KR20150090246A - 암을 위한 분자 진단 테스트 - Google Patents

암을 위한 분자 진단 테스트 Download PDF

Info

Publication number
KR20150090246A
KR20150090246A KR1020157017703A KR20157017703A KR20150090246A KR 20150090246 A KR20150090246 A KR 20150090246A KR 1020157017703 A KR1020157017703 A KR 1020157017703A KR 20157017703 A KR20157017703 A KR 20157017703A KR 20150090246 A KR20150090246 A KR 20150090246A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
expression
biomarker
cancer
sample
dna
Prior art date
Application number
KR1020157017703A
Other languages
English (en)
Inventor
데니스 폴 하킨
피오누앨라 패터슨
클레어 트린더
이먼 제이 오브라이언
캐롤라인 미치
찰리 구얼리
로라 에이 힐
캐써린 이 키팅
쥬드 오도넬
맥스 바이레스조
스티브 데하로
바이탈리 프루트스키
리차드 케네디
티모시 데이비슨
안드레아스 빈터
안드레나 맥카비간
Original Assignee
알막 다이아그노스틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알막 다이아그노스틱스 리미티드 filed Critical 알막 다이아그노스틱스 리미티드
Publication of KR20150090246A publication Critical patent/KR20150090246A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57419—Specifically defined cancers of colon
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/5743—Specifically defined cancers of skin, e.g. melanoma
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57434—Specifically defined cancers of prostate
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57449—Specifically defined cancers of ovaries
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B25/00—ICT specially adapted for hybridisation; ICT specially adapted for gene or protein expression
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B25/00—ICT specially adapted for hybridisation; ICT specially adapted for gene or protein expression
    • G16B25/10—Gene or protein expression profiling; Expression-ratio estimation or normalisation
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
    • G16B40/20—Supervised data analysis
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
    • G16B40/30—Unsupervised data analysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Abstract

암에 대한 분자 진단 테스트의 확인을 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 상기 테스트는 혈관신생 및 맥관 발달과 관련된 바이오마커 발현에서 상향-조절 또는 하향-조절을 갖는 암 서브타입을 확인한다. 본 발명은 암을 갖는 환자가 임상적으로 임의의 항-혈관신생 작용제의 투여 전에 치료 요법에 임상적으로 반응성 또는 비-반응성인지를 결정하는데 이용될 수 있다. 이 테스트는 상이한 암 종류에서, 혈관신생 또는 혈관신생 신호전달에 직접 또는 간접적으로 영향을 미치는 상이한 약물과 함께 이용될 수 있다. 또한, 본 발명은 특정 암 종류에 대한 예후 지표로서 이용될 수 있다. 특히, 본 발명은 예측 마커의 특정 조합의 이용에 관한 것으로, 예측 마커의 발현은 치료 요법에 대한 반응성 또는 비-반응성과 연관성이 있다.

Description

암을 위한 분자 진단 테스트{Molecular diagnostic test for cancer}
연관된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 "암에 대한 분자 진단 테스트"로 제목이 부여되고, 2012년 12월 3일에 제출된 미국 가출원 제61/732,761호의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 혈관 신생과 관련된 공통 서브타입의 이용을 포함하는 상이한 해부학적 부위로부터 암을 진단하는데 유용한 분자 진단 테스트에 관한 것이다. 본 발명은 유전자 발현 수준으로부터 유전자 분류 모델의 도출을 포함한다. 일 적용은 암 치료 약물 종류에 대한 반응의 계층화 및 환자의 선택이고, 이에 따라 환자 치료 선택을 인도한다. 다른 적용은 항-혈관신생 치료법에 반응하는 환자들 및 반응하지 않는 환자들로의 암환자의 계층화이다. 본 발명은 치료 선택 뿐만 아니라 신규 치료법의 임상 시험 평가 동안 강화 전략을 위한 환자 그룹을 선택하는 것을 인도할 수 있는 테스트를 제공한다. 본 발명은 난소암, 유방암, 결장, 전립선, 폐 및 교모세포종을 포함하는 특정 암에 대한 예후 지표로서 이용될 수 있다. 혈관신생 서브타입은 신선/동결 (FF) 또는 포르말린 고정 파라핀 포매된(embedded) FFPE 환자 시료로부터 확인될 수 있다.
제약 산업은 현재 투여되는 약물보다 보다 효과적이거나, 보다 특이적이거나, 또는 더 적은 부작용을 갖는 새로운 약물 치료 선택권을 지속적으로 추구한다. 인간 집단 내의 유전적 가변성이 많은 확립된 약물의 효과에서 실질적인 차이를 초래하기 때문에 약물 치료법 대안이 끊임없이 개발 중에 있다. 그러므로, 광범위한 약물 치료법 선택권이 현재 이용가능하더라도, 환자가 반응하지 못하는 경우에 보다 많은 치료가 항상 요구된다.
전통적으로, 의사에 의해 이용되는 치료 패러다임은 질환을 치료하는데 가능한 가장 높은 성공률을 가져오는 제1차 선택약물(first-line drug) 치료법을 처방하는 것이었다. 첫번째가 비효과적일 경우 대안적 약물 치료법이 그 후 처방된다. 이 패러다임은 분명 특정 질환에 대한 최고의 치료방법이 아니다. 예를 들면, 암과 같은 질환에서, 첫번째 치료는 종종 가장 중요하고, 성공적인 치료를 위해 최고의 기회를 제공하며, 따라서 특정 환자의 질환에 대해 가장 효과적으로 될 초기 약물을 선택할 증대된 필요성이 존재한다
난소암은 서방 국가에서 모든 부인과 암 중에서 주된 사망 원인이다. 이러한 높은 사망률은 대부분의 환자에서 진행된 단계의 진단에 기인한다. 상피 난소암 (EOC)은 난소 악성종의 90%를 이루고, 장액성, 점액성, 자궁내막양(endometrioid), 투명세포(clear cell), 이행성, 혼합성, 및 미분화 서브타입을 포함하는 뚜렷한 조직학적 카테고리로 분류된다. 이 다른 조직학이 상이한 병인학으로부터 발생한다는 증거가 증가하고 있다. 상피 난소암을 분류하는데 이용되는 방법론에서 최근 진보가 있었다 (McCluggage, W.G. "Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogenesis," PATHOLOGY 2011 Aug;43(5):420-32). 그 결과 중 하나는 이전에 자궁내막양으로 분류되었던 많은 종양들이 지금은 장액성으로 분류되고 있다는 점이다.
난소암에 대한 현재 표준 치료는 용적축소 수술(debulking surgery)이고, 표준 백금 탁산계 세포독성 화학요법이다. 그러나, 모든 환자가 이것에 반응하는 것이 아니며, 반응하는 환자들 중 약 70%가 재발을 경험할 것이다. 조직학적 또는 분자 분류에 기반한 난소암에 대한 특이적 표적 치료법은 시장에 아직 이르지 않았다. 유사하게 다른 종류의 암에서도, 여전히 적절한 세포독성 화학요법제를 선택하는 정확한 방식이 없다.
마이크로어레이 및 분자 유전학의 출현은 질환의 진단 능력 및 예후 분류에서 상당한 영향력을 줄 잠재성을 가져, 정해진 치료 계획에 대한 개별 환자의 반응의 예측을 도울 수 있다. 마이크로어레이는 거대한 양의 유전적 정보의 분석을 제공하고, 그로 인해 개체의 유전적 지문을 제공한다. 이러한 기술이 궁극적으로 맞춤형 약물 치료 계획에 대한 필수적인 도구를 제공할 것이라는 지대한 관심이 존재한다.
현재, 헬스케어 전문가들은 그들이 화학요법제로부터 이익을 받을 암환자를 확인하는 것을 도울 방법이 거의 없다. 최적 제1차 선택 약물의 확인은 방법들이 어떤 약물 치료가 특정 암의 생리에 대해 가장 효과적일 것인지 정확하게 예측하는데 이용가능하지 않기 때문에 어렵다. 이 단점은 상대적으로 열악한 단일 작용제 반응률 및 증가된 암 이환율 및 사망을 초래한다. 또한, 환자는 종종 불필요하게 비효과적인, 독성 약물 치료를 받는다.
혈관신생은 종양의 신생혈관화(neo-vascularisation)의 핵심 요소이며, 종양형성 및 전이에 필수적이다. 따라서, 그것은 치료적 개입(therapeutic intervention)의 핵심 영역이며, 나쁜 예후 및 감소된 생존과 연관성이 있다. 이것은 마켓 리더 및 최초로 FDA-승인된 항-혈관신생성인, Genentech/Roche에 의해 제조된, 베바시주맙 (아바스틴)을 포함하는 혈관신생 관련 절차 및 경로를 표적으로 하는 수많은 작용제의 개발을 촉진해왔다.
베바시주맙을 포함하는 치료 계획은 폭넓은 임상 활성을 입증하였다 1-10. 그러나, 대부분의 암에서 세포독성 화학요법에 베바시주맙을 추가한 후 어떠한 전체 생존율(overall survival, OS) 이익도 보여주지 않았다8 , 12-13. 이것은 종양의 상당한 비율이 VEGF 차단에 대해 (베바시주맙의 활성의 작용기전) 초기에 내성이 되거나 또는 빠르게 내성을 발달시킨다는 것을 시사한다. 사실, 난소암 환자의 21%, 신장암 환자의 10% 및 직장암 환자의 33%는 베바시주맙 단일요법을 받았을 때 부분적 퇴행을 나타내며, 이는 베바시주맙이 환자들 중 적은 서브 그룹에서 활성일 수 있으나, 그러한 증가하는 이익은 선택되지 않은 환자들에서 유의성에 도달하지 않는다는 것을 시사한다. 이와 같이, 베바시주맙에 대한 반응의 바이오마커의 이용은 치료 결과의 평가를 향상시키고, 이에 따라 베바시주맙 치료로부터 가장 큰 임상 이익을 받을 환자 서브그룹의 확인을 가능하게 한다. 이는 임상적으로 유익한 바이오마커의 부재가 베바시주맙의 이용을 위태롭게 했던, 전이성 유방암의 경우에 적절할 것이다. 이제까지는, 어떠한 그러한 바이오마커도 베바시주맙 효능을 예측하기 위해 임상적으로 입증되지 않았다. 고혈압 및 VEGF 다형성이 지금까지 가능성을 보여주는 유일한 바이오마커이나, 임상적 환경에서 그들의 이용에 관한 중요한 문제가 남아 있다.
항-혈관신생 치료법에 대한 다른 접근법은 VEGF 경로의 선택적 표적화보다 다중 혈관신생 경로의 동시 표적화이다. 이론적으로, 다중표적화된 항-혈관신생 작용제는 베바시주맙과 같은 작용제보다 더 완전하게 혈관신생을 저해해야 하고, 따라서 더 큰 치료적 이익을 생성할 수 있다. 일부 종양에서, 혈관신생은 질환의 초기 단계에서만 VEGF를 필요로 하나, 질환 진행과 같은 추가적 혈관신생 경로에 의해 추진된다고 가정되었다. 그러므로, 다수 경로를 표적화하는 것에 의해, VEGF 억제에 대한 내성으로 이어질 수 있는 보충적인 탈출 작용기전에 대응하는 것이 가능할 수 있다.
다른 종류의 암에 있어서, 어떤 환자가 항-혈관신생 치료제 또는 단일 작용제 항-혈관신생 요법의 표준 치료에 반응하거나 또는 반응하지 않을지를 선택하는 정확한 방식은 여전히 존재하지 않는다.
그러므로 요구되는 것은 표준 치료와의 조합으로 또는 단일-작용제 치료로서, 항-혈관신생 치료에 대한 환자의 예측된 반응에 기반하여 환자의 계층화를 용이하게 할 분자 진단 테스트이다. 이것은 대안적 치료법을 받아야하는 환자들의 빠른 확인을 허용할 것이다. 그러한 분자 진단 테스트는 충분한 정확성을 가지고 상이한 암 종류에 걸쳐 치료적 반응성을 예측해야 한다.
발명의 요약
전사물의 일부 또는 전부가 저-발현될 경우, 혈관신생과 관련된 분자 신호전달에서 상향-조절 또는 하향-조절을 갖는 암의 서브타입을 확인하는, 암에서 발현되는 바이오마커의 컬렉션을 이용하는 방법들이 개시된다. 바이오마커의 컬렉션은 발현 시그니처(signature)에 의해 규정될 수 있으며, 발현 시그니처는 바이오마커의 컬렉션의 측정된 발현 값에 대한 누적 점수를 부여하는데 이용된다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 바이오마커 및 발현 시그니처의 컬렉션을 이용하여, 항-혈관신생 작용제에 대한 반응성 또는 비-반응성을 나타내고, 좋거나 또는 나쁜 예후를 갖는 환자를 확인하는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 바이오마커 및 발현 시그니처는 마이크로어레이, Q-PCR, 면역조직화학, ELISA 또는 mRNA 또는 단백질 발현을 정량할 수 있는 기타 기술과 같이 당해 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 이행될 수 있는 단일 파라미터 또는 다중파라미터 예측 테스트의 기초를 형성할 수 있다.
일 예시적인 구체예에서, 본 발명은 혈관신생 관련 바이오마커의 상향-조절과 연관된 암 서브타입을 정의하는 발현 시그니처를 제공한다 ("혈관신생"). 다른 예시적 구체예에서, 본 발명은 혈관신생 관련 바이오마커의 하향-조절과 연관된 암 서브타입을 정의하는 발현 시그니처를 제공한다 ("비-혈관신생"). 또한, 본 명세서에 기재된 암 서브타입은 많은 종류의 암에 공통되며, 단일 암 질환 종류에 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 발현 시그니처는 단일 암 종류에 제한되지 않는다. 특정 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1A-1C에서 나열된 바이오마커로부터 선택되는 두 개 이상의 바이오마커를 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 혈관신생 발현 시그니처는 표 2A 또는 2B에서 나열된 바이오마커로부터 선택되는 두 개 이상의 바이오마커를 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 비-혈관신생 발현 시그니처는 표 2C에 나열된 두 개 이상의 바이오마커를 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 혈관신생 발현 시그니처는 표 2A 또는 2B에서 나열된 바이오마커 및 PLS 분류자를 이용하여 결정된 그들의 해당 가중치(weight)를 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 비-혈관신생 시그니처는 표 2C에서 나열된 바이오마커 및 PLS 분류자를 이용하여 결정된 그들의 해당 가중치를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 발현 시그니처는 항-혈관신생 치료에 대한 암 종양의 반응성을 평가하는데 유용하다. 항-혈관신생 치료에 대한 종양의 반응성을 결정하는 본 발명의 용도는 단일 암 종류에 제한되지 않는다. 일 예시적 구체예에서, 암은 난소암, 유방암, 결장암, 대장암, 폐암, 전립선암, 또는 교모세포종일 수 있다. 본 발명은 전체 생존율, 무진행 생존율(progression free survival), RECIST에 의해 정의되는 방사성물질 반응, 완전 반응, 부분적 반응, 안정 병변(stable disease)과 같은, 반응의 10개 이상 또는 이하의 상이한 분류 및 PSA, CEA, CA125, CA15-3 및 CA19-9와 같으나, 이에 제한되지 않는 혈청학적 마커를 이용하는 약물에 대한 반응의 예측에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 발명은 임의의 하나의 약물에 제한되지 않는다; 그것은 혈관신생 과정에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미치거나 또는 이를 표적으로 하는 현재 사용되는, 개발 중인 및 신규의 다양한 약물에 대한 반응자 및 비-반응자를 확인하는데 이용될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명은 단일 작용제로서, 또는 표준 치료법과 조합하여, 보조제 또는 신보조제(neoadjuvant) 베바시주맙 또는 다사타닙을 평가하는데 이용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 난소암에서 아바스틴, VEGF-TRAP, 치료를 평가하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 발현 시그니처는 환자의 임상적 예후를 결정하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 혈관신생 관련 바이오마커의 상향-조절과 연관된 암 서브타입을 갖는 것으로 확인된 환자가 혈관신생 관련 바이오마커의 하향-조절과 연관된 암 서브타입보다 더 긴 생존율을 보일 수 있다. 개체의 임상적 예후를 결정하는 본 발명의 용도는 단일 암 종류에 제한되지 않는다. 일 예시적 구체예에서, 암은 난소암, 결장암, 대장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 또는 교모세포종일 수 있다. 본 발명은 최소 무진행 생존율을 이용하는 임상적 예후의 예측에 관한 것이다. 고려될 수 있는 추가적인 예후 요인은 민족성 및 인종, 나이, 질환의 단계, 조직학, 종양 등급, 종양 마커 (예를 들면, CA125), 부위-특이적 수술 치료, 잔여 질환의 크기, 및 종양 반응이다.
본 명세서에 개시된 발현 시그니처의 예측적 및 예후적 용도는 단일 발현 시그니처 또는 다중 발현 시그니처를 이용하여 얻어질 수 있다. 예를 들면, 일 발현 시그니처는 비-혈관신생 시그니처일 수 있고 두번째 발현 시그니처는 혈관신생 시그니처일 수 있다. 일 예시적 구체예에서, 비-혈관신생 발현 시그니처는 환자의 임상적 예후를 결정하는데 이용되고, 혈관신생 시그니처는 소정 유형의 치료제 또는 치료 계획에 대한 환자의 예측된 반응성을 결정하는데 이용된다. 일 예시적 구체예에서, 혈관신생 시그니처는 표 2A 또는 표 2B로부터 하나 이상의 바이오마커를 포함하고, 비-혈관신생 시그니처는 표 2C로부터 하나 이상의 바이오마커를 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 혈관신생 시그니처는 표 2A 또는 표 2B의 바이오마커를 포함하고, 비-혈관신생 시그니처는 표 2A의 바이오마커를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 qPCR, 마이크로어레이, 및 면역조직화학, ELISA, 웨스턴 블롯 등과 같은 면역분석법과 같은 상기에서 나열된 통상적 진단 용도를 위한 키트에 관한 것이다. 그러한 키트는 유전자 또는 유전 산물의 발현을 분석하고 mRNA 또는 단백질 발현을 정량하기 위한 적절한 시약 및 지침을 포함한다.
또한 비-혈관신생 발현형을 갖거나 또는 갖지 않는 인간 종양을 확인하는 방법이 개시된다. 특정 예시적 구체예에서, 그러한 방법은 혈관신생과 관련된 과정을 직접적으로 또는 간접적으로 저해하는 약물에 대해 민감하고 반응하는 환자를 확인하는 데 이용될 수 있다. 특정 다른 예시적 구체예에서, 그러한 방법은 혈관신생과 관련된 과정을 직접적으로 또는 간접적으로 저해하는 약물에 대해 내성이 있거나 또는 반응하지 않는 환자를 확인하는데 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 환자의 효과적인 치료를 인도하는 것에 관한 것이다. 또한, 환자 치료 계획의 선택과 관련된 방법 및 혈관신생에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미치는 현재 또는 개발 단계에 있는 약물의 임상 시험을 위한 환자를 선택하는 방법이 제공된다.
또한, 모든 전사물의 분석을 위해 채취한 포르말린 고정 파라핀-포매된 (FFPE) 생검 물질, 및 신선/동결 (FF) 조직의 용도를 수용하는 방법, 및 이에 따라 가장 널리 이용가능한 종류의 생검 물질과 적합성인 방법이 본 명세서에 기재된다. 바이오마커 발현 수준은 RNAlater®와 같은 용액 중에 저장된 FFPE 조직, 신선 동결 조직 또는 신선 조직으로부터 수득된 RNA를 이용하여 결정될 수 있다.
도 1은 Almac Diagnostics의 상피 난소암 시료 세트의 199 장액성 시료를 통해 가장 다양한 프로브 세트의 계층적 응집성 클러스터링(hierarchical agglomerative clustering) 분석을 나타내는 히트맵을 제공한다. 프로브 세트 클러스터들의 기능적 분석은 이미지의 오른쪽에 요약된다. 이미지의 위쪽에 있는 범례는 분류자(classifier) 생성 (즉 분류 표지)을 위해 각 시료가 할당된 분류자 그룹을 나타낸다.
도 2A 및 2B는 기능적 강화 분석을 이용하여 상피 난소암 트레이닝 세트에서 199 장액 단독 시료에서 혈관신생 프로브 세트 클러스터의 기능적 분석 결과를 나타낸다. 도 2A는 상위 10개의 강화된 유전자 온톨로지 생물학적 과정의 유의성을 나타내는 히스토그램을 보여준다. 적색 막대는 오발견율 보정 후 0.05의 p-값에서 과정의 유의성을 나타낸다. 도 2B는 유전자 온톨로지 생물학적 과정 트리의 서브세트를 나타내며, 상기 과정은 클러스터 3 내 프로브 세트에 의해 코딩되는 하나 이상의 유전자를 포함한다. 적색으로 표시된 과정은 오발견율 보정 후 0.05의 p-값에서 그 과정의 유의성을 나타낸다. 검정색으로 표시된 과정은 혈관신생 프로브 세트 클러스터 내 프로브 세트에 의해 코딩되나, 유의하지는 않은 하나 이상의 유전자를 포함한다.
도 3은 혈관신생과 관련된 분자 서브타입을 확인하는 예시적 25-유전자 발현 시그니처 안의 유전자의 기능적 강화 결과를 나타낸다. 적색 막대는 오발견율 보정 후 0.05의 p-값에서 진행의 유의성을 나타낸다.
도 4는 사전 치료 없이 높은 등급의 교모세포종을 갖는 환자로부터 초기 외과적 절제 후의 재발-무 생존율 (주 단위로 표시된 발생까지의 시간 (time-to-event))에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 제공한다 (Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF et al. “Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis,” Cancer Cell 2006 Mar;9(3):157-73. PMID: 16530701; Costa BM, Smith JS, Chen Y, Chen J et al. “Reversing HOXA9 oncogene activation by PI3K inhibition: epigenetic mechanism and prognostic significance in human glioblastoma,” Cancer Res 2010 Jan 15;70(2):453-62. PMID: 20068170).
도 5는 다사타닙으로 처리 후 16 전립선 세포주 안의 예시적 25-유전자 분류자 모델의 분류 성능의 ROC 곡선의 다이어그램을 제공한다. AUC는 분류자 모델의 적용 후 약 0.84이다. 95% 신뢰성 한계가 1000 부트스트랩 반복을 이용하여 결정되었다 (Wang XD, Reeves K, Luo FR, Xu LA et al. “Identification of candidate predictive and surrogate molecular markers for dasatinib in prostate cancer: rationale for patient selection and efficacy monitoring,” Genome Biol 2007;8(11):R255. PMID: 18047674).
도 6은 업데이트된 병리학적 분류 기준에 따라 재분류된 상피 난소암 시료 세트의 265 장액성 시료를 통해 가장 다양한 유전자의 계층적 응집성 클러스터링을 나타내는 히트맵을 제공한다. 프로브 세트 클러스터의 기능적 분석이 이미지 오른쪽에 요약된다. 이미지의 상단에 있는 범례는 각 시료가 "혈관신생" 및 "비-혈관신생" 서브타입 모두의 분류자 생성 (즉 분류 라벨)을 위해 할당된 분류자 그룹을 나타낸다.
도 7A 및 7B는 기능적 강화 도구 (functional enrichment tool: FET) 알고리즘을 이용하여 상피 난소암 트레이닝 세트에서 265 장액성 단독 시료의 혈관신생 프로브 세트 클러스터의 기능적 분석 결과를 나타낸다. 도 7A는 상위 10개의 강화된 유전자 온톨로지 생물학적 과정의 유의성을 나타내는 히스토그램을 보여준다. 적색 막대는 오발견율 보정 후 0.05의 p-값의 절차의 유의성을 나타낸다. 도 7B는 유전자 온톨로지 생물학적 과정 트리의 서브세트를 나타내며, 상기 과정은 클러스터 2 (혈관신생 프로브 세트 클러스터)의 프로브 세트에 의해 코딩되는 하나 이상의 유전자를 포함한다. 적색으로 칠해진 과정은 오발견율 보정 후 0.05의 p-값에서 절차의 유의성을 나타낸다. 검정색으로 칠해진 과정은 혈관신생 클러스터 내 프로브 세트에 의해 코딩되나, 유의하지는 않은 하나 이상의 유전자를 포함한다.
도 8은 혈관신생과 관련된 분자 서브-타입을 확인하는 예시적 45-유전자 분류자 모델 안의 유전자의 기능적 강화 결과를 나타낸다. 적색 막대는 오발견율 보정 후 0.05의 p-값에서 절차의 유의성을 나타낸다.
도 9는 다사타닙에 의한 처리 후 16 전립선 세포주 안의 45-유전자 분류자 모델의 분류 성능의 ROC 곡선의 다이어그램을 제공한다. 분류자 모델의 적용 후 AUC는 ~0.95이다. 95% 신뢰성 한계가 1000 부트스트랩 반복을 이용하여 결정되었다.
도 10은 재분류된 난소 시료 세트에서 비-혈관신생 시료 그룹 "비-혈관신생" 시료 그룹으로 표지되지 않는 "다른것들" 시료에 대해 무진행-생존율(수 주내)에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 제공한다.
도 11A 및 11B는 유방암 시료 세트의 51 ER 음성 시료에 대한 가장 다양한 유전자 (도 11A) 및 유방암 시료 세트의 56 ER 양성 시료에 대한 가장 다양한 유전자 (도 11B)의 계층적 응집성 클러스터링 분석을 나타내는 히트맵을 제공한다. 프로브 세트 클러스터의 기능적 분석이 맥관 발달/혈관신생 또는 면역 반응/IFN 신호전달을 보여주는 그 클러스터들에 대한 이미지의 오른쪽에 요약된다.
도 12는 265 재분류된 난소 시료 세트에서, 실시예 63 유전자 "비-혈관신생" 시그니처를 이용하여 "비-혈관신생"으로 확인된 시료, 대 실시예 63 유전자 시그니처를 이용하여 "비-혈관신생"으로 분류되지 않은 "다른것들"시료에 대한 무진행-생존율(수 주내)에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 제공한다.
도 13은 독립적인 265 상피 및 장액성 난소 시료 세트에서, 실시예 63 유전자 "비-혈관신생" 시그니처를 이용하여 "비-혈관신생"으로 확인된 시료, 대 실시예 63 유전자 시그니처를 이용하여 "비-혈관신생"으로 분류되지 않은 "다른것들"시료에 대한 무진행-생존율(수 주내)에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 제공한다.
도 14A 및 14B는 대장암 시료에 적용될 때 예시적 비-혈관신생 시그니처의 특정 분류 성능 벤치마크를 입증하는 그래프이다 .
도 15는 다사타닙으로 처리 후 16 전립선 세포주 내의 45-유전자 분류자 모델의 분류 성능의 ROC 곡선의 다이어그램을 제공한다. 분류자 모델의 적용 후 AUC는 ~0.95이다. 95% 신뢰성 한계가 1000 부트스트랩 반복을 이용하여 결정되었다 (Wang XD, Reeves K, Luo FR, Xu LA et al. “Identification of candidate predictive and surrogate molecular markers for dasatinib in prostate cancer: rationale for patient selection and efficacy monitoring,” Genome Biol 2007;8(11):R255. PMID: 18047674).
도 16은 Almac Diagnostics의 상피 난소암 시료 세트의 199 장액성 시료에 대한 가장 다양한 프로브 세트의 계층적 응집성 클러스터링 분석을 나타내는 히트맵을 제공한다. 프로브 세트 클러스터의 기능적 분석은 이미지의 오른쪽에 요약된다. 이미지의 상단에 있는 범례는 분류자 생성 (즉, 종류 라벨)을 위해 각 시료가 할당된 분류자 그룹을 나타낸다 .
도 17은 예후에 기반하여 환자를 분류하는 비-혈관신생 시그니처 및 이후 예시적 구체예에 따른 소정의 치료적 계획에 대한 반응성을 결정하는 혈관신생 시그니처의 이용에 대한 과정 플로우 다이어그램 예 Kaplan Meier 곡선을 제공한다.
도 18A 및 B는 대장암 시료에 적용될 때 실시예 25 혈관신생 시그니처의 특정 분류 성능 벤치마크를 보여주는 그래프이다.
도 19A 및 B는 대장암 시료에 적용될 때 45 유전자 혈관신생 시그니처의 특정 분류 성능 벤치마크를 보여주는 그래프이다 .
발명의 상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 기술적 및 과학적 용어는 본 기재가 속하는 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 분자 생물학에서 통상적인 용어의 정의는 Benjamin Lewin, Genes IX, Jones 및 Bartlet 발행, 2008 (ISBN 0763752223); Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Science Ltd. 발행, 1994 (ISBN 0632021829); Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, VCH Publishers, Inc. 발행, 1995 (ISBN 9780471185710); Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994), 및 March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N.Y. 1992)에서 발견될 수 있다.
단수 용어 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 분명하게 달리 나타내지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 유사하게, 단어 "또는"은 문맥이 분명하게 달리 나타내지 않는 한 "및"을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "포함한다(comprise)"는 "포함한다(include)"를 의미한다. 충돌의 경우, 용어의 설명을 포함하는, 본 명세서가 조절할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "마커 패널(marker panel)," "발현 분류자(expression classifier)", "분류자(classifier)", "발현 시그니처(expression signature)", 또는 시그니처(expression signature)"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 출원에서 인용된 모든 간행물, 공개된 특허 문서, 및 특허 출원은 본 출원과 속하는 기술분야(들)의 기술 수준을 나타낸다. 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 공개된 특허 문서, 및 특허 출원은 각각의 개별적인 간행물, 공개된 특허문서, 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 바와 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 포함된다.
개요
암에서 현재 연구 노력의 주요 목적은 임상 치료 결정에 분자 파라미터를 포함시킴으로써 환자에서 수술전후 전신 치료법의 효능을 증가시키는 것이다. 약물유전학/유전체학은 외부 화합물 또는 약물에 대한 개체의 반응성에 포함되는 유전학/유전체학 요인의 학문이다. 본 발명의 바이오마커의 발현에 자극 또는 억제 효과를 갖는 작용제 또는 조절제가 환자에서 암을 (예방적으로 또는 치료적으로) 치료하기 위해 투여될 수 있다. 그러한 치료와 함께 개체의 약물유전체(pharmacogenomics)를 고려하는 것이 또한 이상적이다. 치료의 대사에서 차이는 약동학적 활성 약물의 투여량 및 혈액 농도 사이의 연관성을 변경하는 것에 의해 심각한 독성 또는 치료 실패를 초래할 수 있다. 따라서, 개체의 약물유전체를 이해하는 것은 예방적 또는 치료적 치료에 대한 효과적인 작용제(예를 들면, 약물)의 선택을 허용한다. 그러한 약물유전체는 또한 적절한 투여량 및 치료 계획을 결정하는데 이용될 수 있다. 따라서, 개체에서 본 발명의 바이오마커의 발현의 수준은 그에 의해 개체의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 적절한 작용제(들)을 선택하도록 하기 위해 결정될 수 있다.
본 발명은 혈관신생과 관련된 하나 이상의 공통된 서브타입의 이용을 포함하는 상이한 해부학적 부위로부터 암을 진단하는 데 유용한 분자 진단 테스트에 관한 것이다. 본 발명은 개체를 항-혈관신생 치료에 대한 반응성 또는 비-반응성으로서 및/또는 좋은 또는 나쁜 임상 예후를 갖는 것으로서 확인하는 발현 시그니처를 포함한다. 발현 시그니처는 공지된 병리적 및/또는 임상적 결과의 시료 세트로부터 시료의 발현 프로파일을 수득하는 것에 의해 도출된다. 시료는 동일한 시료 조직 유형 또는 다른 조직 유형으로부터 유래될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "발현 프로파일(expression profile)"은 소정의 시료로부터 분석된 각 바이오마커에 대한 발현 수준을 나타내는 값의 세트를 포함한다.
시료 세트 유래의 발현 프로파일은 그후 수학적 모델을 이용하여 분석된다. 상이한 수학적 모델이 적용될 수 있으며, 패턴 인식 (Duda et al. Pattern Classification, 2nd ed., John Wiley, New York 2001), 기계 학습 (Scholkopf et al. Learning with Kernels, MIT Press, Cambridge 2002, Bishop, Neural Networks for Pattern Recognition, Clarendon Press, Oxford 1995), 통계 (Hastie et al. The Elements of Statistical Learning, Springer, New York 2001), 생물정보학 (Dudoit et al., 2002, J. Am. Statist. Assoc. 97:77-87, Tibshirani et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:6567-6572) 또는 계량분석화학 (Vandeginste, et al., Handbook of Chemometrics and Qualimetrics, Part B, Elsevier, Amsterdam 1998)의 분야로부터의 모델을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 수학적 모델은 소정의 질환 발현형을 가장 잘 예측하는 시료 세트에서 발현된 하나 이상의 바이오마커를 확인한다. 이러한 하나 이상의 바이오마커는 발현 시그니처를 정의한다. 따라서, 발현 시그니처는 소정의 질환 발현형을 가장 잘 예측하는 것으로 확인된 바이오마커를 포함한다. 특정 예시적 구체예에서, 수학적 모델은 각 확인된 바이오마커에 대해, 가중치와 같은 변수를 규정한다. 특정 예시적 구체예에서, 수학적 모델은 결정 함수를 규정한다. 결정 함수는 또한 시료 세트를 항-혈관신생 치료에 반응성 및 비-반응성인 시료와 같으나, 이에 제한되지 않는 두 질환 발현형으로 분리하는 임계 점수를 규정할 수 있다. 일 예시적 구체예에서, 결정 함수 및 발현 시그니처는 선형 분류자를 이용하여 규정된다.
규정된 발현 시그니처를 이용하여 새로운 시료를 분류하기 위해, 발현 시그니처에 의해 규정된 바이오마커가 단리되고, 바이오마커(들)의 발현 프로파일이 결정된다. 새로운 시료 바이오마커 발현 프로파일은 발현 시그니처를 정의하기 위해 이용된 동일한 수학적 모델에 의해 분석된다. 특정 예시적 구체예에서, 수학적 모델은 새로운 시료에 대한 발현 점수를 규정한다. 발현 점수는 단일 스칼라 값을 얻기 위해 비-선형, 대수적, 삼각법 또는 상관 평균을 이용하여 바이오마커의 발현 값과 해당 스칼라 가중치를 결합하는 것에 의해 결정될 수 있다. 발현 점수는 임계점수와 비교되고, 시료는 발현 점수가 임계 점수보다 더 크거나, 동일하거나, 또는 더 적은지에 기반하여 분류된다. 일 예시적 구체예에서, 기준 발현 값보다 더 큰 시료 발현 값은 환자가 항-혈관신생 치료에 대해 반응성일 것을 나타낸다. 다른 예시적 구체예에서, 임계 점수 미만의 시료 발현 점수는 환자가 항-혈관신생 치료에 반응성이지 않을 것을 나타낸다. 다른 예시적 구체예에서, 임계 발현 점수 미만의 시료 발현 점수는 환자가 항-혈관신생 치료에 반응적이지 않은, 암 종류를 갖거나 암 종류가 발병할 위험이 있다는 것을 나타낸다. 다른 예시적 구체예에서, 기준 발현 점수를 초과하는 시료 발현 점수는 환자가 항-혈관신생 치료에 반응성인 암 종류를 갖거나, 또는 암 종류가 발병할 위험이 있다는 것을 나타낸다. 다른 예시적 구체예에서, 임계 점수를 초과하는 시료 발현 점수는 환자가 좋은 임상 예후를 갖는 암 서브타입을 갖는다는 것을 나타낸다. 다른 예시적 구체예에서, 임계 점수 미만의 시료 발현 점수는 나쁜 임상 예후를 갖는 암 서브타입을 갖는 환자를 나타낸다. 발현 시그니처가 일 유형의 암 조직을 포함하는 조직 시료 세트에서 도출될 경우, 발현 시그니처는 오직 동일한 암 유형의 조직에서 동일한 암 서브-타입을 확인하는 것에 제한되지 않고, 동일한 암 서브타입을 공유하는 다른 암 유형에도 이용될 수 있다. 예를 들면, 발현 시그니처가 난소암 시료로부터 도출될 경우, 발현 시그니처는 교모세포종, 유방암, 폐암, 결장암, 또는 전립선암과 같은 상이한 암에서 유사한 혈관신생 서브-타입을 확인하는데 이용될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 발현 시그니처의 일 적용은 좋은 예후 및 나쁜 예후를 갖는 환자의 확인이다. 종양에서 확인된 바이오마커의 컬렉션의 발현을 조사하는 것에 의해, 환자의 대부분의 임상 결과를 결정하는 것이 가능하다. 바이오마커의 컬렉션의 발현을 조사하는 것에 의해, 따라서 보다 공격적인 치료 계획을 가장 필요로 하는 환자를 확인하고, 또한 불필요한 치료적 처치 또는 환자의 임상 결과를 유의하게 개선할 것 같지 않을 것들을 제거할 수 있다.
예를 들면, 암 서브타입과 연관된 생존율이 다른 관련 암 서브타입과 연관된 생존율보다 더 클 경우, 환자는 "좋은 예후(good prognosis)"를 가질 것으로 고려될 수 있다. 특정 구체예에서, "좋은 예후"는 적어도 증가된 기대 생존 시간을 나타낸다. 이것은 본 명세서에서 기재된 항-혈관신생 치료제에 대해 반응성으로의 분류에 기반이 될 수 있다. 증가된 기대 생존 시간은 항-혈관신생 치료제에 비-반응성으로의 분류와 비교될 것일 수 있다.
암 서브타입과 연관된 생존율이 다른 관련 암 서브타입과 연관된 생존율 보다 적을 경우, 환자는 "나쁜 예후(poor prognosis)" 또는 "안좋은 예후 (bad prognosis)"를 가질 것으로 고려될 수 있다.
본 명세서에 개시된 발현 시그니처의 다른 적용은 항-혈관신생 치료를 포함하는 치료 약물 분류에 대한 반응의 계층화, 및 환자의 선택이다. 확인된 바이오마커의 컬렉션의 발현을 조사하는 것에 의해, 어떤 치료제 또는 작용제의 조합이 암의 성장률을 가장 잘 감소시킬 것인지를 결정하는 것이 가능하다. 그것은 또한 어떤 치료제 또는 작용제의 조합이 암의 성장률을 적어도 감소시킬 것인지를 결정하는 것이 가능하다. 바이오마커의 컬렉션의 발현을 조사하는 것에 의해, 따라서 비효과적이거나 또는 부적절한 치료제를 제거하는 것이 가능하다. 중요하게는, 특정 구체예에서, 이러한 결정은 환자 사례별(patient-by-patient) 기반 또는 작용제 사례별(agent-by-agent) 기반으로 이루어질 수 있다. 따라서, 특정 치료 계획이 특정 환자 또는 환자의 유형에 이익이 될 것 같은지 또는 아닌지, 및/또는 특정 계획이 계속되어야 하는지를 결정할 수 있다. 본 발명은 치료법 선택 뿐만 아니라 신규 치료법의 임상 시험 평가 동안 강화 전략을 위한 환자 그룹의 선택을 인도할 수 있는 테스트를 제공한다. 예를 들면, 추정 항-혈관신생 작용제 또는 치료 계획을 평가할 경우, 본 명세서에 개시된 발현 시그니처 및 방법이 항-혈관신생 작용제에 반응적인 암 서브타입을 갖는 임상 시험을 위한 개체를 선택하는데 이용될 수 있다.
암은 치료제와 접촉의 부재에서 그의 성장률과 비교하여, 그의 성장률이 치료제와 접촉의 결과로서 억제된다면 치료제에 대해 "반응성(responsive)"이다. 암의 성장은 다양한 방식으로 측정될 수 있다. 예를 들면, 종양 크기 또는 그 종양 유형에 적절한 종양 마커의 발현의 측정.
암은 치료제와 접촉의 부재에서 그의 성장률과 비교하여, 그의 성장률이 치료제와 접촉의 결과로서 억제되지 않거나, 또는 매우 낮은 정도로 억제될 경우, 치료제에 대해 "비-반응성(non-responsive)"이다. 전술된 바와 같이, 암의 성장은 다양한 방식, 예를 들면, 종양의 크기 또는 종양 유형에 적절한 종양 마커의 발현의 측정으로 측정될 수 있다. 치료제에 비-반응성인 특성은 상이한 조건 하에서, 소정의 치료제에 대해 상이한 수준의 "비-반응성"을 보이는 상이한 암에 의해, 매우 가변적인 특성이다. 또한, 비-반응성의 척도는 종양의 성장 크기를 넘어 환자 삶의 질 및 전이의 정도와 같으나, 이에 제한되지 않는 추가적인 기준을 이용하여 평가될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 발현 시그니처의 다른 적용은 소정의 치료에 대한 환자의 예측된 반응성의 확인과 함께 환자의 예후의 결합된 확인이다. 특정 예시적 구체예에서, 하기에 정의된 비-혈관신생 발현 시그니처는 나쁜 예후를 갖는 환자들로부터 좋은 예후를 갖는 환자를 확인하는데 이용되고, 혈관신생 발현 시그니처는 소정의 치료 종류의 약물에 대한 환자의 반응성을 예측하는데 이용된다.
혈관신생 서브타입은 신선/동결 (FF) 또는 포르말린 고정 파라핀 포매화 (FFPE) 환자 시료로부터 확인될 수 있다. 일 예시적 구체예에서, 암 유형은 난소암, 유방암, 결장암, 대장암, 폐암, 전립선암, 또는 교모세포종이다. 다른 예시적 구체예에서, 암 유형은 난소암이다. 추가 예시적 구체예에서, 암 종류는 유방암이다. 다른 예시적 구체예에서, 암 유형은 폐암이다. 다른 예시적 구체예에서, 암 유형은 결장암이다. 다른 예시적 구체예에서, 암 유형은 전립선암이다. 다른 예시적 구체예에서, 암 유형은 교모세포종이다.
발현 시그니처의 확인
본 발명의 발현 시그니처는 환자 시료 세트에서 특정 바이오마커의 발현 프로파일을 분석하는 것에 의해 확인된다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 바이오마커는 DNA, RNA, 및 단백질을 포함한다. 바이오마커는 환자 시료로부터 단리되고, 그들의 발현 수준을 측정하여 환자 시료 세트에서 분석된 각각의 시료에 대한 발현 프로파일의 세트를 도출한다. 특정 예시적 구체예에서 발현 시그니처는 혈관신생 발현 시그니처이다. 혈관신생 발현 시그니처는 암 조직에서 관찰되는 혈관신생 표현형이며, 상기 표현형은 혈관신생 및 맥관 발달과 연관된 바이오마커의 상향-조절을 특징으로 한다. 특정 다른 실시적 구체예에서, 발현 시그니처는 비-혈관신생 발현 시그니처이다. 비-혈관신생 발현 시그니처는 암 조직에서 관찰되는 표현형이며, 상기 표현형은 혈관신생 및 맥관 발달과 연관된 바이오마커의 하향-조절을 특징으로 한다.
a. 발현 프로파일
특정 구체예에서, 수득된 발현 프로파일은 유전체 또는 핵산 발현 프로파일이며, 시료에서 하나 이상의 핵산의 양 또는 수준이 측정된다. 이들 구체예에서, 진단 또는 예후적 방법에서 채택된 발현 프로파일을 생성하기 위해 분석된 시료는 핵산 시료인 것이다. 핵산 시료는 분석될 세포 또는 조직의 표현형을 결정하는 바이오마커의 발현 정보를 포함하는 핵산의 집단을 포함한다. 일부 구체예에서, 핵산은 시료가 수득되는 숙주 세포 또는 조직의 발현 정보를 보유하는 한, RNA 또는 DNA 핵산, 예를 들면, mRNA, cRNA, cDNA 등을 포함할 수 있다. 시료는 당해 기술분야에서 공지된 바와 같은 수많은 상이한 방법으로, 예를 들면 세포로부터 mRNA 단리에 의해, 제조될 수 있으며, 단리된 mRNA는 단리되거나, 증폭되거나, 또는 차등 유전자 발현의 분야에서 공지된 바와 같이, cDNA, cRNA, 등을 제조하기 위해 사용되는 바와 같이 이용된다. 따라서, 시료에서 mRNA의 수준을 측정하는 것은 mRNA로부터 cDNA 또는 cRNA를 제조하는 것 및 이어서 cDNA 또는 cRNA를 측정하는 것을 포함한다. 시료는 통상적으로 표준 프로토콜을 이용하여 치료를 필요로 하는 개체로부터 수거된 세포 또는 조직으로부터, 예를 들면, 조직의 생검을 통해 제조되며, 그러한 핵산이 생성될 수 있는 세포 종류 또는 조직은 질환 세포 또는 조직, 체액 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 결정된 표현형의 발현 패턴이 존재하는 임의의 조직을 포함한다 .
발현 프로파일은 임의의 편리한 프로토콜을 이용하여 초기 핵산시료로부터 생성될 수 있다. 차등 유전자 발현/바이오마커 분석의 분야에서 사용되는 것들과 같은, 발현 프로파일을 생성하는 다양한 상이한 방식이 공지되어 있지만, 발현 프로파일의 생성을 위한 프로토콜 중 하나의 대표적이고 편리한 프로토콜 유형은 어레이-기반 유전자 발현 프로파일 생성 프로토콜이다. 그러한 적용은 생성될 프로파일에서 분석될/프로파일링될 각각의 유전자에 대한 "프로브" 핵산을 보여주는 핵산이 사용되는 혼성화 분석이다. 이들 분석에서, 표적 핵산의 시료는 분석되는 초기 핵산 시료로부터 먼저 제조되며, 이 제조는 표지로, 예를 들면 신호 생산 시스템의 구성원으로, 표적 핵산을 표지하는 것을 포함할 수 있다. 표적 핵산 시료 제조 후, 시료는 혼성화 조건 하에서 어레이와 접촉되고, 여기서 복합체가 어레이 표면에 부착된 프로브 서열에 상보적인 표적 핵산 사이에서 형성된다. 그 후 혼성화된 복합체의 존재가 정성적으로 또는 정량적으로 검출된다. 주제 방법에서 사용되는 발현 프로파일을 생성하는데 실시될 수 있는 특정 혼성화 기술은 미국 특허 번호 5,143,854; 5,288,644; 5,324,633; 5,432,049; 5,470,710; 5,492,806; 5,503,980; 5,510,270; 5,525,464; 5,547,839; 5,580,732; 5,661,028; 5,800,992; 상기 문서의 개시는 본 명세서에 참조로 포함됨; 및 WO 95/21265; WO 96/31622; WO 97/10365; WO 97/27317; EP 373 203; 및 EP 785 280에서 기재된 기술을 포함한다. 이들 방법에서, 발현이 분석되는 각각의 바이오마커에 대해 프로브를 포함하는 "프로브" 핵산의 어레이는 전술된 바와 같은 표적 핵산과 접촉된다. 접촉은 혼성화 조건 하에, 예를 들면, 전술된 바와 같은 엄격한 혼성화 조건 하에서 수행되며, 결합되지 않은 핵산은 이후 제거된다. 혼성화된 핵산의 결과 패턴은 탐침되었던 각각의 바이오마커에 대한 발현에 관한 정보를 제공하고, 여기서 발현 정보는 유전자가 발현되는지 또는 발현되지 않는지, 및 통상적으로, 어떤 수준으로 발현되었는지에 관해서이며, 발현데이터, 즉 발현 프로파일은 정성적 및 정량적 둘 다 일 수 있다.
b. 질환 및 시료 조직 공급원
특정 예시적 구체예에서, 환자 시료 세트는 보존된 시료와 같은, 암 조직 시료를 포함한다. 환자 시료 세트는 바람직하게는 예후, 재발 가능성, 장기간 생존, 임상 결과, 치료 반응성, 진단, 암 분류, 또는 개인맞춤형 유전체 프로파일이 특징화된 암 조직 시료로부터 유래된다. 본 명세서에서 사용된 암은 백혈병, 뇌암, 전립선암, 간암, 난소암, 위암, 대장암, 인후암, 유방암, 피부암, 흑색종, 폐암, 육종, 자궁경부암, 고환암, 방광암, 내분비암, 자궁내막암, 신경교종, 림프종, 신경아세포종, 골육종, 췌장암, 뇌하수체암, 신장암, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된, 대장암은 결장암 또는 직장암으로 개별적으로 분류될 수 있는 암들 뿐만 아니라 직장 및 결장의 다른 부분의 조직 둘 다에 있는 암을 포함할 수 있는 암을 포함한다. 일 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 항-혈관신생 작용제, 항-혈관신생 표적화 치료법, 혈관신생 신호전달의 저해제로 처리되는 암을 언급하나, 이 종류들에 제한되지 않는다. 이 암들은 또한 발병과정의 다양한 단계에 있는 이 암들의 서브클래스 및 서브타입을 포함한다. 특정 예시적 구체예에서, 환자 시료 세트는 난소암 시료를 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 환자 시료 세트는 유방암 시료를 포함한다. 또 다른 예시적 구체에에서, 환자 시료 세트는 교모세포종 시료를 포함한다.
"생물학적 시료(Biological sample)", "시료(sample)", 및 "테스트 시료(test sample)"는 개체로부터 수득되거나 또는 달리 도출되는 임의의 물질, 생물학적 액체, 조직, 또는 세포를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 이것은 혈액 (전혈, 백혈구, 말초혈액 단핵세포, 버피 코트, 혈장 및 혈청을 포함), 가래, 눈물, 점액, 세비액, 비강 흡입물(nasal aspirate), 입김, 소변, 정액, 침, 뇌수막액, 양수, 선액(glandular fluid), 림프액, 유관액(nipple aspirate), 기관지 흡입물, 윤활액, 관절 흡입물, 복수, 세포, 세포 추출물, 및 뇌척수액을 포함한다. 이것은 또한 상기한 모든 것의 실험적으로 분리된 분획을 포함한다. 예를 들면, 혈액 시료는 혈청, 또는 적혈구 또는 백혈구(류코사이트)와 같은 특정 유형의 혈액 세포를 포함하는 분획으로 분획화될 수 있다. 원할 경우, 시료는 조직 및 액체 시료의 조합과 같은, 개체 유래의 시료의 조합일 수 있다. 용어 "생물학적 시료"는 또한 예를 들면 대변 시료, 조직 시료, 또는 조직 생검 유래와 같은, 균질화된 고형 물질을 포함하는 물질을 포함한다. 용어 "생물학적 시료"는 또한 조직 배양물 또는 세포 배양물로부터 유래된 물질을 포함한다. 임의의 적합한 생물학적 시료를 수득하는 방법이 사용될 수 있다; 예시적 방법은 예를 들면, 사혈, 면봉법 (예를 들면, 구강 면봉법), 및 미세 바늘 흡입물 생검 절차를 포함한다. 시료는 또한, 예를 들면 현미 해부 (예를 들면, 레이저 포착 현미 해부(LCM) 또는 레이저 현미 해부 (LMD)), 방광 세정, 도말 (예를 들면, PAP 도말), 또는 도관 세척(ductal lavage)에 의해 수집될 수 있다. 개체로부터 수득되거나 유래된 "생물학적 시료"는 개체로부터 수득된 후 임의의 적합한 방식으로 처리된, 예를 들면, 신선 동결된 또는 포르말린 고정화 및/또는 파라핀 포매화된, 임의의 그와 같은 시료를 포함한다. 본 명세서에서 정의된 본 발명의 방법은 수득된 시료를 가지고 시작할 수 있고, 이에 따라 환자로부터 시료를 수득하는 단계를 필수적으로 포함하지 않는다. 상기 방법은 단리된 시료에서 수행되는 인 비트로 방법일 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "환자(patient)"는 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 치료를 위한 바람직한 환자는 인간이다. "환자", "개체" 및 "대상"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
c. 바이오마커
본 명세서에서 사용된, 용어 "바이오마커(biomarker)"는 유전자, mRNA, cDNA, 안티센스 전사물, miRNA, 폴리펩티드, 단백질, 단백질 단편, 또는 유전자 발현 수준 또는 단백질 생산 수준을 나타내는 임의의 다른 핵산 서열 또는 폴리펩티드 서열을 의미할 수 있다. 바이오마커가 개체에서 비정상적인 과정, 질환 또는 기타 병태를 나타내거나 그의 징후인 경우, 바이오마커는 일반적으로 개체에서 질환 또는 기타 병태가 없는 정상 과정을 나타내거나 그의 징후인 바이오마커의 발현 수준 또는 값과 비교하여 과-발현된 또는 저-발현된 것으로 기술된다. "상향-조절(Up-regulation)", "상향-조절된(up-regulated)", "과-발현(over-expression)", "과-발현된(over-expressed)", 및 그의 임의의 변형은 건강하거나 또는 정상적인 개체 유래의 유사한 생물학적 시료에서 통상적으로 검출되는 바이오마커의 값 또는 수준 (또는 값 또는 수준의 범위) 보다 높은 생물학적 시료 내 바이오마커의 값 또는 수준을 의미하는 데 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 또한 특정 질환의 상이한 단계에서 검출될 수 있는 바이오마커의 값 또는 수준 (또는 값 또는 수준의 범위)보다 높은 생물학적 시료 내 바이오마커의 값 또는 수준을 의미할 수 있다.
"하향-조절(Down-regulation)", "하향-조절된(down-regulated)", "저-발현(under-expression)", "저-발현된(under-expressed)", 및 그의 임의의 변형은 건강하거나 또는 정상적인 개체 유래의 유사한 생물학적 시료에서 통상적으로 검출되는 바이오마커의 값 또는 수준 (또는 값 또는 수준의 범위) 보다 낮은 생물학적 시료 내 바이오마커의 값 또는 수준을 의미하는 데 상호교환적으로 사용된다. 용어는 또한 특정 질환의 상이한 단계에서 검출될 수 있는 바이오마커의 값 또는 수준 (또는 값 또는 수준의 범위) 보다 낮은 생물학적 시료 내 바이오마커의 값 또는 수준을 의미할 수 있다.
또한, 과-발현된 또는 저-발현된 바이오마커는 또한 개체에서 정상 과정 또는 질환 또는 기타 병태의 부재를 나타내거나 이의 징후인 바이오마커의 "정상" 발현 수준 또는 값과 비교하여 "차등 발현된(differentially expressed)" 것 또는 "차등한 수준(differential level)" 또는 "차등한 값(differential value)"을 갖는 것으로 지칭될 수 있다. 따라서, 바이오마커의 "차등 발현"은 또한 바이오마커의 "정상" 발현 수준으로부터의 변형으로 지칭될 수 있다.
용어 "차등 바이오마커 발현(differential biomarker expression)" 및 "차등 발현(differential expression)"은 정상 개체에서 그것의 발현과 비교하여, 또는 특정 치료법에 대해 상이하게 반응하거나 상이한 예후를 갖는 환자에서 그것의 발현과 비교하여, 특정 질환으로부터 고통받는 개체에서 보다 높거나 또는 보다 낮은 수준으로 발현이 활성화된 바이오마커를 지칭하는데 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 또한 발현이 동일한 질환의 상이한 단계에서 보다 높거나 보다 낮은 수준으로 활성화되는 바이오마커를 포함한다. 차등적으로 발현된 바이오마커가 핵산 수준 또는 단백질 수준에서 활성화되거나 또는 저해될 수 있다는 것, 또는 상이한 폴리펩티드 산물을 초래하는 대안적 스플라이싱에 적용될 수 있다는 것이 또한 이해된다. 그러한 차이는 mRNA 수준, miRNA 수준, 안티센스 전사물 수준, 또는 단백질 표면 발현, 폴리펩티드의 분비 또는 기타 분할을 포함하는 다양한 변화에 의해 입증될 수 있다. 차등 바이오마커 발현은 둘 이상의 유전자 또는 그들의 유전자 산물들 사이의 발현의 비교; 또는 둘 이상의 유전자 또는 그들의 유전자 산물들 사이의 발현율의 비교; 또는 심지어 정상 개체와 질환으로부터 고통받는 개체 사이에서 상이한, 동일한 유전자의 두가지 상이하게 처리된 산물의 비교; 또는 동일한 질환의 다양한 단계 사이에서 상이한, 동일한 유전자의 두가지 상이하게 처리된 산물의 비교를 포함할 수 있다. 차등 발현은 예를 들면, 정상 및 질환 세포 중, 또는 상이한 질환 현상 또는 질환 단계를 겪는 세포 중에서 바이오마커의 일시적 또는 세포적 발현 패턴에서의 정량적 및 정성적 차이를 모두 포함한다.
특정 예시적 구체예에서, 바이오마커는 RNA 전사물이다. 본 명세서에서 사용된 "RNA 전사물(RNA transcript)"은 메신저 RNA (mRNA), 대안적 스플라이싱된 mRNA, 리보좀 RNA (rRNA), 운반 RNA (tRNA), 소형 핵 RNA (snRNA), 및 안티센스 RNA를 포함하는, 코딩 및 비-코딩 RNA 모두를 의미한다. 생물학적 시료에서 mRNA 측정은 생물학적 시료에서 해당 단백질 및 유전자의 수준의 검출을 위한 대용으로서 이용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 임의의 바이오마커 또는 바이오마커 패널은 또한 적절한 RNA를 검출하는 것에 의해 검출될 수 있다. 바이오마커 발현 프로파일링 방법은 정량 PCR, NGS, 노던 블롯, 서던 블롯, 마이크로어레이, SAGE, 면역분석법 (ELISA, EIA, 응집반응, 네펠로법, 비탁법, 웨스턴 블롯, 면역침강법, 면역세포화학, 유세포분석, 루미넥스(Luminex) 어세이), 및 질량분석법을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 소정의 시료에 대한 전반적인 발현 데이터는 출발 물질의 상이한 양, 추출 및 증폭 반응의 다양한 효율을 보정하기 위해 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 이용하여 정규화될 수 있다.
특정 예시적 구체예에서, 항-혈관신생 치료에 대해 반응성 및 비-반응성인 암 종류 사이를 구별하는데 유용한 바이오마커는 발현 검출 방법을 이용하여 측정된 환자 데이터 세트 및 상기에서 논의된 환자 시료 세트에서 시료들 사이에 고도의 가변성을 보이는 바이오마커를 확인하는 것에 의해 결정될 수 있다. 발현 데이터에서 고도로 다양한 데이터 지점의 확인을 위한 당해 기술분야에서 공지된 표준 통계적 방법이 고도로 다양한 바이오마커를 확인하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 환자 데이터 시료에 대한 조합된 배경 및 분산 필터. 배경 필터는 배경 표준 편차 σBg (Expression Console 소프트웨어 유래) 에 의해 정의된 임계를 초과하는 발현 E 및 발현 분산 var E 를 갖는 프로프 세트의 선택에 기반하며, 특정된 유의성 a 프로브 세트에서 표준 정상 분포 z α의 분위수(quantile)는 다음 조건에서 유지되었다:
E > log2((z aσ Bg )); log2((var E ) > 2 [log2(σBg) - E - log2(log(2))]
여기서 a는 유의성 임계를 정의한다. 특정 예시적 구체예에서 유의성 임계는 6.3ㆍ10-5이다. 다른 예시적 구체예에서, 유의성 임계는 1.0ㆍ10-7 내지 1.0ㆍ10-3일 수 있다.
특정 예시적 구체예에서, 고도로 다양한 바이오마커는 환자 데이터 세트의 시료를 유전자 발현 프로파일에 기반한 서브타입 및 클러스터로 그룹화하기 위해 클러스터에서 시료를 그룹화하기 위해 더 분석될 수 있다. 예를 들면, 바이오마커는 그들의 발현의 상향-조절 또는 하향-조절이 다른 것과 얼마나 서로 매우 연관되는지에 기반하여 클러스터될 수 있다. 당해 기술 분야에서 공지된 다양한 클러스터링 분석 기법이 이용될 수 있다. 일 예시적 구체예에서, 계층적 응집성 클러스터링이 암 서브타입을 확인하는 데 이용된다. 각 서브타입의 생물학적 관련성을 결정하기 위해, 각 클러스터 안의 바이오마커가 그들의 해당 유전자로 더 맵핑되고, 유전자와 관련된 생물학적 활성 및 생물학적 경로에 대한 정보를 포함하는 하나 이상의 유전자 온톨로지 데이터베이스에 교차-참조하여 해석될 수 있다. 일 예시적 구체예에서, 혈관신생, 혈관 발단 및 면역 반응 일반적 기능적 용어에 대해 강화된 클러스터 내 바이오마커는 추정상 혈관신생 시료 그룹으로 그룹화되고 발현 시그니처 생성을 위해 이용된다. 다른 예시적 구체예에서, 상향 조절되고, 혈관신생, 맥관 발달 및 면역 반응 일반 기능적 용어에 대해 강화된 클러스터 내 바이오마커가 추정상 혈관신생 시료 그룹으로 그룹화되고 발현 시그니처 생성을 위해 이용된다. 다른 예시적 구체예에서, 하향 조절되고, 혈관신생, 맥관 발달 및 면역 반응 일반 기능적 용어에 대해 강화된 클러스터 내 바이오마커가 추정상 혈관신생 시료 그룹으로 그룹화되고 발현 시그니처 생성을 위해 이용된다. 바이오마커 클러스터의 기능적 분석 수행을 위한 추가적인 상세 내용은 하기 실시예 섹션에서 제공된다.
일 예시적 구체예에서, 본 발명에서 사용을 위한 발현 시그니처를 얻는데 유용한 바이오마커는 표 1A, 표 1B, 표 1C, 또는 그의 조합에 나열된 그 바이오마커들이다. 이 바이오마커들은 치료제에 반응성인 환자를 결정하는 예측적 값 및/또는 좋거나 나쁜 임상적 예후를 갖는 개체를 확인하는 예후적 값을 갖는 것으로 식별된다.
특정 실시적 구체예에서, 그들의 발현은 작용제, 및 보다 구체적으로, 항-혈관신생 치료제에 대한 그들의 반응 또는 그의 결여와 연관성이 있다. 종양에서 확인된 바이오마커의 모음집의 발현을 조사하는 것에 의해, 어떤 치료제 또는 작용제의 조합이 가장 암의 성장률을 감소시킬 것인지를 결정하는 것이 가능하다. 종양에서 확인되는 바이오마커의 컬렉션의 발현을 조사함으로써, 어떤 치료제 또는 작용제의 조합이 암의 성장률을 가장 덜 감소시킬 것인지를 결정하는 것이 또한 가능하다. 바이오마커의 컬렉션의 발현을 조사함으로써, 그러므로 비효과적이거나 또는 부적절한 치료제를 제거하는 것이 가능하다. 중요하게는, 특정 구체예에서, 이러한 결정은 환자 사례별 기반 또는 작용제 사례별 기반하여 이루어질 수 있다. 따라서, 특정 치료 계획이 특정 환자 또는 환자의 유형에 이익이 될지 아닐지, 및/또는 특정 계획이 계속되어야 하는지를 결정할 수 있다.
특정 다른 예시적 구체예에서, 본 명세서에 개시된 바이오마커의 발현은 환자의 전반적인 임상적 예후와 연관성이 있다. 종양에서 확인된 바이오마커의 컬렉션의 발현을 조사하는 것에 의해, 개체가 좋은 임상 예후 또는 나쁜 임상 예후를 갖는지를 결정하는 것이 가능하다. 중요하게는, 특정 구체예에서, 이러한 결정은 환자 사례별 기반으로 이루어질 수 있다. 따라서, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 원하지 않거나 또는 의학적으로 부적절한 부작용을 가장 초래할 것 같은 그 치료 계획을 제거하는 동안 근원적인 질환을 치료하기 위한 적절한 치료 계획을 선택하는 것을 도울 예측된 예후를 이용할 수 있다.
표 1A, 표 1B, 및 표 1C에 나열된 서열번호들은 예시적 전사체 어레이에서 유전자의 발현 수준을 측정하는데 이용되는 프로브 세트 식별자를 의미한다. 본 발명의 발현 시그니처는 하기 실시예 섹션에서 더 구체화된 상이한 프로브 세트를 갖는 상이한 어레이 유래의 발현 데이터를 이용하여 교차-검증되었다. 따라서, 본 명세서에 개시된 발현 시그니처 및 방법은 본 명세서에 개시된 프로브 세트를 이용하여 측정된 발현 값에 제한되지 않는다.
표 1A: 도 1의 클러스터 내 유전자
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010

