CN117089621A - 生物标志物组合及其在预测结直肠癌疗效中的应用 - Google Patents

生物标志物组合及其在预测结直肠癌疗效中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种生物标志物组合及其在预测结直肠癌疗效中的应用。构建西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效预测模型的方法、西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的预测模型、西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的预测方法、用于预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的系统、生物标志物组合及其在制备预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效试剂盒中的应用、用于检测生物标志物组合的试剂及其在制备预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的试剂盒中的应用和一种生物标志物组合。所述生物标志物组合可以预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌的疗效，具有高灵敏度和高特异性的优点，为预测结直肠癌患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX的疗效提供有利的技术支持。

Description

生物标志物组合及其在预测结直肠癌疗效中的应用
技术领域
本发明属于生物信息学领域，具体涉及一种生物标志物组合及其在预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效中的应用。
背景技术
结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症死亡的第二大常见原因。早期肠癌无明显症状，出现症状就诊时往往已是晚期，失去根治性手术的机会，只能靠新辅助药物治疗提高生活质量甚至维持生存。近年来，随着奥沙利铂、西妥昔单抗联合FOLFOX和贝伐单抗等药物的出现，结直肠癌的医学治疗取得了较大的进步。尽管各种调节策略(如单克隆抗体联合化疗)的反应率有所提高，但晚期结直肠癌患者的五年生存率仅略高于12％。
耐药性是生存率低的主要原因之一。人们逐步认识到没有两个患者的癌症完全相同。同样癌症可能对化疗和放疗等常见治疗方案有不同的反应。但是个性化药物的选择依据过少，除少数患者，其他患者均以“一刀切”的方法进行全身治疗，只有一部分患者获益。而且在西妥昔单抗联合FOLFOX治疗中不可避免地会出现获得性耐药性，所有患者都会出现疾病进展，这限制了药物的临床疗效。目前已涌现的多项研究性专利均是基于基因组和转录组的基因表达水平实现对结直肠癌的诊断与预后预测，如结直肠癌的预后预测(专利号CN101389957B)，大肠癌相关的miRNA作为生物标志物的应用及大肠癌检测试剂盒(专利号CN107326092A)。然而在临床中，针对结直肠癌患者的西妥昔单抗联合FOLFOX治疗方案，仍未提供有效的治疗方案决择依据。
组织和血液的临床分析是支持患者治疗决策的最常用方法。由于侵袭性风险，组织活检很难监测结直肠癌治疗期间发生的动态时间和空间变化。体液循环系统及其组成的动态性质可以反映不同的生理或病理状态。血液中循环的蛋白质既可以是器官串扰的媒介，也可以是全身状态的标志物。目前，结直肠癌患者的治疗反应蛋白质组学图谱仍然是缺乏的，因此从生物学功能的执行者蛋白质的层面进行全景式的深入分析是非常有必要的，全面剖析结直肠癌的分子特征，开发药物治疗反应的预测模型，为结直肠癌患者提供精准治疗方案抉择依据。
发明内容
针对现有技术中缺少预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的技术方案的缺陷，本发明提供了一种生物标志物组合及其在预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效中的应用。所述生物标志物组合包括IDH3G、MDN1、KLC4、MYL9、SBF1和HTRA3，与西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效存在较高的相关性。
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种生物标志物组合，所述生物标志物组合包括以下一种或多种蛋白质：IDH3G、MDN1、KLC4、MYL9、SBF1和HTRA3。
为解决上述技术问题，本发明第二方面提供了一种用于检测如本发明第一方面所述的生物标志物组合的试剂，其中，所述试剂用于检测所述生物标志物组合的表达水平。
在本发明一较佳实施方案中，所述表达水平为基因表达水平、mRNA转录水平和/或蛋白表达水平。
在本发明一较佳实施方案中，所述试剂为用于检测如本发明第一方面所述的生物标志物组合的表达水平的基因组、转录组和/或蛋白质组测序的试剂。
在本发明一较佳实施方案中，所述试剂包括分别或同时与所述生物标志物组合中生物标志物特异性杂交的生物分子试剂。
在本发明一较佳实施方案中，所述生物分子试剂选自引物、探针和抗体。
为解决上述技术问题，本发明第三方面提供了一种如本发明第二方面所述的试剂在制备预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的试剂盒中的应用，其中，所述生物标志物组合为如本发明第一方面所述的生物标志物组合。
在本发明一较佳实施方案中，所述试剂为如本发明第二方面所述的试剂；和/或，所述西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌的疗效包括0-4个疗程的西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对结直肠癌的疗效；所述疗程包括0个、1个、2个、3个或4个疗程。
