CN102421440A - 用于预防或治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，尤其涉及作为有效成分而含有从由化学式1的化合物、化学式2的化合物以及它们可接受的盐构成的组中选择的任意一种化合物或者两种以上化合物的用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物。这种药学组合物能够修复因带状疱疹而受损的神经组织，减轻因带状疱疹而引起的急性疼痛，阻断向带状疱疹后神经痛的转移，并且对于带状疱疹后神经痛，通过修复神经组织，能够得到根本性的治疗，而且还可以非常有效地用在包括坐骨神经压迫损伤等的神经损伤、包括糖尿病性神经病变等的神经病变以及神经病理性疼痛、包括脑瘁中等的脑部疾病等因神经组织损伤而引起的多种疾病上。

Description

用于预防或治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物
技术领域
本发明涉及一种通过快速修复受损神经组织而能够有效治疗诸如周围神经损伤、中枢神经损伤等神经损伤，诸如神经病变、神经病理性疼痛或者脑部疾病等神经系统疾病的药学组合物。
背景技术
通常，帕金森症、早老性痴呆症(Alzheimer′s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington chorea)、脊髓小脑变性(Spinocerebellar degeneration)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、多发性神经病变、脊髓损伤、脑血管障碍(cerebrovascular disorders)等诸多的神经系统疾病是由于年龄、环境、遗传等因素造成脑部或周围神经细胞退化、减少、细胞死亡或者受到伤害、被去除而引起的。因此，在这种神经系统疾病的治疗中，重要的是补充因神经细胞的受损而损失的神经传递介质(neurotransmitter)，或者使神经细胞再生。作为使神经细胞再生的方法包括未分化的神经干细胞或者可以分化成各种细胞的胚胎干细胞等。
目前，已经进行了很多关于受损神经的神经再生的研究。通常，对于周围神经的外伤性损伤的临床上的外科治疗，是由首先去除受损局部附近的受损组织，然后提供能够使周围神经再生的环境的复杂的连续阶段构成(Kline，J Neurosurg，1989，70：166-174)。外科治疗过程的作用通常包括直接连接或者融合受损部位的近端和远端(Kline和Judice，J Neurosurg，1983，58：631-649)。不仅采用诸如在等待神经自发性再生的期间为了使肌肉收缩以有助于抑制肌肉-神经连接退化，保持电兴奋的治疗方法等谨慎的门诊治疗(Kim等，KoreanAcademy of Rehabilitation Medicine(韩国)，1999，23：893-8983；al-Amood等，JPhysiol(伦敦)，1991，441：243-256)；而且还采用诸如周围神经移植等附加的外科手术方法(Millesi，Clin Orthop，1988，237：36-42)。并且，在这些疗程中，大部分仍然包括诸如长期且在指导下进行的运动疗法等广泛的物理治疗方法，以抑制发生肌肉无力和挛缩，并促进神经出芽(Pyun等，Korean Academyof Rehabilitation Medicine(韩国)，1999，23：1063-1075)。
近年来，有报告指出在成人的大脑海马区等中产生新的神经细胞的神经元新生现象。以此为契机，正在研究通过药剂等而刺激位于患者脑内的神经干细胞，由此诱导再生而治疗神经系统疾病的方法。然而，由于均需要向脑内注入蛋白质或蛋白因子，且难以应用到一般的医学治疗，因此提出有用丹酚酸b或锂或者其药理学上可接受的盐等低分子化合物代替蛋白质的方案。
另外，周围神经损伤会引发位于促进生存以及轴突再生的背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)的感觉神经元的细胞体内的变化。例如，碰撞(crash)损伤后，好转的状态下大部分的神经纤维会成功地再生。然而，较多的临床相关情况下，外伤性或者疾病诱发神经损伤会带来诸如机能仅得到有限的恢复以及各种相当长的延迟等不良的结果。在这种情况下，可能会使神经病理性疼痛或者慢性疼痛状态持续。