표 1B: 도 6의 클러스터 내 유전자
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025

표 1C: 도 11A 및 11B의 혈관신생 및 면역 반응 클러스터 유전자
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
특정 예시적 구체예에서, 표 1A, 표 1B 및 표 1C에서 언급된 바이오마커들의 전부 또는 일부가 발현 시그니처에서 이용될 수 있다. 예를 들면, 표 1A, 표 1B, 및 표 1C의 바이오마커를 포함하는 발현 시그니처는 본 명세서에서 제공된 방법을 이용하여 생성될 수 있고, 표 1A, 1B, 1C에서 제시된 마커들 중 하나 내지 전부, 및 그 사이의 각각 및 모든 조합 (예를 들면, 4개의 선택된 마커들, 16개의 선택된 마커들, 74개의 선택된 마커들, 등)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 발현 시그니처는, 적어도 5, 10, 20, 40, 60, 100, 150, 200, 또는 300개 이상의 마커를 포함한다. 다른 구체예에서, 예측 바이오마커 패널은 5, 10, 20, 40, 60, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600 또는 700개의 이하의 마커를 포함한다. 일 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1A에 나열된 다수의 마커를 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1B의 다수의 바이오마커 목록을 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1C에 나열된 다수의 바이오마커를 포함한다. 또 다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1A, 표 1B, 및 표 1C에 나열된 다수의 바이오마커들을 포함한다. 일부 구체예에서 발현 시그니처는 표 1A, 표 1B, 표 1C 에 나열된 마커 또는 그의 조합 중 적어도 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%를 포함한다. 선택된 발현 시그니처는 본 명세서에서 기재된 방법 및 당해 기술 분야에서 공지된 유사한 방법을 이용하여 제공되는 바이오마커로부터 조립될 수 있다. 일 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1A의 모든 250개의 유전자 또는 유전자 산물을 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1B의 모든 486개의 유전자 또는 유전자 산물을 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 표 1C의 모든 343개의 유전자 또는 유전자 산물을 포함한다.
4. 수학적 모델
다음 방법이 항-혈관신생 치료에 대한 반응성 또는 비-반응성인 개체 사이를 구별하기 위한, 또는 상기에서 개시된 바이오마커에서 도출된 발현 시그니처를 포함한 특정 암 유형의 예후적 지표로서의 발현 시그니처를 도출하는데 이용될 수 있다. 특정 다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 결정 트리 (Hastie et al. The Elements of Statistical Learning, Springer, New York 2001), 랜덤 포레스트(random forest) (Breiman, 2001 Random Forests, Machine Learning 45:5), 신경망 (Bishop, Neural Networks for Pattern Recognition, Clarendon Press, Oxford 1995), 선형, 대각선형, 이차 및 로지스틱 판별 분석을 포함하나, 이에 제한되지 않는 판별분석 (Duda et al. Pattern Classification, 2nd ed., John Wiley, New York 2001), 마이크로어레이를 위한 예측 분석 (PAM, (Tibshirani et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:6567-6572)) 또는 클래스 유사성 분석의 소프트 인디펜던트 모델링 (SIMCA, (Wold, 1976, Pattern Recogn. 8:127-139))을 이용하여 도출된다.
바이오마커 발현 값은 다양한 척도를 갖는 실제 규모에서 상응하는 스칼라 가중치와 조합하여 정의될 수 있으며, 이는 대수적, 통계적 학습, 베이지안(Bayesian), 회귀, 또는 유사 알고리즘에 의해 단일 스칼라 값으로 선형 또는 비-선형, 대수, 삼각법, 상관 평균(correlative mean)을 통해 더욱 조합되고, 이는 스칼러 값 상에서 수학적으로 도출된 결정 함수(decision function)와 함께 예측 모델을 제공하고 이를 통해 시료 유래 발현 프로파일이 특정한 약물, 약물 종류, 또는 치료 계획에 대해 반응자 또는 비-반응자, 내성 또는 비-내성의 별개 부류로 나뉠 수 있다. 바이오마커 구성원을 포함하는, 그러한 예측 모델은 교차-검증, 부트스트랩핑(bootstrapping) 또는 유사 샘플링 기법 하에서, 알려진 약물 반응성 및/또는 내성을 갖는 이전의 환자 시료 유래의 대표적인 발현 프로파일 세트로부터, 감응성, 특이성, 음성 및 양성의 예측 값, 위험율 또는 그의 임의의 조합을 위해 최적화된, 학습 가중치 및 결정 임계(decision threshold)에 의해 개발된다.
일 구체예에서, 바이오마커는 그들의 신호의 가중된 합을 형성하는데 이용되며, 개별 가중치는 양 또는 음일 수 있다. 생성되는 총합 ("발현 점수")는 미리-결정된 기준 점수 또는 값과 비교된다. 기준 점수 또는 값과의 비교는 임상적 병태 또는 결과를 진단, 또는 예측하는데 이용될 수 있다.
전술된 바와 같이, 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 표 1A, 1B, 및 표 1C에서 제공된 분류자에 포함된 바이오마커가 치료제에 대한 반응성 또는 내성에 대해 분류자에서 동일하지 않은 가중치를 가질 것임을 이해할 것이다. 그러므로, 적은 하나의 서열이 치료제에 대한 반응성과 같은 결과를 진단하거나 예측하는데 이용될 수 있는 반면, 특이성 및 감응성 또는 진단 또는 예측 정확성은 보다 많은 서열들을 이용하여 증가할 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "가중치(weight)"는 통계적 계산에서 한 항목의 상대적인 유의성을 의미한다. 유전자 발현 분류자에서 각 바이오마커의 가중치는 당해 기술 분야에서 공지된 통계적 방법을 이용하여 환자 시료의 데이터 세트에서 결정될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "편차(bias)" 또는 "오프셋(offset)"은 트레이닝 세트에서 시그니처 유전자의 평균 발현을 이용하여 도출된 상수항(constant term)을 의미하고, 테스트 데이터세트에서 분석된 각 유전자의 중심점(mean-center)을 의미하는데 이용된다.
특정 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 결정 함수에 의해 정의된다. 결정 함수는 선형 분류자를 이용하여 도출된된 가중된 발현값의 세트이다. 모든 선형 분류자는 하기 식을 이용하여 결정함수를 규정한다:
f(x) = w9ㆍx + b = ∑ wiㆍxi +b (1)
특정 시료에 대한, 마이크로어레이 유전자 발현 강도 x i ,와 같은, 모든 측정 값이 벡터 x에서 수집된다. 각 강도는 그 후 해당 가중치 w i 와 곱해져서, 오프셋 항 b 를 부가한 후, 결정 함수 f(x) 의 값을 얻는다. 결정 함수를 도출하는 것에 있어서, 선형 분류자는 추가적으로 유전자 발현 데이터 공간을 두 분리된 반으로 나누는 임계 값을 정의할 것이다. 예시적 선형 분류자는 부분최소자승(PLS), (Nguyen et al., Bioinformatics 18 (2002) 39-50), 서포트벡터머신 (SVM) (Scholkopf et al., Learning with Kernels, MIT Press, Cambridge 2002), 및 수축 판별 분석 (shrinkage discriminant analysis: SDA) (Ahdesmaki et al., Annals of applied statistics 4, 503-519 (2010))을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 예시적 구체예에서, 선형 분류자는 PLS 선형 분류자이다.
결정 함수는, 예를 들면 치료제에 대해 반응성 또는 내성을 보이는 환자 유래 많은 트레이닝 시료의 세트에서 경험적으로 도출된다. 임계는 치료에 대한 반응성/비-반응성과 같으나, 이에 제한되지 않는 상이한 특징에 기반하여 환자 그룹을 나눈다. 이러한 양의 해석, 즉 치료제에 대한 컷-오프 임계 반응성 또는 내성은 알려진 결과를 갖는 환자의 세트로부터 개발 단계("트레이닝")에서 도출된다. 결정 점수에 대한 해당 가중치 및 반응성/내성 컷-오프 임계는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 트레이닝 데이터로부터 선험적으로(a priori) 고정된다. 일 예시적 구체예에서, 부분최소자승법 판별분석 (PLS-DA)이 가중치를 결정하는 데 이용된다. (L. Stahle, S. Wold, J. Chemom. 1 (1987) 185-196; D. V. Nguyen, D.M. Rocke, Bioinformatics 18 (2002) 39-50).
효과적으로, 이것은 데이터 공간, 즉, 바이오마커 발현 값의 모든 가능한 조합의 세트가 상이한 임상적 분류 또는 예후에 해당하는 2개의 상호 배타적 그룹, 예를 들면, 치료제에 대해 반응에 해당하는 하나의 그룹 및 비-반응성에 해당하는 다른 그룹으로 나뉜다는 것을 의미한다. 전반적인 분류자의 맥락에서, 특정 바이오마커의 상대적 과-발현은 결정 점수를 증가시키거나 (양의 가중치), 그것을 감소시킬 수 있고 (음의 가중치), 이에 따라 예를 들면 치료제에 대한 반응성 또는 내성의 전반적인 결정에 대해 기여한다.
본 발명의 특정 예시적 구체예에서, 데이터는 전술된 바와 같이 가중된 총합을 적용시키기 전에 비-선형적으로 변환된다. 비-선형 변환은 데이터의 차원수(dimensionality)를 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 비-선형 변환 및 가중치 부가는 또한 예를 들면, 커널(kernel) 함수의 이용을 통해, 내적으로 수행될 수 있다. (Scholkopf et al. Learning with Kernels, MIT Press, Cambridge 2002).
특정 예시적 구체예에서, 환자 트레이닝 세트 데이터는 해당 암 조직 시료 세트로부터 단리된 RNA, 및 단리된 RNA를 마이크로어레이와 혼성화하는 것에 의해 발현 값을 결정하는 것에 의해 도출된다. 특정 예시적 구체예에서, 발현 시그니처를 도출하는데 이용되는 마이크로어레이는 전사체 어레이이다. 본 명세서에서 사용된 "전사체 어레이(transcriptome array)"는 관심대상의 이병 조직(diseased tissue)에서 발현된 것으로 검증된 서열과 혼성화하도록 설계된 프로브 세트를 포함하는 마이크로어레이를 의미한다. 조직 사이의 대안적 스플라이싱 및 다양한 폴리-A-테일링 과정 및 생물학적 맥락을 고려할 때, 다른 조직 공급원 또는 생물학적 맥락에서 유래된 동일한 유전자 서열에 대해 설계된 프로브가 관심대상의 이병 조직에서 발현된 전사물에 효과적으로 결합하지 않을 것이며, 이는 잠재적으로 관련된 생물학적 정보의 손실을 야기할 수 있다. 따라서, 마이크로어레이 프로브 세트를 도출하기 전에 어떤 서열이 관심대상의 이병 조직에 발현되는지를 검증하는 것이 유익하다. 특정 질환 맥락에서 발현된 서열의 검증은, 예를 들면 이병 조직 시료 세트로부터 총 RNA를 단리하고 시퀀싱하는 것 및 단리된 서열을 공지된 핵산 서열 데이터베이스와 교차-참조하는 것에 의해 전사체 어레이의 프로브 세트가 관심대상의 이병 조직에 실제로 발현된 서열에 대해 설계된다는 것을 검증하도록 수행될 수 있다. 전사체 어레이를 제조하는 방법은 본 명세서에 참조로 포함된, 미국 특허 출원 공개 공보 제 2006/0134663호에 기재된다. 특정 예시적 구체예에서, 전사체 어레이의 프로브 세트가 전사물의 3' 말단의 300개의 뉴클레오티드 내에 결합하도록 설계된다. 표적 전사물의 3' 말단의 300개의 뉴클레오티드 내에 결합하는 프로브 세트를 갖는 전사체 어레이를 설계하는 방법은 본 명세서에 참조로 포함된, 미국 특허 출원 공개 공보 제 2009/0082218호에 기재된다. 특정 예시적 구체예에서, 본 발명의 유전자 발현 프로파일을 도출하는데 이용된 마이크로어레이는 Almac Ovarian Cancer DSA™ 마이크로어레이 (Almac Group, Craigavon, United Kingdom)이다.
최적의 선형 분류자는 "곡선 아래 면적(area under the curve: AUC)"과 같은 그러한 진단을 이용하여 선형 분류자의 성능을 평가하는 것에 의해 선택될 수 있다. AUC는 수용자 반응 특성 (receiver operating characteristic: ROC) 곡선의 곡선 아래의 면적을 의미하며, 그것은 모두 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. AUC 측정은 완전한 데이터 범위에 걸쳐 분류자의 정확성을 비교하는데 유용하다. 보다 높은 AUC를 갖는 선형 분류자는 관심대상의 두 그룹 (예를 들면, 난소암 시료 및 정상 또는 대조군 시료) 사이에서 정확하게 미지수를 분류하는 보다 큰 능력을 가진다. ROC 곡선은 두 집단 (예를 들면, 치료제에 대해 반응성인 개체 및 비반응성인 개체) 사이를 구별하는데 있어서 특정한 특징 (예를 들면, 본 명세서에 기재된 임의의 바이오마커 및/또는 생물의학 정보의 임의의 항목)의 성능을 도시하는데 유용하다. 통상적으로, 전체 집단 (예를 들면, 케이스 및 대조군)에 대한 특정 데이터는 단일 특징의 값을 기준으로 하여 오름차순으로 정렬된다. 그 후, 그 특징에 대한 각 값에 대해, 데이터에 대한 진양성율 및 위양성율이 계산된다. 진양성율은 특징에 대한 값보다 높은 케이스의 수를 세고, 그 후 총 케이스의 수로 나는 것에 의해 결정된다. 위양성율은 특징에 대한 값보다 높은 대조군의 수를 세고, 그 후 총 대조군의 수로 나누는 것에 의해 결정된다. 비록 이러한 정의는 대조군과 비교하여 특징이 케이스에서 증가된 시나리오를 의미하더라도, 이러한 정의는 또한 특징이 대조군과 비교하여 보다 낮은 시나리오에도 적용한다 (그러한 시나리오에서, 그 특징에 대한 값 미만의 시료가 집계될 것이다). ROC 곡선은 단일 특징 및 기타 단일 결과에 대해 생성될 수 있고, 예를 들면, 단일 합계 값을 제공하기 위해 2개 이상의 특징의 조합이 수학적으로 결합될 수 있고 (예를 들면, 덧셈, 뺄셈, 곱셈 등), 이러한 단일 합계 값은 ROC 곡선에서 도시될 수 있다. 추가적으로, 그 조합이 단일 결과 값을 얻는, 다중 특징의 임의의 조합은 ROC 곡선에서 도시될 수 있다. 이러한 특징들의 조합은 테스트를 포함할 수 있다. ROC 곡선은 테스트의 위양성율 (1-특이성)에 대해 테스트의 진양성율(감수성)의 도표이다.
일 예시적 구체예에서 혈관신생 발현 시그니처는 표 2에서 표에 설명된 해당 순위, 가중치 및 관련 편차(bias) 또는 예를 들면, 질환 설정에 따른 대안적 순위, 가중치 및 관련 편차와 함께 상세하게 기술된 25개의 바이오마커를 가리킨다. 다른 예시적 구체예에서, 혈관신생 발현 시그니처는 표 2B에서 표에 설명된 해당 순위, 가중치 및 관련 편차(bias) 또는 예를 들면, 질환 설정에 따른 대안적 순위, 가중치 및 관련 편차와 함께 상세하게 기술된 45개의 바이오마커를 가리킨다. 다른 예시적 구체예에서, 비-혈관신생 발현 시그니처는 표 2C에서 표에 설명된 해당 순위, 가중치 및 관련 편차(bias) 또는 예를 들면, 질환 설정에 따른 대안적 순위, 가중치 및 관련 편차와 함께 상세하게 기술된 63개의 바이오마커를 가리킨다. 표 2A, 2B 및 2C는 화합물 결정 점수 함수에서, 예시적 분류자에서, 절대적 감소 가중치 순서로 바이오마커의 순위를 매긴다.
표 2A
Figure pct00037
표 2B
Figure pct00038
표 2C
Figure pct00039
Figure pct00040
일 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 다음 바이오마커들의 전부 또는 일부를 포함한다: CCDC80, INHBA, THBS2, SFRP2, MMP2, PLAU, FAP, FN1, COL8A1, RAB31, FAM38B, VCAN, GJB2, ITGA5, CRISPLD2, C17, f91, BGN, TIMP3, ALPK2, LUM, NKD2, LOX, MIR1245, LOXL1, 및 CXCL12.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 CCDC80, INHBA, THBS2 및 SFRP2, 및 표 2A의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21과 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 CCDC80 및 표 2A의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 INHBA 및 표 2A의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 THBS2 및 표 2A의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 SFRP2 및 표 2A의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 실시예 발현 시그니처는 표 2A에 나열된 바이오마커 및 해당 바이오마커 가중된 값을 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 예시적 발현 시그니처는 바이오마커 및 표 2A에 나열된 해당 바이오마커 가중된 값으로 이루어진다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래 생물학적 시료에 대해 어세이를 수행하는 것을 포함하며, 상기 바이오마커 패널은 CCDC80, INHBA, THBS2 및 SFRP2, 및 표 2A의 바이오마커 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21과 동일하다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래 생물학적 시료에 대해 분석을 수행하는 것을 포함하며, 상기 바이오마커 패널은 CCDC80 및 표 2A의 바이오마커 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24와 동일하다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래 생물학적 시료에 대해 분석을 수행하는 것을 포함하며, 상기 바이오마커 패널은 INHBA 및 표 2A의 바이오마커 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24와 동일하다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래 생물학적 시료에 대해 분석을 수행하는 것을 포함하며, 상기 바이오마커 패널은 THBS2 및 표 2A의 바이오마커 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24와 동일하다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래 생물학적 시료에 대해 분석을 수행하는 것을 포함하며, 상기 바이오마커 패널은 SFRP2 및 표 2A의 바이오마커 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24와 동일하다
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 다음의 바이오마커 전부 또는 일부를 포함한다; TMEM200A, GJB2, MMP13, GFPT2, POSTN, BICC1, CDH11, MRVI1, PMP22, COL11A1, IGFL2, LUM, NTM, BGN, COL3A1, COL10A1, RAB31, ANGPTL2, PLAU, COL8A1, MIR1245, POLD2, NKD2, FZD1, COPZ2, ITGA5, VGLL3, INHBA, MMP14, VCAN, THBS2, RUNX2, TIMP3, SFRP2, COL1A2, COL5A2, SERPINF1, KIF26B, TNFAIP6, MMP2, FN1, ALPK2, CTSK, LOXL1 및 FAP.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 TMEM200A, GJB2, MMP13 및 GFPT2, 및 표 2B의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 또는 41과 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 TMEM200A 및 표 2B의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 GJB2 및 표 2B의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 MMP13 및 표 2B의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 GFPT2 및 표 2B의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 예시적 발현 시그니처는 표 2B에 나열된 바이오마커 및 해당 바이오마커 가중된 값을 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 표 2B에 나열된 바이오마커 및 해당 바이오마커 가중된 값으로 이루어진다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래의 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하며, 상기 바이오마커 패널은 TMEM200A, GJB2, MMP13 및 GFPT2 및 표 2B의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 41과 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래의 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하며, 바이오마커 패널은 TMEM200A 및 표 2B의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 적어도 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래의 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하며, 바이오마커 패널은 GJB2 및 표 2B의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래의 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하며, 바이오마커 패널은 MMP13 및 표 2B의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래의 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하며, 바이오마커 패널은 GFPT2 및 표 2B의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 하기 바이오마커의 전부 또는 일부를 포함한다; IGF2, SOX11, INS, CXCL17, SLC5A1, TMEM45A, CXCR2P1, MFAP2, MATN3, RTP4, COL3A1, CDR1, RARRES3, TNFSF10, NUAK1, SNORD114-14, SRPX, SPARC, GJB1, TIMP3, ISLR, TUBA1A, DEXI, BASP1, PXDN, GBP4, SLC28A3, HLA-DRA, TAP2, ACSL5, CDH11, PSMB9, MMP14, CD74, LOXL1, CIITA, ZNF697, SH3RF2, MIR198, COL1A2, TNFRSF14, COL8A1, C21orf63, TAP1, PDPN, RHOBTB3, BCL11A, HLA-DOB, XAF1, ARHGAP26, POLD2, DPYSL2, COL4A1, ID3, CFB, NID1, FKBP7, TIMP2, RCBTB1, ANGPTL2, ENTPD7, SHISA4, 및 HINT1,
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 IGF2, SOX11, INS, 및 CXCL17 및 표 2C의 바이오마커 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 또는 59와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 IGF2 및 표 2C의 바이오마커 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 또는 62와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 SOX11, 및 표 2C의 바이오마커 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 또는 62와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 INS 및 표 2C의 바이오마커 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 또는 62와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 CXCL17 및 표 2C의 바이오마커 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 또는 62와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 예시적 발현 시그니처는 표 2C에 나열된 바이오마커 및 해당 바이오마커 가중된 값을 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, 예시적 발현 시그니처는 표 2C에 나열된 바이오마커 및 해당 바이오마커 가중된 값으로 이루어진다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하며, 상기 바이오마커 패널은 표 2C에 나열된 바이오마커의 전부 또는 일부를 포함한다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하며, 상기 바이오마커 패널은 IGF2, SOX11, INS, 및 CXCL17 및 표 2C의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 또는 59와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하고, 상기 바이오마커 패널은 IGF2 및 표 2C의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하며, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 또는 62와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하고, 상기 바이오마커 패널은 SOX11 및 표 2C의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하며, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 또는 62와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하고, 상기 바이오마커 패널은 INS 및 표 2C의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하며, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 또는 62와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하고, 상기 바이오마커 패널은 CXCL17 및 표 2C의 바이오마커의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하며, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 또는 62와 동일하다.
일 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 다음 바이오마커의 전부 또는 일부를 포함한다; ALPK2, BGN, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 ALPK2, BGN, COL8A1, FAP, 및 FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래의 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하고, 상기 바이오마커 패널은 ALPK2, BGN, COL8A1 및 FAP, 및 FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래의 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하고, 상기 바이오마커 패널은 ALPK2 및 바이오마커 BGN, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래의 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하고, 상기 바이오마커 패널은 BGN 및 바이오마커 ALPK2, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래의 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하고, 상기 바이오마커 패널은 COL8A1 및 바이오마커 ALPK2, BGN, , FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다.
추가적인 양태에서, 본 발명의 방법은 바이오마커 패널에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 개체 유래의 생물학적 시료에 대한 분석을 수행하는 것을 포함하고, 상기 바이오마커 패널은 FAP 및 ALPK2, BGN, COL8A1, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3 및 VCAN의 목록으로부터 선택된 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15와 동일하다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 다음의 바이오마커, GJB2, INHBA, THBS2, SFRP2, PLAU의 전부 또는 일부, 및 표 1A-1C로부터 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 또는 70이다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 모든 GJB2 및 표 1A-1C로부터 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74이다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 모든 INHBA 및 표 1A-1C로부터 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74이다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 모든 THBS2 및 표 1A-1C로부터 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74이다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 모든 SFRP2 및 표 1A-1C로부터 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 또는 74이다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 모든 PLAU 및 표 1A-1C로부터 N개 이상의 추가적인 바이오마커를 포함하고, 여기서 N은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 또는 70이다.
다른 예시적 구체예에서, 발현 시그니처는 모든 GJB2, INHBA, THBS2, SFRP2, PLAU, 및 표 1A 및 표 1B에 나열된 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 이상의 바이오마커 또는 이의 조합을 포함한다.
발현 시그니처를 이용하는 새로운 테스트 시료의 분류
전술한 바와 같은, 발현 시그니처를 이용하여 새로운 테스트 시료를 분류하기 위해, 암 조직에서 바이오마커의 상대적 발현 수준이 테스트 시료 발현 프로파일을 형성하기 위해 측정된다. 특정 예시적 구체예에서, 테스트 시료 발현 프로파일은 화합물 결정 점수의 형태 ("발현 점수")의 형태로 요약되고, 환자 데이터의 트레이닝 세트로부터 수학적으로 도출된 임계점수와 비교된다. 점수 임계는 치료에 대한 반응성/비-반응성과 같으나, 이에 제한되지 않은 상이한 특징에 기반하여 환자 그룹을 나눈다. 환자 트레이닝 세트 데이터는 바람직하게는 예후, 재발 가능성, 장기간 생존, 임상 결과, 치료 반응, 진단, 암 분류 또는 개인맞춤형 유전체 프로파일이 특징분석된 암 조직 시료로부터 도출된다. 환자 시료 유래의 발현 프로파일, 및 상응하는 결정 점수는 수학적으로 도출된 점수 결정 임계와 동일한 측면에 존재하는 트레이닝 세트에서 환자 시료의 특징과 연관될 수 있다. 선형 분류자 스칼러 결과의 임계는 트레이닝 데이터세트 내에서 관찰된 바와 같은 교차-검증 하에서 감응성 및 특이성의 합계를 최대화하도록 최적화된다.
소정의 시료에 대한 전반적인 발현 데이터는 상이한 양의 출발 물질, 추출 및 증폭 반응의 다양한 효율, 등을 보정하기 위해 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 이용하여 정규화된다.
일 구체예에서, 환자 조직 시료의 바이오마커 발현 프로파일은 선형 분류자에 의해 평가된다. 본 명세서에서 사용된, 선형 분류자는 개별적 바이오마커 강도의 가중된 합계를 화합물 결정 점수 ("결정 함수")로 나타낸다. 결정 점수는 그 후 감응성 및 특이성에 관해 시료가 점수 임계보다 초과 (결정 함수 양성) 또는 미만 (결정 함수 음성)인지를 나타내는 특정한 세트-점수에 상응하는, 선-규정된 컷-오프 점수 임계와 비교된다.
진단적 또는 예후적 콜(call) (예를 들면 치료제에 대한 반응성 또는 내성) 을 효과적으로 만들기 위해 정규화 데이터에 대해 선형 분류자를 이용하는 것은 데이터 공간을, 즉 분류자 내 모든 유전자에 대한 발현 값의 모든 가능한 조합을, 초평면 분리에 의해 두 개의 분리된 반쪽으로 나누는 것을 의미한다. 이러한 분리는 트레이닝 예의 많은 세트에서, 예를 들면 치료제에 대한 반응성 또는 내성을 보이는 환자로부터 경험적으로 도출된다. 일반성의 손실 없이, 결정이 예를 들면 치료제에 대한 반응성 또는 내성으로부터 변화할 경우 나머지 바이오마커에 대한 임계 값을 자동적으로 규정할 하나의 바이오마커를 제외한 모든 바이오 마커에 대해 특정 고정된 세트의 값을 가정할 수 있다. 이러한 동적 임계를 초과하는 발현 값은 그리고 나서 치료제에 대한 내성 (음의 가중치를 갖는 바이오마커에 대해) 또는 반응성 (양의 가중치를 갖는 바이오마커에 대해)을 표시할 것이다. 이 임계의 정확한 값은 분류자 내의 모든 다른 바이오마커의 실제 측정된 발현 프로파일에 의존하나, 특정 바이오마커의 일반적 지수는 고정된 채로 남아 있으며, 즉, 높은 값 또는 "상대적 과-발현(relative over-expression)"은 반응성 (양의 가중치를 갖는 유전자) 또는 내성 (음의 가중치를 갖는 유전자)에 항상 기여한다. 그러므로, 전반적인 유전자 발현 분류자의 맥락에서, 상대적 발현은 특정 바이오마커의 상향- 또는 하향-조절이 치료제에 대해 반응성 또는 내성을 나타내는지를 표시할 수 있다.
분석될 바이오마커의 유형에 의존하는 테스트 시료의 발현 프로파일을 측정하는 수많은 적합한 방법이 있다. 생물학적 시료에서 mRNA를 측정하는 것은 생물학적 시료에서 해당 단백질의 수준의 검출 대용으로 이용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 기술된 임의의 바이오마커 또는 바이오마커 패널은 또한 적절한 RNA를 검출하는 것에 의해 검출될 수 있다. 유전자 발현 프로파일링 방법은 마이크로어레이, RT-PCT, qPCR, NGS, 노던 블롯, SAGE, 질량 분석법을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
mRNA 발현 수준은 역전사 정량적 중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR 이후 qPCR)에 의해 측정된다. RT-PCR은 mRNA로부터 cDNA를 생성하는데 이용된다. cDNA는 DNA 증폭 과정 진행으로서 형광을 생산하기 위해 qPCR 어세이에서 이용될 수 있다. 표준 곡선과의 비교함으로써, qPCR은 세포당 mRNA의 카피수와 같은 절대적 측정치를 생성할 수 있다. 노던 블롯, 마이크로어레이, 전화분석(Invader assay), 및 모세관 전기이동과 결합된 RT-PCR은 모두 시료에서 mRNA의 발현 수준을 측정하는데 이용되어 왔다. Gene Expression Profiling: Methods and Protocols, Richard A. Shimkets, editor, Humana Press, 2004을 참조한다.
miRNA 분자는 코딩하지 않지만 유전자 발현을 조절할 수 있는 소형 RNA이다. mRNA 발현 수준의 측정에 적합한 임의의 방법이 또한 상응하는 miRNA에 대해 이용될 수 있다. 최근 많은 실험실들이 질환에 대한 바이오마커로서 miRNA의 이용을 조사해왔다. 많은 질환들은 광범위한 전사 조절을 포함하고, miRNA의 바이오마커로서의 역할을 발견할 수 있다는 것은 놀랍지 않다. miRNA 농도 및 질환 사이의 연결관계는 흔히 단백질 수준 및 질환 사이의 연결관계보다 덜 명확하나, miRNA 바이오마커의 가치는 상당할 수 있다. 물론, 질환 중 차등 발현된 임의의 RNA에서와 같이, 인 비트로 진단 산물의 개발이 직면하는 문제는 miRNA가 이병 세포에서 생존하고 분석을 위해 쉽게 추출되거나, 또는 miRNA가 혈액 또는 그들이 측정될 만큼 충분히 생존해야하는 다른 매트릭스로 방출된다는 요건을 포함할 것이다. 비록 많은 잠재적인 단백질 바이오마커가 병리 및 기능의 부위에 측분비(paracrine) 방식으로 의도적으로 분비되더라도, 단백질 바이오마커는 유사한 요건을 갖는다. 많은 잠재적 단백질 바이오마커들이 그 단백질이 합성되는 세포 바깥에서 기능하도록 설계된다.
유전자 발현은 또한 질량분석 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 다양한 구성의 질량분석계가 바이오마커 값을 검출하는데 이용될 수 있다. 질량 분석의 여러 유형이 이용가능하고 또는 다양한 구성으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 질량 분석은 다음의 주요 구성요소를 갖는다: 시료 주입구, 이온 공급원, 질량 분석기, 검출기, 진공 시스템, 및 장비 제어 시스템, 및 데이터 시스템. 시료 주입구, 이온 공급원, 및 질량 분석기의 차이는 일반적으로 장비의 종류 및 그것의 성능으로 정의한다. 예를 들면, 주입구는 모세관-컬럼 액체 크로마토그래피 공급원일 수 있거나 또는 기질보조 레이저 탈착에서 이용되는 것과 같은 직접적 프로브 또는 재물대일 수 있다. 통상적인 이온 공급원은 예를 들면, 나노분무기 및 마이크로분무기를 포함하는 매트릭스 전자분무 또는 기질보조 레이저탈착이다. 통상적인 질량 분석기는 사중극 질량 필터, 이온 트랩 매스 분석기 및 시간-비행(time-of-flight) 질량 분석기를 포함한다. 추가적인 질량 분석 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다 (Burlingame et al., Anal. Chem. 70:647 R-716R (1998); Kinter and Sherman, New York (2000) 참조).
단백질 바이오마커 및 바이오마커 값은 다음 중 임의의 것에 의해 검출 및 측정될 수 있다: 전자분무 이온화 질량 분석법(ESI-MS), ESI-MS/MS, ESI-MS/(MS)n, 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화 비행시간 질량분석법(MALDITOF-MS), 표면-증강 레이저 탈착/이온화 비행시간 질량분석법(SELDI-TOF-MS), 실리콘 상의 탈착/이온화(DIOS), 2차 이온 질량분석법(SIMS), 4극형 비행시간(Q-TOF), 탠덤 비행시간 (TOF/TOF) 기술, 소위 울트라플렉스(ultraflex) III TOF/TOF, 대기압 화학적 이온화 질량분석법(APCI-MS), APCI-MS/MS, APCI-(MS).sup.N, 대기압 광이온화 질량분석법(APPI-MS), APPI-MS/MS, 및 APPI-(MS).sup.N, 4 극형 질량분석법, Fourier 변환 질량분석법(FTMS), 정량적 질량분석법, 및 이온 포획 질량분석법.
시료 제조 전략은 단백질 바이오마커의 질량 분광 특징분석 및 바이오마커 값의 결정 전에 시료를 표지하고 농축하는데 이용된다. 표지 방법은 절대적인 정량을 위한 동중원소 태그(iTRAQ) 및 세포 배양액에서 아미노산으로의 안정한 동위원소 표지(SILAC)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 질량 분광 분석 전에 후보 바이오마커 단백질에 대한 시료를 선택적으로 농축하기 위해 사용되는 포획제는 앱타머, 항체, 핵산 탐침, 키메라, 소형 분자, F(ab')2 단편, 단일 사슬 항체 단편, Fv 단편, 단일 사슬 Fv 단편, 핵산, 렉틴, 리간드-결합 수용체, 어피바디(affybody), 나노바디(nanobody), 안키린, 도메인 항체, 대안적 항체 스캐폴드(예컨대 디아체(diabody) 등) 각인된 중합체, 아비머(avimer), 펩티드모방체, 펩토이드, 펩티드 핵산, 트레오스 핵산, 호르몬 수용체, 시토카인 수용체, 및 합성 수용체, 및 그의 변형 및 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
앞서 말한 어세이는 암 치료제의 반응성을 예측하는 방법에 유용한 바이오마커 값의 검출을 가능하게 하며, 상기 방법은 개체 유래의 생물학적 시료에서 표 1A, 1B, 2A, 2B 또는 그룹 I 및 II에서 제공된 바이오마커로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바이오마커에 각각 해당하는, N개 이상의 바이오마커 값을 검출하는 것을 포함하며, 하기에서 자세히 기재된, 바이오마커 값을 이용하는 분류는 개체가 치료제에 대해 반응성일지를 표시한다. 특정 기술된 예측적 바이오마커가 치료제에 대한 반응성을 예측하는데 오직 유용한 반면, 2개 이상의 바이오마커의 패널로서 각각 유용한 바이오마커의 다중 서브세트의 그룹화를 위한 방법이 본 명세서에 또한 기재된다. 따라서, 본 출원의 다양한 구체예는 N개의 바이오마커를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 N은 3개 이상의 바이오마커이다. N이 임의의 전술된 범위, 및 유사하나, 보다 높은 순서의, 범위로부터 임의의 수가 되도록 선택될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라, 바이오마커 값은 개별적으로 검출되고 분류되며, 또한 일괄하여, 예를 들면 멀티플렉스 어세이 형식과 같이 검출되고 분류될 수 있다.
b) 마이크로어레이 방법
일 구체예에서, 본 발명은 "올리고뉴클레오티드 어레이" (또한 본 명세서에서 "마이크로어레이"라고도 명명됨)을 이용한다. 마이크로어레이는 세포에서 바이오마커의 발현을 분석 및 특히 암 조직의 바이오마커의 발현을 측정하는데 이용될 수 있다.
일 구체예에서, 바이오마커 어레이는 세포에 존재하는 mRNA 전사물을 나타내는 검출가능하게 표지된 폴리뉴클레오티드 (예를 들면, 총 세포 mRNA 또는 표지된 cRNA로부터 합성된 형광성으로-표지된 cDNA)를 마이크로어레이와 혼성화하는 것에 의해 생산된다. 마이크로어레이는 세포 또는 유기체의 유전체 내 수많은 유전자, 바람직하게는 대부분 또는 거의 모든 유전자의 산물에 대해 수차적인 배열의 결합 (예를 들면, 혼성화) 부위를 갖는 표면이다. 마이크로어레이는 당해 기술분야에서 공지된 수많은 방식으로 제조될 수 있다. 어떻게 제조되었든, 마이크로어레이는 특정 특징을 공유한다. 상기 어레이는 재생가능하고, 제공된 어레이의 다중 카피가 생산되는 것을 허용하며, 서로 쉽게 비교된다. 바람직하게 마이크로어레이는 소형이고, 일반적으로 5 cm2 보다 작으며, 그들은 결합 (예를 들면, 핵산 혼성화) 조건 하에서 안정한 물질들로부터 제조된다. 마이크로 어레이에서 소정의 결합 부위 또는 결합 부위의 고유 세트는 특이적으로 세포에서 단일 유전자의 산물에 특이적으로 결합할 것이다. 특정 구체예에서, 각각의 위치에 부착된 공지된 서열을 포함하는 위치적 지정가능한 어레이가 이용된다.
세포의 RNA에 상보적인 cDNA 가 만들어지고 적합한 혼성화 조건 하에서 마이크로어레이와 혼성화될 때, 임의의 특정 유전자에 해당하는 어레이 내 위치에 대한 혼성화의 수준이 그 유전자/바이오마커로부터 전사된 mRNA의 세포내 출현율을 반영할 것이라는 것이 이해될 것이다. 예를 들면, 총 세포의 mRNA에 상보적인 검출가능하게 표지된 (예를 들면, 형광단에 의해) cDNA 또는 cRNA가 마이크로어레이와 혼성화될 경우, 세포에서 전사되지 않는 유전자에 해당하는 어레이 상의 위치(즉, 유전자의 산물과 특이적으로 결합가능)는 신호 (예를 들면, 형광 신호)를 거의 또는 전혀 가지지 않을 것이고, 코딩된 mRNA가 출현하는 유전자는 상대적으로 강한 신호를 가질 것이다. 핵산 혼성화 및 세척 조건은 탐침이 특정 어레이 부위에 "특이적으로 결합하거나" 또는 "특이적으로 혼성화하도록", 즉, 탐침이 상보적인 핵산 서열을 갖는 서열 어레이 부위에는 혼성화하거나, 이중가닥을 이루거나 결합하지만, 비-상보적인 핵산 서열을 갖는 부위에 혼성화하지 않도록 선택된다. 폴리뉴클레오티드 중 더 짧은 것이 25 염기 이하일 때, 표준 염기-쌍형성 규칙을 이용하여 어떠한 미스매치도 없는 경우 또는, 폴리뉴클레오티드 중 더 짧은 것이 25 염기보다 길 때, 5% 이하의 미스매치가 존재할 경우에, 본 명세서에 사용된, 하나의 폴리뉴클레오티드 서열은 또 다른 서열에 상보적인 것으로 간주된다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오티드는 완벽하게 상보적이다 (미스매치 없음). 일상적인 실험을 이용한 음성 대조를 포함하는 혼성화 분석을 수행함으로써 특정 혼성화 조건이 특정한 혼성화를 유도함이 증명될 수 있다.
최적의 혼성화 조건은 표지된 프로브 및 고정된 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드의 길이(예컨대, 올리고머 vs. 200 염기를 초과하는 폴리뉴클레오티드) 및 유형(예를 들면, RNA, DNA, PNA)에 의존할 것이다. 핵산에 대한 특정 (즉, 엄격한) 혼성화 조건을 위한 일반적인 파라미터는, 모든 목적에 있어서 그의 전체가 포함된, Sambrook et al., 상기와 같음, 및 in Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", Greene Publishing and Wiley-interscience, NY (1987)에 기재된다. cDNA 마이크로어레이가 이용될 경우, 통상적인 혼성화 조건은 5xSSC 플러스 0.2% SDS에서 65℃에서 4 시간 동안 혼성화 이후, 저 스트린젠시 세척 버퍼 (1xSSC 플러스 0.2% SDS)에서 25℃에서 세척 후, 고 스트린젠시 세척 버퍼 (0.1SSC 플러스 0.2% SDS)에서 25℃에서 10분간 세척한다 (Shena et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 93, p. 10614 (1996) 참조). 유용한 혼성화 조건은 또한, 예를 들면, Tijessen, Hybridization With Nucleic Acid 프로브s", Elsevier Science Publishers B.V. (1993) 및 Kricka, "Nonisotopic DNA Probe Techniques", Academic Press, San Diego, Calif. (1992)에서 제공된다.
c) 면역어세이 방법
면역어세이 방법은 항체의 그의 상응하는 표적 또는 분석물에 대한 반응을 기초로 하며 특정 어세이 형식에 따라 샘플 내 분석물을 검출할 수 있다. 면역반응성을 기초로 하여 어세이 방법의 특이성 및 감응성을 개선하기 위해, 단일클론 항체가 이들의 특이적인 에피토프 인식으로 인해 흔히 사용된다. 다중클론 항체는 또한 단일클론 항체에 비해 표적에 대한 이들의 증가된 친화성으로 인해 다양한 면역어세이에서 성공적으로 사용되어 왔다. 면역어세이는 광범위한 생물학적 샘플 매트릭스와 사용되도록 고안되었다 면역어세이 형식은 정성적, 반-정량적, 및 정량적 결과를 제공하기 위해 고안되어 왔다.
정량적 결과는 검출될 특정 분석물의 공지된 농도로 형성되는 표준 곡선을 사용하여 생성될 수 있다. 미지 샘플로부터의 응답 또는 신호는 표준 곡선 위에 도시되고, 미지 샘플 내 표적에 해당하는 양 또는 값이 정해진다.
수많은 면역어세이 형식이 고안된 바 있다. ELISA 또는 EIA는 분석물/바이오마커의 검출에 대해서 정량적일 수 있다. 이러한 방법은 분석물 또는 항체에 표지를 부착하는 것에 의존적이며 표지 성분은, 직접적으로나 간접적으로, 효소를 포함한다. ELISA 검사는 분석물의 직접, 간접, 경쟁적, 또는 샌드위치 검출로 형식화될 수 있다. 다른 방법은 예를 들어, 방사성동위원소 (I125) 또는 형광과 같은 표지에 의존적이다. 부가적인 기술은 예를 들어, 응집, 비탁법, 혼탁도측정법, 웨스턴 블롯, 면역침강법, 면역세포화학, 면역조직화학, 유세포분석법, Luminex 어세이, 및 기타 (ImmunoAssay: A Practical Guide, Brian Law 편집, Taylor & Francis, Ltd. 발행, 2005 년도 판 참조)를 포함한다.
예시적인 어세이 형식은 효소-결합 면역흡착 어세이(ELISA), 방사선면역어세이, 형광법, 화학발광법, 및 형광 공명 에너지 전이(FRET) 또는 시간 분해-FRET (TR-FRET) 면역어세이를 포함한다. 바이오마커를 검출하기 위한 절차의 예는 생체마커 면역침강법 그 이후 크기 및 펩티드 수준 식별을 가능하게 하는 정량적 방법, 가령 겔 전기영동, 모세관 전기이동, 평면 전기크로마토그래피 등을 포함한다.
검출가능한 표지 또는 신호 생성 물질을 검출 및/또는 정량하는 방법은 표지의 성질에 의존적이다. 적절한 효소에 의해 촉매되는 반응의 산물은 (여기서 검출가능한 표지는 효소임; 상기 참조) 제한 없이, 형광, 빛, 또는 방사선일 수 있거나 이들은 가시광선 또는 자외선을 흡수할 수 있다. 그러한 검출가능한 표지를 검출하기 위해 적절한 검출기의 예는 제한 없이, x-선 필름, 방사능 계수기, 섬광 계수기, 분광광도계, 색도계, 형광계, 광도계, 및 밀도측정기를 포함한다.
검출을 위한 임의의 방법은 반응의 임의의 적절한 준비, 처리, 및 분석을 가능하게 하는 임의의 형식으로 수행될 수 있다. 이는, 예를 들어, 다중-웰 어세이 플레이트(예컨대, 96 웰 또는 384 웰) 내 또는 임의의 적절한 어레이 또는 마이크로어레이를 이용하는 것일 수 있다. 다양한 제제를 위한 모액이 수동 또는 로봇식으로 제조될 수 있고, 이후의 모든 피펫팅, 희석, 혼합, 분산, 세척, 항온처리, 샘플 판독, 데이터 수집 및 분석은 검출가능한 표지를 검출할 수 있는 시판되는 분석 소프트웨어, 로봇장치, 및 검출 장비를 이용하여 로봇식으로 실시될 수 있다.
키트
본 명세서에 기술된 방법을 수행하기 위한 시약, 도구, 및/또는 설명서가 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 키트는 암 환자를 위해 적절한 치료법을 결정하기 위한 시약, 도구, 및 설명서를 포함할 수 있다. 그러한 키트는 생검에 의한 것과 같은 환자로부터의 조직 샘플을 수집하기 위한 시약, 및 상기 조직을 처리하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 키트는 또한 환자의 샘플에서 유전자 또는 유전자 산물 마커의 발현 수준을 측정하기 위해 유전자 또는 유전자 산물 발현 분석을 수행하기 위한 하나 이상의 시약, 예를 들면 핵산 증폭(예를 들면, RT-PCR, qPCR), 시퀀싱 (예를 들면 차세대 시퀀싱), 노던 블롯, 프로테오믹스 분석, 또는 면역조직화학법을 수행하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, RT-PCR을 수행하기 위한 프라이머, 노던 블롯 분석을 수행하기 위한 프로브, 및/또는 웨스턴 블롯, 면역조직화학 및 ELISA 분석과 같은 프로테오미스 분석을 수행하기 위한 항체가 그러한 키트 내에 포함될 수 있다. 어세이를 위한 적절한 완충액이 또한 포함될 수 있다. 이들 어세이 중 어느 하나를 위해 요구되는 검출 시약이 또한 포함될 수 있다. 적절한 시약 및 방법은 이하에 더 자세히 기술된다. 키트는 표 2A 및/또는 2B 및/또는 2C에서 하나 이상 (전부까지)의 바이오마커의 발현 수준을 검출하기 위해 적합한 프라이머 및/또는 프로브를 포함할 수 있다. 발현이 단백질 수준에서 결정되는 경우 키트는 관심대상의 단백질에 특이적인 결합 시약을 포함할 수 있다. 결합 시약은 모든 단편 및 그의 유도체를 포함하는 항체를 포함할 수 있다. 본 발명의 다양한 구체예의 문맥에서, 용어 "향체(antibody)"는 관련 단백질 (IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 그의 조합, 및 척추동물에서, 예를 들면, 인간, 염소, 토끼 및 마우스와 같은 포유류에서,면역반응 동안 생산된 유사 분자를 제한 없이, 예로써 포함하는)에 대해 특이적 결합 친화도를 갖는 모든 면역글로불린 또는 면역글로불린-유사 분자를 포함한다. 본 발명의 다양한 구체예에서 유용한 특이적 면역글로불린은 IgG 이소타입을 포함한다. 본 발명의 다양한 구체예에서 유용한 항체는 기원이 단클로 또는 다클론일 수 있으나, 통상적으로 다클론 항체이다. 항체는 인간 항체, 비-인간 항체, 또는 비-인간 항체의 인간화 버전, 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체 인간화를 위한 다양한 기법이 잘 확립되었고, 임의의 적합한 기법이 사용될 수 있다. 용어 "항체"는 또한 적어도 항원의 에피토프를 특이적으로 인식하고 결합하는 경쇄 또는 중쇄 면역글로불린 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드 리간드를 의미하고, 그것은 관련 단백질에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 모든 항체 유도체 및 단편까지 미친다. 이 유도체 및 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 단일 사슬 항체, 단일 도메인 항체, Fc 단편 등을 포함할 수 있다. 용어 항체는 중쇄 및 경쇄 모두, 그러나 또한 중쇄 (오직) 항체 (연골 어류 또는 카멜리드의 다양한 종으로부터 유래될 수 있는)를 포함한다. 특정 구체예에서, 항체는, 예를 들면 본 명세서에서 확인된 두 개의 상이한 표적 단백질에 결합을 허용하는 이중 특이적(bi-specific), 단백질 보다 더 특이적이기 위해 조작될 수 있다 (표 2A, 2B 및 2C참조).
일부 구체예에서, 키트는 또한 테스트가 반응성을 예측하는 사례에 투여될 특이적 항-혈관신생 치료제를 포함한다. 이 치료제는 특정 처리에 맞춰진, 투여량 제형과 같은 제형으로 제공될 수 있다. 키트는 적절한 치료 계획에 따른 투여를 위한 적합한 설명서와 함께 제공될 수 있다.
본 명세서에서 특징으로 하는 키트는 또한 유전자 또는 유전자 산물 발현을 측정하기 위해 어세이를 어떻게 수행하는지 설명하는 설명서 시트를 포함할 수 있다. 상기 설명서 시트는 또한 기준 코호트(cohort)를 어떻게 결정하는지에 대한 설명을 포함할 수 있으며, 상기 설명은 기준 코호트에서 유전자 또는 유전자 산물 마커의 발현 수준을 어떻게 결정하는지 그리고 검사 환자에 대한 비교를 위한 기준을 정립하기 위해 어떻게 발현 데이터를 조합하는지를 포함한다. 설명서 시트는 또한 검사 환자에서 유전자 또는 유전자 산물 발현을 분석하기 위한 설명 그리고 기준 코호트에서의 발현과 발현 수준을 비교하여 차후에 검사 환자를 위해 적절한 화학요법을 결정하기 위한 설명을 포함할 수 있다. 적절한 화학요법을 결정하기 위한 방법이 위에서 기술되었고 설명서 시트에 상세하게 기술될 수 있다.
키트에 포함된 정보 자료는 서술, 지시, 홍보물이거나 본 명세서에 기술된 방법과 연관된 다른 자료 및/또는 본 명세서에 기술된 방법을 위한 시약의 용도일 수 있다. 예를 들어, 키트의 정보 자료는 키트의 사용자가, 특히 이들이 특정 치료제에 대한 양성 응답을 가지는 인간의 확률을 적용할 경우에 유전자 발현 분석을 수행하고 결과를 해석하는데 대한 실질적인 정보를 얻을 수 있는 연락처, 예컨대, 물리적 주소, 이메일 주소, 웹사이트, 또는 전화번호를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 특징된 키트는 또한 유전자 산물 마커 발현으로부터 특정한 치료제에 대한 양성 반응성을 가질 가능성이 있는 환자를 추론하기 위해 필요한 소프트웨어를 포함할 수 있다.
치료제
전술된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 방법은 종양 안의 혈관신생 과정 및 신호 전달을 표적화하는 치료제에 대한 반응성 또는 비-반응성으로 환자의 분류를 허용한다. 암 치료에 사용되는 일부의 현재 그러한 치료제는 다음의 작용제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다; 다중-표적 경로 저해제 (VEGF/PDGF/FGF/EGFT/FLT-3/c-KIT)를 포함하는, VEGF-경로-표적화 치료제, 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제, 내인성 혈관신생 저해제, 면역조절제. VEGF 특이적 저해제는 베바시주맙 (아바스틴), 아피버셉트(Afibercept) (VEGF 트랩), IMC-1121B (라무시루맙)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다중-표적화 경로 저해제는 이마티닙 (글리벡), 소라페닙 (넥사바), 제피티닙 (이레사), 수니티닙 (수텐트), 엘로티닙, 티보지닙, 세디라닙 (레센틴), 파조파닙 (보트리엔트), BIBF 1120 (바가테프), 도비티닙, 세막사닙 (수겐), 악시티닙 (AG013736), 반데타닙 (작티마), 닐로티닙 (타시그나), 다사티닙 (스프라이셀), 바탈라니브, 모테사닙, ABT-869, TKI-258을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제는 AMG-386, PF-4856884 CVX-060, CEP-11981, CE-245677, MEDI-3617, CVX-241, 트라스투주맙 (허셉틴)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 내인성 혈관신생 억제제는 톰보스폰딘(Thombospondin), 엔도스타틴, 툼스타틴, 칸스타틴, 어레스틴, 안지오스타틴, 바소스타틴, 인터페론 알파를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 면역조절제는 탈리도미드 및 레날리도미드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 번호가 붙은 조항을 참조로 더 정의된다:
1. 시료 발현 점수를 결정하기 위해 개체로부터 수득된 이병 조직의 테스트 시료에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 바이오마커가 발현 시그니처에 의해 규정되는 것인 단계;
시료 발현 점수를 임계 발현 점수와 비교하는 단계; 및
상기 시료 발현 점수가 임계 발현 점수를 초과 또는 미만인지에 기반하여, 개체를 반응성 또는 비-반응성으로 분류하는 단계를 포함하는 항-혈관신생 치료제에 대한 개체의 반응성을 예측하는 방법.
2. 조항 1에 있어서, 상기 이병 조직은 암 조직인 것인 방법.
3. 조항 2에 있어서, 상기 암은 난소암, 교모세포종, 폐암, 결장암, 전립선암, 또는 유방암인 것인 방법.
4. 조항 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 시료 발현 값은 각 바이오마커에 대한 발현 수준을 측정하는 것 및 해당 가중치로 그것을 곱하는 것에 의해 결정되는 것인 방법으로서, 각 바이오마커에 대한 가중치는 발현 시그니처에 의해 결정되는 것인 방법.
5. 조항 4에 있어서, 상기 발현 시그니처는
이병 조직의 시료 세트로부터 총 RNA를 단리하는 단계;
상기 단리된 총 RNA를 마이크로어레이와 혼성화하여 시료 발현 데이터 세트를 수득하는 단계;
규정된 유의성 임계를 초과하는 가변성을 갖는 마이크로어레이 상의 그러한 프로프를 선택하여 예비 바이오마커 세트를 형성하는 단계;
클러스터링 알고리즘을 이용하여 유사한 발현 프로파일을 갖는 예비 바이오마커 세트 내에서 바이오마커의 클러스터를 생성하는 단계;
바이오마커의 각 클러스터에 대해 생물학적 과정 또는 생물학적 경로를 확인하는 단계;
관심대상의 생물학적 과정 또는 생물학적 경로에 해당하는 클러스터를 선택하는 단계; 및
감독(supervised) 또는 비감독(unsupervised) 훈련 알고리즘을 이용하여 이병 조직의 시료 세트에서 선택된 클러스터의 바이오마커의 발현 수준을 분석하는 것에 의해 발현 시그니처를 규정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 도출되는 것인 방법.
6. 조항 5에 있어서, 상기 마이크로어레이는 테스트 시료 세트로부터 RNA 전사물을 단리하고 시퀀싱하는 것 및 알려진 RNA 전사물 서열과 단리된 RNA 전사물 서열을 교차-입증하는 것에 의해, 테스트 시료 세트에서 발현된 것으로 입증된 RNA 전사물에 결합하는 프로브 세트를 포함하는 전사체 어레이이고, 상기 테스트 시료 세트는 환자 테스트 시료와 동일한 조직을 포함하는 것인 방법.
7. 조항 6에 있어서, 상기 프로브 세트는 각 RNA 전사물의 3' 말단의 300개의 뉴클레오티드 안에 결합하는 프로브를 포함하는 것인 방법.
8. 조항 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, RNA 전사물은 메신저 RNA (mRNA), 대안적 스플라이싱된 mRNA, 리보좀 RNA (rRNA), 운반 RNA (tRNA), 소형 핵RNA (snRNA), 마이크로RNAs (miRNA) 및 안티센스RNA를 포함하는, 코딩 및 비-코딩 전사물을 포함하는 것인 방법.
9. 조항 5 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 발현 시그니처는 PLS 분류자, SVM 분류자, SDA 분류자, 또는 DSDA 분류자를 이용하여 규정되는 것인 방법.
10. 조항 9에 있어서, 상기 발현 시그니처는 PLS 분류자를 이용하여 규정되는 것인 방법.
11. 조항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 1A, 표 1B, 또는 표 2C 유래의 2개 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
12. 조항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2A, 2B, 또는 2C 유래의 2개 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
13. 조항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 발현 시그니처는 ALPK2, BGN, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3, VCAN를 포함하는 것인 방법.
14. 조항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 발현 시그니처는 CCDC80, INHBA, THBS2, SFRP2, 및 MMP2를 포함하는 것인 방법.
15. 조항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 발현 시그니처는 TMEM200A, GJB2, MMP13, GFPT2, 및 POSTN를 포함하는 것인 방법.
16. 조항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 발현 시그니처는 IGF2, SOX11, INS, CSCL17, 및 SLC5A1를 포함하는 것인 방법.
17. 조항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2A에 나열된 유전자를 포함하는 것인 방법.
18. 조항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 표 2B에 나열된 유전자를 포함하는 것인 방법.
19. 조항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 표 2C에 나열된 유전자를 포함하는 것인 방법.
20. 조항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 GJB2, INHBA, THBS2, SFRP2, 및 PLAU를 포함하는 것인 방법.
21. 조항 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항-혈관신생 치료제는 VEGF-경로-표적화 치료제, 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제, 내인성 혈관신생 저해제, 및 면역조절제인 것인 방법.
22. 조항 21에 있어서, 상기 VEGF-경로-표적화 치료제는 베바시주맙 (아바스틴), 아피버셉트 (VEGF 트랩), IMC-1121B (라무시루맙), 이마티닙 (글리벡), 소라페닙 (넥사바), 제피티닙 (이레사), 수니티닙 (수텐트), 엘로티닙, 티보지닙, 세디라닙 (레센틴), 파조파닙 (보트리엔트), BIBF 1120 (바가테프), 도비티닙, 세막사니브 (수겐), 악시티닙 (AG013736), 반데타닙 (작티마), 닐로티닙 (타시그나), 다사티닙 (스프라이셀), 바탈라니브, 모테사닙, ABT-869, TKI-258 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
23. 조항 21에 있어서, 상기 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제는 AMG-386, PF-4856884 CVX-060, CEP-11981, CE-245677, MEDI-3617, CVX-241, 트라스투주맙 (허셉틴) 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
24. 조항 21에 있어서, 상기 내인성 혈관신생 저해제는 톰포스폰딘, 엔도스타틴, 툼스타틴, 칸스타틴, 아레스틴, 안지오스타틴, 바소스타틴, 인터페론 알파 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
25. 조항 21에 있어서, 상기 면역조절제는 탈리도미드 및 레날리도미드 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
26. 시료 발현 점수를 결정하기 위해 개체로부터 수득된 이병 조직의 테스트 시료에서 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 바이오마커는 발현 시그니처에 의해 규정되는 것인 단계;
시료 발현 값을 임계 점수와 비교하는 단계; 및
발현 점수가 임계 점수 보다 초과 또는 미만인지에 기반하여 개체를 반응성 또는 비반응성으로 분류하는 단계를 포함하는 항-혈관신생 치료에 대해 반응하는 암을 갖거나 또는 암이 발병하는 것으로 의심되는 개체를 진단하는 방법.
27. 조항 26에 있어서, 상기 암은 난소암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암 또는 교모세포종인 것인 방법.
28. 조항 26 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 기준 발현 값은 각 바이오마커에 대한 발현 값을 계산하고, 그것을 해당 가중치(weight)로 곱하는 것에 의해 결정되는 것인 방법으로서, 상기 각 바이오마커의 가중치는 발현 시그니처에 의해 결정되는 것인 방법.
29. 조항 26에 있어서, 발현 시그니처는
이병 조직의 시료 세트로부터 총 RNA를 단리하는 단계;
발현 값의 세트를 수득하기 위해 단리된 총 RNA와 마이크로어레이를 혼성화하는 단계;
규정된 유의성 임계를 초과하는 가변성(variability)을 갖는 마이크로어레이에서 그 프로프를 선택하여 예비 바이오마커 세트를 형성하는 단계;
클러스터링 알고리즘을 이용하여 유사한 유전자 발현 프로파일을 갖는 예비 바이오마커 세트 내에서 바이오마커의 클러스터를 생성하는 단계;
각 바이오마커의 클러스터에 대해 생물학적 과정 또는 생물학적 경로를 확인하는 단계;
관심대상의 생물학적 과정 또는 생물학적 경로에 해당하는 클러스터를 선택하는 단계; 및
감독 또는 비감독 훈련 알고리즘을 이용하여 암 조직의 시료 세트 내 선택된 클러스터에서 바이오마커의 발현 수준을 분석하는 것에 의해 발현 시그니처를 도출하는 단계로서, 발현 값은 각 바이오마커의 세트, 각 바이오마커에 대한 해당 가중치 및 기준 발현 값을 규정하는 것인 단계를 포함하는 방법에 의해 유래된 것인 방법.
30. 조항 29에 있어서, 마이크로어레이는 암 조직으로부터 RNA 전사물을 단리하고 시퀀싱하는 것 및 단리된 RNA 전사물 서열을 알려진 RNA 전사물에 교차-입증하는 것에 의해 암 조직의 시료 세트에서 발현된 것으로 입증된 RNA 전사물에 결합하는 프로브 세트를 포함하는 전사체 어레이인 것인 방법.
31. 조항 30에 있어서, 프로브 세트는 각 RNA 전사물의 3' 말단의 300개의 뉴클레오티드 안에 결합하는 프로브를 포함하는 것인 방법.
32. 조항 29 내지 31 중 어느 하나에 있어서, RNA 전사물은 메신저 RNA (mRNA), 대안적 스플라이싱된 mRNA, 리보좀RNA (rRNA), 운반 RNA (tRNA), 소형 핵RNAs (snRNA), 마이크로RNA (miRNA) 및 안티센스RNA를 포함하는, 코딩 및 비-코딩 전사물을 포함하는 것인 방법.
33. 조항 27 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 PLS 분류자, SVM 분류자, SDA 분류자, 또는 DSDA 분류자를 이용하여 규정되는 것인 방법.
34. 조항 33에 있어서, 발현 시그니처는 PLS 분류자를 이용하여 규정되는 것인 방법.
35. 조항 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 표 1A, 표 1B, 또는 표 1C 유래의 2개 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
36. 조항 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 발현 시그니처는 표 2A, 2B, 또는 2C 유래의 2개 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
37. 조항 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 ALPK2, BGN, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3, VCAN을 포함하는 것인 방법.
38. 조항 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 CCDC80, INHBA, THBS2, SFRP2, MMP2를 포함하는 것인 방법.
39. 조항 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 TMEM200A, GJB2, MMP13, GFPT2, 및 POSTN를 포함하는 것인 방법.
40. 조항 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 IGF2, SOX11, INS, CSCL17, 및 SLC5A1을 포함하는 것인 방법.
41. 조항 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 표 2A에 나열된 유전자를 포함하는 것인 방법.
42. 조항 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 표 2B에 나열된 유전자를 포함하는 것인 방법.
43. 조항 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 표 2C에 나열된 유전자를 포함하는 것인 방법.
44. 조항 26 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 GJB2, INHBA, THBS2, SFRP2, 및 PLAU를 포함하는 것인 방법
45. 조항 26 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 항-혈관신생 치료제는 VEGF-경로-표적화 치료제, 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제, 내인성 혈관신생 저해제, 및 면역조절제인 것인 방법.
46. 조항 45에 있어서, VEGF-경로-표적화 치료제는 베바시주맙 (아바스틴), 아피버셉트 (VEGF 트랩), IMC-1121B (라무시루맙), 이마티닙 (글리벡), 소라페닙 (넥사바), 제피티닙 (이레사), 수니티닙 (수텐트), 엘로티닙, 티보지닙, 세디라닙 (레센틴), 파조파닙 (보트리엔트), BIBF 1120 (바가테프), 도프티닙, 세막사니브 (수겐), 악시티닙 (AG013736), 반데타닙 (작티마), 닐로티닙 (타시그나), 다사티닙 (스프라이셀), 바탈라니브, 모테사닙, ABT-869, 및 TKI-258를 포함하는 것인 방법.
47. 조항 45에 있어서, 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제는 AMG-386, PF-4856884, CVX-060, CEP-11981, CE-245677, MEDI-3617, CVX-241, 트라스투주맙 (허셉틴)을 포함하는 것인 것인 방법.
48. 조항 45에 있어서, 내인성 혈관신생 저해제는 톰포스폰딘, 엔도스타틴, 툼스타틴, 칸스타틴, 아레스틴, 안지오스타틴, 바소스타틴, 인터페론 알파를 포함하는 것인 방법.
49. 조항 45에 있어서, 면역조절제는 탈리도미드 및 레날리도미드 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
50. 발현 점수를 결정하기 위해 개체로부터 수득된 이병 조직의 테스트 시료에서 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 바이오마커는 발현 시그니처에 의해 규정되는 것인 단계;
시료 발현 점수와 임계 발현 점수를 비교하는 단계; 및
시료발현 점수가 임계 발현 점수를 초과 또는 미만인지에 기반하여 개체를 반응성 또는 비-반응성으로 분류하는 단계를 포함하는 암을 갖는 개체의 예후를 결정하는 방법.
47. 조항 46에 있어서, 이병 조직은 암 조직인 것인 방법.
48. 조항 47에 있어서, 암은 난소암, 폐암, 결장암, 전립선암, 교모세포종, 또는 유방암인 것인 방법.
49. 조항 46 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 시료 발현 값은 각 바이오마커에 대한 발현 수준을 측정하는 것 및 해당 가중치로 그것을 곱하는 것에 의해 결정되는 것인 방법으로서, 각 바이오마커에 대한 각 가중치는 발현 시그니처에 의해 결정되는 것인 방법.
50. 조항 49에 있어서, 발현 시그니처는
이병 조직의 시료 세트로부터 총 RNA를 단리하는 단계;
시료 발현 데이터 세트를 수득하기 위해 단리된 총 RNA를 마이크로 어레이와 혼성화하는 단계;
규정된 유의성 임계를 초과하는 가변성을 갖는 마이크로어레이 상의 그 프로브를 선택하여 예비 바이오마커 세트를 형성하는 단계;
클러스터링 알고리즘을 이용하여 유사한 발현 프로파일을 갖는 예비 바이오마커 세트 내에서 바이오마커의 클러스터를 생성하는 단계;
각 바이오마커의 클러스터에 대해 생물학적 과정 또는 생물학적 경로를 확인하는 단계;
관심대상의 생물학적 과정 또는 생물학적 경로에 해당하는 클러스터를 선택하는 단계; 및
감독 또는 비감독 훈련 알고리즘을 이용하여 이병 조직의 시료 세트에서 선택된 클러스터 내 바이오마커의 발현 수준을 분석하는 것에 의해 발현 시그니처를 규정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 도출되는 것인 방법.
51. 조항 50에 있어서, 마이크로어레이는 테스트 시료 세트로부터 RNA 전사물을 단리하고 시퀀싱하는 것 및 알려진 RNA 전사물 서열과 단리된 RNA 전사물 서열을 교차-입증하는 것에 의해 테스트 시료 세트에서 발현된 것으로 입증된 RNA 전사물에 결합하는 프로브세트를 포함하는 전사체 어레이이고, 상기 테스트 시료 세트는 환자 테스트 시료와 동일한 조직을 포함하는 것인 방법.
52. 조항 51에 있어서, 프로브 세트는 각 RNA 전사물의 3' 말단의 300개의 뉴클레오티드 안에 결합하는 프로브를 포함하는 것인 방법.
53. 조항 50 내지 57 중 어느 하나에 있어서, RNA 전사물은 메신저 RNA (mRNA), 대안적 스플라이싱된 mRNA, 리보좀RNA (rRNA), 운반 RNA (tRNA), 소형핵RNAs (snRNA), 마이크로RNA (miRNA) 및 안티센스 RNA를 포함하는, 코딩 및 비-코딩 전사물을 포함하는 것인 방법.
54. 조항 50 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 PLS 분류자, SVM 분류자, SDA 분류자, 또는 DSDA 분류자를 이용하여 규정되는 것인 방법.
55. 조항 46 내지 54에 있어서, 발현 시그니처는 PLS 분류자를 이용하여 규정되는 것인 방법.
56. 조항 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 표 1A, 표 1B, 또는 표 1C 유래의 2개 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
57. 조항 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 표 2A, 2B, 또는 2C 유래의 2개 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
58. 조항 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 ALPK2, BGN, COL8A1, FAP, FN1, GJB2, INHBA, ITGA5, LOXL1, LUM, MIR1245, MMP2, NKD2, PLAU, RAB31, SFRP2, THBS2, TIMP3, VCAN을 포함하는 것인 방법.
59. 조항 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 CCDC80, INHBA, THBS2, SFRP2, 및 MMP2를 포함하는 것인 방법.
60. 조항 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 TMEM200A, GJB2, MMP13, GFPT2, 및 POSTN을 포함하는 것인 방법.
61. 조항 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 IGF2, SOX11, INS, CSCL17, 및 SLC5A1을 포함하는 것인 방법.
62. 조항 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 표 2A에 나열된 유전자를 포함하는 것인 방법.
63. 조항 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 표 2B에 나열된 유전자를 포함하는 것인 방법.
64. 조항 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 표 2C에 나열된 유전자를 포함하는 것인 방법.
65. 조항 46 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 발현 시그니처는 GJB2, INHBA, THBS2, SFRP2, 및 PLAU를 포함하는 것인 방법.
66. 비-혈관신생 발현 시그니처를 이용하여 시료 발현 점수를 결정하기 위해 개체로부터 수득된 이병 조직의 테스트 시료에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 바이오마커는 발현 시그니처에 의해 규정되는 것인 단계;
비-혈관신생 특징 유래 시료 발현 점수와 임계 점수를 비교하는 것에 의해 개체에 대한 예후를 결정하는 단계로서, 임계 점수를 초과하는 시료 발현 점수는 좋은 예후를 나타내고 임계 점수 미만의 시료 발현 점수는 나쁜 예후를 나타내는 것인 단계;
혈관신생 발현 시그니처를 이용하여 시료 발현 점수를 결정하기 위해 개체로부터 수득된 이병 조직의 테스트 시료에서 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 바이오마커는 혈관신생 발현 시그니처에 의해 규정되는 것인 단계;
시료 발현 점수와 임계 점수를 비교하는 것에 의해 치료제에 대한 개체의 반응성을 결정하는 단계로서, 임계 점수를 초과하는 시료 발현 점수는 치료제에 대한 반응성을 나타내고 임계 점수 미만의 시료 발현 점수는 치료제에 대한 비-반응성을 나타내는 것인 단계를 포함하는 암을 갖는 개체를 위한 치료 과정을 결정하는 방법.
67. 조항 66에 있어서, 비-혈관신생 시그니처는 표 2C에 나열된 2개 이상의 바이오마커를 포함하는 것인 방법.
68. 조항 66에 있어서, 비-혈관신생 시그니처는 표 2C에 나열된 바이오마커로 이루어지는 것인 방법.
69. 조항 66에 있어서, 혈관신생 시그니처는 표 2A, 표 2B에 나열된 두개 이상의 바이오마커, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
70.
71. 조항 66에 있어서, 혈관신생 시그니처는 표 1A에 나열된 바이오마커로 이루어지는 것인 방법.
72. 조항 66에 있어서, 혈관신생 시그니처는 표 1B에 나열된 바이오마커로 이루어지는 것인 방법.
73. 조항 66에 있어서, 암은 난소암, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 또는 교모세포종인 것인 방법.
74. 조항 66에 있어서, 치료제는 항-혈관신생 치료제인 것인 방법.
75. 조항 74에 있어서, 항-혈관신생 치료제는 VEGF-경로-표적화 치료제, 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제, 내인성 혈관신생 저해제, 및 면역조절제인 것인 방법.
76. 조항 75에 있어서, VEGF-경로-표적화 치료제는 베바시주맙 (아바스틴), 아피버셉트 (VEGF 트랩), IMC-1121B (라무시루맙), 이마티닙 (글리벡), 소라페닙 (넥사바), 제피티닙 (이레사), 수니티닙 (수텐트), 엘로티닙, 티보지닙, 세디라닙 (레센틴), 파조파닙 (보트리엔트), BIBF 1120 (바가테프), Dovitinib, 세막사니브 (수겐), 악시티닙 (AG013736), 반데타닙 (작티마), 닐로티닙 (타시그나), 다사티닙 (스프라이셀), 바탈라니브, 모테사닙, ABT-869, TKI-258 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
77. 조항 75에 있어서, 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제는 AMG-386, PF-4856884, CVX-060, CEP-11981, CE-245677, MEDI-3617, CVX-241, 트라스투주맙 (허셉틴) 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
78. 조항 75에 있어서, 내인성 혈관신생 저해제는 톰포스폰딘, 엔도스타틴, 툼스타틴, 칸스타틴, 아레스틴, 안지오스타틴, 바소스타틴, 인터페론 알파 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
79. 조항 75에 있어서, 면역조절제는 탈리도미드 및 레날리도미드 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
의심할 여지 없이, 본 발명의 범주는 첨부된 청구항에 의해 정의된다.
본 발명은 또한 하기 실시예에 의해 설명되나, 이것이 그의 범주에 제한을 부가하는 것으로 어떠한 방식으로도 간주되서는 안된다. 반대로, 본 명세서의 설명의 독해 후에, 본 발명의 취지 및/또는 첨부된 청구항의 범위로부터 벗어나지 않고 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 그 자체로 시사할 수 있는 그의 다양한 다른 구체예, 변형 및 균등물로 이어질 수 있다는 것이 명확하게 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: 조직 처리, 계층적 클러스터링, 서브타입 확인 및 분류자 개발
종양 물질 .
예시적 발현 시그니처는 NHS Lothian 및 University of Edinburgh으로부터 공급된 마크로절개된(macrodissected) 상피 장액 난소 종양 FFPE 조직 시료의 코호트의 유전자 발현 분석으로부터 확인하였다.
장액성, 자궁내막양, 투명 세포 및 점액성 조직학을 정의하기 위해 상피 난소암의 조직학적 분류를 위한 프로토콜은 최근에 업데이트되었다. 이것의 결과 중 하나는 이전에 자궁내막양으로 분류되었던 많은 종양이 이제는 장액성으로 분류되는 것이다. (McCluggage, W.G. “Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogenesis,” Pathology 2011 Aug;43(5):420-32). 이 연구에서 이용되었던 장액성 시료는 되었던 모든 조직학의 상피 난소암 시료의 더 거대한 세트 중에 1984년 및 2006년도 사이에 수집되었던 것이었다. 조직학적 상태를 할당하기 위한 병리학이 수집 당시에 각각의 센터에서 병리학자들에 의해 수행되었다. 2012년 3월 및 4월 동안, 이 상피 난소 시료들 중 357개가 수정된 프로토콜에 따라 두 독립적인 컨설턴트 난소암 병리학자들에 의해 조직학 분류에 대해 검토되었다. 이것은 표 3에 나타낸 바와 같이 이 시료들 중 여러 재분류를 야기하였다 .
표 3: 357 상피 난소암 시료의 병리학적 검토의 결과.
(오리지널 조직학적 상태는 가로로 제시되고, 업데이트된 조직학적 상태는 세로로 제시된다)
Figure pct00041
하기에서 확인된 오리지널 3개의 장액성 서브타입, 및 그 결과 하기 실시예 (도 1)에서 기재된 25 유전자 시그니처 (표 2A)가 오리지널 병리학 보고서에 따르면 장액성으로 분류되었던 199 시료로부터 확인되었다. 업데이트된 병리학적 분류 방법을 이용하여 생물정보학적 분석을 단계 III 및 IV의 고도성 장액성 난소암으로 분류된 277개의 시료에서 유사하게 수행하였다. 이 분석은 도 6에 상세히 기술된 업데이트된 장액성 서브그룹을 확인하였고, 그 결과 45 유전자 "혈관신생" 시그니처 (표 2B) 및 63 유전자 "비-혈관신생" 시그니처 (표 2C)를 정의하는데 사용되었다.
FFPE 로부터 유전자 발현 프로파일링
고순도 RNA 파라핀 키트 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)를 이용하여 총 RNA를 마크로절개된 FFPE 조직으로부터 추출하였다. RNA를 상보적 디옥시핵산 (cDNA)으로 전환하고, 이후 증폭한 후, WT-Ovation™ FFPE RNA Amplification System V2의 SPIA® 기술 (NuGEN Technologies Inc., San Carlos, CA, USA)을 이용하여 단일-가닥 형태로 전환하였다. 증폭된 단일-가닥 cDNA를 그 후 단편화하고, FL-Ovation™ cDNA Biotin Module V2 (NuGEN Technologies Inc.)를 이용하여 비오틴으로 표지화하였다. 그 후 단편화되고 표지된 cDNA를 Almac Ovarian Cancer DSA™와 혼성화하였다. Almac사의 Ovarian Cancer DSA™ 연구 도구는 FFPE 조직 시료의 분석에 최적화되어 있어서, 가치있는 보존된 조직 은행의 이용을 가능하게 한다. Almac사의 Ovarian Cancer DSA™ 연구 도구는 정상 및 암성 난소 조직 모두에서 전사체를 제시하는 혁신적 마이크로어레이 플랫폼이다. 따라서, Ovarian Cancer DSA™은 일반적인 마이크로어레이 플랫폼을 이용하여서는 가능하지 않은, 난소 질환 및 조직 셋팅 내에서 전사체의 종합적인 재현을 제공한다. 어레이는 Affymentrix Genechip® Scanner 7G (Affymetrix Inc., Santa Clara, CA)를 이용하여 스캔하였다.
데이터 준비
프로파일링된 시료의 품질 제어(Quality Control: QC)를 MAS5 전-처리 알고리즘을 이용하여 실행하였다. 상이한 기술적 측면이 다뤄졌다: 평균 노이즈 및 배경 균질성, 존재 콜(present call)의 백분률 (어레이 품질), 신호 품질, RNA 품질 및 혼성화 품질. 해당 파라미터의 분포 및 중위수 절대 편차를 분석하고 가능한 이상점(outlier)을 확인하기 위해 이용하였다.
Almac Ovarian Cancer DSA™은 3' 말단으로부터 300개의 뉴클레오티드 내의 영역을 주로 표적으로 하는 프로브를 포함한다. 그러므로 표준 Affymetrix RNA 품질 척도를 일반적인 3'/5' 비율 이외에 이용되는 3' 말단 프로브 세트 강도 대 평균 배경 강도의 비를 갖는 3' 말단의 하우스키핑 유전자 강도에 대해 조정하였다. 그들의 강도 및 존재 콜이 Affymetrix에 의해 특정된 요건에 따르는 것을 보장하도록 혼성화 조절을 체크하였다.
상피 장액성 난소암 트레이닝 세트의 발현 프로파일링으로부터 생성된 미가공 데이터의 전-처리는 발현 Console v1.1에서 Robust Multi-array Analysis (RMA)에 의해 수행하였다.
계층적 클러스터링 및 기능적 분석
a. 계층적 클러스터링 분석
계층적 클러스터링 기법을 Ovarian Cancer DSATM (질환 특이적 어레이) 플랫폼을 이용하여 분석된 상피 장액성 난소 종양 유래의 마이크로 어레이에 적용하였다. 미가공 발현 데이터를 표준 Robust Multichip Algorithm (RMA) 절차를 이용하여 전처리하였다. 데이터 세트에서 비-생물학적 시스템적 분산(variance)을 확인하고 제거하였다. 전체 종양에서 발현 수준이 유의하게 달라지는 그 프로브 세트를 확인하였다. 이 프로브 세트는 고유 목록을 형성하였다.
고유 목록에 기반한 종양 관계를 확립하기 위해 2차원적 클러스터 분석 (종양, 프로브 세트)를 수행하였다. 계층적 응집성 클러스터링을 적용하였다 (Pearson 상호연관 - 오리지널 분석 - 또는 Euclidean 거리 - 업데이트된 분석 - 및 Ward 연관성). 최적 분할수를 GAP 인덱스를 이용하여 선택하였다 (Tibshirani et al., 2002, J. R. Stat. Soc., 63:411-423). 클러스터 서브그룹에서 입수가능한 모든 프로브 세트를 유전자 명칭으로 맵핑하였다.
b. 유전자 클러스터의 기능적 분석
프로브 세트 클러스터의 기능적 유의성을 확립하기 위해, 프로브 세트를 유전자 (Entrez 유전자 ID)에 맵핑하고, 강화 분석(enrichment analysis)을 수행하였다. 강화 유의성은 초기하 함수(hypergeometric function)에 기반하여 계산하였다 (False Discovery Rate applied (Benjamini and Hochberg, 1995, J. R. Stat. Soc. 57:289:300)). 생물학적 과정 및 경로의 과-재현을 Almac Diagnostics의 유료 Functional Enrichment Tool (FET)을 이용하여 상피 장액성 난소암 시료에 대한 계층적 클러스터링에 의해 생성된 각 유전자 그룹에 대해 분석하였다. 안티센스 프로브 세트를 분석으로부터 제외하였다. 초기하 p-값을 각 강화된 기능적 독립체 부류에 대해 평가하였다. 가장 높은 p-값을 갖는 기능적 독립체 부류를 그룹의 대표자로 선택하고, 기능적 독립체를 나타내는 일반적인 기능적 카테고리를 재현의 유의성 (즉 p-값)에 기반하여 할당하였다.
오리지널 199 상피 장액성 난소 종양을 이용하여 혈관신생 분류자를 생성하기 위해, 혈관신생, 맥관 발달 및 면역 반응 일반 기능 용어를 위해 강화된 클러스터 내 유전자들을 추정 혈관신생 유전자 그룹으로 그룹화하고 특징 생성을 위해 이용하였다. 혈관신생, 맥관 발달 및 면역 반응 기능적 용어에 포함되는 유전자에 대해 높은 발현을 나타내는 시료 클러스터를 분류를 위해 선별하고, '혈관신생'으로 표지하였다. 이 기능적 용어에 포함되는 유전자에 대해 높은 발현을 보이지 않는 것들을 '비-혈관신생'으로 표지하였다.
재분류된 265 상피 장액성 난소 종양을 이용하여 혈관신생 분류자를 생성하기 위해, 혈관신생 및 맥관 발달 일반적인 기능적 용어를 위해 강화된 클러스터 내 유전자들을 추정 혈관신생 유전자 그룹으로 그룹화하고 시그니처 생성을 위해 사용하였다. 혈관신생 및 맥관 발달 일반적인 기능적 용어에 포함된 유전자에 대해 높은 발현을 나타내는 시료 클러스터를 분류를 위해 선택하고, '혈관신생'으로 표지하였다. 이들 기능적 용어에 포함되는 유전자에 대해 높은 발현을 보이지 않는 것들을 '다른것'으로 표지하였다 (도 6 위쪽 표지는 "혈관신생" 시료 (적색) 풀러스 "다른것" (회색)을 확인).
재분류된 265개의 상피 장액성 난소 종양을 이용하여 "비-혈관신생 분류자" 를 생성하기 위해, 혈관신생 및 맥관 발달 일반적인 기능적 용어에 포함된 유전자에 대해 낮은 발현을 나타내는 시료 클러스터를 분류를 위해 선택하고, "비-혈관신생"으로 표지하였다. 이 기능적 용어에 포함되는 유전자에 대해 낮은 발현을 보이지 않는 것들을 '다른것'으로 표지하였다 (도 6 아래쪽 표지는 "비-혈관신생" 시료 플러스 "다른것"을 확인).
유전자 수준에서 분류자 개발
다중 어레이 플랫폼 상에서 분류자의 검증을 용이하게 하기 위해, 혈관신생 분류자를 유전자 수준에서 생성하였다. 하기 단계는 유전자 수준 시그니처 개발을 위해 취한 절차를 개략적으로 나타낸다 (각 단계는 5-배 교차-검증의 10회 반복을 이용한 내부 교차 검증을 통해 수행됨):
유전자 수준 시그니처 개발
■ 전-처리:
o RMA 배경 보정.
o 유전자의 기준 세트는 난소 DSA 플랫폼에 고유한 유전자들 (센스 프로브 세트 단독)이다.
o 유전자 수준 요약을 두 단계로 수행하였다; 먼저, 프로브 세트 요약에 대한 프로브를 프로브 세트에서 프로브의 중간 발현을 계산하는 것에 의해 수행하였다; 두번째, 기준 분포에서 각 유전자에 대한 (센스 단독) 프로브 세트 맵핑의 중간 발현을 계산하고, "유전자 수준" 발현 매트릭스를 산출하였다.
o 분위수 정규화(Quantile normalization)를 전체 유전자 발현 데이터 매트릭스에서 수행하였고, 트레이닝 세트로부터 유래된 기조 분위수를 교차 검증의 각 라운드에서 테스트 시료를 정규화하는데 이용하였다.
■ 특징 선택: cDNA 농도에 대한 분산, 강도 및 상관관계에 의해 75%의 유전자를 필터링 후, 반복 특징 제거(recursive feature elimination: RFE) 또는 CAT점수에 기반한 필터 특징 선별(filter feature selection: FFS).
■ 분류 알고리즘: 부분 최소 자승법 (PLS), SDA (축소 판별 분석 (Shrinkage Discriminate Analysis)) 및 DSDA (대각선(Diagonal) SDA).
모델 선택
모델 선택에 이용된 기준은 교차-검증 및 특징 제거에 대한 AUC 및/또는 위험률 (HR)이었다. 유전자 온톨로지를 기초로 하여 FET를 이용하는 교차 검증을 통한 시그니처의 기능적 강화, 두 세트의 기술적 복제물을 포함하는 잠정적 검증 집합 이를 위해 반복된 샘플에 대한 시그니처 점수 내 표준 편차는 교차-평가 및 특징 제거를 통해 평가하였음 및 교차 검증을 통한 임상적 및 기술적 요인(표 4에 나열된 요인)에 대한 독립성의 평가.
서브그룹 (즉, 분류 표지) 도출을 시그니처 개발에 이용된 동일한 시료 코호트 유래의 마이크로어레이 발현을 이용하여 수행했기 때문에, AUC에 기반한 임의의 성능 추정치에서 기대 정 바이어스(positive bias)가 존재한다는 것을 유의해야 한다. 이것은 위험률, 기능적 강화, 및 임상적 및 기술적 요인에 대한 독립성을 평가하는 것과 같은 추가적 메트릭스를 포함하는 것에 의해, 모델 선택에서 이용된 기준을 확장하는 중요성을 강조한다.
조사된 임상적 및 기술적 요인의 목록
임상적 요인: 기술적 요인: 시료 처리 요인:
용적 축소 병원 사후 Amp 작동자
차단(Block age)
RNA 농도
cDNA 생산
검증 데이터 세트에 대한 분류자 점수 계산
모든 데이터세트를 RMA를 이용하여 배경 보정하였다. 각 검증 세트에 대해, 안티-센스 프로브 세트 (만약 해당할 경우)를 제외하고, 분류자 유전자에 대한 지도를 결정하는 프로브 세트를 결정하였다. Affymetrix Plus 2.0 및 U133A 어레이에 대한 주석은 Affymetrix 웹 사이트에서 이용가능하다. 분류자 내 각 유전자에 맵핑하는 모든 프로브에 대한 중간 강도를 계산하고, 트레이닝 세트로부터 분위수 정규화 모델을 차례로 테스트 시료를 정규화하는데 적용하여, 유전자 강도 매트릭스를 얻었다. 그 후 분류자를 이 데이터 매트릭스에 적용하여, 각 시료에 대한 분류자 점수/예측을 생성하였다.
단변량 및 다변량 분석
혈관신생 서브타입 분류자 및 생존 사이의 관련성을 각각 평가하고, 만약 관련성이 (만약 있다면) 알려진 임상 예측자에 독립적인지를 결정하기 위해 단변량 및 다변량 분석을 교포세포종 데이터세트와 연관하여 실행할 수 있다. 단변량 분석에 대한 p-값을 MATLAB의 로지스틱 회귀분석법을 사용하여 계산하였다. 다변량 분석을 위해 사용된 로지스틱 회귀분석법으로부터 공산비 검사를 사용하였으며, 여기서 p-값은 임상적 공변량을 갖는 모델 및 임상적 공변량만을 갖는 축소된 모델에 대한 예측 비교할 경우의 로그-유사도(log-likelihood)에서의 하락을 나타낸다. 공산비 검사는 생존을 모델링함에 있어서 유전자 예측자의 중요성을 측정하고, 임상적 예측자(predictor)에 대비한 예측자로서 그의 독립성을 강조한다. 단변량 및 다변량 분석 모두에서, p-값 < 0.05을 유의성에 대한 기준으로 이용하였다. 또한 알려지지 않은 임상적 요인을 갖는 시료를 이 평가에서 제외하였다.
결과
오리지널 및 업데이트된 조직학 분류로부터 서브그룹의 식별 및 시그니처의 생성
계층적 클러스터링 분석
특징 선택은 오리지널 상피 장액성 난소암 데이터 세트 (199 시료)로부터 1200 프로브 세트 및 재분류된 상피 장액성 난소암 데이터 세트 (265 시료)로부터 1400 PS의 선택으로 이어졌다. GAP 분석은 두 시료 세트 안에서 3개의 시료 클러스터 및 3개의 프로브 세트 클러스터 그룹을 나타냈다 (도 1, 도 6).
'혈관신생' 또는 '비-혈관신생'시료 그룹으로의 종양의 분류
'혈관신생' 또는 '비-비혈관신생'으로서 시료의 분류는 상피 장액성 난소암 데이터세트의 기능적 분석의 결과에 기반하였다 (도 1 도 6). 이 연구의 목적은 전사체학 수준에서 항-혈관신생 작용제에 대해 병리적 세포의 반응성 또는 내성을 결정할 수 있을 유전자의 세트를 규명하고, 항-혈관신생 치료로부터 이익을 가질 수 있는 환자를 잠재적으로 확인하는 것이다. 이로 인하여, 이러한 생물학을 가장 잘 대표하는 상피 장액성 난소암 데이터세트 안의 그 시료들을 선택하고 분류자 생성을 위해 나머지 시료와 비교하였다 (다음 섹션 참조). 오리지널 상피 장액성 난소암 시료 세트 (199 시료) (도 1) 안의 시료 혈관신생 클러스터 유래 시료가 이 선택에 대해 가장 관련있는 시료였다고 결정되었으며, 이 시료들이 기능적 분석에 의해 정의된 바와 같이 혈관신생 및 면역 반응 과정 및 경로와 연관된 신호전달에 포함된 유전자의 상향-조절을 입증하였기 때문이다 (도 2A 및 2B). 재분류된 상피 장액성 난소암 시료 세트 (265 시료) (도 6) 안의 시료 클러스터 세개로부터의 시료가 이 선택에 대해 가장 관련있는 시료였다고 결정되었으며, 이 시료들이 기능적 분석에 의해 정의된 바와 같이 혈관신생 과정 및 경로와 연관된 신호전달에 포함된 유전자의 상향-조절을 나타내기 때문이다 (도 2A 및 2B) .
재분류된 상피 장액성 난소암 시료 세트 (265 시료)안의 시료 클러스터 1 유래 시료 (도 6)가 "비-혈관신생" 서브그룹을 나타내기 위한 선택에 대해 가장 연관된 시료였다고 결정되었으며, 이는 이 시료가 기능적 분석에 의해 정의된 혈관신생 과정 및 경로와 연관된 신호전달에 포함된 유전자의 하향-조절을 입증하기 때문이다 (도 2A 및 2B).
동일한 계층적 클러스터링 접근법을 105개 유방암 시료에 적용하였다. 유방암에서 우세한 생물학은 ER 상태이고, 그러므로 시료의 생물학에서 구조를 확인하기 위해 이 코호트를 클러스터 분석을 위한 2개의 집단으로 나누었다. 우리는 유방암 시료로부터 혈관신생 서브타입의 설명을 입증하는 혈관신생 및 맥관 발달 서브타입 (도 11A 및 11B)을 확인하였다.
혈관신생 서브타입 분류자 모델의 개발 및 검증
참고하기 쉽도록, 하기 단계는 표 1A 또는 표 1B로부터 유래된 발현 시그니처를 참조로 상세히 설명된다. 추정 '혈관신생' 서브그룹을 형성하는, 종양의 종류의 확인 후, 기능적 '혈관신생' (혈관신생, 맥관 발달, 면역 반응) 유전자 목록 (표 1A 또는 표 1B)을 참조로 한 종양 코호트 내 모든 다른 종양 대 이 종양들의 컴퓨터 분류를 수행하여, '혈관신생' 서브타입을 분류하는 개선된 유전자 분류 모델을 확인하였다.
상피 장액성 난소암 시료의 세트를 이용하는 모델을 얻기 위해 분류 파이프라인을 이용하였다. 분류 파이프라인은 일반적으로 인정되는 좋은 관행에 따라 개발되었다 (MAQC Consortium, Nat Biotechnol 2010). 이 공정은 동시에: 모두 교차-검증 하에서, 1) 실험 데이터로부터 유전자 분류 모델을 도출하고; 및 2) 모델의 분류 성능을 평가한다. 분류자 생성의 성능 및 성공은 다양할 수 있는 수많은 파라미터, 예를 들면 분류 방법 또는 프로브 세트 필터링의 선택에 의존한다. 이를 고려하여, 2가지의 특징 세트: (i) 75% 분산/강도 필터링을 갖는 전체 특징 목록 (혈관신생 유전자 목록이 인위로 포함된 것, 표 1A) 및 (ii) 혈관신생 유전자 목록 단독을 평가하였고; 3개의 분류 알고리즘, 즉 PLS; SDA 및 DSDA를 평가하였다. 2개의 특징 제거 방법을 채택하였다: (i) 각 반복에서 가장 낮은-순위의 특징의 분획을 제거하고; 특징의 최소의 수만이 남을 경우 멈추는, 반복 절차인, 반복 특징 제거 (RFE); (ii) 상관관계 조절된 t-점수 (correlation adjusted t-scores: CAT-scores) (ref)에 기반하여 특징을 미리-순위를 매기고, 각 특징 제거 라운드에서 가장 낮은 서열의 특징을 제거하는, 필터 특징 선별 (FFS). AUC를 이용하여 분류 성능을 평가하였고, 이는 이 측정이 데이터에서 그룹과 유병률 사이의 컷-오프와 독립적이기 때문이다. 그것은 분류 성능에 대한 선택의 인정된 측정들 중의 하나이다. 이처럼, 각 모델에 대한 최상의 수의 특징을 교차-검증 하에서 평균 AUC에 기반하여 선택하였다.
전술된 분석으로부터, PLS FFS 모델이 가장 적합한 분류자 모델인 것으로 여겨진다. PLS 회귀를 이용하여 각 유전자에 대한 가중치를 계산하여, 상이한 어레이 플랫폼으로부터 외부 데이터 세트에 대한 검증에 이용될 수 있는, 최종 유전자 분류자 모델 (오리지널 접근법에 대한 25-유전자 분류자 모델, 및 표준 조직학 프로토콜에 대한 최근 변화를 반영한 재분류된 시료에 대한 45-유전자 분류자)을 얻었다. 유전자 시그니처 개발 과정은 개발된 임의의 시그니처의 생물학적 관련성을 보장하기 위해 혈관신생과 연관된 온톨로지 과정 및 경로의 확인에 중점을 두었다. 그에 따르면, 혈관신생 및 관련된 과정에 대한 그들의 연관성을 보장하기 위해 두 시그니처 모두에 대해 기능적 분석을 수행하였다. 도 3 및 도 8에서 유의한 과정은 혈관신생 및 맥관 발달과 관련된다.
실시예 2: 혈관신생 서브타입 및 혈관신생 분류자 모델의 인 실리코 검증
25-유전자 (오리지널 접근법) 및 45-유전자 (재분류된 접근법) 혈관신생 분류자 모델 둘 다의 성능을 오리지널 Almac 상피 장액성 난소암 데이터세트 및 2개의 독립적인 데이터세트 안의 Area Under the ROC 곡선 아래 면적 (Area Under the ROC (Receiver Operator Characteristic) Curve (AUC)에 의해 입증하였다. AUC는 관찰된 질환 규모에 대해 계산된 통계이고, 분류자 모델 (Wray et al., PLoS Genetics Vol 6, 1-9)을 이용하는 표현형의 예측의 효력의 척도이다. 0.5의 AUC는 통상적인 랜덤 분류자이고, 1.0의 AUC는 종류의 완전한 분리를 나타낼 것이다. 그러므로, 혈관신생 서브타입 분류자 모델이 단일 작용제 또는 표준 관리 요법의 조합으로서의 항-혈관신생 난소암 치료 약물에 대한 반응성을 예측하고, 환자를 선택할 수 있는지를 결정하기 위해, 가설은 이 데이터세트 내 적용 후 AUC가 0.5를 초과해야 하며 최저 신뢰 구간 또한 0.5를 초과해야 한다.
독립적인 전립선암 세포주 데이터세트에 대한 분류자 모델의 적용
25-유전자 및 45-유전자 분류자 모델의 예측력을 평가하기 위해, 그것을 다사타닙으로 처리 후 16 전립선 세포주의 데이터세트에 적용하였다. 세포주를 세포-증식 어세이에 기반하여 '반응자(responder)' 또는 '비-반응자(non-responder)'로 되는 것으로 규정하였다. 이 분석은 25-유전자 분류자 모델이 0.8364 (CI = 0.5255 - 1.0000)의 AUC를 가지고, 다사타닙에 대한 반응성과 연관된다는 것을 나타냈고, 이는 25-유전자 분류자가 다사타닙에 대한 반응성을 예측함을 가리킨다. 분석은 45-유전자 분류자 모델이 0.9455 (CI = 0.7949 - 1.0000)의 AUC를 가지고, 동일한 화합물에 대한 반응성과 연관된다는 것을 나타냈고, 이는 45-유전자 분류자가 또한 다사타닙에 대한 반응성을 예측함을 가리킨다.
실시예 3: 난소암의 "비-혈관신생" 서브그룹의 확인 및 인 실리코 검증
'비-혈관신생' 시료 그룹으로 종양의 분류
프로브 세트 클러스터 2에서 혈관신생 유전자의 발현은 장액성으로 새롭게 분류된 265 시료의 계층적 클러스터링의 시료 클러스터 1의 모든 시료에서 하향 조절된다 (도 6 아래 표지된 청색 막대기)). 시료 클러스터 2에서 이들 시료는 도 10에서 보여지는 바와 같이 함께 조합된 클러스터 1 및 3 유래 시료에서 나머지 장액성 시료보다 더 좋은 예후를 갖는다. 이것은 이 그룹이 표 1B에서 확인된 혈관신생 유전자의 발현의 하향 조절에 의해 정의된다는 것을 나타낸다. 혈관신생에 포함된 유전자의 하향 조절을 갖는 환자 및, 그러므로 이 서브그룹은 "비-혈관신생" 그룹으로 지칭된다. 도 11A에서 중간 시료 그룹 및 도 11B에서 두번째 시료 그룹을 볼 수 있는 바와 같이 이 표현형은 또한 ER+ 및 ER- 유방암에서 확인되었다.
비-혈관신생 서브타입 분류자 모델의 개발 및 검증
장액성으로 새롭게 분류된 265 시료 안의, 추정 '비-혈관신생' 서브그룹을 형성하는, 한 부류의 종양들의 확인 후, 기능적 '혈관신생' (혈관신생, 맥관 발달, 면역 반응) 유전자 목록 (표 1A 또는 표 1B)을 참조로 종양 코호트 안의 모든 다른것들 대 이들 종양의 컴퓨터상의 분류를 수행하여 '비-혈관신생' 서브타입을 분류하는, 개정된 유전자 분류 모델을 확인하였다.
분류 파이프라인을 상피 장액성 난소암 시료의 세트를 이용하는 모델을 도출하기 위해 이용하였다. 방법은 실시예 1에서 기술된 것과 유사하다.
실시예 1에 기재된 분석을 적용하는 데 있어서, PLS FFS 모델이 가장 적합한 분류자 모델로 여겨진다. 가중치를 PLS 회귀를 이용하여 각 유전자에 대해 계산하여, 상이한 어레이 플랫폼으로부터 외부 데이터 세트에 대한 검증에 이용될 수 있는 최종 유전자 분류자 모델 (63-유전자 분류자 모델)을 생성하였다.
발견 데이터 및 독립적인 마이크로어레이 데이터세트에 대한 비-혈관신생 분류자 모델의 적용
63-유전자 비-혈관신생 분류자 모델의 성능을 오리지널 Almac 상피 장액성 난소암 데이터세트 및 하나의 독립적인 데이터세트 안의 위험률 (HR)을 이용하여 검증하였다. 위험률은 설명 변수(explanatory variables)의 두 세트에 의해 기술된 조건에 해당하는 위험 속도의 비이다. 예를 들면, 처치된 집단이 대조군 집단의 단위 시간당 2배 속도로 사망할 수 있다. 위험률은 2일 것이며, 이는 치료로부터 사망 보다 높은 위험을 나타낸다. 그러므로, 비-혈관신생 서브타입 분류자 모델이 단일 작용제 또는 표준 치료법과 조합하여, 항-혈관신생 암 치료 약물 종류에 대한 비-반응성을 예측하고, 이에 의해 치료받지 않아야 하는 환자를 선별할 수 있는지를 결정하기 위해, HR이 0.05 미만의 p-값을 가지고, 1.0 미만이어야 하는 것이 예측된다.
63-유전자 분류자 모델의 예측력을 평가하기 위해, 그것을 먼저 265 상피 장액성 난소 시료의 발견 데이터에 적용하고, 그 후 275 상피 장액성 및 자궁내막양 난소 시료의 데이터세트에 적용하였다 (14). 두 데이터세트 모두 안에서 시료를 이전에 치료가 없는 환자로부터 초기 외과 절제시에 취하였다.
이 분석은 63-유전자 분류자 모델이 난소암 데이터세트 둘 다에서 예후와 독립적으로 연관된다는 것을 나타냈다. 발견 세트에서 비-혈관신생 그룹은 다른 시료와 비교하여 유의하게 더 나은 생존과 연관되었다 (도 12); 위험률 = 0.4842, p = 1.307e-05.). 유사하게 독립적인 마이크로어레이 데이터세트에서 비-혈관신생 그룹은 다른 시료와 비교하여 유의하게 더 나은 생존을 보였다 (도 13); 위험률= 0.62 [0.41-0.95], p = 0.029 및 OS (다변수 분석; HR=0.32 [0.19-0.54], p=0.00001. 이것은 63-유전자 분류자가 난소 장액성 및 자궁내막양 암 시료에서 생존의 독립적인 예후적 바이오마커라는 사실을 입증한다.
국제 협동 난소 신생물 7 (ICON7) 시험은 일차성 복막 암종, 나팔관 암종, 및 상피 난소 암종을 갖는 환자들에서 카보플라틴 및 파클리탁셀에 의한 표준 화학요법과, 동시에 및 연속으로, 베바시주맙을 추가하는 것의 효과를 평가하는 Gynecologic Cancer Intergroup 3상 시험이다 (Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, Ledermann JA, Pujade-Lauraine E, Kristensen G, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med. 365(26): 2484-96, Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A, et al. OCEANS: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30(17): 2039-45).
환자 특징, 무진행 생존, 독성 및 예비 전 생존 데이터 및 삶의 질 (QoL) 데이터의 요약이 ICON7로부터 보고되었다. 표준 화학요법 그룹에서, 764명의 여성 중 696명 (91%)이 프로토콜에 의한 화학요법을 18주 받았다. 베바시주맙 그룹에서, 764명의 여성 중 719명 (94%)이 화학요법 및 베바시주맙을 18주 받았으며, 472명 (62%)이 계속하여 베바시주맙을 받아 54주에 프로토콜을 완성하였다. 표준 화학요법 및 베바시주맙에 의한 무진행 생존에 대한 위험률은 0.81이었다 (95% CI 0·70-0·94, p=0·004). 용적 축소 수술 후 1·0cm의 잔류 질환보다 더 크고, 세계산부인과학회 (International Federation of Gynecology and Obstetrics: FIGO) 단계 IV 질환 또는 단계 III 질환으로 규정된 고 위험의 진행에 있는 환자에서, 베바시주맙 그룹에서의 사망에 대한 위험률은 0·64이었다 (95% CI 0·48-0·85; p=0·002).
Medical Research Council (MRC)를 통해 ICON7 트레일 시료에 대한 접근을 얻었다. 중재자(honest broker)는 MRC로부터 관련 임상적 데이터를 보유한다. 시료를 프로파일링하기 위해 랜덤화 전략을 임상적 요인에 기반하여 수행하였다. 모든 시약, 분석 및 기준 시료들은 이전에 테스트되었고 검증 기준을 통과하였다.
총 RNA를 고순도 RNA 파라핀 키트 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)를 이용하여 마크로절개된 FFPE 조직으로부터 추출하였다. RNA를 상보적인 디옥시핵산 (cDNA)으로 전환하고, 이어서 증폭하고, WT-Ovation™ FFPE RNA Amplification System V2 (NuGEN Technologies Inc., San Carlos, CA, USA)의 SPIA® 기술을 이용하여 단일-가닥 형태로 전환하였다. 그 후 증폭된 단일-가닥 cDNA를 단편화하고, FL-Ovation™ cDNA Biotin Module V2 (NuGEN Technologies Inc.)를 이용하여 비오틴으로 표지하였다. 그리고 나서 단편화되고 표지된 cDNA를 Almac Ovarian Cancer DSA에 혼성화시켰으며, 이것에서 시그니처가 개발되었다. 어레이를 Affymentrix Genechip® Scanner 7G (Affymetrix Inc., Santa Clara, CA)를 이용하여 스캔하였다.
대조군 UHR 및 모아진 임상 기준 시료를 각 포스트 RNA 추출 배치에서 처리하였다. RNA 추출 QC부터 어레이 QC까지, 처리의 여러 단계에서 QC를 수행하였다.
프로파일링된 시료의 품질 제어 (QC)를 RMA 전-처리 알고리즘을 이용하여 수행하였다. 상이한 기술적 양태를 평가하였다: 평균 노이즈 및 배경 균질성, 존재 콜(present call)의 백분율(어레이 품질), 신호 품질, RNA 품질 및 혼성화 품질. 해당 파라미터의 분포 및 평균 절대 편차를 분석하고 가능한 이상점을 확인하는데 이용하였다.
Almac사의 Ovarian Cancer DSA™은 3' 말단으로부터 300 개의 뉴클레오티드 안의 면적을 주로 표적화하는 프로브를 포함한다. 그러므로 표준 Affymetrix RNA 품질 측정을 일반적인 3'/ 5' 비 이외에 이용되는, 3' 말단 프로브 세트 강도 대 평균 배경 강도의 비를 갖는 3' 말단 프로브 세트의 하우스키핑 유전자에 대해 조정하였다. 그들의 강도 및 존재 콜이 Affymetrix에 의해 특정된 요건에 순응한다는 것을 보장하도록 혼성화 제어를 체크하였다.
QC 메트릭스(metrics)를 통과하는 시료는 후속 분석에 포함에 대해 적합한 것으로 여겨지고, 시그니처 점수는 다음을 이용하여 계산될 것이다 (시료 당):
- 배경 보정
- 데이터를 전-처리하기 위한 RefRMA 모델, 한번에 하나의 시료
- 시그니처 점수는 시그니처에서 유전자의 발현의 가중된 합계로서 계산된다:
Figure pct00042
여기서 w i는 각 유전자의 가중치이고, b i 는 유전자-특이적 바이어스이며 (보충 표 S5), ge i 는 전-처리 후 관찰된 유전자 발현 수준이고, k = 0.2953는 상수 오프셋이다.
시료 ID 및 해당 특징 점수는 연구의 치료군에서 아바스틴에 대한 내성을 예측하는 난소 면역 시그니처의 예측적 성능을 평가하기 위해 중재자에게 보내질 것이다.
발견 데이터 및 독립적인 마이크로어레이 데이터세트에 대한 혈관신생 분류자 모델의 적용
분류 표지를 혈관신생-관련 유전자의 발현에 기반하여 시료에 할당하고, 25 및 45 유전자 발현 시그니처를 고도성 장액성 (HGS) 암종의 혈관신생촉진(pro-angiogenic) 분자 서브그룹을 확인하기 위해 개발하였다.
혈관신생은 암 성장 및 전이에 중심이고, 난소암의 진행 및 예후에 하나의 역할을 담당한다. VEGF는 정상 및 신생물 세포에 의해 생산된 혈관신생의 중요한 프로모터이다. 베바시주맙 (아바스틴, Riche)은 뮤라인 항-인간 VEGF 단클론 항체의 재조합 인간화 버전이고, 많은 종양의 연구에서 조사되어왔다. 국제 협동 난소 신생물 7 (ICON7) 시험은 일차성 복막 암종, 난소관 암종, 및 상피 난소 암종을 갖는 환자에서 카보플라틴 및 파클리탁셀에 의한 표준 화학요법과, 동시 및 연속으로, 베바시주맙을 가하는 것의 효과가 평가된 Gynecologic Cancer Intergroup 3상 시험이다 (Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, Ledermann JA, Pujade-Lauraine E, Kristensen G, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med. 365(26): 2484-96, Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A, et al. OCEANS: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30(17): 2039-45).
환자 특징, 무진행 생존, 독성 및 예비 전 생존 데이터 및 삶의 질 (QoL) 데이터의 요약이 ICON7으로부터 보고되었다. 표준 화학요법 그룹에서, 764명의 여성 중 696명 (91%) 이 프로토콜에 의한 화학요법을 18주 받았다. 베바시주맙 그룹에서, 764명의 여성 중 719명 (94%)이 화학요법 및 베바시주맙을 18주 받았으며, 472명 (62%)이 계속된 베바시주맙을 받아 54주에 프로토콜을 완성하였다. 표준 화학요법 및 베바시주맙에 의한 무진행 생존에 대한 위험률은 0.81이었다 (95% CI 0·70-0·94, p=0·004). 용적 축소 수술 후 1·0cm의 잔류 질환보다 더 큰, 세계산부인과학회 (International Federation of Gynecology and Obstetrics: FIGO) 단계 IV 질환 또는 단계 III 질환으로 정의된 고 위험의 진행에 있는 환자에서, 베바시주맙 그룹에서 사망에 대한 위험률은 0·64이었다 (95% CI 0·48-0·85; p=0·002).
혈관신생 서브그룹을 갖는 HGS 환자는 항-혈관신생 표적화 치료법으로부터 이익을 가질 수 있다. ICON7 시험 시료에 대한 접근을 MRC를 통해 얻어졌고, 이 가설을 입증하기 위해, Ovarian DSA에서 프로파일링하였다.
ICON7 시험 시료로부터 FFPE 물질의 H & E 섹션을 병리적으로 검토하였고, 종양 함량을 표시하고, 종양 물질을 마크로절개하였다.
중재자가 MRC로부터 관련 임상 데이터를 얻고 보유하였다. 그들은 또한 시료를 프로파일링하기 위해 임상적 요인에 기반하여 랜덤화 전략을 수행하였다. 모든 시약, 분석 및 기준 시료들은 이전에 테스트되었고 검증 기준을 통과하였다.
총 RNA을 고순도 RNA 파라핀 키트 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)를 이용하여 마크로절개된 FFPE 조직로부터 추출하였다. RNA를 상보적인 디옥시핵산 (cDNA)으로 전환하고, 이어서 증폭하고, WT-Ovation™ FFPE RNA Amplification System V2 (NuGEN Technologies Inc., San Carlos, CA, USA)의 SPIA® 기술을 이용하여 단일-가닥 형태로 전환하였다. 그 후 증폭된 단일-가닥 cDNA를 단편화하고, FL-Ovation™ cDNA Biotin Module V2 (NuGEN Technologies Inc.)를 이용하여 비오틴 표지하였다. 그리고 나서 단편화되고 표지된 cDNA를 Almac Ovarian Cancer DSA에 혼성화 시켰으며, 이것에서 시그니처가 개발되었다. 어레이를 Affymentrix Genechip® Scanner 7G (Affymetrix Inc., Santa Clara, CA)를 이용하여 스캔하였다.
대조군 UHR 및 모아진 임상 기준 시료를 각 포스트 RNA 추출 배치에서 처리하였다. RNA 추출 QC부터 어레이 QC까지, 처리의 여러 단계에서 QC를 수행하였다.
프로파일링된 시료의 품질 제어 (QC)를 RMA 전-처리 알고리즘을 이용하여 실행하였다. 상이한 기술적 양태를 평가하였다: 평균 노이즈 및 배경 균질성, 존재 콜의 백분율(어레이 품질), 신호 품질, RNA 품질 및 혼성화 품질. 해당 파라미터의 분포 및 평균 절대 편차를 분석하고 가능한 이상점을 확인하는데 이용하였다.
Almac사의 Ovarian Cancer DSATM은 3' 말단으로부터 300 개의 뉴클레오티드 안의 면적을 주로 표적화하는 프로브를 포함한다. 그러므로 표준 Affymetrix RNA 품질 척도를 일반적인 3'/5' 비 이외에 이용되는 3' 말단 프로브 세트 강도 대 평균 배경 강도의 비를 갖는 3' 말단 프로브 세트의 하우스키핑 유전자에 대해 조정하였다. 그들의 강도 및 존재 콜이 Affymetrix에 의해 특정된 요건에 순응한다는 것을 보장하도록 혼성화 제어를 체크하였다.
QC 메트릭스를 통과하는 시료는 후속 분석에 포함을 위해 적절한 것으로 여겨지고, 특징 점수는 하기를 이용하여 계산될 것이다 (시료 당):
배경 보정
데이터 전-처리하기 위한 RefRMA 모델, 한번에 하나의 시료
시그니처 점수는 시그니처에서 유전자의 발현의 가중된 합계로서 계산된다:
Figure pct00043
여기서 w i는 각 유전자의 가중치이고, b i 는 유전자-특이적 바이어스이며 (보충 표 S5), ge i 는 전-처리 후 관찰된 유전자 발현 수준이고, k = 0.2953는 상수 오프셋이다.
시료 ID 및 해당 시그니처 점수는 연구의 치료군에서 아바스틴으로부터 이익을 예측하는 혈관신생촉진 시그니처의 예측적 성능을 평가하기 위해 중재자에게 보내질 것이다.
세 분자 서브그룹을 확인하기 위한 분류자 모델 조합의 적용
두번째 종점(endpoint)으로서, 조합된 시그니처 접근법(도 17 참조)의 분석을 평가할 것이다. 이 접근법은 2 그룹, 보다 좋은 생존을 갖는 그룹, 즉 혈관신생 과정의 감소된 활성화를 갖는 그룹 및 열악한 생존을 갖는 다른 그룹을 확인하기 위해 63 유전자 시그니처를 이용한다. 45 유전자 시그니처가 추가적인 2개의 그룹, 혈관신생 과정의 증가된 활성화를 갖는 그룹 및 상이한 혈관신생 활성화를 갖는 다른 그룹을 확인하기 위해 더 열악한 생존 결과를 갖는 그룹에 적용될 것이다. 증가된 혈관신생 활성을 갖는 것으로 확인된 그룹은 연구의 치료군에서 아바스틴에 대해 반응해야 한다는 것이 가설화된다.
실시예 4: 대장암에서 비-혈관신생 시그니처의 예측성.
플러스 2 어레이 (E-GEOD-19862)에서 베바시주맙에 대한 재발성 또는 전이성 대장암 반응자 및 비-반응자의 코호트에 대한 유전자 발현 옴니버스 데이터베이스로부터 수득된 공공 어레이 데이터 세트를 수득하고, 표 2C의 실시예 63 유전자 시그니처를 이용하여 분석하였다. 표 2C의 63 유전자 난소 면역 시그니처는 AUC: 0.86 (0.60-1.00)에 의해 베바시주맙에 대한 반응성을 예측한다. 도 14를 참조한다.
실시예 5: 대장암에서 25 및 45 혈관신생 유전자 시그니처의 예측성
플러스 2 어레이 (E-GEOD-19862)에서 베바시주맙에 대한 재발성 또는 전이성 대장암 반응자 및 비-반응자의 코호트 유래 유전자 발현 옴니버스 데이터베이스로부터 수득된 공공 어레이 데이터 세트에서, 25 유전자 및 45 유전자 혈관신생 시그니처 둘 다 베바시주맙에 대한 반응성을 예측한다 - 도 18 및 19를 각각 참조한다.
