JP5808349B2 - セラノーシスのためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
癌のような病態および疾患に関するバイオマーカーは、生物学的分子、たとえばタンパク質、ペプチド、脂質、RNA、DNAならびにそれらのバリエーションおよび修飾を含む。
本明細書に開示されるものは、小胞、たとえば対象の細胞に由来する生物学的試料中に存在する小胞を解析することによって表現型を特徴決定する方法および組成物である。対象または個人の表現型を特徴決定することは、疾患もしくは病態の診断、疾患もしくは病態の予後、疾患期もしくは病態期、薬物効果、生理学的状態、臓器窮迫もしく臓器拒絶反応、疾患もしくは病態進行、疾患もしくは病態への治療関連性または具体的な生理学的もしくは生物学的状態の決定を含むことがあるが、これらに限定されない。
[本発明1001]
以下の工程を含む、それを必要とする対象において疾患または障害のセラノーシス(theranosis)を行う方法:
(a)対象由来の試料における小胞集団のバイオシグネチャーを同定する工程であって、該バイオシグネチャーが、1つもしくは複数の細胞特異的バイオマーカーの存在もしくはレベル、および/または1つもしくは複数の疾患特異的バイオマーカーの存在もしくはレベル、および1つもしくは複数の一般的小胞バイオマーカーの存在もしくはレベルを含む、工程;ならびに
(b)該バイオシグネチャーを参照と比較する工程であって、該比較が、該対象は治療剤に対する応答者と非応答者のどちらであるのかを示し、それによって、該疾患または障害のセラノーシスを行う工程。
[本発明1002]
前記対象が前記治療剤に曝露されたことがない、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記セラノーシスが、治療効果を決定する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記同定する工程が1回のアッセイ法で行われる、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記試料が体液を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記体液が、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液(CSF)、痰、唾液、骨髄、滑液、眼房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー液もしくは尿道球腺液、女性射精液、汗、糞便、毛髪、涙液、嚢胞液、胸膜液および腹膜液、心膜液、リンパ液、糜粥、乳糜、胆汁、間質液、月経分泌物、膿、皮脂、嘔吐物、膣分泌液、粘膜分泌液、水便、膵液、鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引液、胚盤胞腔液、または臍帯血を含む、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記体液が血清または血漿を含む、本発明1005の方法。
[本発明1008]
前記小胞集団が直径20nm〜800nmの小胞を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記小胞集団が直径20nm〜200nmの小胞を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記小胞集団を、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノメンブレン限外濾過、免疫吸着による捕捉、アフィニティー精製、アフィニティー捕捉、イムノアッセイ法、マイクロ流体工学分離、またはこれらの組み合わせに供する、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記1つまたは複数の細胞特異的バイオマーカー、1つまたは複数の疾患特異的バイオマーカー、および1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーがタンパク質を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記1つまたは複数の疾患特異的バイオマーカーが、EpCAM、B7H3、CD24、Tissue Factor、またはこれらの組み合わせを含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、CD63、CD9、CD81、CD82、CD37、CD53、Rab-5b、MFG-E8、アネキシンV、またはこれらの組み合わせを含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記バイオシグネチャーが結合物質を用いた解析を含む、本発明1001の方法。
[本発明1015]
前記バイオシグネチャーを同定する工程が、前記試料を3種の異なる分析物に特異的な少なくとも3種の結合物質と接触させる工程を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記結合物質が、抗原、DNA分子、RNA分子、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、ペプトイド、zDNA、ペプチド核酸(PNA)、ロックド(locked)核酸(LNA)、レクチン、ペプチド、デンドリマー、膜タンパク質標識物質、または化学物質を含む、本発明1014または1015の方法。
[本発明1017]
前記バイオシグネチャーを同定する工程が、1つまたは複数の核酸の評価を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記1つまたは複数の核酸が、DNA、mRNA、マイクロRNA、snoRNA、snRNA、rRNA、tRNA、siRNA、hnRNA、またはshRNAを含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記1つまたは複数の核酸が、miR-21、miR-205、miR-92、miR-147、miR-141、またはmiR-574のうちの1つまたは複数を含む、本発明1017の方法。
[本発明1020]
前記バイオシグネチャーを同定する工程が、1つまたは複数の核酸、ペプチド、タンパク質、脂質、抗原、糖質、および/またはプロテオグリカンの評価を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記1つまたは複数の核酸が、図3〜6、19〜24、26〜30、32、33、36、40〜42、47、51、53〜57、および/または60におけるマイクロRNAのうち1つまたは複数を含む、本発明1017の方法。
[本発明1022]
前記1つまたは複数の核酸が、miR-21、miR-205、miR-92、miR-147、またはmiR-574より選択されるマイクロRNAのうち1つまたは複数を含む、本発明1017の方法。
[本発明1023]
前記対象が前記疾患または障害に対して現在治療を受けていない、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記対象が前記疾患または障害に対して既存の治療を受けている、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記対象に前記治療剤を投与する工程をさらに含む、本発明1002の方法。
[本発明1026]
前記対象を前記治療剤に対する非応答者または応答者として同定することが、該対象の前記小胞バイオシグネチャーを、該治療剤に対する以前に同定された応答者および非応答者由来の小胞バイオシグネチャーのセットに関連付けることを含む、本発明1002の方法。
[本発明1027]
前記対象の小胞バイオシグネチャーが、以前に同定された非応答者由来の小胞バイオシグネチャーのセットよりも密接に、以前に同定された応答者由来の小胞バイオシグネチャーのセットと相関している場合、該対象が応答者として同定される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記対象の小胞バイオシグネチャーが、以前に同定された応答者由来の小胞バイオシグネチャーのセットよりも密接に、以前に同定された非応答者からの小胞バイオシグネチャーのセットと相関している場合、該対象が非応答者として同定される、本発明1026の方法。
[本発明1029]
前記対象を前記治療剤に対する非応答者または応答者として同定することが、以前に同定された応答者および非応答者を用いて訓練を受けた分類器に対して、該対象の前記小胞バイオシグネチャーを分類することを含む、本発明1002の方法。
[本発明1030]
前記疾患または障害が、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、または黒色腫を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記疾患または障害が前立腺癌を含み、前記バイオシグネチャーがPCSAおよびPSMAのうちの1つまたは複数、ならびにB7H3およびEpCamのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記疾患または障害が前立腺癌を含み、前記バイオシグネチャーがPCSAを含む、本発明1030の方法。
[本発明1033]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがDR3、STEAP、Epha2、TMEM211、unc93A、A33、CD24、NGAL、EpCam、MUC17、TROP2、およびTETSのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1034]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがCD9、EGFR、CD63、MUC1、TGM2、CD81、TIMP、EPHA2、TMEM211、UNC93A、CD66e、CD24、フェリチン、EpCAM、NGAL、GPR30、p53、MUC17、NCAM、およびB7H3のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1035]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがCD9、EPHA2、EGFR、CD63、MUC1、TGM2、CD81、TIMP1、GPR110、MMP9、TMEM211、UNC93、CD66e、CD24、Ngal、EpCAM、GPR30、OPN、MUC17、p53、MUC2、Ncam、およびTSG101のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1036]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがTMEM211およびCD24を含む、本発明1030の方法。
[本発明1037]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがEpCamおよびCD66を含む、本発明1030の方法。
[本発明1038]
前記疾患または障害が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーがEGFR、EPHA2、p53、およびKRASのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1039]
前記疾患または障害が乳癌を含み、前記バイオシグネチャーがCD9、HSP70、Gal3、MIS、EGFR、ER、ICB3、CD63、B7H4、MUC1、DLL4、CD81、ERB3、VEGF、BCA225、BRCA、CA125、CD174、CD24、ERB2、NGAL、GPR30、CYFRA21、CD31、cMET、MUC2、およびERB4のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1040]
前記疾患または障害が乳癌を含み、前記バイオシグネチャーがCD9、EphA2、EGFR、B7H3、PSMA、PCSA、CD63、STEAP、CD81、B7H3、STEAP1、ICAM1(CD54)、A33、DR3、CD66e、MFG-e8、ヘプシン、TMEM211、TROP-2、EGFR、マンマグロビン、ヘプシン、NPGP/NPFF2、PSCA、5T4、NGAL、NK-2、EpCam、NK-1R、5T4、PAI-1、およびCD45のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1041]
前記疾患または障害が乳癌を含み、前記バイオシグネチャーがBRCA、cMET、DLL4、EphA2、EGFR、ER、ERB2、ERB3、ERB4、およびVEGFのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1042]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがSPB、SPC、TFF3、PGP9.5、CD9、MS4A1、NDUFB7、Cal3、iC3b、CD63、MUC1、TGM2、CD81、B7H3、DR3、MACC1、TrkB、Tissue Factor(TF)、TIMP1、GPCR(GPR110)、MMP9、MMP7、TMEM211、TWEAK、CDADC1、UNC93、APC、A33、CD66e、CD24、ErbB2、CD10、BDNF、フェリチン、セプラーゼ、NGAL、EpCam、ErbB2、オステオポンチン(OPN)、LDH、HSP70、MUC2、NCAM、CXCL12、ハプトグロビン(HAP)、CRP、およびGro-αのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1043]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがEPHA2、CD24、EGFR、およびCEAのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1044]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがSPB、SPC、NSE、PGP9.5、CD9、P2RX7、NDUFB7、NSE、Gal3、オステオポンチン、CHI3L1、EGFR、B7H3、iC3b、MUC1、メソテリン、SPA、TPA、PCSA、CD63、AQP5、DLL4、CD81、DR3、PSMA、GPCR 110(GPR110)、EPHA2、CEACAM、PTP、CABYR、TMEM211、ADAM28、UNC93a、A33、CD24、CD10、NGAL、EpCam、MUC17、TROP2、およびMUC2のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1045]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがSPB、SPC、PSP9.5、NDUFB7、Gal3、iC3b、MUC1、GPCR 110、CABYR、およびMUC17のうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1046]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがCD9、CD63、CD81、B7H3、PRO GRP、CYTO 18、FTH1、TGM2、CENPH、アネキシンI、アネキシンV、ERB2、EGFR、CRP、VEGF、CYTO 19、CCL2、オステオポンチン(OST19)、オステオポンチン(OST22)、BTUB、CD45、TIMP、NACC1、MMP9、BRCA1、P27、NSE、M2PK、HCG、MUC1、CEA、CEACAM、CYTO 7、EPCAM、MS4A1、MUC1、MUC2、PGP9、SPA、SPA、SPD、P53、GPCR(GPR110)、SFTPC、UNCR2、NSE、INGA3、INTG b4、MMP1、PNT、RACK1、NAP2、HLA、BMP2、PTH1R、PAN ADH、NCAM、CD151、CKS1、FSHR、HIF、KRAS、LAMP2、SNAIL、TRIM29、TSPAN1、TWIST1、ASPH、およびAURKBのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1047]
前記疾患または障害が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーがASPH、BRCA1、EGFR、EPHA2、ErbB2、HIF、KRAS、MS4A1、P27、P53、ADH、PGP9、PGP9.5、およびVEGFのうちの1つまたは複数を含む、本発明1030の方法。
[本発明1048]
前記疾患または障害が癌を含み、前記バイオシグネチャーがABCC1、ABCG2、ACE2、ADA、ADH1C、ADH4、AGT、AR、AREG、ASNS、BCL2、BCRP、BDCA1、βIIIチューブリン、BIRC5、B-RAF、BRCA1、BRCA2、CA2、カベオリン、CD20、CD25、CD33、CD52、CDA、CDKN2A、CDKN1A、CDKN1B、CDK2、CDW52、CES2、CK 14、CK 17、CK 5/6、c-KIT、c-Met、c-Myc、COX-2、サイクリンD1、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、E-カドヘリン、ECGF1、EGFR、EML4- ALK融合体、EPHA2、エピレグリン、ER、ERBR2、ERCC1、ERCC3、EREG、ESR1、FLT1、葉酸受容体、FOLR1、FOLR2、FSHB、FSHPRH1、FSHR、FYN、GART、GNRH1、GNRHR1、GSTP1、HCK、HDAC1、hENT-1、Her2/Neu、HGF、HIF1A、HIG1、HSP90、HSP90AA1、HSPCA、IGF-1R、IGFRBP、IGFRBP3、IGFRBP4、IGFRBP5、IL13RA1、IL2RA、KDR、Ki67、KIT、K-RAS、LCK、LTB、リンホトキシンβ受容体、LYN、MET、MGMT、MLH1、MMR、MRP1、MS4A1、MSH2、MSH5、Myc、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、ODC1、OGFR、p16、p21、p27、p53、p95、PARP-1、PDGFC、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、PGP、PGR、PI3K、POLA、POLA1、PPARG、PPARGC1、PR、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、サバイビン、TK1、TLE3、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TS、TXN、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGF、VEGFA、VEGFC、VHL、YES1、およびZAP70のうちの1つまたは複数を含む、本発明1002の方法。
[本発明1049]
参照と比較した(a)の1つまたは複数のマーカーの過剰発現、過小発現、または突然変異を用いて、前記治療剤を選択する、本発明1048の方法。
[本発明1050]
(a)の1つまたは複数のマーカーがKRASを含み、野生型参照と比較したKRASにおける突然変異を用いて、治療剤を選択する、本発明1048の方法。
[本発明1051]
KRASにおける突然変異を、KRAS mRNAの配列決定によって判定する、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記KRAS mRNAが前記小胞集団内に負荷されている、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、1つまたは複数のテトラスパニンを含む、本発明1001〜1003のいずれかまたは本発明1031〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、CD9、CD63、およびCD81のうちの1つまたは複数を含む、本発明1001〜1003のいずれかまたは本発明1031〜1052のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、CD63、CD9、CD81、CD82、CD37、CD53、Rab-5b、MFG-E8、およびアネキシンVのうちの1つまたは複数を含む、本発明1001〜1003のいずれかまたは本発明1031〜1052のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、表3に挙げられた1つまたは複数のマーカーを含む、本発明1001〜1003のいずれかまたは本発明1031〜1052のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記前記疾患または障害が、癌、前癌状態、炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患もしくは障害、心血管疾患もしくは障害、神経疾患もしくは障害、感染症、または疼痛を含む、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、過形成性ポリープ、腺腫、結腸直腸癌、高度異形成、低度異形成、前立腺肥大症、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、肝細胞癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、食道癌、消化管間質腫瘍(GIST)、腎細胞癌(RCC)、胃癌、結腸直腸癌(CRC)、CRCデュークスB、CRCデュークスC-D、血液悪性腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫-DLBCL、B細胞リンパ腫-DLBCL-胚中心様、B細胞リンパ腫-DLBCL-活性化B細胞様、またはバーキットリンパ腫を含む、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病;急性骨髄性白血病;副腎皮質癌;AIDS関連癌;AIDS関連リンパ腫;肛門癌;虫垂癌;星状細胞腫;非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍;基底細胞癌;膀胱癌;脳幹部神経膠腫;脳腫瘍(脳幹部神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、上衣細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、および松果体芽腫を含む);乳癌;気管支腫瘍;バーキットリンパ腫;原発不明癌;カルチノイド腫瘍;原発不明癌;中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍;中枢神経系胚芽腫;子宮頸癌;小児癌;脊索腫;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性障害;結腸癌;結腸直腸癌;頭蓋咽頭腫;皮膚T細胞リンパ腫;内分泌膵島細胞腫瘍;子宮内膜癌;上衣芽腫;上衣腫;食道癌;嗅神経芽細胞腫;ユーイング肉腫;頭蓋外胚細胞腫瘍;性腺外胚細胞腫瘍;肝臓外胆管癌;胆嚢癌;胃癌;消化管カルチノイド腫瘍;消化管間質細胞腫瘍;消化管間質腫瘍(GIST);妊娠性絨毛性腫瘍;神経膠腫;毛様細胞性白血病;頭頸部癌;心臓癌;ホジキンリンパ腫;下咽頭癌;眼内黒色腫;膵島腫瘍;カポジ肉腫;腎臓癌;ランゲルハンス細胞組織球症;喉頭癌;口唇癌;肝臓癌;悪性線維性組織球腫;骨癌;髄芽腫;上衣細胞腫;黒色腫;メルケル細胞癌;メルケル細胞皮膚癌;中皮腫;原発不明転移性扁平上皮性頸部癌;口腔癌;多発性内分泌腫瘍症候群;多発性骨髄腫;形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;骨髄増殖性腫瘍;鼻腔癌;鼻咽頭癌;神経芽細胞腫;非ホジキンリンパ腫;非黒色腫皮膚癌;非小細胞肺癌;口腔癌;口腔癌;口腔咽頭癌;骨肉腫;その他の脳および脊髄の癌;卵巣癌;卵巣上皮癌;卵巣胚細胞腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵臓癌;乳頭腫症;副鼻腔癌;副甲状腺癌;骨盤癌;陰茎癌;咽頭癌;中間型松果体実質腫瘍;松果体芽腫;下垂体腫瘍;形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫;胸膜胚芽腫;原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫;原発性肝細胞肝癌;前立腺癌;直腸癌;腎臓癌;腎細胞(腎臓)癌;腎細胞癌;気道癌;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫;唾液腺癌;セザリー症候群;小細胞肺癌;小腸癌;軟部組織肉腫;扁平上皮癌;頸部扁平上皮癌;胃癌;テント上原始神経外胚葉性腫瘍;T細胞リンパ腫;精巣癌;咽頭癌;胸腺癌;胸腺腫;甲状腺癌;移行上皮癌;腎盂と尿管の移行上皮癌;絨毛性腫瘍;尿管癌;尿道癌;子宮癌;子宮肉腫;膣癌;外陰癌;ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症;またはウィルムス腫瘍を含む、本発明1057の方法。
[本発明1060]
前記前癌状態が、日光角化症、萎縮性胃炎、白斑症、紅色肥厚症、リンパ腫様肉芽腫症、前白血病、線維症、頸部異形成、子宮頸部異形成、色素性乾皮症、バレット食道、結腸直腸ポリープ、悪性転換性ウイルス感染症、HIV、またはHPVを含む、本発明1057の方法。
[本発明1061]
前記自己免疫疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病(CD)、潰瘍性大腸炎(UC)、骨盤炎症、血管炎、乾癬、糖尿病、自己免疫性肝炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)、橋本甲状腺炎、グレーブス病、強直性脊椎炎、シェーグレン病、CREST症候群、強皮症、リウマチ性疾患、臓器拒絶反応、原発性硬化性胆管炎、または敗血症を含む、本発明1057の方法。
[本発明1062]
前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、不安定プラーク、脳卒中、虚血、高血圧症、狭窄症、血管閉塞症、または血栓症事象を含む、本発明1057の方法。
[本発明1063]
前記神経疾患が、多発性硬化症(MS)、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、統合失調症、双極性障害、うつ病、自閉症、プリオン病、ピック病、認知症、ハンチントン病(HD)、ダウン症候群、脳血管疾患、ラスムッセン脳炎、ウイルス性髄膜炎、神経精神医学的全身性エリテマトーデス(NPSLE)、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、伝達性海綿状脳症、虚血再灌流障害(例えば脳卒中)、脳外傷、微生物感染症、または慢性疲労症候群を含む、本発明1057の方法。
[本発明1064]
前記疼痛が、線維筋痛症、慢性神経因性疼痛、または末梢神経因性疼痛を含む、本発明1057の方法。
[本発明1065]
