaaat ggcgtctgga agtccaatgt 60
ggcaaggaaa aacaggtctt catcgaatct actaattcca caccttttat tgacacagaa 120
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ccttgaaaat aagaatagaa ataaaggatg ggattgtgga atggagattc agttttcatt 360
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cagcactaat ttaatgccga tatactctag atgaagtttt acattgttga gctattgctg 540
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<210> 328
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 328
actcaaatgc tcagaccagc tcttccgaaa accaggcctt atctccaaga ccagagatag 60
tggggagact tcttggcttg gtgaggaaaa gcggacatca gctggtcaaa caaactctct 120
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agctttaaaa gaaaaagaaa aaaaaagtct ttggtaaatg gcaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
<210> 329
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 329
gggatttgtt aaaatggagg tctttggtga ccttaacaga aagggttttt gaggagtagt 60
ggagtgggga ggggcagcag gaaggggaga ttgtacacac cccaggagac aagtcttcta 120
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<210> 330
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 330
ttactatatc aacaactgat aggagaaaca ataaactcat tttcaaagtg aatttgttag 60
aaatggatga taaaatattg gttgacttcc ggctttctaa gggtgatgga ttggagttca 120
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tctgaatctt caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
<210> 331
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 331
gtgtatcatg agccaaccct caaaggaccc gtattacagt gccacgttgg aaaacgctac 60
aggaagcatg acctatccac atctttccaa gatagacact aacatgtcat gtcccaaaca 120
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tactatcctg aggaattgcg agatattgct gaggggaaaa aaaaatgacc ttttcttgaa 540
atgtaacttg aaaacaaaat aaaatgtgga acataaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ccagaggcag aaggattggg actaggccaa catagagatt ggcgatggtt gtgagattct 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 335
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tttattgata gttacagcac aatctgtcca aaaccaccag aatatacatt cttttcaaga 120
gctcaaatgg aacatttacc acaaaagacc atattctggg cttcaaaata agcctaaata 180
aatacaaaag catttaggac ctatgaatca gaagactgaa tatgcacata tacaaaatga 240
gaatcattct ctcacataca aaacttatat aggtagtaaa gatacagttg attaggtaga 300
tttgaatgtt gaatcactga catttcctga aggtagagct acaaattact tttttaaaac 360
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (572)..(572)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 336
ttaagaaggt atggaaagag tctgggagtg actaaactat ccaatgtcat tgaaataaag 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 338
caaccaggaa gaaccgtacc agaaccactc cggccgattc gtctgcactg tacccggcta 60
ctactacttc accttccagg tgctgtccca gtgggaaatc tgcctgtcca tcgtctcctc 120
ctcaaggggc caggtccgac gctccctggg cttctgtgac accaccaaca aggggctctt 180
ccaggtggtg tcagggggca tggtgcttca gctgcagcag ggtgaccagg tctgggttga 240
aaaagacccc aaaaagggtc acatttacca gggctctgag gccgacagcg tcttcagcgg 300
cttcctcatc ttcccatctg cctgagccag ggaaggaccc cctcccccac ccacctctct 360
ggcttccatg ctccgcctgt aaaatggggg cgctattgct tcagctgctg aagggagggg 420
gctggctctg agagccccag gactggctgc cccgtgacac atgctctaag aagctcgttt 480
cttagacctc ttcctggaat aaacatctgt gtctgtgtct gctgaacatg agcttcagtt 540
gctactcgga gcattgagag ggaggcctaa gaataataac aatccagtgc ttaagagtca 600
<210> 339
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 339
gggtcgaccc ttgccactac acttcttaag gcgagcatca aaagccgggg aggttgatgt 60
tgaacagcac actttagcca agtatttgat ggagctgact ctcatcgact atgatatggt 120
gcattatcat ccttctaagg tagcagcagc tgcttcctgc ttgtctcaga aggttctagg 180
acaaggaaaa tggaacttaa agcagcagta ttacacagga tacacagaga atgaagtatt 240
ggaagtcatg cagcacatgg ccaagaatgt ggtgaaagta aatgaaaact taactaaatt 300
catcgccatc aagaataagt atgcaagcag caaactcctg aagatcagca tgatccctca 360
gctgaactca aaagccgtca aagaccttgc ctccccactg ataggaaggt cctaggctgc 420
cgtgggccct ggggatgtgt gcttcattgt gccctttttc ttattggttt agaactcttg 480
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catatattga ggaaaaataa agcgattggt ttttcttaag gtaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
<210> 340
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 340
cagaaaggcc cgcccctccc cagacctcga gttcagccaa aacctcccca tggggcagca 60
gaaaactcat tgtccccttc ctctaattaa aaaagataga aactgtcttt ttcaataaaa 120
agcactgtgg atttctgccc tcctgatgtg catatccgta cttccatgag gtgttttctg 180
tgtgcagaac attgtcacct cctgaggctg tgggccacag ccacctctgc atcttcgaac 240
tcagccatgt ggtcaacatc tggagttttt ggtctcctca gagagctcca tcacaccagt 300
aaggagaagc aatataagtg tgattgcaag aatggtagag gaccgagcac agaaatctta 360
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ggtggacact tgcccaccat cctgtgagta aaagtgaaat aaaagctttg actagaaaaa 540
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
<210> 341
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (302)..(302)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (570)..(570)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 341
tcagcactga gtgttcaaag acagtaggac gtcggttgct gacctgcctc ttagaagcta 60
gtttaactca gcgggtaagg atctaggact tctacattag ttaccactgt aatgataaca 120
ccaccagaaa agtctgtagt ttaatatttc ccaccttatg cctgtttctt cattcacgca 180
aagaaaataa aaatataata cctaagcctc tttgtattac ataaagcaaa atgcaaagca 240
ctgtatcttc caaatacttc ctcttgatat ggtggaatta tagagtagta tcatttgtaa 300
cntgaaatgt cttctagggt tgctatgcga aagcaagact gtggtttcat tccaatttcc 360
tgtatatcgg aatcatcacc atctgtgtat gtgtgattga ggtgttgggg atgtcctttg 420
cactgaccct gaactgccag attgacaaaa ccagccagac catagggcta tgatctgcag 480
tagtcctgtg gtgaagagac ttgtttcatc tccgggaaat gcaaaaccat ttataggcat 540
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<210> 342
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 342
gcctgggacg ctgctgctgt tcaggaaacg atggcagaac gagaagctcg ggttggatgc 60
cggggatgaa tatgaagatg aaaaccttta tgaaggcctg aacctggacg actgctccat 120
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aggagatgtc cagctggaga agccgtgaca cccctactcc tgccaggctg cccccgcctg 240
ctgtgcaccc agctccagtg tctcagctca cttccctggg acattctcct ttcagccctt 300
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gggtaatgag cccttaatcg ctgcctctag gggagctgat tgtagcagcc tcgttagtgt 540
caccccctcc tccctgatct gtcagggcca cttagtgata ataaattctt cccaactgca 600
<210> 343
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 343
ggattcagcc agtgcggatt ttccatataa tccaggacaa ggccaagcta taagaaatgg 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 344
atgtccaaaa agatacagaa gaactaaaga gctgtggtat acaagacata tttgttttct 60
gcaccagagg ggaactgtca aaatatagag tcccaaacct tctggatctc taccagcaat 120
gtggaattat cacccatcat catccaatcg cagatggagg gactcctgac atagccagct 180
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 347
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 348
tgctcagacc agctcttccg aaaaccaggc cttatctcca agaccagaga tagtggggag 60
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aaagaaaaag aaaaaaaaag tctttggtaa atggcaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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ggcgtctgga agtccaatgt ggcaaggaaa aacaggtctt catcgaatct actaattcca 420
<210> 351
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<220>
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accctgtgcc agaaaagcct cattcgttgt gcttgaaccc ttgaatgcca ccagctgtca 60
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gctttgncac atgtcaaggc tgaagaaaca gtgtctccaa cagagctcct tgtgttatct 240
gtttgtacat gtgcatttgt acagtaattg gtgtgacagt gttctttgtg tgaattacag 300
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ctccttgtgg tgttggattt gtaaggcact ttatcccttt tgtctcatgt ttcatcgtaa 420
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taatttaata aaatattctt atttattttg ttanntngta nannannatg tccattttct 540
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<210> 352
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctcctggttc aaaagcagct aaaccaaaag aagcctccag acagccctga gatcacctaa 60