为解决上述技术问题，本发明第四方面提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含如本发明第二方面所述的试剂。
为解决上述技术问题，本发明第五方面提供了一种用于预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的方法，其中，所述方法包括检测如本发明第一方面所述的生物标志物组合的表达水平；所述方法为非诊断或治疗目的的。
在本发明一较佳实施方案中，所述表达水平为蛋白表达水平和/或mRNA转录水平。
在本发明一较佳实施方案中，所述试剂为如本发明第二方面所述的试剂。
为解决上述技术问题，本发明第六方面提供了一种西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效预测模型的构建方法，所述构建方法包括：
将蛋白质表达量数据库中的蛋白质表达量数据输入广义线性回归模型进行机器学习，构建得到所述预测模型；所述蛋白质表达量数据库中蛋白质表达量数据的来源包含接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感的结直肠癌患者血浆样本和接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感的结直肠癌患者血浆样本；所述蛋白质表达量数据包括如本发明第一方面所述的生物标志物组合的表达量数据。
在本发明一较佳实施方案中，所述结直肠癌患者血浆样本为接受0-4个疗程西妥昔单抗联合FOLFOX治疗后的样本。所述疗程包括0个、1个、2个、3个或4个疗程。
在本发明一较佳实施方案中，所述蛋白质表达量数据通过LC-MS技术得到，使用DIA(data-independent acquisition，数据非依赖性)检测方式采集；和/或，所述DIA检测方式采集的数据经Firmiana软件进行肽段匹配。
在本发明一更佳实施方案中，所述肽段匹配的数据库为UniProt人类蛋白质数据库；和/或，采用DIA-NN分析经Firmiana处理后的蛋白质表达量数据：使用iBAQ(Intensity-based absolute-protein-quantification，无标签的基于强度的绝对定量)方法进行蛋白质定量，计算各蛋白质的FOT(Fraction of total，定义为该蛋白质的iBAQ除以样品中所有已鉴定蛋白质的总iBAQ)，并将各蛋白的FOT作为蛋白质表达量数据输入广义线性回归模型。
在本发明一较佳实施方案中，所述广义线性回归模型的参数为：采用向后回归的方法筛选标志物，并利用R包Caret的train功能进行模型训练和predict函数进行模型预测。优选地，所述广义线性回归模型的R包包括：predict.model＝train(formula,data＝train_data,method＝"glm",family＝'binomial')(formula：模型公式，输入的分子组合；train_data：训练集)；预测代码：predict(predict.model,test_data)(predict.model：训练集得到的预测模型，test_data：内部或者外部验证集)。详细代码如下：
1.数据划分：data<-read.csv("表达矩阵.csv",header＝T,row.names＝1,check.names＝F)
set.seed(1234)
train<-sample(rownames(data),floor(nrow*0.6))
train_data<-data[train,]
test<-setdiff(rowname,train)
test_data<-data[test,]
2.模型训练：model<-glm(Response～IDH3G+MDN1+KLC4+MYL9+SBF1,data＝data,family＝binomial)
3.模型预测：predict<-data.frame(Prob＝round(predict(model,newdata＝train_data/test_data,type＝"response"),4),GoldStandard＝train_data$Response,stringsAsFactors＝F)
4.模型评价roc<-plot.roc(pred_train[,2],pred_train[,1],ylim＝c(0,1),xlim＝c(1,0),smooth＝F,ci＝TRUE,legacy.axes＝T,print.auc＝T)
在本发明一较佳实施方案中，所述广义线性回归模型的参数中，训练集参数设置为60％，验证集参数设置为40％。
为解决上述技术问题，本发明第七方面提供了一种西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的预测模型，其中，所述预测模型由如本发明第六方面所述的构建方法建构得到。
为解决上述技术问题，本发明第八方面提供了一种西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的预测方法，其中，所述预测方法包括将结直肠癌患者血浆样本的蛋白质表达量数据输入如本发明第七方面所述的预测模型，得到该结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗是否敏感的结果；所述蛋白质表达量数据包括如本发明第一方面所述的生物标志物组合的蛋白质表达量数据；所述预测方法为非诊断或治疗目的的。
在本发明一较佳实施方案中，所述结直肠癌患者血浆样本为经过0-4个疗程西妥昔单抗联合FOLFOX治疗后的样本。所述疗程包括0个、1个、2个、3个或4个疗程。
在本发明一较佳实施方案中，所述蛋白质表达量数据通过LC-MS技术得到，使用DIA(data-independent acquisition，数据非依赖性)检测方式采集。