SEQUENCE LISTING <110> Almac Diagnostics Limited Harkin, Dennis Paul Patterson, Fionnuala Trinder, Claire O'Brien, Eamonn J. Michie, Caroline Gourley, Charlie Hill, Laura A. Keating, Katherine E. O'Donnell, Jude Bylesjo, Max Deharo, Steve Proutski, Vitali Kennedy, Richard Davison, Timothy Winter, Andreas McCavigan, Andrena <120> Molecular Diagnostic Test for Cancer <130> ADL-0802WP <150> US 61/732,761 <151> 2012-12-03 <160> 975 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 589 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 ctggatatat caagactgag ttgatttctg tgtctgaagt tcacccttct agacttcaga 60 ccacagacaa cctgctcccc atgtctcctg aggagtttga cgaggtgtct cggatagtgg 120 gctctgtaga attcgacagt atgatgaaca cagtatagag catgaatttt tttcatcttc 180 tctggcgaca gttttccttc tcatctgtga ttccctcctg ctactctgtt ccttcacatc 240 ctgtgtttct agggaaatga aagaaaggcc agcaaattcg ctgcaacctg ttgatagcaa 300 gtgaattttt ctctaactca gaaacatcag ttactctgaa gggcatcatg catcttactg 360 aaggtaaaat tgaaaggcat tctctgaaga gtgggtttca caagtgaaaa acatccagat 420 acacccaaag tatcaggacg agaatgaggg tcctttggga aaggagaagt taagcaacat 480 ctagcaaatg ttatgcataa agtcagtgcc caactgttat aggttgttgg ataaatcagt 540 ggttatttag ggaactgctt gacgtaggaa cggtaaattt ctgtgggag 589 <210> 2 <211> 235 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 gcagcttcct gataaagcgt gctgtgctgt gcagtaggaa cacatcctat ttattgtgat 60 gttgtggttt tattatttta aactttgttc catacacttg tataaataca tggatatttt 120 tatgtacaga agtatgtttt ttaaccagtt cacttattgt actttggcaa tttaaaagaa 180 aatcagtaaa atattttgct tgtaaaatgc ttaatatcgt gcctaggtta tgtgg 235 <210> 3 <211> 139 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 cccctccaag accctgtgtt catttggtgt tcctggaagc aggtgctaca acatgtgagg 60 cattcgggga agctgcacat gtgccacaca gtgacttggc cccagacgca tagactgagg 120 tataaagaca agtatgaat 139 <210> 4 <211> 172 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 agccaatgga aaatctgggt tcaaccagcc cctgccattt cttaagactt tttgctgcac 60 tcacaggatc ctgagctgca cttacctgtg agagtcttca aacttttaaa ccttgccagt 120 caggactttt gctattgcaa atagaaaacc caactcaacc tgcttaagca ga 172 <210> 5 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 ttctttgtca atctatggac atgcccatat atgaaggaga tgggtgggtc aaaaagggat 60 atcaaatgaa gtgatagggg tcacaatggg gaaattgaag tggtgcataa cattgccaaa 120 atagtgtgcc actagaaatg gtgtaaaggc tgtttttttt ttttttttta aagaaaagtt 180 attaccatgt attttgtgag gcaggtttac aacacta 217 <210> 6 <211> 156 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 gcagcaacag caaatcacga ccactgatag atgtttattt ttgttggaga catgggatga 60 ttattttctg ttctatttgt gcttagtcca attccttgca catagtaggt acccaattca 120 attactattg aatgaattaa gaattggttg ccataa 156 <210> 7 <211> 221 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 taatgtcatc ctgtactcgg cacaaatcaa aggccaatac aagtctgaaa agcagaaata 60 aatatttttc caggtttttg ctcgggcaca tactaactgc tttgggcatt ttaatctggt 120 ctccaaacac caaagaccca tttcgagcct gctattagcc tgctgctgac tctatcactt 180 ggagcaataa tgtggggtta tggtggtgga atcttgtata t 221 <210> 8 <211> 145 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 tttagcttgt tcacactttg ccctatgaca tttctacatc actggctgct cttcatcaaa 60 cctactataa aaaacattca agttcaactg tttctttggg cctttatttc cttatggagg 120 ccctcgtgtc gtgtaaaact tatat 145 <210> 9 <211> 213 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 gaccaacttc tgtattcgtg gaccaaactg aagctatatt tttcacagaa gaagaagcag 60 tgacggggac acaaattctg ttgcctggtg gaaagaaggc aaaggccttc agcaatctat 120 attaccagcg ctggatcctt tgacagagag tggtccctaa acttaaattt caagacggta 180 taggcttgat ctgtcttgct tattgttgcc ccc 213 <210> 10 <211> 287 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 gattggatta aagacctggc acttcagtaa ctcagcacgc ttccacttca ctcaacttaa 60 gagagttcat tgacagtgtt aggatgtgaa ggctgggaaa cacttatttt gcttcaagag 120 ttccacttgg ctctcccaaa taggtacctc aaaaactgtt agcaagcggc atttggatgt 180 cttgacaggg gctttgcagg gatttttagg gttttttcca cattgtccac attaatggtt 240 ggcatgattg tgcttgcagg ccaagaaatg atcatacccc ttgccaa 287 <210> 11 <211> 231 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 agctttgtgc tcagatccca ggtcccaagg agtgacaggg gcttcctccc accttctgtc 60 cttgtccagt catgtaaata atgtgctttt tctctccccg agtctttttt ttttaaacct 120 accgtggttc ctcagctaac tgcattccct acccaggcag agactgtcct atgcctcgag 180 cttccaaacg agactcagac cgcgacacag ccaccgtatt tatggaatga c 231 <210> 12 <211> 245 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 gaaatacgaa tgtagagatc cctaatcatc aaattgttga ttgaaagact gatcataaac 60 caatgctggt attgcacctt ctggaactat gggcttgaga aaacccccag gatcacttct 120 ccttggcttc cttcttttct gtgcttgcat cagtgtggac tcctagaacg tgcgacctgc 180 ctcaagaaaa tgcagttttc aaaaacagac tcagcattca gcctccaatg aataagacat 240 cttcc 245 <210> 13 <211> 190 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 aattcgccaa tcatcccacc atataacctt cgattgtgct tctcaactcc accccataat 60 ttctcccaga gaccatctat caccttttcc ccaaagaaga aacaaaacca gttgcacctt 120 aaaccatgga tattttttcc tcaggggctt taaatagttt cctatgcaac gtgtcttgta 180 gcacaaataa 190 <210> 14 <211> 115 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 tgaacaaatg gcctttatta aaaactgagt gactctatat agctgatcag ttttttcacc 60 tggaagcatt tgtttttact ttgatatgac tgtttttcgg acagtttatt tgttg 115 <210> 15 <211> 179 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 tgtggtagcc tcacttttaa tgaacaaatg gcctttatta aaaactgagt gactctatat 60 agctgatcag ttttttcacc tggaagcatt tgtttttact ttgatatgac tgtttttcgg 120 acagtttatt tgttgagagt gtgaccaaaa gttacatgtt tgcacctttt tagttgaaa 179 <210> 16 <211> 113 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 16 caaagtgcta ataattaact caaccaggtc tactttttaa tggctttcat aacactaact 60 cataaggtta ccgatcaatg catttcatac ggatatagac ctagggctct gga 113 <210> 17 <211> 59 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 aaagcagact acgagaaaca caaactctac gcctgcgaag tcacccatca gggcctgag 59 <210> 18 <211> 92 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtttacgcc tgcgaagtca cccatcaggg 60 cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa ca 92 <210> 19 <211> 298 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 agcagactac gagaaacaca aagtttacgc ctgcgaagtc acccatcagg gcctgagctc 60 gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttagagg gagaagtgcc cccacctgct 120 cctcagttcc agcctgaccc cctcccatcc tttggcctct gacccttttt ccacagggga 180 cctaccccta ttgcggtcct ccagctcatc tttcacctca cccccctcct cctccttggc 240 tttaattatg ctaatgttgg aggagaatga ataaataaag tgaatctttg cacctgtg 298 <210> 20 <211> 228 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20 gtcagagccg ttggtgtttt tcattgttta aaatgtcacc tgtaaaatgg gcattattta 60 tgtttttttt tttgcattcc tgataattgt atgtattgta taaagaacgt ctgtacattg 120 ggttataaca ctagtatatt taaacttaca ggcttatttg taatgtaaac caccatttta 180 atgtactgta attaacatgg ttataatacg tacaatcctt ccctcatc 228 <210> 21 <211> 86 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 actgaggggg tcctggtgtg catttgcacc ctaaagctgc ttacggtgaa aaggcaaata 60 ggtatagcta ttttgcaggc accttt 86 <210> 22 <211> 158 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 22 tttggtgcag tttccagggt gcagtacagc agggcctgaa tactggccct ggactccctt 60 ttccagaaca ccaggtgtgg ccacctgggg ctcaggtaca cagtggggtc tctcggaagc 120 caccgtgtgg ttctttcaca ggcacgttta ttttgctg 158 <210> 23 <211> 223 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 23 tggtcatgag aagaaggtaa tttccagcct tcaagaagac agacatttag aagaagagct 60 gaaatgtcag gaacaaaaag aagaacagct gcaggaaggg gtgcaccgga aggagcccca 120 gggggccacg tagcagcggc tcagtgggtg gccatcgatt tggaccgtcc cctgcccact 180 tgctccccgt gagcactgcg tacaaacatc caaaagttca aca 223 <210> 24 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 24 ccaggttagg aaaggattca gcactacagc atacccctct acaacataca gccctgtcac 60 attgagatca taatccctcc tgtcccactc ctctctacca accccaccct actagctagg 120 tcttcagtgt tttacattga atattggtac attttaatta ttttttctca taaatgggtt 180 atttatagaa attttgttaa ctcttgagcc atatgcatgt gtagatactg gcagggctat 240 gtttgtttat gatgctctgc aa 262 <210> 25 <211> 245 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 25 attgtgctat aatccctatt tagttcaaaa ttaaccagaa tttttccatg tgaaatggac 60 caaactcata ttattgttat gtaaatacag agttttaatg cagtatgaca tcccacaggg 120 gaaaagaatg tctgtagtgg gtgactgtta tcaaatattt tatagaatac aatgaacggt 180 gaacagactg gtaacttgtt tgagttccca tgacagattt gagacttgtc aatagcaaat 240 cattt 245 <210> 26 <211> 202 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 26 taatggttaa cgaaccgggt cgacatcaca aaggagggtg gagactcttt ttactaactt 60 gaatgagaca aaagcagtgg tgtcagttta taatcctgat gcatttcagt aataatgtag 120 aaaaacatta ttttaaaaaa gttccaacac acagccatga ggagcctcag ttttgaaaga 180 ggtgcataat aaaactacta ac 202 <210> 27 <211> 132 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 27 acagcccacc cttgtgtcca ctgtgacccc tgttcccatg ctgacctgtg tttcctcccc 60 agtcatcttt cttgttccag agaggtgggg ctggatgtct ccatctctgt ctcaacttta 120 tgtgcactga gc 132 <210> 28 <211> 53 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 28 aagcaagata tcaatgtagc agaattgcac ttgtgcctca cgaacataca taa 53 <210> 29 <211> 102 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 29 ttcctgttcc agagaagtgg gctggatgtc tccatctctg tttcaacttc atggtgcgct 60 gagctgcaac ttcttacttc cctaatgaag ttaagaacct ga 102 <210> 30 <211> 162 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 30 tttcctacca cttaactgca ctgtggctga gttttctgat ctgtaaggtg ggaataataa 60 tgatacctat ctcatagggg aatgaaagga tcaaatgagt tcatatttgt aaagcaattt 120 gaaagagtgc ctagcccaca gtaagtgcta cataagagtt tg 162 <210> 31 <211> 159 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 31 taacagcaga atctacctcc caactgccat gtgattaaga aatgggtctt gagtcctgtg 60 ctgttggcaa agttccaggc acagttgggg aggggggggt ccttaacaag cgtgactttg 120 ctcattctgt catcactaag gcaataaacc tttgccagg 159 <210> 32 <211> 153 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 32 atgggatggt cggatctcac aggctgagaa ctcgttcacc tccaagcatt tcatgaaaaa 60 gctgcttctt attaatcata caaactctca ccatgatgtg aagagtttca caaatctttc 120 aaaataaaaa gtaatgactt agaaactgcc caa 153 <210> 33 <211> 114 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 33 tcatccccat ggagcattgc accacccgct ttttcgagac ctgtgacctg gacaatgaca 60 agtacatcgc cctggatgag tgggccggct gcttcggcat caagcagaag gata 114 <210> 34 <211> 112 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 34 atttgggtgg gatgggtagg atgaagtata ttgcccaact ctatgtttct ttgattttaa 60 cacaattaat taagtgacat gatttttact aatgtattac tgagactagt aa 112 <210> 35 <211> 274 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 35 tgtttcacaa tacctcatgc ttcacttagc catggtggac ccagcgggca ggttctgcct 60 gctttggcgg gcagacacgc gggcgcgatc ccacacaggc tggcgggggc cggccccgag 120 gccgcgtgcg tgagaaccgc gccggtgtcc ccagagacca ggctgtgtcc ctcttctctt 180 ccctgcgcct gtgatgctgg gcacttcatc tgatcggggg cgtagcatca tagtagtttt 240 tacagctgtg ttattctttg cgtgtagcta tgga 274 <210> 36 <211> 189 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 36 cctctggctt ctcaggcctc tgctctccga cctctctcct ctgaaaccct cctccacagc 60 tgcagcccat cctcccggct ccctcctagt ctgtcctgcg tcctctgtcc ccgggtttca 120 gagacaactt cccaaagcac aaagcagttt ttccccctag gggtgggagg aagcaaaaga 180 ctctgtacc 189 <210> 37 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 ttggaatgtt gtagttacct actgagtagg cggcgatttt tgtatgttat gaacatgcag 60 ttcattattt tgtggttcta ttttactttg tacttgtgtt tgcttaaaca aagtgactgt 120 ttggcttata aacacattga atgcgcttta t 151 <210> 38 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 38 atctccatca tatgcctgac cccttgctcc cttcaatgct agaaaatcga gttggcaaaa 60 tggggtttgg gcccctcaga gccctgccct gcacccttgt acagtgtctg tgccatggat 120 ttcgtttttc ttggggtact cttgatgtga agataatttg catattctat tgtattattt 180 ggagttaggt cctcacttgg g 201 <210> 39 <211> 138 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 39 tcatgtttgc tgtagtgctc atatttattg ttgtttttgt tttagtactc acttgtttca 60 taatatcaag attactaaaa atgggggaaa ggacttttaa tctttttttc ataatatctt 120 tgacacatat tacagaag 138 <210> 40 <211> 205 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 40 aatcccaatt ttcaggagtg gtggtgtcaa taaacgctct gtggccagtg taaaagaaaa 60 tccctcgcag ttgtggacat ttctgttcct gtccagatac catttttcct agtatttctt 120 tgttatgtcc cagaactgat gttttttttt taaggtactg aaaagaaatg aagttgatgt 180 atgtcccaag ttttgatgaa actgt 205 <210> 41 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 gcctggcctg attcagggcc ttgtggcccc cagcttctgt ttcaagctgg gcagacccca 60 ggatcccttc cctccctaag gactcagctg aggggcccct ctgccccctt ctacctccac 120 ctcagcaccc tcccccagct tgatgtttgg gtctccccag caccctcctc cctggccggt 180 gcaaagtaca gggaggtaaa gcaggaccct tgcagacatg ttgcccagca cacagtaggc 240 cctcaataaa agccatttgc actttaaat 269 <210> 42 <211> 169 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 42 gagaagtcac tcacactggc cacaaggacg ctggctactg tctattaaaa ttttgatgtt 60 tctgtgaaat tctcagagtg tttaattgta ctcaatggta tcattacaat tttctgtaag 120 agaaaatatt acttatttat cctagtattc ctaacctgtc agaataata 169 <210> 43 <211> 234 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 ctgtggcatg ctcagaggtt cctgctggat tccagctgga gcggtgtgat acccttcttt 60 ttcagctgtt cgtgccttcc tttcttgtat ccaccaaagt ggagacaaat acatgatttc 120 aaagatacac agtacctact taattccagc tgatgggaga ccaaagaatt tgcaagtgga 180 tggtttggta tcactgtaaa taaaaagagg gcctgggaat tcttgcgatt ccat 234 <210> 44 <211> 168 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 44 cagctttcag acagagccca cttagcttgt ccacatggat ttcaatgcca atcctccatt 60 tttcctctcc agatattttt gggagtgaca aacattcttt catcctactt agcctaccta 120 gatttttcat gacgagttaa tgcatgtccg tggttgggtg cacctgta 168 <210> 45 <211> 232 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 45 tgaaccaaaa tagagtcagc tgacccagca tcagccacac tttgggttgg aaaatgtttg 60 cctgttggaa ttaatttaag cttaagtata tatcaacatt attttattgt gcaattaaaa 120 caatacaaat tcatggtttt ttaaagttaa aaattttaac cactgtaaca acagtttttg 180 tgttattttc tgtattaaac atcttgttgc acgcatttga ggtcatcagg gt 232 <210> 46 <211> 234 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 46 caatgccgtc attttcagtt agatgatttt gcactttgag attaaaatgc catgtttatt 60 tgattagttt tattttttta tttttacagg cttatcagtc tcactgttgg ctgtcattgt 120 gacaaagtca aataaacccc caaggacgac acacagtatg gatcacatat tgtttgacat 180 taagcttttg ccagaaaatg ttgcatgtgt tttacctcga cttgctaaaa tcga 234 <210> 47 <211> 147 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 47 atgttcatag gttctcaacc ctcacccccc accacgggag actagagctg caggatccca 60 ggggaggggt ctctcctccc accccaaggc atcaagccct tctccctgca ctcaataaac 120 cctcaatata tattctcatt gtcaatc 147 <210> 48 <211> 149 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 aatgttcata ggttctaaac cctcaccccc cccacgggag actagagctg caggatccca 60 ggggaggggt ctctcctccc accccaaggc atcaagccct tctccctgca ctcaataaac 120 cctcaataaa tattctcatt gtcaatcag 149 <210> 49 <211> 152 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 49 aatgttcata ggttctaaac cctcaccccc cccacgggag actagagctg caggatccca 60 ggggaggggt ctctcctccc accccaaggc atcaagccct tctccctgca ctcaataaac 120 cctcaataaa tattctcatt gtcaatcagc aa 152 <210> 50 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 50 aatgttcata ggttctcaac cctcaccccc caccacggga gactagagct gcaggatccc 60 aggggagggg tctctcctcc caccccaagg catcaagccc ttctccctgc actcaataaa 120 ccctcaataa atattctcat tgtcaatcag 150 <210> 51 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 51 atgttcatag gttctcaacc ctcacccccc ccacgggaga ctagagctgc aggatcccag 60 gggaggggtc tctcctccca ccccaaggca tcaagccctt ctccctgcac tcaataaacc 120 ctcaataaat attctcattg tcaatcagca a 151 <210> 52 <211> 147 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 52 atgttcatag gttcccaact ctaaccccac ccacgggagc ctggagctgc aggatcccag 60 gggaggggtc tctctcccca tcccaagtca tccagccctt ctccctgcac tcatgaaacc 120 ccaataaata tcctcattga caaccag 147 <210> 53 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 53 atgttcatag gttcccaact ctaaccccac ccacgggagc ctggagctgc aggatcccag 60 gggaggggtc tctctcccca tcccaagtca tccagccctt ctccctgcac tcatgaaacc 120 ccaataaata tcctcattga caaccagcaa 150 <210> 54 <211> 254 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 54 gcagctattt gagcctgacg cctgagcagt ggaagtccca cagaagctac agctgccagg 60 tcacgcatga agggagcacc gtggagaaga cagtggcccc tacagaatgt tcataggttc 120 taaaccctca ccccccccac gggagactag agctgcagga tcccagggga ggggtctctc 180 ctcccacccc aaggcatcaa gcccttctcc ctgcactcaa taaaccctca ataaatattc 240 tcattgtcaa tcag 254 <210> 55 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 55 aagaacaact cctcaccagt tcatcctgag gctgggagga ccgggatgct ggattctgtt 60 ttccgaagtc actgcagcgg atgatggaac tgaatcgata cggtgttttc tgtccctcct 120 actttccttc acaccagaca gcccctcatg tctccaggac aggacaggac tacagacaac 180 tctttcttta aataaattaa gtctttacaa taaaaacaca actgcaaagt accttcata 239 <210> 56 <211> 270 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 56 gaaagagcat cgttccaatg cttgttcact gttcctctgt catactgtat ctggaatgct 60 ttgtaatact tgcatgcttc ttagaccaga acatgtaggt ccccttgtgt ctcaatactt 120 tttttttctt aattgcattt gttggctcta ttttaatttt tttcttttaa aataaacagc 180 tgggaccatc ccaaaagaca agccatgcat acaactttgg tcatgtatct ctgcaaagca 240 tcaaattaaa tgcacgcttt tgtcatgtca 270 <210> 57 <211> 147 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 57 acttggaagc agatgataca gacttctttt tttcataatc aggttagtgt aagaaattgc 60 catttgaaac aatccatttt gtaactgaac cttatgaaat atatgtattt catggtacgt 120 attctctagc acagtctgag caattaa 147 <210> 58 <211> 97 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 58 ttctccccaa ccacttagta gcaacgctac cccagggggt aatgactgca cactgggctt 60 cttttcagaa tgaccctaac gagacacatt tgcccaa 97 <210> 59 <211> 213 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 59 tgtgttgggg tagactgctc ctgcagagtt tggaagaagt caccagcaaa gccggcctaa 60 ccaagaaaag tcaaggccct tcatgacctt gctgggcaca gaaaacaccc tcgtggagta 120 cactaatttg aactggactg gtctcagtgt gagcacttgg cacactttac taaacacata 180 tacaacccca ccgtgagtca actttaaagt aaa 213 <210> 60 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 60 tgtaatgcta aaactgaaat ggtccgtgtt tgcattgtta aaaatgatgt gtgaaataga 60 atgagtgcta tggtgttgaa aactgcagtg tccgttatga gtgccaaaaa tttgtcttga 120 aggcagctac actttgaagt ggtctttgaa t 151 <210> 61 <211> 116 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 61 ctgggccttg gtccccagaa gatggcggct agggcctcgc cgccaggaca gagaagggac 60 ggggtggctg ggcagtcagg gaaggagggt cgcccggatc cgacattttg gagaga 116 <210> 62 <211> 220 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 62 gaacaggaac gccttctcaa ggagggattc gagaatgaga gcaagagact tcaaaaagac 60 atatgggata tccagatgag aagcaaatca ttggagccaa tatgtaacat actttaaaag 120 tccaaggagc aaaatttgcc tgtccagctc cctctcccca agaaacaaca tgaatgagca 180 acttcagagt gtcaaacaac tgccattaaa cttaactcaa 220 <210> 63 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 63 taagaatctc acaggacctc ttagtttttg ccctatacgc cgccttcact ccacagcctc 60 acccctccca cccccatact ggtactgctg taatgagcca agtggcagct aaaagttggg 120 ggtgttctgc ccagtcccgt cattctgggc tagaaggcag gggaccttgg catgtggctg 180 gccacaccaa gcaggaagca caaactcccc caagctgact catcctaact aacagtcacg 240 ccgtgggatg tctctgtcca ca 262 <210> 64 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 64 gttatcaatc tctagttgtc actttcctct tccactttga taccattggg tcattgaata 60 taactttttc ca 72 <210> 65 <211> 232 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 65 tttgttagta catttcagtg tagtcattca tttctagctg tacataggat gaaggagaga 60 tcagatacat gaacatgttt tacatgggtt gctgtattta gaattataaa catttttcat 120 tattggaaag tgtaacgggg accttttgca tacctgttta gaaccaaaac caccatgaca 180 cagtttttat agtgtctgta tatttgtgat gcaatggtct tgtaaaggtt tt 232 <210> 66 <211> 53 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 66 gaccaggaat tcggcttcga cgttggccct gtctgcttcc tgtaaactcc ctc 53 <210> 67 <211> 76 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 67 ggaggatgcg ctgtggggtt gtttttgcca taagcgaact ttgtgcctgt cctagaagtg 60 aaaattgttc agtcca 76 <210> 68 <211> 132 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 68 aaaagttcac agtcaaatgg ggaggggtat ttttcatgca ggagacccca ggccctggag 60 gctgcaacat acctcaatcc tgtcccaggc cggatcctcc tgaagccctt ttcgcagcac 120 tgctatcctc ca 132 <210> 69 <211> 287 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 69 agtgagactg actgcaagcc ccaccctcct tgagactgga gctggcgtct gcatacgaga 60 gacttggttg aacttggttg gtccttgtct gcaccctcga caagaccaca ctttgggact 120 tgggagctgg ggctgaagtt gctctgtacc catgaactcc cagtttgcga attatagaga 180 caatctattt tgttacttgc acttgttatt cgaaccactg agagcgagat gggaagcata 240 gatatctata tttttatttt tactatgagg gccttgtaat aaatttc 287 <210> 70 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 70 tgggggggca gaggcgtctg accccaggaa cctgca 36 <210> 71 <211> 157 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 71 tatgaattcc attcaaatcg ttcctttttg ttaacaaggg gcatggggag gggtgggggt 60 gggggggcag aggcgtctga ccccaggaac ctgcagggcg gggctgggtc ggtgcccttt 120 aaggacaatt ttgaccttgt tcaacctttc cacaaag 157 <210> 72 <211> 212 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 72 gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa 60 atgagtgcga cggccggcaa gcccccgctc cccaggctct cggggtcgcg cgaggatgct 120 tggcacgtac cccgtgtaca tacttcccgg gcgcccagca tggaaataaa gcacccagcg 180 ctgccctggg cccctgcgca actttcttgt ac 212 <210> 73 <211> 225 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 73 tttgctgtga taaatgaata cggtactttg aaggagaaaa aagtttttca aatgagctta 60 aactgcaagt gatttaaaaa ttagagaata taatttttaa agctattgaa agtttcaacc 120 agaaaacctc aagtgaattt tgtatgtaaa tgaaattttg aatgtaagtt ctgtgattct 180 ttaagcaaac aattagctga aaacttggta ttgttgtagt ttatg 225 <210> 74 <211> 287 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 74 gaaatgcaaa ctatccctgt attttaatat ttgttattct ttcatgaata gaaatttatg 60 tagaagcaaa caaaatactt ttacccactt aaaaagagaa tataacattt tatgtcacta 120 taatcttttg ttttttaagt tagtgtatat tttgttgtga ttatcttttt gtggtgtgaa 180 taaatctttt atcttgaatg taataagaat ttggtggtgt caattgctta tttgttttcc 240 cacggttgtc cagcaattaa taaaacataa ccttttttac tgcctat 287 <210> 75 <211> 276 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 75 agaatcatgt acagagctta aatgtaattt atatgttttt aatatgccat tttcattgaa 60 gtattttggt cttaagatga ctttagtaat ttaactgttt atgttaccca cgttgggatc 120 cagttggtct tggtttgctt ctctctgtac cacgtgcaca tgaggtccat tcattttaca 180 gcccctgtta cacacagacc cacaggcagc cgtctgtgcc ccgcacacat tgttggtcct 240 atttgtaaat cccacacccg gtgtatccaa taaagt 276 <210> 76 <211> 222 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 76 tttcacatag gttagattct cattcacggg actagttagc tttaagcacc ctagaggact 60 agggtaatct gacttctcac ttcctaagtt cccttctata tcctcaaggt agaaatgtct 120 atgtttttta ctccaattca taaatctatt cataagtctt tggtacaagt ttacatgata 180 aaaagaaatg tgatttgtct tcccttcttt gcacttttga aa 222 <210> 77 <211> 182 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 77 atcaaggctc ttccgttcca catccacaca gccaatccaa ttaatcaaac cactgttatt 60 aacagataat agcaacttgg gaaatgctta tgttacaggt tacgtgagaa caatcatgta 120 aatctatatg atttcagaaa tgttaaaata gactaacctc taccagcaca ttaaaagtga 180 tt 182 <210> 78 <211> 212 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 78 ttcctttagg ccctgtgagc gtcccttgtc aggatacatt ctctcatttt gctgaagctg 60 atttgattgg gtgtctgttt ctcgcagcca aaagagcttt gaatgaggaa agtgcttctg 120 tgctaactcc ccgcgtctcc tgaatttcag tcattcatgt acccgcctcg aaatttttgc 180 aatatctgtg taccaactgt ccatttactt aa 212 <210> 79 <211> 238 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 79 gtgtgtatgt gtagacaagc tctcgttctg tcacccaggc tggagtgcag tggtgcaatc 60 atggttcact gcagtcttga ccttttgggc tcaagtgatc ctcccacctc agcctcctga 120 gtagctggga ccataggctc acaacaccac acctggcaaa tttgattttt tttttttttc 180 cagagacggg gtctcgcaac attgcccaga cttcctttgt gttagttaat aaagcttt 238 <210> 80 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 80 gtcctctcta tcctggatga gctcatgaac atttctcttg tgttcctgac tccttcccaa 60 tgaacacctt tctgccaccc caagctttgc tctcctcctc tgtgagctct gggcttccca 120 gtttgtttac ccgggaaagt acgtctagat tgtgtggttt gcctcattgt gctatttgcc 180 cactttcctt ccctgaagaa atatctgtga accttctttc tgttcagtcc taaaattcga 240 aataaagtga gactatggtt ca 262 <210> 81 <211> 129 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 81 agtggggggg cattataaat ctataaaatg tacttctatt ggcatgccta atacgtcttt 60 atatgtatgt atgtgttgtg tacacgatgt tttagtgcta aaaatatgta aaagagctct 120 acttggctt 129 <210> 82 <211> 178 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 82 aagtctaatt tcgactggtt gtatctcttt atgatttatt gcccccctaa caacatttga 60 aacaatataa tattttaaaa tgtataaata attatgaatt tttgtttaga acaaagagga 120 ttactgatat ttgtttccct atgaatggca aaaggtttag cttactactg catttctg 178 <210> 83 <211> 135 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 83 gggcccagct cagaaccggg cagacacccc cttcaaatgt cttcgcacgt aggttttgca 60 cagtgtttat ttgctggtgt ctcagggatt tgacagtttc cttaatattc ccacacatgg 120 ccgagaaaaa taaat 135 <210> 84 <211> 235 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 84 ttctacacta gtgccatggg aaccaggtct gaaaaagtag agagaagtga aagtagagtc 60 tgggaagtag ctgcctataa ctgagactag acggaaaagg aatactcgtg tattttaaga 120 tatgaatgtg actcaagact cgaggccgat acgaggctgt gattctgcct ttggatggat 180 gttgctgtac acagatgcta cagacttgta ctaacacacc gtaatttggc atttg 235 <210> 85 <211> 177 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 85 gataacagtc ttgcatgttt atcatgttac aatttaatat tccatcctgc ccaacccttc 60 ctttcccatc ctcaaaaaag ggccatttta tgatgcattg cacaccctct ggggaaattg 120 atctttaaat tttgagacag tataaggaaa atctggttgg tgtcttacaa gtgagct 177 <210> 86 <211> 236 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 86 attggagtgg atgggttctg ccttaaattg ggaggactcc aagccgggaa ggaaaattcc 60 cttttccaac ctgtatcaat ttttacaact tttttcctga aagcagttta gtccatactt 120 tgcactgaca tactttttcc ttctgtgcta aggtaaggta tccaccctcg atgcaatcca 180 ccttgtgttt tcttagggtg gaatgtgatg ttcagcagca aacttgcaac agactg 236 <210> 87 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 87 gggatctcct tttgtgaaaa ccagtttgat gtgctaaaag taaaaagtct attttccagt 60 gtggtcttgt tcagaagcag ccagatttcc aatgttgttt ttcccctcca ctcagaaacc 120 cctgcccttt cccttcagaa aacgatggca ggcattcctt tgagtttaca agcagagact 180 cactccaacc caaactagct gggagttcag aaccatggtg gaataaagaa atgtgcatct 240 ggt 243 <210> 88 <211> 221 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 88 cctgtaagac aataggccat gttaattaaa ctgaagaagg atatatttgg ctgggtgttt 60 tcaaatgtca gcttaaaatt ggtaattgaa tggaagcaaa attataagaa gaggaaatta 120 aagtcttcca ttgcatgtat tgtaaacaga aggagatggg tgattccttc aattcaaaag 180 ctctctttgg aatgaacaat gtgggcgttt gtaaattctg g 221 <210> 89 <211> 273 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 89 aatgaccacc gccattcaca agaactttga ctgtttgaag ttgatcctga gactcttgaa 60 gtaatggctg atcctgcatc agcattgtat atatggtctt aagtgcctgg cctccttatc 120 cttcagaata tttattttac ttacaatcct caagttttaa ttgattttaa atatttttca 180 atacaacagt ttaggtttaa gatgaccaat gacaatgacc acctttgcag aaagtaaact 240 gattgaataa ataaatctcc gttttcttca att 273 <210> 90 <211> 225 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 90 gagtaccgcg cagacattaa aagtcatgta aaagaacatt tgactgaaag aaaaatgctc 60 cttgaatatt aaaaggttgt aaaaatagtg catgttatgt gatttcaatt ttgtttttta 120 aaatatgggt gtatgcttgt atacgtagag cagataaaaa agacggaagg catactaaaa 180 aatgttgagt ggttatcttt gtatggtgga acaaagtcac tgtaa 225 <210> 91 <211> 182 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 91 atgctgagtg acactcttgt gtatatttcc aaatttttgt acagtcgctg cacatatttg 60 aaatcatata ttaagacttt ccaaagatga ggtccctggt ttttcatggc aacttgatca 120 gtaaggattt cacctctgtt tgtaactaaa accatttact atatgttaga catgacattc 180 tt 182 <210> 92 <211> 157 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 92 tgtgttttca gagctaggta cagaggaatg tttgctacct ttagcggtga aaaaagaaag 60 agagtcaaga attttgttgg attgtgtttg tgtgtgcata tatttgatat catcattata 120 tttgtaatct ttggacttgt aatcatagcc tgtttat 157 <210> 93 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 93 ctccctccct ttatagaatg tcaaccaaag agtgccctcc tcccctctca gcctcctctt 60 tagctagcct ccccatctca tcacaacgca tgtctgtgac ctttggtaat catttacagt 120 gccacacgga accctgtatt ttgcacacag caaaacaaac aatgtttagc tttatttatg 180 gtatttgatg ctgtaaatgg a 201 <210> 94 <211> 35 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 94 atattattgg attatggttc ctgaaggtca ttaaa 35 <210> 95 <211> 249 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 95 tctccagagg gcacttcggc tgcctttgct tcctttcatt cgaggcccgg ctcttgctga 60 cagaataggt tccgttttgg gcggtggttc tcgagcctgc cattcaaaac caaagcaaat 120 tggagcattt ctcacaacat ggtattgaag ttcctttttg ttctcaaaag ttgtgaccgt 180 gttaaattgt actcccttag tcctgtaagg tatgttaagt gaatcgcagt tacgctgtac 240 ttttattaa 249 <210> 96 <211> 203 <212> DNA <213> Homosapiens <400> 96 ctgccgagcc tctttggacc cagatctgtt catgcttttg tcttcgtcac tgcggcgggg 60 ccctttgatg tcttcatctg tatggggtgg aaaaatcacc gggaatcccc cttcagttct 120 ttgaaaaagt tccatgactc gaatatctga aatgaagaaa acaaaccgac tcacaaacct 180 ccaagtagct ccaaatgcaa ttt 203 <210> 97 <211> 73 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 97 tctgtaattc attgagcagt tagctcattt gagataaagt caaatgccaa acactagctc 60 tgtattaatc ccc 73 <210> 98 <211> 123 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 98 atggtataat ggttgactgg gtttctctgt atagtactgg catggtacgg agatgtttca 60 cgaagtttgt tcatcagact cctgtgcaac tttcccaatg tggcctaaaa atgcaacttc 120 ttt 123 <210> 99 <211> 132 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 99 atattttgtg ttgatcatta tttccattct taatgtgaaa aaaagtaatt atttatactt 60 attataaaaa gtatttgaaa tttgcacatt taattgtccc taatagaaag ccacctattc 120 tttgttggat tt 132 <210> 100 <211> 189 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 100 tgaggccgac agcgtcttca gcggcttcct catcttccca tctgcctgag ccagggaagg 60 accccctccc ccacccacct ctctggcttc catgctccgc ctgtaaaatg ggggcgctat 120 tgcttcagct gctgaaggga gggggctggc tttgagagcc ccaggactgg ctgccccgtg 180 acacatgct 189 <210> 101 <211> 265 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 101 aaaagggtca catttaccag ggctttgagg ccgacagcgt cttcagcggc ttcctcatct 60 tcccatctgc ctgagccagg gaaggacccc ctcccccacc cacctctctg gcttccatgc 120 tccgcctgta aaatgggggc gctattgctt cagctgctga agggaggggg ctggctttga 180 gagccccagg actggctgcc ccgtgacaca tgctttaaga agctcgtttt ttagacctct 240 tcctggaata aacatctgtg tctgt 265 <210> 102 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 102 caccccagga ctttatcaac ttgttcaagt tctgaatccc agcacatgac aacacttcag 60 aagggtcccc ctgctgactg gagagctggg aatatggcat ttggacactt catttgtaaa 120 tagtgtacat tttaaacatt ggctcgaaac ttcagagata agtcatggag agga 174 <210> 103 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 103 gggatacagt tccatattgc cttaaacctc cttgttttag acacactaac atttatacca 60 aattgcagat tattttgcag agagggaatt gcatgtttgt gttgtatatt tagtatgaac 120 ttttttcaga atataatatt ttttagttat caaaagtagt tggaaaacat ttgcaagact 180 atgaacatag aattgctgct tttatatttt aactgcagat tgtgaatttc actgcctta 239 <210> 104 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 104 gacttcttgc ttgtacatat aggagcaata ctattatatt atgtagtccg ttaacactac 60 ttaaaagttt agggttttct cttggttgta gagtggccca gaattgcatt 110 <210> 105 <211> 292 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 105 acagtgttgt atgaggtttg aggattttga tccaagctgg tcccactcag tccatagcag 60 agaatgaaag ggcccagaga gggtggtgac ctctgcctga agtcacacag tgagtcgagg 120 acagggaggt gaccccaggt ttctatgtgt agggcgggag gatgttttgg gacacagttc 180 aattctcatt tgtcacacac tttggctatt agagatcaac cccttcgctc ctgtgtcttg 240 caatggcagc cttggcaaac gctaaatgaa aatcgtgaca acacttgtgt ta 292 <210> 106 <211> 223 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 106 tcatgttaaa gagccgtgtc tcccgccagc actcctcacc ccggtatgaa tgtgtttcct 60 ccacattgta tatccttcca ccctctggct gcctagatca gtaaataaaa ttgatgtaat 120 ataatttata agtaacactg ttgaaaccct gatcccagtg gaggctgtaa cccacctgcc 180 cccgcaccac ccccctgacc cctgttaccg catttgtgtg tat 223 <210> 107 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 107 gttatggtgc taatgtactt tcacttttaa actctagatc agaattgttg acttgcattc 60 agaacataaa tgcacaaaat ctgtacatgt ctcccatcag aaagattcat tggcatgcca 120 caggggattt tcctccttca tcctgtaaag gtcaacaata aaaaccaaat tatggggctg 180 cttttgtcac actagcatag agaatgtgtt gaaatttaac tttgtaagct tgtatgtggt 240 tgttgatctt ttttttcctt acagacaccc ataat 275 <210> 108 <211> 196 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 108 tctggcccgc aatactgtag gaacaagcat gatcttgtta ctgtgatatt ttaaatatcc 60 acagtactca ctttttccaa atgatcctag taattgccta gaaatatctt tttcttacct 120 gttatttatc aatttttccc agtattttta tacggaaaaa attgtattga aaacacttag 180 tatgcagttg ataaga 196 <210> 109 <211> 129 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 109 gctgcggaga gctcatggaa ggcgagtggg aacccggctg cctgcctttt tttttgatcc 60 agaccctcgg cacctgctac ttaccaactg gaaaatttta tgcatcccat gaagcccaga 120 tacacaaaa 129 <210> 110 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 110 tgaggatgtc accaattaac cagaaatcca gttattttcc gccctcaaaa tgacagccat 60 ggccggccgg gtgcttttgg gggctcgtcg gggggacagc tccactttga ctggcacagt 120 ctttgcatgg agacttgagg agggagggct tgaggttggt gaggttaggt gcgtgtttcc 180 tgtgcaagtc aggacatcag tttgattaaa ggtggtgcca atttatttac atttaaactt 240 gtcagggtat aaaatgacat cccattaatt atattgttaa tcaatcacgt gtatag 296 <210> 111 <211> 108 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 111 acatgcagta ctgtataccc cccatccctc cctcggtcca ctgaacttca gagcagttcc 60 cattcctgcc ccgcccatct ttttgtgtct cgctgtgata gatcaata 108 <210> 112 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 112 acaaaagagc cagagttctg gacccatgtt tggagcattt gtagccttat ttttttgcgt 60 gtgaatcttt taccctgaaa aaaagccata atgaattaag ccagactgac cacttgcttg 120 gagtgtgtgc ttgaaaaaac cagagcaata ctgttgggta ttgtatcagg cttcagtaca 180 aactggtaac accaatgtgg atcctgacag ctttcagttt tagcaaaaat acacgtgaaa 240 tct 243 <210> 113 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 113 agtgcaacgt attcaagtcc tcaatatcct gatcataata ccatgctata gg 52 <210> 114 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 114 tccatcaggg ccagattttc cacgtctcca tctcagtaca caatcattta atatttccct 60 gttttacccc tattcaagca actagaggcc agaaaatggg caaattatca ctaacaggtc 120 tttgactcag gttccagtag ttcattttaa tgcctagatt cttttgtggt tgttgctggc 180 ccaatgagtc cctagtcaca tcccctgcca gagggagttt tttttttgtg agagacactg 240 taaacgacac aagagaacaa gaataaaaca ataactgtgt gtgttttggc tgag 294 <210> 115 <211> 277 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 115 acaggttagt tcagtcaaag caggcaaccc ccttgtgggc actgaccctg ccactggggt 60 catggcggtt gtggcagctg gggaggtttg gccccaacag ccctcctgtg cctgcttccc 120 tgtgtgtcgg ggtcctccag ggagctgacc cagaggtgga ggccacggag gcagggtctc 180 tggggactgt cggggggtac agagggagaa ggctctgcaa gagctccctg gcaatacccc 240 cttgtgtaat tgctttgtgt gcgacaggga ggaagtt 277 <210> 116 <211> 173 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 116 ggcttcctac cttgcaacaa aataattgca ccaactcctt agtgccgatt ccgcccccag 60 agagtcctgg agccacagtt ttttttgctt tgcattgtag gagagggaat aagtgctaga 120 gactatgtcg ctttcctgag ctaccgagag cgctcgtgaa ctggaatcaa ctg 173 <210> 117 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 117 agaagtggta aaagtggata atcttgtctt gtactttatt ttagaggaaa agctgtcagt 60 ttttcactgc tgaatatgat gttaactatg aactttttat acatgtattt actatgttga 120 ggtaatttcc ttttactcct ggtttaagtg ttttttgttt ttttttgttt tttttttttt 180 ttaaatcatg gaaggacttg ggttttatca aatgtct 217 <210> 118 <211> 286 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 118 actttgccgg cgagcacacc gcctacccgc acggctgggt ggagacggcg gtcaagttgg 60 cgctgcgcgc cgccatcaag atcaacagcc ggaaggggcc tgcatcggac acggccagcc 120 ccgaggggca cgcatttgac atggaggggc aggggcatgt gcatggggtg gccagcagcc 180 cctcgcatga cctggcaaag gaagaaggca gccaccctcc agtccaaggc cagttatctt 240 tccaaaacac gacccacacg aggacctcgc attaaagtat tttcgg 286 <210> 119 <211> 168 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 119 catttcatgt ttggcgggca tgtgagtgca caagatggaa agagcgattg gagcatcctg 60 gtataattac ccccattgtg cttttaatgg aaatttcaaa ggacgggagt attttgttgg 120 ttggtgtcca ggtttgtggc actgttccaa gaggccttac acacacac 168 <210> 120 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 120 aatgttcata ggttctcaac cctcaccccc caccacggga gactagagct gcaggatccc 60 aggggagggg tctctcctcc caccccaagg catcaagccc ttctccctgc actcaataaa 120 ccctcaataa atattctcat tgtcaatcaa 150 <210> 121 <211> 177 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 121 ctactgccag ggaaatgcta cattattttt ctaattggaa gtataattag agtgatgttg 60 gtagggtaga aaaagaggga gtcacttgat gctttcaggt taatcagagc tatgggtgct 120 acaggcttgt ctttctaagt gacatattct tatctaattc tcagatcagg ttttgaa 177 <210> 122 <211> 124 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 122 ggcagcatac tgagaccctg cctttaaaaa caaacagaac aaaaacaaaa caccagggac 60 acatttctct gtcttttttg atcagtgtcc tatacatcga aggtgtgcat atatgttgaa 120 tgac 124 <210> 123 <211> 64 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 123 atgttcatag gttctcaacc ctcacccccc accacgggag actagagctc aggatcccag 60 ggga 64 <210> 124 <211> 167 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 124 tctgagcggg tcatggggca acacggttag cggggagagc acggggtagc cggagaaggg 60 cctctggagc aggtctggag gggccatggg gcagtcctgg gtgtggggac acagtcgggt 120 tgacccaggg ctgtctccct ccagagcctc cctccggaca atgagtc 167 <210> 125 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 125 caccactaaa agatcgcagt ttgcctggtg cagtgg 36 <210> 126 <211> 129 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 126 aatgcatatg gaggtaggct gaaaagaatg taatttttat tttctgaaat acagatttga 60 gctatcagac caacaaacct tccccctgaa aagtgagcag caacgtaaaa acgtatgtga 120 agcctctct 129 <210> 127 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 127 aatgttcata ggttctcatc cctcaccccc caccacggga gactagagct gcaggatccc 60 aggggagggg tctctcctcc caccccaagg catcaagccc ttctccctgc actcaataaa 120 ccctcaataa atattctcat tgtcaatcaa 150 <210> 128 <211> 83 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 128 ttccaccatc aaatgctgta gaatgcttgg cactccctaa ccaaatgctg tctccataat 60 gccactggtg ttaagatata ttt 83 <210> 129 <211> 121 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 129 atataccata ggctaaaact aaggctttca ctctagaatg caaagctgtt ttgcagctgt 60 tttcccttaa agatgtcctg ttgctttagt gatatttaga cccctctcag ttaagaaatg 120 c 121 <210> 130 <211> 257 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 130 ttatctgaag gttaaagggc aagtgtttgg tatagaagag cagtatgtgt taagaaaaga 60 aaaatattgg ttcacgtaga gtgcaaatta gaactagaaa gttttatacg attatcattt 120 tgagatgtgt taaagtaggt tttcactgta aaatgtatta gtgtttctgc attgccatag 180 ggcctggtta aaactttctc ttaggtttca ggaagactgt cacatacagt aagctttttt 240 ccttctgact tataata 257 <210> 131 <211> 285 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 131 caagacctag gctcatggac gagatgggaa ggcacaggga gaagggataa ccctacaccc 60 agaccccagg ctggacatgc tgactgtcct ctcccctcca gcctttggcc ttggcttttc 120 tagcctattt acctgcaggc tgagccactc tcttcccttt ccccagcatc actccccaag 180 gaagagccaa tgttttccac ccataatcct ttctgccgac ccctagttcc ctctgctcag 240 ccaagcttgt tatcagcttt cagggccatg gttcacatta gaata 285 <210> 132 <211> 105 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 132 gtatttattg agtcacggat tattgtgcat caagcaattg ttaatatgac ctggtcctat 60 ggggtagaac ttaggaaaaa taaagttggt tcttattcaa tattt 105 <210> 133 <211> 205 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 133 atggacccac cttactggcc agtctgcatc cttgcctaga ccattctccc caccagatgg 60 acttctcctc cagggagccc accctgaccc acccccactg caccccctcc ccatgggttc 120 tctccttcct ctgaacttct ttaggagtca ctgcttgtgt ggttcctggg acacttaacc 180 aatgccttct ggtactgcca ttctt 205 <210> 134 <211> 189 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 134 ctggttttag cattattaga ataagacttt atacattaac taaagtggag ctttaatcac 60 tataaaaagc aaaagtatct atagacacag acacttgcct atacagagac ataaccacac 120 acactcagag gatagtgaac aaatctgtct ttgacttacg acccattttg caagacttaa 180 agccggaag 189 <210> 135 <211> 248 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 135 atgccctgag gccagttggc gaggggtggc tcctgagggt ttttataccc tttgtttgct 60 aatgtttaat tttgcatcat aatttctaca ttgtccctga gtgtcagaac tataatttat 120 tccatttctc tctgtgtctg tgccaagaaa cgcaggctct gggcctgccc cttgcccagg 180 aggccttgcc agcctgtgtg cttgtgggaa caccttgtac ctgagcttac aggtaccaat 240 aaagaggc 248 <210> 136 <211> 99 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 136 gcccgaatca tgacagtcag caacatgata cctggatcca gccattcctg aagcccaccc 60 tgcacctcat tccaactcct accgcgatac agacccaca 99 <210> 137 <211> 250 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 137 gctataaagt gcttgaccag taatgtggtt gtaattttgt gtatgttccc ccacatcgcc 60 cccaacttcg gatgtggggt caggaggttg aggttcacta ttaacaaatg tcataaatat 120 ctcatagagg tacagtgcca atagatattc aaatgttgca tgttgaccag agggatttta 180 tatctgaaga acatacacta ttaataaata ccttagagaa agattttgac ctggctttag 240 ataaaactgt 250 <210> 138 <211> 55 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 138 atactggaaa cctaactgca atgtggatgt tttacccaca tgacttatta tgcat 55 <210> 139 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 139 agaagaccca cgtgctaggg gatgaggggc ttcctgggtc ctgttcccta ccccatttgt 60 ggtcacagcc atgaagtcac cgggatgaac ctatccttcc agtggctcgc tccctgtagc 120 tctgcctccc tctccatatc tccttcccct acacctccct ccccacacct ccctactccc 180 ctgggcatct tctggcttga ctggatggaa ggagacttag gaacctacca gttggcc 237 <210> 140 <211> 216 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 140 gaggcagagg cttgggtaaa ctcattccac aaaccctatg ggggctgcca cgtcacaggc 60 ccaaaggact cttcttcagc agcatctttg caaaatgtct ttctctcaat gaagagcata 120 tctggacgac tgtgcaatgc tgtgtgctcc cgggatcagt aacccttccg ctgttcctga 180 aataaccttt cataaagtgc tttgggtgcc attcca 216 <210> 141 <211> 156 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 141 gatgtatagc tttagcttta gcctggcaac ctggagaatc cacatacctt gtgtattgaa 60 ccccaggaaa aggaagaggt cgaaccaacc ctgcggaagg agcatggttt caggagttta 120 ttttaagact gctgggaagg aaacaggccc catttt 156 <210> 142 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 142 ctgactctgg gttcgttggg gacatgagat tttatttttt gtgagtgaga ctgagggatc 60 gtagattttt acaatctgta tctttgacaa ttctgggtgc gagtgtgaga gtgtgagcag 120 ggcttgctcc tgccaaccac aattcaatga a 151 <210> 143 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 143 gcagaaatat gtaaccttag actcagccag tttcctctgc agctgctaaa actacatgtg 60 gccagctcca ttcttccaca ctgcgtacta catttcctgc ctttttcttt cagtgttttt 120 ctaagactaa ataaatagca aactttcacc t 151 <210> 144 <211> 132 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 144 caactctaac cccacccacg ggagcctgga gctgcaggat cccaggggag gggtctctct 60 ccccatccca agtcatccag cccttctccc tgcactcatg aaaccccaat aaatatcctc 120 attgacaacc aa 132 <210> 145 <211> 80 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 145 cctttgactt ctgaccctct catcctggat ggtgtgtggt ggcacaggaa cccccgcccc 60 aacttttgga ttgtaataaa 80 <210> 146 <211> 94 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 146 ctgggcttgg gtgcccatat aggaggtctg tatgttcacc aacagtgcgg aggggtcaca 60 cattgcaaaa cactgcccag aacagtaaaa agag 94 <210> 147 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 147 atgagaatga tggttgaagg ttacatttta ggaaatgaag aaacttagaa aattaatata 60 aagacagtga tgaatacaaa gaagattttt ataacaatgt gtaaaatttt tggccaggga 120 aaggaatatt gaagttagat acaattactt acctttgagg gaaataattg ttggtaatga 180 gatgtgatgt ttctcctgcc acctggaaac aaagcattga agtctgcagt tgaaaagccc 240 aacgtctgtg agatccagga aacc 264 <210> 148 <211> 286 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 148 taaagacgca tgttatggtg ctaatgtact ttcactttta aactctagat cagaattgtt 60 gacttgcatt cagaacataa atgcacaaaa tctgtacatg tctcccatca gaaagattca 120 ttggcatgcc acaggggatt ctcctccttc atcctgtaaa ggtcaacaat aaaaaccaaa 180 ttatggggct gcttttgtca cactagcata gagaatgtgt tgaaatttaa ctttgtaagc 240 ttgtatgtgg ttgttgatct tttttttcct tacagacacc cataat 286 <210> 149 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 149 ccattcctcg ccctgtcccc acagccgagt cctgcatcag cc 42 <210> 150 <211> 189 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 150 ttaccctcca aaagcaagta gccaaagccg ttgccaaacc ccacccataa atcaatgggc 60 cctttattta tgacgacttt atttattcta atatgatttt atagtattta tatatattgg 120 gtcgtctgct tcccttgtat ttttcttcct ttttttgtaa tattgaaaac gacgatataa 180 ttattataa 189 <210> 151 <211> 211 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 151 gtcaggtctt ggtaggtgcc tgcatctgtc tgccttctgg ctgacaatcc tggaaatctg 60 ttctccagaa tccaggccaa aaagttcaca gtcaaatggg gaggggtatt cttcatgcag 120 gagaccccag gccctggagg ctgcaacata cctcaatcct gtcccaggcc ggatcctcct 180 gaagcccttt tcgcagcact gctatcctcc a 211 <210> 152 <211> 211 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 152 gaaaaaactt tctctttgcc atttcttctt cttctttttt aactgaaagc tgaatccttc 60 catttcttct gcacatctac ttgcttaaat tgtgggcaaa agagaaaaag aaggattgat 120 cagagcattg tgcaatacag tttcattaac tccttccccc gctcccccaa aaatttgaat 180 ttttttttca acactcttac acctgttatg g 211 <210> 153 <211> 89 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 153 tgactgaatt gctgaccctt caagctctgt ccttatccat tacctcaaag cagtcattcc 60 ttagtaaagt ttccaacaaa tagaaatta 89 <210> 154 <211> 162 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 154 gcattctcaa gaggtcgtgc caatcagcca ctgaaaggaa aggcatcact atggactttc 60 tctattttaa aatggtaaca atcagaggaa ctataagaac acctttagaa ataaaaatac 120 tgggatcaaa ctggcctgca aaaccatagt cagttaattc tt 162 <210> 155 <211> 86 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 155 atcatttcat agtcatttat gtttcatcgg tcctcatgtg tactagtgcg ttattttact 60 tatactcccg gatatcatat tattta 86 <210> 156 <211> 233 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 156 gaaacacaag agacttaaag gacaggagga ggagatggcc ataggagagg agggttcctc 60 ttaggtcaga tggaggttct cagagccaag tcctccctct ctactggagt ggaaggtcta 120 ttggccaaca atcctttctg cccacttccc cttccccaat tactattccc tttgacttca 180 gctgcctgaa acagccatgt ccaagttctt cacctctatc caaagaactt gat 233 <210> 157 <211> 146 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 157 atgttcatag gttctcaacc ctcaccccca ccacgggaga ctagagctgc aggatcccag 60 gggaggggtc tctcctccca ccccaaggca tcaagccctt ctccctgcac tcaataaacc 120 ctcaataaat attctcattg tcaagg 146 <210> 158 <211> 265 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 158 aacaaaatat ttctccccta gtgagagaaa gaggtcctca gagagtagca gctcacataa 60 ctgggaccag aggaagaagc aacacattgt cttctccaaa ctccaagaat gaaaaggctc 120 tgggccgcaa aataaactcc tgggaatcat caaggagtgg gcattcattc ctgagcaact 180 tgcacttgag gaatggtgaa ctggtcatcc atgaaaaagg gttttactac atctattccc 240 aaacatactt tcgatttcag gagga 265 <210> 159 <211> 186 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 159 gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc tgcgaagtca cccatcaggg 60 cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag tgttagaggg agaagtgccc 120 ccacctgctc ctcagttcca gcctgacccc ctcccatcct ttggcctctg accctttttc 180 cacagg 186 <210> 160 <211> 41 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 160 tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct t 41 <210> 161 <211> 45 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 161 aacagaaaag aaactgtaga ccttgggaca atcaacattt aaata 45 <210> 162 <211> 211 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 162 gaaaaaactt tctctttgcc atttcttctt cttctttttt aactgaaagc tgaatccttc 60 catttcttct gcacatctac ttgcttaaat tgtgggcaaa agagaaaaag aaggattgat 120 cagagcattg tgcaatacag tttcattaac tccttccctc gctcccccaa aaatttgaat 180 ttttttttca acactcttac acctgttatg g 211 <210> 163 <211> 105 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 163 ggacctgaag ggtgacatcc caggaggggc ctctgaaatt tcccacaccc cagcgcctgt 60 gctgaggact ccctccatgt ggccccaggt gccaccaata aaaat 105 <210> 164 <211> 175 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 164 tcatgatttg tgtagcgtgg aatgtgtttg ctcaatgtga agggttttca ttgctcaatt 60 tctctgtgta agtcttttcc ttaaggtaat aaaccatcag caaagtcaca tactggagtt 120 ggtggctttt tttgtacagg cagttgttat gagacaatga tggagcattg agcat 175 <210> 165 <211> 65 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 165 ttaactccat atgtgttcct cttgttttaa ttttgtcaac cagtgcaagt gaccgacaaa 60 attcc 65 <210> 166 <211> 114 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 166 aaggagctga cacacggaga gtcacaggct atacagctgc ttcgagcagc gggaatgttt 60 gtcttgggat tagatgctga cgtgtggtga aatgttacag agagcccaga ggaa 114 <210> 167 <211> 100 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 167 tgcccccctt aaggctagag gtgagcatgt ccctcacaat tgcacatgtc aagccatcag 60 caaggcgcat cacacaaaag gcaccaagac gtgaaacttt 100 <210> 168 <211> 273 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 168 gagtctgtga ccgatgcaat tctacagaca gaccagattt tcacagaaaa ggaaaaggag 60 attgaagtgg aatgtgtaaa agctgaatct gcacaggctt cagcaaaaat ggtggaggaa 120 atgcaaataa agtatcagca gatgatggaa gagaaagaga agagttatca agaacatgtg 180 aaacaattga ctgagaagat ggagagggag agggcccagt tgctggaaga gcaagagaag 240 accctcacta gtaaacttca ggtatccaaa tgc 273 <210> 169 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 169 agcaggatca agggccggaa ataaaggctg ttgtaa 36 <210> 170 <211> 109 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 170 agaattattg catttgagct ccgctcccct tccgaaccaa ggtataaaag taaatcaagc 60 cccttcctcg gggccgagag aattttggaa agtcaagcct tctcttggc 109 <210> 171 <211> 115 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 171 gcatgctcag tcttttcctc ttatctacaa tacaaagggt ttgtctgaaa agtctggttt 60 tttttctttt tacaaatgta ccttagctgc atcaacagga gtaagatgta gaaaa 115 <210> 172 <211> 175 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 172 atagagagta gatcagcgat tgtgaggagg taggggttaa agaaggattt tactacaaag 60 gtgcaatgca aggaagtttt gggggtgatg aactgtcctg tatcccgatt gtggtggcag 120 ttacatgaat ctatatttgt gttaagatct atagatctgt actccctcaa aaagt 175 <210> 173 <211> 279 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 173 gtaggtttgg gagtataacg gtcacccagg gagggggtga agacggagaa gacttacata 60 gcacggtcag gttagggctg gacagatgag gaagagctag caaagggggc ttgaggagca 120 gtggccacta agacaggagt gtgacatttt agaagccaaa agaagaccat gtaattcaag 180 ggagaggtat gatttgctgg gtcagatcta aaaataaatc acacgttttt ttaaactgta 240 gtaattaacc actgaaaact tatgagtgat ccaatatta 279 <210> 174 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 174 cgatatgact tccatgtaaa cgttcatcca ctctgcctgc ttacaccctg ccctcatgct 60 aatgtaataa actc 74 <210> 175 <211> 48 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 175 gccgagatcg tgctagggtg actggagcaa aaccccttca agaaaaga 48 <210> 176 <211> 164 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 176 gtgtggatgc taaggtgttt gttttgtttt gtatttttat gtagcgcgtg ggtattgtgc 60 ctagaaatga agtcattatt agggatttaa atatgcaact catggagtgg atgagaccag 120 ctagaaagat aatagagtgt gaagaggaga tcggaaattc aata 164 <210> 177 <211> 34 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 177 attccaggac tttggcgcct tcaccgggag catg 34 <210> 178 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 178 cacaaagctc tgtcaataag tgatacatgt tt 32 <210> 179 <211> 141 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 179 atttttgcct ttccgtttct gtctatgatg taggcttctg aggagaacca agaagcttgg 60 ctttagtggt agaatgacag aacttaggga tcccttgcag gctagaacaa agttctgacc 120 cttagaccaa atctttatgt t 141 <210> 180 <211> 211 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 180 gtttgtgtgg gaactttgca agtcagtttc cctgtatgaa gtgatggaga gagtgattaa 60 gatactgagc tttctctgtg ttcttgccgt taaccattgc cggtttgtgg gagattaaga 120 agtcgatgcg ttttatggag aattaattta ttttgatata gacagatgga cgggtcatga 180 aaatttgttg acatacttta ctaaactgct a 211 <210> 181 <211> 127 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 181 ttttttagtt gccaacagtt gtatttttgc tgattattta tgaccttaaa taatatattt 60 ttttttttaa gaagacattt tgttacataa ggaaaacttt tttattcaat ggaataaatt 120 atggcat 127 <210> 182 <211> 251 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 182 gaacaggagc aactactaaa agagggattt caaaaagaaa gcagaataat gaaaaatgag 60 atacaggatc tccagacgaa aatgagacga cgaaaggcat gtaccataag ctaaagacca 120 gagccttcct gtcaccccta accaaggcat aattgaaaca attttagaat ttggaacaag 180 cgtcactaca tttgataata attagatctt gcatcataac accaaaagtt tataaaggca 240 tgtggtacaa t 251 <210> 183 <211> 248 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 183 gcaagcacac gcagaaggca cacagggaca ggacgcccca tggagccccg aattgaccct 60 cactgcctcc aaagcccaga gcctgcctgt cagcccagct ggagggcccg aggctgcagg 120 gtgtcctccc acagtcccgc tgtttcctgt gcattcgtga cccgcttccc tcccaccctg 180 tctcctgtct ccatcgttgg attatctttg aacccccttg tgtggatcat tttgagccgc 240 ctggcctt 248 <210> 184 <211> 71 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 184 tattgcccgg ctcctagaat ttatttattt cctgacttac agcaagcgag ttatcgtctt 60 ctgtattttg t 71 <210> 185 <211> 163 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 185 ctttcattgg aagttcatca ctgttaggcg ttatcttgag tattataaca aagcaaatcc 60 acaagtattc aatataagat taggaaaaaa attcctgcga tactttgttg tcaaacactt 120 gccactgata gacgttattt tagcttttaa ggcctgtcac att 163 <210> 186 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (61)..(61) <223> n is a, c, g, or t <400> 186 atggagtata agctgtttgt agtcaggcct ggagtaatga gggtacctaa atactgaagg 60 natttttatg cagattgact gaaacctgaa tcaaattgga aggagagggc tgaattttga 120 tagactggaa gtattagaga attttctata ctttgactca aggaatggtc aacttttagg 180 aaaagcaact atattatgtc tgttaagatc atagaatctt aacctgaaag ggaccttgga 240 gactatttag tacaactc 258 <210> 187 <211> 89 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 187 ttttgaatga actctgagtc agttgaaata gggtaccatc taggtcagtt taagaagagt 60 cagctcagag aaagcaagca taagggaaa 89 <210> 188 <211> 193 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (120)..(125) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (127)..(127) <223> n is a, c, g, or t <400> 188 gaagaaagct aactcagtac actaagagtg atttacatgc ctgcaaataa tttgtgtctg 60 gggtcttgac cctccccaaa tgccttgtta tttatatctc tgcttttaga taacagatgn 120 nnnnntntct atgggcttgt accggcagag gcaacagcag gtccttaaga ctccccaggt 180 gccatgatga aaa 193 <210> 189 <211> 173 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 189 gtaccatctt acatgcttaa ataactccac atttatttgt gtttattact ctgtgttata 60 aatatacatt tgttggtctc tctcttggat tattttgttt ctttgtcctg taactaccac 120 tgaaagggtg caatacagct ttcttgaaat gtgtattgaa cggatgaatg tat 173 <210> 190 <211> 265 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (41)..(41) <223> n is a, c, g, or t <400> 190 gattcggagt cttgattttg caaaggtaac aaaagacatg nttttttata agacttttca 60 tcataagttt attttattca acagaagcaa aatctaatat aatggaaaaa ataaagatct 120 gtgataaatc tgatctgtgt ggataaacac aattagaaag atttaaagat taagtattga 180 aacaaactac caaaatattt taatactgat ttgtaaaaat ttcagtacat ttttcttctt 240 tgcttaattc tactgggtcc tgttt 265 <210> 191 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 191 gttcccagtg acacttcaga gagctggtag ttagtagcat gttgagccag gcctgggtct 60 gtgtctcttt tctctttctc cttagtcttc tcatagcatt aactaatcta ttgggttcat 120 tattggaatt aacctggtgc tggatatttt caaattgtat ctagtgcagc tgattttaac 180 aataactact gtgttcctgg caatagtgtg ttctgat 217 <210> 192 <211> 168 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 192 gatacactat acaatcctat gaccaatctc atctacaact ttattcaaat tttatagagg 60 ctgaggtgga aggatcactt gagtttgaaa ccagcctggg caacatagtg agaccccgtc 120 tctacaaaaa gtaggaaaaa aaaaatagcg aggtgttgtg gtacacgc 168 <210> 193 <211> 115 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 193 ttctagtaat tatcaattgt cctggtctgg ctgcttagag tatcagtttg ctcaaaattg 60 cttgaatcat taaagcaaat actaattgtg agcattgacc agatcttaag ttaaa 115 <210> 194 <211> 193 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (147)..(147) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (164)..(164) <223> n is a, c, g, or t <400> 194 tgtctatggc tgtttttgtg caaaatggca gagttgggtt cagagttagc aacagagagc 60 ttgtagcctg caagcctaga gtatttacta tctggatttc tacaaaaaaa aaaaaaaaaa 120 aatttggggg gggcccgtaa cccaatncgc ccctatagtg agtngtatta caatccacct 180 ggccgcgttt tac 193 <210> 195 <211> 233 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (35)..(35) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (53)..(53) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (60)..(60) <223> n is a, c, g, or t <400> 195 tggagtaaca cccagatctc tgcagcagtt aagcntgggg gcctagaact agnctagagn 60 tagaagaagg gacaaatgca atccgacctt tggatctaca cattcctctt gcttcaatgg 120 gtgtcattta agaattagag gaaaatatta ggagatggag aactagagtt gaggaaacca 180 aaagaagagg agtcacagaa aaccagctct ctctgtgcaa ggcatcttga aag 233 <210> 196 <211> 139 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 196 caatattaaa aaaggctctg tatgcatggt ggggctatgt aagtactctt taaaactatg 60 gccctattaa tcttacaagt gttacttatg ggtcaagcaa tgtaaactgt ataaatgtaa 120 aaacaacccc tccacacac 139 <210> 197 <211> 178 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 197 ctttggatag aggtgaagaa cttggacatg gctgtttcag gcagctgaag tcaaagggaa 60 tagtaattgg ggaaggggaa gtgggcagaa aggattgttg gccaatatac cttccactcc 120 agtagagagg gaggacttgg ctctgagaac ctccatctga cctaagagga accctcct 178 <210> 198 <211> 163 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 198 ctgcaaaagc cgagatgggt tccatgcagt tctccagtgg gacatcagtg cttatccgaa 60 tgtcatcaat ggcaatctct ccggaacgtc ctttccctat cactccctcg aacacaatct 120 ggtactccat gtcgtagctg ggcaggatga tccgcccgtg ctt 163 <210> 199 <211> 104 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 199 ttcagcaagg actggtcttt ctatctcttg tactacactg aattcacccc cactgaaaaa 60 gatgagtatg cctgccgtgt gaaccatgtg actttgtcac agcc 104 <210> 200 <211> 222 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (93)..(93) <223> n is a, c, g, or t <400> 200 tttcaaagaa ggtcaagtaa cagtcataca gctagaaaag tccctgaaaa aaagaattgt 60 taagaagtat aataaccttt tcaaaaccca cantgcagct tagttttcct ttatttattt 120 gtggtcatga agactatccc catttctcca taaaatcctc cctccatact gctgcattat 180 ggcacaaaag actctaagtg ccaccagaca gaaggaccag ag 222 <210> 201 <211> 267 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 201 ttgctttgta tgcactttgt ttttttcttt gggtcttgtt ttttttttcc acttagaaat 60 tgcatttcct gacagaagga ctcaggttgt ctgaagtcac tgcacagtgc atctcagccc 120 acatagtgat ggttcccctg ttcactctac ttagcatgtc cctaccgagt ctcttctcca 180 ctggatggag gaaaaccaag ccgtggcttc ccgctcagcc ctccctgccc ctcccttcaa 240 ccattcccca tgggaaatgt caacaag 267 <210> 202 <211> 108 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 202 ggtggaagac cagtaattgc tggaagactg gatttgctgg aagacttgat ttactggaag 60 acttggagct tcttggaaga catggattgt ccggaagaca tggattgt 108 <210> 203 <211> 209 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 203 tgggagccgt cttcccagtc caccgtcccc atcgtgggca ttgttgctgg cctggctgtc 60 ctagcagttg tggtcatcgg agctgtggtc gctgctgtga tgtgtaggag gaagagctca 120 ggtggaaaag gagggagcta ctctcaggct gcgtgcagcg acagtgccca gggctctgat 180 gtgtctctca cagcttgaaa agcctgaga 209 <210> 204 <211> 146 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 204 gctttgatat ttcaatgtta gcctcaattt ctgaacacca taggtagaat gtaaagcttg 60 tctgatcgtt caaagcatga aatggatact tatatggaaa ttctgctcag atagaatgac 120 agtccgtcaa aacagattgt ttgcaa 146 <210> 205 <211> 48 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 205 agtgccaaag gatcttcccc ctgacacaac tctgctagac ctgcaaaa 48 <210> 206 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 206 gtgtcatgta agattactgc ttgcctctct aaggaaggtc gtgactgttt aaatagacgg 60 gcaaggtgga accttttgaa agatgagctt ttgaatataa gttgtctgct agatcatggt 120 ttgtattgaa ctaacaaggt ttgcagatct 150 <210> 207 <211> 186 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 207 tattcctgca ccaactgacc tgaagttcac tcaggtcaca cccacaagcc tgagcgccca 60 gtggacacca cccaatgttc agctcactgg atatcgagtg cgggtgaccc ccaaggagaa 120 gaccggacca atgaaagaag tcaaccttgc tcctgacagc tcatccgtgg ttgtatcagg 180 acttat 186 <210> 208 <211> 276 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 208 aacaatgtca gattttaact atgaaaacga cattaccttg tgcattttta tattgattcc 60 tatttttttt ttaagattaa agtttaaatg ttttccacta gtcatttcac ttctaacttg 120 gtataggaag cttagctctc tacataccta tcatgtgccc tgtatcacag aagattcagg 180 aaaaatgcac ttgggaatca aagaaaatgg aacttctttt tgaaaagaca agcaaccatg 240 ttaactgtat tgacacatcc tcaataaaac ctgttg 276 <210> 209 <211> 158 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 209 tttgcattcc tgataattgt atgtattgta taaagaacgt ctgtacattg ggttataaca 60 ctagtatatt taaacttaca ggcttatttg taatgtaaac caccatttta atgtactgta 120 attaacatgg ttataatacg tacaatcctt ccctcatc 158 <210> 210 <211> 225 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 210 tagaggcttc ttagattctc ccagcatccg cctttccctt tagccagtct gctgtcctga 60 aacccagaag tgatggagag aaaccaacaa gagatctcga accctgtcta gaaggaatgt 120 atttgttgct aaatttcgta gcactgttta cagttttcct ccatgttatt tatgaatttt 180 atattccgtg aatgtatatt gtcttgtaat gttgcataat gttca 225 <210> 211 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 211 gatcagcaaa caggaatacg atgaagccgg gccttccatt gtccaccgca aatgcttcta 60 aaacactttc ctgctcctct ctgtctctag cacacaactg tgaatgtcct gtggaattat 120 gccttcagtt cttttccaaa tcattcctag ccaaagctct gactcgttac ctat 174 <210> 212 <211> 168 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 212 atattttaca gggtggagtg tactatatac tattaccttt gaatgtgttt gcagagctag 60 tggatgtgtt tgtctacaag tatgattgct gttacataac accccaaatt aactcccaaa 120 ttaaaacaca gttgtgctgt caatacctca tactgcttta cctttttt 168 <210> 213 <211> 165 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 213 ctcagggagc gaacgtggat gaaaaccaca gggattccgg acgccagacc ccattttata 60 cttcactttt ctctacagtg ttgttttgtt gttgttggtt tttatttttt atactttggc 120 cataccacag agctagattg cccaggtctg ggctgaataa aacaa 165 <210> 214 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 214 ccaaacactg acattaccta cacttccact acccaaagac aaaatgtgcc cactgtgtgc 60 ttttgagtgt attttctttt agtttgtttt ttgttgggtg catatttatg ataataacaa 120 tgatggactt caattgtact cactgttcta ttgttggttt taattagcag caagttgtga 180 tcactttccc aggtgaataa atcatttc 208 <210> 215 <211> 245 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 215 agatgctgtg taactaaact gaaataattc aattacttat tatttagaat gttaaagctt 60 atgatagtct tttctaattc ttaacactca tacttgaaat ctttccgagt ttccccagaa 120 gagaatatgg gatttttttt gacatttttg acccatttaa taatgctctt gtgtttacct 180 agtatatgta gactttgtct tatgtgtcaa aagtcctagg aaagtggttg atgtttctta 240 tagca 245 <210> 216 <211> 257 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 216 ttgttactgc tgattcttgt aaatcttttt gcttctactt tcatcttaaa ctaatacgtg 60 ccagatataa ctgtcttgtt tcagtgagag acgccctatt tctatgtcat ttttaatgta 120 tctatttgta caattttaaa gttcttattt tagtatacgt ataaatatca gtattctgac 180 atgtaagaaa atgttacggc atcacactta tattttatga acattgtact gttgctttaa 240 tatgagcttc aatataa 257 <210> 217 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 217 tttcaaatcc ttcatcatgt cagttccaat gaggtgggga tggagaagac aattgttgct 60 tatgaaagaa agctttagct gtctctgttt tgtaagcttt aagcgcaaca tttcttggtt 120 ccaataaagc attttacaag atcttgcatg ctactcttag atagaagatg ggaa 174 <210> 218 <211> 191 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 218 taggtggtag atattgaggc caagaatatt gcaaaataca tgaagcttca tgcacttaaa 60 gaagtatttt tagaataaga atttgcatac ttacctagtg aaacttttct agaattattt 120 ttcactctaa gtcatgtatg tttctctttg attatttgca tgttatgttt aataagctac 180 tagcaaaata a 191 <210> 219 <211> 116 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 219 tgctgtgaaa gaggctggct acacaatcga atggtttgag gtgatctcgc aaagttattc 60 ttccaccatg gccaacaacg aaggactttt ctccctggtg gcgaggaagc tgagca 116 <210> 220 <211> 181 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 220 gagttgtatc gtgtggtgta ttttttaaaa aatttgattt agcattcata ttttccatct 60 tattcccaat taaaagtatg cagattattt gcccaaatct tcttcagatt cagcatttgt 120 tctttgccag tctcattttc atcttcttcc atggttccac agaagctttg tttcttgggc 180 a 181 <210> 221 <211> 248 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 221 tgttttcaaa ttgccattgc tactattgct tgtcggtgtt attttatttt attgtttttg 60 actttggaag agatgaactg tgtatttaac ttaagctatt gctcttaaaa ccagggagtc 120 agaatatatt tgtaagttaa atcattggtg ctaataataa atgtggattt tgtattaaaa 180 tatatagaag caatttctgt ttacatgtcc ttgctacttt taaaaacttg catttattcc 240 tcagattt 248 <210> 222 <211> 227 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 222 tatttgaact atatgttgaa gacatctacc agtttctcca aatgcctttt ttaaaactca 60 tcacagaaga ttggtgaaaa tgctgagtat gacacttttc ttcttgcatg catgtcagct 120 acataaacag ttttgtacaa tgaaaattac taatttgttt gacattccat gttaaactac 180 ggtcatgttc agcttcattg catgtaatgt agacctagtc catcaga 227 <210> 223 <211> 194 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 223 gaagtttaat tcatagtaat ttcactctct gcattgactt atgagataat taatgattaa 60 actattaatg ataaaaataa tgcatttgta ttgttcataa tatcatgtgc acttcaagaa 120 aatggaatgc tactcttttg tggtttacgt gtattatttt caatatctta ataccctaat 180 aaagagtcca taaa 194 <210> 224 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 224 tgattagccc caagtagaaa gtcctgtggt tttatgttta atggtaatag ttgatcatat 60 atggcataat tttctatcag cttcctactc agtcactata aacacagact tgaaatagta 120 ctttaaatgt ccaaatacct aaatgtgcta aactggaggt aactatttct aggtagttga 180 atttttgaaa gtcatgatca gccacacaac tgttttg 217 <210> 225 <211> 293 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 225 ttgcttttca ttcagatgta tacataaact tatttaaaat gtcatttaag tgaaccattc 60 caaggcataa taaaacccga ggtagcaaat gaaaattaaa gcatttattt tggtagttct 120 tcaataatga tgcgagaaac tgaattccat ccagtagaag catctccttt tgggtaatct 180 gaacaagtgc caacccagat agcaacatcc actaatccag caccaattcc ttcacaaagt 240 ccttccacag aagaagtgcg atgaatatta attgttgaat tcatttcagg gct 293 <210> 226 <211> 95 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 226 ctgtcaggaa ctcctcactg tttaaatatt tatttattgt gacaaatgga gctggtttcc 60 tagatatgaa tgatgtttgc aatccccatt ttcct 95 <210> 227 <211> 210 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 227 gctgctgtag aatagcacag acgtggatga taaattatcc ccagaagcag catgacagaa 60 tgcctcgggg agcacttgga agggaaattg cagttctgtt gaaatagagg aaaatccctt 120 ggtaaagaca cagcctgtta ggctcgtgtg ggcctccagt atgttcacca ggggaatggc 180 tgggatttct cggcactctg catcatccat 210 <210> 228 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 228 ttaatatttg ttattctctc atgaatagaa atttatgtag aagcaaacaa aatactttta 60 cccacttaaa aagagaatat aacattttat gtcactataa tcttttgttt tttaagttag 120 tgtatatttt gttgtgatta tctttttgtg gtgtgaataa atcttttatc ttgaatgtaa 180 taagaatttg gtggtgtcaa ttgcttattt gttttcccac ggttgtccag caattaataa 240 aac 243 <210> 229 <211> 37 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 229 gatgcttaac aaaggttacc ataagccaca aattcat 37 <210> 230 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 230 aatgcaaact atcactgtat tttaatattt gttattctct catgaataga aatttatgta 60 gaagcaaaca aaatactttt acccacttaa aaagagaata taacatttta tgtcactata 120 atcttttgtt ttttaagtta gtgtatattt tgttgtgatt atctttttgt ggtgtgaata 180 aatcttttat cttgaatgta ataagaattt ggtggtgtca attgcttatt tgttttccca 240 cggttgtcca gcaattaata aaac 264 <210> 231 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 231 gcttatttga caacgtttca gcgactccgt tggccactcc gagaggtggg ccagtctgtg 60 gatcagagat gcaccaccaa gccaagggaa cctgtgtccg gtattcgata ctgcgacttt 120 ctgcctggag tgtatgactg cacatgactc gggggtgggg aaaggggtcg gctgaccatg 180 ctcatctgct ggtccgtggg acggtgccca agccagaggc tgggttcatt tgtgtaacga 240 caataaacgg tacttgtcat ttcgggcaa 269 <210> 232 <211> 179 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 232 agaggttata ggtcactcct ggggcctctt gggtccccca cgtgacagtg cctgggaatg 60 tattattctg cagcatgacc tgtgaccagc actgtctcag tttcactttc acatagatgt 120 ccctttcttg gccagttatc ccttcctttt agcctagttc atccaatcct cactgggtg 179 <210> 233 <211> 220 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 233 ctgtatcact gccttcgttt atattttttt aactgtgata atccccacag gcacattaac 60 tgttgcactt ttgaatgtcc aaaatttata ttttagaaat aataaaaaga aagatactta 120 catgttccca aaacaatggt gtggtgaatg tgtgagaaaa actaacttga tagggtctac 180 caatacaaaa tgtattacga atgcccctgt tcatgttttt 220 <210> 234 <211> 127 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 234 gggcccctaa tatcccagtt taatattcca ataccctaga agaaaacccg agggacagca 60 gattccacag gacacgaagg ctgcccctgt aaggtttcaa tgcatacaat aaaagagctt 120 tatccct 127 <210> 235 <211> 225 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 235 cccaaacctg tactgtcccg gaggaggttg ggaggtggag gcccagcatc ccgcgcagat 60 gacaccatca accgccagag tcccagacac cggttttcct agaagcccct cacccccact 120 ggcccactgg tggctaggtc tccccttatc cttctggtcc agcgcaagga ggggctgctt 180 ctgaggtcgg tggctgtctt tccattaaag aaacaccgtg caacg 225 <210> 236 <211> 41 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 236 ttaatctatg tgcaccgttg ggaccaatgc cttaattaaa g 41 <210> 237 <211> 160 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 237 cttctcactg gacagcacta gttttttgcc tgggaagtcg tggacagtaa cagtgactgg 60 aacatcccct tgcgcgtcgt gggcctccag caccatggtc tcctcgctct ccagccgcaa 120 gatgttgggg gtgatgatag agtacatggg actccccaga 160 <210> 238 <211> 179 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 238 gggtcagcac agtcttctca ctggacagca ctagtttttt gcctgggaag tcgtggacag 60 taacagtgac tggaacatcc ccttgcgcgt cgtgggcctc cagcaccatg gtctcctcgc 120 tctccagccg caagatgttg ggggtgatga tagagtacat gggactcccc agagccagg 179 <210> 239 <211> 164 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 239 gtagtgagtt ttccttggtc ggcgtttggc tgagaaggct gcaactggcc tgagacgagt 60 ctggtcccga cgatgctgtg ctctgcctcc tcctgctgct gctgacaacc aagccctccc 120 agaatttaaa tgctgctgca gacatcctcc accaacacag ggag 164 <210> 240 <211> 167 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 240 aagaaggaat gatcactctt ggagaggaag ctggtctcag aaacaccttc tgtgactgag 60 tgcccattgc tcagccatgt gatgttgacc acaggaggaa agatgttgtc cacaagacag 120 atgaggatgt tgggctgacc cagtgtcacg ggagacttgg aaaacac 167 <210> 241 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 241 ggattataat atcctcactg gccacaatct gtaaaagtcg atactggcac tttttttgcc 60 ccctcaaagg aaatatgcta atagacagcc cctttgcaaa tataattcct ccttcccaac 120 ccttcaaatt gctaaggccc cactggtcag caccttccct ttcgagtcca ggactactgt 180 tct 183 <210> 242 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 242 acaaaagctc ccctgatcca actagcacac tgtcaaatac agtgtcatat gagaggtcca 60 cagacggtag tttccaagac cgtttcaggg aattcgagga ttccacctta aaacctaaca 120 gaaaaaaacc cactgaaaat attatcatag acctggacaa agaggacaag gatttaatat 180 tgacaattac agagagtacc atccttgaaa ttctacctga gctgacatcg gataaaa 237 <210> 243 <211> 197 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 243 agtgctaagg agtatagcag atgacttata tgtgtgttgg ctgggagaat atcatcttaa 60 agtgagagtg atgttgtgga gacagttgaa atgtcagtgc tagagcctct gtggtgtgaa 120 tgggcacgtt aggttgttgc attagaaagt gactgtttct gacagaaatt tgtagctttg 180 tgcaaactca cccacca 197 <210> 244 <211> 131 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 244 ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca 60 caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt 120 gccctccagc a 131 <210> 245 <211> 95 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 245 ccagacctac acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaagtgg acaagacagt 60 tgagcgcaaa tgttgtgtcg agtgcccacc gtgcc 95 <210> 246 <211> 131 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 246 gtaatttgtg attgtcgagg aagaggtgtg gctgttggtg tgatagtaat actgctggtg 60 actttattgg ttgttttgtt tagtgccccg ttaattaagc cttgagttcg gttatcctgc 120 agtggtgctg a 131 <210> 247 <211> 38 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 247 tttcccccac tgtctggaca ctggtgaatg acattaga 38 <210> 248 <211> 173 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 248 gaaggagaac gaatccagtg gaaagaaagc tggtgaggga aaagatgccc tgcagaaaag 60 tcccctttcc cccactgtct ggacactggt gaatgacatt agaagagacc caccccattc 120 aagtcccctc actggctcct tttctcccca ctacaccact tccaaaatct gaa 173 <210> 249 <211> 298 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 249 tgactttgtc acaatgacag ccaacagtga gactgataag cctgtaaaaa taaaaaaata 60 agactaatca aatagacatg gcattttaat ctcaaagtgc aaaatcatct aactgaaaat 120 gacggcattg aaaaattcca gtggttaaaa atgaatcaaa acttcattac gcaggcagtg 180 gaagtgtgtt gaaagattta ccaggggtgt caagttttag acactcagaa aggcaccatt 240 ctagccatct tgattggata acatgtatat acttatgtcc ctacgatatt caaaagat 298 <210> 250 <211> 145 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 250 gataccgact gaccgtgggc cttacccgaa gaggacagcc catgcagtac aatgtgggtc 60 cctctgtctt caagtaccca ctgaggaatc tgcagcctgc atctgagtac accgtattcc 120 tcgtggccat aaagggcaac caaga 145 <210> 251 <211> 111 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 251 ttaagacatt ggagtgattt ctggaaatgt tttctttaag aaggctcacg tgatgtttgt 60 gtttacttgt ggttgcccta tcctatgctg cataaatcct tgaaaggaaa g 111 <210> 252 <211> 137 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 252 ttaagacatt ggagtgattt ctggaaatgt tttctttaag aaggctcacg tgatgtttgt 60 gtttacttgt ggttgcccta tcctatgctg cataaatcct tgaaaggaaa ggttttagtt 120 agttgctttc tttcttc 137 <210> 253 <211> 203 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 253 tttttctttg ggctactgta ccctgcttcc agtgctgacc ccggcataag tccatctctg 60 cagaagccat ttcaggagta cctggaggct caacggcaca agcttcacca caaaagcgaa 120 atggacacac cacaggtaag actttaatcc ggtttcttct cccctctggg aagtttcggg 180 ctgaaattac attcacagct ctc 203 <210> 254 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 254 ttcctgcttt tcttcccaaa tgtgtctttt tctttgggct actgtaccct gcttccagtg 60 ctgaccccgg cataagtcca tctctgcaga agccatttca ggagtacctg gaggctcaac 120 ggcacaagct tcaccacaaa agcgaaatgg acacaccaca ggtaagactt taatccggtt 180 tcttctcccc tctgggaagt ttcgggctga aattacattc acagctctca ctcacatttt 240 tag 243 <210> 255 <211> 292 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 255 cgcggtctga gtctcgtttg gaagctcgag gcataggaca gtctctgcct gggtagggaa 60 tgcagttagc tgaggaacca cggtaggttt taaaaaaaaa gactcgggga gagaaatagc 120 acattattta catgactgga caaggacaga aggtgggagg aagcccctgt cactccttgg 180 gacctgggat ctgagcacaa agctgagtgg gaaacagtgg gggctccgaa gcgcccagca 240 gggccagcgc cctcctttct agaccccgac tgcccttggt cttctgccct tt 292 <210> 256 <211> 156 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 256 ctgagtaaat gggactgctg tcgttggatg gcactgcgca gctcaggggt gggctctggg 60 aggcggaggc ggaggaggcc gctggagatg gtgctgagga cgaggaggcc ggtgggttgg 120 tcatgctcac taggccactg accaagctga agaggg 156 <210> 257 <211> 249 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (142)..(142) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (188)..(188) <223> n is a, c, g, or t <400> 257 attgatttca caagtcttca ggttgtttat agacatagct atagacaaca tctcagtttc 60 atacagaact cattcaatca tataaaaata aacacaaatt tacattgact catcaactat 120 acaatttaaa aaggcacttg anaggggtat tgtattattg catttgtggt atgcatttga 180 aatagttnta agtacattaa tgaaatttgt aagaattcct cttttgcact tattcccatc 240 tttaattaa 249 <210> 258 <211> 62 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 258 gtccccaaat gacccacatg attcaaagtg caaatttact ccaacctgca agagaaaacg 60 aa 62 <210> 259 <211> 126 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 259 actagtctca gtaatacatt agtaaaaatc atgtcactta attaattgtg ttagaatcaa 60 agaaacatag agttgggcaa tatacttcat cctacccatc ccacccaaat cttactctac 120 tcatct 126 <210> 260 <211> 149 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 260 aaaaatttat ttactagtct cagtaataca ttagtaaaaa tcatgtcact taattaattg 60 tgttagaatc aaagaaacat agagttgggc aatatacttc atcctaccca tcccacccaa 120 atcttactct actcatctca ttctcatta 149 <210> 261 <211> 163 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 261 agaattaact gactatggtt ttgcaggcca gtttgatccc agtattttta tttctaaagg 60 ggttcttata gttcctctga ttgttaccat tttaaaatag agaaagtcca tagtgatgcc 120 tttcctttca gtggctgatt ggcacgacct cttgagaatg cat 163 <210> 262 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 262 atttgcattt taccatgggt cctcaataaa taaatagaat gttgtttttt gtattttaag 60 tttttttttg tttttcccct cagaggaagg atgaaaaaaa gaattaactg actatggttt 120 tgcaggccag tttgatccca gtatttttat ttctaaaggg gttcttatag ttcctctgat 180 tgttaccatt ttaaaataga gaaagtccat agtgatgcct ttcctttcag tggctgattg 240 gcacgacctc ttgagaatgc atgcatgaa 269 <210> 263 <211> 105 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 263 atttccatca catatgtgcc aagacttgtg ttctgtatcc aggagtgtgt tagatactaa 60 catagtgttt catttacatg tgtgtgaaac ctgggtgaag agcca 105 <210> 264 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 264 ccatcagttt ttccaatgtg aatggactgg ttcatatcac accatattta gagatacaag 60 gtgattataa ctaacgtgtc tacaagacat actgggtcaa acaatgtgat caatccaaag 120 ggtatctttt taaaaagaat ttaagtactc agctgcaaag ataagttcac taat 174 <210> 265 <211> 218 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 265 gtacatggtc tggagtaacc tttatatgaa gtggctgccc aggtgtgtgg cttaggacta 60 gatctccagg ttgcacaaag ttggcattgg gtttagtttg catttttcca ttctgaagat 120 ggccctcctt ggatttcatc caggaaatcc atagctttct gttaacagga catggagtag 180 actggctgca tttgaaggac agcacagatc cctcatca 218 <210> 266 <211> 103 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 266 aaaccttgtt ttattcagcc cagacctggg agatctagct ctgtggtatg gccaaagtat 60 aaaaaataaa aaccaacaac aacaaaacaa cactgtagag aaa 103 <210> 267 <211> 194 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 267 tcaaactcag gtatgtgaca ctctacagtt caatgctagc acacctgtgt gaggcttaac 60 aacatgagga actgatagcc agtgatacac aaatccagca cttcctctcc atttactctg 120 tcaggctgta tatggggagc aacacatatg gctttgtggc agccagaaag tgaaggtctt 180 tttaggaggt gaca 194 <210> 268 <211> 61 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 268 ttcccagcac cggaaggtct cagacttcat attccagcat aaacacagtg ctcccctccc 60 c 61 <210> 269 <211> 268 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 269 gtaaagcttt ggcacataca gtataaaaaa taatcaccca ccataattat accaaattcc 60 tcttatcaac tgcatactaa gtgttttcaa tacaattttt tccgtataaa aatactggga 120 aaaattgata aataacaggt aagagaaaga tatttctagg caattactag gatcatttgg 180 aaaaagtgag tactgtggat atttaaaata tcacagtaac aagatcatgc ttgttcctac 240 agtattgcgg gccagacact taagtgaa 268 <210> 270 <211> 37 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 270 tgggctggag ccgcacacgc tctcctccca tgttaaa 37 <210> 271 <211> 112 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 271 atagatgaca taagttacca tactcaaatg taagataggg agaggtagaa gaaatagctg 60 agaacttgaa aagatgtact gttattgtca acaaaccaat gtcttctccc tt 112 <210> 272 <211> 158 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 272 ttttcgtagt ccaaaggctt tattgttctg ctgaaatgct tacaaatact gaaaaccccc 60 agcctgggcc caggcaacca agggctcaat gctgggaagg agagcagggg aggtgggctt 120 agtgttaagg cgtgaagggc gaggccagac agctggag 158 <210> 273 <211> 75 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 273 catctctgac tttaatggct taagcaagaa catggtttcc gtggctcccc ctggactgaa 60 tgctggagga tatat 75 <210> 274 <211> 182 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 274 tgagtaggtg agtttattgg gacttacaca caggtcaatc ctgggcggcg acaagacagc 60 tctagagatc tgagcttcct cccaatgcta aactgctttc atgctaattt tctgactgtt 120 tacttaccgg gtaagagcga tgggactgtt ttcattggtt ggttctcaca tactctctgg 180 ga 182 <210> 275 <211> 121 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 275 cctggatctc acagacgttg ggcttttcaa ctgcagactt caatgctttg tttccaggtg 60 gcaggagaaa catcacatct cattaccaac aattatttcc ctcaaaggta agtaattgta 120 t 121 <210> 276 <211> 177 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 276 cagtggtttg caagcatggt ttcctggatc tcacagacgt tgggcttttc aactgcagac 60 ttcaatgctt tgtttccagg tggcaggaga aacatcacat ctcattacca acaattattt 120 ccctcaaagg taagtaattg tatctaactt caatattcct ttccctggcc aaaaatt 177 <210> 277 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 277 agacccctga cacagaccac tagaagattc cgggaacgtt gggagtcacc tgattctgca 60 aagataaata atatccctgc attatcaaaa taaagtagca gacctctcaa ttcacaatga 120 gttaactgat aaaacaaaac agaagtcaga caatgtttta aattgaatga tcatgtaaat 180 attacacatc aaaccaatga catgggaaaa tgggagcttc taatgaggac aaacaaa 237 <210> 278 <211> 43 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 278 caatggttga gcccctgtca agtgccagtc atgatagtag taa 43 <210> 279 <211> 198 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 279 gggatttctt ggtttgtgaa aacaggagag gagaaatatc tcatacaagt gaaaggatac 60 tggagagaga aattacccat ttctaaaaaa aaaccacact ctgtcgtatc tgtgttaatg 120 ttttctagca tgtactctgg tttcaacaga cacaaattta tatgttaacc cagttttctt 180 gccgttctgt aagtgttt 198 <210> 280 <211> 70 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 280 tgtctttgag gctaatggac ccgtggggct tgtaatctgt ctctttctac tatttacatc 60 tgatttaaat 70 <210> 281 <211> 94 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 281 gcctcccatt caagtgaagt tataatttac actgagggtt tcaaaattcg actagaagtg 60 gagatatatt atttatttat gcactgtact gtat 94 <210> 282 <211> 165 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 282 tttcctgccc caaggcagat ccacatcacc gaagctccct agaggggcaa aagatggagt 60 gagccacagg aagtttgggg cgtggtgagt tggaatgata cgtccatttc tctatgaaat 120 atttgctact agactgttca tttctctctg acatgtttgt tgaat 165 <210> 283 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 283 catccgccag ggcccacacc cccttcctac tcccagacac ccaccctcgc ttcagccaca 60 gtttcctcat ctgtccagtg ggtaggttgg actggaaaat ctctttttga ctcttgcaat 120 ccacaatctg acattctcag gaagccccca agttgatatt tctatttcct ggaatggttg 180 gattttagtt acagctgtga tttggaag 208 <210> 284 <211> 227 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 284 agcccaactt cttacccgaa agcatcactg ccttggcccc tccctcccgg ctgcccccat 60 cacctctact gtctcctccc tgggctaagc aggggagaag cgggctgggg gtagcctgga 120 tgtgggccaa gtccactgtc ctccttggcg gcaaaagccc attgaagaag aaccagccca 180 gcctgccccc tatcttgtcc tggaatattt ttggggttgg aactcaa 227 <210> 285 <211> 57 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 285 tattgaggac ccatggtaaa atgcaaatag atccggtgtc taaatgcatt catattt 57 <210> 286 <211> 135 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 286 tacccgggaa agtacgtcta gattgtgtgg tttgcctcat tgtgctattt gcccactttc 60 cttccctgaa gaaatatctg tgaaccttct ttctgttcag tcctaaaatt cgaaataaag 120 tgagactatg gttca 135 <210> 287 <211> 247 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 287 caaactattt ttccacctcc aaaagaaatt aacacatgga cattttaaag tctttagtat 60 aaagaaaatt tgtattcaat gtgttaagca ttaacatgta ttttatttgt gtatccactc 120 catctgattt ttctgagcca ttttgatttg ttccttcatt aaaaaaaatc tcttaaagtt 180 atttagtgtc taaaagtgac tgacttaaat tatgtggtgc caatctgtaa tgtctttgaa 240 ttccttt 247 <210> 288 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 288 ttgcatggag acttgaggag ggagggcttg aggttggtga ggttaggtgc gtgtttcctg 60 tgcaagtcag gacatcagtc tgattaaagg tggtgccaat ttatttacat ttaaacttgt 120 cagggtataa aatgacatcc cattaattat attgttaatc aatcacgtgt atag 174 <210> 289 <211> 126 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 289 ggatccaaga gctgactatg cctgcattgc tgagaacaaa cccacctgag caccccagac 60 accttcctca acccaggcgg gtggacaggg tccccctgtg gtccagccag taaaaaccat 120 ggtccc 126 <210> 290 <211> 132 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 290 acagcccacc cttgtgtcca ctgtgacccc tgttcccatg ctgacctgtg tttcctcccc 60 agtcatcttt cttgttccag agaggtgggg ctggatgtct ccatctctgt ctcaacttta 120 cgtgcactga gc 132 <210> 291 <211> 173 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 291 aaatgctcct tgaatattaa aaggttgtaa aaatagtgca tgttatgtga tttcaatttt 60 gttttttaaa atatgggtgt atgcttgtat acgtagagca gataaaaaag acggaaggca 120 tactaaaaaa tgttgagtgg ttatctttgt atggtggaac aaagtcactg taa 173 <210> 292 <211> 274 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 292 ggcacgtggc ttcatgtcag taagcaagat gcttcttaat aacccacctt ctgccccact 60 ctattcctta tcctgctgcc cctgtagggg tcaagggccc tccgtctaca ccctcttctt 120 ctcctccatc ctttattcag agtcatctcg cccttcccca tgggtggggg aacctgtgtt 180 tgtttgtgtg cacatgtaaa ttttaaatat tttaagcaga aagtccttac ctcctgtaac 240 acatcaataa agtacaatca ttgtgagccc tttc 274 <210> 293 <211> 185 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 293 attcactttt gttaacagta tttctctttt attctgttat atagtggatg atatacacag 60 tggcaaaaca aaagtacatt gcttaaaata tatagtgaaa aatgtcacta tatcttccca 120 tttaacattg tttttgtata ttgggtgtag atttctgaca tcaaaacttg gacccttgga 180 aaaca 185 <210> 294 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 294 tcatgacgag ttaatgcatg tccgtggttg ggtgcacctg ta 42 <210> 295 <211> 250 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 295 gatttctcat gacgagttaa tgcatgtccg tggttgggtg cacctgtagt tctgtttatt 60 ggtcagtgga aatgaaaaaa aaaaaaaaaa aaagtctgcg ttcattgcag ttccagtttc 120 tcttccattc tgtgtcacag acaccaacac accactcatt ggaaaatgga aaaaaaaaac 180 aaaaaaaaaa caaaaaaatg tacaatggat gcattgaaat tatatgtaat tgtataaatg 240 gtgcaacagt 250 <210> 296 <211> 247 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 296 ggcaggcttc tctgtagaac cccaggggct tcggcccaga ccacagcgtc ttgccctgag 60 cctagagcag ggagtcccga acttctgcat tcacagacca cctccacaat tgttataacc 120 aaaggcctcc tgttctgtta tttcacttaa atcaacatgc tattttgttt tcactcactt 180 ctgactttag cctcgtgctg agccgtgtat ccatgcagtc atgttcacgt gctagttacg 240 tttttct 247 <210> 297 <211> 112 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 297 attttagtat ggtgtctgtt tatgtaactc tgacttgctg gaaaagttga aactccaaat 60 aatctgaaac tagaaaagaa atagcacata attactacct tccccttggc gg 112 <210> 298 <211> 278 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 298 aaatggcttc cgatttccag cttgggcctg gggattggag atgtccccac tgagagtagg 60 gcacaagtga ggaaatggtt tggagaggaa gatgataagt tacatcatgg atgtgctgag 120 tctgagttgc ctatgggact tggaatgggg ggtggcaaaa ggtgtgtgat cttgagcaag 180 atattcaact cttctgggcc ttggtcttct catttgtaaa acggtgataa gaatattact 240 tcccatttgt gttgctgtga atattaaatg cgctacca 278 <210> 299 <211> 137 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 299 gtgggcagca cttagattcg gagccatgga tagtccggag tccaaggtct ctgggtgagc 60 agacagtcgg ccaaaggcca gcctggagtc aaagagacca gacccctgct tagattgcca 120 tactcgcacc attccaa 137 <210> 300 <211> 252 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 300 agttcggcaa aggtgtccta gaaatggcca gagtttttga cagacagagt gtagtctcct 60 tattagaaga aaggaaaaaa aagcagaggc caaagaagtt ttgtgtttgc tgatgagagc 120 cccactcatt tgcgaaacgc acgtaaaaca aagtgaaccg tgactgttaa actagggatg 180 ggaaattttg catcttgggg ggctgtacat ttatttattt agttgaagat tcactgatcc 240 cactttgaaa ta 252 <210> 301 <211> 106 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 301 gtgcatgtgt gtgctgtgtc tttgtgtgtg tgctgtgtgc tagtgtgtgt gctgtgtgtg 60 catgtgtgtg cgtgtgctgt gcgtttgtgt gctgtgtgct cgtgtg 106 <210> 302 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 302 tgggaagcgg cgagatcctc gggctggggg tgcccacgtt tgctacctcc ccctgtgaaa 60 tcgctggtgc tcacaattgt ctttcacagt gtatgtgatt tttttaagga aaaaaaaaaa 120 atccctattt aagattttga aggtgctacc attattttgc cacagacttt gaagaaactt 180 ttggatgtgg ggcatcatcc gcatctttct ctctcctcca aatgacaaag tttggggaat 240 ttttgaattt tcctagcatc gcccttgtgc tcatcaggta atctgctaag gagg 294 <210> 303 <211> 238 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 303 acccatcctg ttcgtgaata ggtctcaggg gttgggggag ggactgccag atttggacac 60 tatatttttt tttaaattca acttgaagat gtgtatttcc cctgaccttc aaaaaatgtt 120 ccaaggtaag cctcgtaaag gtcatcccac catcaccaaa gcctccgttt ttaacaacct 180 ccaacacgat ccatttagag gccaaatgtc attctgcagg tgccttcccg atggatta 238 <210> 304 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 304 cattctttcc tccacaggat tgctttgtcc atctcctgct ttcatttcaa gtgcataaac 60 aaaacctcaa agggcctggg aaggtgaggc aggccagagt ctgtgttctg tgttgagtgt 120 caagctattt gttaagaagg tttgcaacag gcctttggtg tgggctttgc cagagactgt 180 tttgaacact ttgcttgaga tccgtgccct gtaaaatgga tatgatgttt tactgatgtc 240 tgtaatacat ttgtaaac 258 <210> 305 <211> 85 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 305 ttaagcgcat tagaaaacaa ttgtttgtaa tggaatcaaa gtgtttccct ggacagtttg 60 atgtgcttat ggttgagatt tataa 85 <210> 306 <211> 299 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (127)..