JP6711754B2 - アルツハイマー病および他の神経変性障害のためのバイオマーカーおよび診断方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が出典明示により本明細書に組み込まれる、2013年10月24日に出願された米国仮特許出願第61/895,376号、2014年4月14日に出願された米国仮特許出願第61/978,994号、および2014年9月8日に出願された米国仮特許出願第62/047,062号の優先権を主張する。
本発明は、アルツハイマー病および他の神経変性障害のためのバイオマーカーならびに診断方法および予後判定(prognostic)方法に関する。本発明はまた、当該バイオマーカーを検出するための組成物、ならびにアルツハイマー病および他の神経変性障害を治療するために有用な組成物および方法を提供する。
本発明は、アルツハイマー病および他の神経変性障害のための、バイオマーカーならびに診断方法および予後判定方法を提供する。バイオマーカーレベルは対象から得られた生体試料において決定される。いくつかの実施形態では、本発明の生体試料は、血液から得ることができる。いくつかの実施形態では、約1−10mlの血液が対象から採血される。他の実施形態では、約10−50mlの血液が対象から採血される。血液は、腕、脚、または中心静脈カテーテルを介してアクセス可能な血液を含む、身体の任意の適切な領域から採血できる。いくつかの実施形態では、血液は、処置または活動の後に収集される。例えば、血液は、健康診断の後に収集できる。また、収集のタイミングは、試料中に存在するエキソソームの数および/または組成を増加するように調整することができる。例えば、血液は、血管拡張を誘導する運動または処置の後に収集できる。
試料は、ポジティブセレクション、ネガティブセレクション、またはポジティブセレクションおよびネガティブセレクションの組み合わせを通して、小胞について濃縮されうる。いくつかの実施形態では、小胞は直接捕捉される。他の実施形態では、血液細胞が捕捉され、小胞は残りの生体試料から収集される。いくつかの実施形態では、生体試料中で濃縮された小胞は、エキソソーム、微粒子、微小胞、ナノソーム、細胞外小胞、またはエクトソームである。いくつかの実施形態では、生体試料中で濃縮された小胞は、ニューロン由来のエキソソーム、アストロサイト由来のエキソソーム、オリゴデンドロサイト由来のエキソソーム、およびミクログリア由来のエキソソームである。
治療方法
本発明は、対象における神経変性障害を治療する方法であって、有効量の組成物を対象に投与することを含み、当該組成物がタウおよび/またはIRS−1のリン酸化のレベルを減少させる、方法を提供する。他の実施形態では、組成物は、少なくとも1つのタウまたはIRS−1ホスファターゼの活性を高める。さらに他の実施形態では、組成物は、少なくとも1つのタウもしくはIRS−1キナーゼの活性を減少させる。他の実施形態では、組成物は、ペプチド、核酸、抗体、および低分子からなる群から選択される。他の実施形態では、本発明は、対象における神経変性障害を治療する方法であって、有効量の組成物を対象に投与することを含み、当該組成物がCTSD、LAMP1またはUBPのレベルを減少させる、方法を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、対象における神経変性障害を治療する方法であって、有効量の組成物を対象に投与することを含み、当該組成物がHSP70のレベルを増加させる方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、対象における神経変性障害を治療する方法であって、有効量の組成物を対象に投与することを含み、当該組成物が、リン酸化タウ、Aβ1−42、リン酸化IRS−1、CTSD、LAMP1、UBP、HSP70、NSE、NFL、CD9、CD63、CD81およびCD171を参照レベル(referrence level)に正規化する、方法を提供する。
本発明の別の態様は、対象における神経変性障害を検出またはモニタリングするためのキットを包含する。様々な構成要素を有する種々のキットが、本発明により企図されている。一般的に言うと、キットは対象における1つ以上のバイオマーカーを定量するための手段を含む。別の実施形態では、キットは生体試料を収集するための手段、生体試料中の1つ以上のバイオマーカーを定量する手段、およびキットの内容物の使用のための説明書を含む。特定の実施形態では、キットは生体試料中のエキソソームを濃縮または単離するための手段を含む。さらなる態様では、エキソソームを濃縮または単離するための手段は、生体試料からエキソソームを濃縮または単離するために必要な試薬を含む。特定の態様では、キットは、バイオマーカーの量を定量するための手段を含む。さらなる態様では、バイオマーカーの量を定量するための手段は、バイオマーカーの量を検出するために必要な試薬を含む。