前記感染症が、細菌感染、ウイルス感染、酵母菌感染、ウィップル病、プリオン病、肝硬変、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、HIV、HCV、肝炎、梅毒、髄膜炎、マラリア、結核、インフルエンザを含む、本発明1057の方法。
[本発明1066]
以下の工程を含む、それを必要とする対象において疾患または障害のセラノーシスを行う方法:
(a)対象由来の試料における小胞集団のバイオシグネチャーを同定する工程であって、該バイオシグネチャーがKRAS、BRAF、PIK3CA、および/またはc-kitの突然変異を含む工程;ならびに
(b)該バイオシグネチャーを参照と比較して、KRAS、BRAF、PIK3CA、および/またはc-kitにおける突然変異の存在を同定し、それによって該疾患または障害のセラノーシスを行う工程。
[本発明1067]
前記小胞集団から単離されたmRNAにおいて突然変異が検出される、本発明1066の方法。
[本発明1068]
前記バイオシグネチャーがKRASにおける突然変異を含む、本発明1066または1067の方法。
[本発明1069]
インビトロで行われる、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1070]
前記本発明のいずれかの方法を実施するための試薬の使用。
[本発明1071]
本発明1001〜1069のいずれかの方法を実施するための試薬を含むキット。
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、参照することにより組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同程度に、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示されるものは、生物学的試料、たとえば細胞培養物、生物または対象由来の試料の表現型を特徴決定する方法およびシステムである。表現型は、一つまたは複数のバイオマーカーを評価することによって特徴決定することができる。バイオマーカーは、小胞または小胞集団、提示された小胞表面抗原または小胞ペイロードと関連し得る。本明細書において使用される小胞ペイロードは、小胞内に封じ込められた実体を含む。小胞関連バイオマーカーは、膜結合バイオマーカーおよび可溶性バイオマーカーの両方を含むことができる。バイオマーカーはまた、体液中で評価される循環バイオマーカー、たとえばマイクロRNAまたはタンパク質であることもできる。断りない限り、小胞またはバイオマーカー成分に関して本明細書において使用される「精製」または「単離」という用語は、細胞または生物からのそのような成分の部分的または完全な精製または単離をいう。さらに、断りない限り、結合物質を使用する小胞単離への言及は、小胞を結合物質と結合させることを含み、そのような結合が、出発原料中の他の生物学的実体から該小胞を隔てる完全な単離をもたらすかどうかには関わらない。
本明細書に開示されるものは、膜小胞のような小胞を解析することによって個人の表現型を特徴決定するための製品およびプロセスである。表現型は、対象の観察可能な任意の特徴または特性、たとえば疾患もしくは病態、病期もしくは病態期、疾患もしくは病態に対する感受性、病期もしくは病態の予後、生理学的状態または治療剤に対する応答であり得る。表現型は、対象の遺伝子発現ならびに環境要因の影響および二つの間の相互作用ならびに核酸配列に対する後成的変化から生じ得る。
対象の1つ以上の表現型を、対象から得られる生体試料中の小胞などの1つまたは複数の小胞を分析することによって決定することができる。対象または患者としては、ウシ、トリ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、または霊長類動物(ヒトおよび非ヒト霊長類を含む)等の哺乳動物を挙げることができるが、これらに限定されない。対象はまた、シベリアトラ等の絶滅の危機に瀕しているために重要な哺乳動物、ヒトによって消費用に農場で育てられる動物等の経済的に重要な哺乳動物、またはペットとして、または動物園で飼育されている動物等の、ヒトにとって社会的に重要な動物が含まれ得る。このような動物の例としては、ネコおよびイヌ等の肉食動物、ブタ(pig)、雄ブタ、およびイノシシを含むブタ(swine)、ウシ、雄ウシ、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン、およびラクダ、またはウマ等の反芻動物または有蹄動物が挙げられるが、これらに限定されない。また、絶滅の危機に瀕したトリ、または、動物園で飼育されるトリ、ならびに家禽(fowl)、さらに具体的には、家畜化された家禽、すなわち、シチメンチョウ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ等の家禽類(poultry)も含まれる。また、家畜化されたブタおよびウマ(競争馬を含む)も含まれる。加えて、農業および水産、ならびに他の活動と関係がある動物等の、商業活動と関係がある任意の動物種も含まれ、ここで、疾患のモニタリング、診断、および治療の選択は、経済的生産性および/または食物連鎖の安全性のため、畜産において通常の業務である。
対象から得られる生物学的試料は任意の体液であることができる。たとえば、生物学的試料は、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液(CSF)、痰、唾液、骨髄、滑液、眼房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液(前立腺液を含む)、カウパー液もしくは尿道球腺液、女性射精液、汗、糞便、毛髪、涙液、嚢胞液、胸膜液および腹膜液、心膜液、リンパ液、糜粥、乳糜、胆汁、間質液、月経分泌物、膿、皮脂、嘔吐物、膣分泌液、粘膜分泌液、水便、膵液、鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引液または他の洗浄液であることができる。生物学的試料はまた、胎児もしくは母体起源であってもよい胞胚腔液、臍帯血または母体循環物を含むこともある。生物学的試料はまた、小胞および他の循環バイオマーカーを得ることができる組織試料または生検材料であってもよい。たとえば、試料由来の細胞を培養し、培養物から小胞を単離することができる(たとえば実施例1を参照)。様々な態様において、本明細書に開示されるバイオマーカーまたは、より具体的にはバイオシグネチャーは、様々な方法、たとえば血液、血漿、血清または前記生物学的試料のいずれかからの核酸分子の抽出、ポリペプチド(または機能性フラグメント)バイオマーカーを同定するためのタンパク質または抗体アレイの使用ならびに核酸およびポリペプチド分子の同定および評価のための当技術分野において公知の他のアレイ、配列決定、PCRおよびプロテオミック技術を使用して、そのような生物学的試料から直接評価することができる(たとえば、核酸もしくはポリペプチドバイオマーカーまたはそれらの機能性フラグメントの存在またはレベルの同定)。
本発明の方法は、小胞集団を評価することを含め、一つまたは複数の小胞を評価することを含むことができる。本明細書において使用される小胞とは、細胞から流出する膜小胞である。小胞または膜小胞は、非限定的に、循環微小胞(cMV)、微小胞、エキソソーム、ナノ小胞、デキソソーム、ブレブ、小水疱、プロスタソーム、微粒子、内腔内小胞、膜フラグメント、内腔内エンドソーム小胞、エンドソーム様小胞、エキソサイトーシスビヒクル、エンドソーム小胞、エンドソーマル小胞、アポトーシス体、多胞体、分泌小胞、リン脂質小胞、リポソーム小胞、アルゴソーム、テキサソーム、セクレソーム、トレロソーム、メラノソーム、オンコソームまたはエキソサイトーシスビヒクルを含む。さらに、小胞は、様々な細胞プロセスによって産生されることがあるが、本発明の方法は、そのような小胞が生物学的試料中に存在し、本明細書に開示される方法によって特徴決定することができる限り、任意の一つの機構に限定されない、または依存しない。事実、断りない限り、ある種の小胞を使用する方法を他の種類の小胞に適用することができる。小胞は、ペイロードとも呼ばれる可溶性成分を含むことができる内部区画を包囲する細胞膜に類似した脂質二重層を有する球形構造を含む。いくつかの態様において、本発明の方法は、直径約40〜100nmの小さな分泌小胞であるエキソソームを使用する。種類および特徴の決定を含む膜小胞の考察に関しては、Thery et al., Nat Rev Immunol. 2009 Aug; 9(8):581-93を参照すること。様々な種類の小胞のいくつかの性質は表2におけるものを含む。
生物学的試料またはそのような生物学的試料から得られる小胞中で様々なバイオマーカー分子を評価することができる。マイクロRNAは、本発明の方法によって評価される一つのクラスのバイオマーカーを含む。本明細書においてはmiRNAまたはmiRとも呼ばれるマイクロRNAは、長さ約21〜23ヌクレオチドの短いRNA鎖である。miRNAは、DNAから転写される遺伝子によってコードされるが、タンパク質へと翻訳はされず、したがって、コードRNAを含む。miRは、pri-miRNAとして知られる一次転写物からプロセシングされてpre-miRNAと呼ばれる短いステムループ構造になり、最終的には一本鎖miRNAになる。pre-miRNAは一般に、自己相補的領域において自らに折り重なる構造を形成する。そして、これらの構造が、動物においてはヌクレアーゼDicerによって、または植物においてはDCL1によってプロセシングされる。成熟したmiRNA分子は、一つまたは複数のメッセンジャーRNA(mRNA)分子に対して部分的に相補的であり、タンパク質の翻訳を調節するように機能することができる。miRNAの同定された配列は、公表されているデータベース、たとえばwww.microRNA.org、www.mirbase.orgまたはwww.mirz.unibas.ch/cgi/miRNA.cgiでアクセスすることができる。
循環バイオマーカーは、体液、たとえば血液、血漿、血清中に検出可能であるバイオマーカーを含む。循環癌バイオマーカーの例は、心臓トロポニンT(cTnT)、前立腺癌に対する前立腺特異的抗原(PSA)および卵巣癌に対するCA125を含む。本発明の循環バイオマーカーは、タンパク質、核酸、たとえばDNA、mRNAおよびマイクロRNA、脂質、糖質および代謝産物を非限定的に含む、体液中に検出することができる任意の適切なバイオマーカーを含む。循環バイオマーカーは、細胞と関連しないバイオマーカー、たとえば膜関連であるバイオマーカー、膜フラグメントに埋め込まれたバイオマーカー、生物学的複合体の一部であるバイオマーカーまたは溶液中に遊離状態にあるバイオマーカーを含むことができる。一つの態様において、循環バイオマーカーは、対象の生物学的流体中に存在する一つまたは複数の小胞と関連したバイオマーカーである。
小胞は、解析の前に精製または濃縮することもできる。小胞の解析は、生物学的試料の一つまたは複数の小胞集団の量を定量することを含むことができる。たとえば、不均一な小胞集団を定量することもできるし、均一な小胞集団、たとえば特定のバイオマーカープロファイルを有する小胞集団、特定のバイオシグネチャーを有する小胞集団または特定の細胞型に由来する小胞集団を不均一な小胞集団から単離し、定量することもできる。小胞の解析はまた、本明細書に記載するように、小胞の一つまたは複数の特定のバイオマーカープロファイルまたはバイオシグネチャーを定量的または定性的に検出することを含むこともできる。
対象からの生物学的試料をろ過モジュールに通してろ過し、そのろ過モジュールから小胞を含む保持物を回収することにより、小胞を生物学的試料から単離することができる。方法は、対象からの生物学的試料を、フィルタを含むろ過モジュールに通してろ過すること、およびろ過モジュールから小胞を含む保持物を回収して、それによって小胞を生物学的試料から単離することを含むことができる。一つの態様において、フィルタは、約100キロダルトンよりも大きな分子を保持する。
結合物質とは、循環バイオマーカー、たとえば小胞または小胞の成分に結合する物質である。結合物質は、捕捉物質および/または検出物質として使用することができる。捕捉物質は、たとえば小胞の成分またはバイオマーカーに結合することにより、循環バイオマーカーに結合およびこれを捕捉することができる。たとえば、捕捉物質は、小胞表面の抗原に結合する捕捉抗体または捕捉抗原であることができる。検出物質は、循環バイオマーカーに結合し、それにより、バイオマーカーの検出を容易にすることができる。たとえば、基体に対して隔離されている抗原またはアプタマーを含む捕捉物質を使用して試料中の小胞を捕捉することができ、標識を担持する抗原またはアプタマーを含む検出物質を使用して、検出物質の標識の検出を介して、捕捉された小胞を検出することができる。いくつかの態様において、小胞は、同じ小胞バイオマーカーを認識する捕捉物質および検出物質を使用することによって評価される。たとえば、小胞集団は、テトラスパニンを使用して、たとえば基体に結合した抗CD9抗体を使用することによって捕捉することができ、捕捉された小胞は、捕捉された小胞を標識するための蛍光標識された抗CD9抗体を使用して検出することができる。他の態様において、小胞は、様々な小胞バイオマーカーを認識する捕捉物質および検出物質を使用して評価される。たとえば、小胞集団は、細胞特異的マーカーを使用して、たとえば基体に結合した抗PCSA抗体を使用することによって捕捉することができ、捕捉された小胞は、捕捉された小胞を標識するための蛍光標識された抗CD9抗体を使用して検出することができる。同様に、小胞集団は、一般的小胞マーカーを使用して、たとえば基体に結合した抗CD9抗体を使用することによって捕捉することができ、捕捉された小胞は、捕捉された小胞を標識するための細胞特異的または疾患特異的マーカーに対する蛍光標識された抗体を使用して、検出することができる。
ビーズまたはマイクロスフェア等の粒子を用いた小胞の単離または検出はまた、フローサイトメトリーを用いても行うことができる。フローサイトメトリーは、流体の流れ中に懸濁した微細粒子を選別するために使用することができる。粒子が通過する際、粒子を選択的に帯電させ、それらの出口で別個の経路に偏向させることができる。したがって、高度の精度および速度を伴って、生体試料等の元の混合物から集団を分離することが可能である。フローサイトメトリーは、光学/電子検出装置を流れる単一の細胞の物理的および/または化学的特性の同時の多様性解析を可能にする。単一周波数(色)の光線、多くの場合、レーザー光線が、流体力学的に集束された流体の流れに向けられる。多くの検出器が、1つは光線に沿って(前方散乱またはFSC)、および幾つかはこれに垂直に(側方散乱またはSSC)、流れが光線を通過する点に向けられ、1つ以上の蛍光検出器が存在する。
多重実験は、一つのアッセイにおいて複数の解析対象物を同時に計測することができる実験を含む。小胞および関連するバイオマーカーを多重に評価することができる。異なる小胞集団を多重化するために異なる結合物質を使用することができる。異なる小胞集団は、異なる結合物質を使用して単離または検出することができる。生物学的試料中の各集団は、上記のような異なるシグナル伝達標識、たとえば蛍光体、量子ドットまたは放射性標識によって標識することができる。標識は、結合物質に直接結合させることもできるし、小胞に結合する結合物質を検出するために間接的に使用することもできる。二つ以上のアフィニティーエレメントに結合する三つ以上の差次的に標識された小胞集団は、合計したシグナルを生成できるため、多重化アッセイにおいて検出される集団の数は標識の分解能およびシグナルの合計に依存する。
小胞は、関心対象の小胞に特異的な新規な抗原に対する抗体等の、小胞の新規成分に対する結合物質を用いて、単離または検出され得る。関心対象の小胞に特異的な新規な抗原は、アレイまたは複数個の粒子等の基体に結合した既知の組成の異なる試験化合物を用いて単離され得るかまたは同定され得、これは、大量の化学的/構造的空間を、そのほんのわずかな空間のみを使用して適切にサンプリングをすることを可能にし得る。また、同定された新規な抗原は、小胞のバイオマーカーとしての役割も果たし得る。例えば、起始細胞に特異的な小胞に対して同定された新規な抗原は、有用なバイオマーカーであり得る。
小胞を単離するまたは同定するための方法は、マイクロ流体工学デバイスと組み合わせて使用することができる。マイクロ流体工学デバイスを用いて、本明細書に記載されるような小胞を単離または検出する方法を行うことができる。マイクロ流体工学デバイスは、「ラボチップ(lab-on-a-chip)」システム、生物医学的なマイクロ電気機械システム(bioMEM)、または多構成の集積システムとも称され得、小胞を単離し、分析するために使用することができる。そのようなシステムは、小胞の結合、バイオシグネチャーの検出を可能にするプロセス、および他のプロセスを小型化および分画化する。
本明細書に開示される結合物質を使用して、小胞、たとえば起始細胞小胞または特異的バイオシグネチャーを有する小胞を単離または検出することができる。結合物質は、不均一な小胞集団を試料から単離または検出するために使用することもできるし、均一な小胞集団、たとえば特異的バイオシグネチャーを有する起始細胞特異的小胞集団を不均一な小胞集団から単離または検出するために使用することもできる。
対象からの生物学的試料を解析し、その試料中の一つまたは複数の小胞集団のレベル、量または濃度を測定することにより、小胞の表現型を特徴決定することができる。小胞の量を測定する前に小胞を精製または濃縮することができる。または、事前の精製または濃縮なしに、小胞の量を試料から直接アッセイすることもできる。小胞は、起始細胞特異的小胞または特異的なバイオシグネチャーを有する小胞であることができる。小胞の量は、診断、予後判定、セラノーシスまたは応答者/非応答者状態の予測のような表現型を特徴決定するとき使用することができる。いくつかの態様において、量は、妊娠または妊娠期のような生理学的または生物学的状態を決定するために使用される。小胞の量はまた、治療効果、疾患もしくは病態の病期または疾患もしくは病態の進行を決定するために使用することもできる。たとえば、小胞の量は、疾患の病期または進行の増大に比例または反比例することができる。小胞の量はまた、疾患または病態の進行をモニターするかまたは治療に対する対象の応答をモニターするために、使用することもできる。
本発明のバイオシグネチャーを使用して試料を分類することができる。解析を弁別するための技術は当業者に公知である。たとえば、試料を、所与の疾患または障害に対する所与の治療に対する応答者または非応答者として分類するか、またはそれであると予測することができる。多くの統計的分類技術が当業者に公知である。教師あり学習法においては、二つ以上の群からの試料の群が統計的分類法によって解析される。二つ以上の群を識別する分類器を構築するために使用することができるバイオマーカーを発見することができる。そして、分類器が新たな試料を二つ以上の群の一つと関連させることができるように新たな試料を解析することができる。一般に使用される教師あり分類器は、非限定的に、ニューラルネットワーク(多層パーセプトロン)、サポートベクターマシン、k近傍法、混合正規分布モデル、ガウシアン、ナイーブベイス、決定木および放射基底関数(RBF)分類器を含む。線形分類法は、フィッシャー線形判別解析、ロジスティック回帰、ナイーブベイス分類器、パーセプトロンおよびサポートベクターマシン(SVM)を含む。本発明で使用するための他の分類器は、二次分類器、k近傍法、ブースティング、決定木、ランダムフォレスト、ニューラルネットワーク、パターン認識、ベイジアンネットワークおよび隠れマルコフモデルを含む。当業者は、これらおよび他の分類器が、それらのいずれかの改良を含め、本発明の範囲内にあると考えられることを理解するであろう。
本発明にしたがって、表面およびペイロード小胞関連バイオマーカーならびに/またはマイクロRNAおよびタンパク質を含む循環バイオマーカーを含む、小胞集団を評価することにより、バイオシグネチャーを得ることができる。対象に由来するバイオシグネチャーを使用して、その対象の表現型を特徴決定することができる。バイオシグネチャーはさらに、一つまたは複数のさらなるバイオマーカー、たとえば循環バイオマーカーまたは関心対象の小胞と関連したバイオマーカーのレベルを含むことができる。関心対象の小胞のバイオシグネチャーは、小胞表面に存在する特定の抗原またはバイオマーカーを含むことができる。バイオシグネチャーはまた、検査されるマイクロRNAを含む、ペイロードとして小胞内に担持される一つまたは複数の抗原またはバイオマーカーを含むことができる。バイオシグネチャーは、小胞表面に存在する一つまたは複数の抗原またはバイオマーカーと小胞中に検出される一つまたは複数のバイオマーカーとの組み合わせを含むことができる。バイオシグネチャーはさらに、小胞に関する、そのバイオマーカー以外の他の情報を含むこともできる。そのような情報は、小胞サイズ、循環半減期、代謝半減期およびインビボまたはインビトロの比活性を含むことができる。バイオシグネチャーは、分類器を構築するために使用されるバイオマーカーまたは他の特徴を含むことができる。
表現型を特徴決定するために使用されるバイオシグネチャーは、一つまたは複数のバイオマーカーを含むことができる。バイオマーカーは、循環バイオマーカー、膜関連マーカー、または小胞内もしくは小胞表面上に存在する成分であることができる。これらのバイオマーカーは、非限定的に、核酸(たとえばRNA(mRNA、miRNAなど)またはDNA)、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、抗原、脂質、糖質またはプロテオグリカンを含む。
乳癌に固有のバイオマーカーは、図3に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができる。
小胞からの、卵巣癌に固有のバイオマーカーは、図4に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、卵巣癌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-200a、miR-141、miR-200c、miR-200b、miR-21、miR-141、miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-203、miR-205、miR-214、miR-199*、もしくはmiR-215、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、miR-199a、miR-140、miR-145、miR-100、miR-let-7クラスター、もしくはmiR-125b-1、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、ERCC1、ER、TOPO1、TOP2A、AR、PTEN、HER2/neu、CD24、もしくはEGFR、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
小胞からの、肺癌に固有のバイオマーカーは、図5に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、肺癌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。
小胞からの結腸癌特異的バイオマーカーは、図6に記載されているような、一つまたは複数の(たとえば2、3、4、5、6、7、8またはそれよりも多い)過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNAまたはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、結腸癌特異的バイオシグネチャーを創製するために使用することができる。たとえば、バイオシグネチャーは、一つまたは複数の過剰発現miR、たとえば非限定的にmiR-24-1、miR-29b-2、miR-20a、miR-10a、miR-32、miR-203、miR-106a、miR-17-5p、miR-30c、miR-223、miR-126、miR-128b、miR-21、miR-24-2、miR-99b、miR-155、miR-213、miR-150、miR-107、miR-191、miR-221、miR-20a、miR-510、miR-92、miR-513、miR-19a、miR-21、miR-20、miR-183、miR-96、miR-135b、miR-31、miR-21、miR-92、miR-222、miR-181b、miR-210、miR-20a、miR-106a、miR-93、miR-335、miR-338、miR-133b、miR-346、miR-106b、miR-153a、miR-219、miR-34a、miR-99b、miR-185、miR-223、miR-211、miR-135a、miR-127、miR-203、miR-212、miR-95もしくはmiR-17-5pまたはこれらの任意の組み合わせを含むことができる。バイオシグネチャーはまた、一つまたは複数の過小発現miR、たとえばmiR-143、miR-145、miR-143、miR-126、miR-34b、miR-34c、let-7、miR-9-3、miR-34a、miR-145、miR-455、miR-484、miR-101、miR-145、miR-133b、miR-129、miR-124a、miR-30-3p、miR-328、miR-106a、miR-17-5p、miR-342、miR-192、miR-1、miR-34b、miR-215、miR-192、miR-301、miR-324-5p、miR-30a-3p、miR-34c、miR-331、miR-548c-5p、miR-362-3p、miR-422aもしくはmiR-148bまたはこれらの任意の組み合わせを含むことができる。
小胞からの腺腫対過形成性ポリープ特異的バイオマーカーは、図7に記載されているような、一つまたは複数の(たとえば2、3、4、5、6、7、8またはそれよりも多い)過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチドまたはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、腺腫対過形成性ポリープ特異的バイオシグネチャーを創製するために使用することができる。たとえば、解析することができる一つまたは複数のmRNAは、ABCA8、KIAA1199、GCG、MAMDC2、C2orf32、229670_at、IGF1、PCDH7、PRDX6、PCNA、COX2もしくはMUC6またはこれらの任意の組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
小胞からのIBD対正常バイオマーカーは、図8に記載されているような、一つまたは複数の(たとえば2、3、4、5、6、7、8またはそれよりも多い)過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNAまたはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、IBD対正常特異的バイオシグネチャーを創製するために使用することができる。たとえば、解析することができる一つまたは複数のmRNAは、REG1A、MMP3またはこれらの任意の組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