在本发明一更佳实施方案中，所述DIA检测方式采集的数据经Firmiana软件进行肽段匹配。优选地，所述肽段匹配的数据库为UniProt人类蛋白质数据库；和/或，采用DIA-NN分析经Firmiana处理后的蛋白质表达量数据：使用iBAQ(Intensity-based absolute-protein-quantification，无标签的基于强度的绝对定量)方法进行蛋白质定量，计算各蛋白质的FOT(Fraction of total，定义为该蛋白质的iBAQ除以样品中所有已鉴定蛋白质的总iBAQ)，并将各蛋白的FOT作为蛋白质表达量数据输入所述预测模型。
在本发明一较佳实施方案中，所述判断结果的判断标准为：所述西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗敏感的预测概率＞0.5时，输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者具有治疗效果，否则输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者不具有治疗效果。或者所述判断结果的判断标准为：所述西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗不敏感的预测概率＞0.5时，输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者不具有治疗效果，否则输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感”，西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者具有治疗效果。具体地，当预测概率越接近于1或0时，预测结果越准确，例如模型输出的西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗敏感的预测概率越接近1时，输出的“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感”预测结果越准确；模型输出的西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗不敏感的预测概率越接近1时，输出的“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感”预测结果越准确。
为解决上述技术问题，本发明第九方面提供了一种用于预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的系统，其中，所述系统包括：
数据处理模块，用于接收或输入结直肠癌患者血浆样本中的蛋白质表达量数据，所述蛋白质表达量数据包括如本发明第一方面所述的生物标志物组合的蛋白质表达量数据。
判断并输出模块，用于在所述接收或输入完成后，通过如本发明第七方面所述的预测模型，得到所述结直肠癌患者血浆样本对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感的预测概率或对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感的预测概率，输出所述样本采用西妥昔单抗联合FOLFOX治疗结直肠癌是否有效果的判断结果；所述判断结果的判断标准如本发明第八方面所述。
在本发明一较佳实施方案中，所述结直肠癌患者血浆样本为接受0-4个疗程西妥昔单抗联合FOLFOX治疗后的样本；所述疗程包括0个、1个、2个、3个或4个疗程。
在本发明一较佳实施方案中，所述系统还包括数据处理模块，用于采集样本中的蛋白质表达量数据。优选地，所述采集为通过LC-MS技术得到，使用DIA(data-independentacquisition，数据非依赖性)检测方式采集。
在本发明一较佳实施方案中，所述DIA检测方式采集的蛋白质表达量数据经Firmiana软件进行肽段匹配。优选地，所述肽段匹配的数据库为UniProt人类蛋白质数据库；和/或，采用DIA-NN分析经Firmiana处理后的蛋白质表达量数据：使用iBAQ(Intensity-based absolute-protein-quantification，无标签的基于强度的绝对定量)方法进行蛋白质定量，计算各蛋白质的FOT(Fraction of total，定义为该蛋白质的iBAQ除以样品中所有已鉴定蛋白质的总iBAQ)，并将各蛋白的FOT作为蛋白质表达量数据输入所述预测模型。
为解决上述技术问题，本发明第十方面提供了一种计算机辅助的西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的预测方法，所述预测方法包括以下步骤：
步骤1：接收或输入结直肠癌患者血浆样本的蛋白质表达量数据，所述蛋白质表达量数据包括如本发明第一方面所述的生物标志物组合的蛋白质表达量数据；
步骤2：将步骤1接收或输入的生物标志物组合表达量数据输入如本发明第七方面所述的预测模型，输出对所述结直肠癌患者血浆样本的个体采用西妥昔单抗联合FOLFOX治疗结直肠癌是否敏感的判断结果。
任选地，所述结直肠癌患者血浆样本为经过0-4个疗程西妥昔单抗联合FOLFOX治疗后的样本；所述疗程包括0个、1个、2个、3个或4个疗程。
在本发明一较佳实施方案中，所述西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的预测方法还包括步骤0：采集样本中的生物标志物组合表达量数据。优选地，所述采集通过LC-MS技术得到，使用DIA(data-independent acquisition，数据非依赖性)检测方式采集。
在本发明一较佳实施方案中，所述DIA检测方式采集的数据经Firmiana软件进行肽段匹配。优选地，所述肽段匹配的数据库为UniProt人类蛋白质数据库；和/或，采用DIA-NN分析经Firmiana处理后的蛋白质表达量数据：使用iBAQ(Intensity-based absolute-protein-quantification，无标签的基于强度的绝对定量)方法进行蛋白质定量，计算各蛋白质的FOT(Fraction of total，定义为该蛋白质的iBAQ除以样品中所有已鉴定蛋白质的总iBAQ)，并将各蛋白的FOT作为蛋白质表达量数据输入所述预测模型。