(127) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (194)..(194) <223> n is a, c, g, or t <400> 306 atttgcaaca gcctagtgga tttggtaggg tcctgaatca tctctataag gcaaacaagg 60 aaattgtaac acaaagaaat aaacatattg aatataattg ctattctgta agacatacag 120 tctgtgnaag atgtatctta tttacagaga catttttgaa aattaaaata ttaaatactt 180 tttgttatat aganacaatg atctggaagt ataaaaagaa aaatattatc ttgttgatgt 240 aaatatgata tccttatata tattagaatc caataagata tcatgggcgc aatattagc 299 <210> 307 <211> 229 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 307 gatggctggg agataagtcc ttgaatggag gaaccaagag gtgagttaga ggcataaact 60 aaggaatttc agttagtagg gtttaggagt gacagtctag aatgagtgga gactaggaga 120 ttcatcttga tgcaagcata cttagatcca tgttactcag gatagcatag gtgagagagg 180 agctggtaga attttaatgt catacctggg tagtacaact ggttattat 229 <210> 308 <211> 213 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 308 tattttccgg ttgaccccag aattcattag atttttttaa aaaacaattt caaaatagtt 60 gctgttttaa attagttgca tccagttcat atcaatgttt gcatgctttt tagtctttgt 120 tatttattga aaacctttgg tacctaaact taagtttgat tgtttcagtg tgtacttggt 180 aaatatgtca gtggcctttt aactaaacat caa 213 <210> 309 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 309 caccccagga ctttatcaac ttgttcaagt tctgaatccc agcacatgac aacacttcag 60 aagggtcccc ctgctgactg gagagctggg aatatggcat ttggacactt catttgtaaa 120 tagtgtacat tttaaacatt ggctcgaaac ttcagagata agtcatggag agga 174 <210> 310 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 310 atggacaatt ctgtacccca ataatcagaa ca 32 <210> 311 <211> 166 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (101)..(101) <223> n is a, c, g, or t <400> 311 agagaggttt gtcccatata tcttgttcca gcagccatat atcttgtggt ctacagcctg 60 aagcatgatt tcccttgaag tcttggggtt gtttaaagga nagtcccttc aatataaaac 120 ctctgaaata ttagtgagaa tggctcacta atgtgaacaa tgttta 166 <210> 312 <211> 213 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 312 tacaaagaat atttgggccc agtgctacag aaaaacatga actacatctt atcgtcacaa 60 aatagccatt ataaaatgaa ttttgcagcc tctgtttttt tgaactttga aataaaatgt 120 tcagacaaat attcaacttt ttaaaaacct ccattcattg atagcctgag aaatgtacaa 180 tgaacatgtt taggcagact gctagtattt tgc 213 <210> 313 <211> 225 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 313 cctccaccaa tcatactttg acatttatct atttccttct ccacttatgg atgtaattgg 60 cttgctatag aaactacagt tcagatgctt tgaatgtatg aactacaatg aacaataaag 120 tcctcttctt ttgaagcata ttttggcttc agctttaaga taatcttatg acaagaaggg 180 tcacactgat tcacttaata aattccattc ttacctaaca caagg 225 <210> 314 <211> 259 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 314 gctggtgtgt ggatcggatg ggcaagtccc tgccagggtc tccagatggc aatggaagct 60 cctcctgccc cactgggagt agcggctaaa gctgggggat agaggggctg cagggccact 120 ggaaggaaca tggagctgtc atcactcaac aaaaaaccga ggccctcaat ccaccttcag 180 gccccgcccc atgggcccct caccgctggt tggaaagagt gttggtgttg gctggggtgt 240 caataaagct gtgcttggg 259 <210> 315 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 315 gaccccagtg gaaaacaaag ccaaacaaaa ctgaaccaca aaaaaaaggc tggtgttcac 60 caaaaccaaa cttgttcatt tagataattt gaaaaagttc catagaaaag gcgtgcagta 120 ctaagggaac aatccatgtg attaatgttt tcattatgtt catgtaagaa gccccttatt 180 tttagccata attttgcata ctgaaaatcc aataatc 217 <210> 316 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 316 gagtaaaaag aaccctttgc tgagtaacca agcctttaat tttgtgtttt tatgaaagga 60 attaaaatac ccacgataaa tatttaccac aacctgtgtc agataaatgg gaaattaaac 120 acagattgta caatgtgagc ttgggagtta atggcccaga ttttactgtt aggcagtaag 180 agttggagta ggtagtcttg ttatcatgag aagaaccttg aacagataca actaatttac 240 ata 243 <210> 317 <211> 172 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 317 aacacccata atcaatcaca gagataacca ctgttcataa ttccttccag tcttcttact 60 tggcacatat acatttgtct ttctttatat atgacatatg gatattttac aaagttagga 120 tcctactcta tgcactgctt ggtgatcgga tctattcaat gtacaaaata tt 172 <210> 318 <211> 100 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 318 ttttctaacc ttgattgacc atgggcaaat gaaactgcag aaagtgaaac tgcggatagg 60 ggggatgact gtattcaata gattccgaca ttatgtctgc 100 <210> 319 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 319 ttataatgag tgcgatatat gttgtcgagg ct 32 <210> 320 <211> 210 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 320 gttttgatgc tgtgtgcttt tggctgggcc tcgggctcca ggccctggga ccccttgcca 60 gggagacccc cgaacctttg tgccaggaca cctcctggtc ccctgcacct ttcctgttcg 120 gtttagaccc ccaaactgga gggggcatgg agaaccgtag agcgcaggaa cgggtgggta 180 attttagaga caaaagccaa ttaaagtcca 210 <210> 321 <211> 115 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 321 ttcattgagg ttcgtgtgtg ctgtgttcgc gtgtgtgtgc tgtgtgtgca tgtgtgtgct 60 gtgtcttagt gtgtgtgctg tgtgctagtg tgtgtgctgt ggggtaccga gctcg 115 <210> 322 <211> 241 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 322 ttcatcatat ccaagttcac tctgtcttcc tgagcagtgg aagatcatat tgctgtaact 60 tcttttaagt agttgatgtg gaaaacattt taaagtgaat ttgtcaaaat gctggttttg 120 tgttttatcc aacttttgtg catatatata aagtatgtca tggcatggtt tgcttaggag 180 ttcagagttc cttcatcatc gaaatagtga ttaagtgatc ccagaacaag gaatactaga 240 g 241 <210> 323 <211> 148 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (89)..(89) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (91)..(93) <223> n is a, c, g, or t <400> 323 gtcattgata cctgtagtaa gttgacaatg tggtgaaatt tcaaaattat atgtaacttc 60 tactagtttt actttctccc ccaagtctnt nnnaactcat gatttttaca cacacaatcc 120 agaacttatt atatagcctc taagtctt 148 <210> 324 <211> 198 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 324 gattttcttt tgacacagct ccaaggccac cagctatgca aggccacaag ttatgcacta 60 tatgattaac tgcttttgtt ttacttttgt aagtccactt ataaaaaccc tgctctgtct 120 ttgtttaatg ctcagctttt tggatttgaa tccactcagc cggtgcacac cttaaaataa 180 acatcctcct gtactctc 198 <210> 325 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 325 agacctagaa ggttgtagat gggaaatcag gaatgatttg aactgataaa gatttcagac 60 tcataagaac acattttata aatgttaaac acaaaaacta catgactgaa gatagaagag 120 aatgcgatgg attttattac acatggtgga agagagaaga ggcgtgtagg tttgcaaaca 180 aagttaagaa ataggaaact gaatttttca ttgtacagaa aatgtatctc ttggggaggg 240 cctgtgtacc cccattctct gattataaa 269 <210> 326 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 326 ggattttttc ccctgtagta gtgaggtaac atgcttgaat gtcactgtga tatttatttc 60 ctctttgttc agttgttttt gaattcctgt taagtacatg ttttaatact ttgagcgatt 120 taagatactt ttctttttgc ccatcatttt ccccaaggaa tgtaattcac ataaatccaa 180 agctcatttt tttttttatt gtacacaagt agtataatgt ttgcttttcc caataaacct 240 caa 243 <210> 327 <211> 178 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (84)..(84) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (89)..(89) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (123)..(123) <223> n is a, c, g, or t <400> 327 gagacaagga cagacaaatt ttctggctgt ccccatttct cctgggggag gggtttgggg 60 ctggtttgac tttaattggt gggngggtng tttctgccgc tctgtttgct gcagtccccg 120 tgncctgctt ggggactgag aaatttgagc caggtatcca gagccacagc ccatcttg 178 <210> 328 <211> 238 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 328 agttggtgcc ctgattccat ttttctcaag ttgtagaaga aacaaactaa tttacggtag 60 gagaaattca aattcagatt ctccccatcc ccaccagtta cctttggttg gtggagaggg 120 ggagaattgg caggaaaggg gcacaaagaa actttttggg gtgatggaaa tattttgtac 180 cttgctttag atgttggtca gatggaatat acgtttgtgg aaacctgcca aactgtac 238 <210> 329 <211> 155 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 329 aaacattacc gggcatggta gcttgcacct gcagtcccag ctacttggga gactgaggtg 60 agaggatcac ctgagtgtag gaggtgaaag cctcaccgaa ctatgactga accactgcac 120 tccagcgtgg gcacttggca ccagagcaag attct 155 <210> 330 <211> 47 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 330 gggatgcata aagtatgagt gccttttagg atgggaattg agatgta 47 <210> 331 <211> 235 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (157)..(157) <223> n is a, c, g, or t <400> 331 aggatttccc aaaccagccg aggccccagc acccgccgtc tccccagaag ccccctcctc 60 cttcccccat gggtcatatg ttgaaagtct attttaaaaa ctatgttcct tgccgtagat 120 tgcagagcta atttatcacg tttctctcct gtgaganccc cccttttata tgatatatcc 180 agaggaagtt ttgtaatata aaacaggacg cccacactga tggttttgca ctggt 235 <210> 332 <211> 38 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 332 tttggatttg aatccactca gccggtgcac accttaaa 38 <210> 333 <211> 265 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 333 tgttttagaa ccagccgtat tttacatgaa gctgtataat taattgtcat tatttttgtt 60 agcaaagatt aaatgtgtca ttggaagcca tccctttttt tacatttcat acaacagaaa 120 ccagaaaagc aatactgttt ccattttaag gatatgatta atattattaa tataataatg 180 atgatgatga tgatgaaaac taaggatttt tcaagagatc tttctttcca aaacattttt 240 ggacagtacc tgattgtatt ttttt 265 <210> 334 <211> 56 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 334 cacaatctga gcacgctacc aaatctcaaa atatcctaag actaacaaag gcagct 56 <210> 335 <211> 289 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 335 tcccaagtag tgctgactga ctctcctggt gacaggggtt tgtgtccgag cccctgcggt 60 caaggagtgt ggagcaaaac gtgggtacta gggtgggagg cggggaaagg ccacagcaca 120 ctggcgctcc agcaaagcca aatcatgtct cctctggcca ctgcggtcct ctccttggta 180 catgtcatcc cccagaggag tatccaaagc tattccacta tgcactcatc aaccctggct 240 tgtcagcctt ggggaaggtc actttattca taaaaatgcc tctttgagt 289 <210> 336 <211> 212 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 336 cctgagtcct gggatcagac accccttcac gtgtatcccc acacaaatgc aagctcacca 60 aggtcccctt tcagtcccct tccctacacc ctgaccggcc actgccgcac acccacccag 120 agcacgccac ccgccatggg agtgtgctca ggagtcgcgg gcagcgtgga catctgtccc 180 agagggggca gaatctccaa tagaggactg ag 212 <210> 337 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 337 cagggttcct ttgcctgcta acaagcccac gtggaccagt ttgaatgtct ttcctttaca 60 cctatgtttt taagtagtca aacttcaaga aacaatttaa acaagttttt gttgcatatg 120 tgtttgtgaa cttgtatttg tatttagtag gcttctatat tgcatttaac ttgtttttgt 180 aactcctgat ttttcctttt cggatactat tgatgaataa agaaattaaa gtgatagttt 240 tattggtttc ctttccccca attaaggcca aataaagtcg tgagaacatt accc 294 <210> 338 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 338 gaggccggtg ccagtgcagg tccttggtgt gctgtgtgcc ggtcccctgg gc 52 <210> 339 <211> 297 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 339 atggtaatgt aggatccttt cacagagtgc caggctaaag agctgaactt tgtggtggaa 60 gagacagacc ccctatgtgc tctgtagaca cctgtgatga agtagaactc atgaggatat 120 gaagagaaac atttgtaatt tgagtgatta aactaggaac gaaagaggag gggagaaata 180 ggaagagaga atcaccggcc ctgttgactg atttgagctg ggaatgaaga agaaaaccct 240 gcaggtgtgg gcaccaatgt ttgaaacccc cacagtgtga gtctcaactc tgtgtga 297 <210> 340 <211> 223 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 340 ccatgtcagc ctggatagag gtatatgacg tgtgccaaga atttatccca gactcccctg 60 tgtgacagct tcataataaa gttacttaac tgtgcctctt cctccttcct ctccccacac 120 aggatggatg ggcatctttc tccttgacca ccctactctc ccttcctccc ctgatcacct 180 cccctccctg ctctcccctg gtgatggact tctaacatga gat 223 <210> 341 <211> 238 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 341 actggtatat tattgcttca tgttttgtac catcataaga ttttgtgcag atttttttta 60 cagaaattat tattttttat gacaatatga cacttgtaaa ttgttgtttc aaaatgaaca 120 gcgaagcctt aactttaaat gacatttgta ttttcagaca ctgagtagca taaaaaccac 180 atagaactga actgtaactt aaattccaaa ctatgactac tacattccaa agaaacag 238 <210> 342 <211> 129 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 342 cgtccccaac atgcatctca ctctgggtgt cttggtcttt tattttttgt aagtgtcatt 60 tgtataactc taaacgccca tgatagtagc ttcaaactgg aaatagcgaa ataaaataac 120 tcagtctgc 129 <210> 343 <211> 277 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 343 tggaggattc aagatgagca ggtatgtttt ctgctttcaa taactcattt tctgctgcag 60 agatagcctt gtaagcaagc aaaggaaaac tttgacattt ctctgcaaag ataatgcatt 120 acatataagg gtgtgtctgg gagggtacca ggtgcctgtc agcaaaagtt gcaaaaacag 180 cttgataagg gtattaagtg ggcctgttgg gaaaggcagg agtgtcaaat gtcggacaga 240 actccagaca gagaaatcca gatatccagt aggttag 277 <210> 344 <211> 231 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (92)..(92) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (105)..(105) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (160)..(160) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (169)..(170) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (172)..(176) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (178)..(180) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (182)..(182) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (186)..(187) <223> n is a, c, g, or t <400> 344 gaatggcaaa acacaaatgg caacataaat gtccatttga cttacctaac ttcacaactt 60 tcaagttgag gatgtcattt attcttgaat tntgtttttt tactnagatg ctttcaatta 120 atagccctat atttttgtgc aggcgaactg tataacaggn ataaaaaann annnnnannn 180 antgannagg aggagaaatt ctcacagaac accatatgag ctttagacca a 231 <210> 345 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 345 gaggtgtgat tttaaggcat tgttatattt ttttttattt gtgagtgttt taaaattttg 60 tatttctttt aaacttttta ttttagaaaa atttccaaca tatatagaag tagactattg 120 taaggaaccc ttatgtaccc tccaccagct tcaacaacta tcaacaaaag tttgatcttg 180 ttttaaccac attcctttcc aatttttgtg tttaccccca gattattttg aagcaaattc 240 ctgacctcat aacattttca aa 262 <210> 346 <211> 187 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 346 ttcagtttgt cctcataggg aatcaagtat tttagctagg tgatgtcttg caagtacgtt 60 ccactttgtt acaatctact atctgtatat actatttgta tcttaattct tttatgagat 120 gttctgtaac atttttctca ctttgacaaa tgtttttaga ctgtacagtc aagatctggc 180 gcttggg 187 <210> 347 <211> 180 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 347 acagtgattc cccacgtgtg ttcatctgca cccaccgagc caggcagagg ccagccctcc 60 gtggtgcaca cagcacgcgc ctcagtccat cccattttag tctttaaacc ctcaggaagt 120 cacagtctcc ggacaccaca ccacatgagc ccaacaggtc cacgatggat ccaccagtcc 180 <210> 348 <211> 55 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 348 cagatcgaca cgcagctagc ctcctgcatt gtatggttat aaatagcacc ctagt 55 <210> 349 <211> 207 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 349 aagtgttcta caaaagaatc cctgtggtta gcttactctt aggttagatc ttctaataag 60 gctgaaattc aaaatcaaaa ccttagtgtg tccgagtcca gcctgggttc cagcattctg 120 ttcaggccac ttctgaacgg ccgaaggtgc cccattccag acctgcccat ttgatggaca 180 gagcagacag cccggaacag attcaag 207 <210> 350 <211> 241 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (93)..(93) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (97)..(97) <223> n is a, c, g, or t <400> 350 taagaattta tgaaactggg caagttattt cctgggactc aatggtaaag acacagcagt 60 aatccaaatt ttccatcttt gaaattttcc atncttncag tcaatattag taatacctgg 120 gtcaaagggg agagttaggc ataccaatta atgatcatca gaaatgacat agtcctacaa 180 aagcaaagaa aatttagaga cactttctta aaaatacgac tcttggtact gttgaagaaa 240 a 241 <210> 351 <211> 261 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 351 agccgctgcc aagtctgtat gagaagaaca taatgaagcc tgactcagct aatgtcacaa 60 catggtgcta cttcttcttc tttttgttaa cagcaacgaa ccctagaaat atatcctgtg 120 tacctcactg tccaatatga aaaccgtaaa gtgccttata ggaatttgcg taactaacac 180 accctgcttc attgacctct acttgctgaa ggagaaaaag acagcgataa gctttcaata 240 gtggcatacc aaatggcact t 261 <210> 352 <211> 274 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 352 ggttgagttt gtccattgct agggagagac ttccagtaat aaaatttact attctagatg 60 cttctactgt tatgttttat ctgcccattt atctttctta gttaccagga gaaatgtgtg 120 acacctatat tataatgaaa acaatcttat tacttatagt ttatctatat taaacaaatt 180 taattgcatt ttaaagcatt ctttgatatt gttgcttttg caataaatat ggataatctt 240 ggttataagg gagttaaaac aatgctgtaa taaa 274 <210> 353 <211> 179 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 353 tcatggaatg ctacatgctt tctgtttttt tcattttgga tttctccaaa actaactgaa 60 tttaagcttc aggtcccttt gtatgcagta gaaaggaatt attaaaaaca ccaccaaaga 120 aaataaatat atcctacttg aaatttactt tatggactta cccactgcta gaataaatg 179 <210> 354 <211> 249 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 354 cggttgttaa aactggttta gcacaattta tattttccct ctcttgcctt ttttatttgc 60 aataaaaggt attgagccat tttttaaatg acatttttga taaattatgt ttgtactagt 120 tgatgaagga gtttttttta acctgtttat ataattttgc agcagaagcc aaattttttg 180 tatattaaag caccaaattc atgtacagca tgcatcacgg atcaatagac tgtacttatt 240 ttccaataa 249 <210> 355 <211> 64 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 355 ccatgaagga gcaagttttg tatttgtgac ctcagctttg ggaataaagg atcttttgaa 60 ggcc 64 <210> 356 <211> 57 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 356 atgaggcaga atctggttgg gtatgtttct tatatatgtt tgaagcagat ggctgac 57 <210> 357 <211> 141 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 357 atttttgcct ttccgtttct gtctatgatg taggcttctg aggagaacca agaagcttgg 60 ctttagtggt agaatgacag aacttaggga tcccttgcag gctagaacaa agttctgacc 120 cttagaccaa atctttatgt t 141 <210> 358 <211> 108 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 358 gaggaggtgg gcctcgttag actgctcaga ttactggaac ctcgttatca catcccattc 60 tacaagtttt tcactgaatg tttcctgaca tctataaatg agggtgcc 108 <210> 359 <211> 158 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 359 gttcaaatga tctacactta cattttgcaa atcttttttt ttaaattttt taaattttat 60 attttttttc cagccaactc aaggccaaaa aaaatttctt aatatagtta ttatgcgagg 120 ggaggggaag caaaggagca caggtagtcc acagaata 158 <210> 360 <211> 157 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 360 aggtggtttt gataacacac ttataaggct ttctgtaaaa ggtactatag aagggcgaag 60 aatcgttcaa ctgtcaatca gcctcttgat tctttgtaaa ttgccagggt gggtgggtac 120 atatctcttc ttgattctgc atttcatact taactat 157 <210> 361 <211> 273 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 361 gactgagtga gtaactgcaa gctacagggg gcagcttacg tatggcacac agggtggggc 60 tagcttggtt tcataggctc tctgtggatt ggatgattta aataattttg gtgggccctg 120 gggtttaggg actgtcccta gttgtttggt gctaggtccc agggcagatt agggcagatg 180 tgagtgtgag agcatgataa ggaaagtctt caaggtgtgg aattactcaa ctgctggaga 240 aagggaattt atcagccttt agccagggcc tca 273 <210> 362 <211> 257 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 362 gaaagcctga gtttgcaacc agttgtaggg tttttgttgt gttttttttt tttttttgaa 60 ataaaactat aatataaatt ctcctattaa ataaaattat tttaagtttt agtgtcaaaa 120 gtgagatgct gagagtaggt gataatgtat attttacaga gtgggggttg gcaggatggt 180 gacattgaac atgattgctc tctgtctctt ttttcagctt atgggtattt atcttctatt 240 agtatttgta tcttcag 257 <210> 363 <211> 268 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 363 atgagtcaaa atccgctctc catgcttact cttgacaccc cattgaagcc actcattgtg 60 tgtgcgtctg ggtgtgaagt ccagctccgt gtggtcctgt gcttgtactg ccctgctttg 120 cagttccttt gcacttactc atcgagtgct gttttgaaat gctgacatta tataaacgta 180 aaagaaaatg taaaaaaaaa aaacccacac acaaacaaac ccatacgatc tgtatttgta 240 tatacacgtg tccgtacaag tataacta 268 <210> 364 <211> 290 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 364 gaccaaatgg attagactgt aaactgcaaa gtgctgtccg cacatgaggt catctgatta 60 ctgtcctcag atctcttttg tagaggattt caatgtattt ctttatcatt tgagtgtgtg 120 tgtgatggac gaatatgtgt gtgagtttga gaagcatatc gttcgtgtcc agttactttg 180 caaatttgtg gacatttgtg attggacaga ggggtttgtg ctgtggccta acacttgcca 240 agtgaggtgt aggttatgcc tatatgcaaa ttaaacttca cctttcttga 290 <210> 365 <211> 205 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 365 cctttctaag gatgagggaa tccacaacag actttctcta gaaaacacta atgatggaca 60 actttttggt gtcatcaatg agttggctac taccttgatg taaaaatttg taaggaaaat 120 tttcaccatt tcgagtgtca agtgtatttt taactgtctg gtttgtactt ttatgacttt 180 tgtactacca aagcggagtt aaaaa 205 <210> 366 <211> 278 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 366 ctatcaggta ctgtgctcat ctgaacaaca aacctcaaca acacgcaatt tatccatgta 60 attaacctgc acatgtaccc ccgaaaccta aaataaaagt tcaaaaaaaa cctgtggtat 120 ttaaataggt attgtgtcta aaaatgcatg ctatctaaaa atgtagtttt attgcactgt 180 ataagaatac gagaggttta aaatagacac tctaaaagtt ataagcccta atttacatat 240 attctctagc ctttctccac cttctatcta ccaaaaaa 278 <210> 367 <211> 41 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 367 tcctcatggt ggcagcgctc atagcgaaag cctactgtaa t 41 <210> 368 <211> 133 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 368 aatgcagaat attcctctga acacttccct catacatcat tcaatattat aaattaaaca 60 caaagagcct ctccacttag atttttatca tgcatcctac attgtaatgt ctttactctt 120 ccatagaaaa ggt 133 <210> 369 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 369 ggtgcaatta ttatactgcg aaaatgaaaa tattgcatac taaacagtac ctagggtatg 60 atctcaatgt aaaa 74 <210> 370 <211> 172 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 370 aactgtgacc gtttctgtgt gaagattttt agctgtattt gtggtctctg tatttatatt 60 tatgtttagc accgtcagtg ttcctatcca atttcaaaaa aggaaaaaaa agagggaaaa 120 ttacaaaaag agagaaaaaa agtgaatgac gtttgtttag ccagtaggag aa 172 <210> 371 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 371 actcaaggct gtgaacaaac atacgctgct ttattctttc caatttttct cttgttttct 60 agaactctta tccatatgtt tttaaaataa gtacctaaaa gtggtttgat agtgtcctaa 120 acgacttttt taacttccta aatggaaaga gcataacaat gtagttgatt ggtaagattt 180 acagggattt ggtttctgag tttgaggcac attcccagtg aataagctga gtcccatacc 240 acactcaaaa ggttttaa 258 <210> 372 <211> 103 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 372 attaaagtac tcaagttagt tgttttgcag agatgttgcc ttcagatgtt aatcaggtct 60 ctcaagtttc atggagtcta tgctgatcct ttaattgaca aat 103 <210> 373 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 373 ggatgaagtg gcacacactc taactgaaag cagagtatta aagaacacta gacatccctt 60 tttaacatcc ttgaaatatt ccttccagac aaaagaccgt ttgtgttttg tgatggaata 120 tgttaatggg ggcgagctgt ttttccattt gtcgagagag cgggtgttct ctgaggaccg 180 cacacgtttc tatggtgcag aaattgtctc tgccttggac tatctacatt ccggaaagat 240 tgtgtaccgt gatctcaa 258 <210> 374 <211> 252 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 374 ggttctgtaa ggtctttatt tcccataagt aaatattgcc atgggagggg ggtggaggtg 60 gcaaggaagg ggtgaagtgc tagtatgcaa gtgggcagca attatttttg tgttaatcag 120 cagtacaatt tgatcgttgg catggttaaa aaatggaata taagattagc tgttttgtat 180 tttgatgacc aattacgctg tattttaaca cgatgtatgt ctgtttttgt ggtgctctag 240 tggtaaataa at 252 <210> 375 <211> 210 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 375 tttcaagatc ttttgctcac aattcactgc aactgagggg atgtgaatat cattatgcaa 60 taaattaaga gccacagttg gctgaggtga tatgaaagcc aacctgccta aggggggtat 120 gaaagatgtg tatctttcca aacttttaaa acaacgtaag tctgagataa gaacatattt 180 gatggcactg tttggaaaga ggtgtcctta 210 <210> 376 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 376 ctcaccagga ctcgtctctc cattcccgtc agagtttgct ttgatttccc tttcctttcc 60 ttctcgggga ccagttctta cttcctttta tttttagctt tgcactccat gtggtttcag 120 ggttcagttt gatccatcaa aaggttcttt ttttataatc ccttttgaaa atgataatca 180 aaggaagaga tgtggtgttt ggtcatgtgg aaaactcaat gtataattta gacgtctgtc 240 aaaaatccga caaataaa 258 <210> 377 <211> 218 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 377 gtttcaattg attcacaact ttaaaaaata tccacagagg cgtaagagga gatattgtat 60 tgcacccacg aaccagtttt atgctgttta agaaagggac attcaagaaa caaaaaggga 120 gctttgggaa atttgaacaa taaataatag tagaataaaa aattcagaga aagtttggat 180 gataaatttg agccaatctc ccagtaagca gagcaaaa 218 <210> 378 <211> 267 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 378 atgactgtgc tagagccacc ctctcacttt agcctcctga gtagctggga ctacaggtgc 60 ttcccactgt gcctggccaa ttaacaattt catttttatt tttagtagag atgagatctc 120 actatgttgc ccaggctggt cctgaactcc tgagctcaag agatcctccc accttggcct 180 cccaaagtac tgggattaca aacaagagcc actgtgcctg accaggctct aagattgcta 240 atctggctat agaaggacta atgttag 267 <210> 379 <211> 230 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 379 aagccgaggg gcccgagact ctgcagcggg gccagaaaga gaagagtggg ggaggaggcc 60 gggagtggtg catggaccag ggggtagagg gaggtgggtg tggacctggg gtcgggcgcc 120 agtcagcttg cagcctatga aggacggaag ggagggctac agagataggg gaagagtggg 180 gctgaggata gccagagcgg cttggcacac agttttaggg taaaagcatc 230 <210> 380 <211> 196 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 380 tttatttata ccaagcctcc tcctgaaatt tctcttcctt tctttctacc tacccaagac 60 ataccacgtg cttcaataac cagtcccttc ctcctacaaa cactacaacc tggaaagcac 120 tcttgctttt ctgaagtcct ctatacttag tgtaactctt ctgtgatgaa gattaaagtg 180 tattatggca actctc 196 <210> 381 <211> 267 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 381 aggcattata tatactacac agagtacaat taaaccataa ttgggaatta tattttgttt 60 ttttcttccc aggcaataca cctctgaaca tgtgtgtgat aaatgggttt gctaatgtgc 120 tgttttaaag tataaagcat aatatgtttt ggttaacaca atgtactttt tgaactataa 180 atctttattt taatatggaa atgtttggaa caggagatgc aagccactaa cagagaactt 240 taataattct accctgtatt ttataaa 267 <210> 382 <211> 280 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 382 acccacactt aaactaaagg ctaagaatat aggcttgatg ggaaattgaa ggtaggctga 60 gtattgggaa tccaaattga attttgattc tccttggcag tgaactactt tgaagaagtg 120 gtcaatgggt tgttgctgcc atgagcatgt acaacctttg gagctagaag ctcctcagga 180 aagccagttc tccaagtttt taacctgtgg cactgaaagg aatgttgagt tacctcttca 240 tgttttagac agcaaaccct atccattaaa gtacttgtta 280 <210> 383 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 383 acatgagtat ggaatggtgt tttattatga ctttagtttg cattttcctc aattctcgtt 60 aaatccttca tt 72 <210> 384 <211> 260 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 384 gagtaggttc ggtctgaaag gtgtggcctt tatatttgat ccacacacgt tggtctttta 60 accgtgctga gcagaaaaca aaacaggtta agaagagccg ggtggcagct gacagaggaa 120 gccgctcaaa taccttcaca ataaatagtg gcaatatata tatagtttaa gaaggctctc 180 catttggcat cgtttaattt atatgttatg ttctaagcac agctctcttc tcctattttc 240 atcctgcaag caactcaaaa 260 <210> 385 <211> 222 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 385 atgattatag aaggctgtct tagtgcaaaa aacatactta catttcagac atatccaaag 60 ggaatactca cattttgtta agaagttgaa ctatgactgg agtaaaccat gtattccctt 120 atcttttact ttttttctgt gacatttatg tctcatgtaa tttgcattac tctggtggat 180 tgttctagta ctgtattggg cttcttcgtt aatagattat tt 222 <210> 386 <211> 216 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 386 gcaatatatt tgtgattccc catgtaattc ttcaatgtta aacagtgcag tcctctttcg 60 aaagctaaga tgaccatgcg ccctttcctc tgtacatata cccttaagaa cgccccctcc 120 acacactgcc ccccagtata tgccgcattg tactgctgtg ttatatgcta tgtacatgtc 180 agaaaccatt agcattgcat gcaggtttca tattct 216 <210> 387 <211> 35 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 387 ttggatagca gctatcttgt tggatgtgag gtgga 35 <210> 388 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 388 atgaaaggtg gaagttctac ctagatttga atgagtgttt ttttaaggga atgagaatgt 60 catggtgcta aacctgacaa ataagagatc attgaaatgc tgaaaatttt aacagttttt 120 ttaaaagtat tgagggggca aaaattacca attatggtat acaaaaataa gcctataaat 180 gtgtttcaca ttgctaactt gagtttcagt tgattcagtt tgtaataact agtaatgagc 240 ttctgtttac aataaaaa 258 <210> 389 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (195)..(195) <223> n is a, c, g, or t <400> 389 ccacagtgtt cccactaatg ctatttttta attttttaat ttagtttgtc ataatttggt 60 ttcatcaact cctttgtttt ttccttcttt tttttttttt gagatgaggt ctcactatct 120 tgcccagact ggtttcgaat tgccctccag caattctccc acctcagcct tcagagtagc 180 tggcattgtg ggtangcacc actgtgccca gctcctgttt tataataaat aagccagagc 240 tctatctcca aatggtgcaa atcatcaatg ctatt 275 <210> 390 <211> 281 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 390 gggcccctgg tatttatagg gtccaagagg aggcacctgc ttttcaactg caccctcagt 60 gctgcctctt cacggcccct aaacgtttcc ctttgaggtt gtgatgctgg gaatcacaga 120 cttcactctc tgcctgcacc cttccccgag gtctcatctt ttctgggtcc cacatctttg 180 taataatgtg aaaaagcaca atttgtctga tcacccccca ggtggttccc caccttatta 240 tcactacctg atccgagtta ctgcaataag tacggtgtcg c 281 <210> 391 <211> 274 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 391 tgctcagtgt catgctgtgt gtgcatgtgt gtgctgtgtg ttttgtgtgt gtgctgtgtt 60 catgtgtgct gtgcatgcgt gtgtgctgtg tgtgcctgtg tgtgcggtgt gctgtgtcct 120 tgtgtgtgct gtgtgtgcgt gtgctgtgtg catgtgtgtg ctgtgttatg tcgtgtgtgc 180 agtgtgtgct gtgtccgatg tgtgctgtgt acacatgaga gagcagagtg tacatgtgtg 240 tgctgagtct atcagaagat gtgtgtagct gcgg 274 <210> 392 <211> 89 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 392 tgtgcccagc ctaagccatt tcttaaaata aaaatgctaa aggactagta agtaaaaata 60 aaacttccta tgggatttcc cagtggaaa 89 <210> 393 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 393 gggagattgg tggcccttgc caggaagtgt cttaacactt tgtggatact gctgcctgtt 60 gtctttaaaa gc 72 <210> 394 <211> 177 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 394 gataacagtc ttgcatgttt atcatgttac aatttaatat tccatcctgc ccaacccttc 60 ctttcccatc ctcaaaaaag ggccatttta tgatgcattg cacaccctct ggggaaattg 120 atctttaaat tttgagacag tataaggaaa atctggttgg tgtcttacaa gtgagct 177 <210> 395 <211> 117 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 395 ttaaacagtc tagagtgaag ggaatgtttt aaaatccaga ggcgatcaag tgaagccaac 60 ctttggaggc ccgtagaagt catttggagg aatttggact tcgtgcagta ggaaaga 117 <210> 396 <211> 164 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 396 caggggggcc tgagagtaac agtgaggatt atccaggtgc cctgagtgta acagtgagga 60 ttatccaggg gggccctgag tgtaacagcg aggattatcc agggggccct gagtgcaaca 120 gtgaggatta tccagggggg cctgagtgta acagtgagga ttat 164 <210> 397 <211> 259 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (139)..(139) <223> n is a, c, g, or t <400> 397 caaaaatgag tcacaactct tgattccatc cacctccaaa atccaggtat tttccttaat 60 tctcattctt tcacaactcc acatatatcc atatcctcat tatctcagga caacgtgacc 120 atttcttgcc acttcccanc acttccatgc ctaccaaaga agcctatctt ctctcaccag 180 gaccactgaa aaagtcttgc aactgatttc ccttgtcctc ttcttgcctc tctacagtca 240 attctctata caacagtca 259 <210> 398 <211> 104 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 398 tgctgcggtc gcctctctca ggctcccccg ctcccccggg cctccgcttc tcagccgggt 60 gctgtgcgtt tgagtgtgtg ctgctgctcg ctgtgtgtgc tgtg 104 <210> 399 <211> 147 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 399 tatatacatg gtgctcaata gcaacatctt agcagatgaa gcagtttatg attccactcc 60 ctcctgtatg acaggtagcc actatactga atcaaggtgc tgaactcaaa tcacaaaatt 120 ctggcttacc gatacaacaa ccaatac 147 <210> 400 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 400 ctctgagttt tatatgctgg aatccaatgc agagttggtt tgggactgtg atcaagacac 60 cttttattaa taaagaagag acacaggtgt agatatgtat atacaaaaag atgtacggtc 120 tggccaaacc accttcccag cctttatgca aaaaaagggg agaatcaaag ctttcatttc 180 agaaatgttg cgtggaaaag tatctgta 208 <210> 401 <211> 139 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 401 aaaaagagag aatatgtcct gtgttagctt gcttaggaaa taaagagaga gagagagagg 60 gagggaggga aagagagaaa gagagagaga gaaagagagt gagagaaaga gagagcaaga 120 gagcaagagt aagaaagaa 139 <210> 402 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 402 ggcagtagat agtcaaagtc aaatcatttc taatgtttta aaaatgtgct ggtcattttc 60 tttgaaattg acttaactat tttcctttga agagtctgta gcacagaaac agtaaaaaat 120 ttaacttcat gacctaatgt aaaaaagagt gtttgaaggt ttacacaggt ccaggccttg 180 ctttgttacc attctgatgt tggactaatt gactaatcac ctacttatca gacaggaaac 240 ttg 243 <210> 403 <211> 298 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 403 agaggcccat gccaacagtc taatctaaga gattagtctt tcaaactcac catccagttg 60 cctgttacag aataactctt cttaactaaa aacctagtca aacaaggaag ctgtaggtga 120 ggagatctgt ataatattct aatttaagta agtttgagtt tagtcactgc aaatttgact 180 gtgactttaa tctaaattac tatgtaaaca aaaagtagat agtttcactt tttaaaaaat 240 ccattactgt tttgcatttc aaaagttgga ttaaagggtt gtaactgact acagcatg 298 <210> 404 <211> 193 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 404 agagggaact gtgcagtccc caggccgccc cggctccggg ctagaggcaa taaataaacc 60 cgatcctgcc gggcacagcc gcgcccgcgc ctccggcgcc gtccccgggc tgacggggga 120 gggagcggag aagcgagcgc agattctgcg tataaatcag ctctggagca gacacagccc 180 ggctgtgaaa agc 193 <210> 405 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 405 gtaggtttgg gagtataacg gtcacccagg gagggggtga agacggagaa gacttacata 60 gcacggtcag gttagggctg gacagatgag gaagagctag caaagggggc ttgaggagca 120 gtggccacta agacaggagt gtgacatttt agaagccaaa agaagaccat gtaattcaag 180 ggagaggtat gatttgctgg gtcagatcta aaaataaatc acacgttttt ttaaactgta 240 gtaattaacc actgaaaact tatgagtgat ccaat 275 <210> 406 <211> 143 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 406 gtgtgagcca ctgctggcta atttttgtat tttcagtaga gacggggctt caccatattg 60 gccaggctgg tcttgaactc cttccctcgc tcccccaaaa atttgaattt ttttttcaac 120 acttttacac ctgttatgga aaa 143 <210> 407 <211> 263 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 407 gagatcactt ggtaactggt ttcatgtgta tccaaaaatc agcatttgga tttaagcttt 60 ctgaatttgg tagtttaaga aacagattta gtttttcagt ggttttaact catgtgaaat 120 aatgattttc caccagcttt gatgcaaaga gatataattt taatgaacga tttatccagc 180 agtttgttcc aggggttgcc tctccttatt tacggggatt actttgtaca tgcagataag 240 ttttcgcaaa cctatttcca ttt 263 <210> 408 <211> 300 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 408 gatgataatc tttactggtg aaaaggatgg aaaaataaat caacaaatgc aaccagtttg 60 tgagaaaaaa aaaaaaaagc cgaaaaaaaa aaaaaaaaca cctgaatgcg gaagagctcg 120 gctcccgttt agcattttgt acttaaggaa ataaaaaacc aacaaaggat ctcacatttt 180 cttaaaaagt gaagattgct gtatactatt tattcaactt ataatttatg ttactccttg 240 atctttgtct tttgtcatga caaagcattt atttaataaa gttatgcatt cagttcccaa 300 <210> 409 <211> 238 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 409 agaattccag ataaacacac agcctttccc ataccttttt ttttcttact ataaaatatt 60 ataagatcca ttgatgtcca aataatacca ccgagcatct cttcacctct cctcctcttg 120 gtccacttgc taatgcccag ttttcttctc catttccact ttttcttagg ctccctattt 180 actattcatt ttgacttcct tctgttttat ttttttccct ttagcattgc atgtgaat 238 <210> 410 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 410 tgagtgtgct gtgctcgcgt gtgtgctgtg ttcatgcgtg tgctgtgtgt tgtgtgtgtg 60 tagctgcggg gatgcataaa gtatgagtgc tttttaggat g 101 <210> 411 <211> 34 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 411 tttatgaaca gcagactcta tgtaaaggca tttt 34 <210> 412 <211> 168 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 412 aggagggaaa ataatagccc agtgagagct gaatgaaaag ggactgaatt taaatatttg 60 taagaacttt gtgatgatga gtaattgtca gacgtgggat agataactga gaggctcaga 120 atctttacca aggatatttt ttaggataag gtagctgcct gttcatga 168 <210> 413 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 413 agggacccag taagaccaaa ggaggggagg acagagcatg aaaaccaaaa tccatgcaaa 60 tgaaatgtaa ttggcacgac cctcaccccc aaatcttaca tctcaattcc catcctaaaa 120 agcactcata ctttatgcat ccccgcagct 150 <210> 414 <211> 124 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 414 ggctcaggtc ctccctacaa gacctaccac tcacccatgc ctatgccact ccatctggac 60 atttaatgaa actgagagac agaggcttgt ttgctttgcc ctcttttcct ggtcaccccc 120 actc 124 <210> 415 <211> 93 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 415 tggagaagca ctggtgtctg cagcacccct cagttcctgt gcctcagccc acaggccact 60 gtgataatgg tctgtttagc acttctgtat tta 93 <210> 416 <211> 76 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 416 ggaggatgcg ctgtggggtt gtttttgcca taagcgaact ttgtgcctgt cctagaagtg 60 aaaattgttc agtcca 76 <210> 417 <211> 220 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 417 tctggtagat aaagccctag accttgtcca cactctcacc cccatcccca actttccctg 60 gaccggtgcc gcccccactt gatgcttgct caaggccggg gactggagcg ggctacttgt 120 atatttcgtt gtcagtctgc agaatgtgtt tgatttttat ttttccctcc ttctctgaca 180 tgtgtcaagg aataaagact ggatacaggt ccattacgtc 220 <210> 418 <211> 98 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 418 tggatcgatg atgagtcccc ccaaaaaaac attccttgga aaagctgaac aaaatgagtg 60 aaaactcata ccgtcgttct cagcggaact gaggtcca 98 <210> 419 <211> 97 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 419 ggccaaaaag tctacattgc gtgtgtggat ggatgaatga gcagtgggag tgcagcgcca 60 ggtgacaaga tgttgtgagg ggttttgagt catccag 97 <210> 420 <211> 87 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 420 gccctgcgcc ggcaaccacc tagtggccca gggaaggccg ataatttaaa cagtctccca 60 ccacctaccc caagagatac tggttgt 87 <210> 421 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 421 aaaaaagttc aactagtatg aaagggttat aaagta 36 <210> 422 <211> 116 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 422 gtgagtaaat aatgttctag tgcaacagga caaactactc tctccacagg aaacccaacc 60 acaacaggat caatagaaag aaaagagaaa acgttagccc ccaactacaa ataaat 116 <210> 423 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 423 tttcttcttt atgtccaatt ttgtgggtgg gaggaggatt tagtctcttc ctgatttcga 60 agagctcatt tactatttcg ggaaataaga tttggattgt caaccattat agctattttt 120 tacacacttt tcaactttgt ttttgttata agaatgtgta tgattgttac atgtccaagt 180 ataaccatgt tcgcttttat ggcttttgag tttcatgtca tttttggaaa gatatatata 240 ttgagtccat aaaacccttc acct 264 <210> 424 <211> 119 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 424 actttaataa aggttatcca taccaataaa aagtgtacaa cacagcattt tctgttaaat 60 tattattggt tttcagttgt aatttggtat tttttctggc atgcgtttat taatttatt 119 <210> 425 <211> 279 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 425 gtaggtttgg gagtataacg gtcacccagg gagggggtga agacggagaa gacttacata 60 gcacggtcag gttagggctg gacagatgag gaagagctag caaagggggc ttgaggagca 120 gtggccacta agacaggagt gtgacatttt agaagccaaa agaagaccat gtaattcaag 180 ggagaggtat gatttgctgg gtcagatcta aaaataaatc acacgttttt ttaaactgta 240 gtaattaacc actgaaaact tatgagtgat ccaatatta 279 <210> 426 <211> 130 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 426 gggacaaggt cccttggtgc tgatggcctg aaggggcctg agctgtgggc agatgcagtt 60 ttctgtgggc ttggggaacc tctcacgttg ctgtgtcctg gtgagcagcc cgaccaataa 120 acctgctttt 130 <210> 427 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 427 tttcactctt gctgtctgct cctctcacat catccttgcc tctgtctgtt taatcctcct 60 gtccttcatt ttcctttttt gcctctgcat tcagcatttc tacttccaat ctccctcctc 120 tgctctttct tatttcctct gatctgcaga cttgcttctg tcccctcctt ctgttcccct 180 cctggatgtg tctttggcca acctttcctt ctctgagact tcgtgttctt gttggtagat 240 gggggctgat acttctgggt ct 262 <210> 428 <211> 140 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 428 ttattattat gaaccttcag cctactttct tgagtgccgt aaaagtgctt gtaaattttt 60 ttttttttta agaagaaaga aaaaaatggt gtttgacgtt gatggaaatt caaaaatata 120 tatggaactg aaacattaac 140 <210> 429 <211> 143 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 429 cttgttcttt tgaagcttgt gctgaggttt tagcttttct atgttttata tgccgctgct 60 ttgaaagaga acctagattc tatagttgta ttattgttgt ttcatacttt aaatttatat 120 ggctgtggaa aaacgaatta aaa 143 <210> 430 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 430 gtgtgtcaag gatttgacaa actgccattt ttctccagaa gtcaagcccc taagtgattg 60 tctagaggca agaatttttt gatatgttgt ctcaacaatg cttctcactt cgtcttcagg 120 tgccccaacc cgcaagtaca catactatgt a 151 <210> 431 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 431 aatgttcata ggttctcaac cctcaccccc caccacggga gactagagct gcaggatccc 60 aggggagggg tctctcctcc caccccaagg catcaagccc ttctccctgc actcaataaa 120 ccctcaataa atattctcat tgtcaatcaa 150 <210> 432 <211> 115 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 432 gatgggaatt gagatgtaag atttgggggt gagggtcgtg ccaattacat ttcatttgca 60 tggattttgg ttttcatgct ctgtcctccc ctcctttggt cttactgggt ccctc 115 <210> 433 <211> 223 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 433 tacattgtaa gagcaacatc ctacgttaat aaatgttcta gcccggtgct tcgcgaacat 60 ttatgtgcat acaaatcacc tgggatcttg ttagaaggca gtaggtctgg ggtggggcct 120 gagattctgc atttctaacc aggtcctggg agatgctgat gctatcgagc cacaaccaca 180 ctttgagtag caagcctctg gcctatcctt attgtttgtt ata 223 <210> 434 <211> 272 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 434 tttcactctt gctgtctgct cctctcacat catccttgcc tctgtctgtt taatcctcct 60 gtccttcatt ttcctttttt gcctctgcat tcagcatttc tacttccaat ctccctcctc 120 tgctctttct tatttcctct gatctgcaga cttgcttctg tcccctcctt ctgttcccct 180 cctggatgtg tctttggcca acctttcctt ctctgagact tcgtgttctt gttggtagat 240 gggggctgat acttctgggt cttgggcatg tc 272 <210> 435 <211> 221 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 435 ttgctggggc ttgtcctaga ggctccagct ttggcacagt ggttcctggc tgctgccatg 60 tttcagatga ggagggagag aaggaggccg ccagactcga gaggtgggag gaactccttg 120 cacacaccct gagcttttgc cacttttatc atttttgagc aactcccttt cagctaaaag 180 gccacccctt tatcgcattg ctgtccttgg gtagaatata a 221 <210> 436 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 436 acaaaactct ccaataatga ctctgctcag ctcaggggca gcaggagtgg agtgtcgggg 60 gcccttggtg ctgagtgaag ataaattaaa aatcccaaca agccagtgac attatgtaca 120 ggaggaaagg ggtggggctt ccaggacaga ggccgagggt ggcagggcag gacttggagt 180 ggc 183 <210> 437 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 437 cagacacatg agcaggactt tggggagtgt gttttatatc tgtcagatgc ctagaacagc 60 acctgaaata tgggactcaa tcattttagt ccccttcttt ctataagtgt gtgtgtgcgg 120 atatgtgtgc tagatgttct tgctgtgtta ggaggtgata aacatttgtc catgttatat 180 aggtggaaag ggtcagacta ctaaattgtg aagacatcat ctgtctgcat ttattga 237 <210> 438 <211> 189 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 438 tcaagttaat ggcagctaaa acgctcccag tccatttatt ggccacatga ggtggtcgtc 60 aagaaacaag ttagaaggtt atgacaggaa gtagtataat aaatgcccgg cagtacgagg 120 ggttcaacag aagtgaacaa ggcacaagaa agaggtctgt gttcaggaaa caggccagtc 180 cccacatgg 189 <210> 439 <211> 246 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 439 tgaactaaaa ctatgagcct tattcaatat ctataattct atgatttttt taaattatgg 60 gaaattaatg aaagatgttt acatgaataa tgtttgccct tactgtgtta tgaatgagtt 120 ttttgtagtg tgtctgggtg catgatgcaa gagagtagga aaaatgtttt tgaaacaaaa 180 cttgacaaat atttgtaatg aaagtaaatt taaagattgc tataattgcg ctatagaaac 240 aatgca 246 <210> 440 <211> 65 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 440 ttaacagtac atttgtgtgg ctctcaaaca tccctttgga agggattgtg tgtactatgt 60 aatat 65 <210> 441 <211> 120 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 441 tacaatgatg gttgagtgaa aatacagaag gggggtttga gtattcagat ttcataaaac 60 acttccttgg aatatagctg cattaacttg gaaagaagcc tgttgggcca gaagacagaa 120 <210> 442 <211> 156 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 442 aactgatggg aaaggaccaa ttatttatag tttcccaaca aaagttttaa gattttttac 60 ctttgcatca gtgcattttt atttatatca aaaggtgcta aaatgattca atttgcattt 120 tttgatcctg tagtgcctct atagaagtac ccacag 156 <210> 443 <211> 169 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 443 tgttaaactt tggaacacct accaaaaaat aagtttgata acatttaaaa gatgggcgtt 60 tcccccaatg aaatacacaa gtaaacattc caacattgtc tttaggagtg atttgcacct 120 tgcaaaaatg gtcctggagt tggtagattg ctgttgatct tttatcaat 169 <210> 444 <211> 87 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 444 aaatgacttt caactaacct tgtgaatctt ttgcagtgta ctgtgtgcaa taccaagggc 60 atagctccct gtaatttggg aaataca 87 <210> 445 <211> 96 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 445 catatatttt ttgctacttt tgctgtttta tttttttaaa ttatgttcta aacctatttt 60 cagtttaggt ccctcaataa aaattgctgc tgcttc 96 <210> 446 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 446 tgctggcact gatattatcc atcatctctt tttggacact tctgtaaatg tgattggatt 60 gtttgaaaga agatttaaag tttcaaagtt ttttgttctg tttttgcttt gcatttggag 120 aaaatattga aagcagggta tgttgtttca ttcaccttga aaaaaccatg agtaaatggg 180 gatatagaat ctctgaatag ctcgctaaaa gattcaagca agggacatga attttgttcc 240 atctatcaat aatatccaga agaacaact 269 <210> 447 <211> 188 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 447 tctgtgtgtg tcctagcatg gagagttcct tccttttccc ttcagttagg ttgacccttt 60 ccatttgttt agtatccgtg cacatgtcgt actagacccc aatcaagttg cttatttaaa 120 attctttcag ctgtttccct attatttcct tactttgctg aacatgtccg ctgttttacc 180 tcactgct 188 <210> 448 <211> 246 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 448 ggagccaaca attcgagtgc aaacatgatg gctcagaccc ttctctgccc tttactagcc 60 ttcatgatct gtcgggtctc agcagctcag gccacaggag gaggtgggtc tcctgactgg 120 cctgtgcatt ctcccaaaca agatgtttaa gactcttctt tatctcgtca caaacgcaca 180 ggacacacac gcacacacat gcacacacag tttacaaacg cacggtacac acacgcatga 240 cacatg 246 <210> 449 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 449 agcgaaggga aggttgcggg agaaagagcg ggggccgggg ccagacgcca agaggggcgc 60 ggggagcaca gagaagcgga gggaagggcg ccacgtcgag gggccggggg aggcggtgac 120 tggggggcgg agtggaggct gcacccggac cgcgggcgcc cagctcggtt tgggccgacg 180 gagccctctg ccgtcgcgag cccgggcctc gggaggg 217 <210> 450 <211> 172 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 450 tgcagtgcta gtcccggcat cctgatggct ccgacaggcc tgctccagag cacggctgac 60 catttttgct ccgggatctc agctcccgtt ccccaagcac actcctagct gctccagtct 120 cagcctgggc agcttccccc tgccttttgc acgtttgcat ccccagcatt tc 172 <210> 451 <211> 188 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 451 tattcctggt agaggaattt ctgtatttga aaattctcca gaaggaataa tataaactgt 60 ggactttggg tgataatgat atgtaggttc gtcagttgtt aacaaatgta tccctctgtt 120 gggggctatt gataatgggg aaggctgtgc atgtgtggga gtaggaggtg tatgggacat 180 ctctgtac 188 <210> 452 <211> 242 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 452 aaagagtcaa ctttccggcg gcgggggaga aatgataaaa gagagagagg agggcagatc 60 accacctaga agcacatcct ttgttcgcag aggggggaga aaaagtcgga gagaaagaat 120 gaaagagggg aaaaaaggca gttcggcacc cggagaaagg aggcaattcg gggagaggag 180 gaggagaaga agaaaacaca cacgcgcgca cgcacacaca caccgcggag agaaaagaac 240 ag 242 <210> 453 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 453 gtgagcccat atcgtactgc tgcagtccag cct 33 <210> 454 <211> 83 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 454 taaccttagg aaaccagaat agcgtttggc agacacgacg ttttcagttt acctttgaca 60 cctgccccac tccattttgc ttt 83 <210> 455 <211> 232 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 455 tgaaccaaaa tagagtcagc tgacccagca tcagccacac tttgggttgg aaaatgtttg 60 cctgttggaa ttaatttaag cttaagtata tatcaacatt attttattgt gcaattaaaa 120 caatacaaat tcatggtttt ttaaagttaa aaattttaac cactgtaaca acagtttttg 180 tgttattttc tgtattaaac atcttgttgc acgcatttga ggtcatcagg gt 232 <210> 456 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 456 acacaataca atcaggagtt ttcaaatttt tgattcagta tttgaatttc ttcttcataa 60 atgtagttgg aatttatcct agtatttttc tttacctgaa ggagggccat ttatttttaa 120 tttcactaca tttttctttg catgattatt aaaataaaaa ctgcctctgt tgtgtttctc 180 actggaggct ggaatgaatg atcactagaa cacaaaagag tgaatgatga cacttgaagt 240 caaagcagtt gtactgatca ccagaaccaa taaag 275 <210> 457 <211> 220 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 457 ctaattgatt agaactgagt cttttatatc aagctaatat ctagctttta tatcaagcta 60 atatcttgac ttctcagcat catagaaggg ggtactgatt tcctaaagtc tttcttgaat 120 ttctattatg caaaattgcc ctgaggccgg gtgtggtggc tcacacctgt aatcccagca 180 ctttgggagg ctgaggtggg aagatccctt actgccagga 220 <210> 458 <211> 187 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 458 ttctttatag tgttatgctt attttcaatt ttttttttcc tgattctgtc tggtacttag 60 aattgtagtg tcttcatcat caattaaaga aaactgtcta aatgaattca tggatgtaaa 120 tattagtggt ccttaatgtc tttgattgct ggacatgaaa caaactgcca attaaatttt 180 gcggaga 187 <210> 459 <211> 176 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 459 tcctgcaggc atccgtgggg gaaaaaaaat ctctcagaac cctcaactat tctgttccac 60 acccaatgct gctccaccct cccccagaca cagcccaagt ccctccgcgg ctggagcgaa 120 gccttctgca gcaggaactc tggacccctg ggcctcatca cagcaatatt taacaa 176 <210> 460 <211> 266 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 460 aaatgtttga cattcattat cagaatgagg gaaaatttaa acaattccgt tttttctttt 60 gctagtaggc atattatgct aataaaatta ctaaattaaa agtgtgtcaa ggatttgaca 120 aactgccatt tttctccaga agtcaagccc ctaagtgatt gtctagaggc aagaattttt 180 tgatatgttg tctcaacaat gcttctcact tcgtcttcag gtgccccaac ccgcaagtac 240 acatactatg tactcacttg aaaatg 266 <210> 461 <211> 286 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 461 aactgggggc tctgtggggg ctctgtatat agctatgaag aaaacacaaa gtgtataaat 60 ctgagtatat atttacatgt ctttttaaaa gggtcgttac cagagattta cccatcgggt 120 aagatgctcc tggtggctgg gaggcatcag ttgctatata ttaaaaacaa aaaagaaaaa 180 aaaggaaaat gtttttaaaa aggtcatata ttttttgcta cttttgctgt tttatttttt 240 taaattatgt tctaaaccta ttttcagttt aggtccctca ataaaa 286 <210> 462 <211> 278 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (214)..(214) <223> n is a, c, g, or t <400> 462 gctggtctcg ggcaacaagc agcctcctag gagcagaagg tgatggaggg ccacgggggc 60 agggaggagc agatggccat gtggctcagc ccctgcctgg gaaagcgagt ccacagttca 120 ctaacaaaca caataccatc cacaaacaag tagccacaaa gaccacagtt agcaaacaca 180 cacagtcaca cacacacaca cacacacaca catnacggga ggtgggcagg accgcagtct 240 gcagtgggga ggcaagtgtt agttgcatca tcaggtgg 278 <210> 463 <211> 122 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 463 aggtggtgtt ggcagaggct atcgggctgg acaaggacaa acccaaccgt gtgaccaaag 60 tggctgtgaa gatgttgaag tcggacgcaa cagagaaaga cttgtcagac ctgatctcag 120 aa 122 <210> 464 <211> 161 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 464 aatgaaattg ttaattggcc aggcacagtg ggaagcacct gtagtcccag ctactcagga 60 ggctaaagtg agagggtggc tctagcacag tcatcaaggc tgcaggaggc tatgatggag 120 ccactgcact ccagcctaga tgacaaggtg agacgctgtc t 161 <210> 465 <211> 162 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 465 tgtttttgac atcagctgta atcattcctg tgctgtgttt tttattaccc ttggtaggta 60 ttagacttgc ccttttttaa aaaaaggttt ttgcatcgtg gaagcatttg acccagagtg 120 gaacgcgtgg cctatgcagg tggattcctt caggtctttc ct 162 <210> 466 <211> 114 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 466 ttttttagtt gccaacagtt tatgtttgct gattatttat gacctgaaat tatatatttt 60 tttttttaag aagacatttt gttacataag gatgactttt ttatacaaag gaaa 114 <210> 467 <211> 223 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 467 gcatttgaat tgactaggct tttcctatat aaaaaactca aaacttgtta actctgtact 60 ttaataaaat ttaaaattaa aactgtgttg tttttttctc ttctgctaga tacatatata 120 attaaagtac tcaagttagt tgttttgcag agatgttgcc ttcagatgtt aatcaggtct 180 ctcaagtttc atggagtcta tgctgatcct ttaattgaca aat 223 <210> 468 <211> 289 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 468 tatacagaat agtcactggt cttgggctaa atggtgactt caagtgtagt ggctgcatag 60 tcaaaaatga attagatgag tacaaaagtg acgaaatgaa agaatgtcaa gaatggacca 120 caaagacagt gttttatgac ctaaagatta agatttatcc atttgtgtac aattgtggac 180 tatataaaat aaaacaagac tttgacctca gtggataaga agtatttgga tgtactaatc 240 aatatttttg gtctgggtca gtggtgggtt catctgtgtt tgttgtatt 289 <210> 469 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 469 agcaggatca agggccggaa ataaaggctg ttgtaa 36 <210> 470 <211> 156 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 470 aatatacctg atgcgctgta gaatgaaaat gtaaaagata acctgtatgt gttccgagct 60 ttaatttttt gtttacaaat tgaacagtgt tacatgggct gtccagtcct gattatagag 120 aggaagaaat ggtaacagta tggcagataa gaatta 156 <210> 471 <211> 298 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 471 agcaggagta agtttctcat cccatgggcg accagggcca tctcctccca ccagtggccc 60 ccactcacag ggagctggca atgccctacc tgcctgttct ccagatggag aaacaggctc 120 tgagatttca caggtcttgc ccaaagtcat tgattttgat gattaaaaag aataaacaca 180 gtgtttcctg agtagcagtg attgttatgc cttgctattt taataaagat tctattttcg 240 tataacattg tcaagtggaa acatgctgaa atctattaaa ccatctttgt ttgtggaa 298 <210> 472 <211> 98 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 472 aaagagtcaa ctttccggcg gcgggggaga aatgataaaa gagagagagg agggcagatc 60 accacctaga agcacatcct ttgttcgcag agggggga 98 <210> 473 <211> 103 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 473 gtttgtcttg cgcagtgctt actccagctg tggcatgcag gtgtcagcaa gtatgatcag 60 caatgaggcg gtggtcaata tcctgtcgag ctcatcacca cag 103 <210> 474 <211> 191 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 474 aatctctttt tttctggagg ctggcacctg attttgtatc cccctgtagc agcattactg 60 aaatacatag gcttatatac aatgcttctt tcctgtatat tctcttgtct ggctgcaccc 120 ctttttcccg cccccagatt gataagtaat gaaagtgcac tgcagtgagg gtcaaaggag 180 agtcaacata t 191 <210> 475 <211> 220 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 475 tgcccccagt atgtttagga cgcgagcccc agaaggattt gggagtaaac ttaacattca 60 ctgtgttttt gctttgcatc cgccatttgt gtgtgttttt ggactgtggg ctgtgtgtac 120 cttggttggt gactcagtga gaagaagcag gaatgccaaa gatactatga atgttttgag 180 ttttgttgct gttgttgttg agaggttgtt tcactggtat 220 <210> 476 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 476 gatcgtctgg taactttcta actttaaata atatgtttga gcaataattt cttgacttac 60 tgactttaca acatctttaa taattcccca ttacaaaaga taaggattta acttacacta 120 tcgccacttt cctttgtcca tctctctcca aatgtctgat agttacatca ctttttaata 180 catctattgg tttgatttta tagctttgaa caatacacta atcctctagt tcttgttcca 240 ttaactgaag atcttttc 258 <210> 477 <211> 233 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 477 gaaacacaag agacttaaag gacaggagga ggagatggcc ataggagagg agggttcctc 60 ttaggtcaga tggaggttct cagagccaag tcctccctct ctactggagt ggaaggtcta 120 ttggccaaca atcctttctg cccacttccc cttccccaat tactattccc tttgacttca 180 gctgcctgaa acagccatgt ccaagttctt cacctctatc caaagaactt gat 233 <210> 478 <211> 96 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 478 ggatcgatga tgagtccccc ataaaaacat tccttggaaa agctgaacaa aatgagtgag 60 aactcatacc gtcgttctca tcggaactga ggtcca 96 <210> 479 <211> 181 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 479 tggtgacaga gtttgggacc gaggtggagc ccgagtttgg gaccaaggtg gagcccgagt 60 ttgagaccca gttggagcct gagtttgaga cccagctgga acccgagttt gaggaagagg 120 aggaggagga gaaagaggag gagatagcca ctggccaggc attccccttc acaacagtag 180 a 181 <210> 480 <211> 135 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 480 gatatcagat cagttgagac taacagttga aagcagtaaa catattacgg acatattatt 60 gataaaagac atttatgaag aggataaact gtgaaggtgt acagacacta aaccatagtt 120 gctaaacaca tacaa 135 <210> 481 <211> 80 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 481 agagccagga cagtgaggtc aactttgaca attccatcca cccagaagtc ttggagctgc 60 tgcttgacta tgcgtactcc 80 <210> 482 <211> 96 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 482 ggatcgatga tgagtccccc ataaaaacat tccttggaaa agctgaacaa aatgagtgag 60 aactcatacc gtcgttctca tcagaactga ggtcca 96 <210> 483 <211> 290 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 483 ttgacagtct gccttactat gaaattctag gtacaaaaat tttccttaag ctctgaagat 60 gttgatccat tgacttctgg cattcagtgt tgctgatgac aaatctgtta gcagtctatt 120 tctcatccat ttttgtgttg agctaatcgt gatgacctca tttgttttct ccctggccac 180 tttaatatct tccttctatc cttaatattc caaaatttta caatattgtg tctagatgta 240 gattgtattg ggccctctca atctggagac ttagcttgct ctgttcttca 290 <210> 484 <211> 197 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 484 atgtcaagaa aatgacggtc acagaccagg tgaactgccc caagctctcg taaccaggtt 60 ctacagggag gctgcaccca ctccatgtta cttctgcttc gctttcccct accccacccc 120 ccccccataa agacaaacca atcaaccacg acaaaggaag ttgacctgaa catgtaacca 180 tgccctaccc tgttacc 197 <210> 485 <211> 113 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 485 tgtcactggt gaaagacgac ttggtgccca atttttaata aacacaatgc tattagcgtc 60 actccaattt agtgtctgat tgttaaatgt taatgtactg cactctacag ttt 113 <210> 486 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 486 ggattataat atcctcactg gccacaatct gtaaaagtcg atactggcac tttttttgcc 60 ccctcaaagg aaatatgcta atagacagcc cctttgcaaa tataattcct ccttcccaac 120 ccttcaaatt gctaaggccc cactggtcag caccttccct ttcgagtcca ggactactgt 180 tct 183 <210> 487 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 487 agcattaata atttccatgc atgtgtcttt ttccagtagg tatggttgaa tttatgtaaa 60 tttattgcta atcccatccc ttacgattta gagtataagc tgcgcaaggg cagaagtttt 120 tatttggttt gttcatggat gtattttaag agctgagaac agggcctgga cacaataagc 180 attcaataaa tatttactga atgaatgaac tcctacctat attcctattt ataatttggc 240 tccactttat cctactttag ctcccattca attca 275 <210> 488 <211> 123 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 488 catttaaata agaggagatc cacaaagagc aacagagata agagaagaaa ggaaataatc 60 aataaaataa ttcaagaaaa tccaaggaca tgagttttca gattgtaaga gactacttga 120 gtg 123 <210> 489 <211> 99 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 489 aattcatatc ccctgttcgt ctcatgcgcg tcctccgtcc ccaatctaaa aagcaattga 60 aaaggtctat gcaataaagg cagtcgcttc attcctctc 99 <210> 490 <211> 97 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 490 tggatcgatg atgagtcctc caaaaaaaca ttccttggaa aagctgaaca aaatgagtga 60 gaactcatac cgtcgttctc atcggaactg aggtcca 97 <210> 491 <211> 119 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 491 attttctatc tgtggttgga ttcagaccac atgaacactg agggctgact gtagttttga 60 atgtctgtta ctgaggaggc accagcataa agtattttat cacttcagac gctgacaat 119 <210> 492 <211> 121 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 492 ttatatttat gtttagcacc gtcagtgttc ctatccaatt tcaaaaaagg aaaaaaaaga 60 gggaaaatta caaaaagaga gaaaaaaagt gaatgacgtt tgtttagcca gtaggagaaa 120 a 121 <210> 493 <211> 168 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 493 gtttgagcta tcgaagagta agtaaccaga aatttgagaa cagcctgggc agcatagtga 60 gaccccatct ttacaaaaac ttcacagatt agccaggtat ggtggcattt tcctgtagtc 120 ccagctactc agaatgctga ggcaggagag tggcttgtga ccaagagt 168 <210> 494 <211> 47 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 494 aggataaact tgtgtggtgt agagaagtta aaatcctcac gttgtac 47 <210> 495 <211> 286 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 495 acttcaggga agtttcataa aaggaagaat tttaactcag cgtagaaaga tgggtaaatt 60 ttcctcatgt gaaggtgtac tgcctggggt gctgcaggct ggagatgagt attaaaatag 120 gaggagagtg agtgaaagca caggaggagg aagggtcagg caagtttggt gaacacagca 180 actggctata gaacaggagc agtgggagaa agtccagaaa ggtctgctga gcttcagttg 240 tacaaagctg tggagtttgg cctttggtca tggctagatt aggtct 286 <210> 496 <211> 94 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 496 tggatcgatg atgacctcaa tacatgcatt ccttggaaag ctgaacaaaa tgagtgaaaa 60 ctctataccg tcgtcctcgt caaactgagg tcca 94 <210> 497 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 497 gtttgaggta tttaactgac acctaagtgg atctgttgag gaaacagttg gatatacaaa 60 tttagtgttt aaggcagact tccaggcttg aaggaaaaat ttggaagtca tcacgacata 120 tatgtggtat ttaaaattgt gaggttcaag gaccaagccc cataccattt agag 174 <210> 498 <211> 255 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 498 tggagatagc tcttaaagat ataaatgttt atggctgaaa tgttatggca tcttggattt 60 gctttaaaat aacccagctt gctgcaggag gtgggtattg tgtgtgtggg aaggtgggga 120 ggctgcggga ggaagagatg acccaagatt aggcagatgt tgttaactgt ggaagcaggg 180 tggtgagtgg gggctcatga cattatgctc tctactttgt gtacgtgtga acatttccgt 240 aataaaagat gcctt 255 <210> 499 <211> 137 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 499 ggattttttc ccctgtagta gtgaggtaac atgcttgaat gtcactgtga tatttatttc 60 ctctttgttc agttgttttt gaattcctgt taagtacatg ttttaatact ttgagcgatt 120 taagatactt ttctttt 137 <210> 500 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 500 aaacgatgat aatctttact ggtgaaaagg atg 33 <210> 501 <211> 195 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 501 tatgagttat tcaaggagga gactttttaa agacagcaac gcaattcttg taacttgtgt 60 aaatagcccc atctttcaga gtgataccat ttctacattt gataatgcct gtattcctgt 120 aggatgtata tagtttaggg gatttttttt ttgtttggtt ttgtttttta gaagtcaata 180 tgtctggttt tattt 195 <210> 502 <211> 255 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 502 attattttga tagcagatgt gctatttatt tatttaatat gtataaggag cctaaacaat 60 agaaagctgt agagattggg tttcattgtt aattggtttg ggagcctcct atgtgtgact 120 tatgacttct ctgtgttctg tgtatttgtt tgaattaatg acctgggata taaagctatg 180 ctagctttca aacaggagat gcctttcaga aatttgtata ttttgcagtt gccagaccaa 240 taaaatacct ggttg 255 <210> 503 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 503 gtgtgttaaa atgagggtct cactgcttta ggattgaagt ggctggaaag agtgatgcct 60 ggggaaggag atggagttat gagggtactg tggctggtac tttctgtact aaacatttcc 120 tttttctatt ttaccactaa ttttgtttta aactgtgagc cgtccaagtc agaagaagac 180 agcaaaaaaa gcaacttttc caacatacaa tttactt 217 <210> 504 <211> 92 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 504 cctgcctggg aaagcgagtc cacagttcac taacaaacac aataccatcc acaaacaagt 60 agccacaaag accacagtta gcaaacacac ac 92 <210> 505 <211> 251 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 505 atataattgg acaaacgctg gcaaaaagaa aaaaatggta agcaaaaaac ccaagataaa 60 gtttcgagga catcaggcct tttgaaatac aatgtcaaat gacacattgt acggtttcaa 120 aaaatccgct agacatgtca taagttttaa ctgtaatgcc caggaaagga tatcttaaaa 180 tattctaaac ttgtgtaaca aaggaataat taactgtaat agtttttcaa taaatcgagt 240 tgggtgtttc c 251 <210> 506 <211> 261 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 506 gaatggttac tgtttatact gtggtatgtt tttgattaca gcagataatg ctttcttttc 60 cagtcgtctt tgagaataaa ggaaaaaaaa tcttcagatg caatggtttt gtgtagcatc 120 ttgtctatca tgttttgtaa atactggaga agctttgacc aatttgactt agagatggaa 180 tgtaactttg cttacaaaaa ttgctattaa actcctgctt aaggtgttct aattttctgt 240 gagcacacta aaagcgaaaa a 261 <210> 507 <211> 175 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 507 tatttcttgc tattgtgata tgacaagaga cttaacttat cttgctctgt tttcccctgt 60 acacgctgta tataggggtc aatgtgatgc tgctggagac gagaataaac tggactagaa 120 tagtgcattg tatttagtct gtattgatca tggatgccct ccttaatagc catat 175 <210> 508 <211> 251 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 508 gaaccgcaga ttatggttaa tccaattctg tgcacctgag gtccataaat aaaagaataa 60 gtattgaaat gaaagaatga cagaaagaat gaatggacac atgaacgact gaattagaaa 120 tggaaatgcc tggcacagcc aggaaggagc tgcccatggg attgtcattc atttcactct 180 gggcacctga ggtccataag cgtgaaaaga ggcaggaaga gaagtgtcag ggagtcaaag 240 atagagctaa g 251 <210> 509 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 509 ttattttatt tcgctatttc cagtttgaag ctactatcat gggcgtttag agttatacaa 60 atgacactta caaaaaataa aagaccaaga cacccagagt gagatgcatg ttggggacgg 120 gggaggctgg cagcaggggg gccccggcgg ctcaccccag ggctcccgga gggggctgtt 180 tccatccacc acccaaaaaa acaccacaag ggtcagtcct agcccacccg acagctt 237 <210> 510 <211> 133 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 510 gtatggatgg gtatgttgag actcaattac ttttttatta gcttccccgt ttggaagatc 60 ccaaacacca aagatggaag gtgaaaataa agactgcgtg accgggaaga aagtttgaat 120 tactaatagt ggg 133 <210> 511 <211> 263 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 511 aatcaaccaa tgcaaccagt ttgtgagaaa aaaaaaaaaa agccgaaaaa aaaaaaaaaa 60 aacacctgaa tgcggaagag ctcggctccc gtttagcatt ttgtacttaa ggaaataaaa 120 aaccaacaaa ggatttcaca tttttttaaa aagtgaagat tgctgtatac tatttattca 180 acttataatt tatgttactc cttgatcttt gtcttttgtc atgacaaagc atttatttaa 240 taaagttatg cattcagcaa ctt 263 <210> 512 <211> 48 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 512 taggttgtca acaggtacta tttgtcacat aactaacttt cgaggcac 48 <210> 513 <211> 161 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 513 attagtgaac ttatctttgc agctgagtac ttaaattctt tttaaaaaga taccctttgg 60 attgatcaca ttgtttgacc cagtatgttt tgtagacacg ttagttataa tcaccttgta 120 tctctaaata tggtgtgata tgaaccagtc cattcacatt g 161 <210> 514 <211> 286 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 514 gtcttcacca actaagaaag ctctgttatt ctggcctggg tgcttgctcc agactcagga 60 acatctggtc aacacaagca tcactgggct ggggaattgt gtgtgtgctg catcatctcc 120 gactctcttg tagttccttc cttccctccc tcactcttac atgcagacac agacagacac 180 agtctggttg ggacatgcag tggcagctcc tggtgtataa catctttcac acaccttgag 240 tctatctgct tgctgccttt gactgatcct gaaatggttg gccttt 286 <210> 515 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 515 gaggccccag aggacttatc tcagctgtac atgctctgcc tgtggagaca tggcttttct 60 ttgtgctgtg gcagactggg gctttggaag tggtgtatgt ttaacttacc tgagagtgag 120 agatgtgtag gaagaatagc tggaagaaag tgaaagatga gtgccagtac ttttggcctg 180 ttatccagta gagagaaagt gacagtga 208 <210> 516 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 516 aactctgtaa ggaggaccat gtcagactat tgtaagctaa gcattaggac tgatacaaat 60 aatatatgct cctggcatag aaaaataaac cacagagaac gagttcaaag aatagcaaag 120 aaagaaagag gacccagtgg gcgaaagatg agagtgtact tttaccaaaa gttatctaag 180 cctgagcact tgaagtctgc a 201 <210> 517 <211> 119 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (91)..(91) <223> n is a, c, g, or t <400> 517 aaaatagaga gacatacctg gctccaaaac aaggctgtat cttctgccac tgtaataaaa 60 tagatgcaat tgaggttcat aaataaaaga ntaaatactt aaacgtgaaa ggtgactaa 119 <210> 518 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 518 ataatgaaag ttagtaacgt ccattattta ataaag 36 <210> 519 <211> 91 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 519 tgtacagggt cattttgaca gtaactggta tattcctttg cattttatgt tgcattgcca 60 atttttagtg tatccagttt gaaagtataa t 91 <210> 520 <211> 178 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 520 tactgatctt tatattacag attttttttt cttttaggat tagttcagct tgccccccct 60 ttccatttcc accatttata gtgagcctct ccataattag tgccaaccat tagtttcgtt 120 catattttta caccaggagt caacaaactg tggccattgg ccaaatatgg cctcccaa 178 <210> 521 <211> 242 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 521 aggaagtacc cgctccataa gacccttaca tttggacagt caaggtgcac aattgtatgt 60 gaccacaacc atgcaccttg gacataaatg tgtgtaactg cacatggccc atcccatctg 120 aataaggtcc tactctcaga ccccttttgc agtacagtag gtgtgctgat aaccaaggcc 180 cctcttcctg gcctgttaac gtatgtgatt atatttgtct gggttccagt gtataagaca 240 tg 242 <210> 522 <211> 199 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 522 gggagtcaat gaatagtacc taaaatggaa accaaacaaa acaacttcag gaagtaacaa 60 gggcttgctt agagacatga cggtaaaccc tgaaccatca gctaaaagag gtagatagca 120 gtggttgccc ctggggagag gtaaatgtga tggagaggga acaactgtgt acaaacatgt 180 gactttacgt tttgatcaa 199 <210> 523 <211> 127 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 523 aagagttaaa cagtctagag tgaagggaat gttttaaaat ccagaggcga tcaagtgaag 60 ccaacctttg gaggcccgta gaagtcattt ggaggaattt ggacttcgtg cagtaggaaa 120 gagggaa 127 <210> 524 <211> 46 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 524 gacaggggtt ctaattactg tctgtgagag ttactacttt gtaact 46 <210> 525 <211> 115 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 525 taatattttt tgctgcctag gcaaatggct tttgtgaaaa cacttgtatg aaaagcaata 60 caccatttgt ttttacttac caatcactat cattaggttt tgatgcaaat gggaa 115 <210> 526 <211> 138 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 526 ttcccaagcc catgagtcct tgaaaatatt ttttatatat acagtaactt tatgtgtaaa 60 tacataagcg gcgtaagttt aaaggatgtt ggtgttccac gtgttttatt cctgtatgtt 120 gtccaattgt tgacagtt 138 <210> 527 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 527 cttaggatat gaaatcttca gaggatggta gaagagaaag gtaaatgcca taagaaagta 60 gagtacttgt ggtcattgaa accatggaat ttactcaggg atagtgtata tagtgagaaa 120 tcaggtaact aagatttgag cctaaacgta atctgtaaaa ggggagctca aaggaaaagg 180 gaatgggagg accggatttt gtaaggatag tagggcaaat gttaagagag agaatgagag 240 agttgagtat ggcaaagagt gactcaatt 269 <210> 528 <211> 282 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 528 tcacctcctg ctggctaccg gggcaggcat gcacccggtg ccagccccgc tctgggcacc 60 acctgccttc cagcccctcc aggacccggt ccccctgctg cccctcactt caggaggggc 120 ctggagcagg gtgaggctgg actttggggg gctgtgaggg aaatatactg gggtccccag 180 attttgcttt aagggggcca gaccctttgc caggctggat tgtacgggcc ccaccttcgc 240 tgtgttcttg ctgcaaagtc tggtcaataa atcactgcac tg 282 <210> 529 <211> 131 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 529 atacctgtta aatagatcaa ttttgattgc ctactatgtg aactcactgt taaaggcact 60 gaaaatttat catatttcat ttagccacag ccaaaaataa cgcaatacct atgttagcat 120 tttgtgaact c 131 <210> 530 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 530 tcacctgagg cgttcaaaag atataaccaa ataaacaagt catccacaat caaaatacaa 60 cattcaatac ttccaggtgt gtcagacttg ggatgggacg ctgatataat agggtagaaa 120 gaagtaacac gaagaagtgg tggaaatgta aaatccaagt catatggcag tgatcaatta 180 tta 183 <210> 531 <211> 263 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 531 ttgttggtag agacggtgat tcactatgtt ggccaggcta gtcacgaact cctgacctcg 60 tgatccgccc acctcggcct cccaaagtgc tgggattaca ggtgtgagcc accgtgcccg 120 gcctcttttt atttattcct aaaatattac cttgaggcca aattctgcgc ttaaggagaa 180 tgtgcaccaa gtgctggggt gggggctggt tataaacgag gccacaaatc atgcttgtta 240 ataaattgtg tggttcaaat ctg 263 <210> 532 <211> 140 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (71)..