小胞からの腺腫対CRC特異的バイオマーカーは、図9に記載されているような、一つまたは複数の(たとえば2、3、4、5、6、7、8またはそれよりも多い)過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNAまたはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、腺腫対CRC特異的バイオシグネチャーを創製するために使用することができる。たとえば、解析することができる一つまたは複数のmRNAは、GREM1、DDR2、GUCY1A3、TNS1、ADAMTS1、FBLN1、FLJ38028、RDX、FAM129A、ASPN、FRMD6、MCC、RBMS1、SNAI2、MEIS1、DOCK10、PLEKHC1、FAM126A、TBC1D9、VWF、DCN、ROBO1、MSRB3、LATS2、MEF2C、IGFBP3、GNB4、RCN3、AKAP12、RFTN1、226834_at、COL5A1、GNG2、NR3C1*、SPARCL1、MAB21L2、AXIN2、236894_at、AEBP1、AP1S2、C10orf56、LPHN2、AKT3、FRMD6、COL15A1、CRYAB、COL14A1、LOC286167、QKI、WWTR1、GNG11、PAPPAもしくはELDT1またはこれらの任意の組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
小胞からのCRCに対してIBDに固有のバイオマーカーは、図10に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、CRCに対してIBDに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、227458_at、INDO、CXCL9、CCR2、CD38、RARRES3、CXCL10、FAM26F、TNIP3、NOS2A、CCRL1、TLR8、IL18BP、FCRL5、SAMD9L、ECGF1、TNFSF13B、GBP5、もしくはGBP1、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
小胞からの、CRCデュークスC-Dに対してデュークスBに固有のバイオマーカーは、図11に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、CRCデュークスC-Dに対してデュークスD-Bに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、TMEM37*、IL33、CA4、CCDC58、CLIC6、VERSUSNL1、ESPN、APCDD1、C13orf18、CYP4X1、ATP2A3、LOC646627、MUPCDH、ANPEP、C1orf115、HSD3B2、GBA3、GABRB2、GYLTL1B、LYZ、SPC25、CDKN2B、FAM89A、MOGAT2、SEMA6D、229376_at、TSPAN5、IL6R、もしくはSLC26A2、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
小胞からの、高度異形成を有する腺腫に対して低度異形成を有する腺腫に固有のバイオマーカーは、図12に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、高度異形成の腺腫に対して低度異形成の腺腫に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、SI、DMBT1、CFI*、AQP1、APOD、TNFRSF17、CXCL10、CTSE、IGHA1、SLC9A3、SLC7A1、BATF2、SOCS1、DOCK2、NOS2A、HK2、CXCL2、IL15RA、POU2AF1、CLEC3B、ANI3BP、MGC13057、LCK*、C4BPA、HOXC6、GOLT1A、C2orf32、IL10RA、240856_at、SOCS3、MEIS3P1、HIPK1、GLS、CPLX1、236045_x_at、GALC、AMN、CCDC69、CCL28、CPA3、TRIB2、HMGA2、PLCL2、NR3C1、EIF5A、LARP4、RP5-1022P6.2、PHLDB2、FKBP1B、INDO、CLDN8、CNTN3、PBEF1、SLC16A9、CDC25B、TPSB2、PBEF1、ID4、GJB5、CHN2、LIMCH1、もしくはCXCL9、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
小胞からの、クローン病(CD)に対して潰瘍性大腸炎(UC)に固有のバイオマーカーは、図13に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、CDに対してUCに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、IFITM1、IFITM3、STAT1、STAT3、TAP1、PSME2、PSMB8、HNF4G、KLF5、AQP8、APT2B1、SLC16A、MFAP4、CCNG2、SLC44A4、DDAH1、TOB1、231152_at、MKNK1、CEACAM7*、1562836_at、CDC42SE2、PSD3、231169_at、IGL@*、GSN、GPM6B、CDV3*、PDPK1、ANP32E、ADAM9、CDH1、NLRP2、215777_at、OSBPL1、VNN1、RABGAP1L、PHACTR2、ASH1L、213710_s_at、CDH1、NLRP2、215777_at、OSBPL1、VNN1、RABGAP1L、PHACTR2、ASH1、213710_s_at、ZNF3、FUT2、IGHA1、EDEM1、GPR171、229713_at、LOC643187、FLVCR1、SNAP23*、ETNK1、LOC728411、POSTN、MUC12、HOXA5、SIGLEC1、LARP5、PIGR、SPTBN1、UFM1、C6orf62、WDR90、ALDH1A3、F2RL1、IGHV1-69、DUOX2、RAB5A、もしくはCP、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、CDに対してUCに固有の、小胞からのバイオマーカーとしても使用することができる。
小胞からの、正常なものに対して過形成性ポリープに固有のバイオマーカーは、図14に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、正常なものに対して過形成性ポリープに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、SLC6A14、ARHGEF10、ALS2、IL1RN、SPRY4、PTGER3、TRIM29、SERPINB5、1560327_at、ZAK、BAG4、TRIB3、TTL、FOXQ1、または任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
小胞からの、正常なものに対して低度異形成を有する腺腫に固有のバイオマーカーは、図15に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、正常なものに対して低度異形成の腺腫に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得るRNAとしては、UGT2A3、KLK11、KIAA1199、FOXQ1、CLDN8、ABCA8、もしくはPYY、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、正常なものに対して低度異形成の腺腫に固有のバイオマーカーとして使用することができる。さらに、正常なものに対して低度異形成の腺腫に対するエキソソームのバイオマーカーとして使用することができるsnoRNAとしては、GAS5を挙げることができるが、これに限定されない。
小胞からの、正常なものに対して腺腫に固有のバイオマーカーは、図16に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、正常なものに対して腺腫に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、KIAA1199、FOXQ1、もしくはCA7、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。正常なものに対して腺腫に固有の小胞からのバイオマーカーとして使用することができるタンパク質、リガンド、またはペプチドとしては、クラステリンを挙げることができるが、これに限定されない。
小胞からの、正常なものに対してCRCに固有のバイオマーカーは、図17に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、正常なものに対してCRCに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、VWF、IL8、CHI3L1、S100A8、GREM1、もしくはODC、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、正常なものに対してCRCに固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、良性前立腺肥大症(BPH)に固有のバイオマーカーは、図18に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、BPHに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。小胞中で評価され得るタンパク質、リガンド、またはペプチドとしては、無傷フィブロネクチンを挙げることができるが、これに限定されない。
小胞からの、前立腺癌に固有のバイオマーカーは、図19に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、前立腺癌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、前立腺癌のバイオシグネチャーには、miR-9、miR-21、miR-141、miR-370、miR-200b、miR-210、miR-155、またはmiR-196aを含むことができる。幾つかの態様において、該バイオシグネチャーは、miR-202、miR-210、miR-296、miR-320、miR-370、miR-373、miR-498、miR-503、miR-184、miR-198、miR-302c、miR-345、miR-491、miR-513、miR-32、miR-182、miR-31、miR-26a-1/2、miR-200c、miR-375、miR-196a-1/2、miR-370、miR-425、miR-425、miR-194-1/2、miR-181a-1/2、miR-34b、let-7i、miR-188、miR-25、miR-106b、miR-449、miR-99b、miR-93、miR-92-1/2、miR-125a、もしくはmiR-141、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。
小胞からの、黒色腫に固有のバイオマーカーは、図20に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、黒色腫に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-19a、miR-144、miR-200c、miR-211、miR-324-5p、miR-331、もしくはmiR-374、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、miR-9、miR-15a、miR-17-3p、miR-23b、miR-27a、miR-28、miR-29b、miR-30b、miR-31、miR-34b、miR-34c、miR-95、miR-96、miR-100、miR-104、miR-105、miR-106a、miR-107、miR-122a、miR-124a、miR-125b、miR-127、miR-128a、miR-128b、miR-129、miR-135a、miR-135b、miR-137、miR-138、miR-139、miR-140、miR-141、miR-149、miR-154、miR-154#3、miR-181a、miR-182、miR-183、miR-184、miR-185、miR-189、miR-190、miR-199、miR-199b、miR-200a、miR-200b、miR-204、miR-213、miR-215、miR-216、miR-219、miR-222、miR-224、miR-299、miR-302a、miR-302b、miR-302c、miR-302d、miR-323、miR-325、let-7a、let-7b、let-7d、let-7e、もしくはlet-7g、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。
小胞からの、膵臓癌に固有のバイオマーカーは、図21に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、膵臓癌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-221、miR-181a、miR-155、miR-210、miR-213、miR-181b、miR-222、miR-181b-2、miR-21、miR-181b-1、miR-220、miR-181d、miR-223、miR-100-1/2、miR-125a、miR-143、miR-10a、miR-146、miR-99、miR-100、miR-199a-1、miR-10b、miR-199a-2、miR-221、miR-181a、miR-155、miR-210、miR-213、miR-181b、miR-222、miR-181b-2、miR-21、miR-181b-1、miR-181c、miR-220、miR-181d、miR-223、miR-100-1/2、miR-125a、miR-143、miR-10a、miR-146、miR-99、miR-100、miR-199a-1、miR-10b、miR-199a-2、miR-107、miR-103、miR-103-2、miR-125b-1、miR-205、miR-23a、miR-221、miR-424、miR-301、miR-100、miR-376a、miR-125b-1、miR-21、miR-16-1、miR-181a、miR-181c、miR-92、miR-15、miR-155、let-7f-1、miR-212、miR-107、miR-024-1/2、miR-18a、miR-31、miR-93、miR-224、もしくはlet-7d、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。
小胞からの、脳腫瘍(神経膠腫、神経膠芽腫、髄膜腫、聴神経腫/神経鞘腫、髄芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない)に固有のバイオマーカーは、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、または図22に列記されるもの等の、これらの任意の組み合わせを含むことができ、脳腫瘍に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-21、miR-10b、miR-130a、miR-221、miR-125b-1、miR-125b-2、miR-9-2、miR-21、miR-25、もしくはmiR-123、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。
小胞からの、乾癬に固有のバイオマーカーは、図23に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、乾癬に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-146b、miR-20a、miR-146a、miR-31、miR-200a、miR-17-5p、miR-30e-5p、miR-141、miR-203、miR-142-3p、miR-21、もしくはmiR-106a、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、miR-125b、miR-99b、miR-122a、miR-197、miR-100、miR-381、miR-518b、miR-524、let-7e、miR-30c、miR-365、miR-133b、miR-10a、miR-133a、miR-22、miR-326、もしくはmiR-215、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。
小胞からの、CVDに固有のバイオマーカーは、図24に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、CVDに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-195、miR-208、miR-214、let-7b、let-7c、let-7e、miR-15b、miR-23a、miR-24、miR-27a、miR-27b、miR-93、miR-99b、miR-100、miR-103、miR-125b、miR-140、miR-145、miR-181a、miR-191、miR-195、miR-199a、miR-320、miR-342、miR-451、もしくはmiR-499、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。
小胞からの、血液悪性腫瘍に固有のバイオマーカーは、図25に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、血液悪性腫瘍に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、HOX11、TAL1、LY1、LMO1、もしくはLMO2、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、血液悪性腫瘍に固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、B-CLLに固有のバイオマーカーは、図26に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、B-CLLに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-183-prec、miR-190、miR-24-1-prec、miR-33、miR-19a、miR-140、miR-123、miR-10b、miR-15b-prec、miR-92-1、miR-188、miR-154、miR-217、miR-101、miR-141-prec、miR-153-prec、miR-196-2、miR-134、miR-141、miR-132、miR-192、もしくはmiR-181b-prec、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。
小胞からの、B細胞リンパ腫に固有のバイオマーカーは、図27に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、B細胞リンパ腫に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-17-92ポリシストロン、miR-155、miR-210、もしくはmiR-21、miR-19a、miR-92、miR-142 miR-155、miR-221 miR-17-92、miR-21、miR-191、miR-205、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。さらに、B細胞リンパ腫におけるエキソソームのバイオマーカーとして使用され得るsnoRNAとしては、U50を挙げることができるが、これに限定されない。
小胞からの、DLBCLに固有のバイオマーカーは、図28に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、DLBCLに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-17-92、miR-155、miR-210、もしくはmiR-21、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、A-myb、LMO2、JNK3、CD10、bcl-6、サイクリンD2、IRF4、Flip、もしくはCD44、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、DLBCLに固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、バーキットリンパ腫に固有のバイオマーカーは、図29に列記されるような、1つ以上の(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、バーキットリンパ腫に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーはまた、pri-miR-155、またはこの組み合わせ等があるが、これに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、MYC、TERT、NS、NP、MAZ、RCF3、BYSL、IDE3、CDC7、TCL1A、AUTS2、MYBL1、BMP7、ITPR3、CDC2、BACK2、TTK、MME、ALOX5、もしくはTOP1、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、バーキットリンパ腫に固有のバイオマーカーとして使用することができる。小胞中で評価され得るタンパク質、リガンド、またはペプチドとしては、BCL6、KI-67、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
小胞からの、肝細胞癌に固有のバイオマーカーは、図30に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、肝細胞癌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-221等があるが、これに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、let-7a-1、let-7a-2、let-7a-3、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f-2、let-fg、miR-122a、miR-124a-2、miR-130a、miR-132、miR-136、miR-141、miR-142、miR-143、miR-145、miR-146、miR-150、miR-155(BIC)、miR-181a-1、miR-181a-2、miR-181c、miR-195、miR-199a-1-5p、miR-199a-2-5p、miR-199b、miR-200b、miR-214、miR-223、もしくはpre-miR-594、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、FAT10を挙げることができるが、これらに限定されない。
小胞からの、子宮頸癌に固有のバイオマーカーは、図31に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、子宮頸癌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、HPV E6、HPV E7、もしくはp53、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、子宮頸癌に固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、子宮内膜癌に固有のバイオマーカーは、図32に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、子宮内膜癌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-185、miR-106a、miR-181a、miR-210、miR-423、miR-103、miR-107、もしくはlet-7c、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、miR-7i、miR-221、miR-193、miR-152、もしくはmiR-30c、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。
小胞からの、頭頸部癌に固有のバイオマーカーは、図33に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、頭頸部癌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-21、let-7、miR-18、miR-29c、miR-142-3p、miR-155、miR-146b、miR-205、もしくはmiR-21、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、miR-494等があるが、これに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、HPV E6、HPV E7、p53、IL-8、SAT、H3FA3、もしくはEGFR、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されず、小胞からの、頭頸部癌に固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、IBDに固有のバイオマーカーは、図34に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、IBDに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、トリプシノーゲンIV、SERT、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、IBDに固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、糖尿病に固有のバイオマーカーは、図35に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、糖尿病に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、Il-8、CTSS、ITGB2、HLA-DRA、CD53、PLAG27、もしくはMMP9、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、糖尿病に固有のバイオマーカーとして使用することができる。小胞中で評価され得るタンパク質、リガンド、またはペプチドとしては、RBP4を挙げることができるが、これに限定されない。