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acaccagcca aaccagcagc ccctcagcat ccagcaacat aagcggaggc attttccttt 240
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caataaagtt acccttgtac ttgcaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 523
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 353
gccatcaaga atttactgaa agcagttagc aaggaaaggt ctaaaagatc tccttaaaac 60
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<212> DNA
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<212> DNA
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<400> 355
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<212> DNA
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tgctaccatg cctgactagt ttttgtattt ttagtagaga cagggtttga ccatattggc 60
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<220>
<221> misc_feature
<222> (166)..(166)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 357
ataatgctgg aaacagaagc accaaactga ttgtgcaatt actccttttg tagaagaggc 60
caaaatcctc ctcctccttc ctttctccta tattcactcc tccaggatca taaagcctcc 120
ctcttgttta tctgtgtctg tctgtctgat tggttagatt tggctnccct tccaagctaa 180
tggtgtcagg tggagaacag agcaaccttc cctcggaagg agacaattcg aggtgctggt 240
acatttccct tgttttctat gttcttcttt ctagtgggtc tcatgtagag atagagatat 300
ttttttgttt tagagattcc aaagtatata tttttagtgt aagaaatgta ccctctccac 360
actccatgat gtaaatagaa ccaggaataa atgtgtcatt gtgataatcc catagcaatt 420
tatggtaaga acaagacccc tttccctcac caccgagtct cgtggtctgt gtctgtgaac 480
cagggcaggt aattgtgaca ctgcatctca tagaactctg cctgcccaga tttttgtgtg 540
ctcacctcaa tgggtgaaaa ataaagtctg tgtaaactgt taaaaaaaaa aaaaaaaaaa 600
<210> 358
<211> 497
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (383)..(384)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (464)..(466)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (469)..(469)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 358
tcctcagacc cagtaattcc acccctagga atccagctta cacacacaag aaagaaaaga 60
taaatgtaca aggttagtca ctgcacagtg agacagcaaa agattagaaa gaacccaagt 120
gattattgat ctgggtttta ttcctttata gcccaaccat atgatggaat actataatgt 180
tgtaaaaatg ggttaagagt tctttatgaa ttggtgtgga aacatcgcca agatatgaaa 240
gccaaatgca gaaaaatata tgtggtatgc tattatctat gtgaaaaaga cattactatt 300
ctctggaagg ataaacacaa atttgagaat ggtggatatc tggggtgaga ggtatccttt 360
tcactgttct ttaaaagttt tgnnattttg gtgtttgcct attcaaaaaa atggttaaaa 420
tcagttgcca ccaattaaaa attaggagaa tgcatataaa gaannnaant tcctgttaaa 480
aaaaaaaaaa aaaaaaa 497
<210> 359
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 359
gcccatagtc ccatcttttt acaggcattt tttacacctg gagcagccag aggacgcatg 60
catggctctt cggaaggtaa tttagggatc acccatgtaa gtttcctaag gatttcttta 120
acatggttct tctgattcag tccggccaat taaatctaaa tccacccctg aaagccatct 180
ggtgtggata acaagcccac aaatgagcag tcagcttttt gtgcccttta gggcctggga 240
caaccacggg atctaaaagg ggctggaact agaggtcttg agctcctgtt cctaaaatca 300
tcttcatcct atatctgcag ccttctcctg ccacggcatg cacccacaca tgcgagcctc 360
ccgggtactg tcatcctgaa ttctgagacc atccagcact tcctttagtt ttgccctggt 420
gctgttgact tttgtttact gaagagtgtg ctggaggcag gacaagggac atggaaggct 480
gcaatttaag agtctaaaag gttttagaat cctgaaggag gtttaacaag ctgaattgaa 540
gaataatacc tttctcaact ggagagaatt tacatgattg cattattgtt aaaattaaca 600
<210> 360
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 360
atcatttagt tgaatcatta taagtctagg actgtctgta gatgtaaatt tgttaagaat 60
taggactcaa gagtagaatt cctttaatcc acatagactt acaatggtgc tgtgcacatg 120
gagcccctaa atcattgctg actgagtaga tttcccaggg taagcccaag aagttactcc 180
tagaaggggc tggtagggga aagagccaac atcccacatg cctgcccact ttgggtctgg 240
tcccaagaaa caaactccag tggcctcgaa aatttaatat tgctgtcaga agggcctccc 300
cttcaaagga acaggtcctg atagctcttg ttatatgcaa agtggaaagg taacgtgact 360
gttctctgca tttcctgcct ttcaattgag tgaagacaga cagatgattt attgggcatt 420
tcctagcctc cccttcacca taggaaacca gactgaaaaa aaggtgcaaa ttttaaaaag 480
atgtgtgagt atcttgaggg ggctggggga gaattcctgt gtaccactaa agcaaaaaaa 540
gaaaactctc taacagcagg acctctgatc tggaggcata ttgaccataa atttacgcca 600
<210> 361
<211> 491
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 361
tttttctgag caacatcatt ccccccattt tcaaccacca tccctccctg gtactaaagg 60
gaatgctgca aggaggaaaa gaagggagaa gggaagcaga ggtggtggag aaggatctga 120
aatgctactt cctgcacgct ttttttcttc ttggaggtgg aaggagtgga ggatgatgat 180
gaaaattcaa gcagcatgta ctagacggca gagcagcatg agctacatcc acactgtgca 240
aagtccttaa tgtgcacacc tagaggagca agggccctgt tctcagttaa cagttgtcaa 300
gagacaaaga caggttgtcc tgctgggtta actggcaagg aaagttttag ggactatgat 360
ggctctctat tctccacata atgcagactg taaacagact aaatcagggc tgccttctct 420
tccaatagaa agtagcaacg atagttaggc atggtggttc acaccttgta accctagcac 480
ttcgtgggca g 491
<210> 362
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 362
atcagaacaa tttcatgtta tacaaataac atcagaaaaa tatcttaaat tatatggcat 60
attctattga ttcatccaca aatttataag tccttaccac ctttcattat attggtacta 120
ggcattatag tagtgctagg cactatagta atgctggggt ataaacaaga ataaaacaaa 180
ataagttcct tatttcaggt aacttacagt ataggtcagt ggttcttagc ttgcttttta 240
attatgaatt cctttgaaag tctagtaaaa taatccaaca ccattattcc ccattgcaca 300
tacccccaga tgttttagac atattttcaa ttgctccatg gaccttaaga aaacttggtt 360
ggtgtgcagt ttggtgtatt atgggtaaga ctggacctgg tgttagaaaa tctgcatttg 420
aggctttgtt ctgacagtgt ctagtgtaaa catgggcaga ccacttaaac ctctctttag 480
tcttctctgt agaatgatga taataccatc taattagcag gattgttgtt ttattcagtg 540
agacagcata tgtaaataac ttagtaaaat aaaaagcaac gtgtttataa tggtaaaaaa 600
<210> 363
<211> 600
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 363
tgggaatcat gaactccttc gtcaacgaca tcttcgaacg catcgcgggt gaggcttccc 60
gcctggcgca ttacaacaag cgctcgacca tcacctccag ggagatccag acggccgtgc 120
gcctgctgct gcccggggag ttggccaagc acgccgtgtc cgagggcacc aaggccgtca 180
ccaagtacac cagcgctaag taaacttgcc aaggagggac tttctctgga atttcctgat 240
atgaccaaga aagcttctta tcaaaagaag cacaattgcc ttcggttacc tcattatcta 300
ctgcagaaaa gaagacgaga atgcaaccat acctagatgg acttttccac aagctaaagc 360
tggcctcttg atctcattca gattccaaag agaatcattt acaagttaat ttctgtctcc 420
ttggtccatt ccttctctct aataatcatt tactgttcct caaagaattg tctacattac 480
ccatctcctc ttttgcctct gagaaagagt atataagctt ctgtacccca ctggggggtt 540
ggggtaatat tctgtggtcc tcagccctgt accttaataa atttgtatgc cttttctctt 600
<210> 364
<211> 554
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 364
tgtttacccg tcaggtgagg ccccagtcag caccgcaggc catgcactgc acaattctaa 60
gaagcgccac tacatagact atgatgcaaa tgatgttcct ggagttgtgt gacatggtgc 120
cttgccccag ccacactgcc atgtgtggct acctaggccc tgacagtgct gggtcctcag 180
tgcccaggtc cccgggaatc tggatctcaa cccaatggac ccaggtgtct tggctgtcta 240
tgcaccttct atgatccctc tccacaggac ctgtgtggag tctccacttg cgacacgctg 300
ggtatggctg atgtgggcac cgtctgtgac ccggctcgga gctgtgccat tgtggaggat 360
gatgggctcc agtcagcctt cactgctgct catgaactgg gtaaagtagg ggtggatgag 420
aaaggtatta gggaggagaa ggtgggggag ggggtagcaa gttcaccaca gtgttaatgg 480
gggtcccaag gtattcttcc cccaggccta ggtatagggc tattactcct ctctgctcca 540
ggtgtagaca taca 554
<210> 365
<211> 295
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 365
agaaatgcct cacagctatc gtgaagtgcg ccacaagcaa accagctttc tttgcagaga 60
agcttcatca agccatgaaa ggtgttggaa ctcgccataa ggcattgatc aggattatgg 120
tttcccgttc tgaaattgac atgaatgata tcaaagcatt ctatcagaag atgtatggta 180
tctccctttg ccaagccatc ctggatgaaa ccaaaggaga ttatgagaaa atcctggtgg 240
ctctttgtgg aggaaactaa acattccctt gatggtctca agctatgatc agaag 295
<210> 366
<211> 306
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 366
gcattccagg caagaagaac accctatcga aaagcctgga agcaaaacat tagtgaggct 60
acctttcata aattgctttc tgtaagtcat gccattgtgt agtcttaatt gctttctctc 120
accagggaag gtgtgggaag gacttgtgaa atacatattc gaggaaaaac tatgcacaag 180
gccgtgcatt taaaaataaa ctccctaagg ctggggtgaa acctgctacg gtctgcgcaa 240
gttgactgtt aatgaatttg attctcaggt gtgagtgatt aaaagaacac tgatcatgtc 300
