CN101855553A - 卵巢癌的预测标记 - Google Patents

卵巢癌的预测标记 Download PDF

Info

Publication number
CN101855553A
CN101855553A CN200880101477A CN200880101477A CN101855553A CN 101855553 A CN101855553 A CN 101855553A CN 200880101477 A CN200880101477 A CN 200880101477A CN 200880101477 A CN200880101477 A CN 200880101477A CN 101855553 A CN101855553 A CN 101855553A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
oophoroma
biomarker
patient
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880101477A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101855553B (zh
Inventor
B·C·曼斯菲尔德
P·伊普
S·阿蒙卡
G·P·伯滕沙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ahn Gook Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Correlogic Systems Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Correlogic Systems Inc filed Critical Correlogic Systems Inc
Publication of CN101855553A publication Critical patent/CN101855553A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101855553B publication Critical patent/CN101855553B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57449—Specifically defined cancers of ovaries
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/60—Complex ways of combining multiple protein biomarkers for diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
    • Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)

Abstract

提供了预测卵巢癌的存在、亚型和病期的方法，以及用于测定癌症治疗的治疗功效和确定患者是否可能产生癌症的方法。还提供了相关的测试试剂盒、计算机和分析系统以及软件和诊断模型。

Description

卵巢癌的预测标记
优先权声明：
本申请依据35USC第119节要求2007年6月29日提交的临时专利申请系列号60/947,253和2008年3月19日提交的临时专利申请系列号61/037,946的优先权，在此将其公开内容全部引入作为参考。
发明领域：
本发明提供了预测和诊断卵巢癌，特别是上皮卵巢癌的方法，并且进一步提供了相关的分析试剂、诊断模型、测试试剂盒和临床报告。
背景：
美国癌症协会估计2007年在美国，卵巢癌将侵袭22,430名妇女并夺去15,280名妇女的生命。然而，卵巢癌不是一种单一的疾病，实际上存在超过30种类型和亚型的卵巢恶性肿瘤，每种都具有其自身的病状和临床行为。因此，大多数专家根据形成卵巢癌的细胞种类，将卵巢癌归为三个主要的类别：由内衬或覆盖在卵巢上的细胞引起的上皮肿瘤；由注定要在卵巢内形成卵的细胞产生的生殖细胞肿瘤；和开始于将卵巢连在一起并产生雌性激素的结缔细胞的生殖索-基质细胞肿瘤。
常见的上皮肿瘤开始于卵巢的表面上皮并占美国所有卵巢癌的约90％(并且以下的百分比反映出这些癌症在美国的流行程度)。将它们进一步分成多个亚型--包括浆液性、子宫内膜样、粘液性和透明细胞肿瘤--其可以被进一步细分成良性或恶性肿瘤。浆液性肿瘤是最普遍的卵巢癌形式。它们占常见上皮肿瘤的40％。这些浆液性肿瘤的约50％是恶性的，33％是良性的而17％是交界恶性的。浆液性肿瘤最常见发生在40至60岁的妇女中。
子宫内膜样肿瘤代表了大约20％的常见上皮肿瘤。在约20％的个体中，这些癌症与子宫内膜癌(子宫内层的癌症)相关。在5％的病例中，它们还与子宫内膜异位相关联，子宫内膜异位是骨盆腔内子宫内膜(子宫内层组织)的异常现象。这些肿瘤的大部分(约80％)是恶性的，并且剩余的(大致20％)通常是交界恶性的。子宫内膜样肿瘤主要发生在50至70岁的妇女中。
透明细胞肿瘤占常见上皮肿瘤的约6％。几乎所有的这些肿瘤都是恶性的。所有透明细胞肿瘤的大约一半与子宫内膜异位相关。大多数透明细胞肿瘤的患者为40至80岁。
粘液性肿瘤构成所有常见上皮肿瘤的约1％。这些肿瘤的大多数(大约80％)是良性的，15％是交界恶性的，而仅有5％是恶性的。粘液性肿瘤最常见出现在30至50岁妇女中。
到目前为止，卵巢癌是妇科癌症中死亡率最高的，占所有妇科癌症死亡的55％以上。但卵巢癌也是其中最可治疗的一如果能早期发现的话。当卵巢癌被早期发现并得到合适治疗时，5-年存活率为93％。参见，例如，Luce等“Early Diagnosis Key to Epithelial OvarianCancer Detection”，The Nurse Practitioner，2003年12月，第41页。关于卵巢癌的大量背景信息在互联网上易于获得，例如，由美国癌症协会(www.cancer.org)提供的癌症参考信息的“Overview：Ovarian Cancer”(综述：卵巢癌)和OncologyTM Ovarian CancerV.1.2007中的NCCN临床实践指南(www.nccn.org)。
目前对于卵巢癌诊断的真实性是大多数病例--所有卵巢癌病例的81％--没有在最早的病期得到诊断。这是因为早期卵巢癌非常难以诊断。其症状可能不明显或在此时可能未注意到。或者，症状--如肿胀、消化不良、腹泻、便秘等--可能是不明确的并且与许多常见的和不太严重的病症相关。最重要的是，对于早期检测，尚无有效的测试。用于卵巢癌的早期准确检测的有效工具是关键的尚未满足的医学需求。
卵巢癌的生物标记
已经提出了诊断卵巢癌的各种生物标记，并且通过各种技术平台和数据分析工具加以阐明。令人感兴趣的用于各种病状的1,261种潜在蛋白生物标记的汇编由N.Leigh Anderson等提供，“A Target Listof Candidate Biomarkers for Targeted Proteomics”(用于靶向蛋白组学的候选生物标记的靶列表)，Biomarker Insights 2：1-48(2006)。该论文中所讨论的标记的电子列表可以在Plasma ProteomeInstitute的站点(http://www.plasmaproteome.org)找到。下面紧接着描述几项公开的研究并且在本说明书的结尾将许多其他研究列为参考文献。所有这些研究，本说明书中引用的所有其他文献以及2007年6月29日提交的相关临时专利申请系列号60/947,253和2008年3月19日提交的相关临时专利申请系列号61/037,946，在此全部引入作为参考。
例如，Cole，“Methods for detecting the onset，progressionand regression of gynecologic cancers”(检测妇科癌症的发作、进展和衰退的方法)，美国专利5,356,817(1994年10月18日)描述了检测妇女中妇科癌症存在的方法，所述癌症选自子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫癌和外阴癌，该方法包括：(a)测定来自患者的血浆或组织样品中CA 125的存在，并且在或大约在相同的时间；和(b)测定来自所述患者的身体非血液样品中的人绒毛膜促性腺激素β-亚基核心片段的存在，其中CA 125和人绒毛膜促性腺激素β-亚基核心片段的检测是妇女中妇科癌症存在的表示。描述了人绒毛膜促性腺激素β-亚基核心片段单独的测量可用于监控该癌症的进展和衰退。
Fung等，“Biomarker for ovarian and endometrial cancer：hepcidin”(卵巢癌和子宫内膜癌的生物标记：海帕西啶)，美国专利申请20070054329，2007年3月8日公开，描述了基于测量作为单一生物标记的海帕西啶和基于生物标记组来证明卵巢癌和子宫内膜癌状况的方法，所述的生物标记组包括海帕西啶加转甲状腺素蛋白，和那两个标记加至少一个选自以下的生物标记：Apo A1、转铁蛋白、CTAP-III和ITIH4片段。附加的组进一步包括β-2微球蛋白。通过质谱，特别是SELDI-MS或通过免疫测定测量了这些生物标记。并且通过ROC曲线分析分析了数据。
Fung等还描述了所用的海帕西啶水平结合其他生物标记的使用，并且推断提高了测试的预测功效。更具体地，提高的海帕西啶水平和降低的转甲状腺素蛋白水平与卵巢癌相关。提高的海帕西啶水平和降低的转甲状腺素蛋白水平以及Apo A1(降低的水平)、转铁蛋白(降低的水平)、CTAP-III(升高的水平)和ITIH4的内部片段(升高的水平)中一个或多个的水平一起也与卵巢癌相关。可以将之前的生物标记进一步结合β-2微球蛋白(升高的水平)、CA125(升高的水平)和/或其他已知卵巢癌生物标记，用于公开的诊断测试中。并且海帕西啶据说是海帕西啶-25，转甲状腺素蛋白据说是半胱氨酸化转甲状腺素蛋白，和/或ITIH4片段可能是ITIH4片段1。
Diamandis，“Multiple marker assay for detection of ovariancancer”(用于检测卵巢癌的多重标记测定)，美国专利申请20060134120，2006年6月22日公开，描述了检测多个与卵巢癌相关的激肽释放酶和任选CA125的方法，其中激肽释放酶标记含有或选自激肽释放酶5、激肽释放酶6、激肽释放酶7、激肽释放酶8、激肽释放酶10和激肽释放酶11。他的专利申请解释了这些激肽释放酶(其是分泌的丝氨酸蛋白酶标记的亚组)水平以及任选地CA125水平相对于相应的正常水平的显著差异是卵巢癌的表示。通过随着时间在相同患者中重复取样这些标记，Diamandis还发现了在后面的样品中的激肽释放酶水平和任选地CA125水平相对于之前的样品之间的显著差异表示患者的治疗对于抑制卵巢癌是有效的。通过蛋白质结合技术，例如，免疫测定和通过核苷酸阵列、PCR等技术评价了样品。
Gorelik等，“Multiplexed Immunobead-Based CytokineProfiling for Early Detection of Ovarian Cancer”(用于卵巢癌早期检测的基于多重免疫珠的细胞因子特征剖析)，见CancerEpidemiol Biomarkers Prev.2005：14(4)981-7(2005年4月)报道了一组分开不可能显示与疾病强烈相关的多个细胞因子提供了诊断潜能。相关专利申请“Multifactorial assay for cancer detection”(用于癌症检测的多因子测定)似乎是Lokshin等的，美国专利申请20050069963，2005年3月31日公开。根据该杂志论文，使用了新的多分析物LabMAP特征剖析技术，其可以同时测量多个标记。结合CA-125测量了在44名早期卵巢癌患者、45名健康妇女和37名良性骨盆肿瘤患者的血清中各种浓度的24种细胞因子(细胞因子/趋化因子、生长和血管生成因子)。
Gorelik等讨论的细胞因子中，六种标记，具体地是白细胞介素(IL)-6，IL-8，表皮生长因子(EGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，和CA-125一起，显示了卵巢癌和对照组之间血清浓度的显著差异。将这些标记中的IL-6、IL-8、VEGF、EGF和CA-125用于分类树分析中，据报道其导致了84％灵敏度及95％特异性。受试者操作特征性曲线(ROC)描述了使用标记组合产生了90％至100％的灵敏度和80％至90％的特异性。令人感兴趣地，对于CA-125单独的受试者操作特征性曲线导致70％至80％的灵敏度。用于区分良性病症和卵巢癌的论文中所述的分类树分析使用了CA-125、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-6、EGF和VEGF，其导致86.5％灵敏度和93.0％特异性。作者推断了使用LabMAP同时测试一组血清细胞因子和CA-125呈现了用于卵巢癌检测的有前景的方法。
Lokshin的相关专利申请，“Enhanced diagnostic multimarkerserological profiling”(增强的诊断多标记血清学特征剖析)，美国专利申请20070042405，2007年2月22日公开，描述了各种生物标记组和相关的用于诊断卵巢癌的方法。一种方法涉及确定患者血液中至少四种标记的水平，其中至少两种不同标记选自CA-125、催乳素、HE4(人附睾蛋白4)、sV-CAM和TSH；并且其中第三种标记和第四种标记选自CA-125、催乳素、HE4、sV-CAM、TSH、细胞角蛋白、sI-CAM、IGFBP-1、嗜酸粒细胞趋化蛋白和FSH，其中各自选自以上所列标记的第三种标记和第四种标记彼此不同并且不同于第一种和第二种标记，并且其中至少四种标记的调节异常表明了用于卵巢癌诊断的高特异性和灵敏度。另一组包括患者血液中至少八种标记，其中至少四种不同的标记选自CA-125、催乳素、HE 4、sV-CAM和TSH，并且其中第五种标记、第六种标记、第七种标记和第八种标记选自CA-125、催乳素、HE4、sV-CAM、TSH、细胞角蛋白、sI-CAM、IGFBP-1、嗜酸粒细胞趋化蛋白和FSH，并且进一步其中所述第五种标记、所述第六种标记、所述第七种标记和所述第八种标记彼此不同，并且不同于所述至少四种标记中的任何一种，其中所述至少八种标记的调节异常表示用于卵巢癌诊断的高特异性和灵敏度。
Lokshin(2007)专利申请还描述了血液标记组，其在患者血液样品中含有以下的两种或更多种：EGF(上皮生长因子)、G-CSF(粒细胞菌落刺激因子)、IL-6、IL-8、CA-125(癌抗原125)、VEGF(血管内皮生长因子)、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)、抗-IL6、抗-IL8、抗-CA-125、抗-c-myc、抗-p53、抗-CEA、抗-CA 15-3、抗-MUC-1、抗存活素、抗-bHCG、抗-骨桥蛋白、抗-PDGF、抗-Her2/neu、抗-Akt1、抗细胞角蛋白19、细胞角蛋白19、EGFR、CEA、激肽释放酶-8、M-CSF、FasL、ErbB2和Her2/neu，其中以下情况的两种或多种的存在表示患者中卵巢癌的存在：EGF(低)、G-CSF(高)、IL-6(高)、IL-8(高)、VEGF(高)、MCP-1(低)、抗-IL-6(高)、抗-IL-8(高)、抗-CA-125(高)、抗-c-myc(高)、抗-p.sup.53(高)、抗-CEA(高)、抗-CA15-3(高)、抗-MUC-1(高)、抗-存活素(高)、抗-bHCG(高)、抗-骨桥蛋白(高)、抗-Her2/neu(高)、抗-Akt1(高)、抗-细胞角蛋白19(高)、抗-PDGF(高)、CA-125(高)、细胞角蛋白19(高)、EGFR(低)、Her2/neu(低)、CEA(高)、FasL(高)、激肽释放酶-8(低)、ErbB2(低)和M-CSF(低)。示例性组包括但不限于：CA-125、细胞角蛋白-19、FasL、M-CSF；细胞角蛋白-19、CEA、Fas、EGFR、激肽释放酶-8；CEA、Fas、M-CSF、EGFR、CA-125；细胞角蛋白19、激肽释放酶8、CEA、CA125、M-CSF；激肽释放酶-8、EGFR、CA-125；细胞角蛋白-19、CEA、CA-125、M-CSF、EGFR；细胞角蛋白-19、激肽释放酶-8、CA-125、M-CSF、FasL；细胞角蛋白-19、激肽释放酶-8、CEA、M-CSF；细胞角蛋白-19、激肽释放酶-8、CEA、CA-125；CA125、细胞角蛋白19、ErbB2；EFG、G-CSF、IL-6、IL-8、VEGF和MCP-1；抗-CA15-3、抗-IL-8、抗-存活素、抗-p53和抗c-myc；抗-CA15-3、抗-IL-8、抗-存活素、抗-p53、抗c-myc、抗-CEA、抗-IL-6、抗EGF；和抗bHCG。
Chan等，“Use of biomarkers for detecting ovarian cancer”(用于检测卵巢癌的生物标记的用途)，美国公开专利申请20050059013，2005年3月17日公开，描述了证明患者体内卵巢癌状况的方法，其包括：(a)测量来自患者的样品中的至少一种生物标记，其中所述生物标记选自ApoA1、转甲状腺素蛋白、DELTA.N10、IAIH4片段及其组合，和(b)将所述测量与卵巢癌状况相关联。
Chan申请中的另一个实施方案描述了选自CA125、CA125II、CA15-3、CA19-9、CA72-4、CA195、肿瘤相关胰蛋白酶抑制剂(TATI)、CEA、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、唾液酸TN、半乳糖转移酶、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF、CSF-1)、溶血磷脂酸(LPA)、表皮生长因子受体胞外结构域的110kD成分(p110EGFR)、组织激肽释放酶(例如，激肽释放酶6和激肽释放酶10(NES-1))、前列腺蛋白酶、HE4、肌酸激酶B(CKB)、LASA、HER-2/neu、尿促性腺激素肽、Dianon NB70/K、组织肽抗原(TPA)、骨桥蛋白和结合珠蛋白的其他生物标记和所述标记的蛋白变体(例如，切割形式、同种型)。
基于ELISA的血清测试描述了用于上皮卵巢癌早期诊断中的四种蛋白(瘦素、催乳素、骨桥蛋白和胰岛素样生长因子)的评价。作者报道了没有单个蛋白能完全区分癌症组和健康对照组。然而，这四种蛋白的结合提供了95％的灵敏度，95％的阳性预测值(PPV)，95％的特异性和94％的阴性预测值(NPV)，据说这是对目前方法相当大的改进。Mor等，“Serum protein markers for early detection of ovariancancer”(用于卵巢癌早期检测的血清蛋白标记)，PNAS(102：21)7677-7682(2005)。
Mor等的相关专利申请“使用蛋白组学技术鉴定癌蛋白生物标记”，美国专利申请2005/0214826，2005年9月29日公开，描述了通过使用新的筛选方法鉴定的生物标记。据说将这些生物标记用来区分癌症患者和健康者，以及用于癌症的预后和监控。具体地，该专利申请的摘要涉及瘦素、催乳素、OPN和IGF-II用于这些目的的用途。所公开的发明在某种程度上更加概括地表征为涉及样品中选自以下的一个或多个生物标记的表达的标记：6Ckine、ACE、BDNF、CA125、E-选择蛋白、EGF、Eot2、ErbB1、卵泡抑素、HCC4、HVEM、IGF-II、IGFBP-1、IL-17、IL-1srII、IL-2sRa、瘦素、M-CSFR、MIF、MIP-1a、MIP3b、MMP-8、MMP7、MPIF-1、OPN、PARC、PDGFRb、催乳素、蛋白C、TGF-bRIII、TNF-R1、TNF-a、VAP-1、VEGF R2和VEGF R3。将样品中这些一个或多个生物标记表达与每种的预定标准相比的显著差异用来诊断癌症或帮助癌症的诊断。
Le Page等的专利申请“诊断卵巢癌的方法和用于此的试剂盒”，WO2007/030949，2007年3月22日公开，描述了通过检测FGF-2和CA125以及任选地IL-18的表达水平来确定患者是否患有卵巢癌的方法。
专利和科学文献中描述的其他方法包括血细胞中特定基因转录物表达的分析。参见，例如，Liew，“检测血液中癌相关基因转录物的方法”，美国公开专利申请2006/0134637，2006年6月22日。尽管尚未鉴定出卵巢癌特异性的基因转录物，据说表3J、3K和3X的转录产物表示了癌症的存在。还可以参见，Tchagang等，“Early Detectionof Ovarian Cancer Using Group Biomarkers”(使用生物标记组的卵巢癌的早期检测)，Mol.Cancer Ther.(1)：7(2008)。
另一种诊断方法涉及检测针对肿瘤相关抗原的循环抗体。参见，Nelson等，“抗原组及其使用方法”，美国专利申请2005/0221305，2005年10月6日公开；和Robertson“癌症检测方法和试剂”，美国专利申请2003/0232399，2003年12月18日公开。
妇科肿瘤学领域中迫切需要的是入侵最小化的临床测试(优选基于血清)，用于确定和预测卵巢癌的存在，这是基于一组有效的生物标记以及从大量不同组的样品鉴定的样品特征，以及用于在卵巢癌的各个病期以高准确度预测、诊断和监控卵巢癌的方法以及相关计算机系统和软件工具。
发明概述
本发明总地涉及癌症生物标记，特别是涉及与卵巢癌相关的生物标记。其提供了通过测量某些生物标记来预测、评价、诊断和监控癌症(特别是卵巢癌)的方法，并且进一步提供了一套或一组评价与卵巢癌相关的生物标记的表达水平的试剂。优选的生物标记组提供了患者体内卵巢癌的可检测分子特征。本发明提供了用于卵巢癌的预测或诊断测试，尤其是用于上皮卵巢癌，更特别地是用于早期卵巢癌(即，期I、II期或I期和II期一起)。