小胞からの、バレット食道に固有のバイオマーカーは、図36に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、バレット食道に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-21、miR-143、miR-145、miR-194、もしくはmiR-215、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、S100A2、S100A4、またはこれらの任意の組み合わせを挙げられるが、これらに限定されず、小胞からの、バレット食道に固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、線維筋痛症に固有のバイオマーカーは、図37に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、線維筋痛症に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、NR2Dを挙げることができるが、これに限定されず、小胞からの、線維筋痛症に固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、脳卒中に固有のバイオマーカーは、図38に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、脳卒中に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、MMP9、S100-P、S100A12、S100A9、凝固第V因子、アルギナーゼI、CA-IV、モノカルボン酸トランスポーター、ets-2、EIF2α、細胞骨格関連タンパク質4、N-ホルミルペプチド受容体、リボヌクレアーゼ2、N-アセチルノイラミン酸ピルビン酸リアーゼ、BCL-6、もしくはグリコーゲンホスホリラーゼ、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これに限定されず、小胞からの、脳卒中に固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、MSに固有のバイオマーカーは、図39に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、MSに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、IL-6、IL-17、PAR-3、IL-17、T1/ST2、JunD、5-LO、LTA4H、MBP、PLP、もしくはα-βクリスタリン、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これに限定されず、小胞からの、MSに固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、パーキンソン病に固有のバイオマーカーは、図40に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、パーキンソン病に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-133b等があるが、これに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、Nurr1、BDNF、TrkB、gstm1、もしくはS100β、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、パーキンソン病に固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、リウマチ性疾患に固有のバイオマーカーは、図41に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、リウマチ性疾患に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-146a、miR-155、miR-132、miR-16、もしくはmiR-181、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、HOXD10、HOXD11、HOXD13、CCL8、LIMホメオボックス2、もしくはCENP-E、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、リウマチ性疾患に固有のバイオマーカーとして使用することができる。エキソソーム中で評価され得るタンパク質、リガンド、またはペプチドとしては、TNFαを挙げることができるが、これに限定されない。
小胞からの、アルツハイマー病に固有のバイオマーカーは、図42に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、アルツハイマー病に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーはまた、miR-107、miR-29a、miR-29b-1、もしくはmiR-9、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、miR-128等、またはこの任意の組み合わせ等の1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。
小胞からの、プリオンに固有のバイオマーカーは、図43に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、プリオンに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、アミロイドB4、App、IL-1R1、もしくはSOD1、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、プリオンに固有のバイオマーカーとして使用することができる。小胞中で評価され得るタンパク質、リガンド、またはペプチドとしては、PrP(c)、14-3-3、NSE、S-100、Tau、AQP-4、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
小胞からの、敗血症に固有のバイオマーカーは、図44に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、敗血症に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、15-ヒドロキシ-PGデヒドロゲナーゼ(上方)、LAIR1(上方)、NFKB1A(上方)、TLR2、PGLYPR1、TLR4、MD2、TLR5、IFNAR2、IRAK2、IRAK3、IRAK4、PI3K、PI3KCB、MAP2K6、MAPK14、NFKB1A、NFKB1、IL1R1、MAP2K1IP1、MKNK1、FAS、CASP4、GADD45B、SOCS3、TNFSF10、TNFSF13B、OSM、HGF、もしくはIL18R1、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、敗血症に固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、慢性神経因性疼痛(CNP)に固有のバイオマーカーは、図45に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、CNPに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、ICAM-1(齧歯類)、CGRP(齧歯類)、TIMP-1(齧歯類)、CLR-1(齧歯類)、HSP-27(齧歯類)、FABP(齧歯類)、もしくはアポリポタンパク質D(齧歯類)、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、CNPに固有のバイオマーカーとして使用することができる。小胞中で評価され得るタンパク質、リガンド、またはペプチドとしては、ケモカイン、ケモカイン受容体(CCR2/4)、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これに限定されない。
小胞からの、末梢神経因性疼痛(PNP)に固有のバイオマーカーは、図46に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、PNPに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、中で評価され得るタンパク質、リガンド、またはペプチドとしては、OX42、ED9、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
小胞からの、統合失調症に固有のバイオマーカーは、図47に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、統合失調症に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-181b等があるが、これに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、miR-7、miR-24、miR-26b、miR-29b、miR-30b、miR-30e、miR-92、もしくはmiR-195、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。
小胞からの、双極性疾患に固有のバイオマーカーは、図48に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、双極性疾患に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、FGF2、ALDH7A1、AGXT2L1、AQP4、もしくはPCNT2、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、双極性疾患に固有のバイオマーカーとして使用することができる。小胞中で評価され得る双極性疾患のバイオマーカーの突然変異としては、ディスビンディン、DAOA/G30、DISC1、ニューレグリン-1の突然変異、または双極性疾患に固有の突然変異の任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
小胞からの、うつ病に固有のバイオマーカーは、図49に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、うつ病に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、FGFR1、FGFR2、FGFR3、もしくはAQP4、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、うつ病に固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、GISTに固有のバイオマーカーは、図50に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、GISTに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、分析され得る1つ以上のmRNAとしては、DOG-1、PKC-θ、KIT、GPR20、PRKCQ、KCNK3、KCNH2、SCG2、TNFRSF6B、もしくはCD34、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されず、小胞からの、GISTに固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、腎細胞癌に固有のバイオマーカーは、図51に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、腎細胞癌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーはまた、miR-141、miR-200c、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。1つ以上の上方制御または過剰発現miRNAは、miR-28、miR-185、miR-27、miR-let-7f-2、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。
小胞からの、肝硬変に固有のバイオマーカーは、図52に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、肝硬変に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、NLTが挙げられるが、これに限定されず、小胞からの、肝硬変に固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、食道癌に固有のバイオマーカーは、図53に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、食道癌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-192、miR-194、miR-21、miR-200c、miR-93、miR-342、miR-152、miR-93、miR-25、miR-424、もしくはmiR-151、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、miR-27b、miR-205、miR-203、miR-342、let-7c、miR-125b、miR-100、miR-152、miR-192、miR-194、miR-27b、miR-205、miR-203、miR-200c、miR-99a、miR-29c、miR-140、miR-103、もしくはmiR-107、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。分析され得る1つ以上のmRNAとしては、MTHFRが挙げられるが、これに限定されず、小胞からの、食道癌に固有のバイオマーカーとして使用することができる。
小胞からの、胃癌に固有のバイオマーカーは、図54に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、胃癌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-106a、miR-21、miR-191、miR-223、miR-24-1、miR-24-2、miR-107、miR-92-2、miR-214、miR-25、もしくはmiR-221、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、let-7a等があるが、これに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。
小胞からの、自閉症に固有のバイオマーカーは、図55に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、自閉症に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-484、miR-21、miR-212、miR-23a、miR-598、miR-95、miR-129、miR-431、miR-7、miR-15a、miR-27a、miR-15b、miR-148b、miR-132、もしくはmiR-128、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、miR-93、miR-106a、miR-539、miR-652、miR-550、miR-432、miR-193b、miR-181d、miR-146b、miR-140、miR-381、miR-320a、もしくはmiR-106b、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。小胞中で評価され得るタンパク質、リガンド、またはペプチドとしては、GM1、GDla、GDlb、もしくはGTlb、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
小胞からの、臓器拒絶反応に固有のバイオマーカーは、図56に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、臓器拒絶反応に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。例えば、該バイオシグネチャーは、miR-658、miR-125a、miR-320、miR-381、miR-628、miR-602、miR-629、もしくはmiR-125a、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過剰発現miRを含むことができる。該バイオシグネチャーはまた、miR-324-3p、miR-611、miR-654、miR-330_MM1、miR-524、miR-17-3p_MM1、miR-483、miR-663、miR-516-5p、miR-326、miR-197_MM2、もしくはmiR-346、またはこれらの任意の組み合わせ等があるが、これらに限定されない、1つ以上の過小発現miRを含むことができる。小胞中で評価され得るタンパク質、リガンド、またはペプチドとしては、マトリックス金属タンパク質9、プロテイナーゼ3、もしくはHNP、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。該バイオマーカーは、マトリックス金属プロテイナーゼのメンバーであり得る。
小胞からの、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に固有のバイオマーカーは、図57に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。
小胞からの、不安定プラークに固有のバイオマーカーは、図58に列記されるような、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)の過剰発現miR、過小発現miR、mRNA、遺伝子突然変異、タンパク質、リガンド、ペプチド、snoRNA、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ、不安定プラークに固有のバイオシグネチャーを作製するために使用することができる。小胞中で評価され得るタンパク質、リガンド、またはペプチドとしては、IL-6、MMP-9、PAPP-A、Dダイマー、フィブリノーゲン、Lp-PLA2、SCD40L、Il-18、oxLDL、GPx-1、MCP-1、PIGF、もしくはCRP、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
本発明はまた、自己免疫疾患について図1に列記されるような、1つ以上の自己免疫疾患に固有のバイオマーカーを含む単離された小胞も提供する。単離された小胞を含む組成物も提供される。したがって、幾つかの態様において、該組成物は、自己免疫疾患について図1に列記されるような、1つ以上の自己免疫疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞集団を含む。該組成物は、実質的に濃縮された小胞集団を含み得、該小胞集団は、自己免疫疾患に固有の小胞、または自己免疫疾患について図1に列記されるような、1つ以上の自己免疫疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞について、実質的に均質である。
本発明はまた、TB疾患について図1に列記されるような、1つ以上のTB疾患に固有のバイオマーカーを含む単離された小胞も提供する。単離された小胞を含む組成物も提供される。したがって、幾つかの態様において、該組成物は、TB疾患について図1に列記されるような、1つ以上のTB疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞集団を含む。該組成物は、実質的に濃縮された小胞集団を含み得、該小胞集団は、TB疾患に固有の小胞、またはTB疾患について図1に列記されるような、1つ以上のTB疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞について、実質的に均質である。
本発明はまた、HIV疾患について図1に列記されるような、1つ以上のHIV疾患に固有のバイオマーカーを含む単離された小胞も提供する。単離された小胞を含む組成物も提供される。したがって、幾つかの態様において、該組成物は、HIV疾患について図1に列記されるような、1つ以上のHIV疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞集団を含む。該組成物は、実質的に濃縮された小胞集団を含み得、該小胞集団は、HIV疾患に固有の小胞、またはHIV疾患について図1に列記されるような、1つ以上のHIV疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞について、実質的に均質である。
本発明はまた、喘息疾患について図1に列記されるような、1つ以上の喘息疾患に固有のバイオマーカーを含む単離された小胞も提供する。単離された小胞を含む組成物も提供される。したがって、幾つかの態様において、該組成物は、喘息疾患について図1に列記されるような、1つ以上の喘息疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞集団を含む。該組成物は、実質的に濃縮された小胞集団を含み得、該小胞集団は、喘息疾患に固有の小胞、または喘息疾患について図1に列記されるような、1つ以上の喘息疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞について、実質的に均質である。
本発明はまた、狼瘡疾患について図1に列記されるような、1つ以上の狼瘡疾患に固有のバイオマーカーを含む単離された小胞も提供する。単離された小胞を含む組成物も提供される。したがって、幾つかの態様において、該組成物は、狼瘡疾患について図1に列記されるような、1つ以上の狼瘡疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞集団を含む。該組成物は、実質的に濃縮された小胞集団を含み得、該小胞集団は、狼瘡疾患に固有の小胞、または狼瘡疾患について図1に列記されるような、1つ以上の狼瘡疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞について、実質的に均質である。
本発明はまた、インフルエンザ疾患について図1に列記されるような、1つ以上のインフルエンザ疾患に固有のバイオマーカーを含む単離された小胞も本提供する。単離された小胞を含む組成物も提供される。したがって、幾つかの態様において、該組成物は、インフルエンザ疾患について図1に列記されるような、1つ以上のインフルエンザ疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞集団を含む。該組成物は、実質的に濃縮された小胞集団を含み得、該小胞集団は、インフルエンザ疾患に固有の小胞、またはインフルエンザ疾患について図1に列記されるような、1つ以上のインフルエンザ疾患に固有のバイオマーカーを含む小胞について、実質的に均質である。
本発明はまた、甲状腺乳頭癌の特徴を示す、AKAP9-BRAF、CCDC6-RET、ERC1-RETM、GOLGA5-RET、HOOK3-RET、HRH4-RET、KTN1-RET、NCOA4-RET、PCM1-RET、PRKARA1A-RET、RFG-RET、RFG9-RET、Ria-RET、TGF-NTRK1、TPM3-NTRK1、TPM3-TPR、TPR-MET、TPR-NTRK1、TRIM24-RET、TRIM27-RET、もしくはTRIM33-RET等、または、濾胞性甲状腺癌の特徴を示す、PAX8-PPARy等の、1つ以上の甲状腺癌に固有のバイオマーカーを含む、単離された小胞も提供する。単離された小胞を含む組成物も提供される。したがって、幾つかの態様において、該組成物は、甲状腺癌について図1に列記されるような、1つ以上の甲状腺癌に固有のバイオマーカーを含む小胞集団を含む。該組成物は、実質的に濃縮された小胞集団を含み得、該小胞集団は、甲状腺癌に固有の小胞、または甲状腺癌について図1に列記されるような、1つ以上の甲状腺癌に固有のバイオマーカーを含む小胞について、実質的に均質である。
小胞の評価した1つ以上のバイオマーカーは、図59に列記される1つ以上のもののような遺伝子融合であり得る。融合遺伝子は、2つの以前は別個の遺伝子の並列によって作製されるハイブリッド遺伝子である。これは、染色体転座もしくは逆位、欠失によって、またはトランススプライシングを介して生じ得る。結果として得られる融合遺伝子は、細胞増殖因子、血管新生因子、腫瘍プロモーター、または細胞の悪性形質転換および腫瘍の生成の一因となる他の因子の異常発現をもたらす等の、遺伝子の異常な時間的および空間的発現を引き起こし得る。このような融合遺伝子は、1)細胞増殖因子、腫瘍プロモーター、または遺伝子発現の増加をもたらす発癌性を促進する他の遺伝子のコード領域に隣接した1つの遺伝子の強力なプロモーター領域の並列のため、または2)2つの異なる遺伝子のコード領域の融合によりキメラ遺伝子、ひいては異常な活性があるキメラタンパク質が生じるため、発癌性であり得る。
乳癌を特徴決定するために、ETV6-NTRK3が挙げられるが、これに限定されない、1つ以上の乳癌に固有の融合について、小胞を評価することができる。該小胞は、乳癌細胞に由来し得る。
肺癌を特徴決定するために、RLF-MYCL1、TGF-ALK、またはCD74-ROS1が挙げられるが、これらに限定されない、1つ以上の肺癌に固有の融合について、小胞を評価することができる。該小胞は、肺癌細胞に由来し得る。
前立腺癌を特徴決定するために、ACSL3-ETV1、C15ORF21-ETV1、FLJ35294-ETV1、HERV-ETV1、TMPRSS2-ERG、TMPRSS2-ETV1/4/5、TMPRSS2-ETV4/5、SLC5A3-ERG、SLC5A3-ETV1、SLC5A3-ETV5、またはKLK2-ETV4が挙げられるが、これらに限定されない、1つ以上の前立腺癌に固有の融合について、小胞を評価することができる。該小胞は、前立腺癌細胞に由来し得る。
脳腫瘍を特徴決定するために、GOPC-ROS1が挙げられるが、これに限定されない、1つ以上の脳腫瘍に固有の融合について、小胞を評価することができる。該小胞は、脳腫瘍細胞に由来し得る。
頭頸部癌を特徴決定するために、CHCHD7-PLAG1、CTNNB1-PLAG1、FHIT-HMGA2、HMGA2-NFIB、LIFR-PLAG1、またはTCEA1-PLAG1が挙げられるが、これらに限定されない、1つ以上の頭頸部癌に固有の融合について、小胞を評価することができる。該小胞は、頭頸部癌細胞に由来し得る。
RCCを特徴決定するために、ALPHA-TFEB、NONO-TFE3、PRCC-TFE3、SFPQ-TFE3、CLTC-TFE3、またはMALAT1-TFEBが挙げられるが、これらに限定されない、1つ以上のRCCに固有の融合について、小胞を評価することができる。該小胞は、RCC細胞に由来し得る。
甲状腺癌を特徴決定するために、甲状腺乳頭癌の特徴を示す、AKAP9-BRAF、CCDC6-RET、ERC1-RETM、GOLGA5-RET、HOOK3-RET、HRH4-RET、KTN1-RET、NCOA4-RET、PCM1-RET、PRKARA1A-RET、RFG-RET、RFG9-RET、Ria-RET、TGF-NTRK1、TPM3-NTRK1、TPM3-TPR、TPR-MET、TPR-NTRK1、TRIM24-RET、TRIM27-RET、もしくはTRIM33-RET、または濾胞性甲状腺癌の特徴を示す、PAX8-PPARyが挙げられるが、これらに限定されない、1つ以上の甲状腺癌に固有の融合について、小胞を評価することができる。該小胞は、甲状腺癌細胞に由来し得る。
