KR101262202B1 - 난소암의 예측 마커 - Google Patents

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Abstract

난소암의 존재, 서브타입 및 단계를 예측하고, 암 치료의 치료 효과를 평가하며, 대상이 잠재적으로 암을 발병시키는지의 여부를 결정하는 방법이 제공된다. 관련 테스트 키트, 컴퓨터 및 분석 시스템, 및 소프트웨어 및 진단 모델도 제공된다.

Description

난소암의 예측 마커 {PREDICTIVE MARKERS FOR OVARIAN CANCER}
우선권 표시:
본원은 35 USC 119조 하에, 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는 2007년 6월 29일자로 출원된 미국 가특허출원 제60/947,253호 및 2008년 3월 19일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/037,946호에 대하여 우선권을 주장한다.
기술분야:
본 발명은 난소암, 특히 상피성 난소암을 예측하고 진단하는 방법을 제공하며, 또한 관련 분석용 시약, 진단 모델, 테스트 키트 및 임상 리포트를 제공한다.
미국 암협회 (American Cancer Society)는 미국에서 2007년도에 난소암이 22,430명의 여성에게 발생되어, 15,280명의 여성의 생명을 빼앗은 것으로 추산하고 있다. 그러나, 난소암은 단일 질환이 아니며, 실제로 각각 그 자체의 병상 및 임상적 거동을 갖는 30개 이상의 난소 악성 종양 타입 및 서브타입이 있다. 따라서, 대부분의 전문가는 난소암을 이들이 생성되는 세포 종류에 따라 3개의 주요 범주 내로 분류하고 있다: 상피성 종양은 난소를 라인하거나 커버하는 세포로부터 발생되고; 배세포 종양은 난소 내에 난자를 생성하도록 디자인된 세포로부터 발생되며; 성기삭 간질 세포 종양은 난소를 함께 보유하고 여성 호르몬을 생산하는 결합 세포에서 발증한다.
통상적인 상피성 종양은 난소 표면 상피에서 발병하며, 미국에서 모든 난소암의 약 90 퍼센트를 차지한다 (하기 비율은 이들 암의 미국 유병률을 반영한다). 이들은 또한 양성 또는 악성 종양으로서 아분류될 수 있는 다수의 서브타입 - 장액성, 자궁내막양, 점액성, 및 투명 세포 종양 포함 - 으로 분류된다. 장액성 종양은 가장 널리 퍼진 난소암의 형태이다. 이들은 통상적인 상피성 종양의 40 퍼센트를 차지한다. 이러한 장액성 종양의 약 50 퍼센트는 악성이고, 33 퍼센트는 양성이며, 17 퍼센트는 경계성 악성 종양이다. 장액성 종양은 40세 내지 60세의 여성에게 가장 빈번하게 발생된다.
자궁내막양 종양은 통상적인 상피성 종양의 약 20 퍼센트를 나타낸다. 약 20 퍼센트의 개인에 있어서, 이들 암은 자궁체암 (자궁내막암)과 관련되어 있다. 5 퍼센트는 골반강 내의 자궁내막증, 이상 자궁내막 발생 (자궁내막 조직)과 관련되어 있다. 이들 종양의 대부분 (약 80 퍼센트)는 악성이고, 나머지 (약 20 퍼센트)는 통상 경계성 악성 종양이다. 자궁내막양 종양은 주로 50세 내지 70세 여성에게 발병된다.
투명 세포 종양은 통상적인 상피성 종양의 약 6 퍼센트를 차지한다. 이들 종양의 거의 모든 종양은 악성이다. 모든 투명 세포 종양의 약 절반은 자궁내막증과 관련되어 있다. 투명 세포 종양에 걸린 대부분의 환자는 연령이 40세 내지 80세이다.
점액성 종양은 모든 통상적인 상피성 종양의 약 1 퍼센트를 이룬다. 이들 종야의 대부분 (약 80 퍼센트)은 양성이고, 15 퍼센트는 경계성 악성 종양이며, 5 퍼센트 만이 악성이다. 점액성 종양은 30세 내지 50세의 여성에게 가장 흔히 나타난다.
난소암은 단연 가장 치명적인 부인과암으로서, 모든 부인과암 사망율의 55 퍼센트 이상을 차지한다. 그러나, 난소암은 또한 초기에 발견될 수 있으면 가장 치료가능한 것 중 하나이다. 난소암이 초기에 발견되어, 적절히 치료기 행해지면, 5년간의 생존율은 93 퍼센트이다. 예를 들면, 문헌 [Luce et al., "Early Diagnosis Key to Epithelial Ovarian Cancer Detection," The Nurse Practitioner, Dec 2003 at p.41]을 참조한다. 난소암에 대한 광범위한 배경 정보는 인터넷, 예를 들면 미국 암협회 (www. canccr.org)가 제공한 "Overview: Ovarian Cancer" of the Cancer Reference Information and OncologyTM Ovarian Cancer V.I.2007 (www.nccn.org)의 NCCN Clinical Practice Guidelines에서 용이하게 이용할 수 있다.
난소암의 진단 현상은 대부분의 경우 - 전체 난소암 중 81 퍼센트 -가 초기 단계에서 발견되지 않는다는 것이다. 이는 조기 난소암을 진단하기가 매우 어렵기 때문이다. 이의 증상은 현시점에서 나타나거나 의식될 수 없다. 또는 징후, 예컨대 팽만, 소화불량, 설사, 변비 등은 애매모호할 수 있고, 다수의 통상적인 덜 심각한 증상과 관련될 수 있다. 가장 중요하게는, 조기 발견에 대한 효과적인 검사는 없다. 난소암의 정확한 조기 발견에 대한 효과적인 수단은 중요한 아직 충족되지 못한 의학적 요구이다.
난소암에 대한 바이오마커
난소암을 진단하기 위한 다양한 바이오마커가 제안되어 왔으며, 다양한 기술 기반 및 데이터 분석 수단을 통해 해명되어 왔다. 각종 병상에 대한 1,261개의 잠재적인 단백질 바이오마커의 흥미로운 자료가 문헌 [참조: N. Leigh Anderson et al., "A Target List of Candidate Biomarkers for Targeted Proteomics," Biomarker Insights 2: 1-48 (2006)]에 나타나있다. 본 문헌에 논의된 마커를 나타내는 스프레드시트 리스팅은 플라스마 프로테오메 인스티튜트 (Plasma Proteome Institute; http://www.plasmaproteome.org)의 웹사이트에서 발견될 수 있다. 다수의 발표된 연구는 바로 아래에 기재되어 있으며, 다수의 다른 연구가 바로 아래에 기재되어 있으며, 다수의 다른 연구가 본 명세서의 끝에 참조문헌으로서 나타나있다. 이러한 모든 연구, 본 명세서에 인용된 모든 다른 문서, 및 관련된 가특허출원 제60/947,253호 (2007년 6월 29일자 출원) 및 제61/037,946호 (2008년 3월 19일자 출원)는 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.
예를 들면, 미국 특허 제5,356,817호 (Cole, "Methods for detecting the onset, progression and regression of gynecologic cancers"; 1994년 10월 18일)에는 (a) 환자의 플라스마 또는 조직 샘플에 대하여 CA 125의 존재를 동시에 또는 거의 동시에 분석하는 단계; 및 (b) 환자의 신체의 비혈액 샘플에 대하여 인간 융모성 고나도트로핀 베타-서브유닛 코어 단편의 존재를 분석하는 단계를 포함하며, CA 125 및 인간 융모성 고나도트로핀 베타-서브유닛 코어 단편의 발견이 여성의 부인과암의 존재의 표시인, 자궁경부암, 난소암, 자궁체암, 자궁암 및 외음암으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 여성의 부인과암의 존재를 발견하는 방법이 기술되어 있다. 인간 융모성 고나도트로핀 베타-서브유닛 코어 단편 단독의 측정으로도 이러한 암의 진행 및 퇴행을 모니터링하는데 유용한 것으로 언급되어 있다.
2007년 3월 8일자로 공개된 미국 특허출원 제20070054329호 (Fung et al, "Biomarker for ovarian and endometrial cancer: hepcidin")에는 단일 바이오마커로서의 헵시딘의 측정 및 헵시딘 + 트랜스시레틴을 포함하는 마커의 패널에 기초하여 난소암 및 자궁체암 상태를 규정하는 방법이 기재되어 있으며, 이러한 2개의 마커에 아포-A1, 트랜스페린, CTAP-III 및 ITIH4 단편으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 바이오마커가 더해진다. 추가의 패널은 추가로 베타-2 마이크로글로불린을 포함한다. 이들 바이오마커는 질량 분석법, 특히 SELDI-MS 또는 면역측정법에 의해 측정되었다. 데이터는 ROC 곡선 분석에 의해 분석되었다.