attttc 306
<210> 367
<211> 520
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (197)..(197)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 367
ggaatagagg ggaggtgtgc aggaaccagc aatgagaagg ccaggaaaag aaagagctga 60
aaatgcagaa agccgaagag ttagaacttt tggatacagc agaagaaaca gcggctccac 120
taccgacctg cccccggttc gatgtccttc caagaatgaa gtctttccct ggtgatggtc 180
ccctgccctg tctttcnagc atccactctg tcttgtcctc ctggaagtgt atctcagtca 240
gccagtggct tcttgatgat ggccggtgaa ggtggtggtt gtagtgtgat ggatcccctt 300
taggttattt aggggtatat gtcccctgct tgaaccctga aggccaggta atgagccatg 360
gccattgtcc ccagctgagg accaggtgtc tctaaaaacc caaacatcct ggagagtatg 420
cgagaaccta ccaagaaaaa cagtctcatt actcatatac agcaggcaaa gagacagaaa 480
attaactgaa aagcagttta gagactgggg gaggccggat 520
<210> 368
<211> 315
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 368
catgtgtctc tgtaataggg ataatattga tatatctgtt gctacatatt taagaatcat 60
tctatcttat gttgtcttga ggccaagatt taccacgttt gcccagtgta ttgaattggt 120
ggtagaaggt agttccatgt tccatttgta gatctttaag attttatctt tgataacttt 180
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acagttgatg tggagtcaat ctctttggta cacaggaagc tttataaaat ttcattcacg 300
aatctcttat tttgg 315
<210> 369
<211> 509
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
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<220>
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<223> n is a, c, g, or t
<400> 369
gttttgtgtt aatattcctg ctgtgagaaa ctttaaagtt tcaaataccc aagangcttc 60
agtgtccata gtggatnact atgagccaag gagacaggcg gtgagaagtt acaactctga 120
agtgaagctg tcctcctgtg acctttgcag tgatgtccag ggctgccgtc cttgtgagga 180
tggagcttca ggctcccatc atcactcttc agtcattttt attttctgtt tcaagcttct 240
gtactttatg gaactttggc tgtgatttat ttttaaagga ctctgtgtaa cactaacatt 300
tccagtagtc acatgtgatt gttttgtttt cgtagaagaa tactgcttct attttgaaaa 360
aagagttttt tttctttcta tggggttgca gggatggtgt acaacaggtc ctagcatgta 420
tagctgcata gatttcttca cctgatcttt gtgtggaaga tcagaatgaa tgcagttgtg 480
tgtctatatt ttcccctctc aaaatcttt 509
<210> 370
<211> 491
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (421)..(431)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 370
aggtaagtca ctgcagaccg acctccctgc agtttgggaa agaagctggg tttgtggaga 60
atcagagcat cttgacatga ctgctgacct aaagatccct ggnnntggcc agggatcctg 120
tggaacctct tctagttcag gggtgtgagc attagactgc cagttgtcta gtgacatctg 180
atgcttgctg tgaactttta agatccccga atcctgagca cctcaatctt taattgccct 240
gtattccgaa gggtaatata atttatctgg atggaaattt taaagatgaa tccccctttt 300
ttcttttctt ctctcttttc tttccttctc cctttcttct ttgccttcta aatatactga 360
aatgatttag atatgtgtca acaattaatg atcttttatt caatctaaga aatggnnnag 420
nnnnnnnnnn nagctctatg gcatttcact caagtggaca ggggaaaaag taattgccat 480
gggctccaaa g 491
<210> 371
<211> 428
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 371
agacctcgag ttcagccaaa acctccccat ggggcagcag aaaactcatt gtccccttcc 60
tctaattaaa aaagatagaa actgtctttt tcaataaaaa gcactgtgga tttctgccct 120
cctgatgtgc atatccgtac ttccatgagg tgttttctgt gtgcagaaca ttgtcacctc 180
ctgaggctgt gggccacagc cacctctgca tcttcgaact cagccatgtg gtcaacatct 240
ggagtttttg gtctcctcag agagctccat cacaccagta aggagaagca atataagtgt 300
gattgcaaga atggtagagg accgagcaca gaaatcttag agatttcttg tcccctctca 360
ggtcatgtgt agatgcgata aatcaagtga ttggtgtgcc tgggtctcac tacaagcagc 420
ctatctgc 428
<210> 372
<211> 547
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 372
tggtttaggg gttcatcggg gctgagcgtg acaagaggaa ggaatgggcc cgtgggatgc 60
aggcaatgtg ggacttaaaa ggcccaagca ctgaaaatgg aacctggcga aagcagagga 120
ggagaatgaa gaaagatgga gtcaaacagg gagcctggag ggagaccttg atactttcaa 180
atgcctgagg ggctcatcga cgcctgtgac agggagaaag gatacttctg aacaaggagc 240
ctccaagcaa atcatccatt gctcatccta ggaagacggg ttgagaatcc ctaatttgag 300
ggtcagttcc tgcagaagtg ccctttgcct ccactcaatg cctcaatttg ttttctgcat 360
gactgagagt ctcagtgttg gaacgggaca gtatttatgt atgagttttt cctatttatt 420
ttgagtctgt gaggtcttct tgtcatgtga gtgtggttgt gaatgatttc ttttgaagat 480
atattgtagt agatgttaca attttgtcgc caaactaaac ttgctgctta atgatttgct 540
cacatct 547
<210> 373
<211> 549
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 373
ttctggaaga ctggaggtta ctggaagaca tggattttct ggaagacatg gattttctgg 60
aagacgtgga tcttcaggaa gacatatatt ggctggaaga cctggatttt ttccggaaga 120
tgtggattga ctggaagacc tggatttggt ggaagacgta gatttttctg gaagacactg 180
actgactgga agacctggat ttctttctgg aagacactga ttgactggaa gacctggatt 240
tctttctgga agacactgat tgactggaag atctagattt ttctggaaga actagattta 300
ctggaagact tggatttggt ggaagacaca gatttttctg gaagacatgg attagctgga 360
agatctgtat ttgatggaag accttgaaat tattggaaga catggatttc ctggaagacg 420
tggattttcc tggaagatct ggatttggtg gaagaccagt aattgctgga agactggatt 480
tgctggaaga cttgatttac tggaagactt ggagcttctt ggaagacatg gattgtccgg 540
aagacatgg 549
<210> 374
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (53)..(53)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 374
cacagttgtc attacccagt ggtcantgaa ggaaggaagg caagagtggc ggnacaccgc 60
tggagaaaca gataactaca tgtggcatgt taactcctgt caaagacatg ttcactgaag 120
actctcctga gcttttccag gatgtatgtc caggagatcc tgttggcaca tccaaacatt 180
tccccttgtg actgcacata agcatggtca cctgacaggg atcaggccca ctctccttta 240
gagggtggaa tcccactgaa ctgagacttc ctttcaacag tccccatccc acttctgcaa 300
cactatttgg gccagtggtg t 321
<210> 375
<211> 435
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 375
aaattgcttg tttggctggg attgtattca tactgtcagg gctgtgctca atgactggat 60
gttccctata tgcaaacaaa atcacaacgg aattctttga tcctctcttt gttgagcaaa 120
agtatgaatt aggagccgct ctgtttattg gatgggcagg agcctcactg tgcataattg 180
gtggtgtcat attttgcttt tcaatatctg acaacaacaa aacacccaga tacacataca 240
acggggccac atctgtcatg tcttctcgga caaagtatca tggtggagaa gattttaaaa 300
caacaaaccc ttcaaaacag tttgataaaa atgcttatgt ctaaaagagc tcgctggcaa 360
gctgcctctt gagtttgtta taaaagcgaa ctgttcacaa aatgatccca tcaaggccct 420
cccataatta acact 435
<210> 376
<211> 544
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 376
taactctacc ctggcactat aatgtaagct ctactgaggt gctatgttct tagtggatgt 60
tctgaccctg cttcaaatat ttccctcacc tttcccatct tccaagggta ctaaggaatc 120
tttctgcttt ggggtttatc agaattctca gaatctcaaa taactaaaag gtatgcaatc 180
aaatctgctt tttaaagaat gctctttact tcatggactt ccactgccat cctcccaagg 240
ggcccaaatt ctttcagtgg ctacctacat acaattccaa acacatacag gaaggtagaa 300
atatctgaaa atgtatgtgt aagtattctt atttaatgaa agactgtaca aagtataagt 360
cttagatgta tatatttcct atattgtttt cagtgtacat ggaataacat gtaattaagt 420
actatgtatc aatgagtaac aggaaaattt taaaaataca gatagatata tgctctgcat 480
gttacataag ataaatgtgc tgaatggttt tcaaataaaa atgaggtact ctcctggaaa 540
tatt 544
<210> 377
<211> 184
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 377
gctatttttg aggttcgtgc ctgttgtaga ccacagtcac acactgctgt agtcttcccg 60
agtcctcatt cccagctgcc tcttcctact gcttccgtct atcaaaaagc ccccttggcc 120
caggttccct gagctgtggg attctgcact ggtgctttgg attccctgat atgttccttc 180
aaat 184
<210> 378
<211> 379
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 378
ggagtgctat ggtgcaattt ttgttcactg caacctctgc cttccaagat caagagattc 60
tccagtctca gctcccaagt agctgggatt acaggcatgt actaccatgc ctggctaatt 120
ttcttgtagt tttagtaggg acatgttggc caggctggtg gtgagctcct ggcctcaggt 180
gatccaccca cctcagtgtt cctaagtgct gatattacag gcataatatg tgatcttttg 240
tgtctggttg ctttcatgtt gaatgctatt tttgaggttc gtgcctgttg tagaccacag 300
tcacacactg ctgtagtctt cccgagtcct cattcccagc tgcctcttcc tactgcttcc 360
gtctatcaaa aagccccct 379
<210> 379
<211> 363
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 379
accgtgccca gccatgtata tatataattt taaaaattaa gctgaaattc acataacata 60
aaattagccg ttttaaagtg taaaatttag tggcgtgtgg ttcattcaca aagctgtaca 120
accaccacca tctagttcca aacattttct ttttttctga gatggagtct cactctgtca 180
cccaggttcg agttcagtgg tgccatctct gtccactgca acctccacat cctgggttca 240
agtgattctc ctgcctcagc ctctggagga gctggtatca caggcgtccc ccaccacgcc 300
