CN116626294A - 盘状结构域受体2在诊断神经退行性疾病中的应用及相关的计算机可读介质 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于检测盘状结构域受体2（DDR2）的表达水平的试剂在制备用于诊断对象的神经退行性疾病的试剂盒中的应用，其中来自所述对象的样品中的DDR2的水平高于未患疾病的对照的水平表示所述对象患有神经退行性疾病。本发明还公开了用于诊断神经退行性疾病的试剂盒、方法和计算机可读介质。本发明通过检测DDR2来高效、准确地诊断神经退行性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及用于诊断神经退行性疾病的试剂盒、方法和计算机可读介质，更具体地，涉及通过检测盘状结构域受体2（DDR2）来诊断神经退行性疾病。
背景技术
神经退行性疾病是一种由于中枢神经系统神经细胞的退行性变化而引起各种症状的疾病，例如运动和感觉功能受损、如记忆、学习和计算推理等高级功能受到抑制。神经退行性疾病的例子包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、额颞叶痴呆、脊髓小脑共济失调、脑外伤及继发影响中枢神经系统细胞功能的基因突变等。神经退行性疾病长期以来被认为是不可治愈的复杂疾病，目前还没有通过靶向全身性病理过程来改善神经退行性疾病总体状况的有效药物。
神经退行性疾病的病程通常是一个不可逆的过程，因此，治疗的关键是早期诊断，在疾病早期对其进行干预并延缓病程进展。如果能在病人发病早期进行快速诊断或使潜在病人提前发现风险，针对性地进行治疗或预防，则能有助于患者病程滞留在轻微损伤阶段而减缓恶化，从而保证病人生活质量和减轻社会负担。
目前对各种神经退行性疾病的诊断方法主要是联合诊断，主要包括：神经心理学评估，认知损伤测试；脑成像（例如脑部PET扫描、核磁共振）；脑脊液标志物检测；以及血液检测和遗传风险分析等。但是，常用的诊断方法要么需要对受检者注射一定剂量的放射性物质，要么操作损伤大，易造成外科感染。因此，对神经退行性疾病早期诊断的新标志物开发是未来诊疗的重要方向之一。
盘状结构域受体2（discoidin domain receptor 2）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），它利用细胞外基质蛋白胶原作为其配体。除了其激酶功能外，DDR2还通过激活 β1-整合素来促进细胞粘附。DDR2的特有功能是介导细胞外基质的信号向胞内传递，使细胞外基质调节得到平衡，同时参与调控细胞的生长、分化和新陈代谢。虽然细胞外基质胶原蛋白激活DDR2是正常发育和组织稳态所必需的，但这些受体在损伤或疾病后的异常激活是有害的。
DDR2被认为是炎症例如关节炎（如骨关节炎、类风湿性关节炎）和纤维化（如肺纤维化、肝硬化、肾纤维化或皮肤纤维化）的重要靶点。DDR2主要在肾、皮肤、肺、心脏和结缔组织的纤维原细胞、成肌纤维细胞、平滑肌细胞等间质细胞中表达。很多证据表明DDR2的异常表达与多种疾病进程相关，如炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕和动脉粥样硬化。在小鼠炎症模型研究中发现，老年鼠的膝关节中DDR2表达上调。在风湿性关节炎的大鼠模型研究中，发现其滑膜细胞中DDR2表达上调。
然而，DDR2的表达和功能在神经系统细胞（特别是胶质细胞）中从未被报道过。目前尚未见研究和报道DDR2在神经退行性疾病诊断中的应用。
发明内容
本申请的发明人意外地发现与正常对照相比，神经退行性疾病患者中相关样品的DDR2表达明显增高。发明人利用能够与DDR2结合的试剂检测样品中DDR2的存在和/或水平，从而高效、准确地诊断神经退行性疾病。
在第一方面，本发明提供一种用于诊断对象的神经退行性疾病的试剂盒，所述试剂盒包括用于检测盘状结构域受体2（DDR2）的表达水平的试剂，其中来自所述对象的样品中的DDR2的水平高于未患疾病的对照的水平表示所述对象患有神经退行性疾病。
在第二方面，本发明提供用于检测盘状结构域受体2（DDR2）的表达水平的试剂在制备用于诊断对象的神经退行性疾病的试剂盒中的应用，其中来自所述对象的样品中的DDR2的水平高于未患疾病的对照的水平表示所述对象患有神经退行性疾病。
在第三方面，本发明提供用于检测盘状结构域受体2（DDR2）的表达水平的试剂用于诊断对象的神经退行性疾病，其中来自所述对象的样品中的DDR2的水平高于未患疾病的对照的水平表示所述对象患有神经退行性疾病。
在第四方面，本发明提供一种诊断对象的神经退行性疾病的方法，所述方法包括检测来自所述对象的样品中的盘状结构域受体2（DDR2）的存在和/或水平。在一些实施方式中，所述方法包括将能够与DDR2结合的试剂与来自所述对象的样品接触；检测接触后所述试剂与样品中DDR2形成的复合物的存在；以及基于所述复合物的存在和/或水平来确定所述对象患有或有风险患有神经退行性疾病。
在第五方面，本发明提供一种计算机可读存储介质，其上存储有供计算机读取和执行的计算机指令，所述计算机指令被执行以进行诊断对象是否患有神经退行性疾病的方法，所述方法包括：（a）将来自所述对象的样品与能够与盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂接触；（b）检测并读取接触后的样品的信号，以确定所述试剂是否与样品中的DDR2形成复合物；以及（c）判断所述信号是否超过预定阈值，并且当所述信号超过预定阈值时，确定所述对象患有神经退行性疾病，并且其中所述阈值是来自未患疾病的对象的中值水平。
在第六方面，本发明提供一种治疗对象的神经退行性疾病的方法，所述方法包括：（a）将来自所述对象的样品与能够与盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂接触；（b）检测并读取接触后的样品的信号，以确定所述试剂是否与样品中的DDR2形成复合物；（c）判断所述信号是否超过预定阈值，并且当所述信号超过预定阈值时，确定所述对象患有神经退行性疾病，并且其中所述阈值是来自未患疾病的对象的中值水平；以及（d）向被确定患有神经退行性疾病的对象施用神经保护或神经修复疗法。
在上述任一方面，所述用于检测DDR2的表达水平的试剂包括能够与DDR2结合的试剂，以检测所述样品中的DDR2的水平。在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂包括蛋白质、核酸或小分子化合物。在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂是抗DDR2单克隆抗体或其抗原结合片段，或是抗DDR2多克隆抗体。在一些实施方式中，所述抗DDR2单克隆抗体是抗DDR2纳米抗体。
在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂被可检测的标记物标记。在一些实施方式中，所述可检测的标记物选自荧光标记、化学发光标记、顺磁标记、放射性同位素标记和酶标记。