リン酸化タウおよびAβ1−42タンパク質のレベルを、以下のようにアルツハイマー病(AD)を有するヒト対象においてアッセイした。10ミリリットルの静脈血を対照対象(n=20)およびAD対象(n=20)から採取した。AD対象が認識力が保たれていた(cognitively intact)時点で、第一の血液試料が採取された。AD対象がおそらくADが発症した後に、第二の血液試料が採取された。ADの診断は標準的な臨床および検査基準によって確立された。
リン酸化タウタンパク質のニューロン由来のエキソソームレベルを、以下のようにアルツハイマー病(AD)を有するヒト対象においてアッセイした。血液試料をADを有するヒト対象から採取し、ニューロン由来のエキソソームの濃縮後、以下のリン酸化タウタンパク質:pSer−199タウ、pSer−202タウ、pSer−214タウ、pSer−235タウ、pSer−262タウ、pSer−356タウ、pSer−422タウ、pThr−153タウ、pThr−181タウ、pThr−205タウ、またはpThr−231タウについて試料をアッセイすることを除き、上記実施例1に記載のように処理した。
リン酸化タウタンパク質のレベルを、以下のように多発性硬化症(MS)を有するヒト対象においてアッセイした。血液試料をMSを有するヒト対象から採取し、ニューロン由来のエキソソームの濃縮後、以下のエキソソームタンパク質:pSer−199タウ、pSer−202タウ、pSer−214タウ、pSer−235タウ、pSer−262タウ、pSer−356タウ、pSer−396タウ、pSer−422タウ、pThr−153タウ、pThr−181タウ、pThr−205タウ、またはpThr−231タウについて試料をアッセイすることを除き、上記実施例1に記載のように処理した。
リン酸化タウタンパク質のレベルを、以下のように前頭側頭型認知症(FTD)を有するヒト対象においてアッセイした。血液試料をFTDを有するヒト対象から採取し、ニューロン由来のエキソソーム濃縮後、以下のエキソソームタンパク質:pSer−199タウ、pSer−202タウ、pSer−214タウ、pSer−235タウ、pSer−262タウ、pSer−356タウ、pSer−396タウ、pSer−422タウ、pThr−153タウ、pThr−181タウ、pThr−205タウ、またはpThr−231タウについて試料をアッセイすることを除き、上記実施例1に記載のように処理した。
リン酸化タウタンパク質のニューロン由来エキソソームレベルを、アルツハイマー病(AD)を予測する(例えば、アルツハイマー病を発症するリスクのある対象を特定する)ために、以下のようにヒト対象においてアッセイした。血液試料を、ADの診断前(例えばADの発症前)のヒト対象、およびアルツハイマー病の診断後(例えば、顕性認知症を発症した後)のヒト対象から採取した。血液試料を、ニューロン由来のエキソソームの濃縮後、以下のエキソソームタンパク質:pSer−199タウ、pSer−202タウ、pSer−214タウ、pSer−235タウ、pSer−262タウ、pSer−356タウ、pSer−396タウ、pSer−422タウ、pThr−153タウ、pThr−181タウ、pThr−205タウ、またはpThr−231タウについて試料をアッセイすることを除き、上記実施例1に記載のように処理した。
総タウ、リン酸化タウ(P−T181およびP−S396)、およびAβ1−42タンパク質レベルのエキソソームレベルを、アルツハイマー病を有するヒト対象において以下のようにアッセイした。10ミリリットルの静脈血を、ADを有する対象(n=57)および対照対象(n=57)から採取した。上記実施例1に記載したように、血液試料を処理し、エキソソームを単離した。
総タウ、リン酸化タウ(P−T181およびP−S396)、およびAβ1−42タンパク質レベルのエキソソームレベルを、前頭側頭型疾患(FTD)を有するヒト対象において、以下のようにアッセイした。10ミリリットルの静脈血を、FTDを有する対象(n=16)および対照対象(n=16)から採取した。上記実施例1に記載したように、血液試料を処理し、エキソソームを単離した。