血液癌を特徴決定するために、急性リンパ性白血病(ALL)の特徴を示す、TTL-ETV6、CDK6-MLL、CDK6-TLX3、ETV6-FLT3、ETV6-RUNX1、ETV6-TTL、MLL-AFF1、MLL-AFF3、MLL-AFF4、MLL-GAS7、TCBA1-ETV6、TCF3-PBX1、もしくはTCF3-TFPT;T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)の特徴を示す、BCL11B-TLX3、IL2-TNFRFS17、NUP214-ABL1、NUP98-CCDC28A、TAL1-STIL、もしくはETV6-ABL2;未分化大細胞リンパ腫(ALCL)の特徴を示す、ATIC-ALK、KIAA1618-ALK、MSN-ALK、MYH9-ALK、NPM1-ALK、TGF-ALK、もしくはTPM3-ALK;慢性骨髄性白血病(CML)の特徴を示す、BCR-ABL1、BCR-JAK2、ETV6-EVI1、ETV6-MN1、もしくはETV6-TCBA1;AMLの特徴を示す、CBFB-MYH11、CHIC2-ETV6、ETV6-ABL1、ETV6-ABL2、ETV6-ARNT、ETV6-CDX2、ETV6-HLXB9、ETV6-PER1、MEF2D-DAZAP1、AML-AFF1、MLL-ARHGAP26、MLL-ARHGEF12、MLL-CASC5、MLL-CBL、MLL-CREBBP、MLL-DAB21P、MLL-ELL、MLL-EP300、MLL-EPS15、MLL-FNBP1、MLL-FOXO3A、MLL-GMPS、MLL-GPHN、MLL-MLLT1、MLL-MLLT11、MLL-MLLT3、MLL-MLLT6、MLL-MYO1F、MLL-PICALM、MLL-SEPT2、MLL-SEPT6、MLL-SORBS2、MYST3-SORBS2、MYST-CREBBP、NPM1-MLF1、NUP98-HOXA13、PRDM16-EVI1、RABEP1-PDGFRB、RUNX1-EVI1、RUNX1-MDS1、RUNX1-RPL22、RUNX1-RUNX1T1、RUNX1-SH3D19、RUNX1-USP42、RUNX1-YTHDF2、RUNX1-ZNF687、もしくはTAF15-ZNF-384;慢性リンパ球性白血病(CLL)の特徴を示す、CCND1-FSTL3;B細胞慢性リンパ球性白血病(B-CLL)の特徴を示す、BCL3-MYC、MYC-BTG1、BCL7A-MYC、BRWD3-ARHGAP20、もしくはBTG1-MYC;びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の特徴を示す、CITTA-BCL6、CLTC-ALK、IL21R-BCL6、PIM1-BCL6、TFCR-BCL6、IKZF1-BCL6、もしくはSEC31A-ALK;過好酸球増加症/慢性好酸球性白血病の特徴を示す、FLIP1-PDGFRA、FLT3-ETV6、KIAA1509-PDGFRA、PDE4DIP-PDGFRB、NIN-PDGFRB、TP53BP1-PDGFRB、もしくはTPM3-PDGFRB;バーキットリンパ腫の特徴を示す、IGH-MYC、もしくはLCP1-BCL6が挙げられるが、これらに限定されない、1つ以上の血液癌に固有の融合について、小胞を評価することができる。該小胞は、血液癌細胞に由来し得る。
評価される1つ以上のバイオマーカーはまた、PFKFB3、RHAMM(HMMR)、cDNA FLJ42103、ASPM、CENPF、NCAPG、アンドロゲン受容体、EGFR、HSP90、SPARC、DNMT3B、GART、MGMT、SSTR3、およびTOP2Bからなる群より選択される1つ以上の遺伝子を含むこともできる。1つ以上の遺伝子と相互作用するマイクロRNAはまた、バイオマーカーであり得る(例えば、図60を参照のこと)。さらに、1つ以上のバイオマーカーを使用して、前立腺癌を特徴決定することができる。
バイオシグネチャーは、本明細書に開示されるように、マイクロRNA、小胞または他のバイオマーカーの存在、レベルまたは濃度を検出することによって定性的または定量的に検出することができる。これらのバイオシグネチャー成分は、当業者には公知の多数の技術を使用して検出することができる。たとえば、バイオマーカーは、マイクロアレイ解析、ポリメラーゼ連鎖反応法(PCR)(PCRベースの方法、たとえばリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応法(RT-PCR)、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応法(Q-PCR/qPCR)などを含む)、対立遺伝子特異的プローブによるハイブリダイゼーション、酵素的突然変異検出、ライゲーション連鎖反応法(LCR)、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ法(OLA)、フローサイトメトリーヘテロ二本鎖解析、ミスマッチの化学的切断、質量分析法、核酸配列決定、一本鎖高次構造多型分析法(SSCP)、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、温度勾配ゲル電気泳動法(TGGE)、制限断片長多型、連続的遺伝子発現解析(SAGE)またはこれらの組み合わせによって検出することができる。核酸のようなバイオマーカーは、検出前に増幅することができる。バイオマーカーはまた、イムノアッセイ法、免疫ブロット法、免疫沈降法、酵素結合免疫吸着アッセイ法(ELISA、EIA)、ラジオイムノアッセイ法(RIA)、フローサイトメトリーまたは電子顕微鏡法(EM)によって検出することもできる。
式中、
I(psid)=括弧で囲まれているプローブセットの強度の2を底とした対数。d(cp)=疾患陽性群に対する判別関数、d(CN)=疾患陰性群に対する判別関数
P(CP)=疾患陽性群に対する事後p値
P(CN)=疾患陰性群に対する事後p値
である。
前立腺癌
バイオシグネチャー、たとえば特定のバイオシグネチャーを有する小胞のレベルを使用して前立腺癌を特徴決定することができる。上記のように、前立腺癌のバイオシグネチャーは、前立腺癌と関連した結合物質(たとえば、図2に示すような)および図19に示すような一つまたは複数のさらなるバイオマーカーを含むことができる。たとえば、前立腺癌のバイオシグネチャーは、PSA、PSMA、TMPRSS2、mAB 5D4、XPSM-A9、XPSM-A10、ガレクチン3、Eセレクチン、ガレクチン1、E4(IgG2aκ)またはそれらの任意の組み合わせならびに一つまたは複数のさらなるバイオマーカー、たとえば一つまたは複数のmiRNA、一つまたは複数のDNA、前立腺癌と関連した一つまたは複数のさらなるペプチド、タンパク質または抗原、たとえば非限定的に図19に示すものに対する結合物質を含むことができる。
胃腸管は、非限定的に、口腔、歯ぐき、咽頭、舌、唾液腺、食道、膵臓、肝臓、胆嚢、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、胆管、胃、大腸(盲腸、結腸、直腸)、虫垂および肛門を含む。バイオシグネチャーを使用して、そのような構成要素の癌、たとえば結腸直腸癌(CRC)、胃癌、腸管癌、肝臓癌または食道癌を検出または特徴決定することができる。
結腸癌バイオシグネチャーは、図1に列記される結腸癌の任意の1つ以上の抗原、(例えば、図2に示すような)結腸癌を特徴決定するための小胞の単離または検出に関連する1つ以上の結合物質、図6に示すような任意の1つ以上のさらなるバイオマーカーを含むことができる。
卵巣癌を特徴決定するためのバイオシグネチャーは、(例えば、図1に示すような)卵巣癌と関連する抗原、および図4に示すような、1つ以上のさらなるバイオマーカーを含むことができる。一つの態様において、卵巣癌のバイオシグネチャーは、CD24、CA125、VEGF1、VEGFR2、HER2、MISIIR、またはこれらの任意の組み合わせ等であるがこれらに限定されない、卵巣癌と関連する1つ以上の抗原を含むことができる。卵巣癌のバイオシグネチャーは、前述の抗原のうちの1つ以上、およびmiRNA、mRNA、DNA、またはこれらの任意の組み合わせ等があるがこれらに限定されない1つ以上のさらなるバイオマーカーを含むことができる。卵巣癌のバイオシグネチャーは、miR-200a、miR-141、miR-200c、miR-200b、miR-21、miR-141、miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-203、miR-205、miR-214、miR-215、miR-199a、miR-140、miR-145、miR-125b-1、またはこれらの任意の組み合わせ等があるがこれらに限定されない1つ以上のmiRNAバイオマーカーと共に、CD24、CA125、VEGF1、VEGFR2、HER2、MISIIR、またはこれらの任意の組み合わせ等があるがこれらに限定されない、卵巣癌と関連する1つ以上の抗原を含むことができる。
また、臓器障害および/もしくは臓器拒絶反応等の表現型を決定するために、小胞を使用することもできる。本明細書に使用される臓器移植には、臓器または組織の移植が含まれる。臓器拒絶反応または成功を観察するために、小胞に存在する1つ以上のバイオマーカーの存在、不在、またはレベルを評価することができる。また、試料中の小胞のレベルまたは量は、臓器拒絶反応または成功を評価するために使用することもできる。少なくとも70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、もしくは99%の特異度、感度、または両方で、評価を決定することができる。例えば、少なくとも97.5、97.6、97.7、97.8、97.8、97.9、98.0、98.1、98.2、98.3、98.4、98.5、98.6、98.7、98.8、98.9、99.0、99.1、998.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9%の感度、特異度、または両方で、評価を決定することができる。
本明細書に開示されるように、小胞バイオマーカーおよび/または循環バイオマーカーを含む一つまたは複数のバイオマーカーを評価することによって対象に関する表現型を特徴決定する方法が開示される。バイオマーカーは、本明細書に開示される小胞バイオマーカーの多重化解析のための方法を使用して評価することができる。表現型を特徴決定することは、対象に対するセラノーシスを提供すること、たとえば対象が、治療に応答すると予測されるか、治療に対して非応答性であると予測されるかを決定することを含むことができる。治療に応答する対象を応答者と呼ぶことができ、治療に応答しない対象を非応答者と呼ぶことができる。病態を患う対象は、非限定的に病態の一つまたは複数の徴候の改善、既存の治療の一つまたは複数の副作用の減少、以前の治療もしくは他の治療と比較した場合の一つまたは複数の徴候の改善もしくは改善率の増大、または治療しない場合または以前の治療もしくは他の治療と比較した場合の生存期間の延長に基づいて、治療に対する応答者とみなすことができる。たとえば、病態を患う対象は、非限定的に検出可能であるか検出不可能であるかを問わず一つまたは複数の徴候の軽減もしくは改善、疾患の程度の低下、疾患の状態の安定化(すなわち、悪化していない)、疾患の拡散の防止、疾患進行の遅延もしくは減速、疾患状態の改善もしくは緩和および緩解(部分的または全体的)を非限定的に含む有益なまたは所望の臨床結果に基づいて、治療に対する応答者とみなすことができる。治療はまた、治療を受けない場合または異なる治療を受けた場合に予測される生存期間と比較した場合の生存期間の延長を含む。
小胞バイオシグネチャーは、たとえば癌を患う対象が、特定の癌治療に対して応答者である可能性が高いのか、非応答者である可能性が高いのかを同定するような癌のセラノーシスに使用することができる。本方法は、本明細書、たとえば上記「表現型」部分に記載された癌を含む癌のセラノーシスに使用することができる。これらは、非限定的に、肺癌、非小細胞肺癌および小細胞肺癌(小細胞癌腫(燕麦細胞癌)、小細胞/大細胞混合癌腫および複合小細胞癌腫を含む)、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、黒色腫、骨癌、胃癌、乳癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎臓癌腫、頭頸部扁平上皮癌腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫または他の固形癌を含む。
バイオシグネチャーを決定して対象に対するセラノーシスを提供することができる。小胞のバイオシグネチャーは、一つまたは複数のバイオマーカー、たとえば非限定的に本明細書に記載された任意の一つまたは複数のバイオマーカー、たとえば非限定的に図1、3、6、7、9〜12、14〜22、25〜33、50〜51、53〜54、59および60に記載されたものを含むことができる。
癌を患う対象由来の試料の小胞のバイオシグネチャー、小胞の量または両方の決定を使用して、対象に対する標準治療を選択することができる。バイオシグネチャーを使用して、対象が特定の治療または標準治療に対して非応答者であるのか応答者であるのかを決定することができる。標準治療または治療は、癌治療、たとえば放射線、手術、化学療法またはそれらの任意の組み合わせであることができる。癌治療は、抗癌剤および化学治療レジメンのような治療であることができる。抗癌剤は、たとえば、抗CD52抗体(たとえばアレムツヅマブ)、抗CD20抗体(たとえばリツキシマブ)および抗CD40抗体(たとえばSGN40)を含み、化学療法レジメンは、たとえば、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、RCVP(リツキシマブ+CVP)、RCHOP(リツキシマブ+CHOP)、RICE(リツキシマブ+イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド)、RDHAP(リツキシマブ+デキサメタゾン、シタラビン、シスプラチン)、RESHAP(リツキシマブ+エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、シスプラチン)、ゲムシタビン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびアントラシクリンを用い、アスパラギナーゼを用いる、または用いない併用治療、ダウロルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびアスパラギナーゼを用いる併用治療、テニポシドおよびAra-C(シタラビン)を用いる併用治療、メトトレキサートおよびロイコボリンを用いる併用治療、ブレオマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、メクロレタミン、プレドニゾン、ビンブラスチンおよびビンクリスチンを用いる併用治療、小分子阻害剤ならびにプロテオソーム阻害剤、たとえばボルテゾミブを含む。
を含む。遺伝子および/または遺伝子産物は、癌のセラノーシスを実施するためのバイオシグネチャーの一部であることができる。
小胞の評価は、心血管の病態、障害または疾患のセラノーシスに使用することができる。心血管の病態は、慢性リウマチ性心疾患、高血圧性疾患、虚血性心疾患、肺循環器疾患、心疾患、脳血管疾患、動脈、細動脈および毛細血管の疾患ならびに静脈およびリンパ管の疾患を含むが、それらに限定されない。慢性リウマチ性心疾患は、僧帽弁の疾患、大動脈弁の疾患、僧帽弁および大動脈弁の疾患ならびに他の心内膜構造の疾患を含むが、これらに限定されない。高血圧性疾患は、本態性高血圧症、悪性高血圧症、良性高血圧症、不特定の高血圧症、高血圧性心疾患、高血圧性腎疾患、腎不全を伴う不特定の高血圧性腎疾患、高血圧性心腎疾患、腎血管性悪性高血圧症および腎血管性良性高血圧症を含むが、これらに限定されない。虚血性心疾患は、急性心筋梗塞、心筋梗塞、急性前外側壁心筋梗塞、急性前側壁心筋梗塞、急性下外側壁心筋梗塞、急性下後側壁心筋梗塞、他の下側壁の急性心筋梗塞、他の側壁の急性心筋梗塞、急性真後方壁心筋梗塞、急性心内膜心筋梗塞、急性スペック心筋梗塞、不特定の急性心筋梗塞後症候群、中間冠症候群、陳旧性心筋梗塞、狭心症、安静狭心症、プリンツメタル狭心症、冠状動脈硬化症、心臓の動脈瘤および解離、心臓壁動脈瘤、冠状血管動脈瘤、冠状動脈解離および不特定の慢性虚血性心疾患を含むが、これらに限定されない。
小胞のバイオシグネチャーを評価して、対象に対するセラノーシスを提供することができる。小胞のバイオシグネチャーは、一つまたは複数のバイオマーカー、たとえば非限定的に本明細書に記載された一つまたは複数のバイオマーカー、たとえば非限定的に図24に記載されたバイオマーカー、miR-21、miR-129、miR-212、miR-214、miR-134および米国特許公開公報第2010/0010073号に記載されているような他のバイオマーカーを含むことができる。
心臓の病態、障害または疾患を患う対象由来の試料の小胞のバイオシグネチャー、小胞の量または両方の決定を使用して、その対象に対する標準治療を選択することができる。標準治療は、治療剤または処置(たとえば血管形成術)を含むことができる。治療剤の例は、非限定的に、血管新生促進剤(たとえば血管内皮細胞増殖因子、一酸化窒素放出または生成剤、線維芽細胞増殖因子、血小板由来成長因子、インターロイキン6、単球走化性タンパク質1、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、形質転換成長因子β)、抗血栓剤(たとえばアスピリン、ヘパリン、PPACK、エノキサプリン、ヒルジン)、抗凝固薬、抗生物質、抗血小板剤、血栓溶解剤(たとえば組織プラスミノーゲン活性化剤)、抗増殖剤、抗炎症剤、過形成を阻害する剤、再狭窄を抑制する剤、平滑筋細胞阻害剤、増殖因子、増殖因子阻害剤、細胞接着阻害剤、化学療法剤およびそれらの任意の組み合わせを含む。
小胞の評価は、自己免疫病態、障害または疾患のセラノーシスに使用することができる。自己免疫病態とは、哺乳動物の免疫系が自らの組織に対して反応し始める病態である。そのような病態は、非限定的に、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎および痛風性関節炎を含む炎症性関節炎、多発性硬化症、高IgE症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病(グルテン過敏性腸疾患)、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、免疫複合疾患、慢性疲労免疫機能障害症候群(CFIDS)、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、肺間質性線維症、喘息、チャーグ・ストラウス症候群(アレルギー性肉芽腫症)、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎、蕁麻疹、IgE媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化症、血管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎、I型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(gbs)、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、iga腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデスi、混合接続組織疾患、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、精神分裂病、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症およびAIDを含む。
小胞のバイオシグネチャーを評価して、対象に対するセラノーシスを提供することができる。小胞のバイオシグネチャーは、一つまたは複数のバイオマーカー、たとえば非限定的に図1に記載された自己免疫疾患のバイオマーカーまたは図23、34、35、36、39、41、42および56に記載された他の自己免疫疾患のバイオマーカーを含むことができる。
自己免疫病態、障害または疾患を患う対象由来の試料の小胞のバイオシグネチャー、小胞の量または両方の決定を使用して、その対象に対する標準治療を選択することができる。大部分の自己免疫疾患は直接的にはまだ治療することができず、病態に関連する徴候にしたがって治療される。標準治療は、たとえば、コルチコステロイド薬、非ステロイド系抗炎症剤(NTHE)またはより強力な免疫抑制薬、たとえば免疫応答を抑制し、疾患の進行を停止させるシクロホスファミド、メトトレキサートおよびアザチオプリンを処方することを含む。リンパ節の放射および血漿分離交換法(患部細胞および有害分子を血液循環から除去する処置)が、自己免疫疾患を治療する他の方法である。
小胞の評価は、感染症、たとえば細菌、ウイルスまたは他の感染性病態もしくは疾患のセラノーシスに使用することができる。感染性または寄生虫性疾患は、細菌、ウイルス、真菌または他の寄生虫感染から生じることができる。たとえば、疾患または病態は、ウィップル病、プリオン病、肝硬変、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、HIV、肝炎、梅毒、髄膜炎、マラリア、結核またはインフルエンザであることができる。
小胞のバイオシグネチャーを評価して、対象に対するセラノーシスを提供することができる。小胞のバイオシグネチャーは、一つまたは複数のバイオマーカー、たとえば非限定的に本明細書に記載された任意の一つまたは複数のバイオマーカー、たとえば非限定的に図1ならびに図24および43に記載された、感染症のバイオマーカーを含むことができる。
(エボラウイルス)、VP35(P様タンパク質)(マールブルグウイルス)、VP40(基質タンパク質)(エボラウイルス)、VP40(基質タンパク質)(マールブルグウイルス)、VacA(空胞形成性細胞毒)、Vag8(毒性活性化遺伝子8)、Vif、VirB IV型分泌系、VlsE(35kDaリポタンパク質)、Vpr、Vpu/Vpx、XerD、Yops(エルシニア外膜タンパク質)、Ysc(YOP分泌装置)、Zタンパク質(ラッサ熱ウイルス)、Zot(閉鎖帯毒素)、gG1(HSV-1)およびgG2(HSV-2)、p41i、p83およびp100、pLDH(プラスモジウム乳酸デヒドロゲナーゼ)、α/β/γタンパク質、120kDa遺伝子、16Sおよび5S rRNA遺伝子(レジオネラニューモフィラ)、16S rRNA(バルトネラ)、16S rRNA(ボレリア)、16S rRNA(ブルセラ)、16S rRNA(エールリヒア)、16S rRNA(肺炎桿菌)、16S rRNA(オリエンティアツツガムシ)、16S rRNA(リケッチア)、16S rRNA遺伝子(アシネトバクターバウマニ)、16S rRNA遺伝子(クラミジアニューモニエ)、16S rRNA遺伝子(ボツリヌス菌)、16S rRNA遺伝子(マイコプラズマニューモニエ)、16S rRNA遺伝子(淋菌)、16S rRNA遺伝子(ビブリオバルニフィカス)、16S-23S rRNA遺伝子間スペーサ(バルトネラ)、16S-23S rRNA遺伝子間スペーサ(Q熱リケッチア)、17kDa遺伝子、18S ssrRNA、23S rRNA遺伝子(アシネトバクターバウマニ)、23S rRNA遺伝子(淋菌)、2C遺伝子、3'NCR(デングウイルス)、3'NCR(日本脳炎ウイルス)、3'NCR(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、3'NCR(ウエストナイルウイルス)、3'NCR(黄熱ウイルス)、5'NCR(コクサッキーウイルス)、5'NCR(デング熱ウイルス)、5'NCR(エコーウイルス)、5'NCR(エンテロウイルス)、5'NCR(日本脳炎ウイルス)、5'NCR(ポリオウイルス)、5'NCR(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、5'NCR(ウエストナイルウイルス)、5'NCR(黄熱ウイルス)、56kDa遺伝子、A13L遺伝子、ARE1遺伝子、ATF2遺伝子、B12R遺伝子、B6R遺伝子、B8R遺伝子、C遺伝子(デング熱ウイルス)、C遺伝子(日本脳炎ウイルス)、C遺伝子(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、C遺伝子(ウエストナイルウイルス)、C遺伝子(黄熱ウイルス)、C3L遺伝子、CDR1/2遺伝子、E遺伝子(デング熱ウイルス)、E遺伝子(日本脳炎ウイルス)、E遺伝子(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、E遺伝子(ウエストナイルウイルス)、E遺伝子(黄熱ウイルス)、E1およびE2遺伝子、E1A遺伝子(アデノウイルス)、E1A遺伝子(腸管アデノウイルス)、E1B遺伝子(アデノウイルス)、E1B遺伝子(腸管アデノウイルス)、E2遺伝子、E3遺伝子(アデノウイルス)、E3L遺伝子、E4遺伝子(アデノウイルス)、E6遺伝子、E7遺伝子、ERG遺伝子、ESAT-6およびCFP-10遺伝子、F遺伝子(ムンプスウイルス)、F遺伝子(パラインフルエンザウイルス)、F遺伝子(呼吸器合胞体ウイルス)、G遺伝子(狂犬病ウイルス)、G遺伝子(呼吸器合胞体ウイルス)、GP遺伝子(エボラウイルス)、GP遺伝子(ラッサ熱ウイルス)、GP遺伝子(マールブルグウイルス)、H遺伝子(麻疹ウイルス)、HA遺伝子(鳥インフルエンザウイルス)、HA遺伝子(インフルエンザウイルス)、HE遺伝子(SARSコロナウイルス)、HN遺伝子(ムンプスウイルス)、HN遺伝子(パラインフルエンザウイルス)、IS100、IS1081、IS1533(レプトスピラインテロガンス)、IS285、IS481(BP0023)、IS6110、IS711(ブルセラ)、ISFtu、J7R遺伝子、L遺伝子(ラッサ熱ウイルス)、L遺伝子(狂犬病ウイルス)、Lセグメント、L1遺伝子、LEE(locus of enterocyte