CN109295231A - Nok基因在慢性b淋巴细胞白血病诊断或治疗中的用途 - Google Patents

Nok基因在慢性b淋巴细胞白血病诊断或治疗中的用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及NOK基因在慢性B淋巴细胞白血病诊断或治疗中的用途。具体而言，涉及鉴定试剂在制备淋巴细胞白血病的诊断试剂中的用途，其中所述的鉴定试剂特异性地确定NOK基因或其表达产物在受试者样本中的存在和/或水平，所述的淋巴细胞白血病是慢性淋巴细胞白血病。本申请还涉及抑制剂在制备治疗慢性淋巴细胞白血病的药物中的用途，其中所述抑制剂能够降低NOK基因或其表达产物的活性和/或水平。

Description

NOK基因在慢性B淋巴细胞白血病诊断或治疗中的用途
技术领域
本申请涉及生物和医学领域。尤其是NOK基因在慢性B淋巴细胞白血病诊断或治疗中的用途。
背景技术
B淋巴细胞白血病(B-CLL)是西方人群中最常见的白血病类型，主要由CD5+/CD19+B淋巴细胞积累和克隆化扩增引起的(1-4)。B-CLL在美国和英国的发病率高于每10万人3.5和6.15例(2)。随着年龄的增加，发病率也在上升。发病的高峰年龄平均在65岁左右(4)。B-CLL的病程进展可以呈现惰性或侵润性两种。大多数患者通常会在确诊后存活数十年，然后死于白血病。相反，这种疾病偶尔也会发展成为侵润性的形式。虽然给予积极的强化治疗，患者也会很快死亡。
B-CLL是一种异质性疾病，不仅在临床表现的严重程度有显著差异，在B细胞受体(BCR)相关的突变状态和信号传导事件上也存在明显的不同(1)。B-CLL可根据免疫球蛋白重链可变区(IGHV)的突变状态，分为突变B-CLL(M-CLL)和未突变B-CLL(U-CLL)(5，6)。M-CLL的存在表明CLL的一些克隆创始细胞能像正常的B淋巴细胞一样，在生发中心或者外部与抗原相遇时IGHV基因可能发生体细胞高频突变(7)。U-CLL被认为是微生物和自身抗原反复刺激后的白血病细胞的克隆化扩增。不管IGHV的突变状态如何，M-CLL和U-CLL细胞的基因表达谱与记忆B细胞的基因表达谱类似(8,9)。在非突变的U-CLL中，B细胞在抗原与表面IgM连接后通常具备信号传导能力(10)，并且多数情况下，他们高表达与致命结果相关的CD38+和/或ZAP-70+分子(11-15)。相反，在突变的M-CLL细胞中，IGHV基因突变可能最终阻断抗原与BCR接合后所引发的BCR介导的信号级联反应(10,16)。这种信号传导阻断可能主要是由于IGHV基因突变而导致抗原识别的无效性或高亲合力。具有很少的CD38+及很少的ZAP-70+表达的M-CLL细胞通常是惰性的(17)。尽管对B-CLL的发病原因进行了深入的研究，但是B-CLL细胞的起源仍然不确定。种族差异和遗传病变可能对B细胞慢性白血病(B-CLL)的形成有很大的影响(18-20)。流行病学研究结果指出，由于西方国家中亚洲移民的B-CLL发病率很低，因此，环境因素应该不是B-CLL发生的主导因素(19)。一级对比分析结果表明B-CLL的家族相关性很高，提示一些易感基因可能对早发B-CLL起作用(21,22)。对大样本B-CLL患者进行分子分析后结果揭示CLL患者存在多种的基因组异常，如染色体13q14缺失(约占病例的50％)(23，24)和12号染色体三体(约占案例16-35％)(25-27)。
NOK(也作STYK1)是源于与B-CLL三体相关的人12号染色体编码的新型致癌基因。该基因可诱导细胞转化以及动物的肿瘤发生和转移(28，29)。在申请号201710958353.6的专利申请中，本发明人研究发现：来源于人12号染色体的基因NOK，可诱导NOK转基因小鼠(NOK-tg)自发地产生慢性淋B淋巴细胞白血病(B-CLL)。在外周淋巴器官中常可检测到了CD5+CD19+B细胞的扩增，且伴随着记忆性B淋巴细胞的扩增。尽管NOK-tg鼠间常存在免疫表型的异质性，但骨髓的检测发现B淋巴细胞早期发育常呈现显著的抑制。骨髓分析结果也表明NOK诱发的B淋巴细胞白血病可能始于B淋巴细胞定向分化前的原始阶段。