(71) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (82)..(82) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (94)..(94) <223> n is a, c, g, or t <400> 532 cacagccaaa acctctacat ccctacattc acacacttcc tccacacacc atcctgaagt 60 caccccaact nctaccacca anatcaccac caancccacc agtataggaa gcagcacacc 120 catggcccac actacctcag 140 <210> 533 <211> 134 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 533 cagaggagct ttattagagg gacagggtga aacatattta caccggccga gcagggacct 60 taagaagcag gcgtgggagc agggtcccag ctcagacgag ttccaccttg gcattggggt 120 acaccgccac cacg 134 <210> 534 <211> 207 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 534 gagtatgagt atgcctgagt gtgaatgtgt atgagtgtga atgagtgtgt gcacatgagt 60 gcacgggtgt cagcatgtgt atataagtgt gggcatgtgt atgtgattgt gtgagtgtgg 120 gcaggtgagt gtgttgggga tgtgggttag ggtggggagt ggtgctttct ctagtgtgtc 180 ctccggaaca tcttgcctac ctagcaa 207 <210> 535 <211> 113 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 535 gaaaactgtt agatgcacac tgttgatttt catggtggat tcaagaactc cctagtgagg 60 agctgaactt gctcaatcta aggctgattg tcgtgttcct ctttaaattg ttt 113 <210> 536 <211> 66 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 536 gtttttatta aaacacaaac gcacacacac acaaaattag ccaggcatgg tggtccatcc 60 ctgtaa 66 <210> 537 <211> 66 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 537 gtcaccccag agtcattgtc acctcagagt cattgtcact ccagagtcat tgtcacctca 60 gagtca 66 <210> 538 <211> 128 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 538 caggctgggc cgtgagcagg tgggccgttg agttacctct gtgctggatc ccgtgccccc 60 acttgcctac cctctgtcct gccttgttat tgtaagtgcc ttcaatactt tgcattttgg 120 gataataa 128 <210> 539 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 539 tgattactag tgtaaactgg ttattgagat agattatgac attggtgga 49 <210> 540 <211> 209 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 540 cagagtcatt cattgtcacc ccagagtcat tgtcacccga gtcattgtca gctcagagtc 60 attgtcaccc cagagtcatt gtcaccccag agtcattgtc accccattgt caccccagag 120 tcattgtcac ctcagagtca ttgtcactcc agagtcattg tcacctcaga gtcaatgtca 180 ccccagagtc atcgtcaccc cagagacat 209 <210> 541 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 541 aataaatgcc tcaggcgtgc tttttgattc atttgataaa caaagcatct tttatgtgga 60 atataccatt ttgggtcctg aggataagag agatgagggc attagatcac tgacagctga 120 agatagaaga acatctttgg tttgattgtt taaataatat ttcaatgcct attctttgca 180 aggtactatg tttcgtaaat taaataggtc tggcccagaa gacccactca attgcct 237 <210> 542 <211> 62 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 542 tatgtaatta taagatgaag cgtagtgaat tgtacagctg ttgtaataat gacctatttc 60 ta 62 <210> 543 <211> 277 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 543 tacccccttt tatatctaat gtagaaaaag cgaaattgaa tctggaaagc aaactgttgt 60 atatagttgc ggtaacaatc atgaagagag agccgggctg tcccctcagt aattcatttt 120 aaataacaaa ttatttaaaa ataaaattca tgccagagcc agctgaagag gccttccttc 180 atcaccactg aggccacccc caatctgggc cctctgtcca tctggcatgt ctcctcccag 240 caagattcat ctgttcaatg ccatttgcgt ttcaata 277 <210> 544 <211> 203 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 544 ttttcccaac tctatagcta gatttaaaag tcccagtaaa attttgtaaa caaaatcata 60 taagaaaagg caaggctggc tcttccctat ggtcctttag tggagctata tttgcataga 120 tcctagacaa atgatgcaaa acaaattccc tccaatttcc actagcaatc tccctaattc 180 gctcaaccct tacataagca tca 203 <210> 545 <211> 75 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 545 agaacctgag tataaattta ctttctcaaa ttcttgccat gagaggttga tgagttaatt 60 aaaggagaag attcc 75 <210> 546 <211> 248 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 546 aaaaactcaa cctatctggt gttttatttt aatggataaa aatgtaattt ttttaaggta 60 gcaacttatt tccaaattaa tatagatgaa aaatagatac caattagact aaattgaaag 120 ctttttgttc tatatttgca tagcctttga aatatttctt agtgcctagg aggtctgggg 180 attcctcttt cgtggtggtc actaacctta cttgatgcag ataaaatcac ttgtcaatgc 240 aaaatgtg 248 <210> 547 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (27)..(27) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (78)..(78) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (96)..(96) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (123)..(123) <223> n is a, c, g, or t <400> 547 acgagccctc tcacagtgga atggagngca cggtctgaat ctgcacagag caagatgctg 60 agtggagtcg ggggcttngt gctgggcctg ctcttncttg gggccgggct gttcatctac 120 ttnaggaatc agaaaggaca ctctggactt cagccaacag gattcctgaa ctga 174 <210> 548 <211> 251 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 548 agagagtgga catttgtcgg gaaactccta acatatgccc ccattctgga gagaacacag 60 agtacgacac aatccctcac actaatagaa caatcctaaa ggaagatcca gcaaatacgg 120 tttactccac tgtggaaata ccgaaaaaga tggaaaatcc ccactcactg ctcacgatgc 180 cagacacacc aaggctattt gcctatgaga atgttatcta gacagcagtg cactgcccct 240 aagtctctgc t 251 <210> 549 <211> 88 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 549 gccctcatgg ttggcatcac atatgcctgc atgccattaa caccagctgg ccctacccct 60 ataatgatcc tgtgtcctaa attaatat 88 <210> 550 <211> 284 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 550 aactgaaatg tcaacctgtg gactgtggca ttcctgaatc cattgagaat ggtaaagttg 60 aagacccaga gagcactttg tttggttctg tcatccgcta cacttgtgag gagccatatt 120 actacatgga aaatggagga ggtggggagt atcactgtgc tggtaacggg agctgggtga 180 atgaggtgct gggcccggag ctgccgaaat gtgttccagt ctgtggagtc cccagagaac 240 cctttgaaga aaaacagagg ataattggag gatccgatgc agat 284 <210> 551 <211> 214 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 551 gacttattcc cgctgactga gtttttgagg ggctaccagg aaagcgcctc caaccctagc 60 aaaagtgcaa gatggggagt gagaggctgg gaatggaggg gcagagccag gaagatcccc 120 cagaaaagaa agctacagaa gaaactgggg ctcctccagg gtggcagcaa caataaatag 180 acacgcacgg cagccacagc ttgggtgtgt gttc 214 <210> 552 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 552 gaatggcagt accagaaggc attggttaag tgtcccagga accacacaag cagtgactcc 60 taaagaagtt ca 72 <210> 553 <211> 180 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 553 gcttccttaa aggtcagaac atcaggccaa agtacaacgt ttaatttcag aacttgcctt 60 ccaatttacg cattttcaat ttgctctccc catttgttga gtcagaagaa gcagcattgc 120 ccagaaacag gtattacgta acatgcacat actttaaaaa gtactcatcc cttgttttct 180 <210> 554 <211> 173 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 554 gctgagtatg ttaagctctt tatgactgtt tttgtagtgg tatagagtac tgcagaatac 60 agtaagctgc tttattgtag catttcttga tgttgcttag tcacttattt cataaacaac 120 ttaatgtttt gaataatttc ttactaaaca ttttgttatt gggcaagtga ttg 173 <210> 555 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 555 aaaacttggc actttttcgt gtggatcttg ccacatttct gatcagaggt gtacactaac 60 atttcccccg agctcttggc ctttgcattt atttatacag tgccttgctc ggcgcccacc 120 accccctcaa gccccagcag ccctcaacag gcccagggag ggaagtgtga gcgccttggt 180 atgacttaaa attggaaatg tcatctaacc attaagtcat gtgtgaacac ataaggacgt 240 gtg 243 <210> 556 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 556 ccctgctgcc tctgatcgta ggaattgagg agtgtcccgc cttgtggctg agaactggac 60 agtggcaggg gctggagatg ggtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgcgcg 120 cgcgccagtg caagaccgag attgagggaa agcatgtctg ctgggtgtga ccatgtttcc 180 tctcaataaa gttcccctgt g 201 <210> 557 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 557 tgggcgtccg ggcccccaat attcacgcac tcgcaccacg cactcatatt ccctcacccc 60 accatcacgg ccccaaagaa ggtcttccct ctcgcgaagt ccaccatatc ggggtgactg 120 atgttggacg tacaccctct cgcccctccg gagctgcacc aggccgccga accc 174 <210> 558 <211> 259 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 558 ctacaacagg caggtactgc tgccaggggg ctttgaacta gtgcctgcta cccaggacac 60 ccgggccatg cccctggctg ggcagcctgg cacaagtgaa gaagaaggca gtgggaaaac 120 tgggtttatt tcaaggcagc agcctgagcc caggagcaga ggacccagtt gttataaggc 180 gctgggagag gatgggcagc tcccactgcc ccagagcgga gctcgaagca cccaggttgc 240 ccacggaaaa tccaataaa 259 <210> 559 <211> 60 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 559 tttctggggt ctttgagctc caaaaaataa acacttcctt tgagggagag ccccccccca 60 <210> 560 <211> 159 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 560 gagcttcctt cttcgttctt ggcaccatct tatgaaaagg gtccagatta agatttttga 60 ctgagtcatt ctaaagtaag ttgcaagacc catgatacta gaccactaaa tacttcatca 120 cacacctcct aagaataaga accaacatta tcacaccaa 159 <210> 561 <211> 278 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 561 ggaagccatt atcctaaatg aactcactca gaaacagaaa accaaatacc acatgttctc 60 acttataagt agaagctaaa cattgagtac acatggatac aaagaaggga accgcagaca 120 ctggggccta cctgaggtcg gagcatggaa ggagggtgag gatcaaaaaa ctacctatct 180 ggtactatgc tttttatctg gatgatgaaa taatctgtac aacaaaccct ggtgacatgc 240 aatttaccta tatagcaagc ctacacatgt gcccctga 278 <210> 562 <211> 241 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 562 ttcccatctc gtccatgagc ctaggtcttg gagccttgtg ttggaggctg ctgtgatgtc 60 aggaacgggg atctttctag cttttggcca cttcctggga cctcacgccc ctgttgacag 120 atggagattg ggcagcaggg ccttgctgca ttgttatctg ctgttccgac ttggtttgtc 180 ttgtccaagg gtgacgaaag agccaggcac cagggtctca tgggatgagg tccaactttt 240 t 241 <210> 563 <211> 283 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 563 gtgagaggta acactctaaa tagcccattt catgctcaag acatccaagt caaagaaacc 60 caatagcaca ggtgagtccc ctctgttccc ccccaacacc ccactcacat cagggcccct 120 gccctggagt gtcaccttta ttagctgtga gagacacccc agagccctgg gcactgtcag 180 tgattggggt agaacaaaaa caggacctgg tcagagccca cagatgtggc tagaggaact 240 gtggggtggt gagctccctc ataggctcct gaccacaata tcc 283 <210> 564 <211> 186 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 564 gagacttgta tgaaagatgg ctgtgcctct gcctgtctcc cccaccgggc tgggagctct 60 gcagagcagg aaacatgact cgtatatgtc tcaggtccct gcagggccaa gcacctagcc 120 tcgctcttgg caggtactca gcgaatgaat gctgtatatg ttgggtgcaa agttccctac 180 ttcctg 186 <210> 565 <211> 267 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 565 gcatttcaaa gtgacttcta tgaagctttt tttttaatgt gaaattttca gaatgttgtt 60 tttttcatgt agatactcca ggaagagtta agcactgctt tcagttttaa tatccacctt 120 gaggggtcgc tgcttgaggg ctcttatccc aggggacttt ttaattcgga tgttacttaa 180 tgtggcttct ctaatgtagt ttctttgatt accgactaca caattatgta ccatcacagt 240 attagtggaa aagtaccatg tgattta 267 <210> 566 <211> 45 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 566 tgcttataca cttacacttt atgcacaaaa tgtagggtta taata 45 <210> 567 <211> 241 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 567 aactggaccc tgtcgttctc catcttctca gtcagttgtt tcaagtgttc ctgataactc 60 ctctccttct gttccatcat ctgctcattc tttctttgca tttcctgcaa catttttgct 120 gaagcctgtg cagactcagc tttcacaagt tccacttcaa tctccttttc tttttctgtg 180 agagtctggt ctgtctggag aattgcatca gtcatagact ccttggattt caagtatgtc 240 t 241 <210> 568 <211> 159 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 568 gagcttcctt cttcgttctt ggcaccatct tatgaaaagg gtccagatta agatttttga 60 ctgagtcatt ctaaagtaag ttgcaagacc catgatacta gaccactaaa tacttcatca 120 cacacctcct aagaataaga accaacatta tcacaccaa 159 <210> 569 <211> 107 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 569 tactcccgag gctctgtaca ttgctgccac atactcctgc cagcttgggg gagtgttcct 60 tcaccctcac agtatttatt atcctgcacc acctcactgt tccccat 107 <210> 570 <211> 273 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 570 tagaagatga cctcgttccg gagctgggta tttcaaattt gctttcatcc agccactgcc 60 caaagccatt ttcctgccta ctggatgctt acagtgactg tggatacggg ggttcccttt 120 ccccattcag tgacatgtcc tctttgcttg gtgtaaacca ttcttgggag gacacttttg 180 ccaatgaact ctttccccag ctgattagtg tctaaggaat gatccaatac tgttgccctt 240 ttccttgact attacactgc ctggaggata gca 273 <210> 571 <211> 228 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 571 atgtaggaga acgtgcccta ttcacacttt gggaagacgc taatttgtga catttttttt 60 tcaagcctgc catcaaggac attttttaag acccaactgg catgagttgg ggtaatttcc 120 tattattttc attttggaca acttttttaa cttatattct ttatagagga ttccccaaaa 180 tgtgctcctc atttttggcc tctcatgttc caaacctcat tgaataaa 228 <210> 572 <211> 286 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 572 gctgtgttgg ccctcacttg ggattctcag cagttacatg aaagttgtgc tgataatctc 60 ttctcttgta ccaattttag tcaggcagaa aatggtaaac atgagggtgc tcttgtgact 120 taatttttgt tcaagggact aaattgctta tgtttattcc ctgtcagcgg agtggagaat 180 gtcattcatc aataaaccaa agccaatagc tggagaattg agatctggtt gaaagtggtt 240 tatggtttac atgctgtact atcctgagga attgcgagat attgct 286 <210> 573 <211> 266 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (214)..(214) <223> n is a, c, g, or t <400> 573 ccctgcgcct atcaggtcgt gagtccaggg gtctacaagt cccgggcccc ccagttcacg 60 attctggcgc ggacttcgct cccccaagac aacactcgga agccagggcc cgcggcctac 120 aacgtggatc agcaccggaa gccccgcggc tggagtttcg ggatccggca ctcggactac 180 ctggccccgc tggtgaccga cgcggacaac tganccgcca ggcgggagcg gccccacacg 240 tgtttgctta aagtctgcga gtccgc 266 <210> 574 <211> 270 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 574 ccagggctga gagacacgtg aaggaagatg atgggaggaa aagcccagga gaagtcccac 60 cagggaccag cccagcctgc atacttgcca cttggccacc aggactcctt gttctgctct 120 ggcaagagac tactctgcct gaacactgct tctcctggac cctggaagca gggactggtt 180 gagggagtgg ggaggtggta agaacacctg acaacttctg aatattggac attttaaaca 240 cttacaaata aatccaagac tgtcatattt 270 <210> 575 <211> 227 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 575 gaagatgaag ccccatgctc agtcccctcc catcccccac gcagctccac cccagtccca 60 agccaccagc tgtttgctcc tggtgggagg tggcctcctc agcccctcct ttctgacctt 120 taacctcact ctcaccttgc accgtgcacc aacccttcac ccctcctgga aagcaggcct 180 gatggcttcc cactggcctc caccacctga ccagagtgtt ctcttca 227 <210> 576 <211> 279 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 576 gcatttgctg tgtttcgtta gcatctggct ccaggacaga ccttcaactt ccaaattgga 60 tactgctgcc aagaagttgc tctgaagtca gtttctatca ttttgctctt tgattcaaag 120 cactgtttct ctcactgggc ctccaaccat gttccctttt ttttagcacc acaaataatc 180 aaaacccaac atgactgttt gttttccttt aaaaatatgc accaaatcat ctctcatcac 240 ttttctttga gggttttagt agacagtagg agttaataa 279 <210> 577 <211> 123 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (52)..(52) <223> n is a, c, g, or t <400> 577 gcggactcgc agactttaag caaacacgtg tggggccgct cccgcctggg tngcagttgt 60 ccgcgtcggt caccagcggg gccaggtagt ccgagtgccg gatcccgaaa ctccagccgc 120 ggg 123 <210> 578 <211> 82 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 578 gtgctcagta gtcagactgg atagtccgtt tttgcttatc cgttagccgt ggggatttag 60 caggaagctg tgagagcagt tt 82 <210> 579 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 579 acacagaaga gtgacatgtt tacaaacctc aagccagcct tgctcctggc tggggcctgt 60 tgaagatgct tgtattttac ttttccattg taattgctat cgccatcaca gctgaacttg 120 ttgagatccc cgtgttactg cctatcagca t 151 <210> 580 <211> 82 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 580 tttaaaatac tcagaggaca ggatcactgt ggaatcgaat cagaagtggt ggctggaatt 60 ccacgcaccg atcagtactg gg 82 <210> 581 <211> 109 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 581 aagagaagac tcacagtatc aggtctactg aaggagatac ggtgattcct gttcttggct 60 ttgtagattc atctggtata aacagcactc ctgagttatg accttttga 109 <210> 582 <211> 118 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 582 tttgaagatt agaaatttag ccgtaggtaa agaatacaaa ggaaaaataa ttttaaaatc 60 atcaaccaga tcaacaaaat atatgttaat gccgagactt tgaattagag tgcgaatt 118 <210> 583 <211> 242 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 583 catcttctag cagatctttt tcagttaaga ttacttgttc ttccatgtat tcatatttag 60 ccagctcctt gatcagccgc agtatgtcac tgcagtcggc ggcagtggct gggcggatca 120 cgaatttagc cattttcgtc ttttgctttt cttccctttg cggaccaggc ccctgtactt 180 gaacagtagg aggaggtggt tcctcattcg tctcccggga gcgtcctctt ctcagtcagg 240 ct 242 <210> 584 <211> 34 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 584 gaaatcattg tgggattgct agctttccct ctta 34 <210> 585 <211> 272 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 585 caacctctta caacccaggc attcctttct atcgataatt actctttcaa ccaattgcca 60 atcagaaaat tgttatatct acctataatc tagaagcccc cacatcaagt tgttttgcct 120 ttctggacag gaccaatgta tatcttaaat gtatttgatt gatctctcat gtctccctaa 180 aatgtataaa accacgctgt tccccgacca cctggagcac atgttctcag ggtctcctga 240 gggctgtgtc acaggccatg ttcacttaca tt 272 <210> 586 <211> 189 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 586 ccctgcagag aatcacgtcc tggaactgca tgttcttgcg actcttggga cttcatttta 60 acttctcgct gccccagcca tgttttcaac catggcatcc ctcccccaat tagttccctg 120 tcatcctcgt caaccttctc tgtaagtgcc tggtaagctt gcccttgctt aagaactcaa 180 aacatagct 189 <210> 587 <211> 163 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 587 tgagcagact gcaccccaag ctcccgactc caggtcccct gatcttgggg cctgtttccc 60 atgggattca agagggacag ccccagcttt gtgtgtgttt aagcttagga atcgccttta 120 tggaaagggc tatgtgggag agtcagctat cttgtctggt ttt 163 <210> 588 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (75)..(75) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (262)..(262) <223> n is a, c, g, or t <400> 588 atgggtgtag atcaaggcag gagcaggaac caaaaagaaa ggcataaaca taagaaaaaa 60 aatggaaggg gtggnaaaca gagtacaata acatgagtaa tttgatgggg gctattatga 120 actgagaaat gaactttgaa aagtatcttg gggccaaatc atgtagactc ttgagtgatg 180 tgttaaggaa tgctatgagt gctgagaggg catcagaagt ccttgagagc ctccagagaa 240 aggctcttaa aaatgcagcg cnatctccag tgacagaaga tactgctaga aatctg 296 <210> 589 <211> 246 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 589 tgtacagatt caagcaatgg atgcaaggaa catgctgtat gtaatagaag aaagaagtcc 60 acgttttcgg cagaagtagt gagtcagtgt ggaagagagg tgagggtgtg ctttactttt 120 tgataaagag aaagatgttt actcataaac ccttcaaaag gtattaacaa atgtttacca 180 aacctattgc tttattttaa aaacataatt tgtgttttct atttgtaaga tctgacattt 240 cgaggc 246 <210> 590 <211> 121 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 590 ggcagcgacc cggaaacagc gtatcactga gaccgagtcg ccttatcagg agctccaggg 60 tcagaggtcg gatgtctaca gcgacctcaa cacacagagg ccgtattaca aatgagcccg 120 a 121 <210> 591 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 591 tggtgaccag ttctcggttt catagttttt actatcagtt tgcctttggg attctttgaa 60 agctcttgag gctttttccg cagcttctag gagatgtgtt aggtcattaa cagtaatgct 120 cctacagttt ttgttcccat ccaaccacca tttgatttca cttttgtaga cttgacctag 180 tgtatctgaa atataggaat ttttaggtgc tttcattttg gcctgacgtg cccagtccag 240 agctgtgtta aagtccttct ct 262 <210> 592 <211> 226 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 592 gtcattcaca actgatttca agagtcacct tcaccaggaa gtcttccttg accaccatca 60 ttcctgcctg attagagggc ttcctcatgg taatatgtgt tctcaagttt tcagtgtcaa 120 ggaatgccat cccagaagct cattttcaga tgcacaacag ccagaacagt ctcaagcagc 180 attctagagc ttggaattta agaactacgc attgcctata aagtga 226 <210> 593 <211> 272 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 593 agagctcttg agtgggctag tgactccccc tgcagcctgg tggagatggt gtgaggagcg 60 aagagccctc tgctctagga tttgggttga aaaacagaga gagaagtggg gagttgccac 120 aggagctaac acgctgggag gcagttgggg gcgggtgaac tttgtgtagc cgaggccgca 180 ccctccctca ttccaggctc attcattttc atgctccatt gccagactct tgctgggagc 240 ccgtccagaa tgtcctccca ataaaactcc at 272 <210> 594 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 594 tagggattaa cttcctgtat gctgcaactc atgaacttgg ccattctttg ggtatgggac 60 attcctctga tcctaatgca gtgatgtatc caacctatgg aaatggagat ccccaaaatt 120 ttaaactttc ccaggatgat attaaaggca t 151 <210> 595 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 595 tcccctgctt gaacactgaa gggcaggtgg tgggccatgg ccatggtccc cagctgagga 60 gcaggtgtcc ctgagaaccc aaacttccca gagagtatgt gagaaccaac caatgaaaac 120 agtcccatcg ctcttacccg gtaagtaaac agtcagaaaa ttagcatgaa agcagtttag 180 cattgggagg aagctcagat ctctagagct gtcttgtcgc cgcccaggat tgacctgtgt 240 gta 243 <210> 596 <211> 82 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 596 cagatgttgg tatctgcagg gatcctggaa ccaaacccct gcagatacta agggctgacg 60 atctaggtaa gactggattt aa 82 <210> 597 <211> 236 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 597 actctcaggc tgcgtccagc gacagtgccc agggctctga tgtgtctctc acagcttgaa 60 aagcctgaga cagctgtctt gtgagggact gagatgcagg atttcttcac gcctcccctt 120 tgtgacttca agagcctctg gcatctcttt ctgcaaaggc acctgaatgt gtctgcgtcc 180 ctgttagcat aatgtgagga ggtggagaga cagcccaccc ttgtgtccac tgtgac 236 <210> 598 <211> 119 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 598 gccagagaga ccaagtgtta tgtaagaagt agtgtcggct gtgtagaacc actgactaca 60 caggccgaag ttactgagaa cttggacaga aaaaatagcc agcaagtgtt caaactact 119 <210> 599 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 599 gccaacagca tcttttccgg gttcctgctc tttccagata tggaggcctg acctgtgggc 60 tgcttcacat ccaccccggc tccccctgcc agcaacgctc actctacccc caacaccacc 120 ccttgcccag ccaatgcaca cagtagggct tggtgaatgc tgctgagtga atgagtaaat 180 aaacttttca aggccaaggg acagtggttt aattcaactc tgtgtcccag cacctggcac 240 accagaagtg ccatgctcag aaat 264 <210> 600 <211> 273 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 600 ttcaaactca atgatgctac catgcctctc caacattttc aaccccctga cattatcttg 60 gatcctatgg tttctccatc caattctttg aatttcccag tctcccctat gtaaaactta 120 gcaacttggg ggacctcatt cctgggacta tgctgtaacc aaattattgt ccaaggctat 180 atttttggga tgaatataat ttgaggaagg gagttaaaga ccctcctggg gctctcagtg 240 tgccatagag gacagcaact ggtgattgtt tca 273 <210> 601 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 601 acttacatac tagcttccaa ggacaggtgg aggtagggcc agcctggcgg gagtggagaa 60 gcccagtctg tcctatgtaa gggacaaagc caggtttaat ggtactgggt agggggcact 120 gccaagacaa taagctaggc tactgggtcc agctactact ttggtgggat tcaggtgagt 180 ctccatgcac ttcacatgtt acccagtgtt cttgttactt ccaaggagaa ccaagaatgg 240 ctctgtcaca ctcgaagcca ggtttgatca ataaa 275 <210> 602 <211> 261 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 602 tcactcccac ctgttactgc tgggagtcaa gtcagctagg aaggaagcag gacatttttt 60 caaacagcaa gtggggccca tggaactgaa tctttactcc ttggtgcacc gcttttgtcg 120 tgcgttgcct tgctccgttt ttcccaaaaa gcactggctt catcaaggcc accgacgatt 180 tcctgagtgc actgggaaat ttgggtatag gtcaggcttg gcagccttga tcccaggaga 240 gtactaatgg taacaagtca a 261 <210> 603 <211> 241 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 603 ttgttcccga ctagctgcct tgcacattat tttcattttc ctggaatttg atacagagag 60 caatttatag ccaattgata gcttatgctg tttcaatgta aattcgtggt aaataactta 120 ggaactgcct tttctttttc tttgaaaacc tacttataac tgttgctaat aagaatgtgt 180 attgttcagg acaacttgtc tccatacagt tgggttgtaa ccctcatgct tggcccaaat 240 a 241 <210> 604 <211> 107 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 604 taaatataat atcgacacag tgctttccgt ggcactgcat acaatctgag gcctcctctc 60 tcagttttta tatagatggc gagaacctaa gtttcagttg attttac 107 <210> 605 <211> 252 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (180)..(182) <223> n is a, c, g, or t <400> 605 gtggagcagt tggactgctc tctctgctct caggatgata ctgtgagaac aatttaaata 60 tgctaagcac atgtcaggaa acagttttgt ggtctttgga cactcgctgt agccattccg 120 ttccatttca ggtgatttta ttcatttcat ttgtagaata aaataaatcc atttcacacn 180 nncacacaca cacacacaca cacacacaca caccctctat acaccactaa agcctcccat 240 taaacccata ga 252 <210> 606 <211> 96 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 606 tcgacacagt gctttccgtg gcactgcata caatctgagg cctcctctct cagtttttat 60 atagatggcg agaacctaag tttcagttga ttttac 96 <210> 607 <211> 181 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (43)..(44) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (78)..(79) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (99)..(99) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (110)..(110) <223> n is a, c, g, or t <400> 607 gccagagaag cgattagaaa cccctgaggg ccgattactg acnncataaa tcatgagttt 60 gggggctttg cctgggtnnt gttggtacca ggagacatng ttataaccan caacgtcact 120 gctggttcca gtgcaggaga tggtgatcga ctgtccagga gacccagaca cggaggcagg 180 c 181 <210> 608 <211> 115 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 608 aggagctgag gtgctacccg gagccccatt cacccccacc tgcccacttg ggaatctgag 60 gcagaggagg gtgaggcctg tgtgccaacc ttgttcacat accaccttcg tcccc 115 <210> 609 <211> 53 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 609 aagcaagata tcaatgtagc agaattgcac ttgtgcctca cgaacataca taa 53 <210> 610 <211> 155 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 610 gttgttgatc atggatcata ctccccttgt ttctttgggt gagaagggat cgcagtttgg 60 aaactccggc ggctgcgtgc ggggtttcag tcccagctgt aggcttgtaa atacccgccc 120 cgccaaaccg catagagaac gtggcagcaa gctga 155 <210> 611 <211> 190 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 611 cacagggaaa tcagggttac aaatcttctt gatccacttc tctcaggatc ccctctcttc 60 ctacccttcc tcaccacttc cctcagtccc aactcctttt ccctatttcc ttctcctcct 120 gtctttaaag cctgcctctt ccaggaagac ccccctattg ctgctggggc tccccatttg 180 cttactttgc 190 <210> 612 <211> 63 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 612 attagaacct tagtataaat ttactttctc aaattcttgc catgagaggt tgatgagtta 60 att 63 <210> 613 <211> 281 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 613 ggagacagat ggagggtacc ctatttacaa ctgagtcagc caagccactg atgggaatat 60 acagatttag gtgctaaacc atttattttc cacggatgag tcacaatttg aagaatcaaa 120 cttccatcct gaaaatttat atgtttcaaa accacttgcc atcctgttag attgccagtt 180 cctgggacca ggcctcagac tgtgaagtat atatcctcca gcattcagtc cagggggagc 240 cacggaaacc atgtttttgc ttaagccatt aaagtcagag a 281 <210> 614 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 614 agatgcgctc gagacccacg ggccttccac ctccctcagc ttcctgcatg gacccacctt 60 actggccagt ctgcatcctt gcctagacca ttctcccctc cagggagccc accctgaccc 120 acccccactg caccccctcc ccatgggttc tctccttcct ctgaacttct ttaggagtca 180 ctgcttgtgt ggttcctggg acacttaacc aatgccttct ggtactgcca ttctttttt 239 <210> 615 <211> 196 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 615 gcctttaaga taccttgatg aagacctgga ctattgaatg gagcagaaat tcacctctct 60 cactgactat tacagttgca tttttatgga gttcttcttc tcctaggatt cctaagactg 120 ctgctgaatt tataaaaatt aagtttgtga atgtgactac ttagtggtgt atatgagact 180 ttcaagggaa ttaaat 196 <210> 616 <211> 38 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 616 agtctgccta tgatctttga atgagctttt taaggaag 38 <210> 617 <211> 110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 617 tttaacttga gggtgtagag gtcctccacg cttgtttgcc tgaaagtaat ataatgatgc 60 tgtctgaaca ggttttactg cttgctttcc aagtaaaggt taattatgat 110 <210> 618 <211> 173 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 618 tattttccct ctttcgaaca aagacattgg tttgcccaag gactacaaat aaaccaacgg 60 gaaaaaagaa aggttccagt tttgtctgaa aattctgatt aagcctctgg gccctacagc 120 ctggagaacc tggagaatcc tacacccaca gaacccggct ttgtccccaa aga 173 <210> 619 <211> 82 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 619 gttatttaag atggctatcc agataatcct gaacactgtg tatttatttt atttagacta 60 ccagcaaaga ttaaagcatg aa 82 <210> 620 <211> 266 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 620 gcttggggaa caatgatggt gcacaaaggc ttagatttgc cttgtctcaa aataaggaat 60 tttgtagtgg ttttcaaaaa taattcaaca aagaaacaat acaaaaagtg ggtagaatta 120 cctatcacat ttcccaatct tgactattca gaatgctgtt tatttagtga tgaggattag 180 cacttgattg aagattcttt taaaatacta tcagttaaac atttaatatg attatgatta 240 atgtattcat tatgctacag aactga 266 <210> 621 <211> 115 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 621 cagaaagcca agtggactca acggagaggc cagcaagttt caggaaatgg tgcatttggt 60 gaacaaggag tcgtcagaaa ctccagacca gtttatgaca gctgatgaga caagg 115 <210> 622 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 622 gttcacccgg tgaactattt atgagttctt ttggtgtgaa gaaagggctc atgttgcatt 60 tccagccatt gctacaaaga acctttattt gttcagtaac ggtagaaaat ccttcccgat 120 taaaaacttc agacttgctg aatatcctgc aatgtcaaga tgaccgatgt tgagttgggt 180 ggatttgcta acgagtcaga tttgaacatg aggctattgg aacccaatag gcgtcattga 240 tggcggcaag ccatagcttt ca 262 <210> 623 <211> 94 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 623 ggggagccag gcttccctca cgcagcctgt ggtggatgtg ggaaggagat caacttctcc 60 tcactctggg acagacgatg tatggaaact aaaa 94 <210> 624 <211> 114 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 624 ctgcacagct cagcacaaca ttccaagctc aaaatagaag ccttctcagt gagctccagc 60 acgcccagag gactgttaat aacgatgatc catgtgtttt actctaaagt gcta 114 <210> 625 <211> 37 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 625 cagggactgg ctatcccaag acctggcaga tgtggct 37 <210> 626 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 626 gtgaaaggga agtagaaccg aaacaagatt agtcctgagt taacaatggc tgcaagctgg 60 atacatggaa ttca 74 <210> 627 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 627 tggtgaatgc gtgctgccca ggaccagtga agacagacat ggatgggaaa gacagcatca 60 ggactgtgga ggagggggct gagacccctg tctacttggc cctcttgcct ccagatgcca 120 ctgagccaca aggccagttg gtccatgaca aagttgtgca aaactggtaa acgtctgctt 180 cggagcttgc tgcttaataa a 201 <210> 628 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 628 atgctgtggt tggatcaagg actcattcct gccttggaga aaatacttca accagagcag 60 ggagcctggg ggtgtcgggg caggaggctg gggatggggg tgggatatga gggtggcatg 120 cagctgaggg cagggccagg gctggtgtcc ctaaggttgt acagactctt gtgaatattt 180 gtattttcca gatggaataa aaaggcccgt gtaatta 217 <210> 629 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 629 ttctgtgcct cagccgttct tgacatcaag aat 33 <210> 630 <211> 222 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 630 gacacagtcg ggttgaccca gggctgtctc cctccagagc ctccctccgg acaatgagtc 60 ccccctcttg tctcccaccc tgagattggg catggggtgc ggtgtggggg gcatgtgctg 120 cctgttgtta tgggtttttt ttgcgggggg ggttgctttt ttctggggtc tttgagctcc 180 aaaaaataaa cacttccttt gagggagagc acaccttccc aa 222 <210> 631 <211> 278 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 631 tgagaggcaa gagttgttcc tgcccttccc tttgtgactt gaagaaccct gactttgttt 60 ctgcaaaggc acctgcatgt gtctgtgttc gtgtaggcat aatgtgagga ggtggggaga 120 gcaccccacc cccatgtcca ccatgaccct cttcccacgc tgacctgtgc tccctctcca 180 atcatctttc ctgttccaga gaggtggggc tgaggtgtct ccatctctgt ctcaacttca 240 tggtgcactg agctgtaact tcttccttcc ctattaaa 278 <210> 632 <211> 90 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 632 aaattaaagc taaagtatct gtattgcatt aaatataata tcgacacagt gctttccgtg 60 gcactgcata caatctgagg cctcctctct 90 <210> 633 <211> 198 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 633 accgcaggat cctttgctct gcacgagtta cctgttaaac tttggaacac ctaccaaaaa 60 ataagtttga taacatttaa aagatgggcg tttcccccaa tgaaatacac aagtaaacat 120 tccaacattg tctttaggag tgatttgcac cttgcaaaaa tggtcctgga gttggtagat 180 tgctgttgat cttttatc 198 <210> 634 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 634 ttcatgctgg acctcaggta caaaaggtta agaacttctc agttcattat atgatcatca 60 ttggtgcctc cgagctctct ctctctccct tgatttattt ggtccctttt atctccagtc 120 cttactccca tatctaacct cttaccccta cctcataggt aaacatttta atgaatttga 180 tgtttccttt tatttgcata gatcctctgt aatatgtagt agtgtccagt gtacatgtat 240 ttt 243 <210> 635 <211> 211 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (140)..(140) <223> n is a, c, g, or t <400> 635 ggtgagctac catactgctg acagtaatac actgcaaaat cttcaggctc cagtctgctg 60 atggtgagag tgaagtctgt cccagaccca ctgccactga acctgtctgg gatgccagtg 120 gccctgctgg atgcaccatn gatgaggagc ctgggagcct ggccaggttt ctgctggtac 180 caggctaagt agctgctgct aacactctga c 211 <210> 636 <211> 256 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 636 agagagtgga catttgtcgg gaaactccta acatatgccc ccattctgga gagaacacag 60 agtacgacac aatccctcac actaatagaa caatcctaaa ggaagatcca gcaaatacgg 120 tttactccac tgtggaaata ccgaaaaaga tggaaaatcc ccactcactg ctcacgatgc 180 cagacacacc aaggctattt gcctatgaga atgttatcta gacagcagtg cactgcccct 240 aagtctctgc tcaaaa 256 <210> 637 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (138)..(138) <223> n is a, c, g, or t <400> 637 gaagggtaaa tgaagctatc gtagcttcac ttgggaaaag ggagagaaca gatgaccagc 60 accaaggata gaagagggat ttcttacttt aaaaaaaatg gtccaaagaa taaacaaact 120 gaaaacagcc aaaagagnaa ggaagaattt gttagaatag ggcaagacta aaggacagag 180 taagggtgct ggccgccacc tgactcaagt tcaagtcgag ctgccactgt tgaaatttc 239 <210> 638 <211> 204 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (63)..(63) <223> n is a, c, g, or t <400> 638 attttatgac atttcgaagt ttctgtgtct taactctttt taattaattt tctgcacgtt 60 gcnttttttc tctttgtttt taattccata cagagtattc aattcttgaa acacattaaa 120 ataatttgct tgctagggta tggtttattt tataattaca ttcctagtct tgtgtggtta 180 ttgtaatgat gtctggtcct aatt 204 <210> 639 <211> 231 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 639 tgtctcccgg cctgatacca gatacaggtt gttgatttca tcgtgggtag caagctagta 60 ataaatttca aagtgctttc tcttttcatg ctttttgcca ataactgtta ccgccgttct 120 tattctctcc cttaactcat tgtctttggg ggagttagac accaggaggt gccttgtcgg 180 tcatattttt cagcacgtca tcaatcctat catcttcaat aacaacccgc t 231 <210> 640 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 640 gcatggcatc aaaaggtagg tcaacatatt aaataattcc atgtattgaa atatccagaa 60 aatatataga cagatctata gagatagaaa ctggtctgcc caggactagg ggttgtctaa 120 ggataaggag cttctttttt ggatggtgaa ataacctaaa atatattgtg ccattgtttg 180 cacaactttg tgaatatatt aaaaacctgt taattgtact cactaaatgt cctcctt 237 <210> 641 <211> 228 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 641 attgatagtg cttcttacca ggtgaaggga agggctactt tttcctaaag gagaaaaaag 60 ctttcagaca aagctcgtac caacccctga actgcaaatt tgctcaagtg accgtgcata 120 cttatattcc taatttaaat gattatttat gtcaaacgct cattgtgaaa cttgaaaatg 180 ttgtattaca ttacatcaaa taaagtttac ttgtagcaga cagaaaga 228 <210> 642 <211> 188 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 642 gaagcagcca acaaaaacgt aattagtaac taggacttcc tcatgggata gaccaaataa 60 ggcaactgta taactgtgta actgtataac tgtaaccaat gaaatattat ctttgctttt 120 atctatttgt cctaaaaagc ctcctcctca tgttctctct ggggagctcc ctagccactt 180 ctggcttg 188 <210> 643 <211> 259 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 643 gactggacca aagagcatgt gaaaaaatgg gtaaatgaag accttaagat taatgagcaa 60 tacgggcaaa ttctgctcag tgaagaagta acaggattag tcctgcagga attaactgag 120 aaggaccttg tagaaatggg gctaccatgg ggtccagcac ttttgataaa acgttcatac 180 aacaaattga atagtaagtc ccctgaaagt gacaatcatg atccgggaca attagataat 240 tcaaaaccgt ccaaaacag 259 <210> 644 <211> 242 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 644 tgttctagag agctcatgta caccatggtg accatagtta ataatactgg attgtatgct 60 taaaatttgc taagagagta gatcttaagt catcaccaaa aaaagtaact gtaagatgat 120 ggagatgtgt taattagctt gacggtggta atcacaatat atgtgtatat caaaacatca 180 cattatacac cttaaatgta tataatattt gtcaattata cctcagtaaa gccaaaaaga 240 aa 242 <210> 645 <211> 205 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 645 ataggcagga accaatttgc atttaagtag tatgggaagc ctcgagtatg ttttcttgtc 60 cagagtgaag caaccaagaa agtaagatgc tggagatatc ttagactcaa gagatagaaa 120 gcaagaccct aggggagata agtaggagca ggatttcaag gacggaatta gtattgcaca 180 gagattaggg acacttcttc cttgg 205 <210> 646 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 646 aaaggcaaaa cactccagga cctctcccgg atctgtctcc tcctctagcc agcagtatgg 60 acagctggac ccctgaactt cctctcctct tacctgggca gagtgttgtc tctccccaaa 120 tttataaaaa ctaaaatgca ttccattcct ctgaaagcaa aacaaattca taattgagtg 180 atattaaata gagaggtttt cggaagcaga tctgtga 217 <210> 647 <211> 253 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (208)..(208) <223> n is a, c, g, or t <400> 647 aaagctgaac tgcaaatctc aacgaaggaa gaggccattt taaagaaact aaagtcaatt 60 gagcggacaa cagaagacat tataagatct gtgaaagtgg aaagagaaga aagagcagaa 120 gagtcaattg aggacatcta tgctaatatc cctgaccttc caaagtccta cataccttct 180 aggttaagga aggagataaa tgaagaanaa gaagatgatg aacaaaatag gaaagcttta 240 tatgccatgg aaa 253 <210> 648 <211> 249 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 648 aggaggtaga ccctttagct cccttccaat taaaggagtc cccaattctg gcacctgaga 60 gtcccctggg tctaacagct atgatattta tgtagtgtgt tgcttaccta aatgaataca 120 atttccttcc agacacgtga cactgatatt aaagtgctaa tgagagggat ctatttcttc 180 ttgtacgcta aaagagaaac agcagttcag atttcccatc agaagtccga ggactttgtt 240 cttgataac 249 <210> 649 <211> 185 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 649 ttgatattct cttttggttt tattgttgtg gttcattgaa aaaaaaagat aatttttttt 60 tctgatccgg ggagctgtat ccccagtaga aaaaacattt taatcactct aatataactc 120 tggatgaaac acaccttttt ttttaataag aaaagagaat taactgcttc agaaatgact 180 aataa 185 <210> 650 <211> 234 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 650 atcaacctgg ttgacctgtc atggccgcct gtgccctgcc tccaccccca tcctacactc 60 ccccagggcg tgcggggctg tgcagactgg ggtgccaggc atctcctccc cacccggggt 120 gtccccacat gcagtactgt atacccccca tccctccctc ggtccactga acttcagagc 180 agttcccatt cctgccccgc ccatcttttt gtgtctcgct gtgatagatc aata 234 <210> 651 <211> 270 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 651 ggattttgat ccaagctggt ccactcagtc catagcagag aatgaaaggg cccagagagg 60 gtggtgacct ctgcctgaag tcacacagtg agtcgaggac agggaggtga ccccaggttt 120 ctatgtgtag ggcgggagga tgttctggga cacagttcaa ttctcatttg tcacacactt 180 tggctattag agatcaaccc cttcgctcct gtgtcttgca atggcagcct tggcaaacgc 240 taaatgaaaa tcgtgacaac acttgtgtta 270 <210> 652 <211> 37 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 652 cccaaattat ccccaattat ccccacacat aaaaaaa 37 <210> 653 <211> 173 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 653 gttggtgttt catgacatgt ggacttcttt tgaaatagca agtcaaatgt agtgaccaaa 60 ttgtggaaga gatttctgtc aaataggaaa tgtgtaagtt cgtctaaaag ctgatggtta 120 tgtaagttgc tcagcactca gatgacagca gattctgggt tctgggagtg ttc 173 <210> 654 <211> 236 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 654 gaaaccatgg gcaggagtag gaattgagtg ataaacaatt gggctaatga agaaaacttc 60 tcttattgtt cagttcatcc agattataac ttcaatggga cactttagac cattagacaa 120 ttgacactgg gattaaacaa attcacataa tgccaaatac acaatgtatt tatagcaacg 180 tataatttgc aaagatggac tttaaaagga tgctgtgtaa ctaaactgaa ataatt 236 <210> 655 <211> 187 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 655 taatccacta aactggtctt cttcaagaga gctaagtata cactatctgg tgaaacttgg 60 attctttcct ataaaagtgg gaccaagcaa tgatgatctt ctgtggtgct taaggaaact 120 tactagagct ccactaacag tctcataagg aggcagccat cataaccatt gaatagcatg 180 caagggt 187 <210> 656 <211> 79 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 656 ctcagttctg gtccttcaag cctgtatggt ttggattttc agtaggggac agttgatgtg 60 gagtcaatct ctttggtac 79 <210> 657 <211> 94 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 657 taacaaatca tcaacttcca ctggtcaata tatagatttt gggtgtctga ggccccaaga 60 ttagatgcca ctaatctcca aagattccct ccaa 94 <210> 658 <211> 246 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 658 gaggcttggc cttctttgtg aggcagtgtg agcagaagct gatgccagca tgtcactggt 60 tttgaaggga tgagcccaga cttgatgttt tgggattgtc cttattttaa cctcaaggtc 120 tcgcatggtg gggcccctga ccaacctaca caagttccct cccacaagtg gacatcagtg 180 tcttctctgt gaggcatctg ggccattcgc actccctggt gtggtcagcc tctctcacac 240 aaggag 246 <210> 659 <211> 270 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 659 tttgtgccag gcctatagca gtgttgggag cgaaactcta gcaggatcct tcttacatgc 60 agaaaaggtt cattttacac ttgccaatag gaatgaaact atttcgctgc cacaatagct 120 aactgttttt ctaaatggcc tatttcgtca acaacaatca ggaaagtgta ggaaggtaca 180 atctctaatg attgtagccc gtgcttaagg tgaggaaaaa agtcaaaaaa ttacacatga 240 gaaacctgaa tccaggcaga tcttacccaa 270 <210> 660 <211> 195 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 660 aagagtatga tacaacatta gagaaagaaa gatacaaagg ctttattcat gtgtgatagt 60 aaaaatcagg atgagtctta gatatacaaa agataaatgg atatttaaaa tagttatata 120 tgctttttta gcaaaatatt cacgtgttaa gtatttctgg atcttaaaat acaaaatcca 180 cttattttat tagtt 195 <210> 661 <211> 147 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 661 gagaggccgc gctctcaggt gaaattaaaa ttggaggtca gttcccggat ccgattctct 60 cggttcattt tcttgagttt cattctgcga ttttgaaacc agattttgac ttgtctgtct 120 gtaaggttaa tggtcctgct tatctcc 147 <210> 662 <211> 106 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 662 gaaagatcca gtaagttcag tttctctatg aactaatcat tcaagtcaaa ggcacactga 60 tgcaaaatca gtatatggac cccggtgtct gattagcaag gttttc 106 <210> 663 <211> 268 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 663 gataggattg atgacgtgct gaaaaatatg accgacaagg cacctcctgg tgtctaactc 60 ccccaaagac aatgagttaa gggagagaat aagaacggcg gtaacagtta ttggcaaaaa 120 gcatgaaaag agaaagcact ttgaaattta ttactagctt gctacccacg atgaaatcaa 180 caacctgtat ctggtatcag gccgggagac agatgaggcg agaggaggag gaggaggagg 240 agaaggctct gggctcctct gcaaaaaa 268 <210> 664 <211> 160 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 664 accagcaaag caatgcactc ctgaccaagt agattctttt aaaaattaga gtgcattact 60 ttgaatcaaa aatttattta tatttcaaga ataaagtact aagattgtgc tcaatacaca 120 gaaaagtttc aaacctacta atccagcgac aatttgaatc 160 <210> 665 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 665 agtcccgaga ctgggttcaa gtagagggca gatctagatg ggggaggact aggactgact 60 cctatgggga tggaaaaggg actcctgggt gtctttgtga ctgtttagtg tgttctgtga 120 atgtgcgggc aggtattttt gcccacatct gtatatttgt ctattaatgt gatgtatttg 180 agtattgttg tgggggcggg tatgtctgta tataaatctg tgcagccact agtcaacaa 239 <210> 666 <211> 259 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 666 gaagaaagct ataccattac cataatacat ttttcatctc atggctacaa tggaattctt 60 gaaaaggaaa aaaaatccta tctacatata aaaacctgca tgaatgaatc actacatatg 120 cttataatga ggaagagtta tgggtcctga gtgtaatttt ttatcctttc ttaaaaagtt 180 tctgtattat gcattttgat aacactactg atgatccttc cacttatatt tgaaatgtta 240 tgtaccacat ttgcacaat 259 <210> 667 <211> 234 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 667 ggctactctg aaatgttgca gtgtggaaca atggaaagag cctgggtgtt tgggtcagat 60 aaatgaagat caaactccag ctccagcctc atttgcttga gactttgtgt gtatggggga 120 cttgtatgta tgggagtgag gagtttcagg gccattgcaa acatagctgt gcccttgaag 180 agaatagtaa tgatgggaat ttagaggttt atgactgaat tccctttgac atta 234 <210> 668 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 668 ctcgattatt ccctgtacaa tatttaaaat ttattgcttg atacttttga caacaaatta 60 ggttttgtac aattgaactt aaataaatgt cattaaaata aataaatgca atatgtatta 120 atattcattg tataaaaata gaagaataca aacatatttg ttaaatattt acatatgaaa 180 tttaatatag ctatttttat ggaatttttc attgatatga aaaatatgat attgcatatg 240 catagttccc atgttaaatc ccattcataa ctttcattaa agcatttact ttga 294 <210> 669 <211> 265 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 669 atatggctgt ggaaaaacga attaaaatgt tttgaggaga aagacttttt cacttctttg 60 ttgctttctt ttctattgag tctgggcttg tttgtgttac tgcatactgt gattagcata 120 ataattgttt ctttgaggtc atctaaatat ttttttccta aaggaataaa gggtgaggaa 180 agaaaaatat taaaaaagct aatatttgat actgtgcttg ctgtcagtat gcattacatt 240 taaattattc tctattcaag tggga 265 <210> 670 <211> 190 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 670 ggaagatggt ttctatctca tgacccccac tccctgtgag agggaatggg ggaagcctga 60 tgaccctcag ctgttccaat ctagtatttt ttttcttttt taaaattact gtatttatta 120 tgacgatggt gactccccag tgcaaagggg ggccagattc tgtgtgtttc tctaacctct 180 ttgtaaataa 190 <210> 671 <211> 138 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 671 aagaattaca gggatgtttt taatcccact atggactcag tctcctggaa ataggtctgt 60 ccactcctgg tcattggtgg atgttaaacc catattcctt tcaactgctg cctgctaggg 120 aaaactgctc ctcattat 138 <210> 672 <211> 257 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 672 actctggctc cgaaaaactt tgttatatat atcaaggatg ttctggcttt acattttatt 60 tattagctgt aaatacatgt gtggatgtgt aaatggagct tgtacatatt ggaaaggtca 120 ttgtggctat ctgcatttat aaatgtgtgg tgctaactgt atgtgtcttt atcagtgatg 180 gtctcacaga gccaactcac tcttatgaaa tgggctttaa caaaacaaga aagaaacgta 240 cttaactgtg tgaagaa 257 <210> 673 <211> 231 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 673 accatgtaca gagaaatttt aggccaaact taaaatatgt aaggaggcag ctttaggcta 60 aacttgattt aacagcacca atacccccta cctttagtga gcacatctgc acattccaat 120 tttaatgaca gctccttaga atttcttatc aacgaagaca ctaacaaaga atggcgcatt 180 cctccttctc ctttctgagg atgccctacc ctgtaacaaa gtcgtttcta a 231 <210> 674 <211> 132 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 674 gtgagcctgc cagcgtttgc gacgtccccg cacgacaggc tcatactttc tgaggatcgt 60 gcatagcata ggacgtctga acctttgtac aaatgtgtag atgacatctt gctacagctt 120 ttatttgtga at 132 <210> 675 <211> 283 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 675 aattccagtg cttgtcctag taccttagca catggttgct gaatacatga atgaagagtg 60 agaaaccaga agctctgata tttaactgcc gtgataatga attcaatgtg caactatggg 120 caaattgtat ttaatagtaa ttgcatattg tacatatttt tcattcttat taacactgat 180 aaacttttca acttatactg actttaataa aattgtatta ctaggctatt aacatgatat 240 tttgtttccc attaaatgtg acatgcaaag acgtttatta aat 283 <210> 676 <211> 229 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 676 actgtacaaa gtataagtct tagatgtata tatttcctat attgttttca gtgtacatgg 60 aataacatgt aattaagtac tatgtatcaa tgagtaacag gaaaatttta aaaatacaga 120 tagatatatg ctctgcatgt tacataagat aaatgtgctg aatggttttc aaataaaaat 180 gaggtactct cctggaaata ttaagaaaga ctatctaaat gttgaaaga 229 <210> 677 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 677 gttgctgacc tgctgtgctc gcagtagatt ccaaaaaaa 39 <210> 678 <211> 259 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 678 gacatcccca ctcacgaata ttatgcccag tttctgcctc tgagggaaag cccagaaaag 60 gacagaaacg aagtagaaag gggcccagtc ctggcctggc ttctcctttg gaagtgaggc 120 attgcacggg gagacgtacg tatcagcggc cccttgactc tggggactcc gggtttgaga 180 tggacacact ggtgtggatt aacctgccag ggagacagag ctcacaataa aaatggctca 240 gatgccactt caaagaaaa 259 <210> 679 <211> 236 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 679 gacagtccgt caaaacagat tgtttgcaaa ggggaggcat cagtgtcctt ggcaggctga 60 tttctaggta ggaaatgtgg tagcctcact tttaatgaac aaatggcctt tattaaaaac 120 tgagtgactc tatatagctg atcagttttt tcacctggaa gcatttgttt ctactttgat 180 atgactgttt ttcggacagt ttatttgttg agagtgtgac caaaagttac atgttt 236 <210> 680 <211> 280 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 680 tctgaactct caaaagtcta tttttttaac tgaaaatgta aatttataaa tatattcagg 60 agttggaatg ttgtagttac ctactgagta ggcggcgatt tttgtatgtt atgaacatgc 120 agttcattat tttgtggttc tattttactt tgtacttgtg tttgcttaaa caaagtgact 180 gtttggctta taaacacatt gaatgcgctt tattgcccat gggatatgtg gtgtatatcc 240 ttccaaaaaa ttaaaacgaa aataaagtag ctgcgattgg 280 <210> 681 <211> 215 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 681 caaacttgga gcaggtgtcc atcccagccc tgtgtagtta gagcaggaat caagatctca 60 acacaaatgt ggctgccaag cactcagccc cggggcgagg ggtcaagttc ttctcagaga 120 aagaggaata agttggttct cagaagacat cacaagatac gtgtgtaccc aacaatctct 180 gatctctgct gatcttttgc ttagacgtta acttg 215 <210> 682 <211> 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 682 aggcgcctgg agaagtgctc agctacttct cctgcacttt gaaagacccc tcccactcct 60 ggcctcacat ttctctgtgt gatcccccac ttctgggctc tgccacccca cagtgggaaa 120 ggccacccta gaaagaagtc cgctggcacc cataggaagg ggcctcagga gcaggaaggg 180 ccaggaccag aaccttgccc acggcaactg ccttcctgcc tctccccttc ctcctctgct 240 cttgatctgt gtttcaat 258 <210> 683 <211> 248 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 683 gaaactccct agttccttca tgtaacttcc ctgaaaaatc taagtgtttc ataaatttga 60 gagtctgtga cccacttacc ttgcatctca caggtagaca gtatataact aacaaccaaa 120 gactacatat tgtcactgac acacacgtta taatcattta tcatatatat acatacatgc 180 atacactctc aaagcaaata atttttcact tcaaaacagt attgacttgt ataccttgta 240 atttgaaa 248 <210> 684 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 684 ggtaggttga agggacctct ctcttaccag taccagaaa 39 <210> 685 <211> 72 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 685 tctatttatt tattgaggac ccatggtaaa atgcaaatag atccggtgtc taaatgcatt 60 catattttta tg 72 <210> 686 <211> 241 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 686 atgtgtgcaa aagcccaaag gttcctaagc ctggctgcaa agaagaatca acagggacac 60 tttttaaaaa cactcttatc agcctgggca acacagtgag actccatctc ttaaaaaaaa 120 aattagctgg gtatagtggt atgtgcctgt agtcccaggt actcaggagg ctgaggcagg 180 aggattgcct gagcccagga ggtggaaact gcagagagtc atgatcatgt ccttacactc 240 c 241 <210> 687 <211> 278 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 687 gtaataaact ctctagggcc aaaacctggt atggtcattg ggaaatgagt gctcagggag 60 atggagctta ggggaggtgg gtgcttccct cctagatgtc agcatacact ctttcttctt 120 ttgtcccagg tctaaaacat ctttcctaga gaaaacaaaa gggactaaac tagaaatata 180 aagagcccta tacatgacag gtgatcacgt actgaatgat tttgaagtag tacaaacaat 240 aaaaattctc attccgcatc atcatgcggt ccatgatg 278 <210> 688 <211> 244 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 688 aaaagcttcc ccaactaaag cctagaagag cttctgaggc gctgctttgt caaaaggaag 60 tctctaggtt ctgagctctg gctttgcctt ggctttgcca gggctctgtg accaggaagg 120 aagtcagcat gcctctagag gcaaggaggg gaggaacact gcactcttaa gcttccgccg 180 tctcaacccc tcacaggagc ttactggcaa acatgaaaaa tcggcttacc attaaagttc 240 tcaa 244 <210> 689 <211> 118 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 689 ccagcactct gaaactgaga aatgttcaga atgtacggaa agatgatcag ctattttcaa 60 cataactgaa ggcatatgct ggcccataaa caccctgtag gttcttgata tttataat 118 <210> 690 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 690 aatacccatt atattcctgt aagtaaatga ctatttttcc cttaactcag tgattagaca 60 ggaaggaaga cattagtgat tagacaggag ggaagatatt agtgattaga cagcagggaa 120 gatattagtg gtaaagagtg aatgatagta gtgaatataa atggggctga ggaaacttta 180 agcataaaag attcctgaga tgactttaca agtctgtacg aatctgcctt gactgtatat 240 ttcatactgc ccaacaaaac aata 264 <210> 691 <211> 270 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 691 gttcctattc ttccattgta cgataatgtc tttaatatga aatgctacat tatttataat 60 tggtagagtt attgtatctt tttatagttg taagtacaca gaggtggtat atttaaactt 120 ctgtaatata ctgtatttag aaatggaaat atatatagtg ttaggtttca cttcttttaa 180 ggtttacccc tgtggtgtgg tttaaaaatc tataggcctg ggaattccga tcctagctgc 240 agatcgcatc ccacaatgcg agaatgataa 270 <210> 692 <211> 187 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 692 aattcatagt aatttcactc tctgcattga cttatgagat aattaatgat taaactatta 60 atgataaaaa taatgcattt gtattgttca taatatcatg tgcacttcaa gaaaatggaa 120 tgctactctt ttgtggttta cgtgtattat tttcaatatc ttaataccct aataaagagt 180 ccataaa 187 <210> 693 <211> 249 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 693 tcaccacaac agaacatgca gtactaaagc aatatatttg tgattcccca tgtaattctt 60 caatgttaaa cagtgcagtc ctctttcgaa agctaagatg accatgcgcc ctttcctctg 120 tacatatacc cttaagaacg ccccctccac acactgcccc ccagtatatg ccgcattgta 180 ctgctgtgtt atatgctatg tacatgtcag aaaccattag cattgcatgc aggtttcata 240 ttctttcta 249 <210> 694 <211> 199 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 694 gttgagccaa ctatagctct gtgttcctac tgggctttcc ctaatgtggt tgggagttat 60 gccctagact aactgtattg tcctagtcac agctccttgc tttgatttca tccttgataa 120 aatgaagatg aaacttacac tacttctcca agccttttgc tgtcttaaga ataagacctg 180 agattaacac taaccctag 199 <210> 695 <211> 190 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 695 ttcacttaca agctctatga tcttaaataa tttacttaat gtattttggt gtattttcct 60 caaattaata ttggtgttca agactatatc taattcctct gatcactttg agaaacaaac 120 ttttattaaa tgtaaggcac ttttctatga attttaaata taaaaataaa tattgttctg 180 attattactg 190 <210> 696 <211> 235 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 696 gttttgctgg agaaacatca ggtttgtagg agactgagtt gttagcaggt gtgcttagct 60 cttgatagtg aacgtgtacc ttgggaactg gctcacccac ctgctaatag caccatcgtc 120 actattaagc agacatttca gttggtagaa tccatgtaga agtcatggac ttttctggga 180 aatgactttt ctgggaaatg acagtttctt tgacatattt tctttgccca cttta 235 <210> 697 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 697 gactgaggga tcgtagattt ttacaatctg tatctttgac aattctgggt gcgagtgtga 60 gagtgtgagc agggcttgct cctgccaacc acaattcaat gaatccccga cccccctacc 120 ccatgctgta cttgtggttc tctttttgta ttttgcatct gaccccgggg ggctgggaca 180 gattggcaat gggccgtccc ctctcccctt ggttctgcac tgttgccaat aaaaagctct 240 taa 243 <210> 698 <211> 192 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 698 gctgtttgtt ctcctggggc gctccctcca acttttgcag attcttgcaa cctcctcctg 60 agccgggatt gtccaattac taaaatgtaa ataatcacgt attgtgggga ggggagttcc 120 aagtgtgccc tcctctcttc tcctgcctgg attatttaaa aagccatgtg tggaaaccca 180 ctatttaata aa 192 <210> 699 <211> 114 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 699 agcaagtgta gacaccttcg agggcagaga tcgggagatt taagatgtta cagcatattt 60 ttttttcttg ttttacagta ttcaattttg tgttgattca gctaaattat gaaa 114 <210> 700 <211> 123 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 700 tgtggggagc caggcttccc tcacgcagcc tgtggtggat gtgggaagga gatcaacttc 60 tcctcactct gggacagacg atgtatggaa actaaaaaga acatgcggca ccttaaaaaa 120 aaa 123 <210> 701 <211> 158 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 701 cagccccacc cctgtaaatg gaatttacca gatgaaggga atgaagtccc tcactgagcc 60 tcagatttcc tcacctgtga aatgggctga ggcaggaaat gggaaaaagt gttagtgctt 120 ccaggcggca ctgacagcct cagtaacaat aaaaacaa 158 <210> 702 <211> 206 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 702 agtattatac aactgctgtg accagacttg tatactggct gaatatcagt gctgtttgta 60 atttttcact ttgagaacca acattaattc catatgaatc aagtgttttg taactgctat 120 tcatttattc agcaaatatt tattgatcat ctcttctcca taagatagtg tgataaacac 180 agtcatgaat aaagttattt tccaca 206 <210> 703 <211> 252 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 703 tggcagactc cttgttgctt aagagtggct ttctaggcag gccactggca tctgaattca 60 tcattgacaa taaatgtaag aaattggaat aaaaaagaga gacctgctgt tattcgcttt 120 tgttctccag tgatttgatt aactcagggc aaggctgaat atcagagtgt atcgcactga 180 agaataataa tccattcagt aatgttatag ttatcctcaa tctaaatatg tcaactgtca 240 ttttgctgct tt 252 <210> 704 <211> 227 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 704 ctaaggtagc aacttatttc caaattaata tagatgaaaa atagatacca attagactaa 60 attgaaagct ttttgttcta tatttgcata gcctttgaaa tatttcttag tgcctaggag 120 gtctggggat tcctctttcg tggtggtcac taaccttact tgatgcagat aaaatcactt 180 gtcaatgcaa aatgtgttag aacttgataa agctttgagt ttgagaa 227 <210> 705 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (77)..(117) <223> n is a, c, g, or t <400> 705 taaaaacgac cattacagtg ccaatatcgc taatatgatc cctggatgga attggttatt 60 ctgagctgtg acaaggnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnaag 120 ggcaagtgct gttttcctgt tttcttcctt atcttagttg taatgaatca cttttataac 180 ttgtacctgc tacactaagt attgtctcag caaagtcatt cattttactg gtaacaaaag 240 ccaggaataa cgtgctatgg aa 262 <210> 706 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 706 gcctggatag aggtatatga tcgtgtgcca agaatttatc ccagactccc ctgtgtgaca 60 gcttcataat aaagttactt aactgtgcct cttcctcctt cctctcccca cacaggatgg 120 atgggcatct ttctccttga ccaccctact ctcccttcct cccctgatca cctcccctcc 180 ctgctcttcc ctggtgatgg acttctaaca tgagattttt ttaaaaaatt tctatttctt 240 ttataatttt gctgagtttt cagggtttct tctgt 275 <210> 707 <211> 81 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 707 agctatctga gccttgacgc tgagcaagtg gaagtcccac agaagctaca agttgccagg 60 tcaacgcatg aagggagcca c 81 <210> 708 <211> 147 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 708 cagtatgtca tgtttgctgt agtgctcata tttattgttg tttttgtttt agtactcact 60 tgtttcataa tatcaagatt actaaaaatg ggggaaagga cttctaatct ttttttcata 120 atatctttga cacatattac agaagaa 147 <210> 709 <211> 47 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 709 acacagtgct ttccgtggca ctgcatacaa tctgaggcct cctctct 47 <210> 710 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 710 taaatatcca cagtactcac tttttccaaa tgatcctagt aattgcctag aa 52 <210> 711 <211> 222 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 711 ggtgttggca ctaacgctgc ttgtttggca aatcatcatc actgaggtat tccacccaga 60 gactttttca aaaaagtcaa ctaaagtgct aagtcataag aggagagcca ttatacccgt 120 tgtctttctg ggctccttga gtttatctgg attccaacag cacttggaaa gtaccgccct 180 ccactacctc aaatgcaaac acaatctctg ccagtagaca tt 222 <210> 712 <211> 284 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (33)..(33) <223> n is a, c, g, or t <400> 712 acaagcccaa atttgatata ctttttatat ttnaaaaatt atattcactg cccccataag 60 agcaatcaag gcatgtcttt aaattctata catagatata gccaaaaata gtgcatttag 120 taacattctt ttccaaaact atattcttgg gaatgaatat ctgtttcttc taacagtttg 180 agtgataatc tatacctgta gatataagtt attttgcata taaaattaat cttaatcttt 240 tatggaatgt tctctgtctg tggcattaaa tgaaccttaa gaac 284 <210> 713 <211> 224 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (144)..(144) <223> n is a, c, g, or t <400> 713 tgtgcccagc tgacatattc tcacttaata gaattataga gaaatttttc atgtttttct 60 ttttctctcc cactttttca tattcctctt tttcattttt gcctttccgt ttctgtctat 120 gatgtaggct tctgaggaga accnagaagc ttggctttag tggtagaatg acagaactta 180 gggatccctt gcaggctaga acaaagttct gacccttaga ccaa 224 <210> 714 <211> 224 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 714 gaaattgcat caagcgtccg aacatgctgc ttacaacttt agaaacgcaa aatgcgttgt 60 tgtgggagtt gtgtaatttt tagtaggtgc tcaaatactt gctgaacttg gtgtctattt 120 ttaagtcttg cccattgatg taaactgtcc ctaggtcacg tgtatcttga ggtctaaaag 180 attatttatg caataaattg aaattcccat agccaattaa agat 224 <210> 715 <211> 194 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 715 tggtgggctg aggatgtctt cttcctgtcc aggatgcaat atggtcaagg atgaaaggaa 60 agagatgctg ggagcaagtc tgcattgaag atgtatttct gttgctttac taccaaccct 120 ggttataaat gatgaaacta taatgggtct gtaatagcta ctttcccata tagctcttgt 180 ctgtacatac ataa 194 <210> 716 <211> 227 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (71)..(72) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (185)..(187) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (189)..(191) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (193)..(195) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (199)..(199) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (201)..(202) <223> n is a, c, g, or t <400> 716 attgtgctta ggtgatttgt aactcaggta tagggtattt aaatagtagg cacccttttt 60 gcaccatgtg nntttttttt tttatctagt tcttgtatac tacagataat atttgaactt 120 tgtcatctca ctgtaaaact tttgttcatt tctcattatg gtaataaata gctattataa 180 ccaannnann nannnaaana nnttatttcc ctaagtgtta ttttgac 227 <210> 717 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (126)..(127) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (135)..(135) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (138)..(138) <223> n is a, c, g, or t <400> 717 agtgccattt cattatttga ttatcaccaa attatctgga aataattggg acattgtaac 60 ttatctattt atagttatga gattaagact ggagtgccat caccgcgggt gatgatttag 120 cttttnntgt gtgtntgngt gtgtgccttc caaatcatgc cataattgta atgttgaatc 180 gga 183 <210> 718 <211> 288 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 718 tgtgcccaac cattgtaata tgcgtattga cgtatatgat aggagaaaac actagcattt 60 tgagttaata agtaggtcag tttggattaa tggaaagttt gaagcttaga gtgtttaaat 120 aatgatttta ttcttttcaa tacacaagtg gaaatgtttc tccagtctaa attcccccta 180 gtattctcct gaaacaaaat ttttatatgc agatatttgc ttcttttgca agtttgagaa 240 tttcacagta acttctggtt accctgggtt gtgtcttgca gttaccaa 288 <210> 719 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 719 ttctgtgtct gaagtgtaag tgaacacaga agagtgacat gtttacaaac ctcaagccag 60 ccttgctcct ggctggggcc tgttgaagat gcttgtattt tacttttcca ttgtaattgc 120 tatcgccatc acagctgaac ttgttgagat ccccgtgtta ctgcctatca gcattttact 180 act 183 <210> 720 <211> 205 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 720 gctgcttcct cctggaaatt gacgaggggt gtcttgggca gagctggctc tgagcgcctc 60 catccaaggc caggttctcc gttagctcct gtggccccac cctgggccct gggctggaat 120 caggaatatt ttccaaagag tgatagtctt ttgcttttgg caaaactcta cttaatccaa 180 tgggtttttc cctgtacagt agatt 205 <210> 721 <211> 189 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 721 gcccacctga agcagcaagt gagcgggctg gagggtgtgc aggacgacct gttctggctg 60 accttcgagg ggaagcccct ggaggaccag ctcccgctgg gggagtacgg cctcaagccc 120 ctgagcaccg tgttcatgaa tctgcgcctg cggggaggcg gcacagagcc tggcgggcgg 180 agctaaggg 189 <210> 722 <211> 191 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 722 caaacagagt gaactttctg ccaagatgcg ggagtggttt tcagagacat ttcagaaagt 60 gaaggagaaa ctcaagattg actcatgagg acctgaaggg tgacatccca ggaggggcct 120 ctgaaatttc ccacacccca gcgcctgtgc tgaggactcc ctccatgtgg ccccaggtgc 180 caccaataaa a 191 <210> 723 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 723 aggttagatt ctcattcacg ggactagtta gctttaagca ccctagagga ctagggtaat 60 ctgacttctc acttcctaag ttcccttcta tatcctcaag gtagaaatgt ctatgttttc 120 tactccaatt cataaatcta ttcataagtc tttggtacaa gtttacatga taaaaagaaa 180 tgtgatttgt cttcccttct ttgcactttt gaaataa 217 <210> 724 <211> 233 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 724 ggagagtaga acatttttcc tcattttatc aaatcctctc ttgccctccc tcaattcccc 60 tgtaacattc ctgaagctgt tcccactccc agatggtttt atcaatagcc tagaggtaaa 120 gaactgtctt tttctctgat tctttaataa attatcttta tagaatatgc acaagttttt 180 ctacactcag tgttaaagta tttattaatg ggaagtcaac ttaatgtttt gaa 233 <210> 725 <211> 250 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 725 ttgcatttca tgtttaacct ccggctggaa atagaaagca ttcccttaga gatgaggata 60 aaagaaagtt tcagattcaa cagggggaag aaaatggaga tttaatccta aaactgtgac 120 ttggggaggt cagtcattta cagttagtcc tgtgtctttc gacttctgtg attattaacc 180 ccactcacta ccctgtttca gatgcatttg gaataccaaa gattaaatcc ttgacataag 240 atctcatttg 250 <210> 726 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 726 ggagtggtgg cctctctgag atttcctaaa gttgctcaac agcccctgat caactaagtt 60 ttgtggtact tcaccctctt ctgccctcat ttcatgtgac agccattgtg agactgatgc 120 acaaactgtc acttggttaa tttaagcact tctgttttcg tgaatttact tgattgtttc 180 ttc 183 <210> 727 <211> 77 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 727 accaccacca gaatgcagtt ccagcttagg aagccacaaa caagccaccc aggaggaaca 60 aaacaccgcc agcgtgg 77 <210> 728 <211> 231 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 728 aataattcct ttctactgca tacaaaggga cctgaagctt aaattcagtt agttttggag 60 aaatccaaaa tgagaaaaac agaaagcatg tagcattcca tgaagcaaga acagcgtgca 120 tatgctattc ctggaaatac tgaagtgtcc gaatttcatg cctaaaaagt ctggaaatca 180 cactgaatca gttgctggtt tctgatgtct ctgggatgtg ctattacaaa c 231 <210> 729 <211> 77 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 729 attcagcaaa aactcagcca gctctttcta tggggcagtt gctaatttag ttctaggcaa 60 acgtggacac attaaat 77 <210> 730 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 730 ttccttcttg gcctaactct tccagttagg atctagaact ttgccttttt tttttttttt 60 ttttttttga gatgggttct cactatattg tccaggctag agtgcagtgg ctattcacag 120 atgcgaacat agtacactgc agcctccaac tcctagcctc aagtgatcct cctgtctcaa 180 cctcccaagt aggattacaa gcatgcgccg acgatgccca gaatccagaa ctttgtctat 240 cactctcccc aacaacctag atgtgaaaa 269 <210> 731 <211> 229 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 731 aaatatgttt acagaccaaa gtgtgatttc acactgtttt taaatctagc attattcatt 60 ttgcttcaat caaaagtggt ttcaatattt tttttagttg gttagaatac tttcttcata 120 gtcacattct ctcaacctat aatttggaat attgttgtgg tcttttgttt tttctcttag 180 tatagcattt ttaaaaaaat ataaaagcta ccaatctttg tacaatttg 229 <210> 732 <211> 216 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 732 gtgatctggc aatgctatcc agcatctttg gagaccaatg gtcagtcttt tcctggccag 60 aggaaagatt gatggccctc ccacttgaac tgacagcctg tgagcccctt gggggcatag 120 actgccttcc ttggaccctt ccaaagtgtg tggtacgggg ctcagtgcac agagtattca 180 cccagcatca tgaatcaact tgggaggagt caacca 216 <210> 733 <211> 165 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 733 gggacatgaa gagcggcgca cgagtgggac tggcgcgcgc tcgccctcgc ggagcggacc 60 tgggaaggcg cgagaccgcg caggcgcagt accgcgggtg ccgcccaggt gatgcgcatg 120 cgcaccgggt agcagagcta gcgctactca gtaaaaatcc aatat 165 <210> 734 <211> 124 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 734 gacctgggcc tgacgggccc ttctcagccc gttttgagga cagacagtcc cccgaggtag 60 gctacatccc cccaccccag ctggtctgct tggatttcct acagcccccg tgggcatgga 120 ccac 124 <210> 735 <211> 156 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 735 gttataattt acactgaggg tttcaaaatt cgactagaag tggagatata ttatttattt 60 atgcactgta ctgtattttt atattgctgt ttaaaacttt taagctgtgc ctcacttatt 120 aaagcacaaa atgttttacc tactccttat ttacga 156 <210> 736 <211> 276 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 736 gagtaagctc tagtccctct gtcctgtaga aagagccctg aagaatcagc aattttgttg 60 ctttattgtg gcatctgttc gaggtttgct tcctctttaa gtctgtttct tcattagcaa 120 tcatatcagt tttaatgcta ctactaacaa tgaacagtaa caataatatc cccctcaatt 180 aatagagtgc tttctatgtg caaggcactt ttcacgtgtc acctatttta acctttccaa 240 ccacataaat aaaaaaggcc attattagtt gaatct 276 <210> 737 <211> 257 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 737 gcctctggct tctcaggcct ctgctctccg acctctctcc tctgaaaccc tcctccacag 60 ctgcagccca tcctcccggc tccctcctag tctgtcctgc gtcctctgtc cccgggtttc 120 agagacaact tcccaaagca caaagcagtt tttcccccta ggggtgggag gaagcaaaag 180 actctgtacc tattttgtat gtgtataata atttgagatg tttttaatta ttttgattgc 240 tggaataaag catgtgg 257 <210> 738 <211> 283 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 738 cgcatgttat ggtgctaatg tactttcact tttaaactct agatcagaat tgttgacttg 60 cattcagaac ataaatgcac aaaatctgta catgtctccc atcagaaaga ttcattggca 120 tgccacaggg gattctcctc cttcatcctg taaaggtcaa caataaaaac caaattatgg 180 ggctgctttt gtcacactag catagagaat gtgttgaaat ttaactttgt aagcttgtat 240 gtggttgttg atcttttttt tccttacaga cacccataat aaa 283 <210> 739 <211> 254 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 739 aattcagtgg tgtgagtata ttcataagat ttatacttgg tgtctattca taagacttat 60 atccagcata ttcataacta gagccatatc acagatgcat tcatcataat aattccagac 120 attttcatca ccctaaaagg aaaccctgaa acccattagc agtcattccc cattcctcca 180 acccattctc tccctaatcc ctagaaacca ccaatctgct gtgtatttca tctattgcca 240 acatttcata taaa 254 <210> 740 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 740 tatttttgag atatcccttt ggaagacctt gcttggaaga gcctggacac taacaattct 60 acaccaaatt gtctcttcaa atacgtatgg actggataac tctgagaaac acatctagta 120 taactgaata agcagagcat caaattaaac agacagaaac cgaaagctct atataaatgc 180 tcagagttct ttatgtattt cttattggca ttcaaca 217 <210> 741 <211> 171 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 741 atcgctggtc accatggtga tcaaggtgct cctggctccg tgggtcctgc tggtcctagg 60 ggccctgctg gtccttctgg ccctgctgga aaagatggtc gcactggaca tcctggtaca 120 gttggacctg ctggcattcg aggccctcag ggtcaccaag gccctgctgg c 171 <210> 742 <211> 289 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 742 aaaccctcag gaaactccca gggtgatgct tggagaagct gtgagttgag ctgaagctgg 60 agaacttcct ccagagcaaa gggcttaaga aagaaagaag aactctaagc tgggtctgct 120 aacatcactc cagtttagat ggatcttggc agagagacat gcttgttcct ctggattgga 180 aagatgattt actctcggga atcttctctg tcagcctgta catctaaagg catgaagcac 240 tcaattgggc aattaacatt agtgtttgtt ctctgatggt atctctgag 289 <210> 743 <211> 271 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 743 gtggtcatgc ggaacactct gttatttaag atggctatcc agataatcct gaacactgtg 60 tatttatttt atttagacta ccagcaaaga ttaaagcatg aaatgtaaaa catctgataa 120 aacttacagc cccctacacc aagagtgtat ctgtgaaaga gctcctacac tttgaaaact 180 taagaatccc ttatcatgaa gtttgcctgt tctagaattg taagattgtt aatttccttc 240 aatctctagt gacaacactt aatttctttt c 271 <210> 744 <211> 193 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 744 cacctggctt catgttcccg gtattagtac aatgccaaaa tatttaaaat tcttaaaggt 60 taactcaaat atcttaagtt ttacttcact tacaatttca ataatgctga aattttgatt 120 gaatattgtg tttgtagtgc tacctctttt tcgttcataa gaacaaaagc ctatcattct 180 cttagtttct aaa 193 <210> 745 <211> 206 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 745 cctgtaactc tttaaaactt ggctataggc tgtttagcac agtacagatt aaagatacag 60 ttacgtaaac agcaaagtaa ttttatagtg cttcatccat ttatcatgct ttggtttgct 120 aattttttca catacctttt tctatcacag tctgttgctt ttgtacacat ttctcatatt 180 ggggttcgac aggtaaacac aaactg 206 <210> 746 <211> 242 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 746 gtgctataat ccctatttag ttcaaaatta accagaattc ttccatgtga aatggaccaa 60 actcatatta ttgttatgta aatacagagt tttaatgcag tatgacatcc cacaggggaa 120 aagaatgtct gtagtgggtg actgttatca aatattttat agaatacaat gaacggtgaa 180 cagactggta acttgtttga gttcccatga cagatttgag acttgtcaat agcaaatcat 240 tt 242 <210> 747 <211> 266 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 747 ttatcaactg tgcacaagga aaaaaataga tatgtgaaag gttcacgtaa atttcctcac 60 atcacagaag attaaaattc agaaaggaga aaacacagac caaagagaag tatctaagac 120 caaagggatg tgttttatta atgtctagga tgaagaaatg catagaacat tgtagtactt 180 gtaaataact agaaataaca tgatttagtc ataattgtga aaaataataa taatttttct 240 tggatttatg ttctgtatct gtgaaa 266 <210> 748 <211> 202 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 748 gtggaggata ttgcaactgg agttcagaca ctgtactcga agtggaagga ctttcatttt 60 gagaagatac catttgatcc agcagaaatg tccaaatgat atcaggtcct caatcttcag 120 ctacagggaa tgagtaactt tgagtggaga agaaacaaac atagtgggta taatcatgga 180 tcgcttgtac ccctgtgaaa at 202 <210> 749 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (124)..(124) <223> n is a, c, g, or t <400> 749 gaatatgtgg cagagctcct ggaaatgatg cagattaggt ggcatttttg tcagctctgt 60 ggtttattgt tgggactatt ctttaaaata tccattgttc actacagtga agatctctga 120 tttnaccgtg tactatccac atgcattaca aacatttcgc agagctgctt agtatataag 180 cgtacaatgt atgtaataac catctcat 208 <210> 750 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 750 gctgataaat agcattaggg ttctttgcaa tgtggtatct agctgtatta ttggttttat 60 ttactttaaa cattttgaaa agcttatact ggcagcctag aaaaacaaac aattaatgta 120 tctttatgtc cctggcacat gaataaactt 150 <210> 751 <211> 97 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 751 caaattcaag tcactagact tcagagttca acacctggac atgagaagat attatattat 60 gtaccataaa tatttcctgt atctgactgc ctgaaca 97 <210> 752 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 752 agcaagactt gctgcctaaa ggagcccacc attttacttt tcacatttaa tctgccacgt 60 tgaatcaatt ggaataaaac ctgactcgca ggtgactgga caggaaatcc caaagttcca 120 ccatttctat gcttaatttt aacgtccccc cgcttttttt tttgtagaaa ataaaaacaa 180 gaaaatcgtt ccaatgtaag atgtttgtta tagaaacttt aggcaataca ggtgtgt 237 <210> 753 <211> 292 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (54)..