effacement)、長い制御領域(LCR)、M遺伝子(狂犬病ウイルス)、M遺伝子(呼吸器合胞体ウイルス)、M遺伝子(鳥インフルエンザウイルス)、M遺伝子(インフルエンザウイルス)、Mセグメント、MDR1遺伝子、MEC3遺伝子、N遺伝子(麻疹ウイルス)、N遺伝子(狂犬病ウイルス)、N遺伝子(SARSコロナウイルス)、NA遺伝子(鳥インフルエンザウイルス)、NA遺伝子(インフルエンザウイルス)、NC遺伝子(パラインフルエンザウイルス)、NP遺伝子(鳥インフルエンザウイルス)、NP遺伝子(エボラウイルス)、NP遺伝子(インフルエンザウイルス)、NP遺伝子(ラッサ熱ウイルス)、NP遺伝子(マールブルグウイルス)、NP遺伝子(呼吸器合胞体ウイルス)、NS遺伝子(鳥インフルエンザウイルス)、NS遺伝子(インフルエンザウイルス)、NS遺伝子(呼吸器合胞体ウイルス)、NS1遺伝子(デング熱ウイルス)、NS1遺伝子(日本脳炎ウイルス)、NS1遺伝子(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、NS1遺伝子(ウエストナイルウイルス)、NS1遺伝子(黄熱ウイルス)、NS2A遺伝子(デング熱ウイルス)、NS2A遺伝子(日本脳炎ウイルス)、NS2A遺伝子(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、NS2A遺伝子(ウエストナイルウイルス)、NS2A遺伝子(黄熱ウイルス)、NS2B遺伝子(デング熱ウイルス)、NS2B遺伝子(日本脳炎ウイルス)、NS2B遺伝子(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、NS2B遺伝子(ウエストナイルウイルス)、NS2B遺伝子(黄熱ウイルス)、NS3遺伝子(デング熱ウイルス)、NS3遺伝子(日本脳炎ウイルス)、NS3遺伝子(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、NS3遺伝子(ウエストナイルウイルス)、NS3遺伝子(黄熱ウイルス)、NS4遺伝子(ロタウイルス)、NS4A遺伝子(デング熱ウイルス)、NS4A遺伝子(日本脳炎ウイルス)、NS4A遺伝子(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、NS4A遺伝子(ウエストナイルウイルス)、NS4A遺伝子(黄熱ウイルス)、NS4B遺伝子(デング熱ウイルス)、NS4B遺伝子(日本脳炎ウイルス)、NS4B遺伝子(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、NS4B遺伝子(ウエストナイルウイルス)、NS4B遺伝子(黄熱ウイルス)、NS5遺伝子(デング熱ウイルス)、NS5遺伝子(日本脳炎ウイルス)、NS5遺伝子(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、NS5遺伝子(ウエストナイルウイルス)、NS5遺伝子(黄熱ウイルス)、ORF1a(アストロウイルス)、ORF1b(アストロウイルス)、ORF2(アストロウイルス)、ORF1(E型肝炎ウイルス)、ORF1(ノロウイルス)、ORF2(E型肝炎ウイルス)、ORF2(ノロウイルス)、ORF3(E型肝炎ウイルス)、ORF3(ノロウイルス)、P遺伝子(麻疹ウイルス)、P遺伝子(呼吸器合胞体ウイルス)、PDH1遺伝子、ペプチジルトランスフェラーゼ突然変異、プラスミド(QpH1、QpRS、QpDG、QpDV)、PrM/M遺伝子(デング熱ウイルス)、PrM/M遺伝子(日本脳炎ウイルス)、PrM/M遺伝子(ダニ媒介性脳炎ウイルス)、PrM/M遺伝子(ウエストナイルウイルス)、PrM/M遺伝子(黄熱ウイルス)、ORF1ab中のRdRp遺伝子(SARSコロナウイルス)、S遺伝子(SARSコロナウイルス)、Sセグメント、SH遺伝子(ムンプスウイルス)、SNP(単一ヌクレオチド多型)、サルモネラ病原性島(SPI)、サルモネラプラスミド病毒性(SPV)オペロン、ShET1/2遺伝子、VNTR(可変数タンデムリピート)(炭疽菌)、VNTR(可変数タンデムリピート)(ブルセラ)、VNTR(可変数タンデムリピート)(野兎病菌)、VNTR(可変数タンデムリピート)(ペスト菌)、VP24遺伝子(エボラウイルス)、VP24遺伝子(マールブルグウイルス)、VP30遺伝子(エボラウイルス)、VP30遺伝子(マールブルグウイルス)、VP35遺伝子(エボラウイルス)、VP35遺伝子(マールブルグウイルス)、VP40遺伝子(エボラウイルス)、VP40遺伝子(マールブルグウイルス)、Z遺伝子(ラッサ熱ウイルス)、aac(3)遺伝子、aac(6')遺伝子、aac(6')-aph(2")遺伝子、aad遺伝子、ace遺伝子、acpA遺伝子、agrBDCA座、ahpCおよびahpD遺伝子、arlRS座、atxA遺伝子、bclA遺伝子、blaCTX-M遺伝子、blaGES遺伝子、blaGIM遺伝子(緑膿菌)、blaIMP遺伝子(アシネトバクターバウマニ)、blaIMP遺伝子(肺炎桿菌)、blaIMP遺伝子(緑膿菌)、blaKPC遺伝子、blaOXA遺伝子(アシネトバクターバウマニ)、blaOXA遺伝子(肺炎桿菌)、blaOXA遺伝子(緑膿菌)、blaSHV遺伝子、blaSIM遺伝子(肺炎桿菌)、blaSIM遺伝子(緑膿菌)、blaTEM遺伝子、blaVIM遺伝子(アシネトバクターバウマニ)、blaVIM遺伝子(肺炎桿菌)、blaVIM遺伝子(緑膿菌)、bvg座(bvgA、SおよびR遺伝子)、cagA遺伝子、cap座(capB、CおよびA遺伝子)(炭疽菌)、capオペロン(capBおよびC)(野兎病菌)、カプシド遺伝子(コクサッキーウイルス)、カプシド遺伝子(エコーウイルス)、カプシド遺伝子(エンテロウイルス)、カプシド遺伝子(A型肝炎ウイルス)、カプシド遺伝子(ポリオウイルス)、カプシド遺伝子(ロタウイルス)、cme遺伝子、cnt遺伝子、com-1遺伝子、cppB遺伝子、cps遺伝子、crmB遺伝子、ctx遺伝子、cya遺伝子、cyl遺伝子、eaeA遺伝子、east遺伝子(大腸菌)、env遺伝子、ery遺伝子、esp遺伝子(腸球菌)、esp遺伝子(大腸菌)、ファイバー遺伝子(アデノウイルス)、ファイバー遺伝子(腸管アデノウイルス)、線毛遺伝子、flaB遺伝子(ボレリア)、flaB遺伝子(レプトスピラインテロガンス)、フラジェリン遺伝子、fljA、fljBおよびfliC遺伝子、fopA遺伝子、ftsZ遺伝子、gG1およびgG2遺伝子、gag遺伝子、二成分調節系の遺伝子、gB、gC、gD、gHおよびgLの遺伝子、gerX座(gerXC、AおよびB遺伝子)、glpQ遺伝子、gltA(クエン酸シンターゼ)遺伝子(バルトネラ)、gltA(クエン酸シンターゼ)遺伝子(リケッチア)、groEL遺伝子(バルトネラ)、groEL遺伝子(オリエンティアツツガムシ)、groESL遺伝子(クラミジアニューモニエ)、gyrAおよびgyrB遺伝子(緑膿菌)、gyrA遺伝子(淋菌)、gyrB遺伝子(炭疽菌)、ヘキソン遺伝子(アデノウイルス)、ヘキソン遺伝子(腸管アデノウイルス)、hin遺伝子、hlyA遺伝子、hmw遺伝子、hspX(Rv2031c)遺伝子、htpAB関連反復要素(IS1111a)、hyl遺伝子、icsAおよびicsB遺伝子、ileS遺伝子、inhA遺伝子、inv遺伝子(大腸菌)、inv遺伝子(サルモネラ)、ipaA、B、C、DおよびH遺伝子、katG遺伝子、lef遺伝子、letA遺伝子、lidA遺伝子、lpsB遺伝子、lrgAB座、luxS遺伝子、lytA遺伝子、lytRS座、mecA遺伝子、mglA遺伝子、mgrA(ラット)遺伝子、mip遺伝子、mtgA遺伝子、mucZ遺伝子、多遺伝子ファミリー、mupA遺伝子、nanAおよびnanB遺伝子、nef遺伝子、omp遺伝子(ブルセラ)、omp遺伝子(クラミジア肺炎)、ompAおよびB遺伝子(リケッチア)、ompQ遺伝子、opa遺伝子、osp遺伝子、p1遺伝子、p30遺伝子、pagA遺伝子、pap31遺伝子、parCおよびparE遺伝子(緑膿菌)、parC遺伝子(淋菌)、per遺伝子、pilQ遺伝子、ply遺伝子、pmm遺伝子、pol遺伝子、porAおよびporB遺伝子、prn4(ペルタクチン)遺伝子、psaA遺伝子、pspA遺伝子、pst1フラグメントおよびHL-1/HR-1プライマ、ptx(プロモータ領域および完全遺伝子)、rap1/2遺伝子、rev遺伝子、rpo18遺伝子、rpoB遺伝子、rpoS遺伝子、rpsL遺伝子、rrf(5S)-rrl(23S)遺伝子間スペーサ、rsk遺伝子、rtx遺伝子(ビブリオバルニフィカス)、rtxA遺伝子(レジオネラニューモフィラ)、sap遺伝子(炭疽菌)、sar遺伝子、satA(vatD)およびsatG(vatE)遺伝子、sca4遺伝子、secY遺伝子、stx(vt)遺伝子、stxA/B(stx1/2)遺伝子、sucB遺伝子、tat遺伝子、tcp遺伝子、tir遺伝子、tox遺伝子、toxR遺伝子、tul4遺伝子、ウレアーゼ遺伝子、vacA遺伝子、vanA-E遺伝子、veb遺伝子、vif遺伝子、viuB遺伝子、vpr遺伝子、vpu/vpx遺伝子、vvh(ビブリオバルニフィカス溶血素)遺伝子、vvpE(ビブリオバルニフィカスエラスターゼ)遺伝子、wboA遺伝子、wzy(O抗原ポリメラーゼ)遺伝子、zot遺伝子、α/β/γ遺伝子、C多糖(ラムノース/N−アセチルグルコサミン)、CPS(莢膜多糖類)、環式β-1,2グルカン、ヒアルロン酸カプセル、LPS(リポ多糖)(バルトネラ)、LPS(リポ多糖)(ブルセラ)、LPS(リポ多糖)(Q熱リケッチア)、LPS(リポ多糖)(リケッチア)、LPS(リポ多糖)(ビブリオバルニフィカス)、O抗原(大腸菌)、O抗原(サルモネラ)、O抗原(コレラ菌)、Vi抗原(サルモネラ)またはカテコールシデロフォアであることができる。
感染性または寄生虫性疾患、障害または疾患を患う対象由来の試料の小胞のバイオシグネチャー、小胞の量または両方の決定を使用して、その対象に対する標準治療を選択することができる。感染性または寄生虫性疾患は、病態と関連した徴候にしたがって治療することができる。標準治療は、たとえば、一つまたは複数の抗生物質および抗ウイルス剤によって治療することを含む。
小胞の評価は、神経疾患、たとえば多発性硬化症(MS)、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)(非炎症性および炎症性)、統合失調症、双極性障害、うつ病、自閉症、プリオン病、ピック病、認知症、ハンチントン病(HD)、ダウン症候群、脳血管疾患、ラスムッセン脳炎、ウイルス性髄膜炎、精神神経医学的全身性エリテマトーデス(NPSLE)、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、伝達性海綿状脳症、虚血性再灌流障害(たとえば脳卒中)、脳外傷、微生物感染症または慢性疲労症候群のセラノーシスに使用することができる。
小胞のバイオシグネチャーを評価して、対象に対するセラノーシスを提供することができる。小胞のバイオシグネチャーは、一つまたは複数のバイオマーカー、たとえ非限定的に図1、45、46、47、48および49に記載されたバイオマーカーを含むことができる。小胞のバイオシグネチャーは、アミロイドβ、ICAM-1(げっ歯類)、CGRP(げっ歯類)、TIMP-1(げっ歯類)、CLR-1(げっ歯類)、HSP-27(げっ歯類)、FABP(げっ歯類)、ATP5B、ATP5H、ATP6V1B、DNM1、NDUFV2、NSF、PDHB、FGF2、ALDH7A1、AGXT2L1、AQP4、PCNT2、FGFR1、FGFR2、FGFR3、AQP4、ディスバインジンの突然変異、DAOA/G30、DISC1、ニューレグリン1、IFITM3、SERPINA3、GLS、ALDH7A1、BASP1、0X42、ED9、アポリポタンパク質D(げっ歯類)、miR-7、miR-24、miR-26b、miR-29b、miR-30b、miR-30E、miR-92、miR-195、miR-181b、DISC1、ディスバインジン、ニューレグリン1、セラトニン2a受容体およびNURR1を非限定的に含む一つまたは複数のバイオマーカーを含むことができる。
神経学的障害または疾患を患う対象由来の試料の小胞のバイオシグネチャー、小胞の量または両方の決定を使用して、その対象に対する標準治療を選択することができる。神経学的障害または疾患は、病態と関連した徴候にしたがって治療することができる。標準治療はたとえば医薬品を含むことができる。医薬品は、アスピリン、ジピリダモール、ナラトリプタン、アポモルフィン、ドネペジル、リンゴ酸アルモトリプタン、ルフィナマイド、ブロムフェナク、カルバトロール、セネスチン、タダラフィル、クロナゼパム、エンタカポン、酢酸グラチラマー、ペモリン、ジバルプロックス、ジフルプレドナート、酒石酸ゾルピデム、酒石酸リバスチグミン、デクスメチルフェニデート、コハク酸フロバトリプタン、酢酸亜鉛、スマトリプタン、パリペリドン、イオントカイン(Iontocaine)、モルヒネ、レベチラセタム、ラモトリジン、バルデナフィル、リドカイン、エスゾピクロン、ホスプロポフォール二ナトリウム、プレガバリン、安息香酸リザトリプタン、メロペネム、メチルフェニデート、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、プラミペキソール、B型ボツリヌス毒素(rimabotulinumtoxin B)、ナルトレキソン、メマンチン、ロチゴチン、ガバペンチン、ヒドロコドン、ミトキサントロン、アルモダフィニル、オキシコドン、プラミペキソール、サマリウム153レキシドロナム、インターフェロンβ1a、デキスフェンフルラミン、臭化水素酸エレトリプタン、臭化水素酸ガランタミン、塩酸ロピニロール、リルゾール、ラメルテオン、エルデプリル、バルプロ酸、アトモキセチン、トルカポン、カルバマゼピン、トピラメート、オクスカルバゼピン、ナタリズマブ、アセトアミノフェン、トラマドール、ミダゾラム、ラコサミド、イオジキサノール、ジメシル酸リスデキサンフェタミン、テトラベナジン、ナトリウムオキシベート、塩酸チザニジン、ゾルミトリプタンおよびゾニサミドを含むが、これらに限定されない。
本明細書に提供されるシステムおよび方法は、小胞の新規なバイオシグネチャー、たとえば表現型の診断、予後判定またはセラノーシスのための一つまたは複数の新規なバイオマーカーを同定する際に使用することができる。一つの態様においては、表現型を有する対象から一つまたは複数の小胞を単離し、その一つまたは複数の小胞のバイオシグネチャーを決定することができる。そのバイオシグネチャーを、その表現型を有しない対象と比較することができる。二つのバイオシグネチャーの間の差異を決定し、使用して、新規なバイオシグネチャーを形成することができる。そして、その新規なバイオシグネチャーを使用して、もう一つの対象を、その表現型を有するもの、または有しないものとして同定することができる。
同じく本明細書に提供されるものは、特定のバイオシグネチャーを有する単離された小胞である。単離された小胞は、上記のように、特定の細胞型に特異的な、または表現型を特徴決定するための一つまたは複数のバイオマーカーまたはバイオシグネチャーを含むことができる。たとえば、単離された小胞は、一つまたは複数のバイオマーカー、たとえばCD63、EpCam、CD81、CD9、PCSA、PSMA、B7H3、TNFR、MFG-E8、Rab、STEAP、5T4またはCD59を含むことができる。単離された小胞は、以下のバイオマーカー:EpCam、CD9、PCSA、CD63、CD81、PSMA、B7H3、PSCA、ICAM、STEAPおよびEGFRの一つまたは複数を含むことができる。一つの態様において、小胞はEpCam+、CK+、CD45-である。単離された小胞は、その表面上または小胞内に一つまたは複数のバイオマーカーを有することができる。単離された小胞はまた、一つまたは複数のmiRNA、たとえばmiR-9、miR-629、miR-141、miR-671-3p、miR-491、miR-182、miR-125a-3p、miR-324-5p、miR-148BまたはmiR-222を含むことができる。一つの態様において、小胞は、一つまたは複数のmiRNA、たとえばmiR-548c-5p、miR-362-3p、miR-422a、miR-597、miR-429、miR-200aおよびmiR-200bを含む。さらに別の態様において、小胞は、一つまたは複数のmiRNA、たとえばmiR-92a-2*、miR-147、miR-574-5pを含む。単離された小胞は、CD66のようなバイオマーカーを含むことができ、さらに、EpCam、CD63またはCD9からなる群より選択される一つまたは複数のバイオマーカーを含む。単離された小胞はまた、TMRSSG2:ERGのような融合遺伝子またはタンパク質を含むこともできる。
小胞について1つ以上のバイオシグネチャーを決定するように構成されている検出システムも提供される。検出システムは、非均質の小胞集団または1つ以上の均質の小胞集団を検出するために使用することができる。検出システムは、複数の小胞を検出するように構成することができ、該複数の小胞の少なくとも1つのサブセットは、該複数の小胞の別のサブセットとは異なるバイオシグネチャーを含む。検出システムは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、または100個の異なる小胞のサブセットを検出し、該小胞の各サブセットは、異なるバイオシグネチャーを含む。例えば、本明細書に開示される1つ以上の方法、プロセス、および組成物を用いるような、検出システムは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、または100個の異なる小胞集団を検出するために使用することができる。
臨床決定および疾患の検出を誘導するための多重化マーカーのポートフォリオは、ポートフォリオ内のバイオマーカーの組み合わせが、個々のバイオシグネチャーまたはランダムに選択されたバイオシグネチャーの組み合わせと比較して、改善された感度および特異度を示すように構築され得る。本発明の文脈において、ポートフォリオの感度は、正常状態と比較した、罹患状態におけるバイオシグネチャーの発現によって示される、倍数差に反映され得る。特異度は、例えば、関心対象の病態と遺伝子発現のシグナリングの相関の統計的測定に反映され得る(例えば、標準偏差は、このような測定として使用することができる)。ポートフォリオに包含するためのバイオシグネチャー群を考える場合、測定における小さな標準偏差は、より高い特異度と相関する。相関係数等の他の変法の測定もまた、この限りにおいて使用することができる。
(1) ベースラインの種類を選択する。
(2) ベースラインクラスの試料について、各バイオマーカーの平均および標準偏差を計算する。
(3) 各バイオマーカーについて、(X*標準偏差+平均)を計算する。これは、全ての他の試料が比較されるベースラインの読み取り値である。Xは、ストリンジェンシーの変数であり、高いX値は、低い値よりもさらにストリンジェントである。
(4) 工程3において計算されたベースラインの読み取り値に対する各実験試料の比を計算する。
(5) 1未満の比が負であるように比を変換する(例えば、底数10対数を用いる)。(過小発現のバイオマーカーは、ここで、MVの最適化のために必要な負の値を適正に有する)。
(6) これらの変換された比が、ソフトウェアアプリケーションに通常使用される、有用なリターン(asset return)の代わりに入力として使用される。
(7) そのソフトウェアは、有効フロンティアをプロットし、有効フロンティアに沿ったいずれかの点で、最適ポートフォリオを戻す。
(8) 有効フロンティアにおける所望の戻しまたは分散を選択する。
(9) ポートフォリオ選択アルゴリズムにより生成された重みによる、各遺伝子の強度値の積を合計することによって、各試料に対するポートフォリオの値を計算する。
(10) Y×ベースラインの平均バイオシグネチャーポートフォリオ値とベースラインのバイオシグネチャーポートフォリオ値の標準偏差を加算することによって境界値を計算する。この境界値よりも大きな値は、実験クラスとして区分される。
(11) 任意に、最良の予測を得るまで、このプロセスを繰り返すことができる。
例えば、図1、3〜60に列記される、1つ以上のバイオマーカーの量、存在または不在を決定することによって、分子的特徴について小胞をアッセイすることができる。作成されたデータを使用して、バイオシグネチャーを生成することができ、図62に示されるような、コンピュータシステムによって保存および解析することができる。1つ以上の表現型を有するバイオシグネチャーのアッセイまたは相関は、コンピュータ実行可能論理を用いること等によって、コンピュータシステムによって行うこともできる。
表現型の解析および決定のための小胞はまた、生体外で収集されたものであり得る。細胞は培養することができ、培養中に関心対象の細胞から放出される小胞は、自然発生的に生じるか、または培地に小胞を放出するように刺激され得る。(例えば、Zitvogel, et al.1998.Nat.Med.4:594-600、Chaput, et al.2004.J.Immunol.172:2137-214631:2892-2900、Escudier, et al.2005.J.Transl.Med.3:10、Morse, et al.2005, J.Transl.Med.3:9、Peche, et al.2006.Am.J.Transplant.6:1541-1550、Kim, et al.2005.J.Immunol.174:6440-6448を参照されたい。これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。細胞株または組織試料は、未使用のDMEM中で培養する前に、72時間、80%コンフルエンスまで増殖され得る。続いて、小胞の産生が刺激され得る(例えば、Dressel, et al.2003.Cancer Res.63:8212-8220によって記載される、黒色腫細胞の熱ショック処理を参照されたい。これは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。次いで、本明細書に記載されるように、上清を収集し、小胞を調製することができる。
前立腺癌細胞株を20% FBS(ウシ胎仔血清)および1% P/S/Gを含有する培養培地中で3〜4日間培養する。次いで、細胞は、400xg、4℃で、10分間、予め回転させる。上清を保持し、2000xg、4℃で、20分間、遠心分離する。小胞を含有する上清は、Millipore Centricon Plus-70(Cat #UFC710008 Fisher)を用いて濃縮することができる。
ヒト前立腺癌異種移植片(CWR22R)に由来する、ヒト前立腺癌細胞株である、脊椎-前立腺癌(VCaP)および22Rv1からの小胞を、まず、等量のPBS(1ml)で血清を希釈することによる超遠心分離によって、収集した。希釈流体を15ml ファルコンチューブに移し、2000xg、4℃で、30分間遠心分離した。上清(約2ml)を超遠心分離管 5.0ml PA薄壁チューブ(Sorvall # 03127)に移し、12,000xg、4℃で、45分間遠心分離した。
標準的な静脈穿刺により、7ml K2-EDTAチューブ中に血液を収集する。4℃の遠心分離機中で、400gで、10分間、試料を回転させ、血液細胞(SORVALL Legend RT+遠心分離)から血漿を分離する。15ml ファルコン遠心分離チューブに慎重にピペットで取ることによって、上清(血漿)を移す。2,000gで20分間、血漿を回転させ、上清を収集する。
この実施例は、抗体が結合した粒子の使用を示し、該抗体は、小胞を捕捉する(例えば、図64Aを参照のこと)。検出抗体である、ある抗体は、標識が結合しており、捕捉した小胞上のバイオマーカーを検出するために使用される。
本実施例は、抗体が結合している粒子の使用を示し、該抗体は、小胞を捕捉する。検出抗体である、ある抗体を、ビオチン化する。ストレプトアビジンに結合した標識は、バイオマーカーを検出するために使用される。
実施例1〜3に記載される方法を用いて得られた試料は、実施例4および5に記載される、多重化アッセイに使用される。使用した検出抗体は、CD63、CD9、CD81、B7H3、およびEpCamである。使用した捕捉抗体は、CD9、PSCA、TNFR、CD63 2X、B7H3、MFG-E8、EpCam 2X、CD63、Rab、CD81、SETAP、PCSA、PSMA、5T4、Rab IgG(対照)、およびIgG(対照)であり、これは、スクリーニングすべき100個の組み合わせをもたらす(図64B)。
実施例3に記載される方法を用いて得られた小胞試料は、実施例4および5に記載される、多重化アッセイに使用される。使用した検出抗体は、CD63、CD9、CD81、B7H3、およびEpCamである。使用した捕捉抗体は、CD9、PSCA、TNFR、CD63 2X、B7H3、MFG-E8、EpCam 2X、CD63、Rab、CD81、STEAP、PCSA、PSMA、5T4、Rab IgG(対照)、およびIgG(対照)であり、これは、スクリーニングすべき100個の組み合わせをもたらす。
実施例2に記載されるように単離した小胞を使用する。約40μlの小胞を、約5μg(約50μl)の、EpCam抗体でコーティングしたDynalビーズ(Invitrogen,Carlsbad,CA)、および50μlのStarting Blockと共に培養する。小胞およびビーズを、振盪培養器中で、45℃で2時間振盪させながら培養する。Dynalビーズを含むチューブを、磁気分離機上に1分間置き、上清を除去する。ビーズを2回洗浄し、上清を毎回除去する。ビーズを2回洗浄し、毎回上清を廃棄する。
実施例9のビーズに結合した小胞からのRNAを、製造業者からの説明書に従って、Qiagen miRneasy(商標)キット(Cat.No. 217061)を用いて単離した。
小胞は、実施例1および2に記載される、22Rv1、LNCaP、Vcap、および正常血漿(16人のドナーからプールした)からの超遠心分離によって収集した。RNAは、Exiqon miR単離キット(Cat. No. 300110、300111)を用いて抽出した。BCAアッセイによって決定される場合、同量の小胞(30μg)を使用した。
実施例9のビーズに結合した小胞を、トリゾール抽出試薬(QIAzol(商標)溶解試薬(Cat. #79306))中に置いた。125fmolのC.エレガンス(c. elegans)miR-39のアリコートを添加した。RNAを、製造業者の説明書に従って、Qiagen miRneasy(商標)キット(Cat. #217061)を用いて単離し、30μlのRNAseを含まない水中で溶出させた。
実施例12のように、EpCamでコーティングしたビーズの代わりに、CD9でコーティングしたDynalビーズ(Invitrogen,Carlsbad,CA)を使用した。前立腺癌患者からの小胞、LNCaP、または正常の精製エキソソームを、CD9でコーティングしたビーズと共にインキュベートし、RNAを、実施例12に記載されるように単離した。miR-21およびmiR-141の発現を、qRT-PCRによって検出し、これらの結果を図77および78に示す。
14人の第3期の前立腺癌対象、11の良性前立腺肥大症(BPH)の試料、および15個の正常試料を試験した。実施例3に記載される方法を用いて小胞試料を得、実施例4および5に記載されるように、多重化アッセイにおいて使用した。これらの試料を解析して、1)試料が過剰発現した小胞を有するか、2)試料が過剰発現した前立腺小胞を有するか、3)試料が過剰発現した癌小胞を有するか、および4)試料が信頼性を有するかの4つの判定基準を判定した。試料が全て4つの判定基準を満たした場合、前立腺癌に対して陽性であるとする試料の分類は、以下に記載される、試料について存在する異なるバイオシグネチャー(癌-1、癌-2、および癌-3、図79)に依存して、変動する感度および特異度を有した。4つの判定基準は以下の通りであった。
3つのアッセイにおいて、試料に対する平均蛍光強度(MFI)を平均化し、該試料に対する値を決定した。各アッセイは、異なる捕捉抗体を使用した。第1は、CD9捕捉抗体、第2は、CD81捕捉抗体、第3は、CD63抗体を使用した。CD9、CD81、およびCD63に対する抗体である、検出抗体の同じ組み合わせを各アッセイに対して使用した。3つのアッセイに対して得られた平均値が3000を超えた場合、該試料は、過剰発現小胞を有するものとして分類された(図79、エキソソーム)。
2つのアッセイにおいて、試料に対するMFIを平均化し、該試料に対する値を決定した。各アッセイは、異なる捕捉抗体を使用した。第1は、PCSA捕捉抗体を使用し、第2は、PSMA捕捉抗体を使用した。CD9、CD81、およびCD63に対する抗体である、検出抗体の同じ組み合わせを各アッセイに対して使用した。2つのアッセイに対して得られた平均値が100を超えた場合、該試料は、過剰発現した前立腺小胞を有するものとして分類された(図79、前立腺)。
3つの異なる癌のバイオシグネチャーを使用して、癌小胞が、試料中で過剰発現するかどうかを決定した。第1の癌-1は、EpCam捕捉抗体およびCD81、CD9、およびCD63に対する検出抗体を使用した。第2の癌-2は、EpCamおよびB7H3に対する検出抗体とCD9捕捉抗体を使用した。3つの癌バイオシグネチャーのうちのいずれか2つに対する試料のMFI値が参照値を超えた場合、該試料は、過剰発現癌を有するものとして分類された(図79、癌-1、癌-2、癌-3を参照のこと)。