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tcc 363
<210> 380
<211> 66
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 380
ctgcacctac gggtcctaat aaatcttcac tgtctgactt tagtctccca ctaaaactgc 60
atttcc 66
<210> 381
<211> 92
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 381
ctgcacctac gggtcctaat aaatcttcac tgtctgactt tagtctccca ctaaaactgc 60
atttcctttc tacaatttca atttctccct tt 92
<210> 382
<211> 492
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 382
tcctgtctat cacaatcagc ctctgaaccc cgcgcccagc agagacccac actaccagga 60
cccccacagc actgcagtgg gcaaccccga gtatctcaac actgtccagc ccacctgtgt 120
caacagcaca ttcgacagcc ctgcccactg ggcccagaaa ggcagccacc aaattagcct 180
ggacaaccct gactaccagc aggacttctt tcccaaggaa gccaagccaa atggcatctt 240
taagggctcc acagctgaaa atgcagaata cctaagggtc gcgccacaaa gcagtgaatt 300
tattggagca tgaccacgga ggatagtatg agccctaaaa atccagactc tttcgatacc 360
caggaccaag ccacagcagg tcctccatcc caacagccat gcccgcatta gctcttagac 420
ccacagactg gttttgcaac gtttacaccg actagccagg aagtacttcc acctcgggca 480
cattttggga ag 492
<210> 383
<211> 536
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 383
ctcaaagagt atatgttccc tccaggtcag ctgcccccaa accccctcct tacgctttgt 60
cacacaaaaa gtgtctctgc cttgagtcat ctattcaagc acttacagct ctggccacaa 120
cagggcattt tacaggtgcg aatgacagta gcattatgag tagtgtgaat tcaggtagta 180
aatatgaaac tagggtttga aattgataat gctttcacaa catttgcaga tgttttagaa 240
ggaaaaaagt tccttcctaa aataatttct ctacaattgg aagattggaa gattcagcta 300
gttaggagcc cattttttcc taatctgtgt gtgccctgta acctgactgg ttaacagcag 360
tcctttgtaa acagtgtttt aaactctcct agtcaatatc caccccatcc aatttatcaa 420
ggaagaaatg gttcagaaaa tattttcagc ctacagttat gttcagtcac acacacatac 480
aaaatgttcc ttttgctttt aaagtaattt ttgactccca gatcagtcag agcccc 536
<210> 384
<211> 484
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 384
accccaccac gtaccagatg gatgtgaacc ccgagggcaa atacagcttt ggtgccacct 60
gcgtgaagaa gtgtccccgt aattatgtgg tgacagatca cggctcgtgc gtccgagcct 120
gtggggccga cagctatgag atggaggaag acggcgtccg caagtgtaag aagtgcgaag 180
ggccttgccg caaagtgtgt aacggaatag gtattggtga atttaaagac tcactctcca 240
taaatgctac gaatattaaa cacttcaaaa actgcacctc catcagtggc gatctccaca 300
tcctgccggt ggcatttagg ggtgactcct tcacacatac tccccctctg gatccacagg 360
aactggatat tctgaaaacc gtaaaggaaa tcacaggttt gagctgaatt atcacatgaa 420
tataaatggg aaatcagtgt tttagagaga gaacttttcg acatatttcc tgttcccttg 480
gaat 484
<210> 385
<211> 503
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 385
gagtttcagc tgggttgggg tggatgcagc cacctccatg cctggccttc tgcatctgtg 60
atcatcacgg cctcctcctg ccactgagcc tcatgccttc acgtgtctgt tccccccgct 120
tttcctttct gccacccctg cacgtgggcc gccaggttcc caagagtatc ctacccattt 180
ccttccttcc actccctttg ccagtgcctc tcaccccaac tagtagctaa ccatcacccc 240
caggactgac ctcttcctcc tcgctgccag atgattgttc aaagcacaga atttgtcaga 300
aacctgcagg gactccatgc tgccagcctt ctccgtaatt agcatggccc cagtccatgc 360
ttctagcctt ggttccttct gcccctctgt ttgaaattct agagccagct gtgggacaat 420
tatctgtgtc aaaagccaga tgtgaaaaca tctcaataac aaactggctg ctttgttcaa 480
tgctagaaca acgcctgtca cag 503
<210> 386
<211> 466
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 386
gaagctacat agtgtctcac tttccaagat cattctacaa gatgtcagtg cactgaaaca 60
tgcaggggcg tgttgagtgt ggaaggatct tgacaagttg ttttgaagat agcattttgc 120
taagtccctg aggtcactgg tcctcaaagc ggcatggcgc atggcgtggc tggttctgcc 180
acatgccagc tgtgtgacct ctgagactcc acttcttccg tgctgaaaat aaagaaggag 240
ttttactaag gaccaaacaa gataatgaat gtgaaactgc tccatgaacc ccaaagaatt 300
atgcacatag atgcgatcat taagatgcga agccatcgag ttaccacctg gcatgcttaa 360
actgtaaaga gtgggtcaaa gtaaactgaa ttggaaaatc caaagttatg cagaaaaaca 420
ataaaggaga tagtaaaaag ggttaacgag ccagtccagg ggaagc 466
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<211> 484
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 387
accccaccac gtaccagatg gatgtgaacc ccgagggcaa atacagcttt ggtgccacct 60
gcgtgaagaa gtgtccccgt aattatgtgg tgacagatca cggctcgtgc gtccgagcct 120
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ggccttgccg caaagtgtgt aacggaatag gtattggtga atttaaagac tcactctcca 240
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tcctgccggt ggcatttagg ggtgactcct tcacacatac tcctcctctg gatccacagg 360
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tataaatggg aaatcagtgt tttagagaga gaacttttcg acatatttcc tgttcccttg 480
gaat 484
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<211> 501
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 388
gggctttcgg acatgacagc aaccttttct cccaggacaa ttgaaatttg ctaaagggaa 60
aggggaaaga aagggaaaag ggagaaaaag aaacacaaga gacttaaagg acaggaggag 120
gagatggcca taggagagga gggttcctct taggtcagat ggaggttctc agagccaagt 180
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acctctatcc aaagaacttg atttgcatgg attttggata aatcatttca gtatcatctc 360
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<211> 523
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 389
gtaaatactg cttgaccgta ctctcacatg tggcaaaata tggtttggtt tttctttttt 60
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tttgtgtgat gccccttgct gatggcttga catgtgcaat tgtgagggac atgctcacct 180
ctagccttaa ggggggcagg gagtgatgat ttgggggagg ctttgggagc aaaataagga 240
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ctgaactctc aaaagtctat ttttttaact gaaaatgtaa atttataaat atattcagga 360
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gttcattatt ttgtggttct attttacttt gtacttgtgt ttgcttaaac aaagtgactg 480
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<211> 414
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 390
atcccatggg caataaagcg cattcaatgt gtttataagc caaacagtca ctttgtttaa 60
gcaaacacaa gtacaaagta aaatagaacc acaaaataat gaactgcatg ttcataacat 120
acaaaaatcg ccgcctactc agtaggtaac tacaacattc caactcctga atatatttat 180
aaatttacat tttcagttaa aaaaatagac ttttgagagt tcagattttg ttttagattt 240
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<211> 532
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 391
attgctgcct ctattatggc acttcaattt tgcactgtct tttgagattc aagaaaaatt 60
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gttccaaacc catcgtcagt gtgtgtgttt agagctgtgc accctagaaa caacatactt 180
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caatgctttt tgtgcactac atactcttca gtgtagagct cttgttttat gggaaaaggc 360
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<210> 392
<211> 532
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 392
tttgctccta acttgctctt ggacaggaac cagggaaaat gtgtagaggg catggtggag 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 393
gagggcatgg tggagatctt cgacatgctg ctggctacat catctcggtt ccgcatgatg 60
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<211> 507
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 394
atggtggaga tcttcgacat gctgctggct acatcatctc ggttccgcat gatgaatctg 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 395
gaaccaacct aaatatccaa caacaatagg ctagattaag aaaatgtggc acatatacac 60
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cacactgggg 250
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<211> 234
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (125)..(125)
<223> n is a, c, g, or t
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<211> 415
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tttgctccta acttgctctt ggacaggaac cagggaaaat gtgtagaggg catggtggag 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 393
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 401
aaactcctgt tcagaaatgg acttcagctg atcttcatat tcatatggag tttccagtga 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ataggcattt gtatcctgga ctaaaagaag gggctgaggt tgggtttgtc atcacagagg 180
gggtggg 187
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<221> misc_feature
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<223> n is a, c, g, or t
<400> 403