Fung 등은 또한 다른 바이오마커와 병용하여 사용되는 헵시딘 레벨의 용도를 기술하여, 테스트의 예측력이 향상된 것으로 결론을 내렸다. 특히, 트랜스시레틴레벨 저하와 함께 헵시딘 레벨 상승은 난소암과 상관관계가 있었다. 트랜스시레틴레벨 저하, 하나 이상의 아포-A1의 레벨 (레벨 저하), 트랜스페린 (레벨 저하), CTAP-IlI (레벨 상승) 및 ITIH4 내부 단편 (레벨 상승)과 함께 헵시딘 레벨 상승도 난소암과 상관관계가 있었다. 상술한 바이오마커는 또한 개시된 진단 검사에 사용되는 베타-2 마이크로글로불린 (레벨 상승), CA 125 (레벨 상승) 및/또는 다른 공지된 난소암 바이오마커와 병용하여 사용되었다. 헵시딘은 헵시딘-25로 명명되며, 트랜스시레틴은 시스테이닐레이티드 (cysteinylated) 트랜스시레틴으로 명명되고/되거나, ITIU4 단편은 아마도 ITIH4 단편 1이다.
2006년 6월 22일자로 공개된 미국 특허출원 제20060134120호 (Diamandis, "Multiple marker assay for detection of ovarian cancer")에는 난소암 및 임의로 CA 125와 관련된 다수의 칼리크레인 마커를 검출하는 방법이 기재되어 있으며, 칼리크레인 마커는 칼리크레인 5, 칼리크레인 6, 칼리크레인 7, 칼리크레인 8, 칼리크레인 10, 및 칼리크레인 11을 포함하거나 이들로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 상기 특허출원에는 대응하는 정상 레벨과 비교하여, 분비된 세린 프로테아제 마커의 서브그룹 및 임의로 CA 125의 서브그룹인 이들 칼리크레인의 상당한 레벨 차이가 난소암을 나타내는 것으로 설명되어 있다. 이들 마커를 장기간에 걸쳐서 동일한 환자에게서 반복하여 샘플링함으로써, Diamandis도 초기 샘플과 비교하여, 후기 샘플의 칼리크레인 마커 레벨, 및 임의로 CA 125 레벨 사이의 상당한 차이가 환자의 치료법이 난소암을 억제하는데 유효한 것으로 나타나는 것을 알아냈다. 샘플은 단백질 결합 기술, 예를 들면, 면역측정법, 및 뉴클레오티드 어레이, PCR 및 유사한 기술에 의해 평가되었다.
문헌 [참조: Gorelik et al., Multiplexed lmmunobead-Bascd Cytokine Profiling for Early Detection of Ovarian Cancer" in Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005: 14(4) 981-7 (April 2005)]에는 별도로 질환과 강한 상관관계를 나타내지 않는 다수의 사이토킨의 패널이 진단 가능성을 제공하는 것으로 보고되어 있다. 관련 특허출원은 2005년 3월 31일자로 공개된 미국 특허출원 제20050069963호 (Lokshin et al., "Multifactorial assay for cancer detection")이다. 학술 논문에 따르면, 다수의 마커의 동시 측정을 행할 수 있는 신규한 다분석물 (multianalyte) LabMAP 프로파일링 기술이 사용되었다. CA-125와 병용하여 다양한 농도의 24개의 사이토킨 (사이토킨/케모카인, 성장 및 혈관신생인자)은 조기 난소암 환자 44명, 건강한 여성 45명, 및 양성 골반 종양 환자 37명의 혈청에서 측정되었다.
상기 문헌 [Gorelik et al.]에 논의된 사이토킨 중, 6개의 마커, 특히 인터루킨 (IL)-6, IL-8, 상피성장인자 (EGF), 혈관내피성장인자 (VEGF), 단구 유주 인자 (MCP-1)는 CA-125와 함께, 난소암과 대조군 사이의 혈청 농도에 상당한 차이를 나타내었다. 이들 마커 중, 1L-6, IL-8, VEGF, EGF, 및 CA-125가 분류 트리 분석 (classification tree analysis)에 사용되었으며, 95% 특이도에서 84% 민감도를 나타내는 것으로 보고되었다. 수신자 조작 특성 곡선 (ROC)은 90% 내지 100%의 민감도 및 80% 내지 90%의 특이도를 산출하는 마커의 조합을 이용하여 기술되었다. 흥미롭게도, CA-125 단독에 대한 수신자 조작 특성 곡선은 70% 내지 80%의 민감도를 나타내었다. 난소암의 양성 증상 식별을 위해 문헌에 기재된 분류 트리 분석은 CA-125, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), IL-6, EGF, 및 VEGF를 사용하였으며, 86.5% 민감도 및 93.0% 특이도를 나타내었다. 상기 저자는 LabMAP 기술을 이용한 혈청 사이토킨 및 CA-125의 패널의 동시 검사가 난소암 발견에 대한 유망한 방법을 제시하는 것으로 결론을 내렸다.
관련 특허출원으로서, 2007년 2월 22일자로 공개된 미국 특허출원 제20070042405호 (Lokshin, "Enhanced diagnostic multimarker serological profiling")에는 각종 바이오마커 패널 및 난소암 진단에 관한 관련 방법을 기술하고 있다. 한 방법으로는 적어도 2개의 상이한 마커가 CA-125, 프로락틴, HE4 (인간 정소 상체 단백질 4), sV-CAM 및 TSH 중에서 선택되고; 제 3 마커 및 제 4 마커가 CA-125, 프로락틴, HE4, sV-CAM, TSH, 사이토케라틴, sI-CAM, IGFBP-1, 에오탁신 및 FSH 중에서 선택되며, 상술한 마커 중에서 선택된 제 3 마커 및 제 4 마커 각각이 서로 상이하고, 제 1 마커 및 제 2 마커와 상이하며, 적어도 4개의 마커의 조절 이상이 난소암 진단에 대하여 고 특이도 및 민감도를 나타내는 환자의 혈액에서 적어도 4개의 마커 레벨을 측정하는 것을 들 수 있다. 다른 패널은 적어도 4개의 상이한 마커가 CA-125, 프로락틴, HE4, sV-CAM, 및 TSH로 구성되는 그룹 중에서 선택되고, 제 5 마커, 제 6 마커, 제 7 마커 및 제 8 마커가 CA-125, 프로락틴, HE4, s V-CAM, TSH, 사이토케라틴, sI-CAM, IGFBP-1, 에오탁신 및 FSH으로 구성되는 그룹 중에서 선택되며, 제 5 마커, 제 6 마커, 제 7 마커 및 제 8 마커 각각이 서로 상이하고, 적어도 4개의 마커와 상이하며, 적어도 8개의 마커의 조절 이상이 난소암 진단에 대하여 고 특이도 및 민감도를 나타내는, 환자의 혈액 중의 적어도 8개의 마커를 포함한다.
상기 특허출원 (Lokshin (2007))은 또한 환자 혈액 샘플에 EGP (상피성장인자), G-CSF (과립구 콜로니 자극 인자), IL-6, IL-8, CA-125 (암 항원 125), VEGF (혈관내피성장인자), MCP-1 (단구 유주 인자), 항 IL6, 항 IL8, 항 CA-125, 항 c-myc, 항 p53, 항 CEA, 항 CA 15-3, 항 MUC-1, 항 서비빈 (anti-survivin), 항 bHCG, 항 오스테오폰틴, 항 PDGF, 항 Her2/neu, 항 Aktl, 항 사이토케라틴 19, 사이토케라틴 19, EGFR, CEA, 칼리크레인-8, M-CSF, FasL, ErbB2 및 Her2/neu 중 2개 이상을 포함하며, 하기 조건: EGF (저), G-CSF (고), IL-6 (고), IL-8 (고), VEGF (고), MCP-1 (저), 항 IL-6 (고), 항 IL-8 (고), 항 CA-125 (고), 항 c-myc (고), 항 p53 (고), 항 CEA (고), 항 CA 15-3 (고), 항 MUC-1 (고), 항 서비빈 (고), 항 bHCG (고), 항 오스테오폰틴 (고), 항 Her2/neu (고), 항 Aktl (고), 항 사이토케라틴 19 (고), 항 PDGF (고), CA-125 (고), 사이토케라틴 19 (고), EGFR (저), Her2/neu (저), CEA (고), FasL (고), 칼리크레인-8 (저), ErbB2 (저) 및 M-CSF (저) 중 2개 이상의 존재가 환자의 난소암의 존재를 나타내는, 혈액 마커 패널에 대하여 기술하고 있다. 전형적인 패널로는 CA-125, 사이토케라틴-19, FasL, M-CSF; 사이토케라틴-19, CEA, Fas, EGFR, 칼리크레인-8; CEA, Fas, M-CSF, EGFR, CA-125; 사이토케라틴 19, 칼리크레인 8, CEA, CA 125, M-CSF; 칼리크레인-8, EGFR, CA-125; 사이토케라틴-19, CEA, CA-125, M-CSF, EGFR; 사이토케라틴-19, 칼리크레인-8, CA-125, M-CSF, FasL; 사이토케라틴-19, 칼리크레인-8, CEA, M-CSF; 사이토케라틴-19, 칼리크레인-8, CEA, CA-125; CA 125, 사이토케라틴 19, ErbB2; EGF, G-CSF, IL-6, IL-8, VEGF 및 MCP-1; 항 CA 15-3, 항 IL-8, 항 서비빈, 항 p53 및 항 c-myc; 항 CA 15-3, 항 IL-8, 항 서비빈, 항 p53, 항 c-myc, 항 CEA, 항 IL-6, 항 EGF; 및 항 bHCG를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
2005년 3월 17일자로 공개된 미국 특허공개 제20050059013호 (Chan, et al., "Use of biomarkers for detecting ovarian cancer")는 (a) 아포-A1, 트랜스시레틴.델타.N10, IAIH4 단편, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는, 대상의 샘플의 적어도 하나의 바이오마커를 측정하고, (b) 측정값과 난소암 상태와 상관시키는 것을 포함하는 대상의 난소암 상태를 규정하는 방법을 기술하고 있다.