在上述任一方面，所述样品为脑组织或脑脊液。在上述任一方面，所述神经退行性疾病是星形胶质细胞受损介导的神经退行性疾病。在上述任一方面，所述神经退行性疾病是由DDR2表达升高的星形胶质细胞介导的神经退行性疾病，所述DDR2表达升高是与正常对象的星形胶质细胞的DDR2表达水平比较的。优选地，在上述任一方面，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateralsclerosis，ALS）、帕金森病（Parkinson's disease）、亨廷顿病（Huntington’s disease）、额颞叶痴呆（frontotemporal dementia）、脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy）、朊病毒病（prion disease）、脊髓小脑共济失调（spinocerebella axia）、弗里德里希共济失调（Friedreichs ataxia）、原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis）、脊髓小脑萎缩（spinocerebellar atrophy）、马查多-约瑟夫病（Machado-hoseph’s diease）、路易体痴呆（Lewy Body dementia）、进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）和多系统萎缩（multiple system atrophy）。在更优选的实施方式中，所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。在更优选的实施方式中，所述神经退行性疾病是肌萎缩侧索硬化。
在第七方面，本发明提供一种用于诊断对象的神经退行性疾病的试剂盒，所述试剂盒包括来自所述对象的外泌体，以及能够与检测盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂以检测所述外泌体表达的DDR2的水平，其中所述外泌体表达的DDR2的水平高于未患疾病的对照的水平表示所述对象患有神经退行性疾病。
在第八方面，本发明提供来自对象的外泌体在制备用于诊断所述对象的神经退行性疾病的试剂盒中的应用，其中所述外泌体表达的盘状结构域受体2（DDR2）的水平高于未患疾病的对照的水平表示所述对象患有神经退行性疾病。
在第九方面，本发明提供来自对象的外泌体用于诊断所述对象的神经退行性疾病，其中所述外泌体表达的盘状结构域受体2（DDR2）的水平高于未患疾病的对照的水平表示所述对象患有神经退行性疾病。
在第十方面，本发明提供一种诊断对象的神经退行性疾病的方法，所述方法包括从所述对象分离外泌体以及检测来自所述对象的外泌体中的盘状结构域受体2（DDR2）的存在和/或水平。在一些实施方式中，所述方法包括将能够与DDR2结合的试剂与来自所述对象的外泌体接触；检测接触后所述试剂与外泌体中DDR2形成的复合物的存在；以及基于所述复合物的存在和/或水平来确定所述对象患有或有风险患有神经退行性疾病。
在第十一方面，本发明提供一种计算机可读存储介质，其上存储有供计算机读取和执行的计算机指令，所述计算机指令被执行以进行诊断对象是否患有神经退行性疾病的方法，所述方法包括：（a）从所述对象分离外泌体；（b）将分离的外泌体与能够与盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂接触；（c）检测并读取接触后的外泌体的信号，以确定所述试剂是否与外泌体中的DDR2形成复合物；以及（d）判断所述信号是否超过预定阈值，并且当所述信号超过预定阈值时，确定所述对象患有神经退行性疾病，并且其中所述阈值是来自未患疾病的对象的中值水平。
在第十二方面，本发明提供一种治疗对象的神经退行性疾病的方法，所述方法包括：（a）从所述对象分离外泌体；（b）将分离的外泌体与能够与盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂接触；（c）检测并读取接触后的外泌体的信号，以确定所述试剂是否与外泌体中的DDR2形成复合物；（d）判断所述信号是否超过预定阈值，并且当所述信号超过预定阈值时，确定所述对象患有神经退行性疾病，并且其中所述阈值是来自未患疾病的对象的中值水平；以及（e）向被确定患有神经退行性疾病的对象施用神经保护或神经修复疗法。在优选的实施方式中，所述神经保护或神经修复疗法例如是：胆碱酯酶抑制剂，例如加兰他敏、多奈哌齐、石杉碱甲、卡巴拉汀；NMDA受体拮抗剂，例如美金刚；炎性因子抑制剂，例如非甾体抗炎药；谷氨酸抑制剂，例如利鲁唑；自由基清除剂，例如依达拉奉。
在上述任一方面，所述外泌体来自所述对象的体液。在一些实施方式中，所述体液包括外周血、血清、血浆、浆膜液、痰、滑液、房水、羊水、乳汁、精液、前列腺液、考珀液、女性射出液、汗液、排泄物、泪液、囊液、胸腔积液、腹水液、心包液、乳糜、胆汁、间质液、经血、脓液、呕吐物、阴道分泌物、粘膜分泌物、胰液、囊胚腔液、脐带血、尿液、脑脊液、唾液、淋巴液、稀便、支气管肺抽吸液、支气管肺泡灌洗液和鼻腔灌洗液中的一种或多种。在一些实施方式中，所述体液为血清或血浆。在一些实施方式中，所述外泌体通过尺寸排阻色谱、密度梯度离心、差速离心、纳米膜超滤、免疫吸附捕获、亲和捕获、微流体分离或它们的组合而从来自所述对象的样本分离。
在上述任一方面，所述能够与DDR2结合的试剂包括蛋白质、核酸或小分子化合物。在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂是抗DDR2单克隆抗体或其抗原结合片段，或是抗DDR2多克隆抗体。在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂被可检测的标记物标记。在一些实施方式中，所述可检测的标记物选自荧光标记、化学发光标记、顺磁标记、放射性同位素标记和酶标记。
本发明的其他方面和优点将在具体实施方式中详细描述，本领域技术人员能够从下文的具体描述中意识到未在本公开中明确表述的其他方面和优点。
附图说明
图1：DDR2纳米抗体与DDR2抗原胞外段的亲和常数图。
图2：ALS小鼠模型成像结果图。
图3：AD小鼠模型成像结果图。
图4：ALS病人血浆中外泌体蛋白质印迹检测结果图。
图5：ALS病人血浆中外泌体流式检测结果图。
图6：ALS相关实验数据中的DDR2表达情况。
图7：AD相关实验数据中的DDR2表达情况。
图8：AD相关实验数据中的DDR2表达情况。
图9：DDR2与其他诊断性基因的相关性分析。
具体实施方式
定义
在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有表示，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”之类的变体将被理解为包括所述整数、步骤或成分，但不排除任何其他整数、步骤或者成分。当在本文中使用时，术语“包括”可以用术语“包含”或“含有”代替，或者有时在本文中使用术语“具有”代替。
在本发明中，“约”是指数值在由本领域一般技术人员所测定的具体值的可接受误差范围内，所述数值部分取决于怎样测量或测定（即测量体系的限度）。例如，在本领域每一次实践中，“约”可意味着在1以内或超过1的标准差。或者，“约”或“基本上包含”可意味着至多20％的范围。此外，对于生物学系统或过程而言，该术语可意味着至多一个数量级或数值的至多5倍。除非另外说明，否则当具体值在本申请和权利要求中出现时，“约”或“基本上包含”的含义应该假定为在该具体值的可接受误差范围内。
如本文所用，术语“对象”、“患者”或“个体”是指任何期望进行诊断、预后或治疗的对象，特别是哺乳动物对象。哺乳动物包括人、家畜、农畜、动物园动物、竞技动物或宠物，例如狗、猫、猪、兔、大鼠、小鼠、马、牛、奶牛等。本文所称的对象优选是人。在一些实施方案中，对象患有或易患一种或多种病症或病况。患者可表现出病症或病况的一种或多种症状，或可能已被诊断患有一种或多种病症或病况。在一些实施方案中，患者正在接受或已接受用于诊断和/或治疗此类疾病、病症或病况的某种疗法。
如本文中使用的，术语“检测”包括任意检测手段，包括直接和间接检测、定量和定性检测，意指在对象中或来自对象的样品中鉴定特定分子（例如DDR2蛋白）的存在和/或水平。
如本文中使用的，术语“诊断”是指分子或病理学状态、疾病或病症的鉴定或分类。例如，“诊断”可以指神经退行性疾病的鉴定或其具体类型的鉴定。
