JP4939055B2 - 癌の診断および治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本明細書に記載した本発明は一部、National Cancer Instituteからの助成金第P01CA76259号、P01CA81534号およびP30CA56036号による支援を受けた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は癌の診断に関し、詳細には、miR15およびmiR16のコピー数、変異状態または遺伝子発現を検出することによる慢性リンパ性白血病または前立腺癌の診断に関する。本発明はまた、miR15遺伝子またはmiR16遺伝子の発現の低下または欠如を伴う癌の治療、特に、miR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物を投与することによる慢性リンパ性白血病または前立腺癌の治療にも関する。
癌は米国および全世界を通じて死亡および病的状態の重大な原因である。特に慢性リンパ性白血病(「CLL」)および前立腺癌は成人の臨床的に重要な新生物疾患である。CLLは西洋社会における成人白血病のうち最も頻度の高い型である。また、前立腺癌の年齢調整発生率は今や、米国の男性では他のすべての癌の発生率を上回っており、死因としても米国の男性の全癌死のうち肺癌に次いで第二位である。
ヒトにおいてmiR15遺伝子またはmiR16遺伝子が13q14に位置すること、および、CLLまたは前立腺癌に罹患した被験者のかなりの割合で13q14領域が欠失していることがこのたび発見された。また、miR15遺伝子またはmiR16遺伝子のRNA産物が、CLL細胞および前立腺癌細胞の新生物性または腫瘍形成性増殖を抑制することも見いだされた。これらのRNA産物は、miR15遺伝子またはmiR16遺伝子のダウンレギュレーションを伴う癌の治療法として用いることができる。
本明細書中のすべての核酸配列は5'から3'の向きに示されている。さらに、核酸配列中のすべてのデオキシリボヌクレオチドは大文字により表され(例えば、デオキシチミジンは「T」である)、核酸配列中のリボヌクレオチドは小文字によって表される(例えば、ウリジンは「u」である)。
である。miR16マイクロRNAのヌクレオチド配列は
である。miR15 DNAおよびmiR16 DNAを検出するのに適したプローブはそれぞれ以下の通りである:
である。プロセシングを受けたmiR16マイクロRNAのヌクレオチド配列は
である。本発明の実施においては、miR15遺伝子またはmiR16遺伝子から生じた60〜70ntのRNA前駆体分子を検出することが可能である。または、Dicerタンパク質およびArgonauteタンパク質による前駆体RNAのプロセシングによって生じた、より短いmiR15およびmiR16マイクロRNA遺伝子産物を検出することもできる。
Aは酸素またはハロゲン(好ましくはフッ素、塩素または臭素)であり、かつ
Rは水素または直鎖状もしくは分枝鎖C1-6アルキルであって;
前提として、AがハロゲンであればXおよびRは削除される。好ましい修飾型2'リボヌクレオチドは2'-Oメチルリボヌクレオチドである。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、各リボヌクレオチドが2'修飾型リボヌクレオチドであるmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物を含む。
実施例の項では以下の手法を用いた:
これまで、CLL患者における13q14での最小の欠失領域は明確に定められていなかった。これまでに、13q14で欠失している種々の比較的大きな(130〜550kbの範囲)領域がCLLに関して記載されている(図2B参照)。D13S1150とD13S272との間の、LEU2遺伝子のエクソン5から動原体側65kb以内に位置するAlu18遺伝子座(図2D)でのホモ接合性消失の動原体側境界を同定するために、LOH分析およびサザンブロット分析が用いられた。しかし、目標の腫瘍抑制遺伝子の所在をさらに明らかにしうる、わずかなホモ接合性欠失も重複性のホモ接合性欠失も見いだされなかった。
公開されている配列情報およびデータベースを、13q14の最小消失領域にある新たな調節遺伝子に関してスクリーニングした。最近クローニングされた2つのmiRNA遺伝子miR15およびmiR16のクラスターが、まさにこの欠失領域内に位置づけられた(図2A)。正常組織におけるmiR15およびmiR16の発現レベルを評価するために、正常個体の扁桃体から単離したCD5+B細胞を含む一群の正常組織に対して、miR15 RNAおよびmiR16 RNAに関するノーザンブロット分析を行った(図3A)。CD5+B細胞を対照として用いた理由は、B-CLLがCD5+Bリンパ球の進行性蓄積を特徴とするためである。miR15遺伝子およびmiR16遺伝子のいずれも偏在的な発現が認められ、正常CD5+リンパ球におけるレベルが最も高かった。さらに、正常組織ではmiR16が常にmiR15よりも高いレベルで発現されていた。これらのデータから、miR15遺伝子およびmiR16遺伝子が正常CD5+B細胞のホメオスタシスに重要な役割を果たしていることが示された。