(55) <223> n is a, c, g, or t <400> 753 ttgcaagtca attaggtgtc ttgtgaacaa ggaaatacta atctctaagc tgcnngggtc 60 tttttgtgtg aatatttaat ggtgctccat gactgttgag ttttaaaaac ctcgttaaat 120 tttgccaaat cagttgcccc caaaagggaa tatgcttttc cttatttttt tttctaaaat 180 gctatttatc tctaaggaaa aaaaaaaaag actattactc atttaacatt gtttaagcag 240 gttgagctag ctgtgaaaat agcttttgtg agccttctaa ttcctaaacg tc 292 <210> 754 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 754 gttaacactg tggatcacct tcggccaagg gacacgactg gagattaaac gtaagtaatt 60 tttcactatt gtcttctgaa atttgggtct gatggccagt attgactttt agaggcttaa 120 ataggagttt ggtaaagatt ggtaaatgag ggcatttaag atttgccatg ggttgcaaaa 180 gttaaactca gcttcaaaaa tggatttgga gaaaaaaaga ttaaattgct ctaaactgaa 240 tga 243 <210> 755 <211> 120 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 755 tcattctcat ccatccagga tgtactaaaa cagtgtgttt aataaattgt aattattttg 60 tgtacagttc tatactgtta tctgtgtcca tttccaaaac ttgcacgtgt ccctgaattc 120 <210> 756 <211> 185 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 756 aaggtttggc agaaattgtt ttttgagtgg ctcaccagag tacccagaag aatcagtatg 60 gaattagagg acagtggcct accctaaata aagacatgag tgatgtataa agtctagtgt 120 caatttattc agaaaatatc aaaattattc tgggagctat gggtcaaagt tgataggcac 180 aaaca 185 <210> 757 <211> 130 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 757 atcccaatag atatccccct atgtgcatgc acacctgcac actcacggct gaaatctccc 60 taacccaggg ggaccttagc atgcctaagt gactaaacca ataaaaatgt tctggtctgg 120 cctgaaaaaa 130 <210> 758 <211> 86 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 758 aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag ggcctgagct 60 cgcccgtcac aaagagcttc aacagg 86 <210> 759 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 759 ggtacacaaa tctggttctc aatggtgagg tgggatcaga gatattctcc ctgttgttca 60 gaggaacaat aattcggatg tttctctcca caatgtcctc attaggatct tcggaagaac 120 ggatgatcct ggaagtaatc cgggcacact tacatttgtt gtcaacaaga acaatccttt 180 catcttcttg ggctttcaca tgaacagcct taataaaaac cgccaggact ccccagaaaa 240 gcaaatggtt cttcatcttg accc 264 <210> 760 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 760 ttgataggga tagcattgaa ctatttgctc aactcaacat tttaggaatt tatttctgct 60 gtctagtgct caaaacttgc agctagaatt gagggaagag a 101 <210> 761 <211> 233 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 761 tgcttatccg ttagccgtgg tgatttagca ggaagctgtg agagcagttt ggtttctagc 60 atgaagacag agccccaccc tcagatgcac atgagctggc gggattgaaa gatgctgtct 120 tcgtactggg aaagggattt tcagccctca gaatcgctcc accttgcagc tctccccttc 180 tctgtattcc tagaaactga cacatgctga acatcacagc ttatttcctc att 233 <210> 762 <211> 256 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 762 ctgaggtgct atgttcttag tggatgttct gaccctgctt caaatatttc cctcaccttt 60 cccatcttcc aagggtataa ggaatctttc tgctttgggg tttatcagaa ttctcagaat 120 ctcaaataac taaaaggtat gcaatcaaat ctgcttttta aagaatgctc tttacttcat 180 ggacttccac tgccatcctc ccaaggggcc caaattcttt cagtggctac ctacatacaa 240 ttccaaacac atacag 256 <210> 763 <211> 259 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 763 acagaagcca ttgcctccct tgtttacctt gggtccacct ccaccaaaac ccaacagacc 60 accaaatgtt gacctgacga aattccacaa aacctcttct ggaaacagta ctagcaaagg 120 ccagacgtct tactcaacaa cttccctgcc accacctcca ccatcccatc cggccagcca 180 accaccattg ccagcatctc acccatcaca accaccagtc ccaagcctac ctcccagaaa 240 cattaaacct ccgtttgac 259 <210> 764 <211> 114 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 764 ggacctgtac accacgagca gccagctgac cctgccggcc acacagtgcc tagccggcaa 60 gtccgtgaca tgccacgtga agcactacac gaatcccagc caggatgtga ctgt 114 <210> 765 <211> 265 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 765 ggatttctcc aaaactaact gaatttaagc ttcaggtccc tttgtatgca gtagaaagga 60 attattaaaa acaccaccaa agaaaataaa tatatcctac ttgaaattta ctctatggac 120 ttacccactg ctagaataaa tgtatcaaat cttatttgta aattctcaat tttgatatat 180 atatgtatat atgcatatac atatccacac ttgtctgcaa gaatattgat taaaattgct 240 aaatttgtac ttgttcacca gaaaa 265 <210> 766 <211> 198 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 766 gcacagctca gcacaacatt ccaagctcaa aatagaagcc ttctcagtga gctccagcac 60 gcccagagga ctgttaataa cgatgatcca tgtgttttac tctaaagtgc taaatatggg 120 agtttccttt ttttactctt tgtcactgat gacacaacag aaaagaaact gtagaccttg 180 ggacaatcaa catttaaa 198 <210> 767 <211> 162 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 767 atgttcatac tctaagtatc aaaatcttcc aattatcatg ctcacctgaa agaggtatgc 60 tctcttagga atacagtttc tagcattaaa caaataaaca aggggagaaa ataaaactca 120 aggagtgaaa atcaggaggt gtaataaaat gttcctcgca tt 162 <210> 768 <211> 256 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 768 tcctgtttac ccttcaagtt tcaagttcat gtcactgtct cagagaggtt ttcctgtgct 60 cgccctgttt ctctcaggaa gccttgctct tttccatcat gcctctaatc acagcttata 120 atcggatatt tatttctgtg tctacagtct tgccctgcca gactgtatgc cccatgtggg 180 caggcgctca tgattgtttc tgattgtttc acgcatgctg ctaacccaga gcctgggccc 240 aaagctagtt agtact 256 <210> 769 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 769 caaagggtga gagggcttcc ttctcaccct tctctccata agtatcttga agatccatgg 60 tttgttttgc tctattgttt agtttttact tgggtgcaat gtgtacgtca aaagttttta 120 ttttgatatt tgaaagagac caaatcaggc ccagaccgcc tctctggaag gtgttgtagg 180 ccattcaaaa cgcctccgga gtgtcgcaaa ccaagtgcgg aggggccctg aggttgtact 240 gtaaacatca tagtgacttg tcttttcaaa tatattccca ctattttcgc agaa 294 <210> 770 <211> 221 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 770 tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt 60 ggcagcaggg gaacatcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccgcttca 120 cgcagaagag cctctccctg tctccgggta aatgagtgcg acggccggca agcccccgct 180 ccccgggctc tcggggtcgc gcgaggatgc ttggcacgta c 221 <210> 771 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 771 ggagaggcag cattgcacag tgaaagaatt ctggatatct caggagcccc gaaattctag 60 ctctgacttt gctgtttcca gtggtatgac cttggagaag tcacttatcc tcttggagcc 120 tcagtttcct catctgcaga ataatgactg acttgtctaa ttcgtaggga tgtgaggttc 180 tgctgaggaa atgggtatga atgtgccttg aacacaaagc tctgtcaata agtgataca 239 <210> 772 <211> 181 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 772 gaggaccgag cacagaaatc ttagagattt cttgtcccct ctcaggtcat gtgtagatgc 60 gataaatcaa gtgattggtg tgcctgggtc tcactacaag cagcctatct gcttaagaga 120 ctctggagtt tcttatgtgc cctggtggac acttgcccac catcctgtga gtaaaagtga 180 a 181 <210> 773 <211> 228 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 773 gggatgacat gcactcagct cttggctcca ctgggatggg aggagaggac aagggaaatg 60 tcaggggcgg ggagggtgac agtggccgcc caaggcccac gagcttgttc tttgttcttt 120 gtcacaggga ctgaaaacct ctcctcatgt tctgctttcg attcgttaag agagcaacat 180 tttacccaca cacagataaa gttttccctt gaggaaacaa cagcttta 228 <210> 774 <211> 136 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 774 caggacccat cacgcctgtg cagtggcccc cacagaaaga ctgagctcaa ggtgggaacc 60 acgtctgcta acttggagcc ccagtgccaa gcacagtgcc tgcatgtatt tatccaataa 120 atgtgaaatt ctgtcc 136 <210> 775 <211> 193 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 775 gcagtctact agattgtgat cccttgagat atggaaggat gccttttttt ctctgcattt 60 aaaaaaatcc cccagcactt cccacagtgc ctattgatac ttggggaggg tgcttggcac 120 ttattgaata tatgatcggc catcaaggga agaactattg tgctcagaga cactgttgat 180 aaaaactcag gca 193 <210> 776 <211> 175 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 776 aaatttaatt ttctacgcct ctggggatat ctgctcagcc aatggaaaat ctgggttcaa 60 ccagcccctg ccatttctta agactttctg ctgcactcac aggatcctga gctgcactta 120 cctgtgagag tcttcaaact tttaaacctt gccagtcagg acttttgcta ttgca 175 <210> 777 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 777 taaatattga gcagatctat aggaagattg aacctgaata ttgccattat gcttgacatg 60 gtttccaaaa aatggtactc cacatacttc agtgagggta agtattttcc tgttgtcaag 120 aatagcattg taaaagcatt ttgtaataat aaagaatagc tttaatgata tgcttgtaac 180 taa 183 <210> 778 <211> 235 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 778 taactttttc tcaaagtcac tgatgtttgt tcctgttaaa tgtatagcat tgtaatgaga 60 gcccatcaaa tcctgagtgt cagtttgttg tccctattgt agatgaaata gtgatgtagc 120 aaaaacctag taaattctga atgcttttcc acgtagactt atctggaatg tgaacacaac 180 tctttggtta atagtaaatg cttaactgta gtcctgagta ggtgcatttc tgtct 235 <210> 779 <211> 154 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 779 agtatatttt ctatcttctg gtgacttgag cttgagctct gacaggcatg ggcctctccg 60 accttcatca ctattcttag gataatgctg gcgggcagag atgatcaatc atcatattaa 120 atcataatga gcttataatc ctcccactgg aaaa 154 <210> 780 <211> 280 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 780 atcagaaagg gcaacttact cttcctggca tcttattgta ttggagggtg accaccctgg 60 gcatggggtg ttggcagggg tcaaaaagct tatttctttt aatctcttac tcaacgaaca 120 catcttctga tgatttccca aaattaatga gaatgagatg agtagagtaa gatttgggtg 180 ggatgggtag gatgaagtat attgcccaac tctatgtttc tttgattcta acacaattaa 240 ttaagtgaca tgatttttac taatgtatta ctgagactag 280 <210> 781 <211> 206 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 781 tattcttcta taacactcta tatagagcta tgtgagtact aatcacattg aataatagtt 60 ataaaattat tgtatagaca tctgcttctt aaacagattg tgagttcttt gagaaacagc 120 gtggatttta cttatctgtg tattcacaga gcttagcaca gtgcctggta atgagcaagc 180 atacttgcca ttacttttcc ttccca 206 <210> 782 <211> 247 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 782 gctgaaattg tatctctcag taattttaga tgtcttttaa aaaattgaaa aacaaagtgt 60 tagactgtgt gcgtgtgcgt tgatgggcac tcaagagtcc cgtgagtcat ccagccctgc 120 ctttcccctg cgcccccatc ctctcacgtc ccgccctgcc tccacttggg gaccctgcct 180 cgtgtcgtct ttatctgcct attactcagc ctaaggaaac aagtacactc cacacatgca 240 taaagga 247 <210> 783 <211> 190 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 783 gtggagaacc acagctgcag agtaggcagc tgcctccagg atgagttact tgaaatttgc 60 cttgagtgtg ttacctcctt tccaagctcc tcgtgataat gcagacttcc tggagtacaa 120 acacaggatt tgtaattcct tactgtaacg gagtttagag ccagggctga tgctttggtg 180 tggccagcac 190 <210> 784 <211> 165 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 784 cccattgaaa agaccgagcc ttgtatgtat gttatggata cataaaatgc acgcaagcca 60 ttatctctcc atgggaagct aagttataaa aataggtgct tggtgtacaa aactttttat 120 atcaaaaggc tttgccattt ctatatgagt gggtttactg gtaaa 165 <210> 785 <211> 260 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 785 gaacagagag aaagtgctcc gtaaaagtga gctgcgatgc ggaggtgggc aagctcttcc 60 ctggaggggg aagagctctc aacccagagg gatctgacca ggaaggttca ccccccctcc 120 acccaggaag cccctgcaga cagtatgtgt tttaggcttt gctggccaaa tggtctctgc 180 cgtgactact cagctctgcc attgtggctg cagagtgacc atagaccttc tgaaagtgaa 240 tgagtatgac tgtgttccaa 260 <210> 786 <211> 197 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 786 aaatggtaaa catgagggtg ctcttgtgac ttaatttttg ttcaagggac taaattgctt 60 atgtttattc cctgtcagcg gagtggagaa tgtcattcat caataaacca aagccaatag 120 ctggagaatt gagatctggt tgaaagtggt ttatggttta catgctgtac tatcctgagg 180 aattgcgaga tattgct 197 <210> 787 <211> 187 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 787 aaaacatctg gttcaattac gctgaactct gactacatgt gggccagtaa taatatgaat 60 tggacttaag aataaacctt gtgtttaatc tctttttttc cttaaaattt taatgtgagt 120 tttctgttac gcaaattatc catgttagca catttggaac aaatgtataa atgtactttc 180 tgaataa 187 <210> 788 <211> 228 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 788 gggatgacat gcactcagct cttggctcca ctgggatggg aggagaggac aagggaaatg 60 tcaggggcgg ggagggtgac agtggccgcc caaggcccac gagcttgttc tttgttcttt 120 gtcacaggga ctgaaaacct ctcctcatgt tctgctttcg attcgttaag agagcaacat 180 tttacccaca cacagataaa gttttccctt gaggaaacaa cagcttta 228 <210> 789 <211> 213 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 789 actctccgga ttgaccaagt tcatcctggg ctccattggg tctgccattg cggctgtcat 60 tgcgaggttc tactagctcc ctgcccctcg ccctgcagag aagagaacca tgccagggga 120 gaaggcaccc agccatcctg acccagcgag gagccaacta tcccaaatat acctggggtg 180 aaatatacca aattctgcat ctccagagga aaa 213 <210> 790 <211> 104 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 790 gttggtgtgc tgaggtgtta gagagggacc atgtgtcact tgtgctttgc tcttgtccca 60 cgtgtcttcc actttgcata tgagccgtga actgtgcata gtgc 104 <210> 791 <211> 132 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 791 acattgattc cccatcgctg aaggacagaa ttcattgtgt ggcatttgta tttgatgcca 60 gctctattca atacttctcc tctcagatga tagtaaagat caaaagaatt cgaagggagt 120 tggtaaacgc tg 132 <210> 792 <211> 281 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 792 gttattaaca gtcctctggg cgtgctggag ctcactgaga aggcttctat tttgagcttg 60 gaatgttgtg ctgagctgtg cagcctgttc ctgcatctgt tgttcctgca ttttctgttg 120 ctctgccagc caattttgtt tggctatctc catttaactc acttgttcct gatggagtct 180 ctccctctcc tgcatcattt gctcgttctg cctttgaatc gccgccaacc tttgcgcttc 240 agccttttca gcttctgctt tcacttgtgc ctctgaggag a 281 <210> 793 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 793 gggagggtaa cctcactctt ctccaggcca ggcctccttg gactcccctg ggggtgtccc 60 actcttcttc cctctaaact gccccacctc ctaacctaat ccccccgccc cgctgccttt 120 cccaggctcc cctcacccca gcgggtaatg agcccttaat cgctgcctct aggggagctg 180 attgtagcag cctcgttagt gtcaccccct cctccctgat ctgtcagggc cacttagtg 239 <210> 794 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 794 ggtcctgtag ccctaagtgg tactaacttt ccttcattca acccacctgc gtctcatact 60 cacctcaccc cactgtggct gatttggaat tttgtgcccc catgtaagca ccccttcatt 120 tggcattccc cacttgagaa ttaccctttt gccccgaaca tgtttttctt ctcc 174 <210> 795 <211> 270 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 795 aaataaccac tttttgttgg gcaatatgaa atttttaaag gagtagaata ccaaatgata 60 gaaacagact gcctgaattg agaattttga tttcttaaag tgtgtttctt tctaaattgc 120 tgttccttaa tttgattaat ttaattcatg tattatgatt aaatctgagg cagatgagct 180 tacaagtatt gaaataatta ctaattaatc acaaatgtga agttatgcat gatgtaaaaa 240 atacaaacat tctaattaaa ggctttgcaa 270 <210> 796 <211> 276 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 796 gagtaagctc tagtccctct gtcctgtaga aagagccctg aagaatcagc aattttgttg 60 ctttattgtg gcatctgttc gaggtttgct tcctctttaa gtctgtttct tcattagcaa 120 tcatatcagt tttaatgcta ctactaacaa tgaacagtaa caataatatc cccctcaatt 180 aatagagtgc tttctatgtg caaggcactt ttcacgtgtc acctatttta acctttccaa 240 ccacataaat aaaaaaggcc attattagtt gaatct 276 <210> 797 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 797 taactttttc tcaaagtcac tgatgtttgt tcctgttaaa tgtatagcat tgtaatgaga 60 gcccatcaaa tcctgagtgt cagtttgttg tccctattgt agatgaaata gtgatgtagc 120 aaaaacctag taaattctga atgcttttcc acgtagactt atctggaatg tgaacacaac 180 tctttggtta atagtaaatg cttaactgta gtcctgagta ggtgcatttc tgtctgtctc 240 aataaatttt actttgtctg caaa 264 <210> 798 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 798 tattccatct acttttctat cgccgtcccc ttttgcagcc ctctctgggg atggactggg 60 taaatgttga cagaggccct gccccgttca cagatcctgg ccctgagcca gccctgtgct 120 cctccctccc ccaacactcc ctaccaaccc cctaatcccc tactccctcc accccccctc 180 cactgtaggc cactggatgg tcatttgcat ctccgtaaat gtgctctgct cctcagctga 240 gagagaaaaa aataaactgt atttggctgc aagaa 275 <210> 799 <211> 210 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 799 agaggctctt ctgcgtgtag tggttgtgca gagcctcatg catcacggag catgagaaga 60 cgttcccctg ctgccacctg ctcttgtcca cggtgagctt gctatagagg aagaaggagc 120 cgtcggagtc cagcacggga ggcgtggtct tgtagttgtt ctccggctgc ccattgctct 180 cccactccac ggcgatgtcg ctgggataga 210 <210> 800 <211> 235 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 800 gagtgtctca gaagtgtgct cctctggcct cagttctcct cttttggaac aacataaaac 60 aaatttaatt ttctacgcct ctggggatat ctgctcagcc aatggaaaat ctgggttcaa 120 ccagcccctg ccatttctta agactttctg ctccactcac aggatcctga gctgcactta 180 cctgtgagag tcttcaaact tttaaacctt gccagtcagg acttttgcta ttgca 235 <210> 801 <211> 162 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 801 ggacataaca gacttggaag cagatgatac agacttcttt ttttcataat caggttagtg 60 taagaaattg ccatttgaaa caatccattt tgtaactgaa ccttatgaaa tatatgtatt 120 tcatggtacg tattctctag cacagtctga gcaattaaat ag 162 <210> 802 <211> 249 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 802 aggccctctt gagagtctat ccagggaccc attgttttac tttaacagac cagaaaagat 60 gtttgttttc catgtcatta cccccagggg ataccgaatg tgtgggtaga aatttctctg 120 tagattaaaa atcagatttt tacatggatt caacaaagga gcgtcacttg gatttttgtt 180 ttcatccatg aatgtagctg cttctgtgta aaatgccatt ttgctattaa aaatcaattc 240 acgctggaa 249 <210> 803 <211> 200 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 803 aagtgtttgc tgaggacatt gctcctctga ctcccatctc actttgtcca tcgcagcctt 60 ttgttgggag atgacactgt cagtcagccc atgatgtctg ttcacacgag atgctttttt 120 aatagaattg accaatgttt tgctgccact gattaaagta ttatttatac taattgttgc 180 ttgtagtttt gatgtaattc 200 <210> 804 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 804 ctagttactg tggtatggct aatacctgtc aacatttgga ggcaatccta ccttgctttt 60 gcttctagag cttagcatat ctgattgttg tcaggccata ttatcaatgt ttactttttt 120 ggtactataa aagctttctg ccacccctaa 150 <210> 805 <211> 142 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 805 tgtggcatgc ttttctgagc cttcctactt taaagcatgg aacatgcagg tgatttggga 60 agtgtagaaa gacctgagaa aacgagcctg tttcagagga acatcgtcac aacgaatact 120 tctggaagct taacaaaact aa 142 <210> 806 <211> 224 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 806 tgtagcagct tgtgttgtca cgcttcttct tttgagcaac tttcttacac tgaagaaagg 60 cagaatgagt gcttcagaat gtgatttcct actaacctgt tccttggata ggctttttag 120 tatagtattt tttttttgtc attttctcca tcagcaacca gggagactgc acctgatgga 180 aaagatatat gactgcttca tgacattcct aaactatctt tttt 224 <210> 807 <211> 176 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 807 ggctgagcaa ggcacatagt ctactcagtc tattcctaag tcctaactcc tccttgtggt 60 gttggatttg taaggcactt tatccctttt gtctcatgtt tcatcgtaaa tggcataggc 120 agagatgata cctaattctg catttgattg tcactttttg tacctgcatt aattta 176 <210> 808 <211> 250 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (221)..(221) <223> n is a, c, g, or t <400> 808 tagaacagga tggagggcaa gacctgtgta agaagaagtc ttaaactgta aacatgggtg 60 tagtgagggt agtgtggcta agaggaaatg gatccagatg ggcttgatgg ggagcagatg 120 ggcaggcacg atggcagggg tgcatcggct cactggggct gcatctgagg taaatggaaa 180 taaaggaggt gaggaaatga ggaagagaag gaagtggcgg nactggctgt ggagttttgt 240 gggagccttc 250 <210> 809 <211> 178 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 809 taccagaata ggagttttcc tctgtggacc tgaagccttg gctgaaaccc tgagtaaaca 60 aagcatctcc aactctgagt ctggccctcg gggagtgcat ttcattttca acaaggaaaa 120 cttctaactt gtctcttcca tgaggaaata aatgtgggtt gtgctgccaa atgctcaa 178 <210> 810 <211> 229 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (48)..(48) <223> n is a, c, g, or t <400> 810 gtagttagaa aaagcctcct aggtgatttt gatgaatccc agtctcanat ttcttcattt 60 ggaaatgata atgtaggcca cacgtattac tggagaaaaa tgtgctcccg agactttcca 120 gagcagcaga gctgggacta ggcaggtgag gcagctacgt gcaagtgtag ccctgagaat 180 gagcacctct ttaaagaatg taccttgcgt tagttctgtg cctgtttaa 229 <210> 811 <211> 278 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (204)..(204) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (230)..(230) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (234)..(234) <223> n is a, c, g, or t <400> 811 gaaagttggc tcgtaatatg atttaatatt caaagtagag tcatctacct attagcttgc 60 tggcgtggtc ctagtttatg cctgtttcag catgattgtt gagtaccctg tttcatcctt 120 agcattttct tgattttgtt gttaaatgat gtataccctt atttccattg aatctgtgct 180 tccacccccc caactgaagt tgtnttccct ttgcttggcc acccttacan cctnttggat 240 ggtgtatcct acagtgtaag cactaaactg aagaggca 278 <210> 812 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 812 atcatagctc actgagattg ccaggttcga caaagaggaa tttataggat ggggatatag 60 ggtagacttg actctgcttt atccgggaaa gcttttaaaa ctctgagcca gttaactttg 120 agtaagcata aaacatactg tattggtgtt tgtatttttc atgccacaat attaaaatgg 180 aattttaaat gtagattatt ataatctata aaagataagt atgcatgtat taggatactg 240 gaa 243 <210> 813 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 813 aaatttgtaa atgggattga gtccctaaaa cctggaaaaa ctgacatggg ctagctattt 60 attcactcat cgagttactt attccttcgt aaaaaaaaaa aaaaaaaaat catttgagat 120 gataaaaatg gtagggtata gtttaagatg a 151 <210> 814 <211> 84 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 814 cgcccgggca ggtactggat gtcaggtctg cgaaacttct tagattttga cctcagtcca 60 taaaccacac tatcacctcg gccg 84 <210> 815 <211> 252 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 815 tgagcttccc ttggacacta actcttccca gatgatgaca atgaaattag tgcctgtttt 60 cttgcaaatt tagcacttgg aacatttaaa gaaaggtcta tgctgtcata tggggtttat 120 tgggaactat cctcctggcc ccaccctgcc ccttcttttt ggttttgaca tcattcattt 180 ccacctggga atttctggtg ccatgccaga aagaatgagg aacctgtatt cctcttcttc 240 gtgataatat aa 252 <210> 816 <211> 272 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 816 aatgttgtgt gtggtgattg ttcaggtcga atctgttgta tccagtacag ctttaggtct 60 tcagctgccc ttctggcgag tacatgcaca ggattgtaaa tgagaaatgc agtcatattt 120 ccagtctgcc tctatgatga tgttaaatta ttgctgttta gctgtgaaca agggatgtac 180 cactggagga atagagtatc cttttgtaca cattttgaaa tgcttcttct gtagtgatag 240 aacaaataaa tgcaacgaat actctgtcaa aa 272 <210> 817 <211> 185 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 817 gccacaagct gtccagtcta atcgacagga ttccgattcc tgaacagtgt cattcgaatc 60 agaatgtcag agctgagtct gctgttctga cttaaggaac aacttgactc agtctcttga 120 tggctggaga atgcacatcc tagctgtcac tggggctaca ggcaggtcag tgagcacgct 180 aaaat 185 <210> 818 <211> 256 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 818 gcagcaagat ggtgttgcag acccaggtct tcatttctct gttgctctgg atctctggtg 60 cctacgggga catcgtgatg acccagtctc cagactccct ggctgtgtct ctgggcgaga 120 gggccaccat caagtgcaag tccagccaga gtattttata taggtccaac aacaagaact 180 acttagcttg gtaccagcag aaagcaggac agcctcctaa attgttcatt tactgggcat 240 ctacccggga atccgg 256 <210> 819 <211> 146 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 819 aggtcggggc actctgagtc ccagttccca gtgcagctgt aggtcgtcat cacctaacca 60 cacgtgcaat aaagtcctcg tgcctgctgc tcacagcccc cgagagcccc tcctcctgga 120 gaataaaacc tttggcagct gccctt 146 <210> 820 <211> 122 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 820 ccagacgtca accaggaaca tgtaacttgg agagggacga agaaagggtc tgataaacac 60 agaggtttta aacagtccct accattggcc tgcatcatga caaagttaca aattcaagga 120 ga 122 <210> 821 <211> 225 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 821 gaagagtctg ttgccgagct ggactggaaa gccccaaaat cccaggattt cttcttcttt 60 tcttcttcca gctccttctc tctgaccttc tgcaatgcac ccctgtatac ctggtcctgg 120 cagtagacaa tctgttccat ctggaagtgg aggcggatca gcttctcacc ttctctctct 180 tgttctgctc taatgtcttc aattttggac ttggcggttc tgtgg 225 <210> 822 <211> 274 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 822 ggattatacc cgtcttagtc tcgatcattg ctttcacttg tgccactgag ctggaccttc 60 gcacctggag gaggtgcctc tttgcctcat cacctgactc cacaagaaac aagggcagct 120 cctcatcact gggcttcacc actttcaggg taaggtggat ggtcttctct ttgtcaatgc 180 cataagatga gaggcttctc cgtggcttta agatcttgga gcccagcaaa agaacctggt 240 cctgcacagg aaccttggta gtagaccgga ccca 274 <210> 823 <211> 256 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (201)..(201) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (206)..(206) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (221)..(221) <223> n is a, c, g, or t <400> 823 ttgctgataa ttcaaattct gtactttggc aagcaaaaga ggtacaacat caccttggag 60 ttttacaatt taataatgca tactttaaaa ttcatgataa atcatggaac cccactatac 120 tcactaattc aactattgat ttctttttga gcaactgact ttatgattta tccttaaaag 180 taaggaagta taccagaagg ncaaanggat aaatccaccc ntaaatacta gagtctaagt 240 tattttcctg aaaagg 256 <210> 824 <211> 143 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 824 gttgtcccca cagtagacac atatgatggc cgaggtgata gtgtggttta tggactgagg 60 tcaaaatcta agaagtttcg cagacctgac atccagtacc ctgatgctac agacgaggac 120 atcacctcac acatggaaag cga 143 <210> 825 <211> 199 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 825 gcacagctca gcacaacatt ccaagctcaa aatagaagcc ttctcagtga gctccagcac 60 gcccagagga ctgttaataa cgatgatcca tgtgttttac tctaaagtgc taaatatggg 120 agtttccttt tttttactct ttgtcactga tgacacaaca gaaaagaaac tgtagacctt 180 gggacaatca acatttaaa 199 <210> 826 <211> 224 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 826 ccttgacccc agtacgaagt ctatgccctg aatccccaga gtagcccttc ctggtgccca 60 actggcctgg ggacaaacag cgtccactac atctaggact gccggctaag tggacacact 120 tcttgacctc ctaccaggaa ctttggtaaa agctagcttt ggggaagggg ttgggtgtaa 180 atatgagagg gtggagggag accagctggt agcaataaac atgg 224 <210> 827 <211> 263 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 827 gagatcactt ggtaactggt ttcatgtgta tccaaaaatc agcatttgga tttaagcttt 60 ctgaatttgg tagtttaaga aacagattta gtttttcaat ggttttaact catgtgaaat 120 aatgattttc caccagctct gatgcaaaga gatataattt taatgaacga tttatccagc 180 agtgtgttcc aggggttgcc tctccttatc tacggggatt actttgtaca tgcagataag 240 ttttcgcaaa cctatttcca ttt 263 <210> 828 <211> 252 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 828 cactgtgtat gactgaaatt tctggaataa ctgtaaatgg ttatgttaat ggaataaaac 60 acaaatgttg aaaaatgtaa aatatatata catagattca aatccttata tatgtatgct 120 tgttttgtgt acaggatttt gttttttctt tttaagtaca ggttcctagt gttttactat 180 aactgtcact atgtatgtaa ctgacatata taaatagtca tttataaatg accgtattat 240 aacatttgaa aa 252 <210> 829 <211> 226 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 829 agatccactg aacatctgtg tctttatttt gctgcttgta tttattgtag tcaaatgctt 60 tacatcagaa tgatgaaaat aggcttgcca ctttctctta ttttaattcc atggtagtca 120 atgaactggc tgccacttta atataactga aaattcattt tgagaccaag caggatcaag 180 tttgtagaat aaacactggt ttcctagcca tcctctgaaa acagta 226 <210> 830 <211> 100 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 830 tagaattacc tatcacattt cccaatcttg actattcaga atgctgttta tttagtgatg 60 aggattagca cttgattgaa gattctttta aaatactatc 100 <210> 831 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 831 ttctttgagg gctcgcatcc aaaagaatat aacactccaa gcatgaaaga gtggcagcaa 60 atttcatcac tgtatacttt caatccgaag ggccagtact acagcatgtt gcacaaatat 120 gtcaacagaa aagagaagac tcacagtatc aggtctactg aaggagatac ggtgattcct 180 gttcttggct ttgtagattc atctggtata aacagcactc ctgagttatg accttttga 239 <210> 832 <211> 292 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 832 catcttagtg cctttatctg tctttatgtc ttggggttgg ggtaggtaga taccaaatga 60 aacactttca ggaccttcct tcctcttgca gttgttcttt aatctccttt actagaggag 120 ataaatattt tgcatataat gaagaaattt ttctagtata taacgcaggc cttttatttt 180 ctaaaatgat gatagtataa aaatgttagg ataacagaat gattttagat tttccagaga 240 atattataaa gtgctttagg tatgaaaata aatcatcttt gtctgattaa aa 292 <210> 833 <211> 207 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 833 atatttccgg tcatctctgg tggtgagagg ctggtgttct gttttgagga tatcccttta 60 aatctcccaa atgactgtct ctatcttcat gagtgtgact tgaggtgttg ggatgggtga 120 gggagcttct ctaaagagga aagtgagtgg attaacccct gcttctcttc ttgttccctg 180 ttatcattcc tccccaacat aataata 207 <210> 834 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 834 aaaatctgat tttgcagcga tcacttttaa accctgtagt gatgtaagac taaaatataa 60 ttgctaagat tttgttggtt aatgtaaaga tatgactttt ctgcactgta ctctcttcat 120 aggattgtaa aggtgttcta atccaattgc atgatgtagt aagcctctta aatatgtgtg 180 tta 183 <210> 835 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 835 gtcttttgcg aaagggattg caggttcaga aggcatctta ccatggctgg ggaattgtct 60 ggtggtgggg ggcaggggac agaggccatg aaggagcaag ttttgtattt gtgacctcag 120 ctttgggaat aaaggatctt ttgaaggcca a 151 <210> 836 <211> 233 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 836 ttggcttcct tcctggcaag gaccaggcag tggggaagga ggaggtcctc cgtggtacat 60 actgggtcag gcactagcat ggaggagggt cacagagtgg ggcacgtgag gacccatgga 120 accgtcctgg tgcccaggcc ctcacaagta ccaaagccag caccaaagga gtcagggaag 180 gggttggctg agtcaaggga ccccagaggg caccaggaat aaaatcttct tga 233 <210> 837 <211> 211 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 837 aaatcggggt ccaggaaatc ctcaccagaa tctggcactg cagccaaagg cgatacttcc 60 agagttctag taggctgcta tggaatttct ggcatgaaaa ttcttgaccc ctcacacttt 120 accccctgta cagcacaggc ataccatgga gatattacag gatcagttcc agaccaccat 180 aataaagtgg atatcgcaat aaagtgagtc a 211 <210> 838 <211> 270 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 838 ctttaaaggt gggtttttgc tgtgataaat gaatacggta ctctgaagga gaaaaaagtt 60 tctcaaatga gcttaaactg caagtgattt aaaaattaga gaatataatt cttaaagcta 120 ttgaaagttt caaccagaaa acctcaagtg aattttgtat gtaaatgaaa tcttgaatgt 180 aagttctgtg attctttaag caaacaatta gctgaaaact tggtattgtt gtagtttatg 240 tagtaagtga cttggcaccc atcagaaaat 270 <210> 839 <211> 253 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 839 gctttgtaaa gtgcatgtgg aattaatggg acagtgtgcc ctttgtgtta gatgttagag 60 caaaagaaag ggcttatagt gttagtattg gagcactttg aagatagata ttttcagaaa 120 agatgtagga tttaaaagtt aaattttaaa ttttagaaaa agatatgatg gcaattggaa 180 atagtcacaa tgaagttctt catccagtag gtgtttaaca gtgttatttt gccactggta 240 atgtgtaaac tgt 253 <210> 840 <211> 194 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 840 ctaggcctgg catggcacct gtcgcccagt gccctggggc tgatctcagg gaagcccagc 60 tccagggcca gatgagcaga agctctcgat ggacaatgaa cggccttgct gggggccgcc 120 ctgtaccctc tttcaccttt ccctaaagac cctaaatctg aggaatcaac agggcagcag 180 atctgtatat tttt 194 <210> 841 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 841 aaactggtgg tggaatgcgt catgaaaggc gtcacttcca cgagagttta tgagagagca 60 taagccaagg gacgttgacc tggactgaag ttcgcattga actctacaac attctgtggg 120 atatattgtt caaaaagata ttgttgtttt ccctgattta gcaagcaagt aattttctcc 180 caagctgatt ttattcaata tggttacgtt ggttaaa 217 <210> 842 <211> 180 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 842 tcctgacttc taataacatt gatgtcaaga aaatgacggt cacagaccag gtgaactgcc 60 ccaagctctc gtaaccaggt tctacaggga ggctgcaccc actccatgtt acttctgctt 120 cgctttcccc taccccaccc cccccccata aagacaaacc aatcaaccac gacaaaggaa 180 <210> 843 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 843 gtattttcct tacatgtaca gtagacgttc tctattctat cagccttcta tggtaccttt 60 ttgtcaggac aattaggatt gtaatgctaa tgcaaaggca gcaattcaaa gatcttctag 120 tgcctcatga ataaagttga gatttaaaat ttgtaacatt gatggaacag ctgggaggtt 180 agaccaatca ttaaggaatg tatgccatag ctttctttgc taccataaac attttggagg 240 tgcatctgct atgtgacatg gt 262 <210> 844 <211> 274 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 844 ttccttttct tcgtggccaa tgccataatc cacctcttct gcttcagttg aggtgacacg 60 tctcagcctt agccctgtgc cccctgaaac agctgccacc atcactcgca agagaatccc 120 ctccatcttt gggaggggtt gatgccagac atcaccaggt tgtagaagtt gacaggcagt 180 gccatggggg caacagccaa aatagggggg taatgatgta ggggccaagc agtgcccagc 240 tgggggtcaa taaagttacc cttgtacttg caaa 274 <210> 845 <211> 289 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 845 ttcatgtggc tgtagatccc aagatgactg gggtgggagg tcttgctaga atgggaaggg 60 tcatagaaag ggccttgaca tcagttcctt tgtgtgtact cactgaagcc tgcgttggtc 120 cagagcggag gctgtgtgcc tgggggagtt ttcctctata catctctccc caaccctagg 180 ttccctgttc ttcctccagc tgcaccagag caacctctca ctccccatgc cacgttccac 240 agttgccacc acctctgtgg cattgaaatg agcacctcca ttaaagtct 289 <210> 846 <211> 255 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 846 aaccagccgt attttacatg aagctgtata attaattgtc attatttttg ttagcaaaga 60 ttaaatgtgt cattggaagc catccctttt tttacatttc atacaacaga aaccagaaaa 120 gcaatactgt ttccatttta aggatatgat taatattatt aatataataa tgatgatgat 180 gatgatgaaa actaaggatt tttcaagaga tctttctttc caaaacattt ctggacagta 240 cctgattgta ttttt 255 <210> 847 <211> 166 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 847 attcctgtca ttacccattg taacagagcc acaaactaat actatgcaat gttttaccaa 60 taatgcaata caaaagacct caaaatacct gtgcatttct tgtaggaaaa caacaaaagg 120 taattatgtg taattatact agaagttttg taatctgtat cttatc 166 <210> 848 <211> 198 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 848 gcactggcga ggagagggcg ctcctctctg cacacctact agtcaccaga gactttaggg 60 ggtgggattc cactcgtgtg tttctatttt ttgaaaagca gacattttaa aaaatggtca 120 cgtttggtgc ttctcagatt tctgaggaaa ttgctttgta ttgtatatta caatgatcac 180 cgactgaaaa tattgttt 198 <210> 849 <211> 187 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 849 atccggagaa ttgcctctac ctggaccttt tgtctcacac agcagtaccc tgacctgctg 60 tgcaccttac attcctagag agcagaaata aaaagcatga ctatttccac catcaaatgc 120 tgtagaatgc ttggcactcc ctaaccaaat gctgtctcca taatgccact ggtgttaaga 180 tatattt 187 <210> 850 <211> 93 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 850 atatcttgtt ttctgccaat agatttttta aaatgtagtc agcaaaatgg gggtggggaa 60 gcagagcatg tcctagttca atgttgactt ttt 93 <210> 851 <211> 257 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 851 aaaagcttcc ccaactaaag cctagaagag cttctgaggc gctgctttgt caaaaggaag 60 tctctaggtt ctgagctctg gctttgcctt ggctttgcca gggctctgtg accaggaagg 120 aagtcagcat gcctctagag gcaaggaggg gaggaacact gcactcttaa gcttccgccg 180 tctcaacccc tcacaggagc ttactggcaa acatgaaaaa tcggcttacc attaaagttc 240 tcaatgcaac cataaaa 257 <210> 852 <211> 197 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 852 ccacagcagg ccaggtccag agagaccgag gagggagagt ctcccaggga gcatgagagg 60 aggcagcagg actgtcccct tgaaggagaa tcatcaggac cctggacctg atacggctcc 120 ccagtacacc ccacctcttc cttgtaaata tgatttatac ctaactgaat aaaaagctgt 180 tctgtcttcc cacccaa 197 <210> 853 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 853 ataaaaaacc aacaaaggat ctcacatttt cttaaaaagt gaagattgct gtatactatt 60 tattcaactt ataatttatg ttactccttg atctttgtct tttgtcatga caaagcattt 120 atttaataaa gttatgcatt cagttaaaaa a 151 <210> 854 <211> 273 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 854 tgtctgacct ccgtgcctag tcgtggctct ccatcttgtc tcctccccgt gtccccaatg 60 tcttcagtgg ggggccccct cttgggtccc ctcctctgcc atcacctgaa gacccccacg 120 ccaaacactg aatgtcacct gtgcctgccg cctcggtcca ccttgcggcc cgtgtttgac 180 tcaactcaac tcctttaacg ctaatatttc cggcaaaatc ccatgcttgg gttttgtctt 240 taaccttgta acgcttgcaa tcccaataaa gca 273 <210> 855 <211> 284 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 855 catctctttg atgtcatatg gaagagttaa aacaggtgga gaaattcctt gattcacaat 60 gaaatgctct cctttcccct gcccccagac cttttatcca cttacctaga ttctacatat 120 tctttaaatt tcatctcagg cctccctcaa ccccaccact tcttttataa ctagtccttt 180 actaatccaa cccatgatga gctcctcttc ctggcttctt actgaaaggt taccctgtaa 240 catgcaattt tgcatttgaa taaagcctgc tttttaagtg ttaa 284 <210> 856 <211> 245 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 856 ggtgaaattc ttcaccaaca tttcatttgc tcctttgtca tattgtaatg ccaatataat 60 atagttaatg aaaacagcat ttttaaaaac cgaaatattg aaatggtgta atgttgtacc 120 atttgcactg tgagcaaatg ctaatacagt aaatatattg tgtttgctga caatcagccg 180 gcctataaat ctccttattt tatttcttgt ttttatagca taaagcttta gtttggcctg 240 aaaaa 245 <210> 857 <211> 268 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 857 attgccactc tgctccttgc tttgggagtc ttctgctttg ctggacatga gactggaagg 60 ctgtctgggg ctgccgacac acaagctctg ttgaggaatg accaggtcta tcagcccctc 120 cgagatcgag atgatgctca gtacagccac cttggaggaa actgggctcg gaacaagtga 180 acctgagact ggtggcttct agaagcagcc attaccaact gtaccttccc ttcttgctca 240 gccaataaat atatcctctt tcactcag 268 <210> 858 <211> 251 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 858 tgggccatga ttatcttaaa ggcattattc tccagcctta agatcttagg acgtttcctt 60 tgctatgatt tgtacttgct tgagtcccat gactgtttct cttcctctct ttcttccttt 120 tggaatagta atatccatcc tatgtttgtc ccactattgt attttggaag cacataactt 180 gtttggtttc acaggttcac agttaagaag gaattttgcc tctgaataaa tagaatcttg 240 agtctcatgc a 251 <210> 859 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 859 ctcagcccaa cttcttaccc gaaagcatca ct 32 <210> 860 <211> 268 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 860 aatggacatc attttagcac actagcggtt tatattttaa ggaccttcat tctctgttct 60 gcacctcttc tggaaattga gtaaattttg cttttttttt tttactcagt tgcaacttac 120 gcttggcatc ttcagaatgc ttttctagca ttaagagatg taaatgataa aggaattatt 180 gtatgaaata ttacaaagcg tagactatgc attgttattc attataatat tttttgctgt 240 cataatcgcc tcataaagac aggtttca 268 <210> 861 <211> 259 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 861 cttggagata gctcttaaag atataaatgt ttatggctga aatgttatgg catcttggat 60 ttgctttaaa ataacccagc ttgctgcagg aggtgggtat tgtgtgtgtg ggaaggtggg 120 gaggctgcgg gaggaagaga tgacccaaga ttaggcagat gttgttaact gtggaagcag 180 ggtggtgagt gggggctcat gacattatgc tctctacttt gtgtacgtgt gaacatttcc 240 gtaataaaag atgccttca 259 <210> 862 <211> 166 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 862 gattttgcaa ttgtggtaaa tagcaaataa caatcttgta ttctaacata atctgcagtt 60 gtctgtatgt gttttaacta ttacagtgca tgttagggag aaattccctg aatttcttta 120 gttttgtatt caaacaatta tgccactcga tgcaacaaac ataata 166 <210> 863 <211> 158 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 863 aatctaacta actaactcat ttatttctat taaaaaggta ttgtccttta ggcggggaat 60 gggaatcctt gctgcactgt tgcagtcatt ctgaaaggac ctttccctgt acttaccttt 120 caacatgctt caatcttatc aacgctacat tttgtatt 158 <210> 864 <211> 88 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 864 tgtgtgtcac tatctccgtt tgctctcggt tcccttcaat aacaatgaat ggtgctttct 60 tctgaaagac tcagcctaat taaaggat 88 <210> 865 <211> 168 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 865 gcaatgttta gtatattcag ctgtatctgt agaaactctt tgacgaacct caatttaacc 60 aatttgatga atacccagtt ctcttctttt ctagagaaag atagttgcaa cctcacctcc 120 ctcactcaac actttgaata cttattgttt ggcaggtcat ccacacac 168 <210> 866 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 866 taagccacac agtgaatcct gtccttcaga gatggagagg tgataaaagt agaatgctca 60 ggtgtaattg gtttacggga attaaactgt tataaaaaca taaggtaaca ttcagaaatc 120 agagagcctc tgtttaaccc ttaaagacac aattaatgct tctaatactg taactactga 180 tctccctctt tctcctcagc tactctttcc ccaaacagta gcacctcctc tttactt 237 <210> 867 <211> 277 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 867 gagaaaaagc ctttagggac cctgaaccaa tgaatctgaa attccccaac tgccagatgt 60 atcttcattt ttcattttcc gggagatgta atatgtccta aaaatcacag tcgctagatt 120 gaaatcaacc ttaaaaatca tctagtccaa tgtctactcc cagtccacta cttgaatccc 180 ctgtgtcccc tcccagtagt cgtcttgaca acctccactg aaaggcaatt tctacactcc 240 atccacccca ccaccaaccc atggttcatg atctctt 277 <210> 868 <211> 280 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (55)..(63) <223> n is a, c, g, or t <400> 868 gatcttcata agagcacctg gaggaggggg gtggggtgtt tgtgtttgtt taaannnnnn 60 nnngtgaaaa aaatgaagat aggcattttg tagacaatct ggaagttctg gaccggaatc 120 catgatgtag tcagggaaga aatgacccgt gtccagtaac cccaggcctc gagtgtgtgg 180 tgtatttttc tacataattg taatcattct atacatacaa attcatgtct tgaccatcat 240 attaatattt ggtaagtttc tctctcttta gagactccac 280 <210> 869 <211> 89 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 869 ggttgctatg cgaaagcaag actgtggttt cattccaatt tcctgtatat cggaatcatc 60 accatctgtg tatgtgtgat tgaggtgtt 89 <210> 870 <211> 274 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 870 cccttactta catactagct tccaaggaca ggtggaggta gggccagcct ggcgggagtg 60 gagaagccca gtctgtccta tgtaagggac aaagccaggt ctaatggtac tgggtagggg 120 gcactgccaa gacaataagc taggctactg ggtccagcta ctactttggt gggattcagg 180 tgagtctcca tgcacttcac atgttaccca gtgttcttgt tacttccaag gagaaccaag 240 aatggctctg tcacactcga agccaggttt gatc 274 <210> 871 <211> 135 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 871 tggtatttgc cgctgtgttt ttaaataact ttgtctatct gtcttgactt cttagctttg 60 gattttgaga actgacttcc cgccctggtt gaggattcag ctttcttact gtgccttcct 120 catgcacatg tgcct 135 <210> 872 <211> 221 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 872 gtaagccttc tataaccaag acattataaa tccaaggtag gtggttggtt gttttgggtg 60 tataattcag aggttcaaaa tggaaatgac cttgctctaa tgaaactctg ttcccatcac 120 ataattgata ggcaatgttt ctcaccattt atatgatacg gactaaaaca aggaatggaa 180 ttgatattga acccttggca aaaataacat tcatccatag g 221 <210> 873 <211> 245 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 873 gctggtacca agctaagtag ttcttattgt tggagctgta taaaacactc tggctggact 60 tgcagttgat ggtggccctc tcgcccagag acacagccag ggagtctgga gactgggtca 120 tcacgatgtc cccgtaggca ccagagatcc agagcaacag agaaatgaag acctgggtct 180 gcaacaccat cttgctgccc ctgcctgcct gttgtagctc agttcacaat gcaaacggcc 240 cgttt 245 <210> 874 <211> 292 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 874 atttccattt acctcagatg cagccccagt gagccgatgc acccctgcca tcgtgcctgc 60 ccatctgctc cccatcaagc ccatctggat ccatttcctc ttagccacac taccctcact 120 acacccatgt ttacagttta agacttcttc ttacacaggt cttgccctcc atcctgttct 180 acctttcctc ctctcttgct ctctaccttg cgtcttccaa acatgaagcc ctcatcccag 240 cacccgacac cctgaccctc tccaaactct gggcatactc tctcccactg gg 292 <210> 875 <211> 292 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 875 tctggaagtg actatgcctg agtcccaggg tgcggcaggt aggaaacatt cacagatgaa 60 gacagcagat tccccacatt ctcatctttg gcctgttcaa tgaaaccatt gtttgcccat 120 ctcttcttag tggaacttta ggtctctttt caagtctcct cagtcatcaa tagttcctgg 180 ggaaaaacag agctggtaga cttgaagagg agcattgatg ttgggtggct tttgttcttt 240 cactgagaaa ttcggaatac atttgtctca cccctgatat tggttcctga tg 292 <210> 876 <211> 90 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 876 actgtaggaa caagcatgat cttgttactg tgatatttta aatatccaca gtactcactt 60 tttccaaatg atcctagtaa ttgcctagaa 90 <210> 877 <211> 75 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 877 ctttatgaga attctcaggc tgaactatag gccattgttc ccaggcaaat caatacatca 60 atgcatcctc aaaaa 75 <210> 878 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 878 tttccccatg tgctttagtg ggctttggtt ttctttttgt gcgagtgtgt gtgagaatgg 60 ctgtgtggtg agtgtgaact ttgttctgtg atcatagaaa gggtatttta ggctgcaggg 120 gagggcaggg ctggggaccg aaggggacaa gttccccttt catcctttgg tgctgagttt 180 tctgtaaccc ttggttgcca gagataaa 208 <210> 879 <211> 148 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 879 accagaattt atggatgaac tgattgctta tattttagtc agggtttata aatgtagatg 60 gtcaaattta cattgcctag tgatggaaaa ttcaactttt tttgattttt ttttccaata 120 ttaaaaaagg ctctgtatgc atggtggg 148 <210> 880 <211> 207 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (182)..(182) <223> n is a, c, g, or t <400> 880 ctgcaaaagc cgagatgggt tccatgcagt tctccagtgg gacatcagtg cttatccgaa 60 tgtcatcaat ggcaatctct ccggaacgtc ctttccctat cactccctcg aacacaatct 120 ggtactccat gtcgtagctg ggcaggatga tccgcccgtg cttccactcg ccgccctggt 180 cntcacggat gacccacagc aacttgc 207 <210> 881 <211> 233 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 881 ggtggtttgg cctctaattt aattctgatt cagactctcc tgtcaggact caagaaaatt 60 taattaatta ccaaggatta agtcttctgg ttaaggtttc tgggaaaaaa aaatagcaaa 120 gatgttgatt tcttggaatc cttttacagg ttcataacag aaaaatcttc attccctgta 180 ggcatttaat taaacctagt tgagaagtgt gtgggattcc tcaattatga aca 233 <210> 882 <211> 254 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 882 gaagcaatgt gccaaaggtc atgattctta tcacggatgg gaaatcatca gatgctttca 60 gagatcctgc gataaaactg aggaattcag atgttgaaat ctttgcagtt ggtgtgaagg 120 atgccgttcg ctcagaattg gaagctattg cctctcctcc tgcagagacc catgtgttca 180 cagtggaaga ttttgatgct tttcagagga tatcttttga actcacacag tctatctgcc 240 ttagaattga gcaa 254 <210> 883 <211> 244 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 883 aatgccctta atgtgagggt ttgtaatggt gcttattaag accaaagact tgttaaatgt 60 atacaccaag tggtaatgaa atttcgtgac tggcccacac gtgcatagag gtctgggagg 120 accaggaaac agcctcagtg gccagaggat caccagtgca tccttcatca cagcatgtgc 180 aatatgccaa gattaccctc ggtcattcct gtcaacaagg ggtcaatgtc ataaatgtca 240 caat 244 <210> 884 <211> 291 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 884 gaagcatagc acctttcagt atctaaaata taaacaagaa tagtaagtcc atcccagctt 60 ctagagatga ggtagctcat gctaagaaat gttgggtcat ttttcctatg aaagttcaaa 120 ggccaaatgg tctaattcca atcatcacat ttgattagag tcagctccac aactcagttt 180 ctagatcttt ttcttcatta taggcttcag gatgatgaga ttgtacatgt ggaagagtct 240 caatttagag tccttggaca tatgtttgta aagttctata tgtcacctcg t 291 <210> 885 <211> 191 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 885 caaacagagt gaactttctg ccaagatgcg ggagtggttt tcagagacat ttcagaaagt 60 gaaggagaaa ctcaagattg actcatgagg acctgaaggg tgacatccca ggaggggcct 120 ctgaaatttc ccacacccca gcgcctgtgc tgaggactcc ctccatgtgg ccccaggtgc 180 caccaataaa a 191 <210> 886 <211> 238 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (194)..(206) <223> n is a, c, g, or t <400> 886 aagatggcta gaatggtgcc tttctgagtg tctaaaactt gacacccctg gtaaatcttt 60 caacacactt ccactgcctg cgtaatgaag ttttgattca tttttaacca ctggaatttt 120 tcaatgccgt cattttcagt tagatgattt tgcactttga gattaaaatg ccatgtctat 180 ttgattagtc ttannnnnnn nnnnnnacag gcttatcatt ctcactgttg gctgtcat 238 <210> 887 <211> 188 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 887 gcacaccaga ttcagggaga ctgaccacca agggatagtg taaaaggaca ttttctcagt 60 tgggtccatc agcagttttt cttcctgcat ttattgttga aaactattgt ttcatttctt 120 cttttatagg ccttattact gcttaatcca aatgtgtacc attggtgaga cacatacaat 180 gctctgaa 188 <210> 888 <211> 191 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (38)..(51) <223> n is a, c, g, or t <400> 888 gaggtgtcaa acagcagagt gtactttcca aagaacannn nnnnnnnnnn nacacagcaa 60 atcccaagcc ttcccagtct cacacctttc cacccattca taaaaaaaca cacgaatttc 120 tcgcaagttc caatatcact gtctctttat catctaaata gggccagttg gacacctcat 180 tgaaacaaaa a 191 <210> 889 <211> 288 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (114)..(145) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (219)..(232) <223> n is a, c, g, or t <400> 889 tatatttcca tgtctgctgt aatgtatcca agtcttgtaa agaccaataa tttattaatt 60 ttaataagac agaaagtatt tctccttcta gtctcatcgt ctgatttgaa aggnnnnnnn 120 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnngtgag ttccaggaag aaatgttttt cttttttcat 180 ataaaatggt agctgtatgt atgtaactct gaattaaann nnnnnnnnnn nncagtcact 240 ctggttctaa atccttattg ggcaagctgg agttttgaag tgacccaa 288 <210> 890 <211> 189 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 890 accacacaag cagtgactcc taaagaagtt cagaggaagg agagaaccca tggggagggg 60 gtgcagtggg ggtgggtcag ggtgggctcc ctggagggga aattggtcta ggcaaggatg 120 cagactggcc agtaaggtgg gtccatgcag gaagctgagg gaggtggaag gcccgtgggt 180 ctcgagcgc 189 <210> 891 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 891 ttccttcttg gcctaactct tccagttagg atctagaact ttgccttttt tttttttttt 60 ttttttttga gatgggttct cactatattg tccaggctag agtgcagtgg ctattcacag 120 atgcgaacat agtacactgc agcctccaac tcctagcctc aagtgatcct cctgtctcaa 180 cctcccaagt aggattacaa gcatgcgccg acgatgccca gaatccagaa ctttgtctat 240 cactctcccc aacaacctag atgtgaaaa 269 <210> 892 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 892 gagagttcaa ctaagaaagg tcacatatgt gaaagcccaa ggacactgtt tgatatacag 60 caggtattca atcagtgtta tttgaaacca aatctgaatt tgaagtttga atcttctgag 120 ttggaatgaa tttttttcta gctgagggaa actgtatttt tctttcccca aagaggaatg 180 taa 183 <210> 893 <211> 187 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 893 ccttcatgct gccttcaaag ctagatcatg tttgccttgc ttagagaatt actgcaaatc 60 agccccagtg cttggcgatg catttacaga tttctaggcc ctcagggttt tgtagagtgt 120 gagccctggt gggcagggtt ggggggtctg tcttctgctg gatgctgctt gtaatccatt 180 tggtgta 187 <210> 894 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 894 ttctgtgtct gaagtgtaag tgaacacaga agagtgacat gtttacaaac ctcaagccag 60 ccttgctcct ggctggggcc tgttgaagat gcttgtattt tacttttcca ttgtaattgc 120 tatcgccatc acagctgaac ttgttgagat ccccgtgtta ctgcctatca gcattttact 180 act 183 <210> 895 <211> 272 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 895 tcctcacccc ggtatgaatg tgtttcctcc acattgtata tccttccacc ctctggctgc 60 ctagatcagt aaataaaatt gatgtaatat aatttataag taacactgtt gaaaccctga 120 tcccagtgga ggctgtaacc cacctgcccc cgcaccaccc ccctgacccc tgttaccgca 180 tttgtgtgta ttaatgctga agaattaaat gtttaaagag tttaaatttt gaaggcgttt 240 gctatataca gttgtcctgc attattataa ag 272 <210> 896 <211> 224 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 896 aggccattct gagccacact gaaaaggaaa atgggaattt ataacccagt gagttcagcc 60 tttaagatac cttgatgaag acctggacta ttgaatggag cagaaattca cctctctcac 120 tgactattac agttgcattt ttatggagtt cttcttctcc taggattcct aagactgctg 180 ctgaatttat aaaaattaag tttgtgaatg tgactactta gtgg 224 <210> 897 <211> 191 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 897 caaacagagt gaactttctg ccaagatgcg ggagtggttt tcagagacat ttcagaaagt 60 gaaggagaaa ctcaagattg actcatgagg acctgaaggg tgacatccca ggaggggcct 120 ctgaaatttc ccacacccca gcgcctgtgc tgaggactcc ctccatgtgg ccccaggtgc 180 caccaataaa a 191 <210> 898 <211> 217 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 898 aggttagatt ctcattcacg ggactagtta gctttaagca ccctagagga ctagggtaat 60 ctgacttctc acttcctaag ttcccttcta tatcctcaag gtagaaatgt ctatgttttc 120 tactccaatt cataaatcta ttcataagtc tttggtacaa gtttacatga taaaaagaaa 180 tgtgatttgt cttcccttct ttgcactttt gaaataa 217 <210> 899 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 899 tccccagagt tcttgcaccc tcattccctc gggaccctcc cagtgagaag ggcctgctct 60 gcttttcctg tctgtatata acttatttgc cctaagaact ttgagaatcc caattattta 120 ttttaatgta ttttttagac cctctattta cctgcgaact tgtgtttata ataa 174 <210> 900 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 900 ttccttcttg gcctaactct tccagttagg atctagaact ttgccttttt tttttttttt 60 ttttttttga gatgggttct cactatattg tccaggctag agtgcagtgg ctattcacag 120 atgcgaacat agtacactgc agcctccaac tcctagcctc aagtgatcct cctgtctcaa 180 cctcccaagt aggattacaa gcatgcgccg acgatgccca gaatccagaa ctttgtctat 240 cactctcccc aacaacctag atgtgaaaa 269 <210> 901 <211> 231 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 901 aaaacttggc actttttcgt gtggatcttg ccacatttct gatcagaggt gtacactaac 60 atttcccccg agctcttggc ctttgcattt atttatacag tgccttgctc ggggcccacc 120 accccctcaa gccccagcag ccctcaacag gcccagggag ggaagtgtga gcgccttggt 180 atgacttaaa attggaaatg tcatctaacc attaagtcat gtgtgaacac a 231 <210> 902 <211> 186 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 902 taggtggtag atattgaggc caagaatatt gcaaaataca tgaagcttca tgcacttaaa 60 gaagtatttt tagaataaga atttgcatac ttacctagtg aaacttttct agaattattt 120 ttcactctaa gtcatgtatg tttctctttg attatttgca tgttatgttt aataagctac 180 tagcaa 186 <210> 903 <211> 159 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 903 caccctcaga tgcacatgag ctggcgggat tgaaggatgc tgtcttcgta ctgggaaagg 60 gattttcagc cctcagaatc gctccacctt gcagctctcc ccttctctgt attcctagaa 120 actgacacat gctgaacatc acagcttatt tcctcattt 159 <210> 904 <211> 295 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 904 aggatccatc ctattgtcaa tgagatgttc tcatccagaa gccatagaat cctgaataat 60 aattctaaaa gaaacttcta gagatcatct ggcaatcgct tttaaagact cggctcaccg 120 tgagaaagag tcactcacat ccattcttcc cttgatggtc cctattcctc cttcccttgc 180 ttcttggact tcttgaaatc aatcaagact gcaaaccctt tcataaagtc ttgccttgct 240 gaactccctc tctgcaggca gcctgccttt aaaaatagtt gctgtcatcc acttt 295 <210> 905 <211> 175 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 905 ccccacgtga cagtgcctgg gaatgtatta ttctgcagca tgacctgtga ccagcactgt 60 ctcagtttca ctttcacata gatgtccctt tcttggccag ttatcccttc cttttagcct 120 agttcatcca atcctcactg ggtggggtga ggaccactcc tgtacactga atatt 175 <210> 906 <211> 228 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 906 gttgtggggt caaccgtaca atggtgtggg agtgacgatg atgtgaatat ttagaatgta 60 ccatattttt tgtaaattat ttatgttttt ctaaacaaat ttatcgtata ggttgatgaa 120 acgtcatgtg ttttgccaaa gactgtaaat atttatttat gtgttcacat ggtcaaaatt 180 tcaccactga aaccctgcac ttagctagaa cctcattttt aaagatta 228 <210> 907 <211> 293 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 907 agaggtcttt aatcattggt tcggctgctt ttatgtagtt taggctggaa atggtttcac 60 ttgctctttg actgtcagca agactgaaga tggcttttcc tggacagcta gaaaacacaa 120 aatcttgtag gtcattgcac ctatctcagc cataggtgca gtttgcttct acatgatgct 180 aaaggctgcg aatgggatcc tgatggaact aaggactcca atgtcgaact cttctttgct 240 gcattccttt ttcttcactt acaagaaagg cctgaatgga ggacttttct gta 293 <210> 908 <211> 137 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 908 gtcagacaga tgtggttgca tcctaactcc atgtctctga gcattagatt tctcatttgc 60 caataataat acctccctta gaagtttgtt gtgaggatta aataatgtaa ataaagaact 120 agcataacac tcaaaaa 137 <210> 909 <211> 267 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 909 gccttctggc tgacaatcct ggaaatctgt tctccagaat ccaggccaaa aagttcacag 60 tcaaatgggg aggggtattc ttcatgcagg agaccccagg ccctggaggc tgcaacatac 120 ctcaatcctg tcccaggccg gatcctcctg aagccctttt cgcagcactg ctatcctcca 180 aagccattgt aaatgtgtgt acagtgtgta taaaccttct tcttcttttt ttttttttaa 240 actgaggatt gtcattaaac acagttg 267 <210> 910 <211> 254 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 910 aattcagtgg tgtgagtata ttcataagat ttatacttgg tgtctattca taagacttat 60 atccagcata ttcataacta gagccatatc acagatgcat tcatcataat aattccagac 120 attttcatca ccctaaaagg aaaccctgaa acccattagc agtcattccc cattcctcca 180 acccattctc tccctaatcc ctagaaacca ccaatctgct gtgtatttca tctattgcca 240 acatttcata taaa 254 <210> 911 <211> 162 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 911 tacgttatgt atttgacaag tggtggtgaa acaaaatcaa aacagatttg atttgtgttt 60 ttgaaatgtc agtacatttt gtgccactaa cactgtgatg tataaaagag ctgtttgaat 120 gccttttaat gttgtgtttt gtactctgga atcatatgga aa 162 <210> 912 <211> 254 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 912 aaagattaaa ttgctattgc tgtagtaaga gaagctcttt gtatctgaac atagttgtat 60 ttgaaatttg tggtttttta atttatttaa aattgggggg agggcatggg aaggatttaa 120 caccgatata ttgttaccgc tgaaaatgaa ctttatgaac cttttccaag ttgatctatc 180 cagtgacgtg gcctggtggg cgtttcttct tgtacttatg tggttttttg gcttttaata 240 cagacatttt cctc 254 <210> 913 <211> 83 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 913 tctgctgaac atgagcttca gttgctactc ggagcattga gagggaggcc taagaataat 60 aacaatccag tgcttaagag tca 83 <210> 914 <211> 296 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 914 gccacaagag aagagctcta gtcctggact ctaccctcct ctgaaagaag ctggggcttg 60 ctctgacggt ctccactccc gtctgcaggc agccaggagg gcaggaagcc cttgctctgt 120 gctgccatcc tgcctccctc ctccagcctc agggcactcg ggcctgggtg ggagtcaacg 180 ccttcccctc tggactcaaa taaaacccag tgacctcact tcttttctct gcaaaaggtg 240 cttgtggggc tgggagtgca gacattggtg tttctgctga tgtcccttgt gaaaaa 296 <210> 915 <211> 244 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 915 atttacctat atagcaagcc tacacatgtg cccctgaacc taaaaaaaaa gttaaaagaa 60 aaacgtttgg attattttcc ctctttcgaa caaagacatt ggtttgccca aggactacaa 120 ataaaccaac gggaaaaaag aaaggttcca gttttgtctg aaaattctga ttaagcctct 180 gggccctaca gcctggagaa cctggagaat cctacaccca cagaacccgg ctttgtcccc 240 aaag 244 <210> 916 <211> 253 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 916 gaaacaagat tagtcctgag ttaacaatgg ctgcaagctg gatacatgga attcagcaca 60 cttttctccc tcttactgat tatgcttttg aaattttctc ttgtaaaaca tttagaaaac 120 aaaaacaaaa aaaatgtgat ttgtttctgt cttcaaaatc tcattagaat tttttcactg 180 gaggaagatt ttcccttgct tctgcataaa attttaactc cataacttat aagctcactc 240 tttattgtta ctt 253 <210> 917 <211> 74 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 917 aaaaatttaa ctcccatatg tgttcctctt gttcctaatc ttgtcaaccc agtgcaagtg 60 accgacaaaa ttcc 74 <210> 918 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 918 actccacagt ttccattgtg aatggcttct ttggtgcaga gttccaaaaa ttatgtagcc 60 cagctcttta attttgtaac atctaatgat atcaccgcct tgaagtgatt aaagtagatt 120 gcttaaagaa ttaaagcttt aaagatgaaa gatgttattg cttttgctgg acatgaggaa 180 cagttgtaaa gtttccaggt ctacaataac tttctggaac cctctcagtg aactgtttct 240 tgtaaaagtt ttccctaaga taaaagctca atcccattgt ttccacactc aaaa 294 <210> 919 <211> 153 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 919 gggcatgtgg gctgttgtga gtgaagccac ttcagacgtt tgcgtgcagg tttggtgggg 60 acgtgcagtt tcatttcttt tgagagtggg attgctggag cctatgttaa gggtacgttc 120 aactcatcag ctcaactgtc ttccaaatgg cag 153 <210> 920 <211> 266 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 920 ttatcaactg tgcacaagga aaaaaataga tatgtgaaag gttcacgtaa atttcctcac 60 atcacagaag attaaaattc agaaaggaga aaacacagac caaagagaag tatctaagac 120 caaagggatg tgttttatta atgtctagga tgaagaaatg catagaacat tgtagtactt 180 gtaaataact agaaataaca tgatttagtc ataattgtga aaaataataa taatttttct 240 tggatttatg ttctgtatct gtgaaa 266 <210> 921 <211> 202 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 921 gtggaggata ttgcaactgg agttcagaca ctgtactcga agtggaagga ctttcatttt 60 gagaagatac catttgatcc agcagaaatg tccaaatgat atcaggtcct caatcttcag 120 ctacagggaa tgagtaactt tgagtggaga agaaacaaac atagtgggta taatcatgga 180 tcgcttgtac ccctgtgaaa at 202 <210> 922 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (124)..(124) <223> n is a, c, g, or t <400> 922 gaatatgtgg cagagctcct ggaaatgatg cagattaggt ggcatttttg tcagctctgt 60 ggtttattgt tgggactatt ctttaaaata tccattgttc actacagtga agatctctga 120 tttnaccgtg tactatccac atgcattaca aacatttcgc agagctgctt agtatataag 180 cgtacaatgt atgtaataac catctcat 208 <210> 923 <211> 150 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 923 gctgataaat agcattaggg ttctttgcaa tgtggtatct agctgtatta ttggttttat 60 ttactttaaa cattttgaaa agcttatact ggcagcctag aaaaacaaac aattaatgta 120 tctttatgtc cctggcacat gaataaactt 150 <210> 924 <211> 97 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 924 caaattcaag tcactagact tcagagttca acacctggac atgagaagat attatattat 60 gtaccataaa tatttcctgt atctgactgc ctgaaca 97 <210> 925 <211> 237 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 925 agcaagactt gctgcctaaa ggagcccacc attttacttt tcacatttaa tctgccacgt 60 tgaatcaatt ggaataaaac ctgactcgca ggtgactgga caggaaatcc caaagttcca 120 ccatttctat gcttaatttt aacgtccccc cgcttttttt tttgtagaaa ataaaaacaa 180 gaaaatcgtt ccaatgtaag atgtttgtta tagaaacttt aggcaataca ggtgtgt 237 <210> 926 <211> 292 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (54)..(55) <223> n is a, c, g, or t <400> 926 ttgcaagtca attaggtgtc ttgtgaacaa ggaaatacta atctctaagc tgcnngggtc 60 tttttgtgtg aatatttaat ggtgctccat gactgttgag ttttaaaaac ctcgttaaat 120 tttgccaaat cagttgcccc caaaagggaa tatgcttttc cttatttttt tttctaaaat 180 gctatttatc tctaaggaaa aaaaaaaaag actattactc atttaacatt gtttaagcag 240 gttgagctag ctgtgaaaat agcttttgtg agccttctaa ttcctaaacg tc 292 <210> 927 <211> 243 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 927 gttaacactg tggatcacct tcggccaagg gacacgactg gagattaaac gtaagtaatt 60 tttcactatt gtcttctgaa atttgggtct gatggccagt attgactttt agaggcttaa 120 ataggagttt ggtaaagatt ggtaaatgag ggcatttaag atttgccatg ggttgcaaaa 180 gttaaactca gcttcaaaaa tggatttgga gaaaaaaaga ttaaattgct ctaaactgaa 240 tga 243 <210> 928 <211> 120 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 928 tcattctcat ccatccagga tgtactaaaa cagtgtgttt aataaattgt aattattttg 60 tgtacagttc tatactgtta tctgtgtcca tttccaaaac ttgcacgtgt ccctgaattc 120 <210> 929 <211> 185 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 929 aaggtttggc agaaattgtt ttttgagtgg ctcaccagag tacccagaag aatcagtatg 60 gaattagagg acagtggcct accctaaata aagacatgag tgatgtataa agtctagtgt 120 caatttattc agaaaatatc aaaattattc tgggagctat gggtcaaagt tgataggcac 180 aaaca 185 <210> 930 <211> 130 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 930 atcccaatag atatccccct atgtgcatgc acacctgcac actcacggct gaaatctccc 60 taacccaggg ggaccttagc atgcctaagt gactaaacca ataaaaatgt tctggtctgg 120 cctgaaaaaa 130 <210> 931 <211> 86 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 931 aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag ggcctgagct 60 cgcccgtcac aaagagcttc aacagg 86 <210> 932 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 932 ggtacacaaa tctggttctc aatggtgagg tgggatcaga gatattctcc ctgttgttca 60 gaggaacaat aattcggatg tttctctcca caatgtcctc attaggatct tcggaagaac 120 ggatgatcct ggaagtaatc cgggcacact tacatttgtt gtcaacaaga acaatccttt 180 catcttcttg ggctttcaca tgaacagcct taataaaaac cgccaggact ccccagaaaa 240 gcaaatggtt cttcatcttg accc 264 <210> 933 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 933 ttgataggga tagcattgaa ctatttgctc aactcaacat tttaggaatt tatttctgct 60 gtctagtgct caaaacttgc agctagaatt gagggaagag a 101 <210> 934 <211> 233 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 934 tgcttatccg ttagccgtgg tgatttagca ggaagctgtg agagcagttt ggtttctagc 60 atgaagacag agccccaccc tcagatgcac atgagctggc gggattgaaa gatgctgtct 120 tcgtactggg aaagggattt tcagccctca gaatcgctcc accttgcagc tctccccttc 180 tctgtattcc tagaaactga cacatgctga acatcacagc ttatttcctc att 233 <210> 935 <211> 256 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 935 ctgaggtgct atgttcttag tggatgttct gaccctgctt caaatatttc cctcaccttt 60 cccatcttcc aagggtataa ggaatctttc tgctttgggg tttatcagaa ttctcagaat 120 ctcaaataac taaaaggtat gcaatcaaat ctgcttttta aagaatgctc tttacttcat 180 ggacttccac tgccatcctc ccaaggggcc caaattcttt cagtggctac ctacatacaa 240 ttccaaacac atacag 256 <210> 936 <211> 259 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 936 acagaagcca ttgcctccct tgtttacctt gggtccacct ccaccaaaac ccaacagacc 60 accaaatgtt gacctgacga aattccacaa aacctcttct ggaaacagta ctagcaaagg 120 ccagacgtct tactcaacaa cttccctgcc accacctcca ccatcccatc cggccagcca 180 accaccattg ccagcatctc acccatcaca accaccagtc ccaagcctac ctcccagaaa 240 cattaaacct ccgtttgac 259 <210> 937 <211> 114 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 937 ggacctgtac accacgagca gccagctgac cctgccggcc acacagtgcc tagccggcaa 60 gtccgtgaca tgccacgtga agcactacac gaatcccagc caggatgtga ctgt 114 <210> 938 <211> 265 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 938 ggatttctcc aaaactaact gaatttaagc ttcaggtccc tttgtatgca gtagaaagga 60 attattaaaa acaccaccaa agaaaataaa tatatcctac ttgaaattta ctctatggac 120 ttacccactg ctagaataaa tgtatcaaat cttatttgta aattctcaat tttgatatat 180 atatgtatat atgcatatac atatccacac ttgtctgcaa gaatattgat taaaattgct 240 aaatttgtac ttgttcacca gaaaa 265 <210> 939 <211> 198 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 939 gcacagctca gcacaacatt ccaagctcaa aatagaagcc ttctcagtga gctccagcac 60 gcccagagga ctgttaataa cgatgatcca tgtgttttac tctaaagtgc taaatatggg 120 agtttccttt ttttactctt tgtcactgat gacacaacag aaaagaaact gtagaccttg 180 ggacaatcaa catttaaa 198 <210> 940 <211> 162 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 940 atgttcatac tctaagtatc aaaatcttcc aattatcatg ctcacctgaa agaggtatgc 60 tctcttagga atacagtttc tagcattaaa caaataaaca aggggagaaa ataaaactca 120 aggagtgaaa atcaggaggt gtaataaaat gttcctcgca tt 162 <210> 941 <211> 256 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 941 tcctgtttac ccttcaagtt tcaagttcat gtcactgtct cagagaggtt ttcctgtgct 60 cgccctgttt ctctcaggaa gccttgctct tttccatcat gcctctaatc acagcttata 120 atcggatatt tatttctgtg tctacagtct tgccctgcca gactgtatgc cccatgtggg 180 caggcgctca tgattgtttc tgattgtttc acgcatgctg ctaacccaga gcctgggccc 240 aaagctagtt agtact 256 <210> 942 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 942 caaagggtga gagggcttcc ttctcaccct tctctccata agtatcttga agatccatgg 60 tttgttttgc tctattgttt agtttttact tgggtgcaat gtgtacgtca aaagttttta 120 ttttgatatt tgaaagagac caaatcaggc ccagaccgcc tctctggaag gtgttgtagg 180 ccattcaaaa cgcctccgga gtgtcgcaaa ccaagtgcgg aggggccctg aggttgtact 240 gtaaacatca tagtgacttg tcttttcaaa tatattccca ctattttcgc agaa 294 <210> 943 <211> 221 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 943 tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt 60 ggcagcaggg gaacatcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccgcttca 120 cgcagaagag cctctccctg tctccgggta aatgagtgcg acggccggca agcccccgct 180 ccccgggctc tcggggtcgc gcgaggatgc ttggcacgta c 221 <210> 944 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 944 ggagaggcag cattgcacag tgaaagaatt ctggatatct caggagcccc gaaattctag 60 ctctgacttt gctgtttcca gtggtatgac cttggagaag tcacttatcc tcttggagcc 120 tcagtttcct catctgcaga ataatgactg acttgtctaa ttcgtaggga tgtgaggttc 180 tgctgaggaa atgggtatga atgtgccttg aacacaaagc tctgtcaata agtgataca 239 <210> 945 <211> 181 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 945 gaggaccgag cacagaaatc ttagagattt cttgtcccct ctcaggtcat gtgtagatgc 60 gataaatcaa gtgattggtg tgcctgggtc tcactacaag cagcctatct gcttaagaga 120 ctctggagtt tcttatgtgc cctggtggac acttgcccac catcctgtga gtaaaagtga 180 a 181 <210> 946 <211> 228 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 946 gggatgacat gcactcagct cttggctcca ctgggatggg aggagaggac aagggaaatg 60 tcaggggcgg ggagggtgac agtggccgcc caaggcccac gagcttgttc tttgttcttt 120 gtcacaggga ctgaaaacct ctcctcatgt tctgctttcg attcgttaag agagcaacat 180 tttacccaca cacagataaa gttttccctt gaggaaacaa cagcttta 228 <210> 947 <211> 136 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 947 caggacccat cacgcctgtg cagtggcccc cacagaaaga ctgagctcaa ggtgggaacc 60 acgtctgcta acttggagcc ccagtgccaa gcacagtgcc tgcatgtatt tatccaataa 120 atgtgaaatt ctgtcc 136 <210> 948 <211> 193 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 948 gcagtctact agattgtgat cccttgagat atggaaggat gccttttttt ctctgcattt 60 aaaaaaatcc cccagcactt cccacagtgc ctattgatac ttggggaggg tgcttggcac 120 ttattgaata tatgatcggc catcaaggga agaactattg tgctcagaga cactgttgat 180 aaaaactcag gca 193 <210> 949 <211> 175 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 949 aaatttaatt ttctacgcct ctggggatat ctgctcagcc aatggaaaat ctgggttcaa 60 ccagcccctg ccatttctta agactttctg ctgcactcac aggatcctga gctgcactta 120 cctgtgagag tcttcaaact tttaaacctt gccagtcagg acttttgcta ttgca 175 <210> 950 <211> 183 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 950 taaatattga gcagatctat aggaagattg aacctgaata ttgccattat gcttgacatg 60 gtttccaaaa aatggtactc cacatacttc agtgagggta agtattttcc tgttgtcaag 120 aatagcattg taaaagcatt ttgtaataat aaagaatagc tttaatgata tgcttgtaac 180 taa 183 <210> 951 <211> 235 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 951 taactttttc tcaaagtcac tgatgtttgt tcctgttaaa tgtatagcat tgtaatgaga 60 gcccatcaaa tcctgagtgt cagtttgttg tccctattgt agatgaaata gtgatgtagc 120 aaaaacctag taaattctga atgcttttcc acgtagactt atctggaatg tgaacacaac 180 tctttggtta atagtaaatg cttaactgta gtcctgagta ggtgcatttc tgtct 235 <210> 952 <211> 154 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 952 agtatatttt ctatcttctg gtgacttgag cttgagctct gacaggcatg ggcctctccg 60 accttcatca ctattcttag gataatgctg gcgggcagag atgatcaatc atcatattaa 120 atcataatga gcttataatc ctcccactgg aaaa 154 <210> 953 <211> 280 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 953 atcagaaagg gcaacttact cttcctggca tcttattgta ttggagggtg accaccctgg 60 gcatggggtg ttggcagggg tcaaaaagct tatttctttt aatctcttac tcaacgaaca 120 catcttctga tgatttccca aaattaatga gaatgagatg agtagagtaa gatttgggtg 180 ggatgggtag gatgaagtat attgcccaac tctatgtttc tttgattcta acacaattaa 240 ttaagtgaca tgatttttac taatgtatta ctgagactag 280 <210> 954 <211> 206 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 954 tattcttcta taacactcta tatagagcta tgtgagtact aatcacattg aataatagtt 60 ataaaattat tgtatagaca tctgcttctt aaacagattg tgagttcttt gagaaacagc 120 gtggatttta cttatctgtg tattcacaga gcttagcaca gtgcctggta atgagcaagc 180 atacttgcca ttacttttcc ttccca 206 <210> 955 <211> 247 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 955 gctgaaattg tatctctcag taattttaga tgtcttttaa aaaattgaaa aacaaagtgt 60 tagactgtgt gcgtgtgcgt tgatgggcac tcaagagtcc cgtgagtcat ccagccctgc 120 ctttcccctg cgcccccatc ctctcacgtc ccgccctgcc tccacttggg gaccctgcct 180 cgtgtcgtct ttatctgcct attactcagc ctaaggaaac aagtacactc cacacatgca 240 taaagga 247 <210> 956 <211> 190 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 956 gtggagaacc acagctgcag agtaggcagc tgcctccagg atgagttact tgaaatttgc 60 cttgagtgtg ttacctcctt tccaagctcc tcgtgataat gcagacttcc tggagtacaa 120 acacaggatt tgtaattcct tactgtaacg gagtttagag ccagggctga tgctttggtg 180 tggccagcac 190 <210> 957 <211> 165 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 957 cccattgaaa agaccgagcc ttgtatgtat gttatggata cataaaatgc acgcaagcca 60 ttatctctcc atgggaagct aagttataaa aataggtgct tggtgtacaa aactttttat 120 atcaaaaggc tttgccattt ctatatgagt gggtttactg gtaaa 165 <210> 958 <211> 260 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 958 gaacagagag aaagtgctcc gtaaaagtga gctgcgatgc ggaggtgggc aagctcttcc 60 ctggaggggg aagagctctc aacccagagg gatctgacca ggaaggttca ccccccctcc 120 acccaggaag cccctgcaga cagtatgtgt tttaggcttt gctggccaaa tggtctctgc 180 cgtgactact cagctctgcc attgtggctg cagagtgacc atagaccttc tgaaagtgaa 240 tgagtatgac tgtgttccaa 260 <210> 959 <211> 197 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 959 aaatggtaaa catgagggtg ctcttgtgac ttaatttttg ttcaagggac taaattgctt 60 atgtttattc cctgtcagcg gagtggagaa tgtcattcat caataaacca aagccaatag 120 ctggagaatt gagatctggt tgaaagtggt ttatggttta catgctgtac tatcctgagg 180 aattgcgaga tattgct 197 <210> 960 <211> 187 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 960 aaaacatctg gttcaattac gctgaactct gactacatgt gggccagtaa taatatgaat 60 tggacttaag aataaacctt gtgtttaatc tctttttttc cttaaaattt taatgtgagt 120 tttctgttac gcaaattatc catgttagca catttggaac aaatgtataa atgtactttc 180 tgaataa 187 <210> 961 <211> 228 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 961 gggatgacat gcactcagct cttggctcca ctgggatggg aggagaggac aagggaaatg 60 tcaggggcgg ggagggtgac agtggccgcc caaggcccac gagcttgttc tttgttcttt 120 gtcacaggga ctgaaaacct ctcctcatgt tctgctttcg attcgttaag agagcaacat 180 tttacccaca cacagataaa gttttccctt gaggaaacaa cagcttta 228 <210> 962 <211> 213 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 962 actctccgga ttgaccaagt tcatcctggg ctccattggg tctgccattg cggctgtcat 60 tgcgaggttc tactagctcc ctgcccctcg ccctgcagag aagagaacca tgccagggga 120 gaaggcaccc agccatcctg acccagcgag gagccaacta tcccaaatat acctggggtg 180 aaatatacca aattctgcat ctccagagga aaa 213 <210> 963 <211> 104 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 963 gttggtgtgc tgaggtgtta gagagggacc atgtgtcact tgtgctttgc tcttgtccca 60 cgtgtcttcc actttgcata tgagccgtga actgtgcata gtgc 104 <210> 964 <211> 132 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 964 acattgattc cccatcgctg aaggacagaa ttcattgtgt ggcatttgta tttgatgcca 60 gctctattca atacttctcc tctcagatga tagtaaagat caaaagaatt cgaagggagt 120 tggtaaacgc tg 132 <210> 965 <211> 281 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 965 gttattaaca gtcctctggg cgtgctggag ctcactgaga aggcttctat tttgagcttg 60 gaatgttgtg ctgagctgtg cagcctgttc ctgcatctgt tgttcctgca ttttctgttg 120 ctctgccagc caattttgtt tggctatctc catttaactc acttgttcct gatggagtct 180 ctccctctcc tgcatcattt gctcgttctg cctttgaatc gccgccaacc tttgcgcttc 240 agccttttca gcttctgctt tcacttgtgc ctctgaggag a 281 <210> 966 <211> 239 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 966 gggagggtaa cctcactctt ctccaggcca ggcctccttg gactcccctg ggggtgtccc 60 actcttcttc cctctaaact gccccacctc ctaacctaat ccccccgccc cgctgccttt 120 cccaggctcc cctcacccca gcgggtaatg agcccttaat cgctgcctct aggggagctg 180 attgtagcag cctcgttagt gtcaccccct cctccctgat ctgtcagggc cacttagtg 239 <210> 967 <211> 174 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 967 ggtcctgtag ccctaagtgg tactaacttt ccttcattca acccacctgc gtctcatact 60 cacctcaccc cactgtggct gatttggaat tttgtgcccc catgtaagca ccccttcatt 120 tggcattccc cacttgagaa ttaccctttt gccccgaaca tgtttttctt ctcc 174 <210> 968 <211> 270 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 968 aaataaccac tttttgttgg gcaatatgaa atttttaaag gagtagaata ccaaatgata 60 gaaacagact gcctgaattg agaattttga tttcttaaag tgtgtttctt tctaaattgc 120 tgttccttaa tttgattaat ttaattcatg tattatgatt aaatctgagg cagatgagct 180 tacaagtatt gaaataatta ctaattaatc acaaatgtga agttatgcat gatgtaaaaa 240 atacaaacat tctaattaaa ggctttgcaa 270 <210> 969 <211> 276 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 969 gagtaagctc tagtccctct gtcctgtaga aagagccctg aagaatcagc aattttgttg 60 ctttattgtg gcatctgttc gaggtttgct tcctctttaa gtctgtttct tcattagcaa 120 tcatatcagt tttaatgcta ctactaacaa tgaacagtaa caataatatc cccctcaatt 180 aatagagtgc tttctatgtg caaggcactt ttcacgtgtc acctatttta acctttccaa 240 ccacataaat aaaaaaggcc attattagtt gaatct 276 <210> 970 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 970 taactttttc tcaaagtcac tgatgtttgt tcctgttaaa tgtatagcat tgtaatgaga 60 gcccatcaaa tcctgagtgt cagtttgttg tccctattgt agatgaaata gtgatgtagc 120 aaaaacctag taaattctga atgcttttcc acgtagactt atctggaatg tgaacacaac 180 tctttggtta atagtaaatg cttaactgta gtcctgagta ggtgcatttc tgtctgtctc 240 aataaatttt actttgtctg caaa 264 <210> 971 <211> 275 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 971 tattccatct acttttctat cgccgtcccc ttttgcagcc ctctctgggg atggactggg 60 taaatgttga cagaggccct gccccgttca cagatcctgg ccctgagcca gccctgtgct 120 cctccctccc ccaacactcc ctaccaaccc cctaatcccc tactccctcc accccccctc 180 cactgtaggc cactggatgg tcatttgcat ctccgtaaat gtgctctgct cctcagctga 240 gagagaaaaa aataaactgt atttggctgc aagaa 275 <210> 972 <211> 210 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 972 agaggctctt ctgcgtgtag tggttgtgca gagcctcatg catcacggag catgagaaga 60 cgttcccctg ctgccacctg ctcttgtcca cggtgagctt gctatagagg aagaaggagc 120 cgtcggagtc cagcacggga ggcgtggtct tgtagttgtt ctccggctgc ccattgctct 180 cccactccac ggcgatgtcg ctgggataga 210 <210> 973 <211> 235 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 973 gagtgtctca gaagtgtgct cctctggcct cagttctcct cttttggaac aacataaaac 60 aaatttaatt ttctacgcct ctggggatat ctgctcagcc aatggaaaat ctgggttcaa 120 ccagcccctg ccatttctta agactttctg ctccactcac aggatcctga gctgcactta 180 cctgtgagag tcttcaaact tttaaacctt gccagtcagg acttttgcta ttgca 235 <210> 974 <211> 162 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 974 ggacataaca gacttggaag cagatgatac agacttcttt ttttcataat caggttagtg 60 taagaaattg ccatttgaaa caatccattt tgtaactgaa ccttatgaaa tatatgtatt 120 tcatggtacg tattctctag cacagtctga gcaattaaat ag 162 <210> 975 <211> 249 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 975 aggccctctt gagagtctat ccagggaccc attgttttac tttaacagac cagaaaagat 60 gtttgttttc catgtcatta cccccagggg ataccgaatg tgtgggtaga aatttctctg 120 tagattaaaa atcagatttt tacatggatt caacaaagga gcgtcacttg gatttttgtt 180 ttcatccatg aatgtagctg cttctgtgta aaatgccatt ttgctattaa aaatcaattc 240 acgctggaa 249

