JP5826742B2 - 神経損傷及び神経疾患の予防または治療用薬学組成物 - Google Patents
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Description
損傷した神経の神経再生についての多様な研究が行われた。一般的に、末梢神経の外傷性損傷に対する臨床の外科治療は、まず損傷局所部位付近の損傷した組職を除去し、末梢神経の再生を可能にする環境を提供する複雑で連続した段階からなる(Kline,J Neurosurg,1989、70:166−174)。外科的過程の役割は、一般的に損傷した領域の近位部と遠位部とを直接連結するか、融合するものを含む(Kline and Judice,J Neurosurg,1983,58:631−649)。神経の自発的な再生を待つ間に、筋肉−神経連合の退化の抑制を助ける筋肉の収縮を生成するために、電気的興奮を保持するような、より愼重な外来患者の治療だけではなく(Kimet al.,Korean Academy of Rehabilitation Medicine(Korean),1999,23:893−898;al−Amoodet al.,J Physiol(Lond),1991,441:243−256)、末梢神経移植のようなさらなる外科的方法(Millesi,Clin Orthop Relat R,1988,237:36−42)が使われる。そして、このような過程のほとんどは、依然として筋肉弱化と収縮とを阻み、神経の発芽を促進するために、長期的で制御された運動療法を含む幅広い物理治療法を含む(Pyun et al.,KoreanAcademy of Rehabilitation Medicine(Korean),1999,23:1063−1075)。
前記化学式1で、Xは、OH、SHまたはO−であり、R1、R2、R3は、直線形または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、−C(=O)R4、−(CH2)nOH、−(CH2)nNR5R6、−(CH2)nN+R7R8R9、−CH2CH(COOH)NH2、−CH2CH(COO−)NH2、−CH2CH(COOH)NH3 +、イノシトール、五炭糖、六炭糖、グリセロール、ホスファチジルグリセロールまたはHであり、nは、1ないし10の整数であり、R4、R5、R6、R7、R8、R9は、直線形または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはHであり、
前記化学式2で、R1、R2、R3、R4、R5は、直線形または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、−C(=O)R6、ホスホコリン、燐酸、五炭糖、六炭糖またはそれら糖の誘導体、アミノ糖類、アルコキシ燐酸またはHであり、R6は、直線形または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
前記化学式1で、Xは、OH、SHまたはO−であり、R1、R2、R3は、直線形または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、−C(=O)R4、−(CH2)nOH、−(CH2)nNR5R6、−(CH2)nN+R7R8R9、−CH2CH(COOH)NH2、−CH2CH(COO−)NH2、−CH2CH(COOH)NH3 +、イノシトール、五炭糖、六炭糖、グリセロール、ホスファチジルグリセロールまたはHであり、nは、1ないし10の整数であり、R4、R5、R6、R7、R8、R9は、直線形または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはHであり、
前記化学式2で、R1、R2、R3、R4、R5は、直線形または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、−C(=O)R6、ホスホコリン、燐酸、五炭糖、六炭糖またはそれら糖の誘導体、アミノ糖類、アルコキシ燐酸またはHであり、R6は、直線形または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
