JP6272853B2 - 細胞透過性ペプチド、それを含んだコンジュゲート、及びそれを含んだ組成物 - Google Patents
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Description
1.細胞透過性運搬ペプチド(carrier peptide)と有効成分とのコンジュゲート(conjugate)であり、前記運搬ペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド、前記ペプチドの配列と80%超の配列相同性を有するペプチド、またはそれらの断片であり、前記80%超の配列相同性を有するペプチド及び前記断片は、配列番号1ペプチドの細胞透過性を維持する、前記コンジュゲート。
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖方向に影響を及ぼす残基:gly、pro;及び
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
配列番号1のペプチドを、従来公知の固相ペプチド合成法によって製造した。具体的には、ペプチドは、ASP48S(Peptron、Inc.,大韓民国大田所在)を利用して、Fmoc固相合成法(SPPS:solid phase peptide synthesis)を介して、C末端からアミノ酸を一つずつカップリングすることによって合成した。次のように、ペプチドのC末端の最初のアミノ酸が樹脂に付着したものを使用した。例えば、次の通りである:
NH2−Ala−2−chloro−Trityl Resin
NH2−Arg(Pbf)−2−chloro−Trityl Resin
1)カップリング
NH2−Lys(Boc)−2−chloro−Trityl Resinに保護されたアミノ酸(8当量)と、カップリング試薬HBTU(8当量)/HOBt(8当量)/NMM(16当量)とをDMFに溶解させて添加した後、常温で2時間反応させ、DMF、MeOH、DMFの順に洗浄した。
20%のDMF中のピペリジン(piperidine in DMF)を加え、常温で5分間2回反応させ、DMF、MeOH、DMFの順に洗浄した。
1.コンジュゲートの製造
(1)FITC−CPPコンジュゲートの製造
配列番号1のペプチドをFITCと接合させたコンジュゲートを、次のように製造した。例えば、配列番号1のpep1とFITCとのコンジュゲート、すなわち、FITC−linker−pep1を次のように製造した。
前記実施例1のようにして得られたペプチッド基本骨格NH2−linker−E(OtBu)−A−R(Pbf)−P−A−L−L−T(tBu)−S(tBu)−R(Pbf)L−R(Pbf)−F−I−P−K(Boc)−2−chloro−trityl樹脂)に、FITCを反応させた。具体的には、フルオレセイン−5−イソシオシアネート(FITC:fluorescein−5−isothiocyanate)(8当量)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA:N,N−diisopropylethylamine)(16当量)とをDMFに溶かして添加した後、常温で2時間反応させ、DMF、MeOH、DMFの順に洗浄した。その結果、FITC−linker−E(OtBu)−A−R(Pbf)−P−A−L−L−T(tBu)−S(tBu)−R(Pbf)L−R(Pbf)−F−I−P−K(Boc)−2−chloro−trityl樹脂を得た。ここで、リンカーは、6−アミノヘキサン酸(Ahx:6−aminohexanoic acid)である。前記合成が完了したペプチド樹脂に、TFA/TIS/H2O=95/2.5/2.5を加え、コンジュゲートを樹脂から分離させた。得られた混合物に、クーリングジエチルエーテル(cooling diethyl ether)を加えた後、遠心分離して得られたコンジュゲートを沈澱させた。その後、Prep−HPLCで精製した後、分析的(analytical)HPLCで純度を確認し、LC/MSで分子量を確認した。分子量確認を介して得られた物質が、FITC−pep1であるということが立証された。その後、凍結乾燥を行った。