更具体地，预测测试以及相关的方法和产品还提供了有关卵巢癌进展病期，即：I期、II期、III期和IV期，以及晚期的有用的临床信息，所述的晚期反映出可以容易地归类为III期或IV期的相对晚期的肿瘤。总体而言，本发明还涉及新发现的体液(优选血流和血浆)中某些标记组的相对表达水平和患者的卵巢癌状况之间的关联。
在一个实施方案中，本发明提供了一套试剂来测量取自患者的流体样品中的一组或一套生物标记的表达水平，所述的流体样品如血液、血清、血浆、淋巴、脑脊髓液、腹水或尿液。在进一步的实施方案中，该试剂是多分析物组测定，包括用于评价这些生物标记组的表达水平的试剂。
在本发明的实施方案中，从组织样品(如组织活体检查切片)或从初级细胞培养物或培养液制备患者的样品。在进一步的实施方案中，在多肽水平确定生物标记的表达。相关的实施方案利用了用于该目的的免疫测定、酶联免疫吸附测定和多元免疫测定。
优选的生物标记组选自以下组的分子及其可测量的片段：(a)肌红蛋白，CRP(C反应性蛋白)，FGF碱性蛋白和CA 19-9；(b)丙肝NS4，核糖体P抗体和CRP；(c)CA 19-9，TGFα，EN-RAGE，EGF和HSP 90α抗体，(d)EN-RAGE，EGF，CA 125，纤维蛋白原，阿朴脂蛋白CIII，EGF，霍乱毒素和CA 19-9；(e)蛋白酶3(cANCA)抗体，纤维蛋白原，CA 125，EGF，CD40，TSH，瘦素，CA 19-9和淋巴细胞趋化因子；(f)CA125，EGFR，CRP，IL-18，阿朴脂蛋白CIII，腱糖蛋白C和阿朴脂蛋白A1；(g)CA125，β-2微球蛋白，CRP，铁蛋白，TIMP-1，肌酸激酶-MB和IL-8；(h)CA125，EGFR，IL-10，结合珠蛋白，CRP，胰岛素，TIMP-1，铁蛋白，α-2巨球蛋白，瘦素，IL-8，CTGF，EN-RAGE，淋巴细胞趋化因子，TNF-α，IGF-1，TNF RII，von Willebrand因子和MDC；(i)CA-125，CRP，EGF-R，CA-19-9，Apo-AI，Apo-CIII，IL-6，IL-18，MIP-1a，腱糖蛋白C和肌红蛋白；(j)CA-125，CRP，EGF-R，CA-19-9，Apo-AI，Apo-CIII，IL-6，MIP-1a，腱糖蛋白C和肌红蛋白；和(k)表II和表III中呈现的任一个生物标记组。
在另一个实施方案中，测量这些生物标记的试剂可以测量生物化学途径中的上游或下游发现的其他分子种类或测量这些生物标记和分子种类的片段。在一些情况下，相同的试剂可以准确地测量生物标记及其片段。
本发明的另一个实施方案涉及用于测量生物标记以及相关分子和片段的结合分子(或结合试剂)。所考虑的结合分子包括抗体(单克隆和多克隆的)，适配子等。
其他实施方案包括以测试试剂盒的形式提供的这些试剂，任选和书面说明一起，用于进行生物标记的评价来预测患者体内卵巢癌的可能性。
在其他实施方案中，本发明提供了预测患者体内卵巢癌可能性的方法，该方法基于检测或测量来自患者的样本或生物样品中前述生物标记的水平。如本说明书中所述的，这些生物标记的表达水平，特别是它们的相对表达水平，与不患有卵巢癌的对照患者组相比较的变化是该患者体内卵巢癌的预测。
在其他方面中，预测的卵巢癌的类型是浆液性、子宫内膜样、粘液性和透明细胞肿瘤。卵巢癌的预测包括疾病特定病期的预测，如I(IA、IB或IC)、II、III和IV期肿瘤。
在再一个实施方案中，本发明涉及形成生物标记相对水平的医师报告，并涉及通过邮件、传真、电子邮件等发送该报告。在一个实施方案中，通过互联网发送含有生物标记评价报告的数据流。在进一步的实施方案中，该报告包括关于患者体内卵巢癌存在或不存在或患者卵巢癌分层风险的预测，任选通过癌症的亚型或病期将风险分层。
根据本发明的另一个方面，将之前的生物标记水平评价结合其他诊断程序用于诊断目的，其他诊断程序如胃肠道评价、胸部x-射线、HE4测试、CA-125测试、全血细胞计数、超声波或腹部/骨盆计算机断层扫描、血液化学特征剖析和肝功测试。
本发明的再一个实施方案涉及取自患者的样品的评价，该患者有卵巢癌的症状或是处于卵巢癌的高风险中。其他实施方案涉及无卵巢癌症状的患者。有症状患者具有一个或多个以下的症状：骨盆腔肿块；腹水；腹胀；一般的腹部不适和/或疼痛(胀气、消化不良、压迫、肿胀、胃气胀、绞痛)；恶心、腹泻、便秘或尿频；食欲下降；即使进食很少以后，也有饱胀感；不明原因的体重增加或减轻；和阴道异常出血。可以将生物标记的水平结合这些症状的发现用于卵巢癌的诊断。
本发明的实施方案对于测定卵巢癌的存在是高度准确的。“高度准确”意指各自为至少约85％或更高的灵敏度和特异性，更优选至少约90％或92％，最优选至少95％或97％准确性。本发明的实施方案进一步包括具有至少约85％，90％或95％灵敏度和至少约55％，65％，75％，85％或90％或更高特异性的方法。其他实施方案包括具有至少约85％，90％或95％特异性和至少约55％，65％，75％，85％或90％或更高灵敏度的方法。
确定本发明的涉及灵敏度和特异性的实施方案用于具有卵巢癌症状并患有卵巢癌的患者群的，与具有卵巢癌症状但未患有卵巢癌的对照患者组相比较。在另一个实施方案中，确定了处于高卵巢癌风险中并患有卵巢癌的患者群的灵敏度和特异性，与处于高卵巢癌风险中但未患有卵巢癌的对照患者组相比较。在另一个实施方案中，确定了具有卵巢癌症状并患有卵巢癌的患者群的灵敏度和特异性，与不具有卵巢癌症状也未患有卵巢癌的对照患者组相比较。
在其他方面中，通过应用统计学方法来评价生物标记的水平，统计学方法如知识发现引擎(KDETM)、回归分析、判别分析、分类树分析、随机森林型结构、
Figure GPA00001011347500121
支持向量机、One R、kNN和启发式naive Bayes分析、neural nets及其变体。
在另一个实施方案中，提供了基于生物标记表达水平的预测或诊断模型。模型可以是软件编码的形式，计算机可读形式或书面说明的形式，用于评价生物标记的相对水平。
患者的医师可以在更宽泛的诊断范围中利用生物标记评价的报告，以便对给定的患有卵巢癌的患者作出更完整的风险评定。在进行该评定时，医师将考虑患者的临床症状，这包括如可疑的骨盆腔肿块和/或腹水、腹胀和没有另一种明显恶性肿瘤来源的其他症状这样的症状。用于有症状患者的一般实验室检查目前包括GI评价(如果临床上需要)，胸部x-射线，CA-125测试，CBC，超声波或腹部/盆腔CT(如果临床上需要)，使用LFT的化学特征剖析，并且可以包括家族史评价，连同遗传标记测试，如BRCA-1和BRCA-2。(一般地参见，NCCNClinical Practice Guidelines in OncologyTM for Ovarian Cancer，V.I.2007)。
本发明提供了新的和重要的其他信息来源，以帮助医师将患者患有卵巢癌的风险分级和计划下一步要采取的诊断步骤。本发明相似地还可以用于确定无症状高风险患者的卵巢癌风险以及作为筛选工具用于一般人群。考虑了可以由临床医师来使用本发明的方法，作为其他预测和诊断指示的整体评价中的一部分。
本发明还提供了评价现有的和候选的化疗剂以及其他类型的癌症治疗的治疗功效的方法。如本领域技术人员所知的，在治疗之前和治疗之后再次或任选地在治疗过程中的进展病期，如上所述确定取自患者的样品中的生物标记组的相对表达水平-或生物标记特征。这些生物标记相对表达与无癌症的表达水平特征(或与更接近无癌症的表达水平)或与稳定的无变化的相对生物标记表达水平的变化被解释为治疗功效。本领域技术人员将容易地理解这样的表达水平的特征对于癌症或前癌症、前恶性病症可以变为诊断性的或简单地推向这样的诊断特征，因为生物标记的相对比例比之前的变得更像是癌症相关特征。
在另一个实施方案中，本发明提供了确定患者是否潜在地产生癌症的方法。确定随着时间从患者获取的样本中的生物标记的相对表达水平，由此生物标记表达特征朝着癌症特征的变化被解释为朝向产生癌症的进展。
一旦完成了患者的分析，可以将样本的生物标记的表达水平以电子方式储存，并在将来的时间取回用于这样的比较目的。
本发明进一步涉及提供了高准确性卵巢癌测试的方法、软件产品、计算机系统和网络，以及相关的设备。
本说明书中所述的标记的组合提供了灵敏的、特异的和准确的方法，用于预测处于不同进展病期的卵巢癌的存在或检测处于不同进展病期的卵巢癌。如所述的样品的评价还可以与患者体内前恶性肿瘤或前临床症状的存在相关联。因此，预期所公开的方法可用于预测或检测样品中卵巢癌的存在，取自患者的样品中卵巢癌的不存在，卵巢癌的病期，卵巢癌的级别，卵巢癌的良性或恶性性质，卵巢癌的转移潜能，与卵巢癌相关的肿瘤的组织学类型，该癌症的缓慢进展或攻击性以及与患者体内卵巢癌的预防、诊断、表征和治疗相关的卵巢癌的其他特征。
进一步预期在此公开的方法通过评价暴露后测试动物的生物标记，也可以用于确定一种或多种测试剂用于抑制卵巢癌的功效，测定卵巢癌治疗的功效，监控卵巢癌的进展，选择用于抑制卵巢癌的药剂或治疗，监控患有卵巢癌的患者的治疗，监控患者体内卵巢癌的抑制，以及评定测试化合物的致癌潜能。
详述
通过人血清中各种分子种类的分析物水平的分析来鉴定生物标记组以及相关的方法和产品，人血清获自患有各种病期和亚型的卵巢癌的患者，患有非癌症妇科疾病的患者和正常受试者。通过我们在Rules-Based Medicine of Austin，TX的同事使用它们Multi-AnalyteProfile(MAP)平台(www.rulesbasedmedicine.com)友情进行了以下所述的免疫测试。
尽管优选的样品是血清，但是预期合适的样品可以源自任何生物来源或样品，如组织，提取物，细胞培养物，包括细胞(例如，肿瘤细胞)，细胞裂解物和生理性液体，如例如，全血，血浆，血清，唾液，导管灌洗液，目镜液体，脑脊髓液，汗液，尿液，乳汁，腹水液，滑液，腹膜液等。样品可以获自动物，优选哺乳动物，更优选灵长类动物，最优选人，使用等于以下人样品分析内容中讨论的那些的物种特异性结合剂。进一步预期可以将这些技术和标记组用于评价与人和兽医治疗发展相关的啮齿动物和其他动物，包括转基因动物中的药物治疗。
可以通过常规技术在使用前处理样品，如从血液制备血浆，稀释各种流体等。样品处理的方法可以涉及过滤、蒸馏、提取、浓缩、干扰成分的灭活、离液剂的加入、试剂的加入等。可以分离核酸(包括沉默子、调控和干扰RNA)，并且以下所述的它们的分析物的表达水平也可用于本发明的方法中。
样品和分析平台
用于分析来产生以下所讨论的大部分数据的一组血清样品含有150个卵巢癌样品和150个非卵巢癌样品。按照所述的使用这些样品的亚组。所述卵巢癌样品进一步含有一些上皮卵巢癌亚型：浆液性(64)、透明细胞(22)、子宫内膜样(35)、粘液性(15)、混合型(14)(即，由超过一种亚型组成)。卵巢癌样品的病期分布为：I期(41)、II期(23)、III期(68)、IV期(12)和未知病期(6)。
所述非卵巢癌样品组包括以下卵巢状况：良性(104)、正常卵巢(29)和低恶性潜能/交界(3)。样品组还包括来自患有其他癌症的患者的血清：子宫颈癌(7)、自宫内膜癌(6)和子宫癌(1)。
使用高通量、多分析物免疫测试平台来测量本说明书中所讨论的样品中的分析物水平。优选的平台是由Rules-Based Medicine，Inc.，Austin，TX研发的
Figure GPA00001011347500151
MAP系统。这在公司网站上有描述，并且在以下公开文本中也有描述，如Chandler等“用于急性冠状综合症诊断的方法和试剂盒”，美国专利申请2007/0003981，2007年1月4日公开，和相关的Spain等的申请“通用Shotgun测试”，美国专利申请2005/0221363，2005年10月6日公开。之前在Lokshin(2007)中已经描述了该平台，并且产生的数据用于卵巢癌生物标记的其他分析中。然而，可以使用任何免疫测试或系统。
简而言之，为了描述优选的分析物测量系统，MAP平台结合聚苯乙烯微球体，该微球体是用两种光谱不同的荧光染料内部染色的。通过使用准确比例的荧光染料，可以形成由100个不同的具有特定光谱地址的微球体组形成的阵列。每个微球体组可以展示不同的表面反应物。因为微球体组可以通过它们的光谱地址区分出来，可以将它们混合，使单个反应容器中高达100种不同的待同时测量的分析物。与报告分子结合的第三种荧光染料将在微球体表面发生的生物分子反应量化。随着微球体通过
Figure GPA00001011347500152
分析仪中两个分开的激光，可以在快速流动流体流中单个询问微球体。基于其光谱地址，高速数字特征处理将微球体归类，并以几秒/样品来定量表面上的反应。
本领域技术人员将认识到各种分析技术可以用来测定样品中的生物标记水平，按照本说明书中所述和要求的。本领域技术人员可获得的其他类型的结合试剂可以用来测量样品中指定分析物的水平。例如，可以在科学文献中容易地鉴定出适于评价给定分析物水平的各种结合剂或结合试剂。通常，合适的结合剂将特异性地结合分析物，换句话说，其以可检测的水平与分析物反应但没有可检测地与其他或不相关分析物反应(或以有限的交叉反应性反应)。预期合适的结合剂包括多克隆和单克隆抗体、适配子、RNA分子等。光谱方法也可以用来测量分析物的水平，包括免疫荧光、质谱、核磁共振和光学分光测定方法。根据待使用的结合剂，例如，可以在分析前，按照本领域技术人员已知的，通过稀释、纯化、变性、消化、分级等来处理样品。此外，例如，还可以测定肿瘤细胞或淋巴细胞中的基因表达。
还预期鉴定的生物标记可以具有多个用于免疫测试的抗原决定部位和/或用于其他类型结合剂的结合位点。因此，考虑了生物途径上游或下游鉴定的生物标记的肽片段或其他抗原决定部位，特异性蛋白的同种型乃至化合物或已经翻译修饰的可以取代鉴定的分析物或生物标记，只要适当地考虑相关和相对化学计量。本领域技术人员将认识到备选的抗体和结合剂可以用于测定任何特定分析物的水平，只要分析中包括了它们的各种特性和结合亲和性。
各种算法可以用来测量或测定本发明的方法和测试试剂盒中所用的分析物或生物标记的表达水平，通常考虑这些算法将能够测量分析物水平，超过简单截留值的测量。因此，考虑了这些算法的结果通常由美国食品药品管理局归类为多变量指数分析。特定类型的算法包括：知识发现引擎(KDETM)、回归分析、判别分析、分类树分析、随机森林型结构、
Figure GPA00001011347500161
支持向量机、One R、kNN和启发式naiveBayes分析、neural nets及其变体。
分析和实施例：
提供以下的讨论和实施例来描述和说明本发明。同样，不应当将它们解释为限制本发明的范围。本领域技术人员将充分认识到许多其他实施方案也落入本发明的范围内，如同在本说明书和权利要求中描述了一样。
为了发现提供信息的生物标记组使用KDETM的数据分析。Correlogic已经描述了在评价复杂数据集中使用评价和模式识别算法，包括知识发现引擎(KDETM)和
Figure GPA00001011347500162
参见，例如，Hitt等，美国专利No.6,925,389，“基于Hidden模式从生物数据区分生物状态的方法”(2005年8月2日授权)；Hitt，美国专利No.7,096,206，“启发式分类法”(2006年8月22日授权)和Hitt，美国专利No.7,240,038，“启发式分类法”(2007年7月3日授权)。使用该技术来评价源自卵巢癌样品的质谱数据在Hitt等的“用于卵巢癌检测的多个高分辨率血清蛋白组特征”中得到了进一步的阐明，这是美国公开专利申请2006/0064253，2006年3月23日公开。
通过Correlogic的知识发现引擎分析数据集时，发现以下的五个生物标记组提供了用于各个病期的卵巢癌的灵敏度和特异性，如表I中所示。特别地，KDE模型1[2_0008_20]对于I期卵巢癌获得相对高的准确性，并且包括这些标记：癌抗原19-9(CA19-9，Swiss-Prot登录号：Q9BXJ9)，C反应性蛋白(CRP，Swiss-Prot登录号：P02741)，成纤维细胞生长因子-碱性蛋白(FGF-碱性，Swiss-Prot登录号：P09038)和肌红蛋白(Swiss-Prot登录号：P02144)。KDE模型2[4_0002-10]对于III期、IV和“晚期”卵巢癌获得相对高的准确性，并且包括这些标记：丙肝NS 4抗体(Hep C NS4 Ab)，核糖体P抗体核CRP。KDE模型3[4_0009_140]对于I期获得相对高的准确性并包括这些标记：CA 19-9，TGFα，EN-RAGE(Swiss-Port登录号：P80511)，表皮生长因子(EGF，Swiss-Prot登录号：P01133)和HSP 90α抗体。KDE模型4[4_0026_100]对于II期和III期、IV和“晚期”卵巢癌获得相对高的准确性并包括这些标记：EN-RAGE，EGF，癌抗原125(CA125，Swiss-Prot登录号：Q14596)，纤维蛋白原(Swiss-Prot登录号：α链P02671；β链P02675；γ链P02679)，阿朴脂蛋白CIII(ApoCIII，Swiss-Prot登录号：P02656)，霍乱毒素和CA19-9。KDE模型5[4_0027_20]也对II期和极端III、IV和“晚期”卵巢癌获得相对高的准确性并包括这些标记：蛋白酶3(cANCA)抗体，纤维蛋白原，CA125，EGF，CD40(Swiss-Prot登录号：Q6P2H9)，甲状腺刺激激素(TSH，Swiss-Prot登录号：αP01215；βP01222P02679)，瘦素(Swiss-Prot登录号：P41159)，CA 19-9和淋巴细胞趋化因子(Swiss-Prot登录号：P47992)。预期本领域技术人员可以基于选定分析物的水平使用KDE分析工具来鉴定其他潜在有用的具有预测或诊断价值的生物标记组。注意到KDE算法可以基于相对丰度来选择和利用各种标记；并且给定的标记，例如模型I 中霍乱毒素的水平可以为零，但与特定分组中选定的其他标记结合是相关的。
本领域技术人员将认识到将KDE的相对性能与其他分析技术相比来鉴定提供信息的生物标记组时，如本说明书中所用的有限大小数据集可能导致不同的结果，例如，不同的标记组和不同的准确性。使用40个I期卵巢癌和40个正常/良性，基于相对小的数据集来建立这些特定的KDE模型，并在如上所述的II、III/IV期的平衡上进行了盲测。因此，I期样品的特异性反映出样品集的大小和潜在的过度配合。鉴于测试集相对于训练集相对较大的大小，还可望对于非卵巢癌样品平衡的特异性下降。总体而言，对于I期研发的生物标记组还提供了潜在有用的预测和诊断测试，鉴于高灵敏度值，该测试用于更后病期的卵巢癌。
然而，这些生物标记组的实例说明了存在可以调节来影响模型性能的各种参数。例如，在这些情况下，各种不同的特征结合在一起，使用了各种匹配值，使用了各种不同长度的遗传算法的评价并产生了节点数目不同的模型。通过本领域技术人员显而易见的常规实验，这些参数的组合可以用来产生基于具有临床相关性能的生物标记组的其他预测模型。
表I.使用知识发现引擎来产生I期特异性分类模型的分析结果
  模型名称   特征   匹配   世代   节点   I期灵敏度   I期特异性   I期准确性   II期灵敏度   III-IV期灵敏度   特异性
  2_0008_20   4   0.9   20   12   75   100   87.5   60.9   46.5   82.6
  4_0002_10   3   0.7   10   4   75   100   87.5   69.6   82.6   56
  4_0009_140   5   0.6   140   5   75   100   87.5   43.5   39.5   71.6
  4_0026_100   9   0.7   100   5   87.5   100   93.8   78.3   84.9   67
  4_0027_20   9   0.8   20   5   87.5   100   93.8   78.3   84.9   60.6
使用随机森林型结构来发现提供信息的生物标记组的方法和分析
本领域技术人员已知的优选分析技术是Breiman，随机森林型结构。Machine Learning，2001.45：5-32；如Segel，Machine LearningBenchmarks and Random Forest Regression，2004和Robnik-Sikonja，Improving Random Forests，见Machine Learning，ECML，2004Proceedings，J.F.B.等，编辑，2004，Springer：Berlin中有进一步的描述。其他随机森林型结构的变化形式也是有用的并考虑用于本发明的方法中，例如，回归森林型结构，存活森林型结构和加权群体随机森林型结构。
如上所述使用模型组样品，用于使用KDE算法构建的诊断模型。因为本领域技术人员已知，在一些情况下，每个分析物测试是变量的独立测量，合适的是将数据分级，对于每个测试的不同变量而进行调节。在这样的情况下，biweight、MAD或等值定标(equivalent scaling)将是合适的，尽管在一些情况下，不期望定标具有明显的影响。在获得以下所讨论的结果中使用了随机森林型结构顶部的自溢方法(bootstrap)层。
在本发明的优选实施方案中，所考虑的生物标记组是：
a.癌抗原125(CA125，Swiss-Prot登录号：Q14596)和表皮生长因子受体(EGF-R，Swiss-Prot登录号：P00533)。
b.CA125和C反应性蛋白(CRP，Swiss-Prot登录号：P02741)。
c.CA125，CRP和EGF-R。
d.CA125，CRP和EGF-R中的任何一种或多种，加上铁蛋白(Swiss-Prot登录号：重链P02794；轻链P02792)，白细胞介素-8(IL-8，Swiss-Prot登录号：P10145)和金属蛋白酶1的组织抑制剂(TIMP-1，Swiss-Prot登录号：P01033)，
e.表II和表III中呈现的生物标记组的任一种。