Claims (27)

  1. 개체로부터 테스트 시료를 수득하는 단계;
    개체로부터 수득된 상기 테스트 시료로부터 표 2C로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커를 포함하는 바이오마커 패널의 발현 수준을 측정하는 단계;
    상기 바이오마커 패널에 대한 시료 발현 점수를 결정하는 단계;
    상기 시료 발현 점수와 임계 점수를 비교하는 단계; 및
    상기 시료 발현 점수가 상기 임계 발현 점수를 초과 또는 미만인지에 기반하여 상기 개체를 항-혈관신생 치료제에 반응성 또는 비-반응성으로 분류하는 단계를 포함하는 항-혈관신생 치료제에 대한 개체의 반응성을 예측하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 바이오마커 패널은 IGF2, SOX11, INS, CXCL17, SLC5A1, TMEM45A, CXCR2P1, MFAP2, MATN3, 또는 RTP4 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 바이오마커 패널은 표 2C에 나열된 바이오마커를 포함하는 것인 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시료 발현 점수는 각 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 것 및 그것을 해당 가중치와 곱하는 것에 의해 결정되고, 발현 시그니처는 각 바이오마커에 대한 상기 가중치를 규정하는 것인 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커 패널에서 각 바이오마커의 발현 수준은 마이크로어레이, 정량 PCR, 또는 면역분석법을 이용하여 측정되는 것인 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 발현 시그니처는
    이병 조직의 시료 세트로부터 총 RNA를 단리하는 단계;
    상기 단리된 총 RNA를 마이크로어레이와 혼성화시켜 시료 발현 데이터 세트를 수득하는 단계;
    규정된 유의성 임계값을 초과하는 가변성을 갖는 마이크로어레이 상의 그 프로브를 선택하여 예비 바이오마커 세트를 형성하는 단계;
    클러스터링 알고리즘을 이용하여 유사 발현 프로파일을 상기 예비 바이오마커 세트 내에서 바이오마커의 클러스터를 생성하는 단계;
    바이오마커의 각 클러스터에 대한 생물학적 과정 또는 생물학적 경로를 규명하는 단계;
    관심대상의 생물학적 과정 또는 생물학적 경로에 해당하는 클러스터를 선택하는 단계; 및
    감독 또는 비감독 훈련 알고리즘을 이용하여 상기 이병 조직의 시료 세트에서 선택된 클러스터 내 바이오마커의 발현 수준을 분석하는 것에 의해 발현 시그니처를 규정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 도출되는 것인 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 발현 시그니처는 PLS 분류자, SVM 분류자, SDA 분류자, 또는 DSDA 분류자를 이용하여 규정되는 것인 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이병 조직은 암 조직인 것인 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 암은 난소암, 전립선암, 유방암, 결장암, 또는 대장암인 것인 방법.
  10. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-혈관신생 치료제는 VEGF-경로-표적화 치료제, 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제, 내인성 혈관신생 저해제, 또는 면역조절제인 것인 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 VEGF-경로-표적화 치료제는 베바시주맙 (아바스틴), 아피버셉트 (VEGF 트랩), IMC-1121B (라무시루맙), 이마티닙 (글리벡), 소라페닙 (넥사바), 제피티닙 (이레사), 수니티닙 (수텐트), 엘로티닙, 티보지닙, 세디라닙 (레센틴), 파조파닙 (보트리엔트), BIBF 1120 (바가테프), 도비티닙, 세막사닙 (수겐), 악시티닙 (AG013736), 반데타닙 (작티마), 닐로티닙 (타시그나), 다사티닙 (스프라이셀), 바탈라닙, 모테사닙, ABT-869, TKI-258 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 안지오포이에틴-TIE2 경로 저해제는 AMG-386, PF-4856884 CVX-060, CEP-11981, CE-245677, MEDI-3617, CVX-241, 트라스투주맙 (허셉틴) 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  13. 청구항 10에 있어서, 상기 내인성 혈관신생 저해제는 톰보스폰딘, 엔도스타틴, 툼스타틴, 칸스타틴, 아레스틴, 안지오스타틴, 바소스타틴, 인터페론 알파 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  14. 청구항 10에 있어서, 상기 면역조절제는 탈리도미드 및 레날리도미드를 포함하는 것인 방법.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-혈관신생 치료제에 반응성으로서 분류는 좋은 예후를 나타내고, 상기 좋은 예후는 상기 항-혈관신생 치료제에 비-반응성으로서 분류와 비교하여 적어도 증가된 기대 생존 시간을 나타내는 것인, 상기 개체의 예후를 결정하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  16. 질환 또는 질병을 갖는 개체로부터 테스트 시료를 수득하는 단계;
    상기 개체로부터 수득된 이병 조직의 테스트 시료로부터, 표 2C로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함하는 제1 바이오마커 패널의 발현 수준을 측정하는 단계;
    상기 제1 바이오마커 패널에 대한 제1 시료 발현 점수를 결정하는 단계;
    상기 제1 시료 발현 점수와 제1 임계 점수를 비교하는 단계;
    상기 제1 시료 발현 점수가 제1 임계 점수를 초과 또는 미만인지에 기반하여 상기 개체를 좋은 예후 또는 나쁜 예후를 갖는 것으로 분류하는 단계로서, 상기 좋은 예후는 나쁜 예후와 비교하여 적어도 증가된 기대 생존 시간을 나타내고, 나쁜 예후일 경우 상기 개체로부터 수득된 이병 조직의 테스트 시료로부터 표 2A 또는 표 2B로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함하는 제2 바이오마커 패널의 발현 수준을 측정하는 것인 단계;
    상기 제2 바이오마커 패널에 대한 제2 시료 발현 점수를 결정하는 단계;
    상기 제2 시료 발현 점수와 제2 임계 점수를 비교하는 단계; 및
    상기 제2 시료 발현 점수가 상기 제2 임계 발현 점수를 초과 또는 미만인지에 기반하여 상기 개체를 항-혈관신생 치료제에 반응성 또는 비-반응성으로 분류하는 단계를 포함하는, 항-혈관신생 치료제에 대한 개체 반응성을 예측하고, 치료 예후를 제공하는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 제1 바이오마커 패널은 IGF2, SOX11, INS, CXCL17, SLC5A1, TMEM45A, CXCR2P1, MFAP2, MATN3, 또는 RTP4 중 하나 이상을 포함하고, 상기 제2 바이오마커 패널은 하나 이상의 CCDC80, INHBA, THBS2, SFRP2, MMP2, PLAU, FAP, FN1, COL8A1, 및 RAB31 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 제1 바이오마커 패널은 IGF2, SOX11, INS, CXCL17, SLC5A1, TMEM45A, CXCR2P1, MFAP2, MATN3, 또는 RTP4 중 하나 이상을 포함하고, 상기 제2 바이오마커 패널은 하나 이상의 TMEM200A, GJB2, MMP13, GFPT2, POSTN, BICC1, CDH11, MRVI1, PMP22, 및 COL11A1 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  19. 청구항 16에 있어서, 상기 제1 바이오마커 패널은 표 2C의 바이오마커로 이루어지고, 상기 제2 바이오마커 패널은 표 2A 또는 2B의 바이오마커로 이루어지는 것인 방법.
  20. 청구항 16 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커 패널에서 각 바이오마커의 발현 수준은 마이크로어레이, 정량 PCR, 또는 면역분석법을 이용하여 측정되는 것인 방법.
  21. 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 개체로부터 테스트 시료를 수득하는 단계;
    상기 개체로부터 수득된 테스트 시료로부터 표 2C로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함하는 바이오마커 패널의 발현 수준을 측정하는 단계;
    상기 바이오마커 패널에 대한 시료 발현 점수를 결정하는 단계;
    상기 시료 발현 점수와 임계 점수를 비교하는 단계; 및
    상기 시료 발현 점수가 상기 임계 발현 점수를 초과 또는 미만인지에 기반하여 상기 개체를 항-혈관신생 치료에 반응성인 암을 갖거나 암이 발병하기 쉬운 것으로 진단하는 단계를 포함하는, 항-혈관신생 치료에 반응성인, 암을 갖거나 또는 암이 발병하기 쉬운 것으로 개체를 진단하는 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 바이오마커 패널은 IGF2, SOX11, INS, CXCL17, SLC5A1, TMEM45A, CXCR2P1, MFAP2, MATN3, 또는 RTP4 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 바이오마커 패널은 표 2C에 나열된 바이오마커를 포함하는 것인 방법.
  24. 청구항 21 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시료 발현 점수는 각 바이오마커에 대한 발현 수준을 측정하는 것 및 그것과 해당 가중치를 곱하는 것에 의해 결정되고, 발현 시그니처는 각 바이오마커에 대한 상기 가중치를 규정하는 것인 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 발현 시그니처는 PLS 분류자, SVM 분류자, SDA 분류자, 또는 DSDA 분류자를 이용하여 규정되는 것인 방법.
  26. 청구항 21 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 난소암, 교모세포종, 유방암, 전립선암, 대장암 또는 결장암인 것인 방법.
  27. 청구항 21 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커 패널에서 각 바이오마커의 발현 수준은 마이크로어레이, 정량 PCR, 또는 면역분석법을 이용하여 측정되는 것인 방법.
KR1020157017703A 2012-12-03 2013-12-03 암을 위한 분자 진단 테스트 KR20150090246A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261732761P 2012-12-03 2012-12-03
US61/732,761 2012-12-03
PCT/GB2013/053202 WO2014087156A1 (en) 2012-12-03 2013-12-03 Molecular diagnostic test for cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150090246A true KR20150090246A (ko) 2015-08-05