ステアリン酸15gを250mLビーカーに入れた後、80〜85℃の水浴上で完全に溶かした溶液に、別途に200mLビーカーに精製水75mLを取った後、水酸化カリウム0.7gとグリセリン10mLとを溶かした後、80〜85℃で加熱した溶液を加えて撹拌した後、常温まで冷やしてバニシングクリームを製造した。
アロエベラジェル229.0gに前記製造されたバニシングクリーム100.7gを入れて十分に撹拌した後、燐脂質またはスフィンゴシン誘導体であるオロニア大豆レシチン(供給業体:デラコナチュラルソースカンパニーエルティディー)16.03g、α−トコフェロール1.60g及び安息香酸プロピル0.50gを少量ずつ付け加えながら撹拌して、微黄色のクリームを製造した。この際、製造された組成物は、燐脂質またはスフィンゴシン誘導体として1.7重量%を含有した。
アロエベラジェル200.0gにトウイーン#80 4.00gを入れて十分に撹拌した後、オロニア大豆レシチン(供給業体:デラコナチュラルソースカンパニーエルティディー)20.00g、α−トコフェロール2.00g、及び安息香酸プロピル0.30gを少量ずつ付け加えながら撹拌して、微黄色のクリームを製造した。この際、製造された組成物は、燐脂質またはスフィンゴシン誘導体として3.24重量%を含有した。
アロエベラジェル127.0gにトウイーン#80 14.00gを入れて十分に撹拌した後、燐脂質またはスフィンゴシン誘導体であるGL−90E(供給業体:ゴーセンバイオテック)70.00g、α−トコフェロール7.00g、及び安息香酸プロピル0.30gを少量ずつ付け加えながら撹拌して、微黄色のクリームを製造した。この際、製造された組成物は、燐脂質またはスフィンゴシン誘導体として29.1重量%を含有した。
実施例1ないし実施例3によって製造された組成物(H−Zクリームと通称する)を下記のような方法で帯状疱疹及び帯状疱疹後神経痛の臨床実験を実施した。
1.施行病院名:○○病院
2.施行医師:○○課長○○○
3.施行期間:2008.10.28〜2009.03.15
4.対象疾患別患者数
1)帯状疱疹:33人
2)帯状疱疹後神経痛:8人
5.年齢分布(表1)
1)来院時点
(i)発疹後72時間以内:11人
(ii)発疹後72時間以後:22人(3日後:14人、4日後:5人、7日後:3人)
(i)ファムシクロビル500mg(一日三回、7日間)+H−Zクリーム塗布(来院日に限って1日1回)
(ii)H−Zクリーム塗布(来院日に限って1日1回)単独−キム・ジョンシュク(46)、イム・ジョンブ(67)
(iii)H−Zクリーム塗布方法:皮膚病変が表われた部位に3.0mm程度の厚さに塗った後、ポリエチレンラップ(wrap)で密封
帯状疱疹進行段階は、次のように分類し、その結果は、表2の通りである。
(1)1段階:皮膚病変はないが、疼痛はある。
(2)2段階:発疹に引き続き小水疱(small bumps)生成段階
(3)3段階:小水疱が合わせられて水疱(blisters)に転換される段階
(4)4段階:水疱がリンパ液で満たされて裂ける段階
(5)5段階:瘡蓋が生成されて癒える段階
(6)6段階:皮膚病変はほとんど消えて帯状疱疹後神経痛に進行する段階
II帯状疱疹の皮膚病変の進行段階を1〜6段階に分類して表示する
III、IV 、V小水疱段階で瘡蓋ができる段階に移行されず、水疱が沈んで消滅される場合に該当
VI来院していない日の表示‘−’にする
VII発疹72時間内治療開始
時間による急性疼痛の強度変化(0〜10点)を、下記の表3に表わした。
II来院当日を“0日”にして、1日、2日、...に表示
III疼痛点数:疼痛を0〜10点の間で患者が自身の疼痛程度を表示するようにして記録する
IV来院していない日の表示‘−’にする
V発疹72時間内治療開始
−比較資料出処:Can Fam Physician[Vol.54,No.3,March 2008,pp.373−377]
<<Treatment of herpes zoster>>Wim Opstelten,MD PhD,Just Eekhof,MD PhD,Arie Knuistingh Neven,MD PhD and Theo Verheij,MDPhD