総タウ、リン酸化タウ(P−T181およびP−S396)、およびAβ1−42タンパク質レベルのエキソソームレベルを、以下のようにヒト対象においてアッセイした。10ミリリットルの静脈血を、対象(n=24)から、2時点:一点目は、対象のアルツハイマー病の診断前の1年から10年(アルツハイマー前臨床期、AP)、二点目はアルツハイマー病(AD)の最初の診断の時に採取した。静脈血試料は対照対象(n=24)からも採取された。上記実施例1に記載したように、血液試料を処理し、エキソソームを単離した。
総IRS−1およびリン酸化IRS−1(P−S312−IRS−1およびP−panY−IRS−1)タンパク質レベルのエキソソームレベルを、以下のようにヒト対象においてアッセイした。30ミリリットルの静脈血を、ADを有する26対象、2型糖尿病(DM2)を有する20対象、FTDを有する16対象、および適合対照対象から採取した。血液試料を室温で10分間インキュベートし、1500gで15分間遠心分離した。血漿を吸引し、アリコートで−80℃で保存した。
総IRS−1およびリン酸化IRS−1タンパク質レベルのエキソソームレベルを、以下のようにヒト対象においてアッセイした。10ミリリットルの静脈血を、対象(N=22)から、2時点:一点目は、対象のアルツハイマー病の診断前の1年から10年(アルツハイマー前臨床期、AP)、二点目はアルツハイマー病(AD)の最初の診断の時に採取した。静脈血試料は対照対象(n=22)からも採取された。上記実施例9に記載したように、血液試料を処理し、エキソソームを単離した。
カテプシンD(CTSD)、1型リソソーム関連膜タンパク質(LAMP1)、ユビキチン化タンパク質(UBP)、および熱ショックタンパク質70(HSP70)レベルのエキソソームレベルを、以下のようにヒト対象においてアッセイした。30ミリリットルの静脈血を、アルツハイマー病(AD)を有する26対象、前頭側頭型認知症(FTD)を有する16対象、および適合対照対象(アルツハイマー対照−ACおよび前頭側頭型認知症対照−FTC)から採取した。血液試料を室温で10分間インキュベートし、1500gで15分間遠心分離した。血漿を吸引し、アリコートで−80℃で保存した。
カテプシンD(CTSD)、1型リソソーム関連膜タンパク質(LAMP1)、ユビキチン化タンパク質(UBP)および熱ショックタンパク質(HSP70)レベルのエキソソームレベルを、以下のようにヒト対象においてアッセイした。10ミリリットルの静脈血を、対象(n=20)から、2時点:一点目は、対象のアルツハイマー病の診断前の1年から10年(アルツハイマー前臨床期、AP)、二点目はアルツハイマー病(AD)の最初の診断の時に採取した。静脈血試料は対照対象(n=20)からも採取された。上記実施例11に記載したように、血液試料を処理し、エキソソームを単離した。
ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)およびニューロフィラメント軽鎖(NFL)レベルのエキソソームレベルを、以下のようにヒト対象においてアッセイした。30ミリリットルの静脈血を、アルツハイマー病(AD)を有する20対象、および適合対照対象(アルツハイマー対照−AC)から採取した。血液試料を室温で10分間インキュベートし、1500gで15分間遠心分離した。血漿を吸引し、アリコートで−80℃で保存した。
Claims (55)
- 対象における神経変性障害を診断補助もしくは予後判定する、神経変性障害のリスクのある対象を特定する、または、神経変性障害を有する対象における治療レジメンを提供もしくは治療の利益を予測するための方法であって、前記対象からの小胞を含む生体試料における1つ以上のバイオマーカーのレベルをアッセイすること、次いで前記バイオマーカーのレベルと、対象における神経変性障害を診断補助もしくは予後判定すること、神経変性障害のリスクのある対象を特定すること、または、神経変性障害を有する対象における治療レジメンを提供もしくは治療の利益を予測することとの、関係を示すことを含み、少なくとも1つ以上の前記バイオマーカーが、リン酸化タウであり、生体試料が、全血、血清、または血漿である、方法。
- 小胞を含む生体試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルが、対照試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルと比較され、小胞を含む生体試料の1つ以上のバイオマーカーのレベルが、対照試料と比較して上昇している、請求項1に記載の方法。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病(AD)、または前頭側頭型認知症(FTD)である、請求項1に記載の方法。
- リン酸化タウが、1つ以上のセリン、スレオニンまたはチロシン残基上でリン酸化されている、請求項1に記載の方法。
- リン酸化タウが、Thr−153、Thr−181、Thr−205、Thr−231、Ser−199、Ser−202、Ser−214、Ser−235、Ser−262、Ser−356、Ser−396、Ser−422、Tyr18、Tyr29、Tyr197、Tyr310、およびTyr394からなる群から選択される1つ以上の残基でリン酸化されている、請求項1に記載の方法。
- リン酸化タウのレベルが、リン酸化タウポリヌクレオチド、リン酸化タウポリペプチド、またはリン酸化タウ活性のレベルをアッセイすることにより決定される、請求項1に記載の方法。
- 生体試料から小胞を単離することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 小胞が、エキソソーム、微粒子、微小胞、ナノソーム、細胞外小胞、およびエクトソームからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 単離されたエキソソームが、ニューロン由来のエキソソーム、アストロサイト由来のエキソソーム、オリゴデンドロサイト由来のエキソソーム、およびミクログリア由来のエキソソームからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 1つ以上のバイオマーカーのレベルが、前記1つ以上のバイオマーカーのタンパク質、リン酸化タンパク質、mRNA、またはmiRNAレベルである、請求項1に記載の方法。
- 対象における神経変性障害を診断補助もしくは予後判定する、神経変性障害のリスクのある対象を特定する、または、神経変性障害を有する対象における治療レジメンを提供もしくは治療の利益を予測するための方法であって、前記対象から得られた生体試料から小胞を単離すること、次いで前記小胞中の1つ以上のバイオマーカーのレベルを決定することを含み、対照試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルと比較して上昇した前記試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルが神経変性障害の兆候であり、少なくとも1つ以上の前記バイオマーカーが、リン酸化タウであり、生体試料が、全血、血清、または血漿である、方法。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病(AD)、または前頭側頭型認知症(FTD)である、請求項11に記載の方法。
- リン酸化タウが、1つ以上のセリン、スレオニンまたはチロシン残基上でリン酸化されている、請求項11に記載の方法。
- 小胞が、エキソソーム、微粒子、微小胞、ナノソーム、細胞外小胞、およびエクトソームからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- エキソソームが、ニューロン由来のエキソソーム、アストロサイト由来のエキソソーム、オリゴデンドロサイト由来のエキソソーム、およびミクログリア由来のエキソソームからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 生体試料から小胞を単離することが、生体試料中に存在する小胞が薬剤に結合して小胞−薬剤複合体を形成する条件下で、生体試料を薬剤と接触させること、次いで小胞−薬剤複合体から小胞を単離して小胞を含有する試料を得ることを含み、ここで、試料中に存在する小胞の純度は生体試料中に存在する小胞の純度より高い、請求項11に記載の方法。
- 生体試料から小胞を単離することが、生体試料から小胞を単離して小胞試料を得ること、小胞試料中に存在する小胞が薬剤に結合して小胞−薬剤複合体を形成する条件下で、小胞試料を薬剤と接触させること、次いで小胞−薬剤複合体から小胞を単離して小胞を含有する試料を得ることを含み、ここで、試料中に存在する小胞の純度は生体試料中に存在する小胞の純度より高い、請求項11に記載の方法。
- 小胞が、エキソソーム、微粒子、微小胞、ナノソーム、細胞外小胞、およびエクトソームからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 薬剤が、抗体、レクチン、リガンド、可溶性受容体、結合タンパク質、またはオリゴヌクレオチドである、請求項16に記載の方法。
- 抗体が、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体である、請求項19に記載の方法。
- 抗体が、モノクローナル抗ヒトNCAM抗体、モノクローナル抗ヒトCD171抗体、モノクローナルCD9抗体、モノクローナルCD63抗体、またはモノクローナルCD81抗体である、請求項19に記載の方法。
- 1つ以上のバイオマーカーのレベルが、前記1つ以上のバイオマーカーのタンパク質、リン酸化タンパク質、mRNA、またはmiRNAレベルである、請求項11に記載の方法。
- 対象における神経変性障害を診断補助もしくは予後判定する、神経変性障害のリスクのある対象を特定する、または、神経変性障害を有する対象における治療レジメンを提供もしくは治療の利益を予測するための方法であって、前記対象から生体試料を得ること、試料に小胞特異的な抗体を適用すること、ここで前記小胞の存在は抗体−小胞複合体を形成し、抗体−小胞複合体を単離すること、抗体−小胞複合体における1つ以上のバイオマーカーのレベルをアッセイすること、および1つ以上のバイオマーカーのレベルと、対象における神経変性障害を診断補助もしくは予後判定すること、神経変性障害のリスクのある対象を特定すること、または、神経変性障害を有する対象における治療レジメンを提供もしくは治療の利益を予測することとの、関連を示すことを含み、少なくとも1つ以上の前記バイオマーカーが、リン酸化タウであり、生体試料が、全血、血清、または血漿である、方法。
- 抗体−小胞複合体が、固相上に作成される、請求項23に記載の方法。
- 抗体−小胞複合体から小胞を放出することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 固相が、非磁性ビーズ、磁性ビーズ、アガロース、またはセファロースである、請求項24に記載の方法。
- 抗体−小胞複合体を低pH3.5−1.5にさらすことによって、小胞が放出される、請求項25に記載の方法。
- 放出された小胞が、高pH溶液を加えることによって中和される、請求項27に記載の方法。
- 放出された小胞が、放出された小胞を溶解溶液とインキュベートすることによって溶解される、請求項25に記載の方法。
- 溶解溶液が、プロテアーゼおよびホスファターゼに対する阻害剤を含有する、請求項29に記載の方法。
- 1つ以上のバイオマーカーのレベルが、小胞の数または小胞バイオマーカーの値によって正規化される、請求項23に記載の方法。
- 小胞が、エキソソーム、微粒子、微小胞、ナノソーム、細胞外小胞、およびエクトソームからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 抗体が、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体である、請求項23に記載の方法。
- 抗体が、モノクローナル抗ヒトNCAM抗体、モノクローナル抗ヒトCD171抗体、モノクローナルCD9抗体、モノクローナルCD63抗体、またはモノクローナルCD81抗体である、請求項23に記載の方法。
- エキソソームが、ニューロン由来のエキソソーム、アストロサイト由来のエキソソーム、オリゴデンドロサイト由来のエキソソーム、およびミクログリア由来のエキソソームからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- リン酸化タウが、1つ以上のセリン、スレオニンまたはチロシン残基上でリン酸化されている、請求項23に記載の方法。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病(AD)、または前頭側頭型認知症(FTD)である、請求項23に記載の方法。
- 1つ以上のバイオマーカーのレベルが、前記1つ以上のバイオマーカーのタンパク質、リン酸化タンパク質、mRNA、またはmiRNAレベルである、請求項23に記載の方法。
- 対象における神経変性障害を診断補助もしくは予後判定する、神経変性障害のリスクのある対象を特定する、または、神経変性障害を有する対象における治療レジメンを提供もしくは治療の利益を予測するためのキットであって、小胞に特異的に結合する1つ以上の薬剤、バイオマーカーに特異的に結合する1つ以上の薬剤、生体試料を収集および/または保持するための1つ以上の容器、ならびに使用のための指示書を含み、前記神経変性障害が変化したバイオマーカーレベルに関連し、前記バイオマーカーが、リン酸化タウであり、生体試料が、全血、血清、または血漿である、キット。