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<212> DNA
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gaaggaanng gcacattaat cctnnnnnnn nttatctttt tctcctnaga ggcacaagtg 180
aaagcagaag ctgaaaaggc tgaagcgcaa aggttggcgg cgattcaaag gcagaacgag 240
caaatgatgc aggagaggga gagactccat caggaacaag tgagacaaat ggagatagcc 300
aaacaaaatt ggctggcaga gcaacagaaa atgcaggaac aacagatgca ggaacaggct 360
gcacagctca gcacaacatt ccaagctcaa aatagaagcc ttctcagtga gctccagcac 420
gcccagagga ctgttaataa cgatgatcca tgtgttttac tctaaagtgc taaatatggg 480
agtttccttt ttttactctt tgtcactgat gacacaacag aaaagaaact gtagaccttg 540
ggacaatca 549
<210> 412
<211> 403
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 412
aacaatgtgc agctttcaac tgggtggagg ctgctattct gtggacagtg agatgtttcc 60
ttggcactgt caatagacaa tctgcgtaga gaaattccaa gctgaaagcc aataatgtta 120
taataaaata gagattcttc agaagatgaa aggaattacc agcatggaaa ttgtgtcata 180
ggcttaaggg ctaaagaaga agccttttct tttctgttca ccctcaccaa gagcacaact 240
taaatagggc attttataac ctgaacacaa tttatattgg acttaattat tatgtgtaat 300
atgtttataa tcctttagat cttataaata tgtggtataa ggaatgccat ataatgtgcc 360
aaaaatctga gtgcatttaa tttaatgctt gcttatagtg cta 403
<210> 413
<211> 361
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 413
gagctctgcc acaaacatgg ctatccaccg gtcccagcca tggtttcacc acaaaatttc 60
tagagatgag gctcagcgat tgattattca gcaaggactt gtggatggag ttttcttggt 120
acgggatagt cagagtaacc ccaaaacttt cgtactgtca atgagtcatg gacaaaaaat 180
aaagcacttt caaattatac cagtagaaga tgacggtgaa atgttccaca cactggatga 240
tggccacaca agatttacag atctaataca gctggtggag ttctatcaac tcaataaggg 300
cgttcttcct tgcaagttga aacattattg tgctaggatt gctctctaga caagccagaa 360
g 361
<210> 414
<211> 398
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 414
acccccagct atcagacggt ctggtgtatg aagggttctg ggaagaccca aaggagtttg 60
cagggggcag tgcaggccaa agcagcgtct ttcagtgctt tgacgtcctg ctgggcatcc 120
agcagactgc tggtggagga catgctgctc agttcctcca ggacatgaga agatatatgc 180
caccagctca caggaacttc ctgtgctcat tagagtcaaa tccctcagtc cgtgagtttg 240
tcctttcaaa aggtgatgct ggcctgcggg aagcttatga cgcctgtgtg aaagctctgg 300
tctccctgag gagctaccat ctgcaaatcg tgactaagta catcctgatt cctgcaagcc 360
agcagccaaa ggagaataag acctctgaag acccttca 398
<210> 415
<211> 534
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 415
agcgttacag ccctgcattt gagataagtt gccttgattc tgacatttgg cccagcctgt 60
actggtgtgc cgcaatgaga gtcaatctct attgacagcc tgcttcagat tttgcttttg 120
ttcgttttgc cttctgtcct tggaacagtc atatctcaag ttcaaaggcc aaaacctgag 180
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caattcagtt tctgtgacat ctttttaaac cactggagga aaaatgagat attctctaat 300
ttattcttct ataacactct atatagagct atgtgagtac taatcacatt gaataatagt 360
tataaaatta ttgtatagac atctgcttct taaacagatt gtgagttctt tgagaaacag 420
cgtggatttt acttatctgt gtattcacag agcttagcac agtgcctggt aatgagcaag 480
catacttgcc attacttttc cttcccactc tctccaacat cacattcact ttaa 534
<210> 416
<211> 436
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 416
gatcggtatg aattctcgtc tcacatagcc agaggagaac acagaagcct gctgaagtga 60
atatctggtc tcagggattg ctcctatgta ttcagcatcg tttctaaaaa cagttgacct 120
cgcctaacag attgctctca aaacatactc agttccaaac ttcttttcat accattttta 180
gctgtgttca caggggtagc cagagaaaca ctgtcttcct tcagaaatta ttcgcaggtc 240
tagcatatta ttacttttgt gaaacctttg ttttcccatc agggacttga attttatgga 300
atttaaaagc caaaaaggta tttggtcatt atcttctaca gcagtggaat gagtggtccc 360
ggagatgtgc tatatgaaac attctttctg agatatatca accacacgtg gaaaagcctt 420
tcagtcatac atgcaa 436
<210> 417
<211> 239
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 417
acacttggtt gggtcctcac atctttcaca cttccaccag cctgcactac tccctcaaag 60
cacacgtcat gtttcttcat ccggcagcct ggatgttttt tccctgttta atgattgacg 120
tacttagcag ctatctctca gtgaactgtg agggtaaagg ctatacttgt cttgttcacc 180
ttgggatgat gcctcatgat atgtcagggc gtgggacatc tagtaggtgc ttgacataa 239
<210> 418
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (80)..(80)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
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<400> 418
tcagggcgtg ggacatctag taggtgcttg acataatttc actgaattaa tgacagagcc 60
agtgggaaga tacagaaaan gaggggctgg gctgggcgcg gtggttcacg cntgtaatnc 120
cagcactttg ggaggccaag gaggntggat cacctgaggt caggagttag aggccagcct 180
ggcgaaaccc catctctact aaaaatacaa aatccaggcg tggtggcaca cacctgtagt 240
cccagctact caggaggttg aggtaggaga attgcttgaa cctgggaggt ggaggttgca 300
gtgagccaag attgcgccat tgcactccag cctgggcaac acagcgagac tccgtctcaa 360
ggaaaaaata aaaataaaaa gngggcacgg gcccgtgaca tccccaccct tggaggctgt 420
cttctncagn ctctgccctg ccctagctcc acaccctctc ccaggaccca tcacgcctgt 480
gcagtggccc ccacagaaag actgagctca aggtgggaac cacgtctgct aacttggagc 540
cccagtgcca agcacagtgc ctgcatgtat ttatccaata aatgtgaaat tctgtcc 597
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<211> 370
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
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<220>
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<400> 419
ctctgtcccg agggcagcta acaagggctg agccccaggt acaggttgcc tcntccacgg 60
caggaatttt taccaaaacc acaagcaaaa aacaaaacag accaccacga ccaacaacaa 120
agatgggggg tagggtttng taaaggttct gttaggttca tatttttata tcattttgcc 180
cataaatgcg gaatttgccg tgggaatttg aagacaaatg atctatgttt ttatggtttt 240
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ggggcaccct gggcagggtg ggggggcctt gggaggcgct tcttgccaaa tgcagacgag 360
gggtgagcct 370
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 420
cagtggctat gagagcctgc ggcgcgacag cgaggccacc ggcagcgcct cctccgcccc 60
tgactccatg agcgagagtg gggctgcctc cccaggcgcc cgcacccgca gcctcaagtc 120
ccccaagaag agggccacag gtctgcagcg gcggcgcctg attcccgccc cactgcccga 180
caccactgcc ctgggccgta agcccagcct ccccgggcag tgggtggacc tgcccccgcc 240
cctggctggc tccctgaagg agccgttcga gatcaaggtg tacgagatcg atgacgtgga 300
gcgccttcag cggccccgcc ccaccccgag ggaggccccc acccagggtc tggcgtgcgt 360
cagtacaagg ctgcggctgg cggagcgcag gcagcagcgg ctgcgagggg tgagcctgcc 420
agcgtttgcg acgtccccgc acgacaggct catactttct gaggatcgtg catagcatag 480
gacgtctgaa cctttgtaca aatgtgtaga tgacatcttg ctacagcttt tat 533
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<211> 544
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 421
ggtacagccc cgtgaaggat gcttgggacg agtgcccata cagtgccagc caccggcgtt 60
ccagcgacat cgttgcactg gggggcttcc tgtaccgctt cgacctgctg cggggcgtgg 120
gcgccgccgt gatgcgctac aacacagtga ccggctcctg gagcagggct gcctccctgc 180
ccctgcccgc ccccgcccca ctgcgctgca ccaccctggg caacaccatt tactgcctca 240
acccccaggt cactgccacc ttcacggtct ctggggggac tgcccagttc caggccaagg 300
agctgcagcc cttccccttg gggagcaccg gggtcctcag tccattcatc ctgactctgc 360
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gtcg 544
<210> 422
<211> 481
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 422
gtagctatct gggtctgttt ggcactgtgg attctcaagg gcctagaacc cttgcctctg 60
aaactggtcc gctggtgcag ccctgctgtc tgcagctccg gcccataccc ccagcccaca 120
ccaggccagg cccactccgg gctcaccacc ctctgcagcc ttgtggggct ctcccagccc 180
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ccctagttct gccccttttt agctgtgtag acttggacga gacatttgac ttccctttct 300
ccttgtctat aaaatgtgga cagtggacgt ctgtcaccca agagagttgt gggagacaag 360
atcacagcta tgagcacctc gcacggtgtc caggatgcac agcacaatcc atgatgcgtt 420
ttctcccctt acgcactttg aaacccatgc tagaaaagtg aatacatctg actgtgctcc 480
a 481
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<211> 528
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 423
gttcggacct tatcagaaag ccttgaggga aatcagatat tccttgttgc cttttgctaa 60
tgaatcgggc acctctgcag ctgcagaagt gaaccggcaa atgctgcagg aactggtgaa 120
cgcaggatgc gaccaggaga tggctggccg agctctcaag cagactggca gcaggagcat 180
cgaggccgcc ctggagtaca tcagcaagat gggctacctg gacccgagga atgagcagat 240
tgtgcgggtc attaagcaga cctccccagg aaaggggctc atgccaaccc cagtgacgcg 300
gaggcccagc ttcgaaggaa ccggcgattc gtttgcgtcc taccaccagc tgagcggtac 360