一般的に、帯状疱疹患者の20%が帯状疱疹後神経痛に移行されるが、実施例で製造したH−Zクリームを共に使った総33人の患者では、帯状疱疹後神経痛への移行患者がいなかった。
1)対象患者の来院時点(表6)
(i)H−Zクリーム(実施例2使用)塗布(来院日に限って1日1回)
(ii)H−Zクリーム塗布方法:疼痛がある部位に3.0mm程度の厚さに塗った後、ポリエチレンラップで密封
3)時間による疼痛の強度変化I(0〜10点)(表7)
I疼痛解消時点を疼痛指数“2点以下”である時とし、3点以後来院していない場合、最終来院日3日目(*表示日)疼痛指数を2点と仮定して、下記<疼痛解消にかかる時間のメジアン(中位数)>を表示する。
II来院当日を“0日”にして、1日、2日、...に表示
III疼痛点数:疼痛を0〜10点の間で患者が自身の疼痛程度を表示するようにして記録する
IV 来院していない日の表示‘−’にする
−比較資料出処:Can Fam Physicion[Vol.54,No.3,March 2008,pp.373−377]
<<Treatment of herpes zoster>>Wim Opstelten,MD PhD,Just Eekhof,MD PhD,Arie Knuistingh Neven,MD PhD and Theo Verheij,MD PhD
1)帯状疱疹治療の結果及び分析
(i)全体33人の患者のうち2人の臨床実験でのみH−Zクリームを単独で使い、残りの臨床実験では、ファムシクロビル(1回1錠500mg、1日3回)とH−Zクリーム(来院時1回塗布)とを同時に適用した場合(31人)である。本臨床実験は、ファムシクロビルを適用した患者に対してH−Zクリームの効果をメタ分析資料と間接的に比較したものである。
(ii)帯状疱疹での皮膚病変の改善効果(皮膚病変の全体にかけて瘡蓋の生成にかかる時間のメジアン(中位数))を比較した結果、‘プラシーボ’、‘ファムシクロビル単独’と‘ファムシクロビル+H−Zクリーム’とを比較した結果、それぞれ‘7日’、‘5日’と‘2日’とに表われた(表2、表4及び図2)。しかし、メタ分析での対象患者が皮膚病変発現後、72時間以内治療を始めた場合のみを対象とした点を勘案するならば、皮膚病変の改善日数の短縮(3日)に大きな意味を置くことは無理があると考えられる(表4)。
(iii)帯状疱疹での急性疼痛の改善効果(疼痛解消にかかる時間のメジアン(中位数))を比較した結果、‘プラシーボ’、‘ファムシクロビル単独’と‘ファムシクロビル+H−Zクリーム’とを比較した結果、それぞれ‘30日’、‘20日’と‘3.2日’とに表われた(表3、表5及び図3)。この結果は、前述したとおりにメタ分析で統計対象を皮膚病変発現後、72時間以内治療を始めた場合のみで限定したことを勘案しても、その差が大きくて十分に有意性があると見られ、H−Zクリームが帯状疱疹の急性疼痛の改善に効果があることを裏付ける。
(iv)一般的に、50歳を基準にそれ以上の年齢で帯状疱疹発病率と皮膚病変及び疼痛、そして、帯状疱疹後神経痛への移行率が急増し、皮膚病変発現後、72時間以内に抗ウイルス剤の投薬の有無によって帯状疱疹後神経痛の治療期間が大きく左右される。したがって、疼痛解消効果を50歳以上群、皮膚病変発現後、72時間内治療開始群と全体群とに分けて分析した(図3)。
H−Zクリームの効果をメタ分析資料と比較時、疼痛解消程度及び疼痛解消期間を大きく減らしたが、H−Zクリームを適用した場合は、前述した対象群(50歳以上群、72時間以内抗ウイルス治療開始群と全体群)に関係なく急性疼痛軽減程度及び解消期間に差がなかった(図3及び表3)。これは、患者の年齢及び治療開始時点(皮膚病変発現後72時間)に関係なくH−Zクリームが疼痛解消と疼痛解消期間の軽減に使われうるということを意味する。
(v)H−Zクリームの効果に対して皮膚病変の改善効果を50歳以上群、皮膚病変発現後、72時間内治療開始群と全体群とに分けて分析したが、差がなかった。したがって、抗ウイルス剤の投薬の有無と患者の年齢及び治療開始時点(皮膚病変発現後72時間)は、皮膚病変の改善に大きく影響がないと考えられる。