2つの品質管理基準のQC-1およびQC-2を各試料について決定した。この試料がこれらのうちの1つを満たした場合、試料は、信頼性があるものとして分類された。
TaqMan Low Density Array(TLDA)miRNAカードを用いて、CRC細胞株対正常小胞におけるmiRNAの発現を比較した。miRNAを回収し、Applied Biosystems,Foster City,CA製のTaqMan(登録商標)MicroRNA Assays and Arraysシステムを用いて解析した。Applied BiosystemsのTaqMan(登録商標)Human MicroRNA Arrayを、製造業者によって提供されているMegaplex(商標)Pools Quick Reference Cardプロトコールに従って使用した。
6mLのPBSを1mLの血漿に加える。次いで、試料を1.2ミクロン(μm)のPallシリンジフィルターに通して、100kDa MWCO(Millipore,Billerica,MA)、150kDa MWCOを有する7mlカラム(Pierce(登録商標),Rockford,IL)、100kDa MWCOを有する15mlカラム(Millipore,Billerica,MA)、または150kDa MWCOを有する20mlカラム(Pierce(登録商標),Rockford,IL)の中へ直接入れる。
実施例15に記載されている方法を用いて得られた小胞試料を、実施例21に記載されている多重化アッセイ法に使用する。捕捉抗体は、CD9、CD63、CD81、PSMA、PCSA、B7H3、およびEpCamである。検出抗体は、図87、88、および89に描かれているバイオマーカーCD9、CD81、およびCD63、またはB7H3 およびEpCamに対するものである。
150kDa MWCO(Cat.#89920/89922)を有する7mL Pierce(登録商標)濃縮器を用いることにより、実施例1に記載されている方法を用いて得られた小胞試料を、実施例21に記載されている多重化アッセイ法に使用する。捕捉抗体は、CD9、CD63、CD81、PSMA、PCSA、B7H3、およびEpCamである。使用した検出抗体は、CD63、CD9、およびCD81である。結果を図83に示す。
100kDa MWCOを有する500μlカラムを用いることにより、実施例1に記載されている方法を用いて得られた小胞試料を、実施例21に記載されている多重化アッセイ法に使用する。捕捉抗体は、CD9、CD63、CD81、PSMA、PCSA、B7H3、およびEpCamに対する抗体である。検出抗体は、CD63、CD9、およびCD81に対する抗体である。結果を図84および85に示す。
高品質の練習用セット試料を商業的供給業者から入手した。試料は、正常な前立腺の患者42名、PCa患者42名、およびBPH患者15名由来の血漿で構成されていた。PCa試料は、4例のIII期を含み、残りがII期であった。研究室でのすべての作業が完了するまで試料を盲検化した。
a.一般的小胞(MV)マーカー:CD9、CD81、およびCD63
b.前立腺MVマーカー:PCSA
c.癌関連MVマーカー:EpCamおよびB7H3
a.一般的MVマーカーのMFI平均値>1500
b.PCSA MFI>300
c.B7H3 MFI>550
d.EpCam MFI 550〜6300
BPHはPSAレベルの上昇の一般的な原因である。PSAは、前立腺に何らかの問題があるかどうかを示すことしかできず、BPHとPCaを効率的に区別することはできない。前立腺癌細胞によって過剰発現されることが分かっている転写産物のPCA3は、PCaに対してわずかに特異度が高いと考えられているが、これはPSAおよびPCA3に対して用いられるカットオフ、ならびに調査される集団に依存する。
本実施例において、小胞PCa試験は、前立腺癌を有する患者の血漿由来の小胞上に存在する一連のタンパク質バイオマーカーの検出のためのミクロスフェアベースのイムノアッセイ法である。試験は、以下のタンパク質バイオマーカー:CD9、CD59、CD63、CD81、PSMA、PCSA、B7H3、およびEpCAM(図99A)に対する特異的抗体を利用する。抗体をコーティングしたミクロスフェアによる小胞の捕捉後、小胞特異的バイオマーカーの検出のためにフィコエリスリン標識抗体を使用する。患者の血漿由来の小胞に対するこれらの抗体の結合のレベルに応じて、前立腺癌の有無の判定がなされる。
以下のミクロスフェアをLuminexから入手する。各ミクロスフェアを特異的抗体に結合させ、その後ミクロスフェアを組み合わせてミクロスフェアマスターミックスを作製する:L100-C105-01;L100-C115-01;L100-C119-01;L100-C120-01;L100-C122-01;L100-C124-01;L100-C135-01;およびL100-C175-01。以下のミクロスフェア(xMAP(登録商標)Classification Calibration Microspheres)をLuminexから入手し、Luminex LX200装置用の装置の較正試薬として使用する:L100-CAL1。以下のミクロスフェア(xMAP(登録商標)Reporter Calibration Microspheres)をLuminexから入手し、Luminex LX200装置用の装置レポーター較正試薬として使用する:L100-CAL2。以下のミクロスフェア(xMAP(登録商標)Classification Control Microspheres)をLuminexから入手し、Luminex LX200装置用の装置対照試薬として使用する:L100-CON1。以下のミクロスフェア(xMAP Reporter Control Microspheres)をLuminexから入手し、Luminex LX200装置用のレポーター対照試薬として使用する:L100-CON2。
本実施例において、以下の抗体を用いて、小胞上の個別のタンパク質標的に結合することによってある特定の集団の小胞を捕捉するのに用いるためのLuminexミクロスフェアをコーティングする:a.マウス抗ヒトCD9モノクローナル抗体は、ミクロスフェアL100-C105をコーティングして*EPCLMACD9-C105を作製するために用いられるIgG2bであり;b.マウス抗ヒトPSMAモノクローナル抗体は、ミクロスフェアL100-C115をコーティングしてEPCLMAPSMA-C115を作製するために用いられるIgG1であり;c.マウス抗ヒトPCSAモノクローナル抗体は、ミクロスフェアL100-C119をコーティングしてEPCLMAPCSA-C119を作製するために用いられるIgG1であり;d.マウス抗ヒトCD63モノクローナル抗体は、ミクロスフェアL100-C120をコーティングしてEPCLMACD63-C120を作製するために用いられるIgG1であり;e.マウス抗ヒトCD81モノクローナル抗体は、ミクロスフェアL100-C124をコーティングしてEPCLMACD81-C124を作製するために用いられるIgG1であり;f.ヤギ抗ヒトB7-H3ポリクローナル抗体は、ミクロスフェアL100-C125をコーティングしてEPCLGAB7-H3-C125を作製するために用いられるIgG精製抗体であり;かつg.マウス抗ヒトEpCAMモノクローナル抗体は、ミクロスフェアL100-C175をコーティングしてEPCLMAEpCAM-C175を作製するために用いられるIgG2b精製抗体である。
本アッセイ法では、以下のフィコエリスリン(PE)標識抗体を検出プローブとして使用する:a.EPCLMACD81PE:マウス抗ヒトCD81 PE標識抗体は、捕捉された小胞上のCD81を検出するために用いられるIgG1抗体であり;b.EPCLMACD9PE:マウス抗ヒトCD9 PE標識抗体は、捕捉された小胞上のCD9を検出するために用いられるIgG1抗体であり;c.EPCLMACD63PE:マウス抗ヒトCD63 PE標識抗体は、捕捉された小胞上のCD63を検出するために用いられるIgG1抗体であり;d.EPCLMAEpCAMPE:マウス抗ヒトEpCAM PE標識抗体は、捕捉された小胞上のEpCAMを検出するために用いられるIgG1抗体であり;e.EPCLMAPSMAPE:マウス抗ヒトPSMA PE標識抗体は、捕捉された小胞上のPSMAを検出するために用いられるIgG1抗体であり;f.EPCLMACD59PE:マウス抗ヒトCD59 PE標識抗体は、捕捉された小胞上のCD59を検出するために用いられるIgG1抗体であり;かつg.EPCLMAB7-H3PE:マウス抗ヒトB7-H3 PE標識抗体は、捕捉された小胞上のB7-H3を検出するために用いられるIgG1抗体である。
抗体精製:表15における以下の抗体を販売業者から受け取り、精製し、以下のプロトコールに従って所望の作用濃度に調整する。
本実施例において、前立腺癌を有する患者の血漿由来の小胞上に存在する一連のタンパク質バイオマーカーの検出のために、タンパク質アレイ、より具体的には抗体アレイを用いて小胞PCa試験を行う。アレイには、以下のタンパク質バイオマーカーに特異的な捕捉抗体が含まれる:CD9、CD59、CD63、CD81、PSMA、PCSA、B7H3、およびEpCAM。本明細書において記載されているとおりに小胞を単離する。PCaの危険がある男性(50歳超)の血漿由来の小胞の濾過および単離の後、血漿試料を、種々の捕捉抗体を保持しているアレイとインキュベートする。アレイにハイブリダイズする患者の血漿由来の小胞に結合している一般的小胞マーカー(CD9、CD81、および/またはCD63)に対する、蛍光標識した検出抗体の結合のレベルに応じて、前立腺癌の有無の判定がなされる。試料検証および前立腺癌検出の判定は、図99の決定木を用いてなされ得る。同様の解析では、捕捉された抗体を膜表面タンパク質に対する標識物質で標識する。例えば、Alroy et al., US 2005/0158708を参照されたい。
精製した血漿小胞を、MoFlo XDP(BC、Fort Collins,CO,USA)を用いてアッセイし、蛍光強度中央値をSummit 4.3ソフトウェア(BC、Fort Collins,CO,USA)を用いて解析する。細胞を抗体で直接標識し、またはビーズもしくはミクロスフェア(例えば、BD FACS 7-color setup、カタログNo.335775を含む、磁性の、ポリスチレン)を組み込むことができる。Microplex MicrospheresをLuminex(Austin,TX,USA)から入手し、Pierce Thermoから入手したスルホ-NHSおよびEDC(それぞれCat.No.24510および22981、Rockford,Ill,USA)を用いて、以下の抗体:CD9(マウス抗ヒトCD9、MAB1880、R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)、PSM(マウス抗ヒトPSM、sc-73651、Santa Cruz,Santa Cruz,CA,USA)、PCSA(マウス抗ヒト前立腺細胞表面抗原、MAB4089、Millipore,MA,USA)、CD63(マウス抗ヒトCD63、556019、BD Biosciences,San Jose,CA,USA)、CD81(マウス抗ヒトCD81、555675、BD Biosciences,San Jose,CA,USA)、B7-H3(ヤギ抗ヒトB7-H3、AF1027、R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)、EpCAM(マウス抗ヒトEpCAM、MAB9601、R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)に結合させる。
対象(健常者および前立腺癌を有する対象の両方)から血液を採取してEDTAチューブ、クエン酸チューブ、または、10mlのVacutainer SST plus Blood Collection Tube(BD367985またはBD366643、BD Biosciences)に入れる。採取から2時間以内に、血漿単離のために血液を処理する。
400μlのヒト血漿または血清を氷上で融解させ、等量の2×変性溶液(Ambion)で溶解させる。mirVana PARISキット(Ambion)を用いて、液体試料のための製造業者のプロトコールを、試料が等量の酸性フェノール-クロロホルム(Ambionキットによって提供されている)で2回抽出されるように改変して、RNAを単離する。製造業者のプロトコールに従って、RNAを105μlのAmbionの溶出溶液で溶出させる。各カラムから回収される溶出液の容量平均値は約80μlである。
所定の試料のRNA単離に由来する約80μlの溶出液から、一定容量である1.67μlのRNA溶液を、逆転写(RT)反応への投入物として用いる。RNAが400μlの血漿試料または血清試料から単離された試料に関して、例えば1.67μlのRNA溶液とは、(1.67/80)×400=8.3μlの血漿または血清に相当するRNAを表す。既知のmiRNAに相当する化学的に合成されたRNAオリゴヌクレオチドの検量線の作成のために、RT反応への最終投入物が1.67μlの容量を有するように、水を用いて各オリゴヌクレオチドの種々の希釈液を作製する。1.387μlのH2O、0.5μlの10×逆転写緩衝液、0.063μlのRNaseインヒビター(20単位/μl)、0.05μlのdTTP含有100mM dNTP、0.33μlのMultiscribe逆転写酵素、および1.67μlの投入RNAから構成される小スケールのRT反応において、TaqMan miRNA Reverse TranscriptionキットおよびmiRNA特異的ステムループプライマー(Applied BioSystems)を用いることによって、投入RNAを逆転写する;投入RNA以外の成分は、16℃30分間、42℃30分間、および85℃5分間でTetrad2 Peltier Thermal Cycler(BioRad)を用いることによって、より大容量のマスターミックスとして調製することができる。リアルタイムPCRを、Applied BioSystems 7900HTサーマルサイクラーを用いて、95℃10分間に続いて、95℃15秒間および60℃1分間を40サイクルで行う。Ct決定用のベースラインおよび閾値の指定のための自動Ct設定を伴うSDS Relative Quantificationソフトウェア バージョン2.2.2(Applied BioSystems)を用いてデータを解析する。
成熟miRNA配列(miRBase Release v.10.1)に相当する合成一本鎖RNAオリゴヌクレオチドをSigmaから購入する。合成miRNAを経験的に導かれたコピー数の範囲でRT反応に投入して、上記に挙げたmiRNA TaqManアッセイ法のそれぞれに対して検量線を作成する。一般に、各アッセイ法に関する正確な定量値の下限は、RT反応に投入される最小コピー数(これは、検量線の直線範囲内にあるCt値をもたらし、かつまた、それより小さなコピー数のRT投入物から得られるCtに満たない)に基づいて定められる。ラインを、直線範囲内のCt値を用いることによって各希釈系列からのデータにフィットさせ、そこから、各試料のCt(y)から絶対的miRNAコピー数(x)を定量するための方程式y=mln(x)+bが得られる。RT反応に投入される材料は血漿の開始総容量の2.1%からのRNAに対応する[すなわち、RNA総溶出量(平均80μl)のうちの1.67μlがRT反応に投入されている]という知見に基づき、RT反応へのmiRNA投入物の絶対的コピー数は、血漿(または血清)1μlあたりのmiRNAのコピー数に変換される。合成miRNA配列の例は、Sigma(St. Louis, MO)等から商業的に入手し得るmiR-141に対するものである。
マイクロRNAを、患者試料から単離した小胞から抽出する。小胞の単離および濃縮のための方法は、本明細書において示されている。本実施例における方法を用いて、最初に小胞を同様に単離することなく、患者試料からマイクロRNAを単離することができる。
このプロトコールは、Qiagen Inc.,Valencia CA製のQIAzol Lysis ReagentおよびRNeasy Midiキットを使用して、濃縮された小胞からマイクロRNAを抽出する。該方法の工程は、以下を含む。
1. 50μlの小胞濃縮液に2μlのRNase Aを加え、37℃で20分間インキュベートする。
2. 700μlのQIAzol Lysis Reagentを加え、1分間ボルテックスする。QIAzolの添加後、25fmol/μLの線虫(C. elegans)マイクロRNA(1μL)を用いて試料をスパイクし、全試料各々(組み合わせた3アリコート)に対して、75fmol/μLのスパイクを作製する。
3. 55℃で5分間インキュベートする。
4. 140μlのクロロホルムを加え、15秒間激しく振とうさせる。
5. 2〜3分間氷上で冷却する。
6. 4℃にて12,000×gで15分間遠心分離する。
7. 水相(300μL)を新しいチューブに移し、1.5容量の100% EtOH(すなわち、450μL)を加える。
8. 15mlコレクションチューブ中のRNeasy Midiスピンカラム内へ、最大4mlの試料をピペットで入れる(350μlの濃縮液からの溶解物を組み合わせる)。
9. 室温にて2700×gで5分間回転させる。
10. スピンからのフロースルーを捨てる。
11. カラムに1mlのRWT緩衝液を加え、室温にて2700×gで5分間遠心分離する。Midiキットで供給されるRW1緩衝液を使用しないこと。RW1緩衝液は、miRNAを洗い流す可能性がある。RWT緩衝液は、Qiagen Inc.製のMiniキットで供給されている。
12. フロースルーを捨てる。
13. カラム上に1mlのRPE緩衝液を加え、室温にて2700×gで2分間遠心分離する。
14. 工程12および13を繰り返す。
16. 新しい15mlコレクションチューブ内にカラムを置き、150μlの溶出緩衝液を加える。室温で3分間インキュベートする。
17. 室温にて2700×gで3分間遠心分離する。
18. 試料をボルテックスし、1.7mLチューブに移す。抽出した試料を-80℃で保存する。
このプロトコールは、Applied Biosystems/Ambion,Austin,TX製のMagMAX(商標)RNA Isolationキットを使用して、濃縮された小胞からマイクロRNAを抽出する。該方法の工程は、以下を含む。
1. 700mlのQIAzol Lysis Reagentを加え、1分間ボルテックスする。
2. 室温で5分間、卓上でインキュベートする。
3. 140μlのクロロホルムを加え、15秒間激しく振とうさせる。
4. 2〜3分間卓上でインキュベートする。
5. 4℃にて12,000×gで15分間遠心分離する。
6. 水相をディープウェルプレートに移し、1.25容量の100%イソプロパノールを加える。
7. MagMAX(商標)結合ビーズを激しく振とうさせる。10μlのRNA結合ビーズを各ウェル内にピペットで入れる。
8. 2枚の溶出プレートおよびさらに2枚のディープウェルプレートを集める。
9. 1枚の溶出プレートに「溶出」、もう1枚に「チップコーム」のラベルを付ける。
10. 1枚のディープウェルに「Wash2 1回目」、もう1枚に「Wash2 2回目」のラベルを付ける。
11. 事前に必ずエタノールを加えて洗浄し、両方のWash2ディープウェルプレートを150μlのWash2で満たす。存在する試料と同じ数のウェルを満たす。
12. MagMax Particle Processorで適切なコレクションプログラムを選択する。
13. スタートを押し、それぞれ適切なプレートをのせる。
14. 試料を微量遠心チューブに移す。
15. ボルテックスし、-80℃で保存する。試料中には残存ビーズが見られる。
TaqMan Low Density Array
TaqMan Low Density Array(TLDA)miRNAカードを用いて、所望される種々の試料群におけるmiRNAの発現を比較する。miRNAを回収し、Applied Biosystems,Foster City,CA製のTaqMan(登録商標)MicroRNA Assays and Arraysシステムを用いて解析する。製造業者により提供されているMegaplex(商標)Pools Quick Reference Cardプロトコールに従って、Applied BiosystemsのTaqMan(登録商標)Human MicroRNA Arrayを使用する。
Exiqon miRCURY LNA(商標)Universal RT microRNA PCR Human Panels I and II(Exiqon,Inc,Woburn,MA)を用いて、所望される種々の試料群におけるmiRNAの発現を比較する。Exiqonの384ウェルパネルには750種のmiRが含まれる。Universal cDNA synthesisキット(UniSp6 CP)からの合成RNAスパイク(spike-in)に向けた対照プライマーに対して、試料を標準化する。結果をプレート内キャリブレータープローブに対して標準化した。
濃縮した小胞血漿試料を、上記のビーズに基づく検出プラットフォームにかけた。種々の小胞表面抗原に対する抗体をビーズに付着させ、小胞を捕捉するために用いた。いくつかの抗体は、CRC由来試料と正常な患者由来試料の間で有意な差を示した。捕捉された小胞を、CD9、CD63、およびCD81に対するPE標識抗体で標識した。捕捉および標識された小胞を、レーザー蛍光を用いて検出した。
KRAS RNAをCRC細胞株由来の小胞から単離し、配列決定した。配列決定の前に、標準的な方法論を用いてRNAをcDNAに変換した。DNA配列決定(サンガー法)を表19に挙げた細胞株について行った。
本明細書において記載されているように、関心対象の多数の抗原に対する抗体をビーズにつなぎ、乳癌を有する対象10人または健常者(すなわち、乳癌ではない)10人由来の血液試料中の小胞を捕捉するために用いた。捕捉抗体は、本実施例に記載されている小胞抗原に対するものであった。ビーズで捕捉された小胞を、テトラスパニンCD9、CD63、およびCD81に対する蛍光標識抗体で検出した。捕捉および標識された小胞の蛍光強度中央値(MFI)を、レーザー検出を用いて測定した。
本明細書において記載されている方法論を用いて、関心対象の多数の抗原に対する抗体をビーズにつなぎ、肺癌を有する対象、正常な対照(すなわち、肺癌ではない)、または他の疾患を有する対象由来の血漿試料中の小胞を捕捉するために用いた。捕捉抗体を、本実施例に記載されている小胞抗原に対するものであった。ビーズで捕捉された小胞を、テトラスパニンCD9、CD63、およびCD81に対する蛍光標識抗体で検出した。捕捉および標識された小胞の蛍光強度中央値(MFI)を、レーザー検出を用いて測定した。
Tissue Factorは、癌と関連してその発現が注目されている血液凝固関連タンパク質である。腫瘍形成または癌の進行に関係したいくつかの生物学的過程は、TF発現とつながりがある。これらの過程には、血管新生、癌細胞浸潤、免疫回避、および循環腫瘍細胞生存が含まれる。TF発現とともに形成されるフィブリン血栓は癌細胞を被覆し、これらの細胞に保護的被覆を提供する。循環TFは、癌患者の血清中で増加することが知られている。血栓塞栓症および脳卒中等の病的線維化事象は、患者における癌関連死、および、TFを発現する循環微小小胞(cMV)の存在の、主要な原因である。
本発明の方法を用いて、癌のセラノーシスを行うためのバイオシグネチャーを同定することができる。バイオシグネチャーには、本明細書において記載されているように評価され得る任意の数の有用なバイオマーカーが含まれてよい。バイオシグネチャーは、体液の試料、好ましくは血漿または血清等の血液試料においてバイオシグネチャーを決定することができる。本明細書において示されている方法論を用いて、癌を有する患者由来の体液の試料から小胞を得る。例えば、実施例3を参照されたい。異なる設定に対するバイオシグネチャーを決定するために、バイオシグネチャーに含めるのに適したバイオマーカーを上記のように発見することができる。例えば、「バイオシグネチャーの発見」の項を参照されたい。実施例21に記載されているように、ミクロスフェアに結合させた結合物質を用いることによって、小胞を単離し、捕捉し、かつ/または、表面抗原について評価することができる。実施例22のアレイまたは実施例23のFACSを用いることによって、小胞を単離し、捕捉し、かつ/または、表面抗原について評価することもできる。イムノアッセイ技術を用いて、小胞を捕捉することもできる。所望であれば、単離/捕捉された小胞内のバイオマーカーペイロードを解析することができる。実施例30〜32は、癌のセラノーシスを行うための小胞バイオマーカーの同定をさらに記載している。レーザー検出技術を用いて、小胞をサイズについて評価することができる。
薬物関連の標的を含むバイオシグネチャーを同定することによって、癌のセラノーシスを行う。この手法の利点は、候補治療法に対する癌の感度を、癌の起源に関係なく決定できる点である。それどころか、腫瘍自体の分子プロファイルが、治療剤選択の指針を提供する。抗体またはアプタマーの群を用いて、ABCC1、ABCG2、ACE2、ADA、ADH1C、ADH4、AGT、AR、AREG、ASNS、BCL2、BCRP、BDCA1、βIIIチューブリン、BIRC5、B-RAF、BRCA1、BRCA2、CA2、カベオリン、CD20、CD25、CD33、CD52、CDA、CDKN2A、CDKN1A、CDKN1B、CDK2、CDW52、CES2、CK 14、CK 17、CK 5/6、c-KIT、c-Met、c-Myc、COX-2、サイクリンD1、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、E-カドヘリン、ECGF1、EGFR、EML4-ALK融合体、EPHA2、エピレグリン、ER、ERBR2、ERCC1、ERCC3、EREG、ESR1、FLT1、葉酸受容体、FOLR1、FOLR2、FSHB、FSHPRH1、FSHR、FYN、GART、GNRH1、GNRHR1、GSTP1、HCK、HDAC1、hENT-1、Her2/Neu、HGF、HIF1A、HIG1、HSP90、HSP90AA1、HSPCA、IGF-1R、IGFRBP、IGFRBP3、IGFRBP4、IGFRBP5、IL13RA1、IL2RA、KDR、Ki67、KIT、K-RAS、LCK、LTB、リンホトキシンβ受容体、LYN、MET、MGMT、MLH1、MMR、MRP1、MS4A1、MSH2、MSH5、Myc、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、ODC1、OGFR、pl6、p21、p27、p53、p95、PARP-1、PDGFC、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、PGP、PGR、PI3K、POLA、POLA1、PPARG、PPARGC1、PR、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、サバイビン、TK1、TLE3、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TS、TXN、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGF、VEGFA、VEGFC、VHL、YES1、およびZAP70の存在またはレベルについて小胞集団を評価する。抗体またはアプタマーを、実施例22のようにミクロスフェアに結合させてもよく、または実施例23のように整列させてもよい。これらのマーカーは、増殖性疾患に対する種々の化学療法薬の効果において重要な役割を果たすことが知られている。したがって、治療にあたる医師は、候補治療を選択する際に、マーカーを評価して、癌の起源または種類とは無関係に癌に対する候補治療を選択することができるが、任意の他の関連情報、例えば患者病歴、以前の治療、他の試験結果、癌の特徴(例えば、病期、起源)、医師の経験などを考慮に入れてもよい。