具有代表性的神经病理性疼痛，可以举出带状孢疹或带状疱疹后神经痛。这种神经病理性疼痛在在很多情况下，疼痛的程度与在一生中能够感觉到的疼痛中最难忍的分娩疼痛相当，并且与会引发严重的疼痛的其他疾病例如末期癌症疼痛、痛风性发作、三叉神经痛等不同，会引起非周期性的持续的疼痛，因此从这一点来看，疼痛程度更加严重。
对于带状孢疹，就目前正在使用的抗病毒药剂例如阿昔洛韦(acyclovir)、伐昔洛韦(Valacyclovir)、泛昔洛韦(Famciclovir)、喷昔洛韦(Penciclovir)来说，如处方指导说明中所介绍的那样，只有在带状疱疹最初发病后72小时之内使用才能起到一定程度的治疗效果，但是多数患者过了72小时之后才会去医院，因此其有效性大打折扣。
尤其，在带状疱疹以及带状疱疹后神经痛中，为了减少神经痛而经常使用对症治疗药剂，例如，诸如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、吡罗昔康(Piroxicam)等非甾体消炎止痛剂；诸如吗啡(morphine)、羟可酮(Oxycodone)、芬太尼(fentanyl)、可待因(codeine)等鸦片类止痛剂；加巴喷丁(Gabapentin)、普加巴林(Pregabalin)、丙戊酸钠(Valproate)等抗癫痫药剂；去甲替林(Nortriptyline)、地昔帕明(Desipramine)、阿米替林(Amitriptyline)等抗抑郁药剂；诸如泼尼松龙(prednisolone)等肾上腺皮质激素药剂；或者诸如利多卡因(Lidocaine)等局部麻醉剂。但是没有起到效果的情况较多，并且当疼痛感严重或者持续时间较长时，经常实施神经阻滞手术。
对于目前用于治疗带状孢疹的以抗病毒药剂和消炎止痛药剂为主的处方来说，由于实际上不能对作为带状疱疹以及带状疱疹后神经痛的主要病因的神经组织损伤的修复功能起到作用，因此不能有效地调节疼痛。
并且，目前还迫切需要开发可以直接预防或治疗以下疾病的治疗药剂：如带状疱疹和带状疱疹后神经痛那样伴随神经组织损伤的疾病的急性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病变、慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病变、糖尿病周围神经病变(diabetic neuropathy)、血管炎性神经病变(VasculiticNeuropathy)、遗传性周围神经病变(hereditary peripheral nerve disorder)、脑瘁中、脑瘤、神经退行性疾病(Neurodegenerative disease)、疼痛性糖尿病周围神经病变、三叉神经痛、沿着大脑皮质或脊髓丘脑束发生的癌性病变、外伤后神经病变、幻肢痛、诸如脑瘁中后的中枢痛或者丘脑痛等神经病变或神经病理性疼痛，或者脑瘁中、脑瘤、老年痴呆、帕金森症、早老性痴呆症、亨廷顿舞蹈症、癫痫、中风、或者诸如缺血性脑病等脑部疾病。
因此，迫切需要开发快速修复受损神经组织，由此能够有效治疗神经损伤或神经系统疾病的药物。
发明内容
技术问题
化学式1或者化学式2的化合物能够修复受损神经，由此能够有效预防或者治疗诸如周围神经损伤、中枢神经损伤等神经损伤，神经病变、神经病理性疼痛或者脑部疾病等神经系统疾病，本发明鉴于这一点，目的在于开发一种用于预防或治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供一种用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，该药学组合物作为有效成分含有从由化学式1的化合物、化学式2的化合物以及它们可接受的盐构成的组中选择的任意一种化合物或者两种以上化合物。
[化学式1]
Figure BPA00001462757900041
在所述化学式1中，X为OH、SH或O-；R1、R2、R3为链状或环状烷基、烯基或炔基，-C(＝O)R4，-(CH2)nOH，-(CH2)nNR5R6，-(CH2)nN+R7R8R9，-CH2CH(COOH)NH2，-CH2CH(COO-)NH2，-CH2CH(COOH)NH3 +，肌醇，五碳糖，六碳糖，甘油，磷脂酰甘油或者H；其中n为1至10的整数，R4、R5、R6、R7、R8、R9为链状或环状烷基、烯基或炔基，或者H。
在所述化学式2中，R1、R2、R3、R4、R5为链状或环状烷基、烯基或炔基，-C(＝O)R6，磷酸胆碱，磷酸，五碳糖，六碳糖或者它们的糖衍生物，氨基糖类，烷氧基磷酸或者H；其中R6为链状或环状烷基、烯基或炔基。
所述神经损伤以及神经系统疾病可以是从周围神经损伤、中枢神经损伤、神经病变、神经病理性疼痛或者脑部疾病中所选择的任意种疾病。
并且，本发明的药学组合物还可以进一步包含从植物凝胶、植物性树脂或合成树脂中选择的任意一种物质或两种以上物质的混合物。
并且，本发明的药学组合物可以包括：0.1至99.9重量％的从由化学式1的化合物、化学式2的化合物以及它们可接受的盐构成的组中选择的任意一种化合物或者两种以上化合物；以及0.1至99.9重量％的从植物凝胶、植物性树脂或合成树脂中选择的任意一种物质或两种以上物质的混合物。
有益效果
由作为本发明的药学组合物的有效成分的化学式1的化合物、化学式2的化合物以及它们可接受的盐构成的组中选择的任意一种化合物或者两种以上化合物，由于能够快速修复受损神经组织，因此能够有效预防或者治疗诸如周围神经损伤、中枢神经损伤等神经损伤，诸如神经病变、神经病理性疼痛或者脑部疾病等神经系统疾病。
附图说明
图1为示出通过在由于带状疱疹病毒的出芽(budding)而受损的神经部位上填充本发明的组合物中所含有的磷脂质或者鞘氨醇衍生物，由此修复受损神经部位的模式图。
图2表示在肌肤病变整个过程中，形成结痂所需的时间的中位数(Median)。
图3表示因带状疱疹引起的疼痛消除所需时间的中位数。
图4表示因带状疱疹后神经痛引起的疼痛消除所需时间的中位数。
图5和图6分别为坐骨神经压迫损伤模型中基于本发明的组合物所含有的磷脂质或鞘氨醇衍生物处理的神经组织的光学显微镜以及电子显微镜照片((a)：正常对照组，(b)：一周对照组，(c)：一周处理组，(d)：两周对照组，(e)：两周处理组，(f)：三周对照组，(g)：三周处理组)。
图7和图8分别为糖尿病性神经病变模型中基于本发明的组合物所含有的磷脂质或鞘氨醇衍生物处理的神经组织的光学显微镜以及电子显微镜照片((a)：正常对照组，(b)：糖尿病引发后四周未处理组，(c)：糖尿病引发后四周用H-Z霜处理组，(d)：糖尿病引发后五周未处理组，(e)：糖尿病引发后四周未处理，之后一周用H-Z霜处理组，(f)：糖尿病引发后六周未处理组，(g)：糖尿病引发后四周未处理，之后两周用H-Z霜处理组)。
图9表示脑瘁中模型中基于本发明的组合物所含有的磷脂质或鞘氨醇衍生物处理之后的体重变化。
图10和图11分别表示脑瘁中模型中，对于用本发明的组合物所含有的磷脂质或鞘氨醇衍生物处理的脑组织进行TTC染色的染色照片以及脑梗塞面积。
具体实施方式
本发明提供将从由化学式1的化合物、化学式2的化合物以及它们可接受的盐构成的组中选择的任意一种化合物或者两种以上化合物作为有效成分而包含的、用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物。
[化学式1]
Figure BPA00001462757900061
在所述化学式1中，X为OH、SH或O-；R1、R2、R3为链状或环状烷基、烯基或炔基，-C(＝O)R4，-(CH2)nOH，-(CH2)nNR5R6，-(CH2)nN+R7R8R9，-CH2CH(COOH)NH2，-CH2CH(COO-)NH2，-CH2CH(COOH)NH3 +，肌醇(Inositol)，五碳糖，六碳糖，甘油，磷脂酰甘油(phosphatidyl glycerol)或者H；n为1至10的整数；R4、R5、R6、R7、R8、R9为链状或环状烷基、烯基或炔基，或者H。
Figure BPA00001462757900062
在所述化学式2中，R1、R2、R3、R4、R5为链状或环状烷基、烯基或炔基，-C(＝O)R6，磷酸胆碱(phosphocholine)，磷酸，五碳糖，六碳糖或者它们的糖衍生物，氨基糖类，烷氧基磷酸或者H；R6为链状或环状烷基、烯基或炔基。
所述化合物优选地从由磷脂酰胆碱(phosphatidyl choline)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)、磷脂酸(phosphatidic acid)、鞘磷脂(sphingophospholipid)、神经鞘磷脂(sphingomyelin)、缩醛磷脂(plasmalogen)、鞘缩醛磷脂(sphingoplasmalogen)、磷脂酰甘油(phosphatidyl glycerol)、心磷脂(cardiolipin)、脑苷脂(cerebroside)、神经酰胺(Ceramide)、它们的溶解(lyso-)性物质以及它们可接受的盐构成的组中选择。
所述神经损伤以及神经系统疾病可以是从周围神经损伤、中枢神经损伤、神经病变(neuropathy)、神经病理性疼痛(neuropathic pain)或者脑部疾病中所选择的任意种疾病。