(vi)一般的に、帯状疱疹から帯状疱疹後神経痛への移行率が20%であるために、33人の帯状疱疹患者を対象とした場合に、算術的には6.6人が帯状疱疹後神経痛患者に移行せねばならないが、H−Zクリーム適用した本臨床では、一人の帯状疱疹患者も、帯状疱疹後神経痛に移行せず、あらゆる患者が治療開始9日内に完治した。これは、帯状疱疹ウイルスによって損傷した神経組職を修復するH−Zクリームの効果を立証すると見られる。現在、抗ウイルス剤を含んで帯状疱疹後神経痛への移行率を低める薬物と方法とが全くないという点でH−Zクリーム開発が重要であると言える。
(vii)報告されたところによれば、抗ウイルス剤は、帯状疱疹の治療において皮膚病変の改善、疼痛軽減の作用、治癒期間の短縮及び帯状疱疹後神経痛への移行率と関連しては、如何なる利点も提供することができない。単に、皮膚病変発現72時間以内に抗ウイルス剤を服用した50歳以上の帯状疱疹患者で帯状疱疹後神経痛の治療期間短縮という長所が発見されるだけである(Famciclovir for the Treatment of Acute Herpes Zoster:Effects on Acute Disease and Postherpetic Neuralgia,A Randomized,Double−Blind,Placebo−Controlled Trial.Stephen Tyring,MD,PhD;Rick A.Barbarash,PharmD;James E.Nahlik,MD;Anthony Cunningham,MBBS,MD;John Marley,MD;Madalene Heng,MD;Terry Jones,MD;Ted Rea,MD;Ron Boon,BSc(Hons),CBio,MIBiol;Robin Saltzman,MD;the Collaborative Famciclovir Herpes Zoster Study Group.Annals of Internal Medicine,1995,123(2),pp.89−96)。すなわち、帯状疱疹患者での実質的な治癒の核心は、抗ウイルス作用よりは急性疼痛の軽減と治癒期間の短縮、帯状疱疹後神経痛への移行遮断、そして、帯状疱疹後神経痛の疼痛軽減とその治癒期間の短縮とにある。このような側面で、損傷した神経組職の修復を通じて帯状疱疹及び帯状疱疹後神経痛の疼痛軽減と治癒期間の短縮及び帯状疱疹後神経痛への移行遮断を行う核心的な治癒作用を行うH−Zクリームが有用であると言える。
(i)全体8人患者の臨床実験では、いずれもH−Zクリームを単独で使った。
(ii)メタ分析での対象患者が、帯状疱疹発現72時間以内ファムシクロビルを投与した場合において、帯状疱疹後神経痛に移行された場合に限って臨床実験した結果である一方、本臨床実験では、あらゆる場合、帯状疱疹治療が本病院で初めからなされず、その治療内訳が分からなかった。
(iii)帯状疱疹後神経痛での神経痛の改善効果(疼痛解消にかかる時間のメジアン(中位数)、図4)を比較した結果、‘プラシーボ(帯状疱疹治療段階でファムシクロビルを投与しない)’、‘ファムシクロビル(帯状疱疹治療段階での投薬)単独’と‘H−Zクリーム’とを比較した結果、それぞれ‘119日’、‘63日’と‘5日’とに表われた(表8)。この結果も、メタ分析での結果と比較条件における差を勘案するとしても、その差が大きくて有意性があると見られ、特に、帯状疱疹後神経痛の治癒期間を減らすために、帯状疱疹段階で現在使われている抗ウイルス剤の投薬(皮膚病変発現72時間以内)の場合と比較をしても、H−Zクリームが帯状疱疹後神経痛の治癒期間を軽減するに当たって、さらに効果があることを示す。
帯状疱疹と帯状疱疹後神経痛患者を対象とした臨床結果で最も注目しなければならない事項は、帯状疱疹から帯状疱疹後神経痛への移行がなかったという点である。これは、帯状疱疹段階で生じた神経組職の損傷がH−Zクリームの適用で神経組職が修復されたということを意味するものであって、神経損傷を伴った他の疾患、例えば、急性炎症性脱髄性多発性末梢神経病症、慢性炎症性脱髄性多発性末梢神経病症、糖尿病性末梢神経病症、帯状疱疹、血管炎神経病症、遺伝性末梢神経病症、脳卒中、脳腫瘍、退行性神経疾患、疼痛性糖尿病性末梢神経病症、三叉神経痛、大脳皮質や脊髄視床路に沿って発生する癌性病変、外傷後神経病症、帯状疱疹後神経痛、幻肢痛、脳卒中後の中枢性疼痛及び視床痛の神経病症または神経病症性疼痛でも、本薬学組成物が効果的に適用可能であるということを意味する。
一方、前記H−Zクリームが、帯状疱疹及び帯状疱疹後神経痛で表わした疼痛軽減効果と、帯状疱疹で帯状疱疹後神経痛段階への遮断効果とを表わすことが、帯状疱疹段階で損傷した神経のH−Zクリームによる効果的な修復に起因するものと判断して、H−ZクリームまたはH−Zクリームの主成分が、損傷した神経を修復させる効果を有するか否かを次のように検討した。
実施例2で製造されたH−Zクリームの末梢神経修復有効性を検証するために、坐骨神経圧潰損傷モデルにH−Zクリームを塗布して治療した後、形態学的評価及び神経伝導度を測定して、末梢神経修復有効性を検証した。
すなわち、7週齢のSprague−Dawley雄白鼠35匹を分譲されて実験室の環境適応のために1週間予備飼育した後、8週齢に実験を始め、予備飼育及び実験全体期間の飼育環境は温度23±2℃、相対湿度60±10%を保持して12時間の明暗周期が保持される室内で飼育し、実験動物用の飼料と飲み水とを自在に供給した。実験動物は3群に分類して、各群ごとに10匹ずつ配置をし、両側坐骨神経に圧潰損傷を誘発して無処置を実施した陰性対照群、H−Zクリーム治療を実施した実験群に区分した。
ケタミン塩酸塩(15mg/100g、ケタラ(登録商標)、柳韓洋行)を腹腔内注射して全身痲酔を誘発した後、両側大腿部の毛を除去した後、10%ベタジン溶液で手術部位を消毒した後、無菌操作下で通常の方法で手術を施行した。坐骨神経を露出させて脛骨神経と総鼻骨神経との分枝点で1cm上側でチップの直径が1mmである鉗子(forceps)を用いて30秒間圧潰損傷を誘発した後、筋肉と皮膚とを縫合した。
実験群は、圧潰損傷を誘発した部位の皮膚にH−Zクリームを一日1回ずつ1、2及び3週間塗布治療を実施した。
坐骨神経に圧潰損傷誘発の前と後、そして、H−Z軟膏治療後、1、2及び3週に全身痲酔を誘発した後、損傷した坐骨神経を切り取り、正常対照群は、圧潰損傷を誘発していない状態で同じ方法で両側坐骨神経を切り取って一般的な組職処理過程を経た後、光学顕微鏡で観察して神経繊維が走行方向に直角に切断された部位を選択した。
また、最も代表的な神経横断面のみを選んで電子顕微鏡を用いて観察した。
その結果、神経組職の光学顕微鏡の写真は、図5の通りであり、神経組職の電子顕微鏡の写真は、図6の通りである。
圧潰損傷誘発の前と後、そして、H−Z軟膏治療後、1、2及び3週に筋電図器(Multiliner、Tonnies社、Germany)を使って検査室の温度を摂氏23〜27℃に保持しながら神経伝導検査を施行した。筋電図器の設定は、刺激の頻度は秒当たり1回、刺激時間0.1ms、周波数幅10Hz〜10KHz、記録消印速度5ms/div、記録感応度10mV/divに設定した後、刺激の強度は、複合筋活動電位の振幅が最大になるまで、数回刺激しながら増加させた。坐骨神経検査は、白鼠を腹臥位で固定し、表面活動電極を腓腹筋中央部の表皮に付着して筋肉内に位置させ、参考電極は、左側足部に付着した。刺激電極としては、二つの被負荷同軸針状電極を直ちに固定して使って、露出された坐骨神経を直接刺激した。神経伝導検査は、両側坐骨神経で実施して神経伝導速度(m/s)を測定し、その結果は、下記の表9の通りである。
光学顕微鏡に装着されたデジタルカメラで代表的な横切断部を選択して400倍に映像を撮影した後、これをイメージ分析システム(image analysis system)を用いて総有髄神経纎維の数と変性された有髄神経纎維の数とを分析した。
すなわち、神経を正確に横切断(cross section)して光学顕微鏡撮影のためのエポンブロック(Epon block)を製作して、これを細微切片化(厚さ1μm)した。このような切片をトルイジンブルーで染色してOlympus BX 51を用いて400倍顕微鏡写真を撮影して観察される全体有髄神経(myelinatednerve fiber)の数と損傷した有髄神経の数とを数えた。これに基づいて単位面積当たり損傷した有髄神経の比率を計算し、その平均を比較評価し、その結果は、下記の表10の通りである。
実施例2で製造したH−Zクリームの末梢神経修復有効性を検証するための二番目の実験で糖尿病性神経病症の白鼠モデルにH−Zクリームを塗布して治療した後、組職神経の形態学的評価及び神経伝導度を測定して、末梢神経修復有効性を検証する実験を行った。