根据本发明，术语“结合”优选地涉及特异性结合。“特异性结合”意指与另一靶标的结合相比，试剂与特异性靶标更强地结合。如果试剂与第一靶标结合的解离常数（KD）小于对第二靶标的解离常数，则与第二靶标相比其与第一靶标更强地结合。优选地，与试剂不特异性结合的靶标的解离常数（KD）相比，试剂特异性结合的靶标的解离常数（KD）为超过102倍、103倍、104倍、105倍、106倍、107倍、108倍、109倍或1010倍更低。
优选地，如果试剂（例如蛋白或多肽）能够与预定靶标结合而其不能够与其他靶标结合，即在标准测定中对其他靶标不具有显著亲和力并且不与其他靶标显著地结合，则其是所述预定靶标特异性的。根据本发明，如果试剂能够与DDR2结合但是（基本上）不能够与其他靶标结合，则其是DDR2特异性的。优选地，如果试剂与预定靶标结合的KD是与其非特异性靶标结合的KD的至少102倍、103倍、104倍、105倍、106倍、107倍、108倍、109倍或1010倍更低，则试剂是所述靶标特异性的。
试剂与靶标的结合可以使用任何合适的方法经实验确定，这在本领域技术人员的范围之内。亲和力可以使用常规技术容易地确定，例如通过平衡透析；通过使用制造商概述的一般操作来使用表面等离子体共振分析；通过使用经放射性标记的靶抗原的放射免疫测定；或通过技术人员已知的其他方法。亲和力数据可以例如通过本领域已知的方法分析。如果在不同条件（例如盐浓度、pH）下测量，特定相互作用的测量的亲和力可变化。因此，亲和力和其他结合参数（例如，KD、IC50）的测量优选用结合剂和靶标的标准化溶液和标准化缓冲液进行。
如本文中使用的，术语“抗体”是指表现所需生物学活性（例如抑制配体与其受体的结合或通过抑制配体诱导的受体信号转导）的抗体的任何形式。“抗体片段”和“抗原结合片段”是指抗体的抗原结合片段及抗体类似物，其通常包括至少部分母抗体的抗原结合区或可变区（例如一个或多个CDR）。在一些实施方式中，抗体是单克隆抗体。在另一些实施方式中，抗体是多克隆抗体。
本文所用术语“单克隆抗体”是指从基本上同种抗体群中获得的抗体，即除了可能少量存在的可能的天然突变体外，构成所述群的各个抗体是一致的。单克隆抗体具有高度特异性，可针对单个的抗原位点。此外，与通常包括针对多个不同的决定簇（表位）的多种不同抗体的常规（多克隆）抗体制备物相反，每种单克隆抗体仅针对抗原上的单个决定簇。修饰语“单克隆”表示从基本上同种抗体群获得的抗体的特性，不能理解为需要通过任何特定方法来制备所述抗体。例如，用于本发明的单克隆抗体可通过杂交瘤或重组DNA方法制备。
单克隆抗体可以包括“嵌合”抗体、人源化抗体或全人源抗体。在一些实施方式中，抗体构成更大的生物分子的一部分，例如融合蛋白或抗体药物偶联物。抗体片段保留亲本抗体的至少某些结合特异性。通常，当基于摩尔来表示活性时，抗体片段保留至少10％的亲本结合活性。优选地，抗体片段保留至少20％、50％、70％、80％、90％、95％或100％或更多的亲本抗体对靶标的结合亲和力。
如本文中使用的，术语“重链抗体”是指缺失轻链而只由重链组成的抗体，其包含两个恒定区（CH2和CH3）、一个铰链区和一个重链可变区（即VHH）。实例包括但不限于天然重链抗体、天然没有轻链的抗体、从常规4-链抗体衍生的重链抗体和工程化抗体。重链抗体可以来自骆驼科（Camelidae）物种，例如在骆驼、美洲驼、单峰骆驼、羊驼和驮马中产生的抗体。除了骆驼科之外的其他物种可以产生天然缺少轻链的重链抗体；这种重链抗体在本发明的范围内。
如本文中使用的，术语“纳米抗体（nanobody）”是指克隆重链抗体的可变区而得到的只由重链可变区组成的单域抗体，又称为VHH（Variable domain of heavy chain ofheavy chain antibody）或单结构域抗体，是最小的功能性抗原结合片段。纳米抗体识别具有与IgG抗体相似的高特异性和亲和力的抗原，但由于尺寸较小（~15kD）可以更好地穿透肿瘤组织。此外，纳米抗体对极端pH、热变性、蛋白水解、溶剂和去污剂有抵抗作用。它们可以以高收率和高溶解度被表达和生产。
“抗体片段”和“抗原结合片段”是指抗体的抗原结合片段及抗体类似物，其通常包括至少部分母抗体的抗原结合区或可变区（例如一个或多个CDR）。抗体片段保留母抗体的至少某些结合特异性。通常，当基于摩尔来表示活性时，抗体片段保留至少10％的母体结合活性。优选地，抗体片段保留至少20％、50％、70％、80％、90％、95％或100％或更多的母体抗体对靶标的结合亲和力。抗体片段的例子包括但不限于：Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子，例如scFv（single chain variable fragment）；纳米抗体；结构域抗体；和由抗体片段形成的多特异性抗体。针对DDR2的抗体是指与DDR2特异性结合的抗体，包括人工设计抗体，以及抗体的任何形式，例如如上所定义的抗体片段和抗原结合片段。
抗体或多肽的“等效变体”是指与该抗体或多肽的氨基酸序列具有一定程度的同源性或序列同一性的抗体或多肽。在一些方面，序列同一性为至少约 70%、75%、80%、85%、90%、95%、98% 或 99%。在一些方面，与参考抗体或多肽相比，其等效变体具有一个、两个、三个、四个或五个添加、缺失、取代及它们的组合。在一些方面，抗体或多肽的等效变体保留了参考序列的活性（例如，表位结合）或结构（例如，盐桥）。
如本文中使用的，序列的“变体”是指在一个或多个氨基酸残基处不同于所示的序列但保留所得到的分子的生物学活性的序列。
本文所用的两个序列之间的“％同一性”是指所述序列共有的等同位置的数目的函数（即％同源性＝等同位置数/总位置数x 100），其中会考虑到空位数目及各空位长度，所述空位需要在进行两个序列最佳比对时引入。序列比较和两个序列之间％同一性的确定可用数学算法来完成。
本文使用的术语“核酸”旨在包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），例如基因组DNA、cDNA、mRNA、重组产生的和化学合成的分子。核酸可以是单链或双链的。RNA包括体外转录的RNA或合成RNA。
术语“对照”、“对照样品”、“标准对照”或“标准品”是指充当用于与测试样品比较的参照（通常是已知参照）的样品。举例来说，测试样品可取自怀疑患有给定疾病的患者，并且与来自已知疾病患者或已知正常（非疾病）个体的样品进行比较。对照也可代表自类似个体（例如疾病患者或具有类似医学背景、相同年龄、重量等的健康个体）的群体采集的平均值。对照值也可自同一个体，例如自较早获得的样品，在疾病之前，或在治疗之前获得。技术人员将认识到对照可被设计用于评估许多参数。
如本文中使用的，术语“体液”或“体液样品”通常可指流体，所述流体通常存在于对象或患者的身体或身体组织中，并且/或可由对象或患者的身体产生。举例来说，体液可以包括外周血、血清、血浆、浆膜液、痰、滑液、房水、羊水、乳汁、精液、前列腺液、考珀液、女性射出液、汗液、排泄物、泪液、囊液、胸腔积液、腹水液、心包液、乳糜、胆汁、间质液、经血、脓液、呕吐物、阴道分泌物、粘膜分泌物、胰液、囊胚腔液、脐带血、尿液、脑脊液、唾液、淋巴液、稀便、支气管肺抽吸液、支气管肺泡灌洗液和鼻腔灌洗液中的一种或多种，包括其组分或级分。体液样品可以混合或合并。体液样品可以通过从患者取出体液来提供，但也可以通过使用先前分离的体液样品材料来提供。在一些实施方式中，本发明使用的体液或体液样品是血清或血浆样品。
如本文中使用的，术语“外泌体（exosome）”是指直径大约为30-150 nm的微小膜泡，由多种细胞分泌，含有特定的蛋白质（例如，外泌体膜上富含参与外泌体运输的跨膜蛋白家族CD63、CD81和CD9）、脂质、细胞因子或遗传物质。多种细胞在正常及病理状态下均可分泌外泌体，它们广泛存在于血液、唾液、尿液、脑脊液和乳汁等体液中，被视为特异性分泌的膜泡，参与细胞间通讯。在一些实施方式中，可以通过尺寸排阻色谱、密度梯度离心、差速离心、纳米膜超滤、免疫吸附捕获、亲和捕获、微流体分离或它们的组合而从来自对象的体液样本分离得到外泌体。
用于检测DDR2的表达水平的试剂
在一个方面，本发明提供用于检测盘状结构域受体2（DDR2）的表达水平的试剂用于诊断对象的神经退行性疾病。
如本发明所用，术语“用于检测DDR2的表达水平的试剂”是指本领域已知的任何能够用来检测DDR2的试剂，例如是针对DDR2的靶向试剂或亲和试剂，尤其包括能够与DDR2结合（特别是特异性结合）从而形成化学上、物理上或生物学上可检测的复合物的试剂。
在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂包括蛋白质、核酸或小分子化合物，其可以靶向DDR2蛋白的一个或多个表位。
在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂是抗DDR2单克隆抗体或其抗原结合片段，或是抗DDR2多克隆抗体。抗DDR2抗体可得自商业来源，例如GTX102526（GeneTex）、AF2538（Novus Biologicals）、MAB2538（R&D Systems）。更多的DDR2抗体参见https://www.antibodypedia.com/gene/4177/DDR2（最后一次访问日期2022年9月1日）。可替代地，使用本领域已知的方法，可以从头产生抗DDR2抗体。在一些实施方式中，所述抗DDR2抗体是任何形式的抗体或如本文所定义的抗体片段。
在一些实施方式中，所述抗DDR2单克隆抗体是抗DDR2纳米抗体。在一些实施方式中，所述抗DDR2纳米抗体包含CDR1、CDR2、CDR3, 其中CDR1包含或为SEQ ID NO: 1所示的序列或其等效变体，CDR2包含或为SEQ ID NO: 2所示的序列或其等效变体，CDR3包含或为SEQID NO: 3所示的序列或其等效变体，其中CDR根据IMGT定义。在一些实施方式中，所述纳米抗体包含或为SEQ ID NO: 4所示的序列或其等效变体。
在一些实施方式中，所述CDR1、CDR2、CDR3的等效变体是指与参考序列相比具有单个氨基酸的取代、缺失或插入。
在一些实施方式中，所述纳米抗体的等效变体是指与SEQ ID NO: 4具有至少75%、80%、85%、90%、95%、98% 或99%的序列同一性，并且具有相同或等效的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方式中，所述CDR1、CDR2和CDR3是基于IMGT、Kabat、Chothia、Contact或AbM中的任一种定义方案定义的。在一些实施方式中，所述CDR1、CDR2和CDR3是基于IMGT定义方案定义的。
在一些实施方式中，所述抗DDR2纳米抗体包含CDR1、CDR2、CDR3, 其中CDR1包含SEQ ID NO: 1所示的序列，CDR2包含SEQ ID NO: 2所示的序列，CDR3包含SEQ ID NO: 3所示的序列，其中CDR根据IMGT定义。
在一些实施方式中，所述抗DDR2纳米抗体包含CDR1、CDR2、CDR3, 其中CDR1为SEQID NO: 1所示的序列，CDR2为SEQ ID NO: 2所示的序列，CDR3为SEQ ID NO: 3所示的序列，其中CDR根据IMGT定义。
在一些实施方案中，本文所述的取代是保守性取代。“保守性（氨基酸）取代”是指用具有相似侧链的氨基酸取代氨基酸残基的取代。具有相似侧链的氨基酸残基家族已在本领域中定义，包括碱性侧链（例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸）、酸性侧链（例如天冬氨酸、谷氨酸）、不带电荷的极性侧链（例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸）、非极性侧链（例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸）、β-支链侧链（例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸）和芳香侧链（例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸）。因此，免疫球蛋白多肽中的非必需氨基酸残基优选被来自相同侧链家族的另一个氨基酸残基取代。在另一个实施方案中，氨基酸串可以用在侧链家族成员的顺序和/或组成上不同的结构相似的串取代。
在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂是肽或核酸适体。通过本领域已知的任意方法，可以从寡核苷酸或肽文库中选择这样的适体。经由SELEX（SystematicEvolution of Ligands by Exponential Enrichment，通过指数富集对配体的系统进化），可以选择核酸适体。使用酵母或细菌双杂交系统，可以选择肽适体。
在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂被可检测的标记物标记。在一些实施方式中，所述可检测的标记物选自荧光标记、化学发光标记、顺磁标记、放射性同位素标记和酶标记。
标记的选择取决于检测的手段。例如，荧光标记（比如，吲哚菁绿（ICG）、稀土螯合物（例如铕螯合物））、荧光素（fluorescein）型标记（例如，荧光素、异硫氰酸荧光素、5-羧基荧光素、6-羧基荧光素、二氯三嗪基胺荧光素）、若丹明型标记（例如ALEXA568（Invitrogen）、或丹磺酰氯（dansyl chloride））、VIVOTAG 680 XLFLUOROCHROMETM（PerkinElmer）、藻红素、7-羟基香豆素、丽丝胺（Lissamine）、花菁、藻红素、德克萨斯红（TexasRed）、BODIPY（Invitrogen）或其类似物，是适合光学检测的。
也可采用化学发光标记（例如，鲁米诺（luminol）、荧光素酶、虫荧光素（luciferin）和水母发光蛋白）。这样的诊断和检测也可通过将能够与DDR2结合的试剂与可检测的物质连接来完成，所述可检测的物质包括但不限于：各种酶，酶包括但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶，或通过将其与辅基复合物（prosthetic groupcomplexes）连接来完成，所述辅基复合物例如但不限于：链霉抗生物素/生物素和抗生物素蛋白/生物素。
也可采用顺磁标记和放射性同位素标记，其优选地使用正电子放射断层成像术（Positron Emission Tomography）（PET）或单光子计算机断层成像术（Single-PhotonEmission Computed Tomography）（SPECT）被检测。放射性标记包括但不限于，铋(213Bi)、碳(11C、13C、14C)、铬(51Cr)、钴(57Co、60Co)、铜(64Cu)、镝 (165Dy)、铒(169Er)、氟(18F)、钆(153Gd、159Gd)、镓(68Ga、67Ga)、锗(68Ge)、金(198Au)、钬(166Ho)、氢(3H)、铟(111In、112In、113In、115In)、碘(121I、123I、125I、131I)、铱(192Ir)、铁(59Fe)、氪(81mKr)、镧(140La)、镥(177Lu)、锰(54Mn)、钼(99Mo)、氮(13N、15N)、氧(15O)、钯(103Pd)、磷(32P)、钾(42K)、镨(142Pr)、钷(149Pm)、铼(186Re、188Re)、铑(105Rh)、铷(81Rb、82Rb)、钌(82Ru、97Ru)、钐(153Sm)、钪(47Sc)、硒(75Se)、钠(24Na)、锶(85Sr、89Sr、92Sr)、硫(35S)、锝(99Tc)、铊(201Tl)、锡(113Sn、117Sn)、氙(133Xe)、镱(169Yb、175Yb、177Yb)、钇(90Y)和锌(65Zn)；可以使用各种正电子放射断层成像术的正电子发射金属和非放射性顺磁金属离子，比如，顺磁性铝(Al)离子、钡(Ba)离子、钙(Ca)离子、铈(Ce)离子、镝(Dy)离子、铒(Er)离子、铕(Eu)离子、钆(Gd)离子、钬(Ho)离子、铱(Ir)离子、锂(Li)离子、镁(Mg)离子、锰(Mn)离子，钼(M)离子、钕(Nd)离子、锇(Os)离子、氧(O)离子、钯(Pd) 离子、铂(Pt)离子、铑(Rh)离子、钌(Ru)离子、钐(Sm)离子、钠(Na)离子、锶(Sr)离子、铽(Tb)离子、铥(Tm)离子、锡(Sn)离子、钛(Ti)离子、钨(W)离子和锆(Zi)离子，尤其是Co+2、CR+2、Cr+3、Cu+2、Fe+2、Fe+3、Ga+3、Mn+3、Ni+2、Ti+3、V+和V+4。制备放射性标记的氨基酸和相关的肽衍生物的方法在本领域是已知的。例如，可通过氯胺T法缀合放射性同位素。
诊断的疾病
发明人发现，可以通过检测盘状结构域受体2（DDR2）来诊断神经退行性疾病。
如本文所用，术语“神经退行性疾病”是指与中枢神经系统神经细胞的退行性变化相关的所有疾病。特别地，它包括选自以下的病症：阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、亨廷顿病、额颞叶痴呆、脊髓性肌萎缩、朊病毒病、脊髓小脑共济失调、弗里德里希共济失调、原发性侧索硬化、脊髓小脑萎缩、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、进行性延髓麻痹、进行性核上性麻痹和多系统萎缩等，但不限于此。在一些实施方式中，所述神经退行性疾病与星形胶质细胞的异常活化相关。在一些实施方式中，所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病或肌萎缩侧索硬化。
阿尔茨海默病（AD）
AD是一种与年龄相关的进行性神经系统变性疾病。AD的核心症状是记忆障碍伴有其他认知域的损害，并对正常生活、工作造成影响。AD起病隐蔽、病程呈不可逆发展，致残率高，因此，早期诊治对提高AD病患生存率、尤其对提高其生存质量意义重大。
目前检测早期AD经典生物标志物有β淀粉样蛋白42（Amyloidβ-protein 42，Aβ42）、总tau（T-tau）和磷酸化tau（P-tau），以及新发现的神经颗粒蛋白及MicroRNA。通常AD患者脑脊液（CSF）中的T-tau和P-tau显著增加，Aβ42显著减少、AD患者CSF神经颗粒蛋白显著增加以及miR-100、miR-1274a和miR-146a在AD中具有显著差异表达。现有的生物标志物不能满足临床需求，使得寻找早期AD生物标志物已迫在眉睫。
尽管没有治愈AD的方法，但一些FDA批准的药物可以延缓疾病进展，如胆碱酯酶抑制剂（增加脑内神经递质乙酰胆碱的量，促进细胞间信号传导）、NMDA受体拮抗剂（改变脑细胞信号传导），但是这些药物的疗效依然不够好，特别对中重度AD患者，依然未能满足患者的临床需求。
越来越多的研究表明星形胶质细胞对Aβ及tau蛋白的病理变化具有影响。而遗传基因库研究显示，与迟发性AD相关的基因位点达40多个，其中大多数相关基因在星形胶质细胞中表达，且星形胶质细胞在AD的神经炎症和神经退行性变过程中起主要作用。因此，星形胶质细胞可能与AD的病理发展和进展有关。
肌萎缩侧索硬化（ALS）
ALS是最常见的运动神经元疾病类型，这种疾病中，上和下运动神经元都受到影响。在病理学上，ALS患者显示在其脊髓前角、脑干和运动皮层中的运动神经元数量减少。运动神经元的损失导致肌肉去神经支配和萎缩。患者的特征是运动功能逐渐丧失，包括肌肉无力和吞咽困难，最后死于呼吸衰竭。大多数ALS病例是散发性的，5～10％是家族性病例。SOD1是首个发现的ALS相关基因，其突变占家族性病例的20％。到目前为止，发现超过20个基因在突变时引起家族性ALS，在散发病例中也发现了基因突变。虽然存在遗传异质性，但是受影响区域的蛋白质沉积是ALS的常见标志。
目前没有治愈ALS的方法，而利鲁唑（一种谷氨酸释放抑制剂）显示出了温和的效应，能将存活提升数月。经过数十年的研究，仍然没有关于ALS的致病机制的共识，这阻碍了有效疗法的开发。另一种策略试图通过激活内源性神经营养因子通路来提升运动神经元的存活，而不是特异性地阻断导致运动神经元死亡的致病过程。
健康时，星形胶质细胞有助于保护和滋养周围的运动神经元。然而，最近来自ALS患者的发现表明星形胶质细胞的变化可能导致这种疾病。研究人员发现在ALS中，星形胶质细胞失去了重要的保护功能，特别是吸收谷氨酸的能力。这会导致谷氨酸的积累，从而损害运动神经元。在另一项研究中，发现具有不同ALS基因突变的星形胶质细胞也具有不同的潜在分子模式。这表明，在ALS期间，星形胶质细胞获得突变依赖性变化。
试剂盒
在一个方面，本发明提供一种用于诊断对象的神经退行性疾病的试剂盒，所述试剂盒包括用于检测盘状结构域受体2（DDR2）的表达水平的试剂，其中来自所述对象的样品中的DDR2的水平高于未患疾病的对照的水平表示所述对象患有神经退行性疾病。
在另一方面，本发明提供一种用于诊断对象的神经退行性疾病的试剂盒，所述试剂盒包括来自所述对象的外泌体，以及能够与检测盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂以检测所述外泌体表达的DDR2的水平，其中所述外泌体表达的DDR2的水平高于未患疾病的对照的水平表示所述对象患有神经退行性疾病。
在一些实施方式中，所述用于检测DDR2的表达水平的试剂包括能够与DDR2结合（尤其是特异性结合）从而形成化学上、物理上或生物学上可检测的复合物的试剂，例如蛋白质、核酸或小分子化合物，特别是抗DDR2单克隆抗体或其抗原结合片段，或是抗DDR2多克隆抗体。
在一些实施方式中，所述抗DDR2单克隆抗体是抗DDR2纳米抗体。在一些实施方式中，所述抗DDR2纳米抗体包含CDR1、CDR2、CDR3, 其中CDR1包含或为SEQ ID NO: 1所示的序列或其等效变体，CDR2包含或为SEQ ID NO: 2所示的序列或其等效变体，CDR3包含或为SEQID NO: 3所示的序列或其等效变体。在一些实施方式中，所述纳米抗体包含或为SEQ IDNO: 4所示的序列或其等效变体。
在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂被可检测的标记物标记。在一些实施方式中，所述可检测的标记物选自荧光标记、化学发光标记、顺磁标记、放射性同位素标记和酶标记。在一些实施方式中，所述标记物是吲哚菁绿（ICG）。
在一些实施方式中，所述试剂盒还包括不同浓度的DDR2重组抗原对照品，从而制备标准曲线以进行定量鉴定。
检测或诊断方法及计算机可读存储介质
在一个方面，本发明提供盘状结构域受体2（DDR2）作为标记物在诊断对象的神经退行性疾病中的应用。
在另一个方面，本发明提供一种体外（in vitro）或离体（ex vivo）诊断对象的神经退行性疾病的方法，所述方法包括检测来自所述对象的样品（例如脑组织、脑脊液或外泌体）中的盘状结构域受体2（DDR2）的存在和/或水平。
在另一个方面，本发明提供用于体内（in vivo）诊断对象的神经退行性疾病的能够与盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂。
在以上的各个方面，所述能够与DDR2结合的试剂是抗DDR2单克隆抗体或其抗原结合片段，或是抗DDR2多克隆抗体。在优选的实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂是抗DDR2单克隆抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中，所述抗DDR2单克隆抗体是抗DDR2纳米抗体。在一些实施方式中，所述抗DDR2纳米抗体包含CDR1、CDR2、CDR3, 其中CDR1包含或为SEQ ID NO: 1所示的序列或其等效变体，CDR2包含或为SEQ ID NO: 2所示的序列或其等效变体，CDR3包含或为SEQID NO: 3所示的序列或其等效变体，其中CDR根据IMGT定义。在一些实施方式中，所述纳米抗体包含或为SEQ ID NO: 4所示的序列或其等效变体。
优选地，在以上各个方面，其中所述能够与DDR2结合的试剂被可检测的标记物标记。在优选的实施方式中，其中所述可检测的标记物选自荧光标记、化学发光标记、顺磁标记、放射性同位素标记和酶标记。在优选的实施方式中，其中所述可检测的标记物选自荧光标记或化学发光标记。
优选地，在以上各个方面，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、亨廷顿病、额颞叶痴呆、脊髓性肌萎缩、朊病毒病、脊髓小脑共济失调、弗里德里希共济失调、原发性侧索硬化、脊髓小脑萎缩、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、进行性延髓麻痹、进行性核上性麻痹和多系统萎缩。在一些实施方式中，所述神经退行性疾病与星形胶质细胞的异常活化相关。在优选的实施方式中，所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病或肌萎缩侧索硬化。
在诊断方法中可以使用各种免疫检测法。在一些实施方式中，这样的免疫检测法包括使用例如放射免疫检测、免疫层析法、ELISA、“夹心法”免疫检测、沉淀反应、免疫印迹分析、凝胶扩散沉淀反应、免疫扩散检测、凝集检测、补体固定检测、免疫放射量检测、荧光免疫检测等竞争性和非竞争性检测体系。体外和体内检测都可以被使用。
通常，将样品中DDR2的水平与参考水平进行比较，其中与所述参考水平的偏差表示出对象中神经退行性疾病的存在和/或阶段。参考水平可以是在对照样品（例如，来自健康组织或对象）中确定的水平或来自健康对象的中值水平。与参考水平相比，例如与未患疾病的对象相比，样品中DDR2的存在和/或DDR2的量增加可以指示所述对象中神经退行性疾病的存在或发生的风险。
在一些实施方式中，与未患疾病的对象相比，患有神经退行性疾病的对象的样品（例如脑组织、脑脊液或外泌体）中的DDR2以至少约2倍、至少约5倍、至少约7.5倍、至少约10倍、至少约15倍、或至少约20倍的量存在。
用于诊断的方法允许定量和/或定性评价，例如靶分子的绝对和/或相对测量，例如测量样品中DDR2的含量。
在本发明方法的一些实施方案中，测定样品中DDR2的存在和/或量包括：（i）使样品（例如脑组织、脑脊液或外泌体）与能够与DDR2结合的试剂接触，以及（ii）检测所述试剂与DDR2之间的复合物的形成和/或确定所述复合物的量。
在一些实施方式中，本发明的检测/诊断方法可与其他检测/诊断神经退行性疾病的方法联合使用。例如，本发明的检测/诊断方法可以与神经退行性疾病的其他生物标记物（例如β淀粉样蛋白、tau、APOE、GFAP、AQP4、MAPT、SOD1）的检测联合使用。
在另一方面，本发明提供一种计算机可读存储介质，其上存储有供计算机读取和执行的计算机指令，所述计算机指令被执行以进行诊断对象是否患有神经退行性疾病的方法，所述方法包括：（a）将来自所述对象的样品与能够与盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂接触；（b）检测并读取接触后的样品的信号，以确定所述试剂是否与样品中的DDR2形成复合物；以及（c）判断所述信号是否超过预定阈值，并且当所述信号超过预定阈值时，确定所述对象患有神经退行性疾病。在优选的实施方式中，所述阈值是来自未患疾病的对象的中值水平。
在另一方面，本发明提供一种计算机可读存储介质，其上存储有供计算机读取和执行的计算机指令，所述计算机指令被执行以进行诊断对象是否患有神经退行性疾病的方法，所述方法包括：（a）从所述对象分离外泌体；（b）将分离的外泌体与能够与盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂接触；（c）检测并读取接触后的外泌体的信号，以确定所述试剂是否与外泌体中的DDR2形成复合物；以及（d）判断所述信号是否超过预定阈值，并且当所述信号超过预定阈值时，确定所述对象患有神经退行性疾病，并且其中所述阈值是来自未患疾病的对象的中值水平。
在另一方面，本发明提供一种治疗对象的神经退行性疾病的方法，所述方法包括：（a）将来自所述对象的样品与能够与盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂接触；（b）检测并读取接触后的样品的信号，以确定所述试剂是否与样品中的DDR2形成复合物；（c）判断所述信号是否超过预定阈值，并且当所述信号超过预定阈值时，确定所述对象患有神经退行性疾病，并且其中所述阈值是来自未患疾病的对象的中值水平；以及（d）向被确定患有神经退行性疾病的对象施用神经保护或神经修复疗法。
在另一方面，本发明提供一种治疗对象的神经退行性疾病的方法，所述方法包括：（a）从所述对象分离外泌体；（b）将分离的外泌体与能够与盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂接触；（c）检测并读取接触后的外泌体的信号，以确定所述试剂是否与外泌体中的DDR2形成复合物；（d）判断所述信号是否超过预定阈值，并且当所述信号超过预定阈值时，确定所述对象患有神经退行性疾病，并且其中所述阈值是来自未患疾病的对象的中值水平；以及（e）向被确定患有神经退行性疾病的对象施用神经保护或神经修复疗法。
在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂包括蛋白质、核酸或小分子化合物。在优选的实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂是抗DDR2单克隆抗体或其抗原结合片段，或是抗DDR2多克隆抗体。在一些实施方式中，所述能够与DDR2结合的试剂被可检测的标记物标记。在一些实施方式中，所述可检测的标记物选自荧光标记、化学发光标记、顺磁标记、放射性同位素标记和酶标记。
在优选的实施方式中，所述神经保护或神经修复疗法例如是：胆碱酯酶抑制剂，例如加兰他敏、多奈哌齐、石杉碱甲、卡巴拉汀；兴奋性氨基酸受体拮抗剂，例如美金刚；炎性因子抑制剂，例如非甾体抗炎药；谷氨酸抑制剂，例如利鲁唑；自由基清除剂，例如依达拉奉。
在一些实施方式中，所述预定阈值可以是如上所述的参考水平，其中与所述参考水平的偏差表示出对象中相关疾病的存在和/或阶段。参考水平可以是在对照样品（例如，来自健康组织或对象）中确定的水平或来自健康对象的中值水平。与参考水平相比，例如与未患疾病的对象相比，样品中DDR2的存在和/或DDR2的量增加可以指示所述对象中神经退行性疾病的存在或发生的风险。
在一些实施方式中，与未患疾病的对象相比，患有神经退行性疾病的对象的样品（例如脑组织或外泌体）中的DDR2以至少约2倍、至少约5倍、至少约7.5倍、至少约10倍、至少约15倍、或至少约20倍的量存在。
序列表
实施例
实施例1：抗体筛选和亲和力测定
（1）抗体筛选
从用人DDR2胞外段（UniProtKB/Swiss-Prot: Q16832.2 aa 22至aa 399）免疫的羊驼中筛选出抗DDR2重链抗体。然后对抗体进行测序，确认其VHH部分，获得纳米抗体，命名为1A12，其序列见以上“序列表”部分。表达并纯化该纳米抗体，用于进一步表征和实验。
（2）DDR2纳米抗体与DDR2抗原胞外段的亲和力
实验步骤：
将上述DDR2纳米抗体1A12，基于分子互相作用分析平台ForteBio 生物层干涉技术（BLI），利用 BLI 法测定抗体与抗原的亲和力，分析检测纳米抗体与DDR2抗原胞外段蛋白的亲和力。
实验耗材：抗体：溶解于 PBS（pH 7.4）；抗原：溶解于 PBS（pH 7.4）；传感器：Ni-NTA；Kinetics Buffer：PBST（PBS+0.02% Tween-20，pH 7.4）；Regeneration Buffer：10 mMGlycine-HCl，pH 1.7；Re-charged Buffer：10 mM NiCl in H2O。
操作步骤：
a. 探针在 kinetics buffer 中预湿 10 min；
b. Baseline 1：Baseline the Biosensors in kinetics buffer for 180 s；
c. 固定：用 kinetics buffer 将带 His 标签的抗原DDR2胞外段稀释到 20 μg/ml，传感器捕获； 其至 4 nM（300 s）；
d. Baseline 2：Baseline the Biosensors in kinetics buffer for 60 s；
e. 结合：将抗体溶液用 kinetics buffer 稀释到一定浓度（从 100 nM， 2倍稀释 到 3.125 nM），传感器伸入抗体溶液中结合（600 s） ；
f. 解离：传感器在 kinetics buffer 中解离（600 s）；
g. 传感器再生：10 mM Glycine-HCl, pH 1.7 for 5 s ；
h. 中和：传感器再生后在 kinetics buffer 中和 5 s；
i. 重复再生步骤g和中和步骤 h：一共 3 次（30 s） ；
j. Baseline 3：传感器再生后，加入 10 mM NiCl 中 60 s。
制作动力学曲线，计算各相关参数。选择合适的几个浓度梯度的结合解离曲线采用1：1binding的模式对所有曲线进行拟合，选取拟合度最好的三条曲线进行作图分析，最终得到亲和力数值及结合常数和解离常数等重要参数。
结果分析：DDR2纳米抗体1A12与DDR2抗原结合的分析结果如图1和表1所示。
表1：纳米抗体1A12的亲和力数据
| 纳米抗体编号 | 亲和力 |
| 1A12 | 4.359*10^-9 |
实施例2：DDR2纳米抗体的体外成像结果
本实施例使用的DDR2抗体为实施例1中的纳米抗体1A12（Nb-DDR2），其氨基酸序列如SEQ ID NO: 4所示。
实验步骤：
（1）吲哚菁绿（ICG）标记DDR2纳米抗体
Nb-DDR2以2 mg/mL的浓度溶解于PBS，涡旋混匀。
ICG-NHS以2 mM的浓度溶解于DMSO，涡旋混匀。
取500 μL 2 mg/mL的 Nb-DDR2溶液于1.5 mL离心管中，将18 μL 2 mM的ICG-NHS溶液加入Nb-DDR2溶液中，分9次加入，每次2 μL，每次加入均涡旋混匀数秒。
测量混合溶液的pH值，使用2 M NaOH溶液调整pH至8.5-9。
将离心管置于60 rpm摇床上室温反应2 h。
使用0.5 mL超滤管14000 g 10 min多次离心，去除未反应的ICG-NHS，并将溶液置换为0.9 % NaCl，0.22 μm滤膜过滤蛋白溶液后置于4 ℃保存。
（2）肌萎缩侧索硬化（ALS）小鼠模型（侧脑室）成像
ALS小鼠模型构建：购买Optn-CKO小鼠，Optnflox/+ C57BL/6J小鼠交由南方模式生物公司构建，将小鼠杂交得到Optnflox/flox。将3周龄Optnflox/+小鼠分笼后打耳标编号，剪取鼠尾，利用PCR、琼脂糖凝胶电泳鉴定小鼠基因型，筛选出Optnflox/flox小鼠，在2月龄时侧脑室注射腺病毒，hAd5-Opt Cre病毒，6.58*1010 PFU/ml，20ul/只，Cre酶表达之后可通过loxp位点进行OPTN基因的特异性敲除。注射 Cre病毒后3个月成像。
成像方法如下：取吲哚菁绿（ICG）标记的DDR2纳米抗体1A12，尾静脉注射到实验小鼠（野生型小鼠，ALS模型小鼠），对照组ALS模型小鼠注射生理盐水，剂量15 μg/只，利用活体成像仪进行成像，激发光/发射光选择：730/820 nm。结果如图2所示。
结果分析：ICG标记的DDR2抗体可特异识别ALS小鼠脑组织中高度表达的DDR2，而野生型和生理盐水对照均无明显摄取。因此，通过检测DDR2的表达，可精确诊断ALS。
（3）阿尔茨海默病（AD）小鼠模型成像
本实施例使用APP/PS1双转基因小鼠，是AD常用的转基因小鼠。该小鼠年龄：2年。对照组：野生型C57小鼠。
取吲哚菁绿（ICG）标记的DDR2纳米抗体1A12，尾静脉注射到实验小鼠（野生型小鼠，AD模型小鼠），剂量15 μg/只，利用活体成像仪进行成像，激发光/发射光选择：730/820nm。结果如图3所示。
结果分析：ICG标记的DDR2抗体可特异识别AD小鼠脑组织中高度表达的DDR2，而野生型对照无明显摄取。因此，通过检测DDR2的表达，可精确诊断AD。
实施例3：外泌体检测
（1）ALS病人血浆中外泌体DDR2蛋白质印迹（WB）检测
检测方法如下：
提取外泌体：将200 μL血浆与350 μL PBS混匀后放入外泌体分离仪（汇芯生物的EXODUS系列H-300仪器），使用400 μL PBS重悬外泌体。外泌体鉴定：瑞芯智造-纳米库尔特粒径仪检测外泌体粒径范围的90%在30-120 nm处，说明提取得到的是外泌体。
A. 外泌体10ul加SDS-PAGE Sample Loading Buffer(5x)，货号：RM00001；煮沸之后直接上样；选用SDS-PAGE凝胶制备试剂盒，晶彩生物，型号：JC-PE001。
B. 把装好的电泳装置放入槽内，上样Marker和蛋白样品，槽内倒入新配置SDS电泳缓冲液，电压120V，20min左右，再换成240V，至Marker最小的分子条带到最底部，停止电泳。
C. 转模：（转膜液配置：700ml超纯水+200ml甲醇+100ml快转液）
PVDF膜甲醇活化；电泳胶放到“三明治”装置中，因转模是从负极转向正极，所以胶在“黑色三明治”面，膜在“透明三明治”面，卡入转模槽中，电泳槽倒入转膜液（冷藏），400mA转模35min。
D. 封闭：膜用5%牛奶封闭液或5% BSA摇床封闭2h。
E. Anti-hDDR2-生物素（RD，货号BAF2538，1:2000），4℃孵育过夜。
F. 二抗为链霉亲和素-HRP（RD，货号DY998，1:5000）；孵育1h，ECL显色。仪器化学发光凝胶成像系统，型号：博鹭腾；GELVLew 6000 Pro。
结果如图4所示。
结果分析：从图4可以看出，与阴性对照相比，各个阶段ALS病人的血浆外泌体中均可以检测出显著的DDR2表达，表明可以通过检测外泌体中的DDR2来诊断各个阶段的ALS。
（2）ALS病人血浆中外泌体DDR2流式检测
流式实验步骤：
提取外泌体：将200 μL血浆与350 μL PBS混匀后放入外泌体分离仪（汇芯生物的EXODUS系列H-300仪器），使用400 μL PBS重悬外泌体。外泌体鉴定：瑞芯智造-纳米库尔特粒径仪检测外泌体粒径范围的90%在30-120 nm处，说明提取得到的是外泌体。
流式：
（1）重悬CD9 capture beads，吸取12.5 μL与50 μL样本进行混匀，4℃孵育18h；
（2）使用wash buffer清洗2遍后，弃去上清，250 μL PBS重悬；
（3）吸取25 μL重悬液，加入1 ug 1A12 纳米抗体-FITC荧光抗体，并用PBS调整体积至100 μL，避光孵育1h；
（4）清洗2遍，使用200 μL PBS重悬，上机检测。结果如图5所示。
结果分析：从图5可以看出，与正常人相比，各个阶段ALS病人的血浆外泌体中DDR2阳性的百分比显著增加，至少为正常对照的约2倍，表明可以通过检测外泌体中的DDR2来诊断各个阶段的ALS。
在本实施例中（包括WB检测（图4）和流式检测（图5）），ALS病人的“早期”、“中期”和“晚期”是根据ALSFRS-R（ALS Functional Rating Scale-Revised）评分确定的。该评分标准是本领域公知的，其细节例如可以参见https://neurotoolkit.com/alsfrs-r/或https://www.outcomes-umassmed.org/ALS/alsscale.aspx（最后一次访问日期2022年9月19日）。早期、中期和晚期的划分标准：49-40分为早期，39-30为中期 ，29以下为晚期。