f.前述生物标记组(a-e)任一组加上以下列表中的其他生物标记中的任一种或多种(如果之前在前述组(a-e)中没有包括)。根据经验或通过文献综述鉴定了这些其他的生物标记：α-2巨球蛋白(A2M，Swiss-Prot登录号：P01023)，阿朴脂蛋白A1-1(ApoA1，Swiss-Prot登录号：P02647)，阿朴脂蛋白C-III(ApoCIIISwiss-Prot登录号：P02656)，阿朴脂蛋白H(ApoH，Swiss-Prot登录号：P02749)，β-2微球蛋白(B2M，Swiss-Prot登录号：P23560)，β-细胞素(Swiss-Prot登录号：P35070)，C反应性蛋白(CRP，Swiss-Prot登录号：P02741)。癌抗原19-9(CA19-9，Swiss-Prot登录号：Q9BXJ9)，癌抗原125(CA125，Swiss-Prot登录号：Q14596)，2型胶原抗体，肌酸激酶-MB(CK-MB，Swiss-Prot登录号：脑P12277；肌肉P06732)，C反应性蛋白(CRP，Swiss-Prot登录号：P02741)，结缔组织生长因子(CTGF，Swiss-Prot登录号：P29279)，双链DNA抗体(dsDNA Ab)，EN-RAGE(Swiss-Prot登录号：P80511)，嗜酸性粒细胞趋化因子(嗜酸细胞活化趋化因子)(C-C基序趋化因子11，小的可诱导细胞因子A11和嗜曙红细胞趋化蛋白，Swiss-Prot登录号：P51671)，表皮生长因子受体(EGF-R，Swiss-Prot登录号：P00533)，铁蛋白(Swiss-Prot登录号：重链P02794；轻链P02792)，促卵泡激素(FSH，促卵泡激素β亚基，FSH-β，FSH-B，促滤泡素β链，促滤泡素亚基β，Swiss-Prot登录号：P01225)，结合珠蛋白(Swiss-Prot登录号：P00738)，HE4(主要的附睾特异性蛋白E4，附睾分泌蛋白E4，推定的蛋白酶抑制剂WAP5和WAP四-二硫化物核心结构域蛋白2，Swiss-Prot登录号：Q14508)，胰岛素(Swiss-Prot登录号：P01308)，胰岛素样生长因子I(IGF-I，Swiss-Prot登录号：P01343)，胰岛素样生长因子II(IGF-II，生长调节素-A，Swiss-Prot登录号：P01344)，胰岛素因子VII(Swiss-Prot登录号：P08709)，白细胞介素-6(IL-6，Swiss-Prot登录号：P05231)，白细胞介素-8(IL-8，Swiss-Prot登录号：P10145)，白细胞介素-10(IL-10，Swiss-Prot登录号：P22301)，白细胞介素-18(IL-18，Swiss-Prot登录号：Q14116)，瘦素(Swiss-Prot登录号：P41159)，淋巴细胞趋化因子(Swiss-Prot登录号：P47992)，巨噬细胞衍生的趋化因子(MDC，Swiss-Prot登录号：O00626)巨噬细胞抑制因子(SWISS PROT)，巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α，Swiss-Prot登录号：P10147)，巨噬细胞迁移抑制因子(MIF，苯丙酮酸互变异构酶，糖基化抑制因子，GIF，Swiss-Prot登录号：P14174)，肌红蛋白(Swiss-Prot登录号：P02144)，骨桥蛋白(骨唾液酸蛋白1，分泌的磷蛋白1，SPP-1，尿石蛋白，肾桥蛋白，尿桥蛋白，Swiss-Prot登录号：P10451)，胰岛细胞(GAD)抗体，催乳素(Swiss-Prot登录号：P01236)，干细胞因子(SCF，Swiss-Prot登录号：P21583)，腱糖蛋白C(Swiss-Port登录号：P24821)，金属蛋白酶I的组织抑制剂(TIMP-1，Swiss-Prot登录号：P01033)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α，Swiss-Prot登录号：P01375)，肿瘤坏死因子RII(TNF-RII，Swiss-Prot登录号：Q92956)，vonWillebrand因子(vWF，Swiss-Prot登录号：P04275)和本说明书中引用的参考文献中鉴定为对癌症提供信息的其他生物标记。
使用随机森林型结构分析方法，鉴定了优选的七个生物标记组，其对于I期卵巢癌具有高的预测价值。其包括：ApoA1、ApoCIII、CA125、CRP、EGF-R、IL-18和腱糖蛋白。在构建和选择的过程中，通过随机森林型结构使用这些生物标记产生的对于I期癌症相对更准确的模型，对于I期卵巢癌的灵敏度为约80％至约85％。以及对于II期，灵敏度为约95，对于III/IV期，灵敏度约为94％。整体特异性为约70％。
相似地，鉴定了对于II期具有高预测价值的优选七个生物标记组。其包括：B2M、CA125、CK-MB、CRP、铁蛋白、IL-8和TIMP1。对于II期的优选模型具有约82％的灵敏度和约88％的特异性。
对于III期、IV期和晚期卵巢癌，鉴定了以下的19个生物标记组：A2M、CA125、CRP、CTGF、EGF-R、EN-RAGE、铁蛋白、结合珠蛋白、IGF-1、IL-8、IL-10、胰岛素、瘦素、淋巴细胞趋化因子、MDC、TIMP-1、TNF-α、TNF-RII、vWF。对于III/IV期的优选模型具有约86％的灵敏度和约89％的特异性。
用于检测、诊断和监控卵巢癌的其他优选生物标记或分析物组示于表II和表III种。这些组包括CA-125、CRP和EGF-R，并且在大部分情况种，包括CA19-9。在表II种，20个这样的七个分析物的组显示于第1至20栏中，每个分析物选自20个优选的分析物。在表III中，另外20个这样的七个分析物的组显示于栏1至20中，每个分析物选自23个优选的分析物。
Figure GPA00001011347500231
用于卵巢癌所有病期的其他优选的生物标记组(模型)包括：(a)CA-125、CRP、EGF-R、CA-19-9、Apo-AI、Apo-CIII、IL-6、IL-18、MIP-1a、腱糖蛋白C和肌红蛋白；(b)CA125、CRP、CA19-9、EGF-R、肌红蛋白、IL-18、ApoCIII；和(c)CA125、CRP、EGF-R、CA19-9、ApoCIII、MIP-1a、肌红蛋白、IL-18、IL-6、Apo-AI、腱糖蛋白C、vWF、结合珠蛋白、IL-10。任选地，可以将以下生物标记中的任何一种或多种加入这些中或加入以上文中或表格中公开的其他生物标记组中的任何一种中(至任何一种这样的组尚未在此特别指出的程度)：vWF、结合珠蛋白、IL-10、IGF-I、IGF-II、催乳素、HE4、ACE、ASP和抵抗素。
以上所述的优选生物标记中的任何两种或多种将具有预测价值，然而，将一种或多种其他优选的标记加入在此所述的任一个分析组中可以提高该组用于临床目的的预测价值。例如，加入一种或多种以上所示的或本说明书中引用的参考文献中另外鉴定的不同生物标记也可以提高生物标记组的预测价值，并因此特别进行了考虑。本领域技术人员可以容易地测定这些其他的生物标记的效用。考虑了适于加入本说明书中公开或要求的生物标记套(或组)的其他生物标记将不会导致灵敏度或特异性下降，没有相应的灵敏度或特异性增加或没有相应的生物标记组整体稳固性的增加。优选至少约80％或更高，更优选至少约85％或更高，最优选至少约90％或95％或更高的灵敏度和/或特异性。
为了实践本发明的方法，必须测定每种生物标记分析物的合适截留水平，用于癌症样品与对照样品的比较。如上所述，对于该目的，优选使用至少约40个癌症样品和40个良性样品(包括良性、非恶性疾病和正常受试者)，优选年龄、性别相匹配的病例。优选更大的样品组。本领域技术人员将测量选定的生物标记组中的每个生物标记的水平，然后使用算法，优选如随机森林型结构，来比较癌症样品中的分析物水平和对照样品中的分析物水平。以这种方式，可以基于相关疾病类型的提供信息的截留来制备预测特征剖析。优选使用分开的样品确认组来证实由此测定的截留值。可以通过在临床试验中获得允诺的(或匿名的)样品或从储存库来获得病例或对照样品，储存库如前列腺、肺、结直肠和卵巢癌的筛选研究-国家癌症研究协会资助的PLCO试验(http://www.cancer.gov/clinicaltrials/PLCO-1)或妇科肿瘤学组织(http://www.gog.org/)。还优选在多个部位获得的样品。
可以将使用所公开的预测生物标记组测定的患者样本的分析结果输出，这有利于使用者或诊断医生，或另外可以呈现在介质上，如但不限于，计算机屏幕、计算机可读介质、纸张或任何其他可视介质。
之前的实施方案和本发明的优势一部分列于之前的描述和实施例中，一部分从该描述和实施例对于本领域技术人员来说将是显而易见的并可以进一步按照在此公开的从实践本发明中认识到。例如，本发明的技术可容易地应用于监控个体中的卵巢癌进展，通过如上所述的评价样本或生物样品，然后在一个或多个随后的时间点重复该评价，以致于相关生物标记随着时间的表达差异或调节异常可表示个体中卵巢癌的进展或对治疗的响应。本专利申请中确定的所有参考文献、专利、杂志文章、网页和其他文件在此以其整体引入作为参考。
卵巢癌生物标记-参考文献
1.Ahmed，N.，et al.，Proteomic-based identification of haptoglobin-1 precursor as a novelcirculating biomarker of ovarian cancer.Br J Cancer，2004.91(1)：p.129-40.
2.Ahmed，N.，et al.，Cell-free 59 kDa immunoreactive integrin-linked kinase：a novelmarker for ovarian carcinoma.Clin Cancer Res，2004.10(7)：p.2415-20.
3.Ahmed，N.，et al.，Proteomic tracking of serum protein isoforms as screening biomarkersof ovarian cancer.Proteomics，2005.5(17)：p.4625-36.
4.Akcay，T.，et al.，Significance of the O6-methylguanine-DNA methyltransferase andglutathione S-transferase activity in the sera of patients with malignant and benign ovariantumors.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2005.119(1)：p.108-13.
5.An，H.J.，et al.，Profiling of glycans in serum for the discovery of potential biomarkersfor ovarian cancer.J Proteome Res，2006.5(7)：p.1626-35.
6.Baron，A.T.，et al.，Soluble epidermal growth factor receptor(sEGFR)[corrected]andcancer antigen 125(CA125)as screening and diagnostic tests for epithelial ovarian cancer.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005.14(2)：p.306-18.
7.Baron-Hay，S.，et al.，Elevated serum insulin-like growth factor binding protein-2 as aprognostic marker in patients with ovarian cancer.Clin Cancer Res，2004.10(5)：p.1796-806.
8.Bast，R.C.，Jr.，et al.，Prevention and early detection of ovarian cancer：missionimpossible？Recent Results Cancer Res，2007.174：p.91-100.
9.Ben-Arie，A.，et al.，Elevated serum alkaline phosphatase may enable early diagnosis ofovarian cancer.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1999.86(1)：p.69-71.
10.Bergen，H.R.，3rd，et al.，Discovery of ovarian cancer biomarkers in serum usingNanoLC electrospray ionization TOF and FT-ICR mass spectrometry.Dis Markers，2003.19(4-5)：p.239-49.
11.Bignotti，E.，et al.，Gene expression profile ofovarian serous papillary carcinomas：identification of metastasis-associated genes.Am J Obstet Gynecol，2007.196(3)：p.245 e1-11.
12.Boran，N.，et al.，Significance of serum and peritoneal fluid lactate dehydrogenase levelsin ovarian cancer.Gynecol Obstet Invest，2000.49(4)：p.272-4.
13.Chen，Y.D.，et al.，Artificial neural networks analysis of surface-enhanced laserdesorption/ionization mass spectra of serum protein pattern distinguishes colorectal cancer fromhealthy population.Clin Cancer Res，2004.10(24)：p.8380-5.
14.Chen，Y.D.，et al.，[Application of serum protein pattern model in diagnosis of colorectalcancer].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2004.26(7)：p.417-20.
15.Chatterjee，M.，et al.，Diagnostic markers of ovarian cancer by high-throughput antigencloning and detection on arrays.Cancer Res，2006.66(2)：p.1181-90.
16.Clarke，C.H.，et al.，Proteomics discovery of urinary biomarkers for early stage ovariancancer，in 2007 Annual Meeting of AACR Conference.2007：Los Angeles Convention Center，LA，CA.
17.Conover，C.A.and K.R.Kalli，Methods of detecting ovarian neoplasia.2005：USA.
18.Cox，C.J.，R.G.Freedman，and H.A.Fritsche，Lacto-N-fucopentaose III activity in theserum of patients with ovarian carcinoma.Gynecol Obstet Invest，1986.21(3)：p.164-8.
19.Devine，P.L.，et al.，Serum mucin antigens CASA and MSA in tumors of the breast，ovary，lung，pancreas，bladder，colon，and prostate.A blind trial with 420 patients.Cancer，1993.72(6)：p.2007-15.
20.Dhokia，B.，et al.，A new immunoassay using monoclonal antibodies HMFG1 andHMFG2 together with an existing marker CA125 for the serological detection and managementof epithelial ovarian cancer.Br J Cancer，1986.54(6)：p.891-5.
21.Diefenbach，C.S.，et al.，Preoperative serum YKL-40 is a marker for detection andprognosis of endometrial canccr.Gynecol Oncol，2007.104(2)：p.435-42.
22.Draghici，S.，M.Chatterjee，and M.A.Tainsky，Epitomics：serum screening for the earlydetection of cancer on microarrays using complex panels of tumor antigens.Expert Rev MolDiagn，2005.5(5)：p.735-43.
23.Einhorn，N.，et al.，CA 125 assay used in conjunction with CA 15-3 and TAG-72 assaysfor discrimination between malignant and non-malignant diseases of the ovary.Acta Oncol，1989.28(5)：p.655-7.
24.Erkanli，A.，et al.，Application of Bayesian modeling of autologous antibody responsesagainst ovarian tumor-associated antigens to cancer detection.Cancer Res，2006.66(3)：p.1792-8.
25.Fioretti，P.，et al.，Preoperative evaluation of CA 125 and CA 19-9 serum levels inpatients with ovarian masses.Eur J Gynaecol Oncol，1988.9(4)：p.291-4.
26.Fung，E.T.，et al.Novel biomarkers to aid in the differential diagnosis of a pelvic mass.in IGCS Conference.2006.Santa，Monica，CA.
27.Fung，E.T.，et al.，Classification of cancer types by measuring variants of host responseproteins using SELDI serum assays.Int J Cancer，2005.115(5)：p.783-9.
28.Fung(a)，E.T.，et al.Novel biomarkers that predict survival in patients with ovariancancer.2006.
29.Gadducci，A.，et al.，The serum concentrations of TAG-72 antigen measured with CA72-4 IRMA in patients with ovarian carcinoma.Preliminary data.J Nucl Med Allied Sci，1989.33(1)：p.32-6.
30.Gorelik，E.，et al.，Multiplexcd immunobead-based cytokine profiling for early detectionof ovarian cancer.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005.14(4)：p.981-7.
31.Hellstrom，I.，et al.，Mesothelin variant I is released from tumor cells as a diagnosticmarker.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2006.15(5)：p.1014-20.
32.Ibanez de Caceres，I.，et al.，Tumor cell-specific BRCA1 and RASSF1Ahypermethylation in serum，plasma，and peritoneal fluid from ovarian cancer patients.CancerRes，2004.64(18)：p.6476-81.
33.Inoue，M.，et al.，Sialyl Lewis-Xi antigen in patients with gynecologic tumors.ObstetGynecol，1989.73(1)：p.79-83.
34.Inoue，M.，et al.，[The clinical value of sialyl SSEA-1 antigen in patients withgynecologic tumors].Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi，1987.39(12)：p.2120-4.