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<210> 424
<211> 403
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 424
ctgccagcct gtgtacgtgt agatgggggc caggcacccc caccactcgc tgcctcccag 60
gtcagggtcc cggagccggt gccctcacag gccaataggg aagccgaggg ctgttttgtt 120
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aggacacttt tgaaaacagg actcagcatc gctttcaata ggcttttcag gaccttcact 240
gcattaaaac aatattttta aaaatttagt acagtttaga aagagcactt attttgttta 300
tatccatttt ttcttactaa attataggga ttaactttga caaatcatgc tgctgttatt 360
ttctacattt gtattttatc catagcactt attcacattt agg 403
<210> 425
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 425
tattattcca catatttttc cttgaagttc ttagcataat gtatccatta cttagtatat 60
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ctttcatgtg gtaggttctt tctcaggaac tcagtttaac tattatttat tgatatatca 300
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 426
aacatcccag tttatactta gcaaggatta ggtgacatga agacgatcct ggcttgatgg 60
gtcatgaggc tctgaaggaa aagtgggaga aaataagagg taaacgagcc tagcctacag 120
cctcccagag gccagccctg acccagcaca gctgggagcc ccgtgaggaa ggcccggctc 180
cgtaggggcc tcacacaagg agtgtttggc ttacagtgaa ttgtccgggg ggttttgccc 240
acctcctcct catctccgta ttcttcagct tcatccaaaa ctgacttaga agcctccctt 300
gaccctcacc tgactattca caggttatag cactttatgt ttttcagttc tgttatttta 360
attggtgcct ctgtttgtga tctttaa 387
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<211> 443
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 427
ttcctgagtt gaaacttctc ctgtggttac tggtattgag aaatcagcta ccaaagtgaa 60
aaaggacaag atcaattctt ttctagtcag ttctaagact gctagagaga gataccaggc 120
ccttagcctt gctctcagta gcgtcagccc cagttctgag cctccccaca ttacacttaa 180
caagcagtaa aggagtgagc actttgggtc cttagactca tgtctgggga ggaagagcaa 240
gtagaaaagt ggcattttct tgattggaaa gggggaagga tcttattgca cttgggctgt 300
tcagaatgta gaaaggacat atttgaggaa gtatctattt gagcactgat ttactctgta 360
aaaagcaaaa tctctctgtc ctaaactaat ggaagcgatt ctcccatgct catgtgtaat 420
ggttttaacg ttactcactg gag 443
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 428
taatctggtg aatgatcccg ctacagatga aacagttttg gctgttttgg ctgatattgc 60
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tgagaaattt acctgcacaa ggctctactc tgtgcatcgg ccggttaaac aatgcattca 180
tcagttatgc ttcaccagtt tacgacgtat gtacatcgtc aacaaggaga tctgctctcg 240
tcttgtctgt aaggaacacg aagctatgaa agatgagctt tgccgtcaga tggctggtct 300
gccccctagg agactccgtc gctccaatta cttccgactt cctccctgtg aaaatgtgga 360
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gtgagaggaa ggaggatctc cttcttctcc aaccattgac agctaaccct tagacagtat 480
ttcttaaacc aatccttttg caatgtccag ctt 513
<210> 429
<211> 202
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 429
actccttaca gtctctagaa ttaaatgtac tcatttagac aacatattaa atgcatattt 60
tagccacttt agagaaacct cataggcaca gagtttccaa gattaatttt aagaatatct 120
tcacgaactt gaccctccta ctccacattg caacatttcc atcagacagc atttcaattc 180
cagtattatg tatattgcaa at 202
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<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 430
tatcctaggt gagggtagca gtccacaatg gaatagaaga aaatcccatt ataacaaatg 60
acaaattata tatcatgaat ccttctgtct gactaactca ataactttct ataaaagcca 120
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taatctctac tccttacagt c 321
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 432
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<211> 526
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 433
gactcatggc tggccagatg acctcaggct ggcccaagat ctaatttatt aatttttaaa 60
gcaaatacat atttatagat tgtgtgtatg gagcagctaa gtcaggaaaa gtcttccgcc 120
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tactactttg gtgggattca ggtgagtctc catgcacttc acatgttacc cagtgttctt 480
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<211> 521
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (176)..(176)
<223> n is a, c, g, or t
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agaatcttct acctcataac ttccttccaa aggcagctca gaagattaga accagactta 60
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tttctatgga actgatctaa gattagaaaa attaattttc tttaatttca ttatgnactt 180
ttatttacat gactctaaga ctataagaaa atctgatggc agtgacaaag tgctagcatt 240
tattgttatc taataaagac cttggagcat atgtgcaact tatgagtgta tcagttgttg 300
catgtaattt ttgcctttgt ttaagcctgg aacttgtaag aaaatgaaaa tttaattttt 360
ttttctagga cgagctatag aaaagctatt gagagtatct agttaatcag tgcagtagtt 420
ggaaaccttg ctggtgtatg tgatgtgctt ctgtgctttt gaatgacttt atcatctagt 480
ctttgtctat ttttcctttg atgttcaagt cctagtctat a 521
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gggccaaaat ctatctgtac gcactggaag atatcgctct attctccagt tggtcaagcc 60
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tcctatgaga tgttttggtc ccatgtgcac acattatacg cagatggttt gggccacttc 180
caatcggata ggatgcgcaa ttcatacttg ccaaaacatg aatgtttggg gatctgtgtg 240
gcgacgtgca gtttacttgg tatgcaacta tgccccaaag ggcaattgga ttggagaagc 300
accatataaa gtaggggtac catgttcatc ttgtcctcca agttatgggg gatcttgtac 360
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ccattttaga tattttttaa acagattaat ttggagaagt tttattcatt acctaattct 300
gtggcaaaaa tggtgcctct gatgttgtga tatagtattg tnagtgtgta catatataaa 360
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<211> 509
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 437
gcggagcaga ttcggaggcg ccgccccacc cctgccaccc tcgtgctgac cagtgaccag 60
tcatccccag agatagatga agaccggatc cccaacccac atctcaagtc cactttggca 120
atgtcgccac ggcaacggaa gaagatgaca aggatcacac ccacaatgaa agagctccag 180
atgatggttg aacatcacct ggggcaacag cagcaaggag aggaacctga gggggccgct 240
gagagcacag gaacccagga gtcccgccca cctgggatcc cagacacaga agtggagtca 300
aggctgggca cctctgggac agcaaaaaaa actgcagaat gcatccctaa aactcacgag 360
agaggcagta aggaacccag cacaaaagaa ccctcaaccc atataccacc actggattcc 420
aagggagcca actcggtctg agagaggagg aggtatcttg ggatcaagac tgcagtttgg 480
gaatgcatgg acaccggatt tgtttctta 509
<210> 438
<211> 427
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (402)..(402)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 438
cttatttcaa cccgttagca acaatggata gagaacacag tggctattaa tgaagaggcc 60
catgctggag actggaaggg ttcccttgtc ctagacattg aggggcccag ataagaccaa 120
aaccaagcat aagagaagaa actgtctcag atctcacggc caggcctctc tcctgctgct 180
gtttttgatt ttcccaggta gtgggagaga ggaaaggagg gaaggcaaga ttctttcccc 240
ctccctgctg aagcatgtgg tacagaggca agagcagagc ctgagaagcg tcaggtccca 300
cttctgccat gcagctacta tgagccctcg gggcctcctc ctgggcctca gcttgcccag 360
atacatacct aaatatatat atatatatat gagggagaac gnctcaccca gattttatca 420
tgctgga 427
<210> 439
<211> 283
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 439
tgaggacatc catggtaccc tccacctgga gaggcttgcc tatctgcatg ccaggctcag 60
ggagttgctg tgtgagttgg ggcggcccag catggtctgg cttagtgcca acccctgtcc 120
tcactgtggg gacagaacct tctatgaccc ggagcccatc ctgtgcccct gtttcatgcc 180
taactagctg ggtgcacata tcaaatgctt cattctgcat acttggacac taaagccagg 240
atgtgcatgc atcttgaagc aacaaagcag ccacagtttc aga 283
<210> 440
<211> 477
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (56)..(56)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (226)..(226)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 440
gccattaacc gtctgaatcg tttccttttc ttccgtagna angttgtgaa aatagnttaa 60
agtgctttct ttgcccatgt aaatgagaac tcaactgctg tttacagtgt cagattaaca 120
tttgaaaggt gtgatttctc caatttaccc tctttggatg gtgccaggtg gacgtgacat 180
ctcgtgcctg tccggtgcgg gtgcgttaca gatggacgta gctgcnttgg ttttccagtc 240
ctcaagggaa tactgaagat gctgactgaa ggggattgga tgttgatttt agaagatgga 300
gaactccagc cacctttgta aagcactagt gtttgtcatt tatgtaagtc aggtcggctc 360
aggtcttgat agtccgtctt ggtgtgaggc atgcctgtca cgatgaccta gctaacactg 420
tgcatcttat tgtgaggcca gcttgtcccc tcgaaccctc tttggccagg taaacat 477
<210> 441
<211> 396
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 441