상기 출원 (Chan)의 또 하나의 실시형태는 CA 125, CA 125 II, CA 15-3, CA 19-9, CA 72-4, CA 195, 종양 관련 트립신 저해제 (TATI), CEA, 태반형 알칼리성 포스파타아제 (PLAP), 시알릴 TN, 갈락토실트랜스페라아제, 거식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF, CSF-1), 라이소포스파티드산 (LPA), 상피성장인자 수용체 (p110EGFR)의 세포외 영역의 110 kD 성분, 조직 칼리크레인, 예를 들면, 칼리크레인 6 및 칼리크레인 10 (NES-1), 프로스타신, HE4, 크레아틴 키나제 B (CKB), LASA, HER-2/neu, 요중 고나도트로핀 펩티드, 디아논 (Dianon) NB 70/K, 조직 펩티드 항원 (TPA), 오스테오폰틴 및 합토글로빈, 및 마커의 단백질 변이체 (예를 들면, 분해형, 이소형) 중에서 선택되는 추가의 바이오마커를 기재하고 있다.
ELlSA를 이용한 혈청 시험은 상피성 난소암의 초기 진단에 유용한 4개의 단백질의 평가에 대하여 기술하고 있다 (렙틴, 프로락틴, 오스테오폰틴 및 인슐린양 성장 인자). 저자는 단일 단백질이 암 그룹 (cancer group)과 건강한 대조군을 완전히 식별할 수 없는 것으로 보고하였다. 그러나, 이들 4개의 단백질의 혼합물은 민감도 95%, 양성 예측도 (PPV) 95%, 특이도 95%, 및 음성 예측도 (NPV) 94%를 제공하며, 현 방법이 상당히 향상되었다고들 한다 [Mor et al., "Serum protein marker for early dectection of ovarian cancer," PNAS (102:21) 7677-7682 (2005)].
관련 특허출원으로서 2005년 9월 29일자로 공개된 미국 특허출원 제2005/0214826호 (Mor et al. "Identification of Cancer Protein Biomarker Using Proteomic Techniques")는 신규 스크리닝 방법을 이용하여 식별되는 바이오마커에 대하여 기술하고 있다. 바이오마커는 암 대상과 건강한 대상을 식별하고, 암의 예후 및 모니터링에 유용한 것으로 제시되어 있다. 특히, 상기 특허 출원의 요약은 이를 위한 렙틴, 프로락틴, OPN 및 IGF-II의 용도에 관한 것이다. 개시된 발명은 약간 더 일반적으로 6Ckine, ACE, BDNF, CA 125, E-셀렉틴, EGF, Eot2, ErbBI, 폴리스타틴, HCC4, HVEM, IGF-II, IGFBP-1, IL-17, IL-1srII, IL-2sRa, 렙틴, M-CSF R, MIF, MIP-1a, MIP3b, MMP-8, MMP7, MPIF-1, OPN, PARC, PDGF Rb, 프로락틴, 단백질C, TGF-b RIII, TNF-R1, TNF-a, VAP-1, VEGF R2 및 VEGF R3로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 샘플의 하나 이상의 바이오마커의 발현의 비교를 포함하는 것을 특징으로 한다. 각 소정의 표준물질과 비교하여, 샘플의 하나 이상의 바이오마커의 발현에 있어서의 유의차는 암을 진단하거나 암 진단을 돕는다고들 한다.
2007년 3월 22일자로 공개된 특허출원 제WO2007/030949호 (Le Page et al., "Methods of Diagnosing Ovarian Cancer and Kits Therefor")는 FGF-2 및 CA 125, 임의로 IL-18의 발현 레벨을 검출함으로써, 대상이 난소암에 걸렸는지의 여부를 결정하는 방법을 기술하고 있다.
특허 및 과학 문헌에 기재된 다른 방법은 혈구의 특정 유전자 전사물의 발현 분석을 포함한다. 예를 들면, 미국 특허공개 제2006/0134637호 (2006년 6월 22일자로 공개; Liew, "Method for the Detection of Cancer Related Gene Transcript in Blood")를 참조한다. 난소암에 특이적인 유전자 전사물이 식별되지 않더라도, 3J, 3K 및 3X의 전사물은 암의 존재를 나타낸다고들 한다. 또한, 문헌 [Tchagang et al., "Early Detection of Ovarian Cancer Using Group Biomarker," Mol. Cancer Ther. (1):7 (2008)]를 참조한다.
또 다른 진단 방법은 종양 관련 항원에 대한 순환 항체를 발견하는 것을 포함한다. 2005년 10월 6일자로 공개된 미국 특허공개 제2005/0221305호 (Nelson et al., "Antigen Panels and Methods of Using the Same") 및 2003년 12월 18일자로 공개된 미국 특허공개 제2003/0232399호 (Robertson "Cancer Detection Methods and Regents")를 참조한다,
부인과 종양학 분야에서 긴급히 필요로 하는 것은 각종 난소암의 단계에서 고 정확도로 난소암을 예측, 진단 및 모니터링하는 방법 및 관련된 컴퓨터 시스템 및 소프트웨어 툴과 함께, 큰 다양한 샘플 세트와 식별되는 샘플 특성 및 바이오마커의 로버스트 세트를 기초로 하는 난소암의 존재를 평가 및 예측하기 위한 최소 침습 (바람직하게는 혈청 기반) 임상 시험이다.
본 발명은 일반적으로 암 바이오마커, 특히 난소암과 관련된 바이오마커에 관한 것이다. 본 발명은 특정 바이오마커를 측정함으로써 암, 특히 난소암을 예측, 평가, 진단, 모니터링하는 방법을 제공하며, 추가로 난소암과 관련된 바이오마커의 발현 레벨을 평가하는 시약의 세트 또는 어레이를 제공한다. 바람직한 바이오마커 세트는 대상의 난소암의 검출가능한 분자 서명을 제공한다. 본 발명은 난소암, 특히 상피성 난소암, 특히 조기 난소암 (즉, I 기, II 기, 또는 I 기 및 II 기 모두 합쳐)에 대한 예측 또는 진단 검사를 제공한다.
특히, 예측 검사 및 관련 방법 및 제품도 난소암 진행 단계, 즉 I 기, II 기, III 기 및 IV 기, 및 기 III 또는 기 IV로서 용이하게 분류될 수 없는 비교적 진행된 종양을 반영하는 진행기에 관한 유용한 임상 정보를 제공한다. 전반적으로, 본 발명은 또한 체액, 바람직하게는 혈청 및 혈장의 마커의 특정 그룹의 상대 발현 레벨과 대상의 난소암 상태 사이의 새로이 발견된 상관관계에 관한 것이다.
일실시형태에 있어서, 본 발명은 환자에게서 취한 체액 샘플, 예컨대 혈액, 혈청, 혈장, 림프액, 뇌척수액, 복수 또는 요의 바이오마커 패널 또는 세트의 발현 레벨을 측정하는 시약 세트를 제공한다. 또 하나의 실시형태에 있어서의 시약은 이들 바이오마커 패널의 발현 레벨을 평가하는 시약을 포함하는 다분석물 패널 애세이이다.
본 발명의 실시형태에 있어서, 대상의 샘플은 이러한 조직 생검을 조직 샘플 또는 초대 세포 배양 또는 배양액으로부터 제조된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 바이오마커의 발현은 폴리펩티드 레벨에서 측정된다. 관련 실시형태는 이를 위해 면역측정법, 효소면역측정법 및 다중화 (multiplexed) 면역측정법을 이용한다.