实施例4：神经退行性疾病相关实验数据的生物信息学分析
（1）肌萎缩侧索硬化（ALS）
本实施例分析的数据来自Allen brain map (https://portal.brain-map.org/atlases-and-data/rnaseq/human-m1-10x)的13个正常捐献者的脑组织，来自NCBIGSE174332的16个ALS病人的脑的马达皮层组织的总共239,531个细胞。
数据汇总后，对DDR2表达情况进行分析，结果如图6所示。图6 A、B和C分别显示了正常脑组织、ALS患者脑组织中的细胞分布和DDR2的表达水平以及表达DDR2的细胞的比率及其分布。
结果分析：从图6可以看出，与正常对照相比，ALS样本中星形胶质细胞（Astro）的DDR2表达显著增加，表明可以通过检测DDR2来诊断ALS。
（2）阿尔茨海默病（AD）
本实施例原始数据：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi acc=GSE147528，质控后的数据来源：https://www.synapse.org/#!Synapse:syn21788402。该数据有20个样本，取自十位AD患者的内嗅皮层（EC）和额上回（SFG）。其中内嗅皮层细胞数量：42528，额上回细胞数量：63508。
图7上部和下部的右侧图分别为十位患者内嗅皮层（EC）和额上回（SFG）的tSNE细胞降维图，左侧图为DDR2的Feature plot，每一个点表示一个细胞，颜色的深浅表示基因表达量的高低。
结果分析：从图7可以看出，DDR2在AD样本中星形胶质细胞高表达。
图8（a）的两个箱线图分别表示内嗅皮层（EC）和额上回（SFG）中在不同类型细胞中表达DDR2的细胞占比，纵轴为表达DDR2的细胞占比，横轴为不同的细胞类型，图中的每个点表示一个样本。
图8（b）的两个柱状图分别表示内嗅皮层（EC）和额上回（SFG）中不同样本的星形胶质细胞表达DDR2的细胞占比，纵轴为表达DDR2的细胞占比，横轴为不同的样本。上方的数字表示该细胞类型的细胞数目。
将braak stage为0、2的患者归为轻度组（mild），将Braak stage为6的患者归为重度组（severe），图8（c）的两个箱线图分别表示不同患病程度的患者的内嗅皮层（EC）和额上回（SFG）中的星形胶质细胞表达DDR2的细胞占比，纵轴为表达DDR2的细胞占比，横轴为不同的患病程度，图中每个点表示一个样本，采用wlicox.test的统计检验方法。
结果分析：从图8可以看出，AD样本星形胶质细胞中表达DDR2的细胞占比较大，并且绝大部分样本中均有显著比例的星形胶质细胞表达DDR2，并且与轻度AD患者相比，重度AD患者中星形胶质细胞表达DDR2的细胞占比显著增加。
图9显示了十位患者内嗅皮层（EC）和额上回（SFG）的星形胶质细胞中DDR2与APOE、GFAP、AQP4、MAPT表达的相关性分析，检验方法为Spearman，细胞经过筛选，选择了做相关性分析的两种基因都有表达的细胞。
结果分析：从图9可以看出，DDR2与现有的AD检测标志物均有良好的相关性。
综上所述，DDR2在AD患者的样本中有显著表达，且主要集中在星形胶质细胞上，并且作为AD诊断标志物，DDR2与现有的检测标志物具有良好的一致性，可以用于诊断AD。
应该理解的是，尽管已经通过优选实施方式和任选的特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以对本文所公开的本发明进行修改、改进和变化，这些修改、改进和变化被认为在本发明的范围内。在此提供的材料、方法和实施例是优选的实施方式的代表和示例性的，并且不旨在作为对本发明范围的限制。
Claims (17)
1.用于检测盘状结构域受体2（DDR2）的表达水平的试剂在制备用于诊断对象的神经退行性疾病的试剂盒中的应用，其中来自所述对象的样品中的DDR2的水平高于未患疾病的对照的水平表示所述对象患有神经退行性疾病。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述用于检测DDR2的表达水平的试剂包括能够与DDR2结合的试剂，以检测所述样品中的DDR2的水平。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述能够与DDR2结合的试剂是抗DDR2单克隆抗体或其抗原结合片段，或是抗DDR2多克隆抗体。
4.根据权利要求3所述的应用，其中所述抗DDR2单克隆抗体是抗DDR2纳米抗体。
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述抗DDR2纳米抗体包含CDR1、CDR2、CDR3，其中CDR1包含或为SEQ ID NO: 1所示的序列或其等效变体，CDR2包含或为SEQ ID NO: 2所示的序列或其等效变体，CDR3包含或为SEQ ID NO: 3所示的序列或其等效变体，其中CDR根据IMGT定义。
6.根据权利要求4所述的应用，其中所述纳米抗体包含或为SEQ ID NO: 4所示的序列或其等效变体。
7.根据权利要求2所述的应用，其中所述能够与DDR2结合的试剂被可检测的标记物标记。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述可检测的标记物选自荧光标记、化学发光标记、顺磁标记、放射性同位素标记和酶标记。
9.根据权利要求1所述的应用，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、亨廷顿病、额颞叶痴呆、脊髓性肌萎缩、朊病毒病、脊髓小脑共济失调、弗里德里希共济失调、原发性侧索硬化、脊髓小脑萎缩、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、进行性延髓麻痹、进行性核上性麻痹和多系统萎缩。
10.根据权利要求1所述的应用，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。
11.根据权利要求1所述的应用，其中所述神经退行性疾病是肌萎缩侧索硬化。
12.一种计算机可读存储介质，其上存储有供计算机读取和执行的计算机指令，所述计算机指令被执行以进行诊断对象是否患有神经退行性疾病的方法，所述方法包括：
（a）将来自所述对象的样品与能够与盘状结构域受体2（DDR2）结合的试剂接触；
（b）检测并读取接触后的样品的信号，以确定所述试剂是否与样品中的DDR2形成复合物；以及
（c）判断所述信号是否超过预定阈值，并且当所述信号超过预定阈值时，确定所述对象患有神经退行性疾病，并且其中所述阈值是来自未患疾病的对象的中值水平。
13.根据权利要求12所述的计算机可读存储介质，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病或肌萎缩侧索硬化。
14.来自对象的外泌体在制备用于诊断所述对象的神经退行性疾病的试剂盒中的应用，其中所述外泌体表达的盘状结构域受体2（DDR2）的水平高于未患疾病的对照的水平表示所述对象患有神经退行性疾病。
15.根据权利要求14所述的应用，其中所述外泌体来自所述对象的血清或血浆。
16.根据权利要求14所述的应用，其中所述试剂盒还包括能够与DDR2结合的试剂，以检测所述外泌体表达的DDR2的水平。
17.根据权利要求14所述的应用，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病或肌萎缩侧索硬化。
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