前立腺癌に対する小胞バイオシグネチャーを検出するための方法は、実施例16〜21に記載されている。患者由来の血液試料中の小胞を検出する。試料中に以下の小胞表面抗原の存在を検出することによって、バイオシグネチャーを決定する。
a.一般的小胞(MV)マーカー:CD9、CD81、およびCD63
b.前立腺MVマーカー:PCSA、PSMA
c.癌関連MVマーカー:B7H3、任意でEpCam
生検によって前立腺癌と確認された患者由来の体液の試料から小胞を得る。試料には好ましくは血漿が含まれ、尿または精液も評価することができる。本明細書において記載されている方法論を用いることにより、基体に結合させた捕捉抗体のパネルを用いて、薬物関連のバイオマーカーの存在またはレベルについて小胞集団を評価する。マーカーには、ABCC1、ABCG2、ACE2、ADA、ADH1C、ADH4、AGT、AR、AREG、ASNS、BCL2、BCRP、BDCA1、βIIIチューブリン、BIRC5、B-RAF、BRCA1、BRCA2、CA2、カベオリン、CD20、CD25、CD33、CD52、CDA、CDKN2A、CDKN1A、CDKN1B、CDK2、CDW52、CES2、CK 14、CK 17、CK 5/6、c-KIT、c-Met、c-Myc、COX-2、サイクリンD1、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、E-カドヘリン、ECGF1、EGFR、EML4-ALK融合体、EPHA2、エピレグリン、ER、ERBR2、ERCC1、ERCC3、EREG、ESR1、FLT1、葉酸受容体、FOLR1、FOLR2、FSHB、FSHPRH1、FSHR、FYN、GART、GNRH1、GNRHR1、GSTP1、HCK、HDAC1、hENT-1、Her2/Neu、HGF、HIF1A、HIG1、HSP90、HSP90AA1、HSPCA、IGF-1R、IGFRBP、IGFRBP3、IGFRBP4、IGFRBP5、IL13RA1、IL2RA、KDR、Ki67、KIT、K-RAS、LCK、LTB、リンホトキシンβ受容体、LYN、MET、MGMT、MLH1、MMR、MRP1、MS4A1、MSH2、MSH5、Myc、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、ODC1、OGFR、pl6、p21、p27、p53、p95、PARP-1、PDGFC、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、PGP、PGR、PI3K、POLA、POLA1、PPARG、PPARGC1、PR、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、サバイビン、TK1、TLE3、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TS、TXN、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGF、VEGFA、VEGFC、VHL、YES1、およびZAP70が含まれる。これらのマーカーは、増殖性疾患に対する種々の化学療法薬の効果において重要な役割を果たすことが知られている。したがって、マーカーを評価して、前立腺癌に対する候補治療をその起源とは無関係な癌自体の分子プロファイルに基づいて選択することができるが、治療にあたる医師は、候補治療を選択する際に任意の他の関連情報、例えば患者病歴、以前の治療、他の試験結果、癌の特徴(例えば、病期、起源)、医師の経験などを考慮に入れてもよい。
結腸直腸癌に対する小胞バイオシグネチャーは、実施例30に示されている。バイオシグネチャーには、実施例30(例えば表17〜18および図100)に挙げたバイオマーカーのうちの1つまたは複数が含まれる。TMEM211、CD24、CD9、CD81、およびCD63を含むCRCバイオシグネチャー、またはCD63、CD9、CD81、EpCam、およびCD66を含むCRCバイオシグネチャーを用いる、本明細書(例えば実施例16〜21)において記載されている方法論を用いて、患者由来の血漿試料中の小胞を検出する。血漿中の小胞を、抗TMEM211および抗CD24抗体にそれぞれ結合させた、または、抗EpCamおよび抗CD66抗体にそれぞれ結合させた標識ミクロスフェアを用いて捕捉する。捕捉された小胞を、一般的小胞のCD9、CD63、およびCD81に対するPE標識抗体でさらに検出する。
結腸直腸癌患者由来の体液の試料から小胞を得る。試料には血漿が含まれ得る。本明細書において記載されている方法論を用いることにより、基体に結合させた捕捉抗体のパネルを用いて、薬物関連のバイオマーカーの存在またはレベルについて小胞集団を評価する。マーカーには、ABCC1、ABCG2、ACE2、ADA、ADH1C、ADH4、AGT、AR、AREG、ASNS、BCL2、BCRP、BDCA1、βIIIチューブリン、BIRC5、B-RAF、BRCA1、BRCA2、CA2、カベオリン、CD20、CD25、CD33、CD52、CDA、CDKN2A、CDKN1A、CDKN1B、CDK2、CDW52、CES2、CK 14、CK 17、CK 5/6、c-KIT、c-Met、c-Myc、COX-2、サイクリンD1、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、E-カドヘリン、ECGF1、EGFR、EML4-ALK融合体、EPHA2、エピレグリン、ER、ERBR2、ERCC1、ERCC3、EREG、ESR1、FLT1、葉酸受容体、FOLR1、FOLR2、FSHB、FSHPRH1、FSHR、FYN、GART、GNRH1、GNRHR1、GSTP1、HCK、HDAC1、hENT-1、Her2/Neu、HGF、HIF1A、HIG1、HSP90、HSP90AA1、HSPCA、IGF-1R、IGFRBP、IGFRBP3、IGFRBP4、IGFRBP5、IL13RA1、IL2RA、KDR、Ki67、KIT、K-RAS、LCK、LTB、リンホトキシンβ受容体、LYN、MET、MGMT、MLH1、MMR、MRP1、MS4A1、MSH2、MSH5、Myc、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、ODC1、OGFR、pl6、p21、p27、p53、p95、PARP-1、PDGFC、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、PGP、PGR、PI3K、POLA、POLA1、PPARG、PPARGC1、PR、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、サバイビン、TK1、TLE3、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TS、TXN、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGF、VEGFA、VEGFC、VHL、YES1、およびZAP70が含まれる。これらのマーカーは、増殖性疾患に対する種々の化学療法薬の効果において重要な役割を果たすことが知られている。したがって、マーカーを評価して、結腸直腸癌に対する候補治療をその起源とは無関係な癌自体の分子プロファイルに基づいて選択することができるが、治療にあたる医師は、候補治療を選択する際に任意の他の関連情報、例えば患者病歴、以前の治療、他の試験結果、癌の特徴(例えば、病期、起源)、医師の経験などを考慮に入れてもよい。好ましくは、マーカーには、EGFR、EPHA2、p53、KRASのうちの1つまたは複数が含まれる。バイオシグネチャーに含まれ得る他のマーカーには、miR-548c-5p、miR-362-3p、miR-422a、miR-597、miR-429、miR-200a、およびmiR-200bが含まれる。
乳癌患者由来の体液の試料から小胞を得る。試料には血漿が含まれ得る。本明細書において記載されている方法論を用いることにより、基体に結合させた捕捉抗体のパネルを用いて、薬物関連のバイオマーカーの存在またはレベルについて小胞集団を評価する。マーカーには、ABCC1、ABCG2、ACE2、ADA、ADH1C、ADH4、AGT、AR、AREG、ASNS、BCL2、BCRP、BDCA1、βIIIチューブリン、BIRC5、B-RAF、BRCA1、BRCA2、CA2、カベオリン、CD20、CD25、CD33、CD52、CDA、CDKN2A、CDKN1A、CDKN1B、CDK2、CDW52、CES2、CK 14、CK 17、CK 5/6、c-KIT、c-Met、c-Myc、COX-2、サイクリンD1、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、E-カドヘリン、ECGF1、EGFR、EML4-ALK融合体、EPHA2、エピレグリン、ER、ERBR2、ERCC1、ERCC3、EREG、ESR1、FLT1、葉酸受容体、FOLR1、FOLR2、FSHB、FSHPRH1、FSHR、FYN、GART、GNRH1、GNRHR1、GSTP1、HCK、HDAC1、hENT-1、Her2/Neu、HGF、HIF1A、HIG1、HSP90、HSP90AA1、HSPCA、IGF-1R、IGFRBP、IGFRBP3、IGFRBP4、IGFRBP5、IL13RA1、IL2RA、KDR、Ki67、KIT、K-RAS、LCK、LTB、リンホトキシンβ受容体、LYN、MET、MGMT、MLH1、MMR、MRP1、MS4A1、MSH2、MSH5、Myc、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、ODC1、OGFR、pl6、p21、p27、p53、p95、PARP-1、PDGFC、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、PGP、PGR、PI3K、POLA、POLA1、PPARG、PPARGC1、PR、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、サバイビン、TK1、TLE3、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TS、TXN、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGF、VEGFA、VEGFC、VHL、YES1、およびZAP70が含まれる。これらのマーカーは、増殖性疾患に対する種々の化学療法薬の効果において重要な役割を果たすことが知られている。したがって、マーカーを評価して、乳癌に対する候補治療をその起源とは無関係な癌自体の分子プロファイルに基づいて選択することができるが、治療にあたる医師は、候補治療を選択する際に任意の他の関連情報、例えば患者病歴、以前の治療、他の試験結果、癌の特徴(例えば、病期、起源)、医師の経験などを考慮に入れてもよい。好ましくは、マーカーには、BRCA、cMET、DLL4、EphA2、EGFR、ER、ERB2、ERB3、ERB4、およびVEGFのうちの1つまたは複数が含まれる。
肺癌患者由来の体液の試料から小胞を得る。試料には血漿が含まれ得る。本明細書において記載されている方法論を用いることにより、基体に結合させた捕捉抗体のパネルを用いて、薬物関連のバイオマーカーの存在またはレベルについて小胞集団を評価する。マーカーには、ABCC1、ABCG2、ACE2、ADA、ADH1C、ADH4、AGT、AR、AREG、ASNS、BCL2、BCRP、BDCA1、βIIIチューブリン、BIRC5、B-RAF、BRCA1、BRCA2、CA2、カベオリン、CD20、CD25、CD33、CD52、CDA、CDKN2A、CDKN1A、CDKN1B、CDK2、CDW52、CES2、CK 14、CK 17、CK 5/6、c-KIT、c-Met、c-Myc、COX-2、サイクリンD1、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、E-カドヘリン、ECGF1、EGFR、EML4-ALK融合体、EPHA2、エピレグリン、ER、ERBR2、ERCC1、ERCC3、EREG、ESR1、FLT1、葉酸受容体、FOLR1、FOLR2、FSHB、FSHPRH1、FSHR、FYN、GART、GNRH1、GNRHR1、GSTP1、HCK、HDAC1、hENT-1、Her2/Neu、HGF、HIF1A、HIG1、HSP90、HSP90AA1、HSPCA、IGF-1R、IGFRBP、IGFRBP3、IGFRBP4、IGFRBP5、IL13RA1、IL2RA、KDR、Ki67、KIT、K-RAS、LCK、LTB、リンホトキシンβ受容体、LYN、MET、MGMT、MLH1、MMR、MRP1、MS4A1、MSH2、MSH5、Myc、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、ODC1、OGFR、pl6、p21、p27、p53、p95、PARP-1、PDGFC、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、PGP、PGR、PI3K、POLA、POLA1、PPARG、PPARGC1、PR、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、サバイビン、TK1、TLE3、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TS、TXN、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGF、VEGFA、VEGFC、VHL、YES1、およびZAP70が含まれる。これらのマーカーは、増殖性疾患に対する種々の化学療法薬の効果において重要な役割を果たすことが知られている。したがって、マーカーを評価して、肺癌に対する候補治療をその起源とは無関係な癌自体の分子プロファイルに基づいて選択することができるが、治療にあたる医師は、候補治療を選択する際に任意の他の関連情報、例えば患者病歴、以前の治療、他の試験結果、癌の特徴(例えば、病期、起源)、医師の経験などを考慮に入れてもよい。好ましくは、マーカーには、ASPH、BRCA1、EGFR、EPHA2、ErbB2、HIF、KRAS、MS4A1、P27、P53、ADH、PGP9、PGP9.5、およびVEGFのうちの1つまたは複数が含まれる。チロシンキナーゼ阻害剤に対する感度を評価するためのバイオシグネチャーに含まれる他のマーカーには、miR-497、miR-21、miR-23a、miR-23b、miR-29b、hsa-miR-029a、hsa-let-7d、hsa-miR-100、hsa-miR-1260、hsa-miR-025、hsa-let-7i、hsa-miR-146a、hsa-miR-594-Pre、hsa-miR-024、FGFR1、MET、RAB25、EGFR、KIT、VEGFR2、FGF1、HOXC10、および/またはLHFPが含まれる。
Claims (25)
- 以下の工程を含む、それを必要とする対象において癌の検出を行う方法:
(a)対象由来の試料における小胞集団のバイオシグネチャーを同定する工程であって、該バイオシグネチャーが、小胞集団と関連しているMMP7タンパク質の存在もしくはレベルを含む、工程;ならびに
(b)該バイオシグネチャーを参照と比較する工程であって、該参照と比較されたバイオシグネチャーの差異を用いて、検出が提供される、工程。 - 前記試料が体液を含む、請求項1記載の方法。
- 前記体液が、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液(CSF)、痰、唾液、骨髄、滑液、眼房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー液、尿道球腺液、女性射精液、汗、糞便、涙液、嚢胞液、胸膜液、腹膜液、心膜液、リンパ液、糜粥、乳糜、胆汁、間質液、月経分泌物、膿、皮脂、嘔吐物、膣分泌液、粘膜分泌液、水便、膵液、鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引液、または臍帯血を含む、請求項2記載の方法。
- 前記小胞集団が直径20nm〜800nmの小胞を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記小胞集団が直径20nm〜200nmの小胞を含む、請求項4記載の方法。
- 前記小胞集団を、サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノメンブレン限外濾過、免疫吸着による捕捉、アフィニティー精製、アフィニティー捕捉、イムノアッセイ法、マイクロ流体工学分離、またはこれらの組み合わせに供する、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 前記バイオシグネチャーが、1つもしくは複数の細胞特異的バイオマーカー、1つもしくは複数の癌特異的バイオマーカー、および/または1つもしくは複数の一般的小胞バイオマーカーの存在またはレベルをさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記1つまたは複数の癌特異的バイオマーカーが、EpCAM、B7H3、CD24、Tissue Factor、またはこれらの組み合わせを含む、請求項7記載の方法。
- 前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、1つまたは複数のテトラスパニンを含む、請求項7〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、CD63、CD9、CD81、CD82、CD37、CD53、Rab-5b、MFG-E8、およびアネキシンVのうちの1つまたは複数、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項7〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記1つまたは複数の一般的小胞バイオマーカーが、表3に挙げられた1つまたは複数のマーカーを含む、請求項7〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記バイオシグネチャーがMMP7に対する結合物質を用いた解析を含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記結合物質が、DNA分子、RNA分子、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、ペプトイド、zDNA、ペプチド核酸(PNA)、ロックド(locked)核酸(LNA)、レクチン、ペプチド、デンドリマー、膜タンパク質標識物質、または化学物質を含む、請求項12記載の方法。
- 前記バイオシグネチャーを同定する工程が、1つまたは複数の核酸の評価をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記1つまたは複数の核酸が、DNA、mRNA、マイクロRNA、snoRNA、snRNA、rRNA、tRNA、siRNA、hnRNA、またはshRNAを含む、請求項14記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、または黒色腫を含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌を含み、前記バイオシグネチャーが、
PCSAおよびPSMAのうちの1つもしくは複数、ならびにB7H3およびEpCamのうちの1つもしくは複数、または
PCSA
の存在またはレベルをさらに含む、請求項16記載の方法。 - 前記癌が結腸直腸癌を含み、前記バイオシグネチャーが、
DR3、STEAP、Epha2、TMEM211、unc93A、A33、CD24、NGAL、EpCam、MUC17、TROP2、およびTETSのうちの1つもしくは複数、または
CD9、EGFR、CD63、MUC1、TGM2、CD81、TIMP、EPHA2、TMEM211、UNC93A、CD66e、CD24、フェリチン、EpCAM、NGAL、GPR30、p53、MUC17、NCAM、およびB7H3のうちの1つもしくは複数、または
CD9、EPHA2、EGFR、CD63、MUC1、TGM2、CD81、TIMP1、GPR110、MMP9、TMEM211、UNC93、CD66e、CD24、Ngal、EpCAM、GPR30、OPN、MUC17、p53、MUC2、Ncam、およびTSG101のうちの1つもしくは複数、または
TMEM211およびCD24、または
EpCamおよびCD66、または
EGFR、EPHA2、p53、およびKRASのうちの1つもしくは複数
の存在またはレベルをさらに含む、請求項16記載の方法。 - 前記癌が乳癌を含み、前記バイオシグネチャーが、
CD9、HSP70、Gal3、MIS、EGFR、ER、ICB3、CD63、B7H4、MUC1、DLL4、CD81、ERB3、VEGF、BCA225、BRCA、CA125、CD174、CD24、ERB2、NGAL、GPR30、CYFRA21、CD31、cMET、MUC2、およびERB4のうちの1つもしくは複数、または
CD9、EphA2、EGFR、B7H3、PSMA、PCSA、CD63、STEAP、CD81、B7H3、STEAP1、ICAM1(CD54)、A33、DR3、CD66e、MFG-e8、ヘプシン、TMEM211、TROP-2、EGFR、マンマグロビン、ヘプシン、NPGP/NPFF2、PSCA、5T4、NGAL、NK-2、EpCam、NK-1R、5T4、PAI-1、およびCD45のうちの1つもしくは複数、または
BRCA、cMET、DLL4、EphA2、EGFR、ER、ERB2、ERB3、ERB4、およびVEGFのうちの1つもしくは複数
の存在またはレベルをさらに含む、請求項16記載の方法。 - 前記癌が肺癌を含み、前記バイオシグネチャーが、
SPB、SPC、TFF3、PGP9.5、CD9、MS4A1、NDUFB7、Cal3、iC3b、CD63、MUC1、TGM2、CD81、B7H3、DR3、MACC1、TrkB、Tissue Factor(TF)、TIMP1、GPCR(GPR110)、MMP9、TMEM211、TWEAK、CDADC1、UNC93、APC、A33、CD66e、CD24、ErbB2、CD10、BDNF、フェリチン、セプラーゼ、NGAL、EpCam、ErbB2、オステオポンチン(OPN)、LDH、HSP70、MUC2、NCAM、CXCL12、ハプトグロビン(HAP)、CRP、およびGro-αのうちの1つもしくは複数、または
EPHA2、CD24、EGFR、およびCEAのうちの1つもしくは複数、または
SPB、SPC、NSE、PGP9.5、CD9、P2RX7、NDUFB7、NSE、Gal3、オステオポンチン、CHI3L1、EGFR、B7H3、iC3b、MUC1、メソテリン、SPA、TPA、PCSA、CD63、AQP5、DLL4、CD81、DR3、PSMA、GPCR 110(GPR110)、EPHA2、CEACAM、PTP、CABYR、TMEM211、ADAM28、UNC93a、A33、CD24、CD10、NGAL、EpCam、MUC17、TROP2、およびMUC2のうちの1つもしくは複数、または
SPB、SPC、PSP9.5、NDUFB7、Gal3、iC3b、MUC1、GPCR 110、CABYR、およびMUC17のうちの1つもしくは複数、または
CD9、CD63、CD81、B7H3、PRO GRP、CYTO 18、FTH1、TGM2、CENPH、アネキシンI、アネキシンV、ERB2、EGFR、CRP、VEGF、CYTO 19、CCL2、オステオポンチン(OST19)、オステオポンチン(OST22)、BTUB、CD45、TIMP、NACC1、MMP9、BRCA1、P27、NSE、M2PK、HCG、MUC1、CEA、CEACAM、CYTO 7、EPCAM、MS4A1、MUC1、MUC2、PGP9、SPA、SPA、SPD、P53、GPCR(GPR110)、SFTPC、UNCR2、NSE、INGA3、INTG b4、MMP1、PNT、RACK1、NAP2、HLA、BMP2、PTH1R、PAN ADH、NCAM、CD151、CKS1、FSHR、HIF、KRAS、LAMP2、SNAIL、TRIM29、TSPAN1、TWIST1、ASPH、およびAURKBのうちの1つもしくは複数、または
ASPH、BRCA1、EGFR、EPHA2、ErbB2、HIF、KRAS、MS4A1、P27、P53、ADH、PGP9、PGP9.5、およびVEGFのうちの1つもしくは複数
の存在またはレベルをさらに含む、請求項16記載の方法。 - 前記バイオシグネチャーがABCC1、ABCG2、ACE2、ADA、ADH1C、ADH4、AGT、AR、AREG、ASNS、BCL2、BCRP、BDCA1、βIIIチューブリン、BIRC5、B-RAF、BRCA1、BRCA2、CA2、カベオリン、CD20、CD25、CD33、CD52、CDA、CDKN2A、CDKN1A、CDKN1B、CDK2、CDW52、CES2、CK 14、CK 17、CK 5/6、c-KIT、c-Met、c-Myc、COX-2、サイクリンD1、DCK、DHFR、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、E-カドヘリン、ECGF1、EGFR、EML4- ALK融合体、EPHA2、エピレグリン、ER、ERBR2、ERCC1、ERCC3、EREG、ESR1、FLT1、葉酸受容体、FOLR1、FOLR2、FSHB、FSHPRH1、FSHR、FYN、GART、GNRH1、GNRHR1、GSTP1、HCK、HDAC1、hENT-1、Her2/Neu、HGF、HIF1A、HIG1、HSP90、HSP90AA1、HSPCA、IGF-1R、IGFRBP、IGFRBP3、IGFRBP4、IGFRBP5、IL13RA1、IL2RA、KDR、Ki67、KIT、K-RAS、LCK、LTB、リンホトキシンβ受容体、LYN、MET、MGMT、MLH1、MMR、MRP1、MS4A1、MSH2、MSH5、Myc、NFKB1、NFKB2、NFKBIA、ODC1、OGFR、p16、p21、p27、p53、p95、PARP-1、PDGFC、PDGFR、PDGFRA、PDGFRB、PGP、PGR、PI3K、POLA、POLA1、PPARG、PPARGC1、PR、PTEN、PTGS2、RAF1、RARA、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRB、RXRG、SPARC、SRC、SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、サバイビン、TK1、TLE3、TNF、TOP1、TOP2A、TOP2B、TS、TXN、TXNRD1、TYMS、VDR、VEGF、VEGFA、VEGFC、VHL、YES1、およびZAP70のうちの1つまたは複数の存在またはレベルをさらに含む、請求項16記載の方法。
- 前記バイオシグネチャーがKRASにおける突然変異をさらに含む、請求項16記載の方法。
- 前記KRASにおける突然変異を、前記小胞集団内に由来するKRAS mRNAペイロードの配列決定によって判定する、請求項22記載の方法。
- 請求項1〜23のいずれか一項記載の方法を実施するための試薬を含む、キット。
- 前記試薬が前記小胞集団を検出するための捕捉物質および/または検出物質を含む、請求項24記載のキット。
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