바이오마커의 바람직한 패널은 분자 및 이들의 측정가능한 단편으로 된 하기 세트로 구성되는 그룹 중에서 선택된다: (a) 마이요글로빈, CRP (C 반응성 단백질), FGF 염기성 단백질 및 CA 19-9; (b) C형 간염 NS4, 리보솜 P 항체 및 CRP; (c) CA 19-9, TGF 알파, EN-RAGE, EGF 및 HSP 90 알파 항체, (d) EN-RAGE, EGF, CA 125, 피브리노겐, 아포리포단백질 CIII, EGF, 콜레라 독소 및 CA 19-9; (e) 프로테이나제 3 (cANCA) 항체, 피브리노겐, CA 125, EGF, CD40, TSH, 렙틴, CA 19-9 및 림포탁틴; (f) CA 125, EGFR, CRP, IL-18, 아포리포단백질 CIII, 테나스신 C 및 아포리포단백질 A1; (g) CA 125, 베타-2 마이크로글로불린, CRP, 페리틴, TIMP-1, 크레아틴 키나제-MB 및 IL-8; (h) CA125, EGFR, IL-10, 합토글로빈, CRP, 인슐린, TIMP-1, 페리틴, 알파-2 마크로글로불린, 렙틴, IL-8, CTGF, EN-RAGE, 림포탁틴, TNF-알파, IGF-I, TNF RII, 폰빌레브란트 인자 (von Willebrand Factor) 및 MDC; (i) CA-125, CRP, EGF-R, CA-19-9, 아포-A1, 아포-CIII, IL-6, IL-18, MIP-1a, 테나스신 C 및 마이요글로빈; (j) CA-125, CRP, EGF-R, CA-19-9, 아포-A1, 아포-CIII, IL-6, MIP-1a, 테나스신 C 및 마이요글로빈; 및 (k) 표 2 및 표 3에 나타낸 바이오마커 패널.
또 하나의 실시형태에 있어서, 이러한 바이오마커를 측정하는 시약은 생화학적 경로의 상류 또는 하류에서 발견되는 다른 분자종을 측정하거나, 이러한 바이오마커 및 분자종의 단편을 측정할 수 있다. 경우에 따라서는, 동일한 시약은 바이오마커 및 이의 단편을 정확히 측정할 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 바이오마커 및 관련 분자 및 단편을 측정하는 결합 분자 (또는 결합 시약)에 관한 것이다. 고찰된 결합 분자는 모노클로널 항체 및 폴리클로널 항체, 아프타머 등을 포함한다.
다른 실시형태는 임의로 대상의 난소암의 가능성을 예측하도록 바이오마커의 평가를 행하기 위해 사용설명서와 함께, 테스트 키트 형태로 제공되는 이러한 결합 시약을 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 상술한 바이오마커의 대상으로부터 시료 또는 생체 샘플의 레벨을 검출하거나 측정하는 것에 기초하여, 대상의 난소암의 가능성을 예측하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 난소암에 걸리지 않은 환자의 대조군과 비교하여, 이들 바이오마커의 발현 레벨 변화, 특히 이들의 상대 발현 레벨은 대상의 난소암을 예측한다.
다른 측면에 있어서, 예측되는 난소암의 종류로는 장액성, 자궁내막양, 점액성, 및 투명 세포 종양이 있다. 난소암의 예측은 질환의 특정 단계, 예컨대 I 기 (IA, IB 또는 IC), II 기, III 기 및 IV 기 종양의 예측을 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 바이오마커의 상대 레벨의 의사에 대한 리포트를 작성하여, 이러한 리포트를 메일, 팩스, 이메일 또는 다른 방법으로 전송하는 것에 관한 것이다. 일실시형태에 있어서, 데이터 스트림은 바이오마커 평가의 리포트를 포함하는 인터넷을 통해 전송된다. 다른 실시형태에 있어서, 리포트는 임의로 암의 서브타입 또는 암의 병기에 의한 대상의 난소암의 존재 또는 부재, 또는 대상에 관한 난소암의 층별화 위험 (stratified risk)에 관한 예측을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상술한 바이오마커 발현 레벨의 평가는 진단 목적을 위해 다른 진단법, 예컨대 위장관 평가, 흉부 X선, HE4 검사, CA-125 검사, 전혈구 계산, 초음파 또는 복부/골반 컴퓨터 단층촬영, 혈액 화학 프로파일 및 간기능 검사와 조합된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 난소암의 증상을 나타내거나 난소암에 걸릴 위험성이 높은 대상에서 취한 샘플의 평가에 관한 것이다. 다른 실시형태는 난소암 증상이 없는 대상에 관한 것이다. 증상을 나타내는 대상은 하기 중 하나 이상을 나타낸다: 골반내 종괴; 복수; 복부 팽창; 일반적인 복부 불쾌감 및/또는 통증 (가스, 소화불량, 압력, 팽창, 팽만, 경련); 오심, 설사, 변비, 또는 빈뇨; 식욕 부진; 가벼운 식사 후의 팽만감; 원인 불명의 체중 증가 또는 감소; 및 비정상적 질 출혈. 바이오마커 레벨은 난소암의 진단에 관한 이러한 증상의 발견과 결합될 수 있다.
본 발명의 실시형태는 난소암의 존재를 측정하는데 고도로 정확하다. "고도로 정확한"은 각각 적어도 약 85 퍼센트 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 약 90 퍼센트 또는 92 퍼센트, 가장 바람직하게는 적어도 약 95 퍼센트 또는 97 퍼센트 정확도를 갖는 민감도 및 특이도를 의미한다. 본 발명의 실시형태는 추가로 민감도가 적어도 약 85 퍼센트, 90 퍼센트 또는 95 퍼센트, 특이도가 적어도 약 55 퍼센트, 65 퍼센트, 75 퍼센트, 85 퍼센트 또는 90 퍼센트 이상인 방법을 포함한다. 다른 실시형태는 특이도가 적어도 약 85 퍼센트, 90 퍼센트 또는 95 퍼센트, 민감도가 적어도 약 55 퍼센트, 65 퍼센트, 75 퍼센트, 85 퍼센트 또는 90 퍼센트 이상인 방법을 포함한다.
본 발명의 실시형태에 있어서, 민감도 및 특이도는 난소암의 증상을 나타내나 난소암에 걸리지 않은 대상의 대조군과 비교하여, 난소암의 증상을 나타내고 난소암에 걸린 대상 집단에 대하여 측정된다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 민감도 및 특이도는 난소암에 걸릴 위험성이 높으나 난소암에 걸리지 않은 대상의 대조군과 비교하여, 난소암에 걸릴 위험성이 높고 난소암에 걸린 대상 집단에 대하여 측정된다. 또 하나의 실시형태에 있어서, 민감도 및 특이도는 난소암의 증상을 나타내지 않으나 난소암에 걸리지 않은 대상의 대조군과 비교하여, 난소암의 증상을 나타내고 난소암에 걸린 대상 집단에 대하여 측정된다.
다른 측면에 있어서, 바이오마커의 레벨은 통계적 방법, 예컨대 지식 발견 엔진 (KDETM), 퇴행 분석, 판별 분석, 분류 트리 분석, 랜덤 포레스트, 프로테오메퀘스트 (ProteomeQuest)?, 서포트 벡터 머신, 원 (One) R, kNN 및 휴리스틱 나이브 베이즈 (heuristic naive Bayes) 분석, 뉴럴 네트 및 이들의 변이체를 적용함으로써 평가된다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 바이오마커의 발현 레벨에 기초한 예측 또는 진단 모델이 제공된다. 상기 모델은 바이오마커의 상대 발현을 평가하기 위해 소프트웨어 코드, 컴퓨터 판독 가능 포맷 형태 또는 사용설명서 형태일 수 있다.
환자의 담당 의사는 주어진 환자가 난소암에 걸린 위험성에 대한 비교적 보다 완전한 평가를 행하기 위해 보다 넓은 진단 의미로 바이오마커 평가의 리포트를 이용할 수 있다. 이러한 평가를 행함에 있어서, 의사는 증상, 예컨대 의심스러운 골반내 종괴 및/또는 복수, 복부 팽창 및 다른 명백한 악성 원인이 없는 증상을 포함하는 환자의 임상 증상을 고려할 것이다. 증상이 있는 환자에 대한 일반적인 랩 워크업은 현재 임상적으로 필요하다면, GI 평가, 흉부 X선, CA-125 검사, CBC, 초음파 또는 복부/골반 CT, LFT를 갖는 화학 프로파일을 포함하며, 유전자 마커 검사, 예컨대 BRCA-1 및 BRCA-2와 함께, 가족력 평가를 포함할 수 있다 (통상, NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM for Ovarian Cancer, V.I.2007 참조).