为解决上述技术问题，本发明第十一方面提供了一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如本发明第九方面所述的系统的功能，或实现如本发明第八方面所述的西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的预测方法的步骤。
本发明中，可读存储介质可以采用的更具体可以包括但不限于：便携式盘、硬盘、随机存取存储器、只读存储器、可擦拭可编程只读存储器、光存储器件、磁存储器件或上述的任意合适的组合。
在可能的实施方式中，本发明还可以实现为一种程序产品的形式，其包括程序代码，当所述程序产品在终端设备上运行时，所述程序代码用于使所述终端设备执行实现如本发明第九方面所述的系统的功能，或实现如本发明第八方面所述的结直肠癌西妥昔单抗联合FOLFOX治疗效果预测方法的步骤。
其中，可以以一种或多种程序设计语言的任意组合来编写用于执行本发明的程序代码，所述程序代码可以完全地在用户设备上执行、部分地在用户设备上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户设备上部分在远程设备上执行或完全在远程设备上执行。
为解决上述技术问题，本发明第十二方面提供了一种电子设备，其包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，所述处理器用于执行所述计算机程序以实现如本发明第九方面所述的系统的功能，或如本发明第八方面所述的西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的预测方法的步骤。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明提供的生物标志物组合在结直肠癌患者西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感和不敏感的临床样本中的表达水平存在显著不同，因此本发明提供生物标志物组合可以预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌患者的疗效，具有高灵敏度和高特异性的优点，为预测结直肠癌患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗提供有利的技术支持。另外，所述生物标志物组合及相应构建的预测模型可以用于不同治疗阶段的西妥昔单抗联合FOLFOX治疗的疗效预测。
基于本发明的生物标志物组合研制相应的系统、计算机可读存储介质、电子设备和开发的预测方法，具有广泛的科研价值并为结直肠癌患者提供个性化预测，为患者推荐是否适合接受该西妥昔单抗联合FOLFOX治疗的方案。
附图说明
图1为本发明所述342例样本的平均丰度排序散点图。
图2为本发明所述标志物组合在训练集中的准确度结果。
图3为本发明所述标志物组合在验证集中的准确度结果。
图4为本发明所述标志物组合在不同治疗进程验证集中的准确度结果。
图5为本发明所述标志物组合在独立验证队列1中的准确率结果。
图6为本发明所述标志物组合在独立验证队列2中的准确率结果。
图7为预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的系统的结构示意图。
图8为电子设备的结构示意图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中是结直肠癌患者的接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗的临床样本，发现队列191个样本，包括治疗敏感组38个和非敏感组153个。不同治疗进程验证队列105个样本，包括治疗敏感组46个和非敏感组59个。独立验证队列集1：第一次治疗后评估样本集28个，包括治疗敏感组15个和非敏感组13个；独立验证队列集2：第二次治疗后评估样本集18个，包括治疗敏感组14个和非敏感组4个，共342个样本。临床上，依据《实体肿瘤疗效评价标准：RECIST 1.1》判断结直肠癌患者对治疗方案是否敏感。该标准将实体肿瘤接受治疗后的效果分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，其中，本发明将完全缓解(CR)和部分缓解(PR)定义为患者对治疗方案“敏感”(即治疗有效)，将疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)定义为患者对治疗方案“不敏感”(即治疗无效)。本研究的设计和实施由医学伦理委员会通过伦理投票批准和监督。已获得所有患者的书面知情同意。
实施例1结直肠癌患者的临床样本的预处理
采集全血样本并在Streck试管中离心。通过在4℃下1600g离心10min分离血浆，以去除不溶性固体，-80℃冻存备用。
实施例2临床样本的蛋白质及肽段提取
将裂解缓冲液(98μl的50mM NH4HCO3加入1mM PMSF)与2μl血浆样品混合，随后在95℃下保持3min。于37℃温育18-20h进行胰蛋白酶酶解(酶与底物的比例为1:50)。酶解结束后向样品中加入氨水，涡旋混匀后真空抽干，离心方法进行脱盐后真空干燥，获得用于质谱检测所需的肽段。
实施例3临床样本的质谱检测
用Q-Exactive HF-X混合四极轨道阱质谱仪(Thermo Fisher Scientific，Rockford，IL，USA)和高效液相色谱系统(EASY nLC 1200，Thermo Fisher)进行检测，并得到该肽样品对应的质谱数据。具体操作为：