35.Kizawa，I.，Y.Kikuchi，and K.Kato，[Diagnostic value of biochemical tumor markers inserum of patients with cancer of the ovary].Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi，1983.35(3)：p.251-8.
36.Knauf，S.，et al.，A study of the NB/7OK and CA 125 monoclonal antibodyradioimmunoassays for measuring serum antigen levels in ovarian cancer patients.Am J ObstetGynecol，1985.152(7 Pt 1)：p.911-3.
37.Kobayashi，H.，T.Terao，and Y.Kawashima，Clinical evaluation of circulating serumsialyl Tn antigen levels in patients with epithelial ovarian eancer.J Clin Oncol，1991.9(6)：p.983-7.
38.Koelbl，H.，et al.，A comparative study of mucin-like carcinoma-associated antigen(MCA)，CA 125，CA 19-9and CEA in patients with ovarian cancer.Neoplasma，1989.36(4)：p.473-8.
39.Koivunen，E.，et al.，Cyst fluid of ovarian cancer patients contains high concentrations oftrypsinogen-2.Cancer Res，1990.50(8)：p.2375-8.
40.Kong，F.，et al.，Using proteomic approaches to identify new biomarkers for detectionand monitoring of ovarian cancer.Gynecol Oncol，2006.100(2)：p.247-53.
41.Kozak，K.R.，et al.，Identification of biomarkers for ovarian cancer using strong anion-exchange ProteinChips：potential use in diagnosis and prognosis.Proc Natl Acad Sci U S A，2003.100(21)：p.12343-8.
42.Kozak，K.R.，et al.，Characterization of serum biomarkers for detection of early stageovarian cancer.Proteomics，2005.5(17)：p.4589-96.
43.Lambeck，A.J.，et al.，Serum Cytokine Profiling as a Diagnostic and Prognostic Tool inOvarian Cancer：A Potential Rolc for Interleukin 7.Clin Cancer Res，2007.13(8)：p.2385-2391.
44.Le Page，C.，et al.，From gene profiling to diagnostic markers：IL-18 and FGF-2complement CA 125 as serum-based markers in epithelial ovarian cancer.Int J Cancer，2006.118(7)：p.1750-8.
45.Lim，R.，et al.，Neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL)an early-screeningbiomarker for ovarian cancer：NGAL is associated with epidermal growth factor-inducedepithelio-mesenchymal transition.Int J Cancer，2007.120(11)：p.2426-34.
46.Lin，Y.W.，et al.，Plasma proteomic pattern as biomarkers for ovarian cancer.Int JGynecol Cancer，2006.16 Suppl 1：p.139-46.
47.Lokshin，A.，Enhanced diagnostic multimarker serological profiling.2007：USA.
48.Lokshin，A.E.，et al.，Circulating IL-8 and anti-IL-8 autoantibody in patients with ovariancancer.Gynecol Oncol，2006.102(2)：p.244-51.
49.Lopez，M.F.，et al.，A novel，high-throughput workflow for discovery and identificationof serum carrier protein-bound Peptide biomarker candidates in ovarian cancer samples.ClinChem，2007.53(6)：p.1067-74.
50.Malki，S.，et al.，Expression and biological role of the prostaglandin D synthase/SOX9pathway in human ovarian cancer cells.Canccr Lett，2007.
51.Massi，G.B.，et al.，The significance of measurement of several oncofetal antigens indiagnosis and management of epithelial ovarian tumors.Eur J Gynaecol Oncol，1983.4(2)：p.88-93.
52.Meden，H.，et al.，Elevated serum levels of a c-erbB-2 oncogene product in ovariancancer patients and in pregnancy.J Cancer Res Clin Oncol，1994.120(6)：p.378-81.
53.Mehta，A.I.，et al.，Biomarker amplification by serum carrier protein binding.DisMarkers，2003.19(1)：p.1-10.
54.Meinhold-Heerlein，I.，et al.，An integrated clinical-genomics approach identifies acandidate multi-analyte blood test for serous ovarian carcinoma.Clin Cancer Res，2007.13(2Pt1)：p.458-66.
55.Miszczak-Zaborska，E.，et al.，The activity of thymidine phosphorylase as a new ovariantumor marker.Gynecol Oncol，2004.94(1)：p.86-92.
56.Moore，L.E.，et al.，Evaluation of apolipoprotein A1 and posttranslationally modifiedforms of transthyretin as biomarkers for ovarian cancer detection in an independent studypopulation.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2006.15(9)：p.1641-6.
57.Mor，G.，et al.，Serum protein markers for early detection of ovarian cancer.Proc NatlAcad Sci U S A，2005.102(21)：p.7677-82.
58.Moscova，M.，D.J.Marsh，and R.C.Baxter，Protein chip discovery of secrctcd proteinsregulated by the phosphatidylinositol 3-kinase pathway in ovarian cancer celllines.Cancer Res，2006.66(3)：p.1376-83.
59.Nakae，M.，et al.，Preoperative plasma osteopontin level as a biomarker complementaryto carbohydrate antigen 125 in predicting ovarian cancer.J Obstet Gynaecol Res，2006.32(3)：p.309-14.
60.Nozawa，S.，et al.，[Galactosyltransferase isozyme II(GT-II)as a new tumor marker forovarian cancers--especially for clear cell carcinoma].Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi，1989.41(9)：p.1341-7.
61.Nozawa，S.，et al.，[Clinical significance of galactosyltransferase associated with tumor(GAT)，a new tumor marker for ovarian cancer--with special reference to the discriminationbetween ovarian cancer and endometriosis].Gan To Kagaku Ryoho，1994.21(4)：p.507-16.
62.Paliouras，M.，C.Borgono，and E.P.Diamandis，Human tissue kallikreins：The cancerbiomarker family.Cancer Lett，2007.249(1)：p.61-79.
63.Paulick，R.，et al.，Clinical significance of different serum tumor markers ingynecological malignancies.Cancer Detect Prev，1985.8(1-2)：p.115-20.
64.Plebani，M.，et al.，Combined use of urinary UGP and serum CA 125 in the diagnosis ofgynecological cancers.Anticancer Res，1996.16(6B)：p.3833-8.
65.Robertson，D.M.，E.Pruysers，and T.Jobling，Inhibin as a diagnostic marker for ovariancancer.Cancer Lett，2007.249(1)：p.14-17.
66.Rzymski，P.，et al.，[Evaluation of serum sICAM-1 amd CA-125 in patients with ovariantumors--preliminary report].Ginekol Pol，2002.73(11)：p.1090-5.
67.Sawada，M.，et al.，Immunosuppressive acidic protein in patients with gynecologiccancer.Cancer，1984.54(4)：p.652-6.
68.Scambia，G.，et al.，CA 15-3 as a tumor marker in gynecological malignancies.GynecolOncol，1988.30(2)：p.265-73.
69.Scambia，G.，et al.，Measurement of a monoclonal-antibody-defined antigen(90K)in thesera of patients with ovarian cancer.Anticancer Res，1988.8(4)：p.761-4.
70.Scholler，N.，et al.，Bead-based ELISA for validation of ovarian cancer early detectionmarkers.Clin Cancer Res，2006.12(7 Pt 1)：p.2117-24.
71.Shan，L.，L.Davis，and S.L.Hazen，Plasmalogens，a new class of biomarkers for ovariancancer detection，in 55′th ASMS Annual Conference.2007：Indianapolis，IN.
72.Simon，I.，et al.，Evaluation of the novel serum markers B7-H4，Spondin 2，and DcR3 fordiagnosis and early detection of ovarian cancer.Gynecol Oncol，2007.
73.Simon，I.，et al.，B7-h4 is a novel membrane-bound protein and a candidate serum andtissue biomarker for ovarian cancer.Cancer Res，2006.66(3)：p.1570-5.
74.Simon，R.，Development and evaluation of therapeutically relevant predictive classifiersusing gene expression profiling.J Natl Cancer Inst，2006.98(17)：p.1169-71.
75.Skates，S.J.，et al.，Preoperative sensitivity and specificity for early-stage ovarian cancerwhen combining cancer antigen CA-125II，CA 15-3，CA 72-4，and macrophage colony-stimulating factor using mixtures of multivariate normal distributions.J Clin Oncol，2004.22(20)：p.4059-66.
76.Skates，S.J.，et al.，Pooling of case specimens to create standard serum sets for screeningcancer biomarkers.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2007.16(2)：p.334-41.
77.Sun，Z.，et al.，A protein chip system for parallel analysis of multi-tumor markers and itsapplication in canccr detection.Anticancer Res，2004.24(2C)：p.1159-65.
78.Tas，F.，et al.，The value of serum bcl-2 levels in advanced epithelial ovarian cancer.MedOncol，2006.23(2)：p.213-7.
79.Taylor，D.D.，C.Gercel-Taylor，and S.A.Gall，Expression and shedding of CD44 variantisoforms in patients with gynecologic malignancies.J Soc Gynecol Investig，1996.3(5)：p.289-94.
80.Tosner，J.，J.Krejsek，and B.Louda，Serum prealbumin，transferrin and alpha-1-acidglycoprotein in patients with gynecological carcinomas.Neoplasma，1988.35(4)：p.403-11.
81.Tsigkou，A.，et al.，Total inhibin is a potential serum marker for epithelial ovarian cancerJ Clin Endochrin Metab，2007.
82.Tsukishiro，S.，et al.，Preoperative serum thrombopoietin levels are higher in patientswith ovarian cancer than with benign cysts.EurJ Obstet Gynecol Reprod Biol，2005.
83.Vlahou，A.，et al.，Diagnosis of Ovarian Cancer Using Decision Tree Classification ofMass Spectral Data.J Biomed Biotechnol，2003.2003(5)：p.308-314.
84.Woong-Shick，A.，et al.，Identification of hemoglobin-alpha and-beta subunits aspotential serum biomarkers for the diagnosis and prognosis of ovarian cancer.Cancer Sci，2005.96(3)：p.197-201.
85.Wu，S.P.，et al.，SELDI-TOF MS profiling of plasma proteins in ovarian cancer.TaiwanJ Obstet Gynccol，2006.45(1)：p.26-32.
86.Xu，Y.，et al.，Lysophosphatidic acid as a potential biomarker for ovarian and othergynecologic cancers.Jama，1998.280(8)：p.719-23.
87.Yabushita，H.，et al.，Combination assay of CA 125，TPA，IAP，CEA，and ferritin inserum for ovarian cancer.Gynecol Oncol，1988.29(1)：p.66-75.
88.Ye，B.，et al.，Proteomic-based discovery and characterization of glycosylatedeosinophil-derived neurotoxin and COOH-terminal osteopontin fragments for ovarian cancer inurine.Clin Cancer Res，2006.12(2)：p.432-41.
89.Yu，J.K.，et al.，An integrated approach utilizing proteomics and bioinformatics to detectovarian cancer.J Zhejiang Univ Sci B，2005.6(4)：p.227-31.
90.Yurkovetsky，Z.R.，Serum Multimarker Assay for Early Detection of Ovarian Cancer，in14′th Internatiional Molecular MedicineT ri-Conference.2007：Moscone Norht ConventionCenter，San Fransisco，CA.
91.Zhang，H.，et al.，Biomarker discovery for ovarian cancer using SELDI-TOF-MS.Gynecol Oncol，2006.102(1)：p.61-6.
92.Zhang，Z.，et al.，Three biomarkers identified from serum proteomic analysis for thedetection of early stage ovarian cancer.Cancer Res，2004.64(16)：p.5882-90.
93.Zhao，C.，et al.，Circulating haptoglobin is an independent prognostic factor in the sera ofpatients with epithelial ovarian cancer.Neoplasia，2007.9(1)：p.1-7.