Family

ID=49780086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157017703A KR20150090246A (ko) 2012-12-03 2013-12-03 암을 위한 분자 진단 테스트

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11091809B2 (ko)
EP (1) EP2925885B1 (ko)
JP (1) JP2015536667A (ko)
KR (1) KR20150090246A (ko)
CN (1) CN105102631A (ko)
AU (1) AU2013353839A1 (ko)
CA (1) CA2893033A1 (ko)
HK (1) HK1214633A1 (ko)
IL (1) IL239196A0 (ko)
MX (1) MX2015006955A (ko)
SG (1) SG11201504023SA (ko)
WO (1) WO2014087156A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021034091A1 (ko) * 2019-08-19 2021-02-25 재단법인 아산사회복지재단 교모세포종의 진단 방법
WO2022220531A1 (ko) * 2021-04-12 2022-10-20 연세대학교 산학협력단 유방암 진단을 위한 신규 바이오마커

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10260097B2 (en) 2011-06-02 2019-04-16 Almac Diagnostics Limited Method of using a gene expression profile to determine cancer responsiveness to an anti-angiogenic agent
EP2925885B1 (en) 2012-12-03 2020-02-05 Almac Diagnostic Services Limited Molecular diagnostic test for cancer
US10617755B2 (en) 2013-08-30 2020-04-14 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
US10456470B2 (en) 2013-08-30 2019-10-29 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
GB201409479D0 (en) * 2014-05-28 2014-07-09 Almac Diagnostics Ltd Molecular diagnostic test for cancer
GB201409478D0 (en) * 2014-05-28 2014-07-09 Almac Diagnostics Ltd Pro-angiogenic signature
GB201409476D0 (en) * 2014-05-28 2014-07-09 Almac Diagnostics Ltd Molecular subtype for use in prognosis
EP3169801A1 (en) * 2014-07-14 2017-05-24 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
CN104212440B (zh) * 2014-09-03 2016-03-30 无锡艾德美特生物科技有限公司 一类喹唑啉类荧光探针及其制备和应用
MX2017006864A (es) * 2014-12-23 2017-08-28 Genentech Inc Composiciones y métodos para tratar y diagnosticar cánceres resistentes a la quimioterapia.
CN108496084B (zh) * 2016-01-25 2021-11-05 赛诺菲 通过测量血浆生物标记的水平预测疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治疗的结果的方法
KR20190003957A (ko) * 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암 모니터링 및 치료 방법
MX2018014047A (es) * 2016-05-17 2019-06-20 Genentech Inc Firmas de genes estromales para el diagnóstico y uso en inmunoterapia.
WO2018124153A1 (ja) 2016-12-28 2018-07-05 公益財団法人がん研究会 抗ｖｅｇｆｒ－２抗体医薬品の治療効果を予測するバイオマーカー、検査方法、及び検査キット
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
DE112018002990T5 (de) * 2017-06-13 2020-04-02 Bostongene Corporation Systeme und verfahren zum erzeugen, visualisieren und klassifizieren von molekularen funktionellen profilen
US10636512B2 (en) * 2017-07-14 2020-04-28 Cofactor Genomics, Inc. Immuno-oncology applications using next generation sequencing
CA3069828A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Cofactor Genomics, Inc. Immuno-oncology applications using next generation sequencing
CN107621545B (zh) * 2017-07-26 2019-10-11 东南大学 Bicc1蛋白对精神疾病诊断的新用途
WO2019074920A1 (en) * 2017-10-10 2019-04-18 Oncocyte Corporation METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE DETECTION AND DIAGNOSIS OF BREAST CANCER
US20200294622A1 (en) * 2017-12-04 2020-09-17 Nantomics, Llc Subtyping of TNBC And Methods
CN108524937B (zh) * 2018-05-11 2020-05-05 中南大学湘雅三医院 Mrvi1-as1作为靶位点在制备治疗鼻咽癌紫杉醇化疗增敏药物中的应用
CN112996444A (zh) * 2018-08-31 2021-06-18 西诺医疗器械股份有限公司 基于超声和/或光声(oa/us)特征确定癌症分子亚型的方法和系统
CN109585011A (zh) * 2018-10-26 2019-04-05 朱海燕 胸痛患者的病症诊断方法及机器可读存储介质
CN110358827A (zh) * 2019-07-09 2019-10-22 中国人民解放军第四军医大学 Vmp1基因在病理诊断胶质母细胞瘤中的应用及其试剂盒的制备
CN111105843B (zh) * 2019-12-31 2023-07-21 杭州纽安津生物科技有限公司 一种hlai型分子与多肽的亲和力预测方法
CN111735949B (zh) * 2020-07-17 2023-07-21 北京信诺卫康科技有限公司 Wnt7a和CA125联合用作早期卵巢癌生物标志物以及试剂盒
CN112266961B (zh) * 2020-10-29 2023-05-12 中山大学附属第六医院 Tsg-6基因在预测结直肠癌转移及预后方面的应用
CN112592397B (zh) * 2020-12-31 2022-08-30 上海市胸科医院 Ccdc80来源的多肽及其用途
CN113035298B (zh) * 2021-04-02 2023-06-20 南京信息工程大学 递归生成大阶数行限制覆盖阵列的药物临床试验设计方法
EP4337910A2 (en) * 2021-05-13 2024-03-20 Arizona Board of Regents on behalf of The University of Arizona Method of targeted multi-panel approach and tiered a.i. use for differential diagnosis and prognosis
CN116482367A (zh) * 2023-05-04 2023-07-25 中国中医科学院望京医院(中国中医科学院骨伤科研究所) 一种联合mSEPT9检测和生物标志物的结直肠癌检测方法
CN116519954B (zh) * 2023-06-28 2023-10-27 杭州广科安德生物科技有限公司 一种结直肠癌检测模型构建方法、系统及生物标志物
CN117089621A (zh) * 2023-09-28 2023-11-21 上海爱谱蒂康生物科技有限公司 生物标志物组合及其在预测结直肠癌疗效中的应用

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202231A (en) 1987-04-01 1993-04-13 Drmanac Radoje T Method of sequencing of genomes by hybridization of oligonucleotide probes
US5525464A (en) 1987-04-01 1996-06-11 Hyseq, Inc. Method of sequencing by hybridization of oligonucleotide probes
GB8810400D0 (en) 1988-05-03 1988-06-08 Southern E Analysing polynucleotide sequences
US6040138A (en) 1995-09-15 2000-03-21 Affymetrix, Inc. Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays
US5547839A (en) 1989-06-07 1996-08-20 Affymax Technologies N.V. Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
EP0430881A3 (en) 1989-11-29 1991-10-23 Ciba-Geigy Ag Photochromic compounds, process for their preparation and their use
US5288644A (en) 1990-04-04 1994-02-22 The Rockefeller University Instrument and method for the sequencing of genome
US5324633A (en) 1991-11-22 1994-06-28 Affymax Technologies N.V. Method and apparatus for measuring binding affinity
ATE173767T1 (de) 1992-04-03 1998-12-15 Perkin Elmer Corp Proben zusammensetzung und verfahren
US5503980A (en) 1992-11-06 1996-04-02 Trustees Of Boston University Positional sequencing by hybridization
US5858659A (en) 1995-11-29 1999-01-12 Affymetrix, Inc. Polymorphism detection
US5470710A (en) 1993-10-22 1995-11-28 University Of Utah Automated hybridization/imaging device for fluorescent multiplex DNA sequencing
GB9401833D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Isis Innovation Method for discovering ligands
WO1997027317A1 (en) 1996-01-23 1997-07-31 Affymetrix, Inc. Nucleic acid analysis techniques
US6946442B2 (en) 1994-11-30 2005-09-20 Asif Syed Ahmed Method of hastening cervical ripening
GB9507238D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Isis Innovation Detecting dna sequence variations
US5661028A (en) 1995-09-29 1997-08-26 Lockheed Martin Energy Systems, Inc. Large scale DNA microsequencing device
US6680175B2 (en) 1998-05-05 2004-01-20 Adherex Technologies, Inc. Methods for diagnosing and evaluating cancer
US6998234B2 (en) 2000-11-03 2006-02-14 Oncotech, Inc. Methods for cancer prognosis and diagnosis relating to tumor vascular endothelial cells
WO2003096981A2 (en) 2002-05-15 2003-11-27 Seul, Kyung, Hwan Method of modulating angiogenesis
AU2003281325A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 The Johns Hopkins University Secreted and cytoplasmic tumor endothelial markers
CN1829741A (zh) 2003-05-30 2006-09-06 健泰科生物技术公司 利用抗－vegf抗体的治疗
US7659062B2 (en) 2003-06-03 2010-02-09 The Board of Trustee of the University of Arkansas System Gene expression profiling of uterine serous papillary carcinomas and ovarian serous papillary tumors
CN1922332B (zh) 2003-12-31 2013-06-12 宾夕法尼亚州研究基金会 预测并克服对卵巢癌化疗的抗性的方法及预测结肠癌发生的方法
US20080113874A1 (en) 2004-01-23 2008-05-15 The Regents Of The University Of Colorado Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
CA2563074C (en) 2004-04-09 2014-05-20 Genomic Health, Inc. Gene expression markers for predicting response to chemotherapy
BRPI0510266A (pt) * 2004-04-26 2007-10-30 Childrens Medical Center métodos para a detecção de uma doença ou distúrbio angiogênico em um indivìduo, para a detecção de cáncer em um indivìduo, para o tratamento de um indivìduo afetado com uma doença ou distúrbio angiogênico, para a determinação da probabilidade de eficácia de uma terapia anti-angiogênica, para a determinação da eficácia de uma terapia de teste na modulação dos nìveis de reguladores angiogênicos de plaqueta, para a criação de um registro ou perfil de plaqueta para uma doença ou distúrbio angiogênico e para a monitoração da eficácia de uma terapia em um indivìduo com uma doença ou distúrbio angiogênico
BRPI0511088A (pt) 2004-05-14 2007-12-26 Monica Nister identificação e caracterização de um subconjunto de glioblastomas sensìveis ao tratamento com imatinib
BRPI0513589A (pt) 2004-07-23 2008-05-13 Astrazeneca Ab método para selecionar um mamìfero tendo ou suspeito de ter um tumor para tratamento com uma droga de receptor de erbb
JP2008518610A (ja) 2004-11-03 2008-06-05 アルマック ダイアグノスティックス リミテッド トランスクリプトームマイクロアレイ技法およびそれを使用する方法
US7862995B2 (en) * 2004-12-10 2011-01-04 Targeted Molecular Diagnostics Methods and materials for predicting responsiveness to treatment with dual tyrosine kinase inhibitor
EP1861715B1 (en) 2005-03-16 2010-08-11 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors
EP1937837A2 (en) 2005-07-29 2008-07-02 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Methods and kits for the prediction of therapeutic success, recurrence free and overall survival in cancer therapies
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
US8445198B2 (en) 2005-12-01 2013-05-21 Medical Prognosis Institute Methods, kits and devices for identifying biomarkers of treatment response and use thereof to predict treatment efficacy
EP1963862A4 (en) 2005-12-05 2010-03-03 Merck & Co Inc METHODS FOR PREDICTING REACTION TO TREATMENT FROM EXPRESSION PROFILES OF PROTEIN AND TRANSCRIPTIONAL BIOMARKERS
WO2007067500A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Genomic Health, Inc. Predictors of patient response to treatment with egfr inhibitors
EP2363711A1 (en) 2006-01-27 2011-09-07 Tripath Imaging, Inc. Methods for identifying patients with an increased likelihood of having ovarian cancer and compositions therefor
CA2639070A1 (en) 2006-04-13 2007-11-01 Oncomethylime Sciences S.A. Novel tumour suppressor
US8768629B2 (en) 2009-02-11 2014-07-01 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling of tumors
BRPI0716944A2 (pt) 2006-09-19 2013-09-17 Novartis Ag biomarcadores de modulaÇço alvo, eficÁcia, diagnàstico, e/ou prognàstico para inibidores de raf
CA2694281A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Almac Diagnostics Limited A 3'-based sequencing approach for microarray manufacture
US20090092603A1 (en) 2007-09-25 2009-04-09 Bamdad Cynthia C Early diagnosis and treatment of drug resistance in muc1-positive cancer
NZ562237A (en) 2007-10-05 2011-02-25 Pacific Edge Biotechnology Ltd Proliferation signature and prognosis for gastrointestinal cancer
MX2010005057A (es) * 2007-11-09 2010-05-19 Genentech Inc Metodos y composiciones para uso de diagnostico en pacientes de cancer.
WO2009076229A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Oregon Health & Science University Methods to determine if a subject will respond to a bcr-abl inhibitor
US8507656B2 (en) * 2008-01-28 2013-08-13 Medimmune Limited Stabilized angiopoietin-2 antibodies and uses thereof
US8114593B2 (en) 2008-03-12 2012-02-14 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Cancer biomarker genes and gene products and methods for using the same
JP2011525106A (ja) 2008-06-04 2011-09-15 ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アリゾナ 瀰漫性ｂ大細胞型リンパ腫のマーカーおよびその使用方法
CA2726811C (en) 2008-06-06 2019-11-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Survival predictor for diffuse large b cell lymphoma
KR20110052627A (ko) 2008-07-16 2011-05-18 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 전립선암과 관련된 시그너처 및 ｐｃ결정인자 및 그의 사용 방법
WO2010010153A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Identification of subjects being susceptible to anti-angiogenesis therapy
EA020764B1 (ru) 2008-12-23 2015-01-30 Мерк Патент Гмбх Биомаркеры для ингибиторов с антиангиогенной активностью
WO2010088688A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Biotheranostics, Inc. Diagnosis of in situ and invasive breast cancer
US10179936B2 (en) 2009-05-01 2019-01-15 Genomic Health, Inc. Gene expression profile algorithm and test for likelihood of recurrence of colorectal cancer and response to chemotherapy
US7615353B1 (en) * 2009-07-06 2009-11-10 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Tivozanib response prediction
ES2530732T3 (es) 2009-09-17 2015-03-05 Hoffmann La Roche Procedimientos de diagnóstico para el cáncer de pulmón
KR20130115250A (ko) * 2010-09-15 2013-10-21 알막 다이아그노스틱스 리미티드 암에 대한 분자적 진단 테스트
WO2012054284A2 (en) * 2010-10-20 2012-04-26 University Of Tennessee Research Foundation Interferon gene signature and methods of use thereof
WO2012052757A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Astrazeneca Ab Tumour phenotype patient selection method
WO2012092336A2 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling for cancer
US10260097B2 (en) * 2011-06-02 2019-04-16 Almac Diagnostics Limited Method of using a gene expression profile to determine cancer responsiveness to an anti-angiogenic agent
CN104203268A (zh) 2012-01-13 2014-12-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于识别适于用vegf拮抗剂治疗的患者的生物标记物
EP2667193A1 (en) 2012-05-23 2013-11-27 Université d'Aix-Marseille MMP2 as a predictive biomarker of response to antiangiogenic therapy and survival after therapy in cancer patients
EP2925885B1 (en) 2012-12-03 2020-02-05 Almac Diagnostic Services Limited Molecular diagnostic test for cancer

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021034091A1 (ko) * 2019-08-19 2021-02-25 재단법인 아산사회복지재단 교모세포종의 진단 방법
WO2022220531A1 (ko) * 2021-04-12 2022-10-20 연세대학교 산학협력단 유방암 진단을 위한 신규 바이오마커

Also Published As

Publication number Publication date
US20160002732A1 (en) 2016-01-07
WO2014087156A1 (en) 2014-06-12
US11091809B2 (en) 2021-08-17
HK1214633A1 (zh) 2016-07-29
IL239196A0 (en) 2015-07-30
MX2015006955A (es) 2016-01-25
SG11201504023SA (en) 2015-06-29
CN105102631A (zh) 2015-11-25
EP2925885B1 (en) 2020-02-05
AU2013353839A1 (en) 2015-06-18
EP2925885A1 (en) 2015-10-07
CA2893033A1 (en) 2014-06-12
JP2015536667A (ja) 2015-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150090246A (ko) 암을 위한 분자 진단 테스트
CN109790583B (zh) 对肺腺癌亚型分型的方法
AU2019201577B2 (en) Cancer diagnostics using biomarkers
KR20140044341A (ko) 암에 대한 분자적 진단 검사
KR102023584B1 (ko) 위장관췌장 신경내분비 신생물 (GEP-NENs)의 예측 방법
RU2721916C2 (ru) Способы прогнозирования рака предстательной железы
DK2644713T3 (en) A Method for Diagnosing Neoplasms II
DK2471954T3 (en) Susceptibility genetic variants associated with cardiovascular diseases
KR20160117606A (ko) 항-혈관형성 약물에 대한 반응 및 암의 예후를 예측하기 위한 분자적 진단 시험
CN110382521A (zh) 从氧化应激区分肿瘤抑制性foxo活性的方法
AU2016295347A1 (en) Gene signature for immune therapies in cancer
KR20160052729A (ko) 폐암에 대한 분자적 진단 검사
AU2018210695A1 (en) Molecular subtyping, prognosis, and treatment of bladder cancer
CN106978480A (zh) 用于癌症的分子诊断试验
CN112795650A (zh) 使用靶基因表达的数学建模评价pi3k细胞信号传导途径活性
KR20140006898A (ko) 결장암 유전자 발현 시그니처 및 이용 방법
KR20110015409A (ko) 염증성 장 질환에 대한 유전자 발현 마커
CN101573453A (zh) 使用生物学途径基因表达分析来预测淋巴结阴性原发性乳腺癌的远处转移的方法
CN101258249A (zh) 检测黑素瘤的方法和试剂
KR20140140069A (ko) 전반적 발달장애의 진단 및 치료용 조성물 및 그 진단 및 치료 방법
KR20110057188A (ko) 바이오마커 프로파일 측정 시스템 및 방법
AU2015257483A1 (en) Biomarkers and combinations thereof for diagnosising tuberculosis
CN101111768A (zh) 肺癌预后
KR20160057416A (ko) 식도암에 대한 분자적 진단 검사
WO2021162981A2 (en) Methods and compositions for identifying castration resistant neuroendocrine prostate cancer

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid