JP6115801B2 - 腺癌の検出のための蛋白質シグネチャー/マーカー - Google Patents
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Description
a) 試験されるために蛋白質試料(例えば血清または血漿)を準備すること;
b) 表1で規定される群から選択される1つもしくは複数の蛋白質の試験試料中の存在および/または量を測定することにより、試験試料の蛋白質シグネチャーを決定すること;
というステップを含む、個体における膵臓腺癌の存在を決定するための方法を提供し、ここでは、表1で規定される群から選択される1つもしくは複数の蛋白質の試験試料中の存在および/または量は、膵臓腺癌の存在を示す。
c) 膵臓腺癌に罹患していない個体からコントロールの血清または血漿を準備すること;
d) ステップ(b)で測定される1つまたは複数の蛋白質のコントロールの試料中の存在および/または量を測定することにより、コントロールの試料の蛋白質シグネチャーを決定すること;
というステップをさらに含み、ここでは膵臓腺癌の存在は、ステップ(b)で測定される1つまたは複数の蛋白質の試験試料中の存在および/または量が、ステップ(b)で測定される1つまたは複数の蛋白質のコントロールの試料中の存在および/または量と異なるという場合に同定される。
i) 試験されるために血清または血漿試料を提供すること;
ii) 表2で規定される群から選択される1つもしくは複数の蛋白質の試験試料中の存在および/または量を測定することにより、試験試料の蛋白質シグネチャーを決定すること;
というステップを含み、ここでは個体の生存時間は、表2で規定される群から選択される1つもしくは複数の蛋白質の試験試料中の存在および/または量が、12ヶ月未満、12ヶ月より長い、または24ヶ月より長い生存時間を示す場合に同定される、膵臓腺癌に罹患した固体の生存時間を決定するための方法を提供する。
iii) 12ヶ月未満の生存時間を有する個体から第一のコントロールの血清または血漿試料を、および/または12ヶ月より長いおよび/または24ヶ月より長い生存時間を有する個体から第二のコントロールの血清または血漿試料を提供すること;
iv) ステップ(ii)で測定される1つまたは複数の蛋白質の存在および/または量を測定することにより、第一および/または第二のコントロールの試料の蛋白質シグネチャーを決定すること;
というステップをさらに含み、ここでは個体の生存時間は、ステップ(ii)で測定される1つまたは複数の蛋白質の試験試料中の存在および/または量と、ステップ(iv)で測定される1つまたは複数の蛋白質の第一および/または第二のコントロールの試料中の存在および/または量を比較することにより同定される。
(i)プロリンはその側鎖が窒素だけでなくアルファ炭素の両方に結合するので、ペプチド構造を安定化させてよい;
(ii)フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンは芳香族の側鎖を有し、高度に疎水性である一方、ロイシンおよびイソロイシンは志望族の側鎖を有し、これらもまた疎水性である;
(iii)リシン、アルギニンおよびヒスチジンは塩基性の側鎖を有し、中性のpHで正に荷電するであろう一方、アスパラギン酸およびグルタミン酸は酸性の側鎖を有し、中性のpHで負に荷電するであろう。
(iv)アスパラギンおよびグルタミンは中性のpHで中性であるが、水素結合に関与してよいアミド基を含む。
(v)セリン、スレオニンおよびチロシンの側鎖は水素結合に関与してよいヒドロキシル基を含む。
A)本発明に係る1つまたは複数の第一の結合剤またはアレイ;
B)本発明の第一の特徴点に係る方法を実施するための説明書。
を含む膵臓腺癌の存在を決定するためのキットが提供される。
A)本明細書で規定されるような1つまたは複数の第二の結合剤;
B)本発明の第一の特徴点で規定されるような方法を実施するための説明。
を含む膵臓腺癌の存在を決定するためのキットが提供される。
A)本明細書で規定されるような1つまたは複数の第一の結合剤;
B)本発明の第二の特徴点に係る方法を実施するための説明書。
を含む膵臓腺癌に罹患した個体の生存時間を決定するためのキットが提供される。
A)本明細書で規定されるような1つまたは複数の第二の結合剤;
B)本発明の第二の特徴点で規定されるような方法を実施するための説明書。
を含む、膵臓腺癌に罹患した個体の生存時間を決定するためのキットが提供される。
表1:膵臓癌患者に対する正常を識別するための血清蛋白質プロファイル;
表2:膵臓癌患者間で長期間生存者(24ヶ月より長い)に対する短期間生存者(12ヶ月未満)を識別するための血清蛋白質シグネチャー;
表3:本発明のマイクロアレイでの使用のための、60の血清蛋白質に対して向けられた129の組換え抗体断片;
表4:血清試料が取得された患者の患者人口統計学。PCは膵臓腺癌である。