Claims (20)

1.一组测量样本中的生物标记水平的试剂，其中生物标记选自以下的生物标记及其可测量片段的组：(a)肌红蛋白，CRP，FGF碱性蛋白和CA 19-9；(b)丙肝NS4，核糖体P抗体和CRP；(c)CA 19-9，TGFα，EN-RAGE，EGF和HSP 90α抗体，(d)EN-RAGE，EGF，CA 125，纤维蛋白原，阿朴脂蛋白CIII，EGF，霍乱毒素和CA 19-9；(e)蛋白酶3(cANCA)抗体，纤维蛋白原，CA 125，EGF，CD40，TSH，瘦素，CA19-9和淋巴细胞趋化因子；(f)CA 125，EGFR，CRP，IL-18，阿朴脂蛋白CIII，腱糖蛋白C和阿朴脂蛋白A1；(g)CA 125，β-2微球蛋白，CRP，铁蛋白，TIMP-1，肌酸激酶-MB和IL-8；(h)CA 125，EGFR，IL-10，结合珠蛋白，CRP，胰岛素，TIMP-1，铁蛋白，α-2巨球蛋白，瘦素，IL-8，CTGF，EN-RAGE，淋巴细胞趋化因子，TNF-α，IGF-1，TNF RII，von Willebrand因子和MDC；(i)CA-125，CRP，EGF-R，CA-19-9，Apo-AI，Apo-CIII，IL-6，IL-18，MIP-1a，腱糖蛋白C和肌红蛋白；(j)CA-125，CRP，EGF-R，CA-19-9，Apo-AI，Apo-CIII，IL-6，MIP-1a，腱糖蛋白C和肌红蛋白；和(k)表II和表III中呈现的生物标记组。
2.权利要求1的试剂组，其中一种或多种生物标记可以由生物途径中的生物标记的上游或下游发现的分子或该分子的可测量片段来替代。
3.权利要求1的试剂组，其中所述试剂是结合分子。
4.权利要求3的试剂组，其中所述结合分子是抗体。
5.含有权利要求1的试剂组的测试试剂盒。
6.预测患者体内癌症可能性的方法，包括：
使用权利要求1的试剂组检测样本中的生物标记水平，其中与未患有癌症的患者的对照组相比较，所述生物标记水平的变化预示该患者体内的癌症。
7.权利要求6的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
8.权利要求7的方法，其中确定所述生物标记相对水平的变化。
9.权利要求7的方法，其中所述样本选自血液、血清、血浆、淋巴、脑脊髓液、腹水、尿液和组织活体检查。
10.权利要求7的方法，其中所述卵巢癌选自浆液性、子宫内膜样、粘液性和透明细胞癌。
11.权利要求7的方法，其中卵巢癌的预测包括选自IA、IB、IC、II、III和IV期肿瘤的病期。
12.权利要求7的方法，进一步包括建立生物标记相对水平的报告。
13.权利要求12的方法，其中所述报告包括对于患者体内卵巢癌存在或不存在或患者卵巢癌分层风险的预测，任选地通过癌症的病期来预测。
14.权利要求7的方法，其中所述样品取自患者，该患者选自具有卵巢癌症状的患者和处于卵巢癌高风险中的患者。
15.权利要求7的方法，其中该方法具有至少约85％的灵敏度和至少约85％的特异性。
16.权利要求15的方法，其中与具有卵巢癌症状但未患有卵巢癌的妇女对照组相比较确定具有卵巢癌症状和患有卵巢癌的妇女群体的灵敏度和特异性。
17.基于权利要求1的生物标记组的水平的预测或诊断模型。
18.包括权利要求1的试剂组的多分析物组测定。
19.评价癌症治疗的治疗功效的方法，包括：
将在治疗之前和之后或治疗过程中取自患者的样本中的生物标记特征与根据权利要求1的一组试剂比较，其中所述生物标记特征随着时间朝着非癌症特征或朝着稳定特征的变化被解释为功效。
20.确定患者是否可能产生癌症的方法，包括：
两个或更多个时间点取自患者的样本中的生物标记特征与根据权利要求1的一组试剂比较，其中所述生物标记特征朝着癌症特征的变化被解释为朝向产生癌症的进展。
CN200880101477.1A 2007-06-29 2008-06-30 卵巢癌的预测标记 Expired - Fee Related CN101855553B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94725307P 2007-06-29 2007-06-29
US60/947,253 2007-06-29
US3794608P 2008-03-19 2008-03-19
US61/037,946 2008-03-19
PCT/US2008/068845 WO2009006439A1 (en) 2007-06-29 2008-06-30 Predictive markers for ovarian cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101855553A true CN101855553A (zh) 2010-10-06
CN101855553B CN101855553B (zh) 2014-06-11

Family

ID=40161028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880101477.1A Expired - Fee Related CN101855553B (zh) 2007-06-29 2008-06-30 卵巢癌的预测标记

Country Status (10)

Country Link
US (5) US8664358B2 (zh)
EP (2) EP2171453A4 (zh)
JP (1) JP2010532484A (zh)
KR (2) KR20120087885A (zh)
CN (1) CN101855553B (zh)
BR (1) BRPI0813002A2 (zh)
CA (1) CA2691980C (zh)
MY (1) MY150234A (zh)
SG (1) SG182976A1 (zh)
WO (1) WO2009006439A1 (zh)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102735840A (zh) * 2011-04-13 2012-10-17 中国医学科学院肿瘤研究所 用于诊断或筛查卵巢癌的试剂
CN103582815A (zh) * 2011-02-24 2014-02-12 佛米利昂公司 用于卵巢癌的生物标志物组、诊断方法和测试试剂盒
CN104251906A (zh) * 2013-06-27 2014-12-31 清华大学 一种肿瘤标志物
CN104422768A (zh) * 2013-08-30 2015-03-18 广州瑞博奥生物科技有限公司 一种联合检测早期卵巢癌标志物的抗体芯片试剂盒
CN104508485A (zh) * 2013-06-07 2015-04-08 凯尔杰姆维克斯有限公司 在癌症免疫疗法中有用的生物标记
CN105745543A (zh) * 2013-09-18 2016-07-06 阿德莱德研究及创新控股有限公司 卵巢癌的自身抗体生物标志物
CN105917230A (zh) * 2013-11-11 2016-08-31 伊缪诺维亚公司 用于确定胰腺癌的方法、阵列和其用途
CN106520924A (zh) * 2016-10-14 2017-03-22 浙江大学 一种用于检测卵巢癌的引物组及检测方法
CN108699605A (zh) * 2015-06-03 2018-10-23 爱兰细胞技术公司 基于il-2的疗法和基于间充质干细胞的疗法的伴随方法和试剂盒
CN109116025A (zh) * 2013-01-08 2019-01-01 斯弗因高泰克有限公司 预测受试者患癌症的风险或诊断癌症的方法
CN109481667A (zh) * 2018-12-14 2019-03-19 上海卡序生物医药科技有限公司 转甲状腺素蛋白在抑制肿瘤血管新生中的应用
CN109946456A (zh) * 2019-02-19 2019-06-28 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 牛结核病诊断标志物及其应用
CN111521807A (zh) * 2020-07-02 2020-08-11 北京信诺卫康科技有限公司 Spondin 1和CA125联合用作早期卵巢癌生物标志物以及试剂盒

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100022414A1 (en) * 2008-07-18 2010-01-28 Raindance Technologies, Inc. Droplet Libraries
GB0307428D0 (en) * 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Compartmentalised combinatorial chemistry
US20060078893A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Medical Research Council Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control
GB0307403D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Selection by compartmentalised screening
US20050221339A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Medical Research Council Harvard University Compartmentalised screening by microfluidic control
US7968287B2 (en) 2004-10-08 2011-06-28 Medical Research Council Harvard University In vitro evolution in microfluidic systems
US20100137163A1 (en) 2006-01-11 2010-06-03 Link Darren R Microfluidic Devices and Methods of Use in The Formation and Control of Nanoreactors
US9562837B2 (en) 2006-05-11 2017-02-07 Raindance Technologies, Inc. Systems for handling microfludic droplets
WO2008063227A2 (en) 2006-05-11 2008-05-29 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic devices
EP3536396B1 (en) 2006-08-07 2022-03-30 The President and Fellows of Harvard College Fluorocarbon emulsion stabilizing surfactants
WO2008097559A2 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Brandeis University Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems
ES2442919T3 (es) 2007-03-27 2014-02-14 Immunovia Ab Firma/marcadores de proteínas para la detección de adenocarcinoma
WO2008130623A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Brandeis University Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems
WO2008141285A2 (en) 2007-05-11 2008-11-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Methods for early diagnosis of kidney disease
JP2008295328A (ja) * 2007-05-30 2008-12-11 Fujifilm Corp 卵巣癌の検出方法、及び抑制方法
WO2009006439A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Correlogic Systems, Inc. Predictive markers for ovarian cancer
EP2088204A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-12 Adnagen AG Method and kit for diagnosing or controlling the treatment of ovarian cancer
RU2010147643A (ru) * 2008-04-23 2012-05-27 Хелтлинкс Лимитед (Au) Анализ для детекции гинекологического состояния
WO2011109440A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Caris Life Sciences Luxembourg Holdings Biomarkers for theranostics
WO2010111231A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Raindance Technologies, Inc. Manipulation of microfluidic droplets
CN103694332B (zh) * 2009-07-07 2017-07-11 清华大学 一种新的肿瘤标志物
CN101942017B (zh) * 2009-07-07 2013-08-14 清华大学 一种新的肿瘤标志物
WO2011042564A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Universite De Strasbourg Labelled silica-based nanomaterial with enhanced properties and uses thereof
CA2784889C (en) 2009-12-20 2018-06-19 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
WO2011079176A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic systems and methods for reducing the exchange of molecules between droplets
CA2787027A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. Detection of gastrointestinal disorders
US9399797B2 (en) 2010-02-12 2016-07-26 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
US8535889B2 (en) 2010-02-12 2013-09-17 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
US10351905B2 (en) 2010-02-12 2019-07-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analyte analysis
US9366632B2 (en) 2010-02-12 2016-06-14 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
WO2011106746A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US9469876B2 (en) 2010-04-06 2016-10-18 Caris Life Sciences Switzerland Holdings Gmbh Circulating biomarkers for metastatic prostate cancer
EP2622103B2 (en) 2010-09-30 2022-11-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Sandwich assays in droplets
JP2013541716A (ja) * 2010-10-22 2013-11-14 ヴァーミリオン インコーポレイテッド 卵巣癌の患者における予後予測バイオマーカー
CN102147412A (zh) * 2010-12-31 2011-08-10 深圳市亚辉龙生物科技有限公司 一种测定抗蛋白酶3抗体IgG的方法及试剂装置
EP3859011A1 (en) 2011-02-11 2021-08-04 Bio-Rad Laboratories, Inc. Methods for forming mixed droplets
EP2675819B1 (en) 2011-02-18 2020-04-08 Bio-Rad Laboratories, Inc. Compositions and methods for molecular labeling
DE202012013668U1 (de) 2011-06-02 2019-04-18 Raindance Technologies, Inc. Enzymquantifizierung
US8841071B2 (en) 2011-06-02 2014-09-23 Raindance Technologies, Inc. Sample multiplexing
US20140242612A1 (en) * 2011-07-14 2014-08-28 Shuqi Wang System and method for integration of mobile device imaging with microchip elisa
US8658430B2 (en) 2011-07-20 2014-02-25 Raindance Technologies, Inc. Manipulating droplet size
ES2734494T3 (es) 2011-12-08 2019-12-10 Astute Medical Inc Métodos y usos para el diagnóstico de una lesión renal y de una insuficiencia renal
WO2013119279A2 (en) * 2012-02-07 2013-08-15 Quest Diagnostics Investments Incorporated Assays and methods for the diagnosis of ovarian cancer
EP2823303A4 (en) 2012-02-10 2015-09-30 Raindance Technologies Inc MOLECULAR DIAGNOSTIC SCREEN TYPE ASSAY
CN102621331B (zh) * 2012-04-05 2014-07-30 中国医学科学院病原生物学研究所 一种检测或辅助检测结核性胸膜炎的试剂盒
EP3524693A1 (en) 2012-04-30 2019-08-14 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
ES2691070T3 (es) 2012-05-11 2018-11-23 Kael-Gemvax Co.,Ltd Péptidos antiinflamatorios y composición que comprende los mismos
WO2013169067A1 (ko) 2012-05-11 2013-11-14 주식회사 카엘젬백스 류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물
WO2013188391A2 (en) * 2012-06-11 2013-12-19 Georgia Regents University Biomarkers for ovarian cancer
JP6272853B2 (ja) 2012-07-11 2018-01-31 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 細胞透過性ペプチド、それを含んだコンジュゲート、及びそれを含んだ組成物
EP4105657A1 (en) 2013-01-17 2022-12-21 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
EP2986762B1 (en) 2013-04-19 2019-11-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analyte analysis
JP6474786B2 (ja) 2013-04-19 2019-02-27 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 虚血性損傷の治療及び予防用の組成物
EP3252171B8 (en) 2013-05-23 2021-12-15 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer
EP3011967B1 (en) 2013-06-21 2020-06-17 Gemvax & Kael Co., Ltd. Hormone secretion regulator, composition containing same, and method for controlling hormone secretion using same
US11901041B2 (en) 2013-10-04 2024-02-13 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analysis of nucleic acid modification
WO2015060673A1 (ko) 2013-10-23 2015-04-30 주식회사 카엘젬백스 전립선 비대증 치료 및 예방용 조성물
JP6553605B2 (ja) 2013-11-22 2019-07-31 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 血管新生抑制活性を有するペプチド、及びそれを含む組成物
US9944977B2 (en) 2013-12-12 2018-04-17 Raindance Technologies, Inc. Distinguishing rare variations in a nucleic acid sequence from a sample
KR102314231B1 (ko) 2013-12-17 2021-10-19 주식회사 젬백스앤카엘 전립선 암 치료용 조성물
US11193176B2 (en) 2013-12-31 2021-12-07 Bio-Rad Laboratories, Inc. Method for detecting and quantifying latent retroviral RNA species
CN104762371B (zh) 2014-01-07 2021-03-09 三星电子株式会社 用于预测或监控c-Met抑制剂效力的生物标志物
MX2016013027A (es) 2014-04-04 2017-05-23 Del Mar Pharmaceuticals Uso de dianhidrogalactitol y analogos o derivados del mismo para tratar cancer de celulas no pequeñas del pulmon y cancer de ovario.
EP3130345B9 (en) 2014-04-11 2022-05-04 Gemvax & Kael Co., Ltd. Peptide having fibrosis inhibitory activity and composition containing same
JP6466971B2 (ja) 2014-04-30 2019-02-06 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 臓器、組織又は細胞移植用組成物、キット及び移植方法
KR102413243B1 (ko) 2014-12-23 2022-06-27 주식회사 젬백스앤카엘 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물
EP3263122B1 (en) 2015-02-27 2020-05-06 Gemvax & Kael Co., Ltd. Peptide for preventing hearing loss, and composition comprising same
US11015179B2 (en) 2015-07-02 2021-05-25 Gemvax & Kael Co., Ltd. Peptide having anti-viral effect and composition containing same
US10647981B1 (en) 2015-09-08 2020-05-12 Bio-Rad Laboratories, Inc. Nucleic acid library generation methods and compositions
WO2017176087A1 (ko) 2016-04-07 2017-10-12 주식회사 젬백스앤카엘 텔로머라제 활성 증가 및 텔로미어 연장 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
US20190064172A1 (en) * 2016-04-20 2019-02-28 Eisai Inc. Prognosis of serous ovarian cancer using biomarkers
WO2017214203A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Astute Medical, Inc. Management of acute kidney injury using insulin-like growth factor-binding protein 7 and tissue inhibitor of metalloproteinase 2
US20210072255A1 (en) 2016-12-16 2021-03-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. System and method for protein corona sensor array for early detection of diseases
JP6544697B2 (ja) * 2017-05-24 2019-07-17 株式会社Eyes, JAPAN 生体情報評価システム
US10998178B2 (en) 2017-08-28 2021-05-04 Purdue Research Foundation Systems and methods for sample analysis using swabs
MY202410A (en) 2017-09-01 2024-04-27 Venn Biosciences Corp Identification and use of glycopeptides as biomarkers for diagnosis and treatment monitoring
KR101998252B1 (ko) * 2017-12-06 2019-07-09 의료법인 성광의료재단 난소암 진단용 바이오마커 및 이의 용도
EP4369356A2 (en) 2018-11-30 2024-05-15 Caris MPI, Inc. Next-generation molecular profiling
CN109557311B (zh) * 2018-12-13 2022-02-15 中南大学湘雅医院 结直肠癌诊断标志物及结直肠癌的检测产品及其应用
WO2021013783A1 (en) * 2019-07-22 2021-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag S100a12 as blood biomarker for the non-invasive diagnosis of endometriosis
JP7441303B2 (ja) 2019-08-05 2024-02-29 シアー， インコーポレイテッド サンプル調製、データ生成、タンパク質コロナ分析のためのシステムおよび方法
AU2020368546A1 (en) * 2019-10-16 2022-05-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Systems and methods for detecting a disease condition
WO2021107232A1 (ko) * 2019-11-29 2021-06-03 의료법인 성광의료재단 난소암 진단을 위한 바이오마커 패널을 구성하는 방법 및 난소암 진단을 위한 바이오마커 패널
WO2021112918A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Caris Mpi, Inc. Pan-cancer platinum response predictor
EP4121770A1 (en) * 2020-03-20 2023-01-25 Aspira Women's Health Inc. Compositions for ovarian cancer assessment having improved specificity and sensitivity
GB202010970D0 (en) 2020-07-16 2020-09-02 Immunovia Ab Methods, arrays and uses thereof
CN111735949B (zh) * 2020-07-17 2023-07-21 北京信诺卫康科技有限公司 Wnt7a和CA125联合用作早期卵巢癌生物标志物以及试剂盒
EP4237090A1 (en) * 2020-10-29 2023-09-06 Board of Regents, The University of Texas System Methods for the detection and treatment of ovarian cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016126A2 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Multifactorial assay for cancer detection
CN1922490A (zh) * 2004-02-19 2007-02-28 耶鲁大学 使用蛋白质组学技术鉴定癌症蛋白生物标志物的方法

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3935562A (en) 1974-02-22 1976-01-27 Stephens Richard G Pattern recognition method and apparatus
US4075475A (en) 1976-05-03 1978-02-21 Chemetron Corporation Programmed thermal degradation-mass spectrometry analysis method facilitating identification of a biological specimen
US4122518A (en) 1976-05-17 1978-10-24 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics & Space Administration Automated clinical system for chromosome analysis
US4697242A (en) 1984-06-11 1987-09-29 Holland John H Adaptive computing system capable of learning and discovery
GB2187035A (en) 1986-01-27 1987-08-26 Eric James Sjoberg Pyrolysis mass spectrometer disease diagnosis aid
US4881178A (en) 1987-05-07 1989-11-14 The Regents Of The University Of Michigan Method of controlling a classifier system
US5356817A (en) 1988-06-09 1994-10-18 Yale University Methods for detecting the onset, progression and regression of gynecologic cancers
US5697369A (en) 1988-12-22 1997-12-16 Biofield Corp. Method and apparatus for disease, injury and bodily condition screening or sensing
AU7563191A (en) 1990-03-28 1991-10-21 John R. Koza Non-linear genetic algorithms for solving problems by finding a fit composition of functions
US5210412A (en) 1991-01-31 1993-05-11 Wayne State University Method for analyzing an organic sample
US5784162A (en) 1993-08-18 1998-07-21 Applied Spectral Imaging Ltd. Spectral bio-imaging methods for biological research, medical diagnostics and therapy
WO1993005478A1 (en) 1991-08-28 1993-03-18 Becton, Dickinson & Company Gravitational attractor engine for adaptively autoclustering n-dimensional data streams
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
RU2038598C1 (ru) 1992-07-06 1995-06-27 Шапиро Светлана Борисовна Способ уринодиагностики заболеваний почек
US6114114A (en) 1992-07-17 2000-09-05 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Comparative gene transcript analysis
DE69333288T2 (de) 1992-09-01 2004-08-26 Apple Computer, Inc., Cupertino Verbesserte vektorquantisierung
US5790761A (en) 1992-12-11 1998-08-04 Heseltine; Gary L. Method and apparatus for the diagnosis of colorectal cancer
US5679719A (en) 1993-03-24 1997-10-21 Loctite Corporation Method of preparing fiber/resin composites
NZ267842A (en) 1993-05-28 1997-09-22 Baylor College Medicine Apparatus for measuring molecular mass (by mass spectrometry) in which the sample is ionised on the sample holder and desorbed therefrom by laser pulses
US5995645A (en) 1993-08-18 1999-11-30 Applied Spectral Imaging Ltd. Method of cancer cell detection
US5352613A (en) 1993-10-07 1994-10-04 Tafas Triantafillos P Cytological screening method
US5553616A (en) 1993-11-30 1996-09-10 Florida Institute Of Technology Determination of concentrations of biological substances using raman spectroscopy and artificial neural network discriminator
US6025128A (en) 1994-09-29 2000-02-15 The University Of Tulsa Prediction of prostate cancer progression by analysis of selected predictive parameters
AU1837495A (en) 1994-10-13 1996-05-06 Horus Therapeutics, Inc. Computer assisted methods for diagnosing diseases
US5848177A (en) 1994-12-29 1998-12-08 Board Of Trustees Operating Michigan State University Method and system for detection of biological materials using fractal dimensions
GB2301897B (en) 1995-06-08 1999-05-26 Univ Wales Aberystwyth The Composition analysis
KR100197580B1 (ko) 1995-09-13 1999-06-15 이민화 무선 통신망을 이용한 실시간 생체신호모니터링시스템
US5716825A (en) 1995-11-01 1998-02-10 Hewlett Packard Company Integrated nucleic acid analysis system for MALDI-TOF MS
US5687716A (en) 1995-11-15 1997-11-18 Kaufmann; Peter Selective differentiating diagnostic process based on broad data bases
DE19543020A1 (de) 1995-11-18 1997-05-22 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung von analytischen Daten über das Innere einer streuenden Matrix
JPH09304393A (ja) * 1996-05-15 1997-11-28 Ind Technol Res Inst 急性心筋梗塞診断キット
SE9602545L (sv) 1996-06-25 1997-12-26 Michael Mecklenburg Metod för att diskriminera komplexa biologiska prover
US5839438A (en) 1996-09-10 1998-11-24 Neuralmed, Inc. Computer-based neural network system and method for medical diagnosis and interpretation
US6571227B1 (en) 1996-11-04 2003-05-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method, system and computer program product for non-linear mapping of multi-dimensional data
US6295514B1 (en) 1996-11-04 2001-09-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method, system, and computer program product for representing similarity/dissimilarity between chemical compounds
CA2270132A1 (en) 1996-11-06 1998-05-14 Sequenom, Inc. Dna diagnostics based on mass spectrometry
US6157921A (en) 1998-05-01 2000-12-05 Barnhill Technologies, Llc Enhancing knowledge discovery using support vector machines in a distributed network environment
JP2001519070A (ja) 1997-03-24 2001-10-16 クイーンズ ユニバーシティー アット キングストン 一致検出の方法、製品および装置
US5905258A (en) 1997-06-02 1999-05-18 Advanced Research & Techology Institute Hybrid ion mobility and mass spectrometer
NZ516848A (en) 1997-06-20 2004-03-26 Ciphergen Biosystems Inc Retentate chromatography apparatus with applications in biology and medicine
US6081797A (en) 1997-07-09 2000-06-27 American Heuristics Corporation Adaptive temporal correlation network
US5974412A (en) 1997-09-24 1999-10-26 Sapient Health Network Intelligent query system for automatically indexing information in a database and automatically categorizing users
JP2002503813A (ja) 1998-02-13 2002-02-05 オックスフォード グリコサイエンセス（ユーケー） リミテッド ヘパトームの診断のための方法および組成
GB9805477D0 (en) 1998-03-13 1998-05-13 Oxford Glycosciences Limited Methods and compositions for diagnosis of rheumatoid arthritis
US6085576A (en) 1998-03-20 2000-07-11 Cyrano Sciences, Inc. Handheld sensing apparatus
US6723564B2 (en) 1998-05-07 2004-04-20 Sequenom, Inc. IR MALDI mass spectrometry of nucleic acids using liquid matrices
KR100691043B1 (ko) 1998-05-09 2007-03-09 아이코니시스 인코포레이티드 컴퓨터 제어된 태아 세포 포함 희귀 세포 진단 방법 및 장치
US6311163B1 (en) 1998-10-26 2001-10-30 David M. Sheehan Prescription-controlled data collection system and method
US5989824A (en) 1998-11-04 1999-11-23 Mesosystems Technology, Inc. Apparatus and method for lysing bacterial spores to facilitate their identification
US20060134637A1 (en) 1999-01-06 2006-06-22 Chondrogene Limited Method for the detection of cancer related gene transcripts in blood
CA2359649A1 (en) 1999-02-16 2000-08-24 Lance A. Liotta Lcm (laser capture microdissection) for cellular protein analysis
GB9905817D0 (en) 1999-03-12 1999-05-05 Oxford Glycosciences Uk Ltd Methods
US6631333B1 (en) 1999-05-10 2003-10-07 California Institute Of Technology Methods for remote characterization of an odor
ATE420365T1 (de) * 1999-07-14 2009-01-15 Spectral Diagnostics Inc Präparierung von sphären für diagnostische tests
US7057168B2 (en) 1999-07-21 2006-06-06 Sionex Corporation Systems for differential ion mobility analysis
US6329652B1 (en) 1999-07-28 2001-12-11 Eastman Kodak Company Method for comparison of similar samples in liquid chromatography/mass spectrometry
US6615199B1 (en) 1999-08-31 2003-09-02 Accenture, Llp Abstraction factory in a base services pattern environment
WO2001020043A1 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Affymetrix, Inc. Method of cluster analysis of gene expression profiles
AU1350501A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Barnhill Technologies, Llc Methods and devices for identifying patterns in biological systems and methods for uses thereof
EP2357582A1 (en) 1999-10-27 2011-08-17 Health Discovery Corporation Methods and devices for identifying patterns in biological systems
DE10021737C2 (de) 2000-05-04 2002-10-17 Hermann Haller Verfahren und Vorrichtung zur qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung eines Protein- und/oder Peptidmusters einer Flüssigkeitsprobe, die dem menschlichen oder tierischen Körper entnommen wird
US20030232399A1 (en) 2000-06-14 2003-12-18 Robertson John Forsyth Russell Cancer detection methods and reagents
IL153189A0 (en) 2000-06-19 2003-06-24 Correlogic Systems Inc Heuristic method of classification
WO2002006827A1 (en) 2000-07-05 2002-01-24 The General Hospital Corporation Compounds and methods for fluorescently labeling nucleic acids
US6680203B2 (en) 2000-07-10 2004-01-20 Esperion Therapeutics, Inc. Fourier transform mass spectrometry of complex biological samples
WO2002007064A2 (en) 2000-07-17 2002-01-24 Labnetics, Inc. Method and apparatus for the processing of remotely collected electronic information characterizing properties of biological entities
NZ524171A (en) 2000-07-18 2006-09-29 Correlogic Systems Inc A process for discriminating between biological states based on hidden patterns from biological data
ATE540421T1 (de) 2000-11-16 2012-01-15 Bio Rad Laboratories Methode zum analysieren von massenspektren
ATE496343T1 (de) 2001-01-24 2011-02-15 Health Discovery Corp Verfahren zum identifizieren von mustern in biologischen systemen und deren anwendungen
KR20030074773A (ko) 2001-02-01 2003-09-19 싸이퍼젠 바이오시스템즈, 인코포레이티드 탠덤 질량 분광계에 의한 단백질 확인, 특성화 및 서열결정을 위한 개선된 방법
WO2002079491A2 (en) 2001-02-16 2002-10-10 Ciphergen Biosystems, Inc. Method for correlating gene expression profiles with protein expression profiles
KR20030031911A (ko) 2001-04-19 2003-04-23 싸이퍼젠 바이오시스템즈, 인코포레이티드 질량 분석법과 친화성 태그를 이용한 생물분자 특성화
US20020160420A1 (en) 2001-04-30 2002-10-31 George Jackowski Process for diagnosis of physiological conditions by characterization of proteomic materials
EP1421381A1 (en) 2001-08-03 2004-05-26 The General Hospital Corporation System, process and diagnostic arrangement establishing and monitoring medication doses for patients
IL160324A0 (en) 2001-08-13 2004-07-25 Beyond Genomics Inc Method and system for profiling biological systems
AU2002365228A1 (en) 2001-11-09 2003-09-02 Brad Nelson Antigen panels and methods of using the same
US20040002067A1 (en) 2001-12-21 2004-01-01 Erlander Mark G. Breast cancer progression signatures
US20050214760A1 (en) * 2002-01-07 2005-09-29 Johns Hopkins University Biomarkers for detecting ovarian cancer
US7371582B2 (en) 2002-01-23 2008-05-13 Boditechmed Inc. Lateral flow quantitative assay method and strip and laser-induced fluorescence detection device therefor
US20020193950A1 (en) 2002-02-25 2002-12-19 Gavin Edward J. Method for analyzing mass spectra
US7395160B2 (en) 2002-07-29 2008-07-01 Correlogic Systems, Inc. Quality assurance/quality control for electrospray ionization processes
WO2004013609A2 (en) * 2002-08-06 2004-02-12 The Johns Hopkins University Use of biomarkers for detecting ovarian cancer
AU2003269837B9 (en) * 2002-09-26 2009-07-30 Hvidovre Hospital A method for detecting, screening and/or monitoring a cancer in an individual
JP4585167B2 (ja) 2002-11-29 2010-11-24 東芝医用システムエンジニアリング株式会社 Ｘ線コンピュータ断層撮影システム
CA2516591A1 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Mount Sinai Hospital Multiple marker assay for detection of ovarian cancer
US7311665B2 (en) 2003-05-19 2007-12-25 Alcohol Monitoring Systems, Inc. Bio-information sensor monitoring system and method
CA2534336A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Correlogic Systems, Inc. Multiple high-resolution serum proteomic features for ovarian cancer detection
US20070042405A1 (en) 2003-08-15 2007-02-22 University Of Pittsburgh -Of The Commonwealth System Of Higher Education Enhanced diagnostic multimarker serological profiling
GB0324656D0 (en) 2003-10-22 2003-11-26 Celltech R&D Ltd A protein involved in ovarian cancer
CA2548842A1 (en) 2003-12-11 2005-07-07 Correlogic Systems, Inc. Method of diagnosing biological states through the use of a centralized, adaptive model, and remote sample processing
WO2005098446A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 The Johns Hopkins University Biomarkers for ovarian cancer
EP1735619A4 (en) 2004-04-01 2007-09-26 Rules Based Medicine Inc UNIVERSAL FLICK TESTING
IL163061A (en) 2004-07-15 2007-07-24 Meddynamics Ltd System and method for administration of on-line healthcare
WO2007053170A2 (en) 2005-02-09 2007-05-10 Correlogic Systems, Inc. Identification of bacteria and spores
WO2006099126A2 (en) 2005-03-11 2006-09-21 Ciphergen Biosystems, Inc. Biomarkers for ovarian cancer and endometrial cancer: hepcidin
WO2007002264A2 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 The Johns Hopkins University Biomarker for ovarian cancer: ctap3-related proteins
EP1904852A2 (en) * 2005-06-24 2008-04-02 Ciphergen Biosystems, Inc. Biomarkers for ovarian cancer: beta-2 microglobulin
WO2007002535A2 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Ciphergen Biosystems, Inc. Biomarkers for ovarian cancer
US20070003981A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Rules-Based Medicine, Inc. Methods and kits for the diagnosis of acute coronary syndrome
ES2363757T3 (es) 2005-09-15 2011-08-16 Val-Chum, S.E.C. Procedimientos de diagnóstico del cáncer de ovarios.
JP4692200B2 (ja) * 2005-10-06 2011-06-01 横河電機株式会社 化学処理用カートリッジおよびその使用方法
WO2008048508A2 (en) 2006-10-13 2008-04-24 Vermillion, Inc. Prognostic biomarkers in patients with ovarian cancer
WO2009006439A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Correlogic Systems, Inc. Predictive markers for ovarian cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016126A2 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Multifactorial assay for cancer detection
CN1922490A (zh) * 2004-02-19 2007-02-28 耶鲁大学 使用蛋白质组学技术鉴定癌症蛋白生物标志物的方法