7週齢のSprague−Dawley雄白鼠35匹を分譲されて実験室の環境適応のために、1週間予備飼育した後、8週齢に実験を始め、予備飼育及び実験前期間の飼育環境は温度23±2℃、相対湿度60±10%を保持して12時間の明暗周期が保持される室内で飼育し、実験動物用の飼料と飲み水とを自在に供給した。実験動物は、正常対照群(n=5)、糖尿誘発対照群1(n=5)、糖尿誘発後4週が経過した後、治療をしていない対照群2(n=5)、糖尿誘発直後からH−Zクリーム処置を実施した実験群1(n=5)及び糖尿誘発後4週が経過した後からH−Zクリーム処置を実施した実験群2(n=10)に区分した。
クエン酸緩衝液(pH4.5)に溶かしたSTZ(S−0130、ストレプトゾトシン、Sigma−Aldrich、USA)を100mg/kg濃度で腹腔内1回注射して48時間後、空腹状態で採血して血糖を測定して、血糖が240dl/ml以上である白鼠を実験に使った。糖尿病性末梢神経病症は、一般的に糖尿誘発4週後に始まると知られている。
実験群は、H−Zクリームを左右両足の坐骨神経が分布する皮膚部位に一日1回ずつ塗布治療を実施した。
糖尿病性神経病症の誘発後及び軟膏治療後、適正時点で全身痲酔を誘発した後、損傷した坐骨神経を切り取り、正常対照群は、糖尿病性神経病症を誘発していない状態で同じ方法で坐骨神経を切り取って一般的な組職処理過程を経た後、光学顕微鏡で観察して神経繊維が走行方向に直角に切断された部位を選択した。
また、最も代表的な神経横断面のみを選んで電子顕微鏡を用いて観察した。
その結果、神経組職の光学顕微鏡の写真は、図7の通りであり、神経組職の電子顕微鏡の写真は、図8の通りである。
糖尿病性神経病症の誘発前と誘発後、そして、H−Z軟膏治療後、適正時点で筋電図器(Multiliner、Tonnies社、Germany)を使って検査室の温度を摂氏23〜27℃に保持しながら神経伝導検査を施行した。筋電図器の設定は、刺激の頻度は秒当たり1回、刺激時間0.1ms、周波数幅10Hz〜10KHz、記録消印速度5ms/div、記録感応度10mV/divに設定した後、刺激の強度は、複合筋活動電位の振幅が最大になるまで、数回刺激しながら増加させた。坐骨神経検査は、白鼠を腹臥位で固定し、表面活動電極を腓腹筋中央部の表皮に付着して筋肉内に位置させ、参考電極は、左側足部に付着した。刺激電極としては、二つの被負荷同軸針状電極を直ちに固定して使って、露出された坐骨神経を直接刺激した。神経伝導検査は、両側坐骨神経で実施して、神経伝導速度を測定した。
この際、糖尿病性末梢神経病症でH−Zクリームの神経修復効果の有意性を検証するために、実験1(糖尿病誘発後、4週間H−Zクリーム処置;糖尿病性末梢神経病症の予防治療効果を説明するためである)、実験2(糖尿病誘発後、4週間は何ら処置もせず、その後、1週間のみH−Zクリーム処置;糖尿病性末梢神経病症の治療効果を説明するためである)、及び実験3(糖尿病誘発後、4週間は何ら処置もせず、その後、2週間のみH−Zクリーム処置;糖尿病性末梢神経病症の治療効果を説明するためである)に分けて検証した。
糖尿病誘発後、4週間H−Zクリーム処置時(実験1)の神経伝導度は、下記の表11の通りであり、分散分析を通じて確認した結果、神経伝導度で3群いずれも有意的な意味があった。
光学顕微鏡に装着されたデジタルカメラで代表的な横切断部を選択して400倍に映像を撮影した後、これをイメージ分析システムを用いて総有髄神経纎維の数と変性された有髄神経纎維の数とを分析した。
すなわち、神経を正確に横切断して光学顕微鏡撮影のためのエポンブロックを製作して、これを細微切片化(厚さ1μm)した。このような切片をトルイジンブルーで染色してOlympus BX 51を用いて400倍顕微鏡写真を撮影して観察される全体有髄神経(myelinatednerve fiber)の数と損傷した有髄神経の数とを数えた。これに基づいて単位面積当たり損傷した有髄神経の比率を計算し、その平均を比較評価し、その結果は、下記の表13の通りである。
−予防処置群:糖尿誘発後、4週間H−Zクリーム処置群
−1週:糖尿誘発後から4週間は無処置、その後1週間H−Zクリーム処置群
−2週:糖尿誘発後から4週間は無処置、その後2週間H−Zクリーム処置群