所述神经病变或者神经病理性疼痛可以从由急性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病变、慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病变、糖尿病周围神经病变(diabetic neuropathy)、带状疱疹、血管炎性神经病变(Vasculitic Neuropathy)、遗传性周围神经病变(hereditary peripheral nerve disorder)、脊髓小脑变性(Spinocerebellar degeneration)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateralsclerosis)、疼痛性糖尿病周围神经病变、三叉神经痛、沿着大脑皮质或脊髓丘脑束发生的癌性病变、外伤后神经病变、带状疱疹后神经痛、幻肢痛、脑瘁中后的中枢痛以及丘脑痛构成的组中选择。
并且，所述神经病变或者神经病理性疼痛，优选地可以从糖尿病周围神经病变、带状疱疹、血管炎性神经病变、疼痛性糖尿病周围神经病变、三叉神经痛、外伤后神经病变、带状疱疹后神经痛以及幻肢痛构成的组中选择；更加优选地可以从糖尿病周围神经病变、带状疱疹、疼痛性糖尿病周围神经病变、三叉神经痛、外伤后神经病变、带状疱疹后神经痛构成的组中选择；尤其优选地可以从带状疱疹或带状疱疹后神经痛中选择。
并且，所述脑部疾病可以从脑瘁中、脑瘤、老年痴呆、帕金森病、早老性痴呆、亨廷顿舞蹈症、癫痫或者缺血性脑病中选择。
并且，所述周围神经损伤或者中枢神经损伤可以从由神经断裂(neurotmesis)以及外伤性神经损伤构成的组中选择。
并且，本发明的药学组合物进一步地可以包含植物凝胶、植物性树脂或合成树脂中选择的任意一种或两种以上的混合物。
所述植物凝胶、植物性树脂或合成树脂可以从由芦荟凝胶；从由海带提取物、琼脂提取物以及褐藻糖胶(Fucoidan)构成的组中选择的海藻类提取物；具有与它们类似的功能的植物性或者合成树脂；以及它们的混合物构成的组中选择。
本发明的药学组合物可以包括：0.1至99.9重量％的从由化学式1的化合物、化学式2的化合物以及它们可接受的盐构成的组中选择的任意一种化合物或者两种以上化合物；以及0.1至99.9重量％的从由植物凝胶、植物性树脂或合成树脂中选择的任意一种或两种以上的混合物。
本发明的药学组合物可以进一步地包含制造药学组合物时通常可以使用的适当的载体、助剂或者赋形剂。在本发明中可以使用的载体、助剂或者赋形剂可以包括：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝(Aluminum Stearate)、诸如人血清白蛋白等血清蛋白、诸如磷酸盐(Phosphate)等缓冲物质、甘氨酸(glycine)、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate)、磷酸氢二钠(disodium hydrogen phosphate)、磷酸氢二钾(potassium hydrogen phosphate)、氯化钠(sodium chloride)、诸如锌盐等盐、或者电解质、硅溶胶(colloidal silica)、三硅酸镁(MagnesiumTrisilicate)、聚乙烯吡咯烷酮(PolyVinylPyrrolidone)、纤维素类物质、聚乙二醇(polyethylene glycol)、羧甲基纤维素钠(carboxymethyl cellulose sodium)、聚丙烯酸酯(polyacrylate)、蜡(wax)、聚乙烯-聚氧丙烯醚-嵌段聚合物(polyethylene-polyoxypropylene-block polymers)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)以及羊毛脂(wool fat)等。
本发明的药学组合物可以向老鼠、小鼠(mouse)、家畜、人等哺乳动物通过多种途径给药。给药的所有方式是可以预想得到的，例如，通过口服方式、肠外方式、注射方式、无针注射装置(needle-free device)、吸入气雾方式、局部方式、直肠、鼻子、口腔(buccally)、阴道(vaginally)或者植入型药盒(implanted reservoir)而给药。优选为口服给药、注射给药、无针注射装置给药或者经皮给药。在本说明书中所使用的“肠外”术语包括：经皮(transdermal)给药，以及皮下(subcutaneous)、肌肤内(intracutaneous)、静脉内(intravenous)、肌肉内(intramuscular)、关节内(intra-articular)、滑膜内(intrasynovial)、胸骨内(intrasternal)、鞘内(intrathecal)、病灶内(intralesional)以及头额内(intracranial)注射或者注入技术(infusion techniques)。