发明内容
本发明人在申请号201710958353.6的专利申请中利用NOK-tg小鼠，在整个动物水平研究了NOK基因功能，发现NOK-tg鼠可自发形成与人类B-CLL非常相似的B淋巴细胞疾病。免疫表型分析表明NOK在骨髓微环境中把未分化的干细胞转化成B-CLL。
然而，上述结论仅仅是在动物模型中取得的，发现NOK可能成为B-CLL的潜在诱因之一。但是，NOK基因或其表达产物能否在人类患者中作为疾病诊断的标记物尚不能预期，因为诊断标记物意味着在临床应用上在统计学意义上具有将患者和非患者显著区分开的能力。
鉴于上述，在一些实施方式中，提供了鉴定试剂在制备慢性B淋巴细胞白血病的诊断试剂中的用途，其中所述的鉴定试剂特异性地确定NOK基因或其表达产物在受试者样本中的存在和/或水平。
在一些实施方式中，提供了抑制剂在制备治疗慢性B淋巴细胞白血病的药物中的用途，其中所述的抑制剂能够降低NOK基因或其表达产物的活性和/或水平。
在一些具体的实施方式中，慢性B淋巴细胞白血病包括但不限于：突变型慢性B淋巴细胞白血病(M-CLL)、未突变型慢性B淋巴细胞白血病(U-CLL)。
在一些实施方式中，所述的受试者是哺乳动物，例如但不限于：人、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、牛、羊、马、骆驼、猪、犬、猫、猴或猿。在一些具体的实施方式中，所述的动物是人、或小鼠。
在一些实施方式中，所述NOK是人NOK。人NOK的核苷酸序列可以在公共数据库中获得，Genbank登录号为：KP729000.1。其它物种的NOK核苷酸序列同样可以在公共数据库中获得。
在一些实施方式中，NOK基因的表达产物是指，NOK基因在其生命周期中任意阶段的任意形式，例如但不限于：NOK的mRNA或其互补序列、NOK的cDNA或其互补序列、NOK的成熟蛋白、NOK的前体蛋白、或上述任一形式的片段、突变体、衍生物或修饰产物。
在一些实施方式中，所述的修饰选自：磷酸化、糖基化,乙酰化，聚乙二醇化、或其组合。
在一些实施方式中，所述的水平是蛋白质水平或核酸水平。
在一些实施方式中，所述的样本选自：血液、唾液、尿液。所述血液选自：全血、血清、血浆。
在一些实施方式中，所述的抑制剂选自：RNA干扰试剂、抗NOK抗体或其功能片断、NOK基因敲除试剂、NOK基因编辑试剂。NOK的互补序列。
根据本公开的一些实施方式，提供了靶向人NOK基因或其表达产物的抑制剂在制备用于治疗淋巴细胞白血病的药物中的用途。在一些实施方式中，靶向人NOK基因或其表达产物的抑制剂，能识别并结合人NOK基因或其表达产物。在一些实施方式中，靶向人NOK基因或其表达产物的抑制剂，能够调节人NOK基因或其表达产物的水平或活性。在一些具体的实施方式中，靶向人NOK基因或其表达产物的抑制剂，能够降低人NOK基因或其表达产物的水平或活性。在一些具体的实施方式中，靶向人NOK基因或其表达产物的抑制剂，能够沉默人NOK基因或其表达产物。
在一些实施方式中，靶向人NOK基因或其表达产物的抑制剂，选自：核酸或多肽。在一些实施方式中，所述核酸选自DNA、RNA、DNA/RNA；多肽选自：抗体或其抗原结合片段。在具体的实施方式中，靶向人NOK基因或其表达产物的抑制剂选自：反义寡核苷酸、siRNA、dsRNA、核酶、核糖核酸内切酶III制备的小干扰RNA(esiRNA)或者短发夹RNA(shRNA)。
在一些具体的实施方式中，人NOK基因或其表达产物作为治疗靶点是指，将人NOK基因或其表达产物作为靶标(例如通过RNA干扰作用)从而调节(提高或降低)NOK基因或其表达产物的水平或活性。