gtgtattcct aatttaacgg tgcaaatatt aatgtatata ctgtacagtt cagattttaa 60
agctgatatt tttatatccc tgaattgtaa gccgtttgtt acgctgcagt gctagatttg 120
ccagggaacc agaatttatg gatgaactga ttgcttatat tttagtcagg gtttataaat 180
gtagatggtc aaatttacat tgcctagtga tggaaaattc aacttttttt gatttttttt 240
tccaatatta aaaaaggctc tgtatgcatg gtggggctat gtaagtactc tttaaaacta 300
tggccctatt aatcttacaa gtgttactta tgggtcaagc aatgtaaact gtataaatgt 360
aaaaacaacc cctccacaca cataacccct ggaata 396
<210> 442
<211> 416
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (383)..(383)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 442
gctgtttcag cgagtgggtt ttttccccct gcctgcgggg ggtgcctttc tcattttcag 60
caaggtgatg attatctcat gggaaatgac aaagatctgc ttttgtggca gaggactttg 120
tagatttgtt attttaagag aggttattcc tttttattcc ttccctccca ctaatttgtt 180
ggcctttaac agcaattttg aaaactgggt cttctggtta tgtttttgtt ttaaaatctt 240
taaattagag gatgctgtgc cattgagtac tttaagttaa tatgaggttc tggttcaagg 300
aaaacttacg ttggatctga accaatgagc agatattttg atatgtgcca ctcttgcata 360
tacatctcag tcctaactaa agnttctagt ggcatccagg acctttaggg aggcat 416
<210> 443
<211> 475
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (49)..(49)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (59)..(60)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (62)..(63)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (65)..(65)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (68)..(70)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (73)..(75)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 443
ggggtaacat agcctgccaa aggcttaagg aaatgcagat atttattcnc aataataann 60
tnncnttnnn ttnnnttttt tttttttttt gagatggagt ttcgctcctg ttgcccaggc 120
tggagcgcaa cggcacaatc tcagttcact gcaacctctg cctcccgggt tcaagcaatt 180
ctcctgtctc agcctccgga gtagctgaga ttacaggtgc ctgccaccat gctcggctaa 240
ttttttatat ttttagtaga gacagtgttt caccaagttg gccaggctgg tctcgaactc 300
ctgaccttca ggtgatccac ctgcctcagc ctcccaaagt gcaggggatt acaggcatga 360
gccactgcgt ctggcaataa tgtaactttg aagcttaaaa attaatccca gtttgtagca 420
ataacagaag actatctaca acggaagaaa gaagcaactg ccttacagtt ctgta 475
<210> 444
<211> 544
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (300)..(300)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (302)..(302)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 444
gacagtaaat cacacaacag gtttctactc tcttttaata ttttaagact ataaaaaaat 60
gcatttaaat tagataacaa aattttatag tctgaaagca ggttaacagc tgtctatgta 120
tgttatagat atgtagataa cagatttgca tatgtctata tttctttaag agtatgttgc 180
ttttttcaat ggtatgcaaa acctttgaga ctattgagat atttttaaat aataattttc 240
aaattctact gaacacttca atagtcctta taaatgtctt aatcatgaga taaatttaan 300
anacagagat gctgcaaata aattcataca tagtacatac aaaataagag aaaaaattaa 360
attgcagatg gttaaatatc acatcactta actgatgtta ctgaaaatgt attttcctgc 420
ataatcatat ggttgacagt atgcattaag aaggtaagta aaacaatgaa gacaattttg 480
atttaatatg gtaatgcaca attccaacta acgtacattc aacagatcat gaaattgggt 540
tatt 544
<210> 445
<211> 493
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 445
aagggatcat tggaagcagg cagacaccag aattggttta acctaaaaat aacaaattaa 60
taattatcaa gtctataatg atgacagtga cttaatgtga atagaaagaa ttctaaactc 120
tctccttcct tcctccctcc cttctttcct actttctttc cactcccttt ctcccacccc 180
cttttctttt cctttctttt ctcccaccct ctctccctcc ctttctttta ttcaatgcat 240
agtagttgaa aaaatctaaa gttagacctg attttacact gaagactaga ggtagttact 300
atcctattac tgtacttagt tggctatgct ggcatgtcat tatgggtaaa agtttgatgg 360
atttatttgt gagttatttg gttatgaaaa tctagagatt gaagtttttc attagaaaat 420
aacacacata acaagtctat gatcattttg catttctgta atcacagaat agttctgcaa 480
tatttcatgt ata 493
<210> 446
<211> 478
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 446
acattcgagc aatatcaatt cctatatgac gtcattgcca gcacctaccc tgctcagaat 60
ggacaagtaa agaaaaacaa ccatcaagaa gataaaattg aatttgataa tgaagtggac 120
aaagtaaagc aggatgctaa ttgtgttaat ccacttggtg ccccagaaaa gctccctgaa 180
gcaaaggaac aggctgaagg ttctgaaccc acgagtggca ctgaggggcc agaacattct 240
gtcaatggtc ctgcaagtcc agctttaaat caaggttcat aggaaaagac ataaatgagg 300
aaactccaaa cctcctgtta gctgttattt ctatttttgt agaagtagga agtgaaaata 360
ggtatacagt ggattaatta aatgcagcga accaatattt gtagaagggt tatattttac 420
tactgtggaa aaatatttaa gatagttttg ccagaacagt ttgtacagac gtatgctt 478
<210> 447
<211> 447
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 447
ggagccaatc catgcagata ttttgttgga aacttataag aggaagattg ctgatgaagg 60
aagacttttt ctggctgaat ttcagagcat cccgcgggtg ttcagcaagt ttcctataaa 120
ggaagctcga aagcccttta accagaataa aaaccgttat gttgacattc ttccttatga 180
ttataaccgt gttgaactct ctgagataaa cggagatgca gggtcaaact acataaatgc 240
cagctatatt gatggtttca aagaacccag gaaatacatt gctgcacaag gtcccaggga 300
tgaaactgtt gatgatttct ggaggatgat ttgggaacag aaagccacag ttattgtcat 360
ggtcactcga tgtgaagaag gaaacaggaa caagtgtgca gaatactggc cgtcaatgga 420
agagggcact cgggcttttg gagatgt 447
<210> 448
<211> 498
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 448
tcctccttgt tctactcata tatatctatc ttatatagtt tactatttta cttctagaga 60
tagtacataa aggtggtatg tgtgtgtatg ctactacaaa aaagttgtta actaaattaa 120
cattgggaaa tcttatattc catatattag catttagtcc aatgtctttt taagcttatt 180
taattaaaaa atttccagtg agcttatcat gctgtcttta catggggttt tcaattttgc 240
atgctcgatt attccctgta caatatttaa aatttattgc ttgatacttt tgacaacaaa 300
ttaggttttg tacaattgaa cttaaataaa tgtcattaaa ataaataaat gcaatatgta 360
ttaatattca ttgtataaaa atagaagaat acaaacatat ttgttaaata tttacatatg 420
aaatttaata tagctatttt tatggaattt ttcattgata tgaaaaatat gatattgcat 480
atgcatagtt cccatgtt 498
<210> 449
<211> 258
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 449
tcctatccac agacggacgt cttcctcatc tgcttctccc tcgtcagccc agcctcttat 60
gagaacgtcc gcgccaagtg gttcccagaa gtgcggcacc actgccccag cacacccatc 120
atcctggtgg gcaccaagct ggacctgcgg gacgacaagg acaccatcga gaaactgaag 180
gagaagaagc tggctcccat cacctacccg cagggcctgg cactggccaa ggagattgac 240
tcggtgaaat acctggag 258
<210> 450
<211> 555
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(50)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (102)..(106)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 450
gagcttcgtt gatggtcttt tctgtactgg aggcctcctg aggcnnnnnn agccccagga 60
cccattaagc cacccccgtg ttcctgccgt cagtgccaac tnnnnnatgt ggaagcatct 120
acccgttcac tccagtccca ccccacgcct gactcccctc tggaaactgc aggccagatg 180
gttgctgcca caacttgtgt accttcaggg atggggctct tactccctcc tgaggccagc 240
tgctctaata tcgatggtcc tgcttgccag agagttcctc tacccagcaa aaatgagtgt 300
ctcagaagtg tgctcctctg gcctcagttc tcctcttttg gaacaacata aaacaaattt 360
aattttctac gcctctgggg atatctgctc agccaatgga aaatctgggt tcaaccagcc 420
cctgccattt cttaagactt tctgctccac tcacaggatc ctgagctgca cttacctgtg 480
agagtcttca aacttttaaa ccttgccagt caggactttt gctattgcaa atagaaaacc 540
caactcaacc tgctt 555
<210> 451
<211> 484
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (206)..(207)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (313)..(313)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 451
tatgtgtgtg gtacctgttg tgtccctttc tcttcaaaga tcctgagcaa aacaaagata 60
cgctttccat ttgatgatgg agttgacatg gaggcagtgc ttgcattgct ttgttcgcct 120
atcatctggc cacatgaggc tgtcaagcaa aagaatagga gtgtagttga gtagctggtt 180
ggccctacat ctctgagaag tgacgnnaca ctgggttggc ataagatatc ctaaaatcac 240
gctggaacct tgggcaagga agaatgtgag caagagtaga gagagtgcct ggatttcatg 300
tcagtgaagc cangtcacca tatcatattt ttgaatgaac tctgagtcag ttgaaatagg 360
gtaccatcta ggtcagttta agaagagtca gctcagagaa agcaagcata agggaaaatg 420
tcacgtaaac tagatcaggg aacaaaatcc tctccttgtg gaaatatccc atgcagtttg 480
ttga 484
<210> 452
<211> 432
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(46)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (131)..(131)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (258)..(258)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 452
gtgtctcatc caggatagga taggttgtct tctattttcc atttnnccta tttacttttt 60