miR15遺伝子およびmiR16遺伝子がCLLの発生に関与しているか否かを調べるために、60件のCLL試料および30種のヒト癌細胞株をmiR15およびmiR16の発現に関してノーザンブロット法により分析した(図3A)。CLL患者の68%(41/60)ならびに分析した前立腺癌細胞株6種のうち5種は対応する正常組織と比較して有意な発現低下を示した。これらの所見により、miR15遺伝子およびmiR16遺伝子が、検討したB-CLL症例および前立腺癌症例の大半でダウンレギュレートされていることが示された。
miR15遺伝子およびmiR16遺伝子がCLLの発生に関与するか否かをさらに調べるために、検討の被験者を、CLLを発症するEμ-TCL1トランスジェニックマウスに広げた(Bichi et al., (2002), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 10: 6955-6960)。Eμ-TCL1トランスジェニックマウスにおける細胞遺伝学的変化および遺伝的変化を検討した。ノーザンブロット分析を上記の通りに行った(実施例の項の「ノーザンブロット法」および実施例3を参照されたい)。
CLLにおけるmiR15遺伝子およびmiR16遺伝子の関与についてさらに評価するために、120例という一組のB-CLLならびに80種の大腸癌および胃癌を、PCR増幅産物の直接シークエンシングにより、変異に関してスクリーニングした。クラスター全体を含む720bpのゲノム領域を増幅した。3つの症例では、同じ変化がmiR16前駆体RNAに認められた;これは2位でのTからCへの置換であった。この変化はmiRNAのヘアピン構造を変化させないと予想された。遺伝子外多型もいくつか見いだされた。miR16遺伝子における変異がわずかであることは、miR16遺伝子のサイズの小ささ(70bp)を考えれば驚くには当たらなかった。
miR15およびmiR16のRNA前駆体の70ヌクレオチド全体をコードするcDNA配列を、Zeng et al. (2002), Mol. Cell 9: 1327-1333(その開示内容はすべて参照として本明細書に組み入れられる)の手順に従って、サイトメガロウイルス最初期(CMV-IE)プロモーターの制御下で発現される関連性のないmRNA環境下に別個にクローニングする。
以下のようにして、CLLと診断された被験者からCLL細胞を単離し、miR15およびmiR16マイクロRNAをコードするプラスミドをトランスフェクトする。
以下のようにして、CLLと診断された被験者からの造血幹細胞(HSC)を骨髄から入手する。
リポソーム調製物1―米国特許第4,235,871号(その開示内容はすべて参照として本明細書に組み入れられる)に記載された逆相揮発法により、モル比1:1:4:5のラクトシルセレブロシド、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリンおよびコレステロールから構成されるリポソームを調製する。リポソームの調製は、プロセシングを受けたmiR15 RNAもしくはmiR16 RNAの100μg/ml水溶液、またはpCMV-miR15もしくはpCMV-miR16の500μg/ml水溶液中で行う。このようにして調製したリポソームは、プロセシングを受けたmiR15 RNAもしくはmiR16 RNA、またはpCMV-miR15もしくはpCMV-miR16プラスミドを封入している。
適切な容器に、反応性アルデヒド基を含むリポソーム調製物1(約10mmolを含む)または上記のリポソーム調製物2を1.1ml入れる。200mMシアノボロ水素化ナトリウム溶液0.2ml、およびCD5+細胞表面マーカーまたは前立腺腫瘍細胞抗原を標的とするモノクローナル抗体の3mg/ml溶液1.0mlを、撹拌しながら調製物に添加する。この結果得られた反応混合物を4℃に保ちながら一晩静置する。この反応混合物をBiogel A5Mアガロースカラム(Biorad, Richmond, Ca.;1.5×37cm)で分離する。
ホルモン治療抵抗性のヒト前立腺腺癌細胞株(PC-3)をヌードマウスに接種した上で、マウスを治療群と対照群に分ける。マウス体内の腫瘍が100〜250立方ミリメートルに達した時点で、プロセシングを受けたmiR15およびmiR16がリポソーム中に封入されたものを、対照群の腫瘍内に直接注入する。対照群の腫瘍にはキャリアー溶液のみが封入されたリポソームを注入する。試験期間の全体を通じて腫瘍体積を計測する。miR15遺伝子産物およびmiR16遺伝子産物が、Dunning R-3327ラット前立腺腺癌モデルにおける前立腺腫瘍の増殖を抑制する効果も以下のようにして評価する。Dunning R-3327前立腺腺癌細胞の転移性および悪性度の高いクローン(RT-3.1)をCopenhagenラットに接種し、それを治療群と対照群に分ける。いずれの群も約1週間で固形腫瘤を形成する。続いて治療群のラットの腫瘍にはプロセシングを受けたmiR15およびmiR16がリポソーム中に封入されたものを集2回、5週間にわたって注入する。対照群の腫瘍にはキャリアー溶液のみが封入されたリポソームを注入する。試験期間の全体を通じて腫瘍体積を計測する。