オンコプロテオミクスの裏にある推進力は、特定の悪性腫瘍に関連する蛋白質シグネチャーを同定することである。膵臓癌および正常で健康な提供者由来の分画されていないヒト全血清プロテオームの組換え抗体マイクロアレイ分析に基づき、我々は22の重複しない分析物に基づく、癌と健康な患者を識別する蛋白質シグネチャーを同定した。特異度および感度はそれぞれ99.7%および99.9%と予測された。さらに、19の蛋白質分析物から成る蛋白質シグネチャーは、癌の患者の間での生存を予測する潜在性を有することが示された。この新規の予測シグネチャーは12ヶ月より短い生存時間と24ヶ月より長い生存時間を有する患者を識別し、個別化された医療において新しい可能性を提案する。
scFvの生成と精製−免疫調節に主に関与する60の各種蛋白質に対する129のヒト組換えscFv抗体断片はn-CoDeRライブラリーから選択され(参考文献13)、BioInvent International AB (Lund、Sweden)から親切に提供された。ゆえに、各抗原は4までの異なるscFv断片に認識された。全てのscFv抗体は100mlの大腸菌(E.coli)培養物中で生産され、Ni-NTAアガロース(Qiagen、Hilden、Germany)のアフィニティークロマトグラフィーを使用して発現上清から精製された。結合した分子は250mMのイミダゾールで溶出され、PBSに対して大規模に透析され、更なる使用まで4℃で貯蔵された。蛋白質の濃度は280nmでの吸光度を測定することにより決定された(平均濃度は210μg/ml、範囲は60-1090μg/ml)。純度は10%SDS-PAGE(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)により評価された。
膵管腺癌は乏しい予後を伴う癌であり、臨床上の意思決定を容易にする改善された診断手法は患者に著しい利益を与えるであろう。診断を改善するための1つのアプローチは、癌の検出が可能であり、臨床上の転帰の予測もするバイオマーカー群を同定することである。結果的に、膵臓癌に関係する高感度な蛋白質シグネチャーの同定を可能にするために、我々は主に免疫調節性の性質(表2)の60の血清蛋白質に対して向けられた129の組換え抗体断片に基づく(参照文献12、14、15)最初の大規模マイクロアレイ(図1A)を設計した。本研究では、24人の膵臓癌患者および20人の健康な患者からの標識された血清が抗体マイクロアレイ上でインキュベートされ、続いて共焦点スキャナーを使用して定量化された。最初に、我々の癌を検出する能力を試験するため、マイクロアレイデータは全ての抗体に基づく教師付きではないサモンプロットで提示され、2つの異なる個体群は明確に識別可能であった(図1B)。これはこのマイクロアレイで分析された血清分析物に関して、癌と正常のプロテオームの間に明確な相違が存在することを示した。続いて我々はサポートベクターマシン(SVM)を使用してleave-one-outクロス検定を実行し、各試料について決定値を収集した。この決定値は分類器の出力であり、閾値より上(下)の予測値を伴う試料は膵臓癌(健康)であると予測される。閾値は感度と特異度の間のトレードオフをパラメーターで表し、常にでは無いがしばしば0に設定される。24の膵臓癌試料は0.30から1.93までの間の決定値を獲得し、健康試料では-1.84から-0.30までの間であった。ゆえに、0の閾値で、または-0.30と0.30の間の何れか他の値で、我々のデータセットにおける感度および特異度は100%である。しかしながら、感度と特異度を巨大な個体群に外挿するために、我々は最初に正常および癌集団のそれぞれの範囲において決定値がおよそ正常に分配されていることを検証し、平均および分散を算出した。分類閾値を2つの平均の中間に設定し、正規分布を使用することにより、我々はより大きい個体群においてさえも良好な分類力を示す、99.9%の感度および99.3%の特異度を見い出した。正常と癌集団の間の明確な分離を示すために、我々は18の癌および10の正常試料から成るトレーニングセット
を無作為に選択した。この癌および正常血清プロテオームのトレーニングセットは、2つの試料間で有意に(p<0.05)異なる19の重複しない血清蛋白質から成るより小さいバイオマーカー群を規定した。続いてこれら特異的に発現する蛋白質は、28のトレーニング試料および試験セットとして使用された16の残りの試料の樹状図を作図するために使用された。図1Cにおいて見られるように、癌試料はトレーニングおよび試験セットの両方について正常試料から完全に別離された(100%の感度および特異度)。
オンコプロテオミクスにおいて抗体マイクロアレイは、アフィニティプロテオームの手段として最近の数年間に有望な手段から有望な結果を送達し始める手法へと発展してきた(参考文献3、12、20、21)。これら努力における主な焦点は、早期段階で癌を検出すること、腫瘍の再発および治療抵抗性を予測すること、または特定の処置療法のために患者を選択することである(参考文献3)。これは不良な予後を伴う癌にとって特に重要であり、例えばリンパ節、肺、腹膜に素早く転移し(参考文献4、23)早期段階での診断は困難であるため、膵臓癌にとっても本質的である。しかしながら、各種の癌または癌と腫瘍を識別するバイオマーカーシグネチャーの能力を実現することはこれまで困難であった(概説は参考文献3を参照)(参考文献20)。本研究で癌と正常血清プロテオームとの間で観察された相違の理由は、マイクロアレイ上の抗体特異度の幅に殆ど依存しているようであり、Sanchez-Carbayo等(参考文献21)に報告された合理的に設計されたアレイによっても近年支持されている。これら研究者は特異的に発現した遺伝子生成物に対して生産された抗体を使用して、全生存期間に基づき膀胱腫瘍の患者を層別することが可能であった。最近の数年間に我々は、プローブおよび基質の設計(参考文献13、25)、アレイ/分析の設計(参考文献9、15)、および試料の型式(参考文献9、14、15)のような、主要な技術上のパラメーターを評価および最適化することにより(参考文献24)、複雑なプロテオーム分析のための高性能な組換え抗体マイクロアレイプラットフォームを開発した(参考文献6、9、11、12、14、15)。これは我々に、最適化されたscFvマイクロアレイを使用し、主に免疫調節製蛋白質を標的とする、ヒト血清蛋白質の最初の特異的蛋白質発現プロファイリングの実行を可能にした。以前の結果と一致することに、少量のサイトカインを容易に検出するこの抗体マイクロアレイはpMからfMの範囲における感度を提示した。さらに、我々は分析の再現性を0.96から0.99の範囲の相関係数で保持したが、これは複合的分析の主要な特徴であり、以前の報告(参考文献12、26)に十分匹敵する。それ以上に、抗体マイクロアレイデータはELISAと比較され、十分感度が高い場合、この通常の分析は我々の結果
を支持した。
(参考文献)
Claims (21)
- a) 試験されるために血清または血漿試料を準備すること;
b) IL-5、ランテス、C1エステラーゼインヒビター(EI)、TNF-b、GLP-1、IL-4、アンジオモチン、C4、C3、C5及びCD40からなる群から選択される2つもしくは複数の蛋白質の試験試料中の存在および/または量を測定することにより、試験試料の蛋白質シグネチャーを決定すること;
というステップを含み、
ステップ(b)で規定される群から選択される2つもしくは複数の蛋白質の試験試料中の存在および/または量が膵臓腺癌の存在の指標となる、
個体中の膵臓腺癌の存在を決定するためのデータを提供する方法。 - ステップ(b)が2つまたは複数の蛋白質の1つにそれぞれ結合可能である2つまたは複数の第一の結合剤を使用して実施される請求項1に記載の方法。
- 2つまたは複数の第一の結合剤が抗体またはそれらの断片である請求項2に記載の方法。
- 第一の結合剤である抗体またはそれらの断片が組換え抗体またはそれらの断片である請求項3に記載の方法。
- 第一の結合剤である抗体またはそれらの断片がscFv;Fab;免疫グロブリン分子の結合領域から成る群から選択される請求項3または4に記載の方法。
- 試験試料中の2つまたは複数の蛋白質が検出可能な部分で標識される請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 検出可能な部分が蛍光部分;発光部分;化学発光部分;放射性部分;酵素部分から成る群から選択される請求項6に記載の方法。
- ステップ(b)がアレイを使用して実施される請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- アレイがビーズを基礎とするアレイである請求項8に記載の方法。
- アレイが表面を基礎とするアレイである請求項8に記載の方法。
- アレイがマクロアレイ;マイクロアレイ;ナノアレイから成る群から選択される請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(b)が2つまたは複数の蛋白質の1つにそれぞれ結合可能である2つまたは複数の第二の結合剤であり、検出可能な部分を有する第二の結合剤を含む分析を使用して実施される請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 2つまたは複数の第二の結合剤が抗体またはそれらの断片である請求項12に記載の方法。
- 第二の結合剤である抗体またはそれらの断片が組換え抗体またはそれらの断片である請求項13に記載の方法。
- 第二の結合剤である抗体またはそれらの断片がscFv;Fab;免疫グロブリン分子の結合領域から成る群から選択される請求項13または14に記載の方法。
- 第二の結合剤の検出可能な部分が蛍光部分;発光部分;化学発光部分;放射性部分;酵素部分から成る群から選択される請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。
- 分析がELISA(酵素結合免疫測定法)である請求項12から16のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項2から5のいずれか一項で規定される2つまたは複数の第一の結合剤を含む、個体において膵臓腺癌の存在決定用アレイ。
- 更に膵臓腺癌に罹患した個体の生存時間の決定用である、請求項18に記載のアレイ。
- 個体中の膵臓腺癌の存在を決定するための診断マーカーとしての請求項1で規定される群から選択される2つまたは複数の蛋白質の使用。
- 請求項2から5のいずれか一項で規定される2つまたは複数の第一の結合剤を含む、膵臓腺癌の存在決定用キット。
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