본 발명은 난소암에 걸린 환자를 계층화하고, 취할 다음 진단 단계를 계획함에 있어서 의사를 돕기 위한 신규하고도 중요한 추가의 정보원을 제공한다. 본 발명은 또한 유사하게는 스크리닝 툴로서, 증상을 나타내지 않고 고 위험성이 있는 환자 및 일반적인 집단에 대하여 난소암의 위험성을 평가하는데 유용하다. 본 발명의 방법이 다른 예측 및 진단 진단상의 지표의 전체 평가의 일부로서 임상의에 의해 사용될 수 있음이 예상된다.
본 발명은 또한 암치료의 기존 및 후보 화학요법제 및 다른 타입의 치료 효과를 평가하는 방법을 제공한다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 바이오마커 패널 - 바이오마커 프로파일 - 의 상대 발현 레벨은 치료 전에, 또한 치료 후 또는 임의로 치료시의 진행기에 대상에서 취해진 시료에서 상술한 바와 같이 측정된다. 발현 레벨의 비암 프로파일 (또는 보다 가까운 비암 발현 프로파일) 또는 상대 바이오마커 발현 레벨의 안정한 무변화 프로파일에 대한 이들 바이오마커의 상대 발현 변화는 치료 효과로서 해석된다. 당업자는 이러한 발현 레벨의 프로파일이 암 또는 전암 (pre-cancer), 전암 상태 (pre-malignant condition)를 진단하거나, 단순히 바이오마커의 상대비가 이전보다 암관련 프로파일과 더욱 유사하게 됨에 따라 이러한 진단 프로파일에 가까워질 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상이 잠재적으로 암을 발병시키는지의 여부를 결정하는 방법을 제공한다. 바이오마커의 상대 발현 레벨은 시간에 걸쳐서 대상으로부터 취해진 시료에서 측정되어, 암 프로파일에 대한 바이오마커 발현 프로파일 변화가 발암에 대한 진행으로서 해석된다.
시료의 바이오마커의 발현 레벨은 일단 환자의 분석이 완료되어, 장래에 이러한 비교 목적을 위해 리콜될 수 있다.
본 발명은 또한 난소암에 대한 고도로 정확한 검사를 제공하는 방법, 소프트웨어 제품, 컴퓨터 시스템 및 네트워크, 및 관련 기기를 제공한다.
본 명세서에 기재된 마커의 조합은 다양한 진행기에서 난소암을 존재를 예측하거나 발견하기 위한 민감하고 특수한 정확한 방법을 제공한다. 상술한 바와 같은 샘플 평가는 또한 환자의 전암 상태 또는 전임상 상태의 존재와 상호 관련될 수 있다. 따라서, 개시된 방법이 샘플의 난소암의 존재, 대상에게서 취한 샘플의 난소암의 부재, 난소암의 단계, 난소암의 악성도, 난소암의 양성 또는 악성 특성, 난소암의 전이능, 난소암과 관련된 신생물의 조직형, 암의 무통성 또는 공격성, 및 환자의 난소암의 예방, 진단, 특성화, 및 치료와 관련이 있는 다른 특성을 예측하거나 발견하는데 유용한 것으로 예상된다.
또한, 개시된 방법이 난소암을 억제하기 위한 하나 이상의 검사약의 효능을 평가하고, 난소암에 대한 치료 효과를 평가하며, 난소암의 진행을 모니터링하고, 난소암의 억제하기 위한 약제 또는 요법을 선택하며, 환자의 난소암의 억제를 모니터링하고, 노출 후의 시험 동물의 바이오마커를 평가함으로써 시험 화합물의 발암 가능성을 평가하는데 유용하다.
바이오마커 패널 및 관련 방법 및 제품은 각종 단계의 난소암 및 서브타입에 걸린 대상, 비암 부인과 질환에 걸린 대상 및 정상 대상에서 취한 인간 혈청의 각종 분자종의 분석물 레벨의 분석을 통해 확인되었다. 후술되는 면역측정법은 이들의 다중 분석물 (Multi-Analyte) 프로파일 (MAP) 루미넥스 (Luminex)? 플랫폼 (www.rulesbasedmedicine.com)을 이용하여, Rules-Based Medicine (Austin, TX)의 본 발명자들의 동료에 의해 친절하게 행해졌다.
바람직한 샘플이 혈청이지만, 적절한 샘플이 생물학적 기원 또는 샘플, 예컨대 조직, 추출물, 세포 (예를 들면, 종양 세포)를 포함한 세포 배양액, 세포 용해물, 및 생리액, 예를 들면 전혈, 혈장, 혈청, 타액, 도관 세척, 접압 렌즈액, 뇌척수액, 땀, 요, 밀크, 복수액 (ascites fluid), 활액, 복수 등으로부터 유도될 수 있는 것으로 예상된다. 샘플은 인간 샘플 분석과 관련하여 후술되는 것에 상당하는 종 특이성 결합제를 사용하여, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 영장류, 가장 바람직하게는 인간으로부터 얻어질 수 있다. 또한, 인간 및 수의용 치료법의 개발에 관련된 형질전환동물을 포함한 설치류 및 다른 동물의 약물 요법을 평가하는데 사용될 수 있는 것으로 예상된다.
샘플은 통상적인 기술, 예컨대 혈액, 희석 점액 등으로부터 혈장을 준비함으로써 사용 전에 처리될 수 있다. 샘플 처리 방법은 여과, 증류, 추출, 농축, 간섭 성분의 불활성화, 카오트로픽제 첨가, 시약 첨가 등을 포함할 수 있다. 핵산 (사일렌서, 조절 및 간섭 RNA 포함)이 분리될 수 있으며, 후술하는 분석물에 대한 이들의 발현 레벨도 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
샘플 및 분석 플랫폼
후술하는 데이터의 대부분을 산출하는데 분석된 혈청 샘플은 150개의 난소암 샘플 및 150개의 비난소암 샘플을 포함하였다. 이들 샘플의 서브세트는 기술되어 있는 바와 같이 사용되었다. 난소암 샘플은 하기 상피성 난소암 서브타입을 포함하였다: 장액성 (64), 투명 세포 (22), 자궁내막양 (35), 점액성 (15), 혼합형, 즉 하나 이상의 서브타입으로 구성되는 것 (14). 난소암 샘플의 단계 분포는 I 기 (41), II 기 (23), III 기 (68), IV 기 (12) 및 미지의 기 (6).
비난소암 샘플 세트는 하기 난소 상태를 포함한다: 양성 (104), 정상 난소 (29) 및 "저악성도/경계형 (3). 샘플 세트는 또한 다른 암, 즉, 자궁경부암 (7), 자궁체암 (6) 및 자궁암 (1)에 걸린 환자의 혈청을 포함한다.
본 명세서에 논의된 샘플 중의 분석물 레벨은 하이 스룻풋, 다중 분석물 면역측정법 플랫폼을 이용하여 측정되었다. 바람직한 플랫폼은 Rules-Based Medicine, Inc. (Austin, TX)에 의해 개발된 루미넥스? MAP 시스템이다. 회사의 웹사이트에 기재되어 있으며, 또한 예를 들면, 2007년 1월 4일자로 공개된 미국 특허공개 제2007/0003981호 (Chandler et al., "Methods and kits for the diagnosis of acute coronary syndrome"), 및 관련 출원으로서 2005년 10월 6일자로 공개된 미국 특허출원 제2005/0221363호 (Spain et al., "Universal Shotgun Assay")에도 기재되어 있다. 이러한 플랫폼은 이전에 Lokshin (2007)에 기재되어 있으며, 난소암 바이오마커의 다른 분석에 사용된 데이터를 생성시켰다. 그러나, 면역측정법 플랫폼 또는 시스템이 사용될 수 있다.
요컨대, 바람직한 분석물 측정 시스템을 설명하기 위해, MAP 플랫폼은 2개의 스펙트럼적으로 상이한 형광 색소로 내부에 염색되는 폴리스티렌 마이크로스피어를 통합한다. 정확한 비율의 형광 색소를 사용함으로써, 특정 스펙트럼 어드레스를 갖는 100개의 상이한 마이크로스피어 세트로 구성되는 어레이가 형성된다. 각 마이크로스피어 세트는 상이한 표면 반응물질을 나타낼 수 있다. 마이크로스피어 세트가 이들의 스펙트럼 어드레스에 의해 식별될 수 있고, 이들이 결합될 수 있으므로, 100개 이하의 상이한 분석물을 단일 반응용기에서 동시에 측정할 수 있다. 리포터 분자에 결합된 제 3 형광 색소는 마이크로스피어 표면에서 일어난 생체 분자의 상호 작용을 정량화한다. 마이크로스피어는 루미넥스? 분석기에서 2개의 분리형 레이저에 의해, 이들이 통과됨에 따라 빠르게 유동하는 유체에서 개별적으로 정보가 얻어진다. 고속 디지털 신호처리는 마이크로스피어를 이의 스펙트럼 어드레스에 기초하여 분류하여, 샘플에 대하여 수초 이내의 표면에 대한 반응을 정량화한다.