(図2A)CLLにおける13q14腫瘍抑制遺伝子座の内部の遺伝子のマップであり、miR15/16遺伝子クラスターの所在を示している。マップ上の遺伝子マーカーの位置および遺伝子の位置が示されている。
(図2B)これまでに報告された13q14欠失のマップであり、これらは横縞入りの枠によって表示されている。
(図2C)マーカーD13S1150とD13S272との間の遺伝子座のマップである。この遺伝子座の内部の各遺伝子の向きを遺伝子名の下に矢印で表示しており、色付きの縦方向のバーは各遺伝子の対応するエクソンの位置を表している。
(図2D)マーカーAlu 18とD13S272との間の遺伝子座のマップである。バーおよび枠はLEU2/ALT1およびLEU1のエクソンの位置を表している。短い縦矢印はmiR15遺伝子およびmiR16遺伝子の位置を表している。丸印は、2例の無関係な白血病症例(CLL-AおよびCLL-B)の融合物由来の体細胞ハイブリッドクローンのスクリーニングのために用いたPCRプライマーの位置を表している。塗りつぶした枠は、ハイブリッドに存在する染色体13の部分を表している。「←〜31.4kb→」は、t(2;13)(q12;q13)転座、両側性網膜芽細胞腫および潰瘍性大腸炎を有するCLLの患者由来のクローンCLL-Aにおける約31.4kbの欠失領域を示している。長い縦矢印はt(2;13)(q32;q14)転座を有するクローンCLL-Bにおける切断点を表し、「←〜29kb→」はこのクローにおける約29kbの欠失領域を示している。
(図3A)正常なヒトの腎臓、前立腺、肝臓、骨格筋(Sk muscle)、睾丸、CD5+B細胞(CD5+)、白血病細胞(「Per B1 Leuk」)および骨髄(「BM」)におけるmiR15遺伝子およびmiR16遺伝子の発現に関するノーザンブロット分析である。
(図3B)18例のCLL患者におけるマイクロサテライトマーカーD13S272およびD13S273のヘテロ接合性消失(「LOH」)分析である。正常ヒトCD5+細胞からのDNAを対照として用いた。試料のLOH状態は、「+/+ ヘテロ接合性」「+/- LOH」「-/- ホモ接合性欠失」「NI」(情報価値なし)」「?」(材料が不十分)および「ND」(実施せず)として示されている。臭化エチジウムで染色したノーザンゲルを標準化対照として用いた。
Claims (52)
- 治療を必要としている被験者における慢性リンパ性白血病または前立腺癌の治療剤を製造するための、有効量の単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物の使用。
- 単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物が、被験者の細胞のトランスフェクションによって投与される、請求項1記載の使用。
- 細胞が、造血幹細胞、慢性リンパ性白血病細胞または前立腺癌細胞である、請求項2記載の使用。
- 単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物が、被験者に対して腸管外にまたは経腸的に投与される、請求項1記載の使用。
- 経腸投与が経口、直腸内または鼻腔内投与である、請求項4記載の使用。
- 腸管外の投与が、血管内投与、組織周囲もしくは組織内への注射、皮下注射、または皮下注入、直接適用および吸入を含む沈着からなる群より選択される、請求項4記載の使用。
- 血管内投与が、静脈内ボーラス注射、静脈内注入、動脈内ボーラス注射、動脈内注入、および血管系へのカテーテル点滴からなる群より選択される、請求項6記載の使用。
- 組織周囲および組織内への注射が、腫瘍周囲および腫瘍内への注射、網膜内注射または網膜下注射からなる群より選択される、請求項6記載の使用。
- 皮下注射または沈着が、浸透ポンプによる注入を含む、請求項6記載の使用。
- 直接適用が、カテーテル、網膜ペレット、坐薬、多孔質材料を含むインプラント、非多孔質材料を含むインプラント、またはゲル状材料を含む材料による適用を含む、請求項6記載の使用。
- 単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物が、裸のRNAとして、送達用試薬とともに、またはmiR15遺伝子産物もしくはmiR16 遺伝子産物を発現する配列を含む核酸として投与される、請求項1記載の使用。
- miR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物を発現する配列を含む核酸が、組換えプラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項11記載の使用。