抽干的肽样品重新溶解在溶剂A(0.1％甲酸的水溶液)中，上样至trap柱(100μm×2cm；粒子大小，3μm；孔径大小，)，后在分析柱上进行分离(150μm×8cm，粒子大小，1.9μm；孔径大小，/>)，梯度为6-95％流动相B(80％乙腈和0.1％甲酸)洗脱，流速为600nL/min，合计洗脱10min。质谱分析在数据独立采集(Data Independent Acquisition，DIA)模式下进行。一次全扫描(300-1400m/z，分辨率＝30,000)，离子阱中允许进入的最大离子数(automatic gain control target，AGC target)为3E+06离子，随后进行高能量碰撞诱导离解(碰撞能量为27％，AGC target为1E+06离子，最大注入时间为20ms)。液相色谱串联质谱系统使用Xcalibur软件(Thermo Scientific)控制进行数据采集。
实施例4质谱数据的收集和处理
所有数据均使用Firmiana(V1.0)进行处理。本实施例选择的预设为基于广义线性回归模型的机器学习算法。原始文件是根据Uniprot人类蛋白质数据库(released on 09-06-2021)检索。选择胰蛋白酶作为蛋白水解酶，最大允许两个漏切位点，固定修饰为carbamidomethyl(C)，动态修饰为protein acetyl(protein N-term)，oxidation(M)。第一个搜索质量耐受性为20ppm，离子产物50mmu。肽谱匹配(PSMs)和蛋白质的错误发现率(FDR)均小于1％。DIA的结果使用SpectraST软件将数据组合到光谱库中。共有327个文件用作参考光谱库，用于鉴定血液蛋白质。
使用DIA-NN(v1.7)分析DIA数据。DIA-NN使用默认设置(前体FDR:5％，Log lev:1，质量精确度：20ppm，质谱一级检测精确度：10ppm，扫描窗口：30，隐式蛋白质组：基因，量化策略：鲁棒LC(高精度))。将所鉴定的肽段定量结果记为所有参考谱库中色谱碎片离子峰面积的平均值。使用无标签的基于强度的绝对定量(iBAQ)方法进行蛋白质定量。计算峰面积值作为相应蛋白质的一部分。总分数(FOT)用于表示样品中特定蛋白质的标准化丰度。FOT定义为蛋白质的iBAQ除以样品中所有已鉴定蛋白质的总iBAQ。选择具有至少一条专属肽段(unique peptide)且1％ FDR的蛋白质。
实施例5筛选蛋白质标记物、建立模型
实施例中是结直肠癌患者的接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗的临床样本，发现队列191个样本，包括114例的训练集(包括一直治疗敏感组38个和一直非敏感组153个)和77例的验证集(包括治疗敏感组38个和非敏感组153个)。不同治疗进程验证队列105个样本，包括第一次治疗后全部样本集105个(包括治疗敏感组46个和非敏感组59个)，第二次治疗后评估样本集22个(包括治疗敏感组13个和非敏感组9个)，第三次治疗后评估样本集19个(包括治疗敏感组13个和非敏感组6个)，第四次治疗后评估样本集15个(包括治疗敏感组11个和非敏感组4个)。独立验证队列集1：第一次治疗后评估样本集28个(包括治疗敏感组15个和非敏感组13个)；独立验证队列集2：第二次治疗后评估样本集18个(包括治疗敏感组14个和非敏感组4个)。从这些样本中鉴定到9421种蛋白质，本发明以每种蛋白质在特定样本中的表达量占该样本中所有蛋白质表达量的比例(fraction of total，FOT)作为其归一化的表达量。将FOT值乘以10e5，再取以10为底的对数处理(图1)。发现队列、不同治疗进程验证队列、独立验证队列集1和独立验证队列集2之间的样本均不重合。
从发现队列选取存在显著差异的分子(FOT差异倍数大于1.5倍，即敏感样本中表达量/不敏感样本中表达量＞1.5或<0.67，且Wilcoxon rank-sum test检验并经Benjamini-Hochberg校正的p值小于0.05)，得到敏感组显著高表达的341个蛋白质和不敏感组显著高表达的235个蛋白质。随着治疗疗程的增加耐受比例逐步增加，本发明主要关注发现队列敏感组表达差异显著且与治疗疗程显著负相关的蛋白质和发现队列不敏感组表达差异显著且与治疗疗程显著正相关的蛋白质。共有39种蛋白质作为候选蛋白质：IDH3G、MDN1、KLC4、MYL9、SBF1、HTRA3、PPM1H、ACR、AKR1C3、BGN、CNTROB、EPB42、GZMM、KLK12、KLK13、NCL、PDE1A、PDE1C、TMPRSS12、YWHAQ、DNAJB11、RPS6KA4、SCN7A、REG1B、EFNA1、CHMP4B、TOM1L1、AFAP1L2、MSH3、SULT1C2、ATG7、FAAH、PPP4C、RBBP8NL、NAGK、NME7、PCK1、ATP5MG和PNO1(表1为39种候选蛋白质的表达差异情况)。
表1各蛋白质标志物的FOT检测值的差异倍数
基于广义线性回归模型的机器学习算法，将各候选标志物的FOT值输入如下所示的R包建立预测模型，分别预测结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX疗法“敏感”的预测概率或结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX疗法“不敏感”的预测概率：
用Caret包中的train函数进行模型训练；用prdict函数在验证集中进行模型的验证；广义线性回归模型的R包详细代码如下：
1.数据划分：data<-read.csv("表达矩阵.csv",header＝T,row.names＝1,check.names＝F)
set.seed(1234)
train<-sample(rownames(data),floor(nrow*0.6))
train_data<-data[train,]
test<-setdiff(rowname,train)
test_data<-data[test,]
2.模型训练：model<-glm(Response～IDH3G+MDN1+KLC4+MYL9+SBF1,data＝data,family＝binomial)
3.模型预测：predict<-data.frame(Prob＝round(predict(model,newdata＝train_data/test_data,type＝"response"),4),GoldStandard＝train_data$Response,stringsAsFactors＝F)