당업자는 다양한 분석 기술이 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 샘플의 바이오마커의 레벨을 측정하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 당업자가 이용가능한 다른 타입의 결합 시약은 샘플의 제시된 분석물의 레벨을 측정하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 소정의 분석물의 레벨을 평가하는데 적절한 각종 결합제 또는 결합 시약은 과학 문헌에서 용이하게 확인될 수 있다. 일반적으로, 적절한 결합제는 분석물에 특이적으로 결합될 것이며, 즉, 검출가능한 레벨에서 분석물과 반응하나, 다른 또는 비관련 분석물과 검출가능하게 반응하지 않는다 (또는 제한된 교차 반응성으로 반응한다). 적절한 결합제가 폴리클로널 및 모노클로널 항체, 아프타머, RNA 분자 등을 포함하는 것으로 예상된다. 면역 형광법, 질량 분석법, 핵자기공명 및 광학분광법을 포함하여, 질량분석법도 분석물의 레벨을 측정하는데 사용될 수 있다. 사용되는 결합제에 따라, 샘플은 예를 들면, 당업자에게 공지된 바와 같이, 분석하기 전에 희석, 정제, 변성, 소화, 단편화 등에 의해 처리될 수 있다. 또한, 예를 들면, 종양 세포 또는 림프구의 유전자 발현도 측정될 수 있다.
또한, 확인된 바이오마커가 면역 측정을 위한 다수의 에피토프 및/또는 다른 종류의 결합젱에 대한 결합 부위를 가질 수 있는 것으로 확인된다. 따라서, 관련 및 상대 화학양론이 적절히 고려되는 한, 확인된 바이오마커의 펩티드 단편 또는 에피토프, 특정 단백질의 이소형, 심지어는 생물학적 경로의 상류 또는 하류 또는 번역후 변형된 화합물이 확인된 분석물 또는 바이오마커 대신에 사용될 수 있는 것으로 예상된다. 당업자는 이들의 다양한 특이도 및 결합 친화도가 분석에 고려되는 한, 대체 항체 및 결합제가 특정 분석물의 레벨을 측정하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 방법 및 테스트 키트에 사용되는 분석물 또는 바이오마커의 발현 레벨을 측정하거나 결정하는데 다양한 알고리즘이 사용될 수 있다. 일반적으로 이러한 알고리즘이 단순한 컷오프값의 측정을 넘어서 분석물 레벨을 측정할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 이러한 알고리즘의 결과가 미국 식품의약국에 의해 다변량 지수 분석으로서 일반적으로 분류될 것으로 예상된다. 특정 타입의 알고리즘은 지식 발견 엔진 (KDETM), 퇴행 분석, 판별 분석, 분류 트리 분석, 랜덤 포레스트, 프로테오메퀘스트?, 서포트 벡터 머신, 원 R, kNN 및 휴리스틱 나이브 베이즈 분석, 뉴럴 네트 및 이들의 변이체를 포함한다.
분석 및 실시예 :
하기 토의 및 실시예는 본 발명을 설명하고 예시하기 위해 제공된다. 그리하여, 이들은 본 발명의 범위를 한정하도록 해석되어서는 안된다. 당업자는 다수의 다른 실시형태도 본 명세서 및 특허청구범위에 기재된 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 속한다.
KDE TM 를 이용하여 유익한 바이오마커 패널을 발견하기 위한 데이터 분석
코레로직 (Correlogic)은 지식 발견 엔진 (KDETM) 및 프로테오메퀘스트?를 포함한 복합 데이터 세트를 평가함에 있어서 진화 및 패턴 인식 알고리즘의 사용을 기술하고 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,925,389호 (Hitt et al., "Process for Discriminating Between Biological States Based on Hidden Patterns From Biological Data" (2005년 8월 2일 특허 허여됨); 미국 특허 제7,096,206호 (Hitt, "Heuristic Method of Classification" (2006년 8월 22일자로 특허 허여됨) 및 미국 특허 제7,240,038호 (Hitt, "Heuristic Method of Classification" (2007년 7월 3일자로 특허 허여됨)를 참조한다. 난소암 샘플로부터 유도된 질량 스펙트럼 데이터를 평가하기 위한 이러한 기술의 용도는 2006년 3월 23일자로 공개된 미국 특허공개 제2006/0064253호 (Hitt et al., "Multiple high-resolution serum proteomic features for ovarian cancer detection")에 설명되어 있다.
데이터 세트를 코레로직의 지식 발견 엔진에 의해 분석하는 경우, 하기 5개의 바이오마커 패널이 표 1에 설명된 난소암의 다양한 단계에 대한 민감도 및 특이도를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 특히, KDE 모델 1 [2_0008_20]은 I 기 난소암에 대하여 비교적 높은 정확도로 리턴되고, 마커, 즉, 암항원 19-9 (CA 19-9, Swiss-Prot 수탁 번호: Q9BXJ9), C 반응성 단백질 (CRP, Swiss-Prot 수탁 번호: P02741 ), 섬유아세포 성장 인자-염기성 단백질 (FGF-염기성, Swiss-Prot 수탁 번호: P09038) 및 마이요글로빈 (Swiss-Prot 수탁 번호: P02144)을 포함하였다. KDE 모델 2 [4_0002-10]는 III 기, IV 기 및 "진행" 난소암에 대하여 비교적 높은 정확도로 리턴되고, 마커, 즉, C형 간염 NS4 항체 (Hep C NS4 Ab), 리보솜 P 항체 및 CRP를 포함하였다. KDE 모델 3 [4_0009_140]는 I 기에 대하여 비교적 높은 정확도로 리턴되고, 마커, 즉, CA 19-9, TGF 알파, EN-RAGE (Swiss-Prot 수탁 번호: P8O51 1), 상피성장인자 (EGF, Swiss-Prot 수탁 번호: PO1133) 및 HSP 90 알파 항체를 포함하였다. KDE 모델 4 [4_0026_100]는 II 기 및 III 기, IV 기 및 "진행" 난소암에 대하여 비교적 높은 정확도로 리턴되고, 마커, 즉, EN-RAGE, EGF, 암항원 125 (CA 125, Swiss-Prot 수탁 번호: Q14596), 피브리노겐 (Swiss-Prot 수탁 번호: 알파 쇄 P02671; 베타 쇄 P02675; 감마 쇄 P02679)를 포함하였다. 아포리포단백질 CIII (아포-CIII, Swiss-Prot 수탁 번호: P02656), 콜레라 독소 및 CA 19-9을 포함하였다. KDE 모델 5 [4_0027_20]도 II 기 및 III 기, IV 기 및 "진행" 난소암에 대하여 비교적 높은 정확도로 리턴되고, 마커, 즉, 프로테이나제 3 (cANCA) 항체, 피브리노겐, CA 125, EGF1 CD40 (Swiss-Prot 수탁 번호: Q6P2H9), 갑상선 자극 호르몬 (TSH, Swiss-Prot 수탁 번호: 알파 P01215; 베타 P01222 P02679, 렙틴 (Swiss-Prot 수탁 번호: P41159), CA 19-9 및 림포탁틴 (Swiss-Prot 수탁 번호: P47992)을 포함하였다. 당업자가 선택된 분석물의 레벨에 기초하여 예측값 또는 진단값에 대한 다른 잠재적으로 유용한 바이오마커 세트를 확인하도록 KDE 분석 툴을 사용할 수 있는 것으로 예상된다. KDE 알고리즘이 이들의 상대 존재량에 기초하여 다양한 마커를 선택하여 이용할 수 있으며; 소정의 마커, 예를 들면 모델 IV의 콜레라 독소 레벨이 제로일 수 있으나, 특정 그루핑에서 선택된 다른 마커와 관련되어 있음을 주목해야 한다.
당업자는 본 명세서에 사용된 바와 같이, 제한된 사이즈의 데이터가 상이한 결과, 예를 들면 마커의 상이한 패널을 유도할 수 있으며, 바이오마커의 유용한 패널을 확인하기 위해 KDE의 상대 성능을 다른 분석 기술과 비교하는 경우에 정확도가 변화될 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 특정 KDE 모델은 40개의 I 기 난소암 및 40개의 정상/양성을 이용하여 비교적 작은 데이터 세트에 형성되며, 상술한 II, III/IV의 밸런스에 대하여 무분별하게 테스트되었다. 따라서, I 기 샘플의 특이도는 샘플 세트 사이즈 및 가능한 과잉충전을 반영한다. 비난소암 샘플의 밸런스에 대한 특이도 강하는 또한 트레이닝 세트에 관하여 테스팅 세트 상대의 비교적 큰 사이즈가 주어지는 것으로 예상된다. 전반적으로, I 기 샘플에 대하여 발현된 바이오마커 패널도 고 민감도 값을 가정하면, 난소암의 후기에 대하여 잠재적으로 유용한 예측 및 진단 분석을 제공한다.