前記実施例2の1.(1)のように、ペプチド基本骨格(NH2−E(OtBu)−A−R(Pbf)−P−A−L−L−T(tBu)−S(tBu)−R(Pbf)L−R(Pbf)−F−I−P−K(Dde)−2−chloro−trityl樹脂)を製造した。製造されたペプチド基本骨格のC−termに、FITCを選択的に導入するために、N−termをBocで保護した。その後、ジ−tert−ブチルジカーボネート(30当量)とDIPEA(30当量)とをDMFに溶かして添加した後、常温で2時間反応させ、DMF、MeOH、DMFの順に洗浄した。その結果、Boc−E(OtBu)−A−R(Pbf)−P−A−L−L−T(tBu)−S(tBu)−R(Pbf)L−R(Pbf)−F−I−P−K(Dde)−2−chloro−trityl樹脂を得た。その後、C−term Kの残基にFITCを付けるために、2% DMF中のヒドラジン(hydrazine in DMF)を処理し、C−term Lysの残基保護基であるDdeを除去した。その結果、Boc−E(OtBu)−A−R(Pbf)−P−A−L−L−T(tBu)−S(tBu)−R(Pbf)L−R(Pbf)−F−I−P−K(NH2)−2−chloro−trityl樹脂を得た。その後、FITC(8当量)とDIPEA(16当量)とをDMFに溶かして添加した後、常温で2時間反応させ、DMF、MeOH、DMFの順に洗浄した。その結果、Boc−E(OtBu)−A−R(Pbf)−P−A−L−L−T(tBu)−S(tBu)−R(Pbf)L−R(Pbf)−F−I−P−K(FITC)−2−chloro−trityl樹脂を得た。前記合成が完了したペプチド樹脂に、TFA/TIS/H2O=95/2.5/2.5を加え、ペプチドを樹脂から分離した。得られた混合物にクーリングジエチルエーテルを加えた後、遠心分離して得られたペプチドを沈澱させた。その後、Prep−HPLCで精製した後、分析的(analytical)HPLCで純度を確認し、LC/MSで分子量を確認した。その結果として得られた物質がpep1−FITCであるということが立証された。その後、乾燥を行った。
(1)細胞株の培養
中国ハムスターの卵巣細胞株CHO(Chinese hamster ovary cell line)、ヒト肝細胞癌の細胞株であるHuh7(human hepatocellular carcinoma cell lien)、HepG2(human hepatocellular carcinoma cellline)、ヒト乳房癌細胞株MCF7(human breast adenocarcinpma cell line)、サル腎臓線維芽細胞株COS7(monkey kidney fibroblast cell line)の付着細胞株と、ヒトTリンパ球細胞株Jurkat(human T−cell leukemia cell line)、ヒトB細胞株Raji(human B cell line)、ヒト単核球細胞株THP1(human monocyte cell line)、ヒト白血病細胞株K562(human leukemia cell line)の富化細胞株を使用した。また、ヒト線維芽細胞の滑液細胞及び滑液組織に由来した細胞を得て、一次培養細胞株を作り、ネズミの骨髄に由来した樹枝状細胞bmDCs(bone marrow deriveddendritccells)の細胞株を使用した。Huh7,MCF7,Jurkat,Raji,THP1,K562細胞株は、RPMI 1640培地、CHO細胞株は、DMEM培地、HepG2細胞株は、MEM培地を使用する。それぞれの培地には、10%ウシ胎児血清(Invitrogen、米国)、100μg/mlペニシリン及び100units/mlストレプトマイシンを添加し、37℃、5% CO2培養器で培養した。
前記細胞株に、pep1(配列番号1)を処理し、既存の公知のHIVのPTDであるTAT(YGRKKRRQRRR)(配列番号10)とのuptake程度を比較するために、流細胞分析器(flow cytometry)と共焦点顕微鏡(confocal microscopy)との分析を実施した。
付着細胞株は、プレートに細胞株が90〜100%分周され、37℃、5% CO2培養器で12時間培養する。培地を除去し、PBS洗浄後、細胞飢餓のために、それぞれのウェルに、OPTI−MEM 1mLを入れ、37℃、5% CO2培養器で1時間培養する。OPTI−MEMで1回洗浄した後、100μlのOPTI−MEMに10μM濃度のFITCと結合されたペプチドを処理した後、37℃、5% CO2培養器で1時間培養する。培地除去した後、1X PBSで洗浄を3回行った後、トリプシン/EDTAで離した後、FACSチューブに入れ、さらにPBSで洗浄を3回する。処理していない細胞株を対照群にし、FITCと、残りのFITCコンジュケートされたペプチドとのcellular uptake様相を比較分析する(図3〜図6参照)。
本実施例の結果から、従来公知のTATより、pep1が細胞内透過効率が高いということを確認し、特に、C末端に存在するリシン残基にFITCが接合された場合、細胞内透過効率が最良であるということを確認した。
前記培養された細胞株を、チャンバウェルに分周し、培地に10%ウシ胎児血清(Invitrogen、米国)、100μg/mlペニシリン及び100units/mlストレプトマイシンを添加した培地に、細胞株が2−chamber glass slide(NUNC,Lab−Tek)に50%占めるように分周し、37℃、5% CO2培養器で12時間培養する。
Pep1を処理した前記細胞株は、PBS緩衝溶液を使用して2回洗浄し、沈殿物は、50mM Tris pH7.5、10mM EDTA pH8.0、1mM PMSF、2mM NaF、2mM Na3VO4、0.1% NP 40、100g/μlロイペプチン、100g/μlアプロチニンを混ぜて作った分解緩衝溶液(lysis buffer)に再富化させた。
(1)HeLa細胞株での細胞浸透能
準備された前記細胞株に、実施例2.1から準備されたpep1とFITCとのコンジュゲート(CPP)を処理し、公知のHIVのPTD(protein transduction domain)であるTAT(YGRKKRRQRRR)とのuptake程度を比較するために、流細胞分析器(flow cytometry)と共焦点顕微鏡(confocal microscopy)との分析を実施した。
PEP1の細胞浸透能を調べるために、PEP1を処理したHuh7細胞で、流細胞分析を行った。分析方法は、前記(1)のHeLa細胞株分析において記載された通りである。分析結果、PEP1は、TATに比べ、低い細胞浸透能を示すが、対照群に比べ、高い細胞浸透能を示すと確認された(図9、図10)。
PEP1の細胞浸透能を確認するために、ペプチドをヒトTリンパ球に処理し、流細胞分析方法として、FACS分析を行った。分析方法は、前記(1)のHeLa細胞株分析において記載された通りである。分析結果、pep1が対照群(対照群FITC)に比べ、約25倍の浸透能を示し、これは、HIV由来のTATに比べ、約6倍以上高いと観察された(図11、図12)。
PEP1に、FITCをN末端及びC末端に結合したコンジュゲートを利用して、多くの細胞株での浸透能を確認するために、流細胞分析及び共焦点顕微鏡分析を実施した。使用された分析法は、前記(1)のHeLa細胞株分析において記載された通りである。使用された細胞株は、Huh7、HepG2、CHO、bmDCである。その結果、全ての細胞株で、C末端にFITCが結合されたPEP1において、およそ3倍から10倍ほど高い細胞浸透能を観察することができた(図13)。また、蛍光顕微鏡で観察したとき、N末端に結合されたペプチドに比べ、C末端にFITCが結合されたPEP1の方が細胞質内への浸透能が高いと観察された(図14)。
TATペプチドとPEP1との細胞内吸収様相が異なるということを示すために、共焦点顕微鏡分析を、細胞株(MCF7、Huh7、HepG2)別に実施した。図15及び図16は、分析結果イメージである。グリーン(488nm)染色は、FITCを示し、TOPRO−3で染色されたレッド(633nm)部分は、細胞内核を示している。核とペプチドとの共局在(colocalization)を示すために、核部分をレッドと指定した。イメージにおいて、共局在を示すようになれば、緑色と赤色とが合わさったオレンジ色を示す。実験の結果、TATを処理した核部分のオレンジ色を示す部分が、ペプチドと細胞核とが共局在しているということを意味する。それに比べ、PEP1を処理した細胞内核では、オレンジ色を示す部分がない。
(1)さまざまな細胞株でのPEP1ペプチドの濃度、経時的流細胞分析
さまざまな細胞株を利用して、PEP1を、濃度、時間によって処理し、浸透能を確認した。細部的な分析方法は、実施例2に記載されたところによる。分析結果、Huh7,bmDC(マウス骨髄由来樹枝状細胞株),CHO,COS7細胞株のいずれにもおいて、TATと同様に、濃度によって上昇する傾向を示した。HepG2の場合、TATは上昇する一方、PEP1は、50μM濃度で、多少低下する様相が観察され、MCF細胞株では、他の細胞と異なり、10μM以下の濃度でも、pep1がTATに比べ、約4倍以上上昇するということが観察され、やはり濃度によって上昇するということを確認することができた(図18〜図23)。経時的に観察したときも、Huh7細胞株、MCF細胞株、HeLa細胞株のいずれにおいても上昇するが、特に、MCF7細胞株において、5μMを処理したとき、全ての時間において、約10倍以上上昇した細胞浸透能が観察された(図24〜図26)。