4.模型评价roc<-plot.roc(pred_train[,2],pred_train[,1],ylim＝c(0,1),xlim＝c(1,0),smooth＝F,ci＝TRUE,legacy.axes＝T,print.auc＝T)。
以下各组均使用相同的前述队列：
第1组：
在发现队列中，根据结直肠癌患者临床样本中的6种蛋白质分子生物标志物(IDH3G、MDN1、KLC4、MYL9、SBF1和HTRA3)的相对表达水平计算其AUC值，其中包括114例训练集，AUC为0.756(图2)；77例验证集，AUC为0.797(图3)。
模型对于接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗是否敏感的预测结果的判断方式为：
当输入的归一化蛋白质表达量数据(FOT)满足判断条件“所述西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗敏感的预测概率＞0.5”时，输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者具有治疗效果，否则输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者不具有治疗效果；或者，当输入的归一化表达量数据满足判断条件“所述西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗不敏感的预测概率＞0.5”时，输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者不具有治疗效果，否则输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感”，西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者具有治疗效果。具体地，当预测概率越接近于1或0时，预测结果越准确，例如模型输出的西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗敏感的预测概率越接近1时，输出的“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感”预测结果越准确；模型输出的西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗不敏感的预测概率越接近1时，输出的“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感”预测结果越准确。以下各组均适用该判断方式。
第2组：
为了进一步验证第1组生物标志物的性能，进一步在不同治疗进程验证队列中对该6种蛋白质分子生物标志物(IDH3G、MDN1、KLC4、MYL9、SBF1和HTRA3)组成蛋白质分子生物标志物组合的相对表达水平计算其预测准确度。在第一次治疗后全部样本集中，AUC为0.780，预测准确率为72.38％，灵敏度77.97％；在第二次治疗后评估样本集中，AUC为0.863，预测准确率为81.82％，灵敏度77.78％；第三次治疗后评估样本集中，AUC为0.795，预测准确率为73.68％，灵敏度84.62％；第四次治疗后评估样本集中，AUC为0.795，预测准确率为80％，灵敏度100％(图4)。
由此可以证明上述生物标志物组合及相应构建的预测模型可以用于不同治疗阶段的西妥昔单抗联合FOLFOX治疗的疗效预测，且效果均很好。
第3组：
在独立验证队列中根据该6种蛋白质分子生物标志物(IDH3G、MDN1、KLC4、MYL9、SBF1和HTRA3)组成蛋白质分子生物标志物组合的相对表达水平计算其预测准确度、灵敏度及特异性。在独立验证队列1中，AUC为0.949，预测准确率为92.90％，灵敏度92.31％(图5)；在独立验证队列2中，AUC为1，预测准确率为100％，灵敏度100％(图6)。对于待治疗的结直肠癌患者，根据蛋白质分子生物标志物的表达水平，得到该样本一组生物标志物的输出结果，得到该患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗方案的疗效效果的输出结果，从而向该患者推荐或不推荐该治疗方案(表2列举了独立验证队列里对部分患者做出的预测意见作为示例)。
表2独立验证队列1中第1组标志物的预测及输出结果
由上述结果可知，将结直肠癌患者的临床样本中的6种蛋白质分子生物标志物(IDH3G、MDN1、KLC4、MYL9、SBF1和HTRA3)联用，以本发明的预测模型，可预测结直肠癌患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗后是否敏感。该预测模型亦可以用于结直肠癌患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不同治疗阶段的治疗效果的预测。
同时，该预测模型在多种验证队列中均可很好地预测结直肠癌患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗后是否敏感。
实施例6预测结直肠癌西妥昔单抗联合FOLFOX治疗效果的系统
预测结直肠癌西妥昔单抗联合FOLFOX治疗效果的系统61：数据处理模块52和判断并输出模块53，还包括数据收集模块51(图7)。
数据收集模块51用于收集患者结直肠癌组织样本中所述生物标志物组合的表达量数据，并将其传输给数据处理模块。
数据处理模块52用于将接收或输入生物标志物组合的表达量数据输入判断并输出模块53。其中，所述生物标志物组合的表达量数据可通过数据收集模块51进行收集，亦可从其他来源获取所述生物标志物组合的表达数据。