그러나, 이러한 바이오마커 패널의 예는 임팩트 모델 성능으로 조절될 수 있는 다수의 파라미터가 존재함을 예시한다. 예를 들면, 이러한 경우에는 다양한 상이한 수의 특징이 함께 결합되고, 다양한 매치 값이 사용되며, 다양한 유전적 알고리즘의 상이한 진화 길이가 사용되고, 노드 수가 상이한 모델이 생성된다. 일상 실험에 의해, 이들 파라미터의 조합이 임상적으로 관련된 성능을 갖는 바이오마커 패널에 기초하여 다른 예측 모델을 생성시키는데 사용될 수 있음이 당업자에게 명백하다.
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랜덤 포레스트를 이용하여 유용한 바이오마커 패널을 발견하기 위한 방법 및 분석
당업자에게 공지된 바람직한 분석 기술은 문헌 [참조: Breiman, Random Forests, Machine Learning, 2001, 45:5-32]; 추가로, Segel, Machine Learning Benchmarks and Random Forest Regression, 2004; 및 Robnik-Sikonja, Improving Random Forests, in Machine Learning, ECML, 2004 Proceedings, J.F.B. et. al., Editor, 2004, Springer: Berlin]에 기재된 것이다. 랜덤 포레스트의 다른 변이체는 또한 유용하며, 본 발명의 방법, 예를 들면, 퇴행 포레스트, 서바이벌 포레스트, 및 가중 집단 (weighted population) 랜덤 포레스트를 고려한다.
샘플의 모델링 세트는 KDE 알고리즘으로 작성된 진단 모델에 대하여 상술한 바와 같이 사용되었다. 각 분석물 분석이 어느 상황하에서는 당업자에게 공지된 변수의 단독 측정이기 때문에, 각 분석의 상이한 변동을 조절하도록 데이터를 스케일하는 것이 적절하다. 이러한 경우에는, 경우에 따라서는 스케일링이 상당한 충격을 갖는 것으로 예상되지 않더라도, 바이웨이트 (biweight), MAD 또는 동등한 스케일링이 적절하다. 랜덤 포레스트 상부의 부트스트랩 (bootstrap) 층은 후술되는 결과를 얻는데 사용되었다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 하기 바이오마커의 패널이 고려된다:
a. 암항원 125 (CA125, Swiss-Prot 수탁 번호: Q14596) 및 상피성장인자 수용체 (EGF-R, Swiss-Prot 수탁 번호: P00533).
b. CA125 및 C 반응성 단백질 (CRP, Swiss-Prot 수탁 번호: P02741).
c. CA125, CRP 및 EGF-R.
d. 임의의 하나 이상의 CA125, CRP 및 EGF-R뿐만 아니라 임의의 하나 이상의 페리틴 (Swiss-Prot 수탁 번호: 중쇄 P02794; 경쇄 P02792), 인터루킨-8 (IL-8, Swiss-Prot 수탁 번호: P10145) 및 메탈로프로테이나제 1 (TIMP-1 , Swiss-Prot 수탁 번호: PO1033)의 조직 저해제.
e. 표 2 및 표 3에 나타낸 임의의 하나의 바이오마커 패널.
f. 임의의 상술한 패널의 바이오마커 (a - e)뿐만 아니라 앞서 상술한 패널 (a - e)에 포함되지 않았다면 하기 목록의 다른 하나 이상의 임의의 바이오마커.
이들 추가의 바이오마커는 문헌 검토에 의해 또는 실험적으로 확인되었다:
알파-2 마크로글로불린 (A2M, Swiss-Prot 수탁 번호: P01023), 아포리포단백질 A1-1 (아포-A1, Swiss-Prot 수탁 번호: P02647), 아포리포단백질 C-III (아포-CIII, Swiss-Prot 수탁 번호: P02656), 아포리포단백질 H (아포 H, Swiss-Prot 수탁 번호: P02749), 베타-2 마이크로글로불린 (B2M, Swiss-Prot 수탁 번호: P23560), 베타셀룰린 (Swiss-Prot 수탁 번호: P3507O), C 반응성 단백질 (CRP, Swiss-Prot 수탁 번호: P02741). 암항원 19-9 (CA19-9, Swiss-Prot 수탁 번호: Q9BXJ9), 암항원 125 (CA125, Swiss-Prot 수탁 번호: Q14596), 콜라겐 2형 항체, 크레아틴 키나제-MB (CK-MB, Swiss-Prot 수탁 번호: 뇌 P12277; 근육 P06732), C 반응성 단백질 (CRP, Swiss-Prot 수탁 번호: P02741), 결합 조직 성장 인자 (CTGF, Swiss-Prot 수탁 번호: P29279), 이중 가닥 DNA 항체 (dsDNA Ab), EN-RAGE (Swiss-Prot 수탁 번호: P80511), 에오탁신 (C-C 모티프 케모카인 11, 작은 유도성 사이토카인 A11 및 호산구 화학주성 단백질, Swiss-Prot 수탁 번호: P51671), 상피성장인자 수용체 (EGF-R, Swiss-Prot 수탁 번호: P00533), 페리틴 (Swiss-Prot 수탁 번호: 중쇄 P02794; 경쇄 P02792), 여포-자극 호르몬 (FSH, 여포-자극 호르몬 베타 서브유닛, FSH-베타, FSH-B, 폴리트로핀 베타 쇄, 폴리트로핀 서브유닛 베타, Swiss-Prot 수탁 번호: P01225), 합토글로빈 (Swiss-Prot 수탁 번호: P00738), HE4 (주요 정소 상체 특이성 단백질 E4, 상피 분비 단백질 E4, 추정 프로테아제 저해제 WAP5 및 WAP 4-이황화 코어 도메인 단백질 2, Swiss-Prot 수탁 번호: Q14508), 인슐린 (Swiss-Prot 수탁 번호: POl 308), 인슐린양 성장 인자 I (IGF-I, Swiss-Prot 수탁 번호: P01343), 인슐린양 성장 인자 II (IGF-II, 소마토메딘-A, Swiss-Prot 수탁 번호: P01344), 인슐린 인자 VII (Swiss-Prot 수탁 번호: P08709), 인터루킨-6 (IL-6, Swiss-Prot 수탁 번호: P05231), 인터루킨-8 (IL-8, Swiss-Prot 수탁 번호: P10145), 인터루킨-10 (IL-10, Swiss-Prot 수탁 번호: P22301), 인터루킨-18 (IL-18, Swiss-Prot 수탁 번호: Q14116), 렙틴 (Swiss-Prot 수탁 번호: P41159), 림포탁틴 (Swiss-Prot 수탁 번호: P47992), 거식세포 유래 케모카인 (MDC, Swiss-Prot 수탁 번호: O00626), 거식세포 저해 인자 (SWISS PROT), 거식세포 염증성 단백질 1 알파 (MIP-1 알파, Swiss-Prot 수탁 번호: P10147), 거식세포 이동 저해성 인자 (MIF, 페닐피루베이트 토토머라제, 글리코실화 저해 인자, GIF, Swiss-Prot 수탁 번호: P14174), 마이요글로빈 (Swiss-Prot 수탁 번호: P02144), 오스테오폰틴 (뼈 시알로단백질 1, 분비된 인단백질 1, SPP-1, 요로결석 단백질, 네프로폰틴, 유로폰틴, Swiss-Prot 수탁 번호: P10451), 췌장 소도 세포 (GAD) 항체, 프로락틴 (Swiss-Prot 수탁 번호: P01236), 줄기 세포 인자 (SCF, Swiss-Prot 수탁 번호: P21583), 테나스신 C (Swiss-Prot 수탁 번호: P24821), 메탈로프로테이나제의 조직 저해제 1 (TIMP-1, Swiss-Prot 수탁 번호: PO1033), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파, Swiss-Prot 수탁 번호: PO1375), 종양 괴사 인자 RII (TNF-RO, Swiss-Prot 수탁 번호: Q92956), 폰빌레브란트 인자 (vWF, Swiss-Prot 수탁 번호: P04275) 및 본명세서에 인용된 참고문헌에서 암에 대하여 유용한 것으로 확인된 다른 바이오마커.
랜덤 포레스트 분석법을 사용하여, I 기 난소암에 대해 높은 예측값을 갖는 바람직한 7개의 바이오마커 패널을 확인하였다. 이는 아포-A1, 아포-CIII, CA125, CRP, EGF-R, IL-18 및 테나스신을 포함한다. 이들 바이오마커를 사용한 랜덤 포레스트에 의해 생성된 I 기 암에 대하여 상대적으로 더욱 정확한 모델을 작제하고 선별하는 과정에서 I 기 난소암에 대한 민감도는 약 80% 내지 약 85%의 범위였다. 민감도는 또한 II 기에 대하여 약 95% 및 Ⅲ／Ⅳ 기에 대하여 약 94%이었다. 전체 특이도는 약 70%이었다.