根据一些实施方式，提供了一种靶向人NOK基因或其表达产物的抑制剂，其能够识别并结合人NOK基因或其表达产物。根据一些实施方式，提供了一种靶向人NOK基因或其表达产物的抑制剂，其能够调节人NOK基因或其表达产物的水平或活性。在具体的实施方式中，靶向人NOK基因或其表达产物的抑制剂选自：核酸或多肽。在一些实施方式中，所述核酸选自DNA、RNA、DNA/RNA；多肽选自：抗体或其抗原结合片段。在具体的实施方式中，靶向人NOK基因或其表达产物的抑制剂选自：反义寡核苷酸、siRNA、dsRNA、核酶、核糖核酸内切酶III制备的小干扰RNA(esiRNA)或者短发夹RNA(shRNA)。在具体的实施方案中，所述双链RNA、核酶、esiRNA或者shRNA含有人NOK基因的信息序列。在一个具体的实施方案中，所述双链RNA为小干扰RNA(siRNA)。
所述siRNA包含正义链和反义链；其中所述正义链和所述反义链互补，共同形成RNA二聚体；并且，所述反义链与人NOK基因或其表达产物中的靶序列能够杂交或者能够互补。在另一个具体的实施方案中，所述siRNA能特异性地结合人NOK基因或其表达产物中的靶序列。
在另一个具体的实施方案中，所述正义链和反义链的长度为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27个核苷酸；优选19、20、21、22、或23个核苷酸；最优选，长度为19、20或者21个核苷酸。
附图说明
图1为11例正常人及41例CLL初诊但未治疗的患者的检测结果，GEO表达谱GDS4167/220030_at的基本信息。
图2.慢淋患者的NOK表达水平显著高于正常人群。
图3.姬姆萨染色检测正常人的骨髓像。
图4.姬姆萨染色检测慢淋患者的骨髓像。
图5.免疫组织化学检测NOK在正常人骨髓中表达。
图6.免疫组织化学检测NOK在CLL患者骨髓中表达。
具体实施方式
实施例
1.血液涂片和涂片染色
将血或骨髓液滴在玻片的一端，用另一玻片作为涂片器，置于血滴/骨髓滴的左侧成30度角，移动涂片器使其接触到血滴/骨髓滴，使血液/骨髓液沿着玻片边缘扩散开。然后，将涂片器迅速地从血滴/骨髓滴一侧向另一端滑动，从而在玻片上形成羽翼边缘的形状。风干完全后，首先用纯乙醇固定涂片1天。大量洗涤后，用怀特-姬姆萨(Wright-Giemsa)溶液覆盖血液涂片，并在室温下染色3-5分钟。然后，将0.7ml稀释的双氧水加入到反应中，充分混合，并在室温下再孵育6分钟。最后，将反应混合物用Wright-Giemsa溶液重新染色。
将乙醇固定的涂片用过氧化氢浸泡20分钟，去除内源性过氧化物酶。用电炉或者水浴锅加热0.01M枸橼酸钠缓冲溶液(pH6.0)至95℃左右，放入涂片加热10至15分钟进行抗原热修复。10％的羊血清封闭非特异性抗原，37℃孵育40分钟。甩掉血清，每张涂片滴加1：100稀释的NOK(武汉三鹰)一抗(理论上1：1000稀释)，37℃孵育2小时。4℃过夜后需在37℃复温45分钟，1×PBS洗3次各5分钟后，滴加二抗40至50μl，室温静置，或37℃1小时。1×PBS洗3次各5分钟；DAB显色5至10分钟，在显微镜下掌握染色程度；PBS或自来水冲洗10分钟；苏木精复染2分钟，盐酸酒精分化；自来水冲洗10至15分钟；脱水、透明、封片、镜检。
2.GEO数据库分析
在NCBI(网址https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)上选择GEO Profiles，然后输入关键词NOK(也作STYK1)及CLL点击进入，选择表达谱GDS4167/220030_at，其中包括11个正常人对照及41例初诊但未用药治疗的B-CLL患者的外周血B淋巴细胞表达谱数据。用GraphPad Prism软件进行数据分析处理。
3.NOK癌基因在CLL患者的B淋巴细胞中高表达