実施例で製造したH−Zクリームのうち、必須燐脂質性物質の脳卒中の治療効果を検証するために、MCA−Oモデル白鼠にリポビン(登録商標)を静脈注射した後、脳内の脳梗塞程度を観察して中樞神経の修復有効性を検証しようとした。
すなわち、7週齢(体重230〜250g)の雄Sprague−Dawley白鼠を購入して中大脳動脈閉塞法(Middle cerebral artery occlusion;MCAO)手術痲酔後にナイロン糸を白鼠のMCA(middle cerebral artery)に入れて血管を1時間閉鎖した後、再貫流した。
リポビン(登録商標)を白鼠のしっぽ静脈にMCAO手術1時間前に始めて1日1回14日間反復投与した。実験群は、模擬手術群(sham operation;1次実験:3匹、2次実験:3匹)、陰性対照群(vehicle control;1次実験:3匹、2次実験:2匹)、リポビン(登録商標)0.6ml(1次実験:3匹、2次実験:3匹)、及びリポビン(登録商標)1.2ml投与群(1次実験:3匹、2次実験:3匹)などを含んで4個実験群に分類した。
毎日投与前/後で一般行動を肉眼で検査して対照群と比較を行い、その結果、対照群に比べて陰性対照群及び薬物投与群のしっぽの投与部位で壊死が一部あったが、全体実験に大きく影響を及ぼさなかった。体重減少が大きい動物の場合では、激しいセデーション(sedation)が表われたが、他の動物では、一般行動で大きな変化は観察されなかった。
体重変化を毎日1回、午後4時に測定し、図9に表われたように、陰性対照群の場合、5日、11日で対照群と統計的に有意味な差が表われ、低容量薬物投与群(0.6ml)の場合、8日、9日、10日、11日に対照群と有意味な差が表われた。高容量薬物投与群(1.2ml)の場合、1日、2日を除いたあらゆる投与期間で統計的に有意味な体重減少が観察された(One−Way ANOVA,Tukey’s Multiple Comparison Test)。
リポビン(登録商標)投与14日後に脳を摘出してTTC(2,3,5−Triphenylterazolium chloride)染色した後、各実験群の脳梗塞面積を比較した。すなわち、光を遮断した状態で37℃に保持した2%TTC溶液に摘出した脳をブレインマトリックス(Brain Matrix)を用いて前頭極(frontal pole)から2mm間隔で垂直に切り取って切片を浸けておいた。約1〜2分が経過した時、組職で損傷した部分(脳梗塞部位)のみ白色で残り、正常組職は赤色で染色になった。これを4%パラホルムアルデヒド溶液で移して入れて固定させた後、翌日デジタルカメラを用いて組職を撮影した。撮影した写真は、image−pro plusプログラムを用いて脳梗塞面積を測定し、これをGraph−pad Prism4.0プログラムを用いて統計分析した。
脳梗塞面積は、各脳組織の全体面積に対する脳梗塞部位の面積を%で表示した。図10及び図11のように、治療効果において低容量(0.6ml)及び高容量(1.2ml)投与群で多少間の有意味な傾向性を表わした。(One−Way ANOVA,Tukey’s Multiple Comparison Test.)。
Claims (4)
- 大豆レシチン又は卵黄レシチンを有効成分として含有することを特徴とする、帯状疱疹による疼痛、及び帯状疱疹後神経痛からなる群から選択された疼痛の予防または治療用薬学組成物。
- さらに植物性ゲル、植物性樹脂または合成樹脂のうちから選択された何れか一つまたは二つ以上の混合物を含むことを特徴とする請求項1に記載の疼痛の予防または治療用薬学組成物。
- 植物性ゲル、植物性樹脂または合成樹脂は、アロエゲルと、昆布抽出物、天草抽出物及びフコイダンからなる群から選択された海藻類抽出物と、これらと類似した機能を行う植物性または合成樹脂と、これらの混合物と、からなる群から選択されたことを特徴とする請求項2に記載の疼痛の予防または治療用薬学組成物。
- 前記薬学組成物は、大豆レシチン又は卵黄レシチン0.1ないし99.9重量%、及び、植物性ゲル、植物性樹脂または合成樹脂のうちから選択された何れか一つまたは二つ以上の混合物0.1ないし99.9重量%を含むことを特徴とする請求項2に記載の疼痛の予防または治療用薬学組成物。
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