유사하게는, II 기에 대하여 높은 예측값을 갖는 바람직한 7개의 바이오마커 패널을 확인하였다. 이는 B2M, CA125, CK-MB, CRP, 페리틴, IL-8 및 TIMP1을 포함한다. II 기에 대하여 바람직한 모델은 약 82%의 민감도 및 약 88%의 특이도를 갖는다.
III 기, IV 기 및 진행 난소암에 대하여, 하기 19개의 바이오마커 패널을 확인하였다: A2M, CA125, CRP, CTGF, EGF-R, EN-RAGE, 페리틴, 합토글로빈, IGF-I, IL-8, IL-10, 인슐린, 렙틴, 림포탁틴, MDC, TIMP-1, TNF-알파, TNF-RII, vWF. III/IV 기에 대한 바람직한 모델은 약 86%의 민감도 및 약 89%의 특이도를 갖는다.
남소암의 검출, 진단 및 모니터링에 대하여 다른 바람직한 바이오마커 또는 분석물 패널을 표 2 및 표 3에 나타내었다. 이들 패널은 CA-125, CRP 및 EGF-R 및, 대부분의 경우 CA19-9를 포함한다. 표 2에서, 20개의 바람직한 분석물로부터 각각 선택된 7개의 분석물의 이러한 20개의 패널을 1부터 20까지 번호를 매긴 컬럼에 나타내었다. 표 3에서, 23개의 바람직한 분석물로부터 각각 선택된 7개의 분석물의 이러한 20개의 패널을 1부터 20까지 번호를 매긴 컬럼에 나타내었다.
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난소암의 모든 단계에 대한 다른 바람직한 바이오마커 패널 (또는 모델)은 하기를 포함한다:
(a) CA-125, CRP, EGF-R, CA-19-9, 아포-A1, 아포-CIII, IL-6, IL-18, MIP-1a, 테나스신 C 및 마이요글로빈; (b) CA125, CRP, CA 19-9, EGF-R, 마이요글로빈, IL-18, 아포-CIII; 및 (c) CA125, CRP, EGF-R, CA 19-9, 아포-CIII, MIP-1a, 마이요글로빈, IL-18, IL-6, 아포-A1, 테나스신 C, vWF, 합토글로빈, IL-10. 임의로, 하기 바이오마커 중 임의의 하나 이상이 상기 또는 본문 또는 표에서 상술한 다른 바이오마커 패널 (여기에서 구체적으로 아직 확인되지 않은 임의의 패널 중 하나에)에 첨가될 수 있다: vWF, 합토글로빈, IL-10, IGF-I, IGF-II, 프로락틴, HE4, ACE, ASP 및 레지스틴.
상술한 바람직한 바이오마커의 임의의 둘 이상은 예측값을 가지며, 본원에서 기술한 임의의 분석 패널에 하나 이상의 다른 바람직한 마커를 첨가하면, 임상 목적에 대한 패널의 예측값을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 상기 열거하거나 본 명세서에서 언급한 참조에서 확인된 하나 이상의 상이한 바이오마커는 또한 바이오마커 패널의 예측값을 증가시킬 수 있어, 분명히 포함된다. 당업자들은 이러한 추가의 바이오마커의 유용성을 쉽게 평가할 수 있다. 이는 본 명세서에 기술되거나 청구된 바이오마커 세트 (또는 패널)의 첨가에 대하여 적당한 추가의 바이오마커는 민감도 또는 특이도에서 상응하는 증가 없이 또는 강력한 전체 바이오마커 패널에서 상응하는 증가 없이 민감도 또는 특이도에서 증가를 나타내지 않을 것으로 예상된다. 적어도 약 80% 이상의 민감도 및/또는 특이도가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 적어도 약 85% 이상, 및 가장 바람직한 것은 적어도 약 90% 또는 95% 이상이다.
본 발명의 방법을 수행하기 위하여, 바이오마커 분석물 각각의 적절한 컷오프 레벨을 대조 샘플 비교 없이 암 샘플에 대하여 결정하여야 한다. 상술한 바와 같이, 이 목적을 위하여 사용된 적어도 약 40개의 암 샘플 및 40개의 양성 샘플 (양성, 비악성 질환 및 정상 대상 포함)은 바람직하게 나이, 성별 및 성구분에 의해 매치되는 바람직한 경우이다. 더 큰 샘플 세트가 바람직하다. 당업자들은 선택된 바이오마커 패널에서 각 바이오마커의 레벨을 측정한 다음 알고리즘, 바람직하게는 랜덤 포레스트를 사용하여, 암 샘플에서 대조 샘플에서 분석물의 레벨과 비교할 수 있다. 이 방법으로, 예상 프로필을 적절한 질병 형태에 대하여 유용한 컷오프에 대하여 준비할 수 있다. 샘플의 분리 검증 세트의 사용은 그렇게 결정된 컷오프 값을 확인하기 위하여 바람직하다. 케이스 및 대조 샘플은 임상적 시도 또는 국립 암센터 (http://www.cancer.gov/clinicaltrials/PLCO-1) 또는 부인과 종양학 그룹 (http://www.gog.org/)에 의해 후원되는 전립선, 폐, 대장암 및 난소암 - PLCO 시도에 대한 스크리닝 연구와 같은 저장소로부터 인가된(또는 익명의) 샘플을 얻음으로써 수득될 수 있다. 다수의 위치에서 수득된 샘플이 또한 바람직하다.
기술된 예측 바이오마커 패널을 사용하여 환자 시료의 분석의 결과는 사용자 또는 진단학자의 이익을 위하여 출력될 수 있고, 한정하는 것은 아니나, 컴퓨터 스크린, 컴퓨터 판독 가능 매체, 종이 또는 임의의 다른 볼 수 있는 매체와 같은 매체 상에 나타낼 수 있다.
본 발명의 상술한 실시형태 및 이익은 앞선 설명 및 실시예에서 부분적으로 기술되어 있고, 부분적으로 상술한 바와 같이 이러한 설명 및 실시예로부터 당업자들에게 나타내어질 것이고, 본원에 기술된 바와 같이 본 발명을 수행하는 것으로부터 더욱 이해될 것이다. 예를 들면, 본 발명의 기술은 시료 또는 상술한 바와 같은 바이오 샘플을 평가하여 개인에서 난소암의 진행을 모니터링하는데 쉽게 적용할 수 있고, 하나 이상의 그 시점의 나중 포인트에서의 평가의 반복, 예컨대, 시간에 걸친 상대적 바이오마커의 발현 또는 이상에서 상이함은 개인 또는 요법에 대한 대응력에서 난소암의 진행의 표지이다. 본 특허 출원에서 확인된 모든 참조, 특허, 저널 기사, 웹 페이지 및 다른 문헌은 이들의 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
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Claims (20)

  1. 시료 중의 하기 바이오마커 레벨을 측정하기 위한 난소암 진단 시약 세트: 암항원(CA)-125, C 반응성 단백질(CRP), 상피성장인자 수용체 (EGF-R), 암항원(CA)-19-9, 아포리포단백질 A1-1 (아포-A1), 아포리포단백질 CIII (아포-CIII), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-18 (IL-18), 거식세포 염증성 단백질 1 알파 (MIP-1 알파), 테나스신 C 및 마이요글로빈.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 시약이 결합 분자인 시약 세트.
  4. 제 3 항에 있어서, 결합 분자가 항체인 시약 세트.
  5. 제 1 항의 시약 세트를 포함하는 난소암 진단 테스트 키트.
  6. 난소암 진단에 필요한 정보를 제공하기 위해, 환자의 시료로부터 항원-항체반응을 통해 암항원(CA)-125, C 반응성 단백질(CRP), 상피성장인자 수용체 (EGF-R), 암항원(CA)-19-9, 아포리포단백질 A1-1 (아포-A1), 아포리포단백질 CIII (아포-CIII), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-18 (IL-18), 거식세포 염증성 단백질 1 알파 (MIP-1 알파), 테나스신 C 및 마이요글로빈 레벨을 검출하는 방법.
  7. 삭제
  8. 제 6 항에 있어서, 바이오마커의 상대 레벨이 측정되는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 시료가 혈액, 혈청, 혈장, 림프액, 뇌척수액, 복수, 요 및 조직 생검으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 난소암이 장액성, 자궁내막양, 점액성, 및 투명 세포 암으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  11. 삭제
  12. 제 6 항에 있어서, 추가로 바이오마커의 상대 레벨의 리포트를 생성하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 리포트가 임의로 암의 단계에 의한 대상의 난소암의 존재 또는 부재, 또는 대상에 관한 난소암의 층별화 위험 (stratified risk)에 관한 정보를 포함하는 방법.
  14. 제 6 항에 있어서, 시료가 난소암의 증상을 나타내는 대상에서 취한 것인 방법.
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