在GEO表达谱数据库中寻找NOK在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者样品的表达信息，发现代码为GDS4167/220030_at的GEO表达谱是对NOK基因在CLL患者外周血B淋巴细胞中表达情况的检测结果，该结果含有11例正常人及41例CLL初诊但未治疗的患者的检测结果(图1)。
为此，我们将正常人及CLL患者NOK表达谱数据分别输入并用GraphPad Prism软件进行分析处理，散点图结果显示NOK表达水平在初诊的CLL患者组显著高于正常人群组，并有统计学意义(图2)。
4.CLL患者骨髓中NOK表达检测
对门诊收集的正常人及CLL患者骨髓样品涂片进行姬姆萨染色，结果显示CLL患者骨髓中淋巴细胞较正常人显著增高(图3，图4)。针对同样样本进行NOK免疫组织化学检测发现，与正常人相比，NOK的表达量在CLL患者中显著升高(图5，图6，箭头所指)。
以上结果说明，NOK与B细胞恶性转化相关，在CLL的疾病发生过程中发挥重要作用。
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Claims (8)

1.鉴定试剂在制备慢性B淋巴细胞白血病的诊断试剂中的用途，其中：
所述的鉴定试剂特异性地确定NOK基因或其表达产物在受试者样本中的存在和/或水平。
2.抑制剂在制备治疗慢性B淋巴细胞白血病的药物中的用途，其中
所述的抑制剂能够降低NOK基因或其表达产物的活性和/或水平。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的用途，其中：
优选地，所述的慢性B淋巴细胞白血病是突变型慢性B淋巴细胞白血病、或未突变型慢性B淋巴细胞白血病。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的用途，其中所述的表达产物选自：
mRNA或其互补序列、cDNA或其互补序列、NOK成熟蛋白、NOK的前体蛋白、或上述任一项的片段、突变体、衍生物或修饰产物；
所述的修饰选自：磷酸化、糖基化,乙酰化，聚乙二醇化、或其组合。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的用途，其中所述的NOK基因是Genbank登录号KP729000.1所示。
6.根据权利要求1或2中任一项所述的用途，其中所述的水平是蛋白质水平或核酸水平；所述的核酸选自DNA和RNA。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的样本选自：血液、淋巴液、唾液、脑脊液、尿液、精液；所述血液选自：全血、血清、血浆。
8.根据权利要求2所述的用途，其中：
所述的抑制剂选自：抗NOK抗体或其功能片断、与NOK蛋白结合并使其失活的小分子化合物、中草药提取物、NOK基因敲除试剂、NOK基因编辑试剂、反义寡核苷酸、siRNA、dsRNA、核酶、esiRNA、shRNA；
优选地，所述抑制剂是小分子化合物、或者siRNA；
优选地，所述抑制剂是抗NOK抗体或其功能片断，更优选，所述抗体是人源化单克隆抗体；所述抗NOK抗体或其功能片断能够特异性结合NOK的一个或多个表位；
所述siRNA包含正义链和反义链，其中所述正义链和所述反义链互补，并且所述反义链与人NOK基因或其表达产物中的靶序列能够杂交或者能够互补；
所述siRNA的正义链或反义链的长度各自选自：15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27个核苷酸；优选19、20、21、22、或23个核苷酸；最优选，19、20或者21个核苷酸。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1730490A (zh) * 2005-08-03 2006-02-08 清华大学 一种肿瘤相关蛋白及其编码基因与应用
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