判断并输出模块53用于在所述接收或输入完成后，通过如实施例5所述的预测模型，判断所述的计算结果是否符合预设的判断条件，所述判断条件为：所述西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗敏感的预测概率＞0.5时，输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者具有治疗效果，否则输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者不具有治疗效果；或者，所述西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗不敏感的预测概率＞0.5时，输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者不具有治疗效果，否则输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感”，西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者具有治疗效果。
实施例7电子设备
本实施例提供了一种电子设备，电子设备可以通过计算设备的形式表现(例如可以为服务器设备)，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，其中处理器执行计算机程序时可以实现本发明实施例5中预测结直肠癌西妥昔单抗联合FOLFOX疗效的方法。
图8示出了本实施例的硬件结构示意图，电子设备具体包括：
至少一个处理器91、至少一个存储器92以及用于连接不同系统组件(包括处理器91和存储器92)的总线93，其中：
总线93包括数据总线、地址总线和控制总线。
存储器92包括易失性存储器，例如随机存取存储器(RAM)921和/或高速缓存存储器922，还可以进一步包括只读存储器(ROM)923。
存储器92还包括具有一组(至少一个)程序模块924的程序，和/或，程序工具925，这样的程序模块924包括但不限于：操作系统、一个或者多个应用程序、其它程序模块以及程序数据，这些示例中的每一个或某种组合中可能包括网络环境的实现。
处理器91通过运行存储在存储器92中的计算机程序，从而执行各种功能应用以及数据处理，例如本发明实施例4的数据分析方法。
电子设备进一步可以与一个或多个外部设备94(例如键盘、指向设备等)通信。这种通信可以通过输入/输出(I/O)接口95进行。并且，电子设备还可以通过网络适配器96与一个或者多个网络(例如局域网(LAN)，广域网(WAN)和/或公共网络，例如因特网)通信。网络适配器96通过总线93与电子设备的其它模块通信。应当明白，尽管图中未示出，可以结合电子设备使用其它硬件和/或软件模块，包括但不限于：微代码、设备驱动器、冗余处理器、外部磁盘驱动阵列、RAID(磁盘阵列)系统、磁带驱动器以及数据备份存储系统等。
应当注意，尽管在上文详细描述中提及了电子设备的若干单元/模块或子单元/模块，但是这种划分仅仅是示例性的并非强制性的。实际上，根据本申请的实施方式，上文描述的两个或更多单元/模块的特征和功能可以在一个单元/模块中具体化。反之，上文描述的一个单元/模块的特征和功能可以进一步划分为由多个单元/模块来具体化。
实施例8计算机可读存储介质
本发明实施例提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，程序被处理器执行时实现本发明实施例4中预测结直肠癌西妥昔单抗联合FOLFOX疗效的方法的步骤。
其中，可读存储介质可以采用的更具体可以包括但不限于：便携式盘、硬盘、随机存取存储器、只读存储器、可擦拭可编程只读存储器、光存储器件、磁存储器件或上述的任意合适的组合。
在可能的实施方式中，本发明还可以实现为一种程序产品的形式，其包括程序代码，当所述程序产品在终端设备上运行时，所述程序代码用于使所述终端设备执行实现本发明实施例4中预测结直肠癌西妥昔单抗联合FOLFOX疗效的方法的步骤。
其中，可以以一种或多种程序设计语言的任意组合来编写用于执行本发明的程序代码，所述程序代码可以完全地在用户设备上执行、部分地在用户设备上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户设备上部分在远程设备上执行或完全在远程设备上执行。
最后，上述具体实施方法仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制。

Claims (12)

1.一种生物标志物组合，其特征在于，所述生物标志物组合包括以下一种或多种蛋白质：IDH3G、MDN1、KLC4、MYL9、SBF1和HTRA3。
2.一种用于检测如权利要求1中所述的生物标志物组合的试剂，其特征在于，所述试剂用于检测所述生物标志物组合的表达水平；
优选地，所述表达水平为基因表达水平、mRNA转录水平和/或蛋白质表达水平；
更优选地，所述试剂为用于检测如权利要求1所述的生物标志物组合的表达水平的基因组、转录组和/或蛋白质组测序的试剂；
进一步优选地，所述试剂为与所述生物标志物组合特异性结合，或者与编码所述生物标志物组合的核酸特异性杂交的生物分子试剂；
进一步更优选地，所述生物分子试剂选自引物、探针和抗体。
3.一种生物标志物组合或用于检测生物标志物组合的试剂在制备预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的试剂盒中的应用，其特征在于，所述生物标志物组合为如权利要求1所述的生物标志物组合；
优选地，所述试剂为如权利要求2所述的试剂；和/或，所述西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌的疗效包括0-4个疗程的西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对结直肠癌的疗效；所述疗程包括0个、1个、2个、3个或4个疗程。
4.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含如权利要求2所述的试剂。
5.一种用于预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的方法，其特征在于，所述方法包括使用试剂检测如权利要求1所述的生物标志物组合的表达水平；所述方法为非诊断或治疗目的的；