- 組換えプラスミドまたは組換えウイルスベクターが、U6プロモーター、H1プロモーターまたはサイトメガロウイルスプロモーターを含む、請求項12記載の使用。
- 組換えウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクターまたはヘルペスウイルスベクターである、請求項12記載の使用。
- レトロウイルスベクターが、レンチウイルスベクター、ラブドウイルスベクターおよびマウス白血病ウイルスベクターからなる群より選択される、請求項14 記載の使用。
- 該治療剤が、親油性試薬、リポフェクチン、リポフェクタミン、セルフェクチン、ポリカチオンまたはリポソームを含む、請求項1記載の使用。
- リポソームが、慢性リンパ性白血病細胞または前立腺癌細胞に対してリポソームを導くリガンドを含み、該リガンドは前立腺腫瘍細胞抗原もしくはCLL細胞表面マーカーに結合するモノクローナル抗体を含む、請求項16記載の使用。
- 被験者が腫瘍を有し、かつ単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物の有効量が、少なくとも10マイクログラム/腫瘤1グラムである、請求項1記載の使用。
- 単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物の有効量が、少なくとも60マイクログラム/腫瘤1グラムである、請求項18記載の使用。
- 単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物の有効量が、少なくとも100マイクログラム/腫瘤1グラムである、請求項18記載の使用。
- 単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物の有効量が、10〜500マイクログラム/腫瘤1グラムの範囲である、請求項18記載の使用。
- 単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物の有効量が、5〜3000マイクログラム/被験者体重1kgの範囲である、請求項1記載の使用。
- 単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物の有効量が、好ましくは700〜1000マイクログラム/被験者体重1kgの範囲である、請求項22記載の使用。
- 単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物の有効量が、1000マイクログラム/被験者体重1kgを上回る、請求項1記載の使用。
- 治療を必要としている被験者に再び移植することにより、被験者における慢性リンパ性白血病または前立腺癌細胞の増殖を抑制するためのトランスフェクト細胞の製造方法であって、該被験者から単離された細胞に対して、有効量のmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物をコードする配列を含む核酸をトランスフェクトする段階を含む、前記方法。
- トランスフェクト細胞におけるmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物の発現を、被験者へのトランスフェクト細胞の再移植の前に確認する、請求項25記載の方法。
- トランスフェクト細胞のゲノム中への、有効量のmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物をコードする配列を含む核酸の安定的な組込みを、被験者へのトランスフェクト細胞の再移植の前に確認する、請求項25記載の方法。
- 有効量のmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物をコードする配列を含む核酸が、組換えプラスミドまたは組換えウイルスベクターを含む、請求項25記載の方法。
- 組換えプラスミドまたは組換えウイルスベクターが、U6プロモーター、H1プロモーターまたはサイトメガロウイルスプロモーターを含む、請求項28記載の方法。
- 組換えウイルスベクターが、アデノウイルスベクター;アデノ随伴ウイルスベクター;レトロウイルスベクターまたはヘルペスウイルスベクターである、請求項29記載の方法。
- レトロウイルスベクターが、レンチウイルスベクター、ラブドウイルスベクターおよびマウス白血病ウイルスベクターからなる群より選択される、請求項30記載の方法。
- トランスフェクト細胞が、慢性リンパ性白血病細胞または前立腺癌細胞である、請求項25記載の方法。
- トランスフェクト細胞が、造血幹細胞である、請求項25記載の方法。
- 被験者における慢性リンパ性白血病または前立腺癌細胞の増殖抑制剤を製造するための、有効量の単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物の使用。
- 単離されたmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物が、慢性リンパ性白血病または前立腺癌細胞のトランスフェクションによって投与される、請求項34記載の使用。