- 小胞が、エキソソーム、微粒子、微小胞、ナノソーム、細胞外小胞、およびエクトソームからなる群から選択される、請求項39に記載のキット。
- 薬剤が、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体である、請求項39に記載のキット。
- 薬剤が、モノクローナル抗ヒトNCAM抗体、モノクローナル抗ヒトCD171抗体、モノクローナルCD9抗体、モノクローナルCD63抗体、またはモノクローナルCD81抗体である、請求項39に記載のキット。
- エキソソームが、ニューロン由来のエキソソーム、アストロサイト由来のエキソソーム、オリゴデンドロサイト由来のエキソソーム、およびミクログリア由来のエキソソームからなる群から選択される、請求項39に記載のキット。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病(AD)、または前頭側頭型認知症(FTD)である、請求項39に記載のキット。
- リン酸化タウが、1つ以上のセリン、スレオニンまたはチロシン残基上でリン酸化されている、請求項39に記載のキット。
- 試料中のバイオマーカーのレベルを分析するためのコンピュータモデルまたはアルゴリズムをさらに含む、請求項39に記載のキット。
- 対象における神経変性障害を診断補助もしくは予後判定する、神経変性障害のリスクのある対象を特定する、または神経変性障害を有する対象における治療レジメンを提供もしくは治療の利益を予測するためのキットであって、小胞に特異的に結合する1つ以上の薬剤、バイオマーカーmRNAもしくはmiRNAを検出するための1つ以上のプローブもしくはプライマー、生体試料を収集および/または保持するための1つ以上の容器、ならびに使用のための指示書を含み、前記神経変性障害が変化したバイオマーカーレベルに関連し、前記バイオマーカーが、リン酸化タウであり、生体試料が、全血、血清、または血漿である、キット。
- 小胞が、エキソソーム、微粒子、微小胞、ナノソーム、細胞外小胞、およびエクトソームからなる群から選択される、請求項47に記載のキット。
- 薬剤が、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体である、請求項47に記載のキット。
- エキソソームが、ニューロン由来のエキソソーム、アストロサイト由来のエキソソーム、オリゴデンドロサイト由来のエキソソーム、およびミクログリア由来のエキソソームからなる群から選択される、請求項47に記載のキット。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病(AD)、または前頭側頭型認知症(FTD)である、請求項47に記載のキット。
- リン酸化タウが、1つ以上のセリン、スレオニンまたはチロシン残基上でリン酸化されている、請求項47に記載のキット。
- 対象における神経変性障害を診断補助するための方法であって、(i)対象から小胞を含有する試験生体試料を得る段階、(ii)試験生体試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する段階、(iii)対照生体試料中の1つ以上のバイオマーカーの対照レベルと試験生体試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルを比較する段階、次いで(iv)対照生体試料と比較して、試験生体試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルの増加を検出することと、対象が神経変性障害を有することとの関連を示す段階を含み、前記1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つが、リン酸化タウであり、生体試料が、全血、血清、または血漿である、方法。
- 小胞が、エキソソーム、微粒子、微小胞、ナノソーム、細胞外小胞、およびエクトソームからなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- エキソソームが、ニューロン由来のエキソソーム、アストロサイト由来のエキソソーム、オリゴデンドロサイト由来のエキソソーム、およびミクログリア由来のエキソソームからなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
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