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CECILE LE PAGE ET AL.: "From gene profiling to diagnostic markers: IL-18 and FGF-2 complement CA125 as serum-based markers in epithelial ovarian cancer.", 《INT J CANCER》 *
ELIANA BIGNOTTI ET AL.: "Gene expression profile of ovarian serous papillary carcinomas: identification of metastasis-associated genes.", 《AM J OBSTET GYNECOL》 *
GIL MOR ET AL.: "Serum protein markers for early detection of ovarian cancer", 《PNAS》 *
IVO MEINHOLD-HEERLEIN ET AL.: "An integrated clinical genomics approach identifies a candidate multi-analyte blood test for serous ovarian carcinoma.", 《CLIN CANCER RES》 *
K ARIYOSHI ET AL.: "Prognostic factors in ovarian carcinosarcoma: a clinicopathological and immunohistochemical analysis of 23 cases.", 《HISTOPATHOLOGY》 *
L. EDELMANN ET AL.: "A common breakpoint on 11q23 in carriers of the constitutional t(11;22) translocation.", 《AM J HUM GENET》 *
MALU POLANSKI, N. LEIGH ANDERSON: "A list of candidate cancer biomarkers for targeted proteomics.", 《BIOMARKER INSIGHTS》 *
ROBERT C. BAST: "Status of tumor markers in ovarian cancer screening.", 《J CLIN ONCOL》 *
ROBERT J. KURMAN ET AL.: "Contributions of immunocytochemistry to the diagnosis and study of ovarian neoplasms", 《INT J GYNECOL PATHOL》 *
S LASTORIA ET AL.: "Management of patients with ovarian cancer using monoclonal antibodies.", 《BIOMED & PHARMACOTHER》 *
ZHEN ZHANG ET AL.: "Three biomarkers identified from serum proteomic analysis for the detection of early stage ovarian cancer.", 《CANCER RES》 *
王谦等: "血清肿瘤标志物在卵巢癌诊断中的联合应用", 《新乡医学院学报》 *
王长印，董振芳: "卵巢癌肿瘤标志物", 《山东医药》 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103582815A (zh) * 2011-02-24 2014-02-12 佛米利昂公司 用于卵巢癌的生物标志物组、诊断方法和测试试剂盒
CN102735840B (zh) * 2011-04-13 2014-06-04 中国医学科学院肿瘤研究所 用于诊断或筛查卵巢癌的试剂
CN102735840A (zh) * 2011-04-13 2012-10-17 中国医学科学院肿瘤研究所 用于诊断或筛查卵巢癌的试剂
CN109116025A (zh) * 2013-01-08 2019-01-01 斯弗因高泰克有限公司 预测受试者患癌症的风险或诊断癌症的方法
CN104508485A (zh) * 2013-06-07 2015-04-08 凯尔杰姆维克斯有限公司 在癌症免疫疗法中有用的生物标记
CN105535931A (zh) * 2013-06-07 2016-05-04 凯尔杰姆维克斯有限公司 在癌症免疫疗法中有用的生物标记
CN104508485B (zh) * 2013-06-07 2017-01-18 杰姆维克斯&凯尔有限公司 在癌症免疫疗法中有用的生物标记
CN104251906A (zh) * 2013-06-27 2014-12-31 清华大学 一种肿瘤标志物
CN111596054A (zh) * 2013-06-27 2020-08-28 清华大学 一种肿瘤标志物
CN104422768A (zh) * 2013-08-30 2015-03-18 广州瑞博奥生物科技有限公司 一种联合检测早期卵巢癌标志物的抗体芯片试剂盒
CN105745543A (zh) * 2013-09-18 2016-07-06 阿德莱德研究及创新控股有限公司 卵巢癌的自身抗体生物标志物
CN105745543B (zh) * 2013-09-18 2018-02-02 阿德莱德研究及创新控股有限公司 卵巢癌的自身抗体生物标志物
CN105917230A (zh) * 2013-11-11 2016-08-31 伊缪诺维亚公司 用于确定胰腺癌的方法、阵列和其用途
CN108699605A (zh) * 2015-06-03 2018-10-23 爱兰细胞技术公司 基于il-2的疗法和基于间充质干细胞的疗法的伴随方法和试剂盒
CN106520924A (zh) * 2016-10-14 2017-03-22 浙江大学 一种用于检测卵巢癌的引物组及检测方法
CN109481667A (zh) * 2018-12-14 2019-03-19 上海卡序生物医药科技有限公司 转甲状腺素蛋白在抑制肿瘤血管新生中的应用
CN109946456A (zh) * 2019-02-19 2019-06-28 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 牛结核病诊断标志物及其应用
CN109946456B (zh) * 2019-02-19 2022-02-11 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 牛结核病诊断标志物及其应用
CN111521807A (zh) * 2020-07-02 2020-08-11 北京信诺卫康科技有限公司 Spondin 1和CA125联合用作早期卵巢癌生物标志物以及试剂盒

Also Published As

Publication number Publication date
KR101262202B1 (ko) 2013-05-16
MY150234A (en) 2013-12-31
BRPI0813002A2 (pt) 2017-05-02
EP2637020A3 (en) 2014-01-08
CA2691980A1 (en) 2009-01-08
EP2171453A4 (en) 2010-10-06
US20180074064A1 (en) 2018-03-15
US20200256874A1 (en) 2020-08-13
SG182976A1 (en) 2012-08-30
JP2010532484A (ja) 2010-10-07
US20090004687A1 (en) 2009-01-01
WO2009006439A1 (en) 2009-01-08
US20160245818A1 (en) 2016-08-25
US8664358B2 (en) 2014-03-04
KR20100062996A (ko) 2010-06-10
KR20120087885A (ko) 2012-08-07
US20140221240A1 (en) 2014-08-07
US10605811B2 (en) 2020-03-31
CA2691980C (en) 2022-05-10
US9846158B2 (en) 2017-12-19
US9274118B2 (en) 2016-03-01
EP2637020A2 (en) 2013-09-11
EP2171453A1 (en) 2010-04-07
CN101855553B (zh) 2014-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101855553B (zh) 卵巢癌的预测标记
AU2012220896B2 (en) Biomarker panels, diagnostic methods and test kits for ovarian cancer
US20120171694A1 (en) Predictive markers and biomarker panels for ovarian cancer
Karlsen et al. HE4 tissue expression and serum HE4 levels in healthy individuals and patients with benign or malignant tumors: a systematic review
Su et al. Detection and monitoring of ovarian cancer
Rižner Discovery of biomarkers for endometrial cancer: current status and prospects
Park et al. Diagnostic performances of HE4 and CA125 for the detection of ovarian cancer from patients with various gynecologic and non-gynecologic diseases
Maresh et al. Differential expression of anterior gradient gene AGR2 in prostate cancer
Hellstrom et al. Two new biomarkers, mesothelin and HE4, for diagnosis of ovarian carcinoma
WO2012006681A1 (en) Diagnostic for colorectal cancer
AU2009240781B2 (en) An assay to detect a gynecological condition
Wan et al. Correlation of molecular tumor markers CA125, HE4, and CEA with the development and progression of epithelial ovarian cancer
Parekh et al. Assessment of 54 biomarkers for biopsy-detectable prostate cancer
Paliwal et al. Emerging protein biomarkers in epithelial ovarian cancer prognosis: an aid for multivariate indexing
Han et al. Screening and Evaluating Novel Autoantibodies Based on Proteomic Chips in Diagnosis of Esophageal Squamous Cell Carcinoma
Nolen Circulating Biomarkers in the Study and Early Detection of Ovarian Cancer
Karlsen et al. HE4 tissue expression and serum HE4 levels in healthy
Draghici et al. Epitomics: Serum screening for the early detection of cancer on microarrays using panels of tumor antigens
Ilkovska et al. HUMAN EPIDIDYMIS PROTEIN 4 VALUES IN DIFFERENT AGE GROUPS OF FEMALES IN BITOLA, NORTH MACEDONIA MEASURED BY ABBOT ALINITY CI ANALYZER IN 2022 YEAR

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1149321

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SOUTH KOREA AHN-GOOK PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: CORRELOGIC SYSTEMS INC.

Effective date: 20110907

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20110907

Address after: Seoul, South Kerean

Applicant after: Ahn Gook Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: Maryland USA

Applicant before: Correlogic Systems Inc.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140611

Termination date: 20150630

EXPY Termination of patent right or utility model
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1149321

Country of ref document: HK