- 単離されたmiR15またはmiR16遺伝子産物が、裸のRNAとして、送達用試薬とともに、またはmiR15遺伝子産物もしくはmiR16遺伝子産物を発現する配列を含む核酸として投与される、請求項34記載の使用。
- miR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物を発現する配列を含む核酸が、組換えプラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項36記載の使用。
- 組換えプラスミドまたは組換えウイルスベクターが、U6プロモーター、H1プロモーターまたはサイトメガロウイルスプロモーターを含む、請求項37記載の使用。
- 組換えウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクターまたはヘルペスウイルスベクターである、請求項37記載の使用。
- レトロウイルスベクターが、レンチウイルスベクター、ラブドウイルスベクターおよびマウス白血病ウイルスベクターからなる群より選択される、請求項39記載の使用。
- 該抑制剤が、親油性試薬、リポフェクチン、リポフェクタミン、セルフェクチン、ポリカチオンまたはリポソームを含む、請求項34記載の使用。
- リポソームが、慢性リンパ性白血病細胞または前立腺癌細胞に対してリポソームを導くリガンドを含み、該リガンドは前立腺腫瘍細胞抗原もしくはCLL細胞表面マーカーに結合するモノクローナル抗体を含む、請求項41記載の使用。
- 被験者における慢性リンパ性白血病または前立腺癌を検出する方法であって、被験者由来の試料中のmiR15遺伝子産物または miR16遺伝子産物のレベルを測定する段階を含み、試料中のmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物のレベルが対照のmiR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物のレベルよりも低いことによって慢性リンパ性白血病または前立腺癌の存在が示され、該対照が被験者の非罹患組織から得られた試料、正常被験者から得られた試料または標準の発現レベルである方法。
- miR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物のレベルが、ノーザンブロット分析、インサイチューハイブリダイゼーションおよび定量的な逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応からなる群より選択されるアッセイにより測定される、請求項43記載の方法。
- miR15遺伝子産物またはmiR16遺伝子産物が、配列SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3およびSEQ ID NO: 4を有する遺伝子産物の群より選択される、請求項43記載の方法。
- 被験者における慢性リンパ性白血病または前立腺癌を検出する方法であって、被験者由来の試料中のmiR15遺伝子または miR16遺伝子を分析する段階を含み、対照試料中のmiR15遺伝子またはmiR16遺伝子と比較して、被験者由来の試料中のmiR15遺伝子または miR16遺伝子に1つまたは複数の欠失または変異が検出されることによって、慢性リンパ性白血病または前立腺癌の存在が示される方法。
- 1つまたは複数の欠失または変異が、サザンブロットハイブリダイゼーション、配列分析および一本鎖高次構造多型からなる群より選択されるアッセイにより分析される、請求項46記載の方法。
- 被験者における慢性リンパ性白血病または前立腺癌を検出する方法であって、被験者由来の試料におけるmiR15遺伝子または miR16遺伝子のコピー数を測定する段階を含み、miR15遺伝子またはmiR16遺伝子のコピー数が1つまたはゼロに減少していることによって 慢性リンパ性白血病または前立腺癌の存在が示される方法。
- 遺伝子のコピー数の減少を13q14上のD13S273またはD13S272マイクロサテライトマーカーのヘテロ接合性消失を分析することによって評価し、D13S273またはD13S272マイクロサテライトマーカーのヘテロ接合性消失によって慢性リンパ性白血病または前立腺癌の存在が示される、請求項48記載の方法。
- ヘテロ接合性消失を、D13S1150またはD13S273マイクロサテライトマーカーのヘテロ接合性消失を分析することによって評価する、請求項49記載の方法。
- ヘテロ接合性消失を、遺伝子座A1u18またはD13S273マイクロサテライトマーカーのヘテロ接合性消失を分析することによって評価する、請求項50記載の方法。
- miR15遺伝子またはmiR16遺伝子のコピー数をサザンブロットハイブリダイゼーションによって測定する、請求項48記載の方法。
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