优选地，所述生物标志物组合的表达水平为蛋白质表达水平和/或mRNA转录水平；
更优选地，所述试剂为如权利要求2所述的试剂。
6.一种西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效预测模型的构建方法，其特征在于，所述构建方法包括：
将蛋白质表达量数据库中的蛋白质表达量数据输入广义线性回归模型进行机器学习，构建得到所述预测模型；所述蛋白质表达量数据库中蛋白质表达量数据的来源包含接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感的结直肠癌患者血浆样本和接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感的结直肠癌患者血浆样本；所述蛋白质表达量数据包括如权利要求1所述的生物标志物组合的表达量数据；
优选地，所述结直肠癌患者血浆样本为接受0-4个疗程西妥昔单抗联合FOLFOX治疗后的样本；
更优选地，所述蛋白质表达量数据通过LC-MS技术得到，使用DIA检测方式采集；和/或，所述DIA检测方式采集的数据经Firmiana软件进行肽段匹配；
进一步优选地，所述肽段匹配的数据库为UniProt人类蛋白质数据库；和/或，采用DIA-NN分析经Firmiana处理后的蛋白质表达量数据：使用iBAQ方法进行蛋白质定量，计算各蛋白质的FOT，并将各蛋白的FOT作为蛋白质表达量数据输入广义线性回归模型；
进一步更优选地，所述广义线性回归模型的参数中，训练集参数设置为60％，验证集参数设置为40％。
7.一种西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的预测模型，其特征在于，所述预测模型由如权利要求6所述的构建方法建构得到。
8.一种西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的预测方法，其特征在于，所述预测方法包括将结直肠癌患者血浆样本的蛋白质表达量数据输入如权利要求7所述的预测模型，得到该结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗是否敏感的判断结果；
所述判断结果的判断标准为：所述西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗敏感的预测概率＞0.5时，输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者具有治疗效果，否则输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者不具有治疗效果；或者，所述西妥昔单抗联合FOLFOX方案治疗不敏感的预测概率＞0.5时，输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感”，即西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者不具有治疗效果，否则输出的预测结果为“结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感”，西妥昔单抗联合FOLFOX治疗对该结直肠癌患者具有治疗效果；
所述蛋白质表达量数据包括如权利要求1所述的生物标志物组合的蛋白质表达量数据；
所述预测方法为非诊断或治疗目的的；
优选地，所述结直肠癌患者血浆样本为接受0-4个疗程西妥昔单抗联合FOLFOX治疗后的样本；所述疗程包括0个、1个、2个、3个或4个疗程。
9.一种用于预测西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的系统，其特征在于，所述系统包括：
数据处理模块，用于接收或输入结直肠癌患者血浆样本中的蛋白质表达量数据，所述蛋白质表达量数据包括如权利要求1所述的生物标志物组合的蛋白质表达量数据；
判断并输出模块，用于在所述接收或输入完成后，通过如权利要求7所述的预测模型，得到所述结直肠癌患者血浆样本对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗敏感的预测概率或对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗不敏感的预测概率，输出所述结直肠癌患者血浆样本来源的结直肠癌患者对西妥昔单抗联合FOLFOX治疗是否敏感的判断结果；所述判断结果的判断标准为如权利要求8所述的预测方法中所述的判断标准；
优选地，所述结直肠癌患者血浆样本为接受0-4个疗程西妥昔单抗联合FOLFOX治疗后的样本；所述疗程包括0个、1个、2个、3个或4个疗程。
10.一种计算机辅助的西妥昔单抗联合FOLFOX对结直肠癌疗效的预测方法，其特征在于，所述预测方法包括以下步骤：
步骤1：接收或输入结直肠癌患者血浆样本的蛋白质表达量数据，所述蛋白质表达量数据包括如权利要求1所述的生物标志物组合的蛋白质表达量数据；
步骤2：将步骤1接收或输入的蛋白质表达量数据输入如权利要求7所述的预测模型，输出对所述血浆样本来源的个体采用西妥昔单抗联合FOLFOX治疗结直肠癌是否敏感的判断结果；
优选地，所述结直肠癌患者血浆样本为经过0-4个疗程西妥昔单抗联合FOLFOX治疗后的样本；所述疗程包括0个、1个、2个、3个或4个疗程。
11.一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，其特征在于，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如权利要求9所述的系统的功能，或实现如权利要求10所述的预测方法的步骤。
12.一种电子设备，其包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，其特征在于，所述处理器用于执行所述计算机程序以实现如权利要求9所述的系统的功能，或实现如权利要求10所述的预测方法的步骤。
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