富化細胞株として、ヒトT細胞株であるJurkat、ヒト単核球細胞株であるTHP1、B細胞株であるRaji細胞株、ヒト白血病細胞株であるK562細胞株を利用して、ペプチドの濃度、温度、時間による処理を行い、分析した。その結果、Jurkat細胞株及びTHP1細胞株では、TATに比べ、PEP1が、それぞれ1.5倍、2倍以上高い浸透能を示したが、B細胞株であるRaji細胞株とK562細胞株は、TATがさらに高い浸透能を示すということを確認した。濃度によっては、全ての細胞において上昇する傾向を観察することができ、経時的には、Jurkatは、持続的に3倍以上上昇するが、THP1は、時間が過ぎるにつれ、多少低下するということを観察することができ、温度によっては、全ての細胞株で差を見い出すことができなかった。そのような分析結果から、PEP1は、T細胞及び単核球細胞株での浸透能がさらにすぐれているということを確認することができる(図27〜図31)。
ヒト血液から分離されたPBMCを利用して、ペプチドの濃度、時間によって処理を行って分析した。その結果、全体PBMCにおいて、TATに比べ、PEP1が1.4倍高い浸透能を示し、濃度と時間とにより、TAT及びPEP1いずれも上昇する傾向を示し、リンパ球では、PEP1がおよそ1.8倍の上昇を示したが、単核球では、TATと類似した浸透能であると観察された。濃度によっては、リンパ球でも単核球でもいずれも上昇様相を示し、経時的には、リンパ球、単核球いずれも上昇する傾向が観察されたが、特に、単核球は、経時的にPEP1の浸透能が上昇し、3時間までは、TATと同様に上昇するが、5時間目には、TATに比べ、約20%さらに上昇すると確認することができた(図32〜図34)。
ヒト血液から分離されたPBMCを利用して、浸透メカニズム研究を確認することができる化学的処理剤利用分析を実施した。本細胞浸透メカニズムを確認するための化学処理剤は、2003年JBC(278(36)、34141−34149)で報告された資料を参考にして濃度を決めた。化学処理剤は、PEP1ペプチド処理する1時間前に、OPTI−MEMであらかじめ処理した後、PBSで洗浄した後、PEP1ペプチドを処理した後、流細胞分析を行った。
Pep1のCPP機能に対して、HSP70/90が重要な役割を行うということをHSP70/90抗体を利用して分析した。分析のために、ヒト血液から分離したPBMC、リンパ球及びJurkat、THP1細胞株において、GAPDH、HSP70、HSP90及びエノラーゼの抗体を処理して流細胞分析を実施した。GAPDH及びエノラーゼの抗体は、対照群として使用されたものである。抗体を利用して、pep1とHSP70/90との結合及び相互作用を抑制した場合、pep1の細胞透過能が顕著に低下するということを裏付ける。
1.フェロセンカルボン酸(ferrocenecarboxylic)−CPPコンジュゲートの製造
カップルリングのためにNH2−Lys(Dde)−2−クロロ−トリチル樹脂に保護されたアミノ酸(8当量)と、カップルリング試薬HBTU(8当量)/HOBt(8当量)/NMM(16当量)とをDMFに溶かして添加した後、常温で2時間反応させ、DMF、MeOH、DMFの順に洗浄した。その後、Fmoc脱保護(deprotection)のために、20% DMF中のピペリジン(piperidine in DMF)を加え、常温で5分間2回反応させ、DMF、MeOH、DMFの順に洗浄した。前記反応を反復して行い、ペプチド基本骨格(NH2−E(OtBu)−A−R(Pbf)−P−A−L−L−T(tBu)−S(tBu)−R(Pbf)L−R(Pbf)−F−I−P−K(Dde)−2−クロロ−トリチル樹脂)を作った。ここに、2% DMF中のヒドラジン(hydrazine in DMF)を処理し、C末端Lysの残基保護基のDdeを除去した。その後、フェロセンカルボン酸(ferrocenecarboxylic acid)(Sigma Aldrich cat.#46264、16当量)と、カップルリング試薬HBTU(16当量)/HOBt(16当量)/NMM(32当量)とをDMFに溶かして添加した後、常温で2時間反応させ、DMF、MeOH、DMFの順に洗浄した。合成が完了したペプチド樹脂に、TFA/TIS/H2O=95/2.5/2.5を加え、ペプチドを樹脂から分離した。得られた混合物に、クーリングジエチルエーテル(cooling diethyl ether)を加えた後、遠心分離して得られたペプチドを沈澱させた。これをHPLCで精製した後、MSで確認して凍結乾燥した。
実験には、ラット(SD:Sprague−Dawley)(Orient bio,Kyungki、韓国)妊娠13日目の胎児の頭から大脳皮質を分離し、Ca2+/Mg2+−free PBS(GIBCO,Grand Island,NY、米国)中のpoly−L−オルニチン/フィブロネクチンでコーティングしておいたプレートに、2x104cells/cm2で分周し、N2培地(DMEM/F12、4.4 IMインシュリン、100mg/lトレンスフェリン、30nMセレナイト、0.6 IMプトレシン(putrescine)、20nMプロゲステロン、0.2mMアスコルビン酸、2nM L−グルタミン、8.6mMD(+)グルコース、20nM NaHCO3(Sigma,St.Louis,MO))に、毎日、基本線維芽細胞成長因子(BFGF:basic fibroblast growth factor)(R&D Systems,Minneapolis,MN)10ng/mlを処理し、37C、5% CO2環境で、4−6日後、95%以上の神経幹細胞を得た。
フェロセンカルボン酸(ferrocenecarboxylic acid)とコンジュゲートされたpep1自体の毒性実験のために、神経幹細胞を、96ウェルプレート及び24ウェルプレートに、それぞれ4x104と2.5x105とに分周し、37℃、5% CO2培養器で最小12時間培養した。フェロセンカルボン酸−pep1を、それぞれ0,0.01,0.1,1,10,100μM濃度で処理し、培養器で24時間まで培養した後、セル計数キット−8(CCK−8:cell counting kit−8)アッセイ、及び乳酸脱水素酵素(LDH:lactate dehydrogenase、LDH)活性アッセイを利用して、それぞれ細胞生存率及び細胞毒性率の変化を確認した。その結果は、図40に示されている。
A.神経幹細胞の準備
前記(2)で得られた神経幹細胞を、100mmディッシュに、5x106に分周した。フェロセンカルボン酸−pep1を10μMを処理し、37℃、5% CO2培養器で24時間培養した後、TrypLE(GIBCO)でプレートから細胞を分離させ、フリー培地(free media)で洗浄した後でカウンティングし、1匹当たりフェロセンカルボン酸−pep1が標識された神経幹細胞を3x105 10μl準備した。
本明細書に記載された全ての動物実験は、大韓民国漢陽大学校(Hanyang University)IACUCの承認を得た後で進めた。8週齢のSDラットを購入し、1週間の適応期間を経た後、290g+/−15gほどの体重になったラットを本実験に使用した。該動物は、4群に分けて実験を進めたが、NSCs with ferrocenecarboxylic−pep1群、NSCs without ferrocenecarboxylic−pep1群、ferrocenecarboxylic−pep1群、生理食塩水群(saline群)にした。各群に、細胞、フェロセンカルボン酸−pep1あるいは生理食塩水を移植するとき、stereotaxic surgeryを利用して、SDラットの脳内に移植した。移植手術前、ケタミン(ketamin)とロンプン(rompun)とを利用して麻酔を施し、頭皮を剃った後、頭蓋骨を一部割って除去した。その後、座標AP=+0.7,R=+2,V=−5.5に定位するように(stereotaxic)移植した。
移植されたNSCsとフェロセンカルボン酸−pep1との生体内観察のために、MRIを利用して確認した。MRIは、移植後、3日が経過して行われ、PhilipsのBest 3T MRI装備を利用して撮影した。麻酔は、やはりケタミン(ketamin)とロンプン(rompun)とを使用し、MPGR(multiplanar gradient-recalled)パルスシーケンス(TR=596ms、TE=16ms、セクション厚=0.7mm、インプレーン解像度(in-plane resolution):292x290μm(画素サイズ0.0593mm3)、及びnumber of acquisitions=1)を利用して撮影した。
1.CPP−GFPコンジュゲートの細胞透過能実験
(1)CPP−GFPコンジュゲートの製造
配列番号1のペプチドと緑色蛍光タンパク質(GFP)とのコンジュゲートを、次のような方法で製造した。
ATCCから得られた肝細胞癌の細胞株であるHepG2細胞(human hepatocellular carcinoma cells)を利用して、細胞株を6ウェルプレートに、5x105に分周した後、MEM培地に、10%ウシ胎児血清(Invitrogen、米国)、100μg/mlペニシリン、100units/mlストレプトマイシンを添加し、37℃、5% CO2培養器で12時間培養した。CHO(Chinese hamster ovary cells)、HeLa(human cervical cancer cells)、Huh7(human hepatocellular carcinoma cells)及びMCF7(human breast cancer cells)の細胞株は、それぞれDMEM培地、RPMI 1640培地に、10%ウシ胎児血清(Invitrogen、米国)、2mmol/mlL−グルタミン、100μg/mlペニシリン及び100units/mlストレプトマイシンを添加し、37℃、5% CO2培養器で培養した。
細胞株をPBSで洗浄した後、OPTI−MEMで1時間の飢餓を行わせた。GFP(配列番号6、配列番号7)、TAT(YGRKKRRQRRR)−GFP(実施例5.1(1)で製造される)、pep1−GFP(実施例5.1(1)で製造される)の1μMで処理し、37℃、5% CO2培養器で18時間培養した。細胞株をPBSで洗浄した後、1mlのPBSで分周された状態で、光源488nmで観察した。蛍光顕微鏡分析では、TATは、細胞浸透して核に位置する一方、pep1は、細胞質に位置するところが観察された。従って、本研究結果から見て、pep1は、MCF細胞株において、TATに比べて高い浸透率を示し、細胞に侵透して細胞質に位置するということが観察される(図50)。
細胞株をPBSで洗浄した後、OPTI−MEMで1時間の飢餓を行わせた。GFP、TAT−GFP、16merGFPの1μMで処理し、37℃、5% CO2培養器で2時間培養した。PBSで洗浄過程を3回反復した後、0.5ml 1X FACSバッファに懸濁させ、FACS Calibur(Becton Dickinson)で蛍光発光(fluorescence)を分析した。処理していない細胞株を対照群にして、GFP、TAT−GFP、pep1−GFPのcellular uptake様相を比較分析した。さまざまな細胞株を利用して、pep1が結合されたGFPタンパク質を処理して流細胞分析した。その結果、MCF7細胞株では、TATに比べ、pep1が約二倍さらに増加した傾向を示したが、他の細胞株では、TATに比べて増加率は高くなかった(図51)。
(1)DNA(poly−lysine)−CPPの製造
既存において、細胞浸透能があると知られているペプチド(GGG,TAT)と、テロモラアゼ由来ペプチドであるhTERTとにリシン15merを結合した。ポリリシンは、陽イオンが多いので、陰イオンを呈するDNAと良好に結合する。ペプチド合成は、ペプトロン(Peptron)に依頼し、合成されたペプチドは、蒸溜水に1mg/ml濃度で溶解した。図52は、本実験に使用されたペプチドの一次構造である。
CHO細胞株、HepG2細胞株、Huh7細胞株及びMCF7細胞株は、それぞれDMEM培地、MEM培地及びRPMI 1640培地に、10%ウシ胎児血清(Invitrogen、米国)、2mmol/mlL−グルタミン、100μg/mlペニシリンと100units/mlストレプトマイシンを添加し、37℃、5% CO2培養器で培養した。
ペプチドDNA複合体の結合程度を確認するために、0.05−5μgのペプチドを0.5μgのGeneruler 1kb DNA ladder(Fermentas)に混ぜ、常温で10分間待機した。ペプチドDNA複合体を、0.5mg/ml臭化エチジウム(EtBr)が含まれた1%アガロースゲルに注入し、1x TAEバッファで100V、30分間反応させた。
前述の細胞株を、12ウェルプレートで、5x104〜1x105/ウェルで培養し、翌日PBSで洗浄した後、Opti−MEMに培地を替えた。Opti−MEMにおいて、pIRES2−EGFPベクターにルシフェラーゼ遺伝子を挿入して作製したpIRES2−EGFPルシフェラーゼベクター2μgと各ペプチドとを、1,2,4,8倍数(w/w)で混ぜ、最終容量100μl/ウェルの複合体を作製した。作製されたペプチドDNA複合体を各ウェルに注入し、37℃でCO2 5%の条件で4時間培養した。該細胞の洗浄後、complete mediaで替えた後、37℃でCO2 5%条件で、さらに20時間培養した。ペプチドDNA複合体の注入して24時間後、培地を除去し、PBSで2回洗浄した後、1x lysisバッファ50μl/ウェルを注入し、常温で15分間shakingした後で獲得された細胞溶解物(cell lysate)に対して、ルシフェラーゼアッセイを実施した。100μlのルシフェラーゼ基質(substrate)に細胞溶解物20μlを入れ、発光(luminescence)を測定した。実験結果は、BSAアッセイに標準化された平均値を記録した。
(1)siRNA−CPPコンジュゲートの製造
前記実施例1と同一方法で、ペプチド基本骨格Trt−mercaptoacetyl−Ahx−E(OtBu)−A−R(Pbf)−P−A−L−L−T(tBu)−S(tBu)−R(Pbf)L−R(Pbf)−F−I−P−K(Boc)−2−chloro−trityl樹脂)を製造した。ここで、Ahxは、6−アミノヘキサン酸(6−aminohexanoic acid)を意味する。製造されたTrt−mercaptoacetyl−Ahx−E(OtBu)−A−R(Pbf)−P−A−L−L−T(tBu)−S(tBu)−R(Pbf)L−R(Pbf)−F−I−P−K(Boc)−2−chloro−trityl樹脂)は、HPLC分析及び質量分析を介して、その合成を確認した。
ヒト由来肝細胞癌細胞株ATCCから得たHuh7(human hepatocellular carcinoma)は、RPMI 1640培地(Hyclon)に、10%ウシ胎児血清(Invitrogen Co.,Carlsbad,CA、米国)、2mmol/mlL−グルタミン、100μg/mlペニシリン及び100units/mlストレプトマイシンを添加し、37℃、5% CO2培養器で培養した。
Huh7細胞を、24ウェルプレートに、2x105個ずつ注入して育てた後、ルシフェラーゼ目的遺伝子2μgを、lipofectamin 2000(Invtrogen Co.,Carlsbad,CA、米国)を利用して、一時的トレンスフェクション(transient transfection)を行った。4時間後、lipofectamin 2000を、完璧にPBSに何回も洗浄した後、Opti−MEM(Invtrogen Co.,Carlsbad,CA、米国)500μlで、siRNAを最終濃図400nMに処理した後、37℃細胞培養器で16時間反応させた。反応終結するために、PBSで洗浄した後、Reporter Lysis Buffer(Promega Co.,Madison,WI、米国)溶液を利用して、タンパク質を溶解した後、ルシフェラーゼ試薬(reagent)(Promega Co.,Madison,WI、米国)を利用して、luminometer(Turner BioSystem,Sunnyvale,CA、米国)で測定した。siRNA効率を補正するために、Bradfordアッセイを利用したタンパク質定量で補正した。
実験に使用されたsiRNAの配列は、HBx遺伝子を標的とし、(siHBV、センス−5’GAG GAC UCU UGG ACU CUC A dTdT−3’(配列番号12)、アンチセンス−5’UGA GAG UCC AAG AGU CCU C dTdT−3’)3’(配列番号13)にフルオレセインを結合した。siRNA合成は、Bioniaに依頼し、合成されたsiRNAは、HPLCによって精製された。
1.顕微鏡分析
(1)細胞培養
ATCCから得たヒト乳房癌由来のMCF7(human breast adenocarcinoma)付着細胞株を使用した。細胞株は、10%ウシ胎児血清(Invitrogen、米国)、100μg/mlペニシリン、100units/mlストレプトマイシンを含むRPMI 1640培地(Sigma)で培養された(37℃、5% CO2)。
前記細胞株を、2−チャンバスライドグライサ(NUNC,Lab−Tek)の表面の50%を占めるように分周し、37℃、5% CO2培養器で12時間培養した。次に、培地除去した後、1X PBSで洗浄した後、OPTI−MEM(Sigma)1mlで1時間培養し、飢餓させた。次に、100μMのFITCが、配列番号1のペプチドのC末端に結合されたコンジュゲートを、前記各チャンバの50μl(10μM)に追えた後、37℃、5% CO2培養器で2時間培養した。
実施例5.1(1)によって製造されたpep1−GFPコンジュゲートを、ATCCから得られた2X107個のヒト乳房癌由来のMCF7(human breast adenocarcinoma)付着細胞株に処理した後、ミトコンドリアのhsp70抗体でウェスタンブロットを行った。比較例として、GFPだけの処理、11mer−GFP処理、ccg−GFP処理を行い、同一にミトコンドリアのhsp70抗体でウエスタンブロッを行った。具体的には、下記ような方法で行った。
Claims (28)
- 細胞透過性運搬ペプチドと有効成分とのコンジュゲートであって、
前記運搬ペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列から成るペプチドであり、
前記運搬ペプチドは、前記有効成分の細胞内送達用のペプチドであり、
前記有効成分は、タンパク質、核酸、ペプチド、ミネラル、糖、ナノ粒子、生物学的製剤、造影剤、薬物及び化学物質のうちから選択される一つ以上である、
前記コンジュゲート。 - 前記有効成分はDNAまたはRNAであり、ここで前記有効成分がDNAであるとき、前記運搬ペプチドは、ポリリシンを介してDNAと複合化される、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記運搬ペプチドと有効成分とは、リンカーによって選択的に媒介されて共有結合で結合されるか、又は非共有結合で結合される、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記有効成分は、タンパク質またはペプチドである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記有効成分は、サイトカイン、抗体、抗体断片、治療用酵素、可溶性受容体またはリガンドである、請求項4に記載のコンジュゲート。
- 前記運搬ペプチドは、イソチオシアン酸フルオレセイン又は緑色蛍光タンパク質(GFP)と結合される、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記有効成分は、前記運搬ペプチドのC末端と結合される、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記有効成分の効能標的が、癌細胞、免疫細胞または線維芽細胞である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記癌細胞は、肝臓癌細胞、乳房癌細胞及び白血病細胞からなる群から選択される少なくとも一つの癌細胞であり、前記免疫細胞は、Tリンパ球、B細胞及び単核球からなる群から選択される少なくとも一つの免疫細胞である、請求項8に記載のコンジュゲート。
- 前記有効成分は、細胞質への局所化のために必要な物質であり、前記運搬ペプチドは、細胞質への前記有効成分の局所送達を行う、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記有効成分は、ミトコンドリアに局所化される必要があり、前記運搬ペプチドは、前記有効成分のミトコンドリアへの局所送達を行う、請求項10に記載のコンジュゲート。
- 前記造影剤は、放射線非透過性造影剤、常磁性造影剤、超常磁性造影剤及びCT造影剤からなる群から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記造影剤は、鉄系物質である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記造影剤は、フェロセンカルボン酸である、請求項13に記載のコンジュゲート。
- 請求項1〜14のうちいずれか1項に記載のコンジュゲートを含む造影剤。
- 前記造影剤は、細胞を造影するためのものである、請求項15に記載の造影剤。
- 前記細胞は、幹細胞である、請求項16に記載の造影剤。
- 請求項1〜14のうちいずれか1項に記載のコンジュゲートを含む、有効成分の細胞内送達用組成物。
- 前記有効成分は、疾病の治療または予防のための有効成分であり、前記組成物は、医薬組成物である、請求項18に記載の組成物。
- 前記有効成分は、機能性化粧品の有効成分であり、前記組成物は、化粧品組成物である、請求項18に記載の組成物。
- 前記有効成分は、機能性健康食品の有効成分であり、前記組成物は、健康食品組成物である、請求項18に記載の組成物。
- 請求項1〜14のうちいずれか1項に記載のコンジュゲートを含む細胞質ターゲッティング有効成分送達システムであって、
ここで前記運搬ペプチドは、細胞質に局所的に移動し、そして前記有効成分の細胞質局所送達を行うペプチドである、
前記細胞質ターゲッティング有効成分送達システム。 - 請求項1〜14のうちいずれか1項に記載のコンジュゲートを含むミトコンドリア・ターゲッティング有効成分送達システムであって、
ここで前記運搬ペプチドは、ミトコンドリアに局所的に移動し、そして前記有効成分のミトコンドリア局所送達を行うペプチドである、
ミトコンドリア・ターゲッティング有効成分送達システム。 - 請求項1〜14のうちいずれか1項に記載のコンジュゲートを含む、ミトコンドリア活性を調節するための組成物であって、
ここで前記運搬ペプチドは、細胞内ミトコンドリアに局所的に移動し、そして前記有効成分のミトコンドリア局所送達を行うペプチドである、
前記組成物。 - 前記組成物は、ミトコンドリア関連の疾病または障害の治療、予防、進行の抑制または症状緩和のための医薬組成物であり、そして前記有効成分は、ミトコンドリア関連の疾病または障害の治療、予防、進行の抑制または症状緩和のための成分である、請求項24に記載の組成物。
- インビトロで有効成分を細胞内に送達するための方法であって、
請求項1〜14のうちいずれか1項に記載のコンジュゲートを、インビトロで細胞に投与するステップを含み、
ここで前記運搬ペプチドは、前記有効成分の細胞内送達を行う細胞透過性ペプチドである、前記方法。 - 前記有効成分を細胞内ミトコンドリアに局所送達するための方法である、請求項26に記載の有効成分の細胞内送達方法。
- 請求項18〜21のいずれか1項に記載の組成物の製造における、配列番号1のアミノ酸配列から成る細胞透過性運搬ペプチドの使用。
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