ttgtaagaaa agagaaaaat gaattctaaa gatgttcccc atgggttttg attgtgtcta 120
agctatgatg nccttcatat aatcagcata aacataaaac aaatttttta cttaacatga 180
gtgcacttta ctaatcctca tggcacagtg gctcacgcct gtaatcccag cacttgggag 240
gacaatgtgg gtggatcncg aggtcaggag ttcgagaaca gcctggccaa catggtgaaa 300
ccccgtctcc actaaaaata caaaaattag ccaggcatgg tggcgtacac ttgtaattcc 360
agctactcaa gaggctgagg caggaggatt gcttgaaccc tgaaggcaga ggttacagag 420
ccaagatagc gc 432
<210> 453
<211> 518
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (34)..(37)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (356)..(356)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 453
tattactcac aagacctttt tcctccgttt tttnnnngag atggagtctc acacagtcac 60
ccgggattgg aatgcaatgg cgcgatctca gctcactgca acctctgcct cccggattca 120
agtgattctc ctgtctcagc ctcccaagta gctgggatta cagtgcctgc caccatgccc 180
agctaatttt ttgcattttt agtagagacg gggtttcact atgttggcca ggctggtctc 240
gaactcctga cctcatgagc cgcccgcctt ggcctcccaa agtgctggga cgtgacagga 300
gtgagccacc acacctggcc actcgcaaga ccttttatct gaaaaccagc caagcnttta 360
ttcacgacac acttcttccc ttcactctcc cacttctgtg gtcaactccc tgcagaactc 420
ccaaactgcc gttcttttcg atagctcacg atggtgtatg agtgtcaatc atctgaccct 480
tcttggagtc tcatatttcg tggaactcct gtgcaaac 518
<210> 454
<211> 293
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 454
ctcactgaca taactggaag ataatatatt tgtgttgttt taaaccacta aatttgtggt 60
aatttgttat ggcagcaatt aagagtaata cggattttag tacttggcag tggggtgtgg 120
ctatcacata ttcctgaaag tgttggggtg tctttgagat tgcgcagtgg aaagaggttg 180
gaagaatttt aaatagagtg ataggaaaat cctagatgaa aaaatggaaa ttaagtcaat 240
taataaccct acaatggcct gtaagtgctc aagttaaaga aagagtcggc cgg 293
<210> 455
<211> 531
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 455
ctgttagctc ctcactgtgg taaatgccac acacctttaa gtagataagc agacgatagt 60
tatctgttct tttgacttaa tctcatttgg tttgattttc cctctactaa ggctttccta 120
ccttcttcag gctgcctaag acatgtaagc gaaacacttc aataattgtc catgaggaga 180
aaaaaagcat tgtcatgcat gaaggaaact gaacttgagg tggcctcctt gcttgttaca 240
tacctgggta tgtgtaggca gtttagtgca tctttgcctc tcagttgaaa cctgtataac 300
cctgttacaa agctgtgttg ttgcttcttg tgaaggccat gatattttgt tttttcccca 360
attaattgct attgtgttat tttactaact tctctctgta ttttttcttg cattgacatt 420
atagacattg aggacctcat ccaaacaatt taaaaatgag tgtgaagggg gaacaagtca 480
aaatattttt aaaagatctt caaaaataat gcctctgtct agcatgccaa c 531
Claims (32)
- DNA-손상 치료제로 치료하기 위해 비소세포성 폐암(NSCLC)을 갖는 개체의 반응성을 예측하는 방법으로서,
a. 개체로부터 얻은 검사 시료 내 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 표 2B, 1A, 1B, 1C, 2A, 3A, 3B 및/또는 3C로부터 선택된 것인 단계;
b. 상기 발현 수준을 포착하는(capture) 검사 점수를 유도하는 단계;
c. 상기 검사 점수 및 반응성을 연관시키는 정보를 포함하는 임계 점수를 제공하는 단계; 및
d. 상기 검사 점수를 상기 임계 점수와 비교하는 단계를 포함하고; 상기 반응성은 상기 검사 점수가 상기 임계 점수를 초과할 때 예측되고, 및/또는 상기 반응성의 결여는 상기 검사 점수가 상기 임계 점수를 초과하지 않을 때 예측되는 것인 방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커는 CXCL10, MX1, IDO1, IF144L, CD2, GBP5, PRAME, ITGAL, LRP4, 및 APOL3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것 및/또는 CDR1, FYB, TSPAN7, RAC2, KLHDC7B, GRB14, AC138128.1, KIF26A, CD274, CD109, ETV7, MFAP5, OLFM4, PI15, FOSB, FAM19A5, NLRC5, PRICKLE1, EGR1, CLDN10, ADAMTS4, SP140L, ANXA1, RSAD2, ESR1, IKZF3, OR2l1P, EGFR, NAT1, LATS2, CYP2B6, PTPRC, PPP1R1A, 및 AL137218.1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 청구항 2에 있어서, 상기 바이오마커 모두의 발현 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 방법은,
a. 검사 시료 내 표 1A로부터의 10개 이상의 바이오마커; 및/또는
b. CD2, FYB, ITGAL 및 RAC2 중 하나 내지 이들 전부의 상기 발현 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법. - 청구항 4에 있어서, 상기 방법은 표 1A에 열거된 총 58개 다른 바이오마커의 상기 발현 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 발현 수준은, 서열번호: 1-80(표 1A), 81-260(표 3A), 261-313(표 3B), 314-337(표 1B), 338-363(표 1C)으로 기재된 표적 서열 중 하나 이상에 결합하거나, 또는 서열번호 364-455(표 3C) 중 어느 하나의 15개 이상의 연속적인(contiguous) 뉴클레오티드를 포함하는 프라이머 또는 프로브를 이용하여 측정하는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 NSCLC는 초기 단계, 후기 단계 또는 전이성 질병인 것인 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 NSCLC는 선암, 대세포성 폐암종 및 편평 상피 세포 암종 중 하나 이상으로부터 선택된 것인 방법.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 DNA-손상 치료제는 DNA 손상 제제, DNA 수선 표적 치료제, DNA 손상 신호 전달(signalling)의 저해제, DNA 손상 유발 세포 주기 정지의 저해제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 열 충격 단백질 저해제 및 DNA 합성의 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 DNA-손상 치료제는 백금-함유 제제, 겜시타빈 또는 5-플루오로우라실과 같은 뉴클레오시드 유사체 또는 카페시타빈과 같은 이들의 전구약물, 에피루비신 또는 독소루비신과 같은 안트라시클린, 시클로포스파미드와 같은 알킬화 제제, 이온화 방사선 또는 방사선 및 화학치료의 조합(화학방사선법) 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 DNA-손상 치료제는 백금-함유 제제를 포함하는 것인 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 백금 기반 제제는 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로부터 선택된 것인 방법.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 DNA-손상 치료제와 함께 추가적인 치료법으로 치료하는 것에 대한 반응성을 예측하는 것인 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 추가적인 치료법은 체세포 분열 저해제인 것인(그로 치료하는 것인) 방법.
- 청구항 14에 있어서, 상기 체세포 분열 저해제는 빈카 알칼로이드인 것인 방법.
- 청구항 15에 있어서, 상기 빈카 알칼로이드는 비노렐빈인 것인 방법.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 DNA-손상 치료제를 포함하는 조합 치료법에 대한 반응성을 예측하는 것으로서, 상기 조합 치료법은 하기로부터 선택된 것인 방법:
a. 시스플라틴/카르보플라틴 및 5-플루오로우라실
b. 시스플라틴/카르보플라틴 및 카페시타빈
c. 에피루비신/독소루비신, 시스플라틴/카르보플라틴 및 플루오로우라실
d. 에피루비신/독소루비신, 옥살리플라틴 및 카페시타빈
e. 시스플라틴/카르보플라틴 및 에토포시드
f. 겜시타빈 및 시스플라틴/카르보플라틴
g. 시클로포스파미드, 에피루비신/독소루비신 및 빈크리스틴
h. 시클로포스파미드, 에피루비신/독소루비신, 빈크리스틴 및 에토포시드
i. 에피루비신/독소루비신, 시클로포스파미드 및 에토포시드. - 청구항 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 보조적 치료 및/또는 선행보조적 치료인 것인 방법.
- 청구항 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법에서 반응성이 예측되는 경우, 상기 개체는 DNA-손상 치료제로 치료되는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법에서 반응성의 결여가 예측되는 경우, 상기 개체는 DNA-손상 치료제로 치료되지 않는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 보조적 시스플라틴/비노렐빈 치료인 것인 방법.
- 청구항 20에 있어서, 상기 방법에서 반응성의 결여가 예측되는 경우, 상기 개체는 체세포 분열 저해제로 치료되는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응성은 전체 생존, 진행 없는 생존 및/또는 질병 없는 생존을 포함 또는 증가된 것인 방법.
- (a) 개체에 DNA-손상 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 NSCLC를 치료하는 방법으로서, 상기 개체는, 개체로부터 얻은 검사 시료 내 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준으로부터 유도한 검사 점수에 기반하여, DNA-손상 치료제에 대해 반응성인 것으로 예측되는 것이고, 상기 하나 이상의 바이오마커는 표 2B, 1A, 1B, 1C, 2A, 3A, 3B 및/또는 3C에 열거된 것들로부터 선택된 것인 방법; 또는
(b) NSCLC를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 DNA-손상 치료제로서, 그 개체는, 개체로부터 얻은 검사 시료 내 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준으로부터 유도한 검사 점수에 기반하여, DNA-손상 치료제에 대해 반응성인 것으로 예측되는 것이고, 상기 하나 이상의 바이오마커는 표 2B, 1A, 1B, 1C, 2A, 3A, 3B 및/또는 3C에 열거된 것들로부터 선택된 것인 DNA-손상 치료제. - (a) 개체에 체세포 분열 저해제를 투여하는 단계를 포함하는 NSCLC를 치료하는 방법으로서, 상기 개체는, 개체로부터 얻은 검사 시료 내 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준으로부터 유도한 검사 점수에 기반하여, DNA-손상 치료제에 대해 비-반응성인 것으로 예측되는 것이고, 상기 하나 이상의 바이오마커는 표 2B, 1A, 1B, 1C, 2A, 3A, 3B 및/또는 3C에 열거된 것들로부터 선택된 것인 방법; 또는
(b) NSCLC를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 체세포 분열 저해제로서, 그 개체는, 개체로부터 얻은 검사 시료 내 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준으로부터 유도한 검사 점수에 기반하여, DNA-손상 치료제에 대해 비-반응성인 것으로 예측되는 것이고, 상기 하나 이상의 바이오마커는 표 2B, 1A, 1B, 1C, 2A, 3A, 3B 및/또는 3C에 열거된 것들로부터 선택된 것인 체세포 분열 저해제. - 청구항 24 또는 25의 방법 또는 용도에서, 상기 검사 점수는 청구항 1 내지 23 중 어느 하나의 방법에 따라 유도된 것인 방법.
- 서열번호: 1-80(표 1A), 81-260(표 3A), 261-313(표 3B), 314-337(표 1B), 338-363(표 1C)으로 기재된 표적 서열 중 하나 이상과 혼성화하거나, 또는 서열번호 364-455(표 3C) 중 어느 하나의 15개 이상의 연속적인 뉴클레오티드를 포함하는 프라이머 또는 프로브를 포함하는, 비소세포성 폐암(NSCLC)을 갖는 개체의 DNA-손상 치료제에 의한 치료에 대한 반응성을 예측하기 위한 키트.
- 청구항 27에 있어서, 상기 프라이머 또는 프로브는 상기 표적 서열들 중 10개 이상과 혼성화하는 것인 키트.
- 청구항 27 또는 28에 있어서, DNA-손상 치료제를 더 포함하는 것인 키트.
- 청구항 29에 있어서, 상기 DNA-손상 치료제는 특이적으로 NSCLC의 치료를 위한 투여 제형으로 제공되는 것인 키트.
- 청구항 30에 있어서, 상기 치료는 선행보조적 또는 보조적 치료인 것인 키트.
- 청구항 27 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 DNA-손상 치료제는 백금-기반 제제를 포함하는 것인 키트.
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