当药学组合物通过注射或者无针注射装置给药时，可以是能够无菌注射的制剂剂型或者适合用无针注射装置传递的剂型，并且其可以是水溶性或者油性悬浮液。这种悬浮液可以利用适当的分散剂或者润湿剂和悬浮剂而根据本技术领域公知的技术被制成药剂。能够无菌注射的制剂剂型或者适合用无针注射装置传递的剂型还可以是无毒的可肠外给药的稀释液或者溶解于溶剂中的溶液或悬浮液，例如溶解于1，3-丁二醇中的溶液。
可使用的赋形剂以及溶剂包括：甘露醇、水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。而且，无菌固定油通常可以作为溶剂或者悬浮填料(suspension media)使用。为了这种目的，可以采用包含合成单或者双甘酯的任意的刺激性小的固定油。诸如油脂以及其甘油酯衍生物等脂肪酸，应用于诸如橄榄油或者蓖麻子油，尤其它们的聚氧乙烯化形态(their polyoxyethylated versions)等天然药理学上可接受的油的注射剂的制造。
本发明的药学组合物不限于此，可以使用包括胶囊(capsules)、片剂(tablets)以及水溶性悬浮液和溶液等任意种可以口服的剂型而口服给药。就用于口服给药的片剂而言，通常采用的载体包括乳糖以及玉米淀粉。通常还可以添加诸如硬脂酸镁等润滑剂。为了通过胶囊剂型口服给药而有用的稀释液包括乳糖以及干燥玉米淀粉。当通过水溶性悬浮液口服给药时，活性成分与乳化剂以及悬浮剂组合。根据需要，可以添加甜味剂和/或芳香剂和/或着色剂。
本发明的药学组合物可以局部给药，当需要局部给药的治疗涉及通过局部给药而能够容易接近的部位以及器官时，尤其有用。为了向肌肤局部给药，药学组合物应当制备成在载体中包含悬浮或者溶解的活性成分的适当的药膏药剂。用于将本发明的化合物局部给药的载体包括矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯醚(polyoxyethylene-polyoxypropylene)化合物、乳化蜡以及水，但不限于此。
并且，本发明的药学组合物可以制备成在载体中包含悬浮或者溶解的活性化合物的适当的乳液或者霜，适当的载体可以举出，矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯(Sorbitan monostearate)、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡(cetyl esterwax)、十六硬脂酸酯(Cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。本发明的药学组合物还可以使用直肠栓剂剂型或者灌肠剂剂型而向低位肠道(lower intestinal tract)局部给药。本发明还包括局部-皮肤药贴(transdermalpatch)。
本发明的药学组合物可通过鼻喷雾剂或者吸入而给药。这种组合物可以根据药学剂型领域的公知的技术而制备，并且可以采用苯甲醇或者其他适当的防腐剂、用于提高机体利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本技术领域广为公知的其他溶剂或分散剂，制备成溶解于生理盐水中的溶液。
本领域的技术人员应该能够理解，对于本发明中所说明的必需或任意的成分所选择的水平或者范围可以根据是否将用于直接使用的组合物或者使用前用于稀释的浓缩物制备成剂型，而且可以根据所选择的特定成分、组合物的根本的最终用途以及本领域的技术人员所公知的其他因素而决定。
本发明的药学组合物中，由从化学式1的化合物、化学式2的化合物以及它们可接受的盐构成的组中所选择的任意一种化合物或者两种以上的化合物的给药剂量，优选地通常约为一次100至10,000mg/60kg(体重)，1日2至3次给药，这种给药剂量可以根据患者的年龄、性别、体重、疾病的重症度、健康状态等而增减。
并且，当局部涂敷本发明的药学组合物时，给药剂量以及给药次数可以根据包括需要治疗的患者的年龄、性别、体重、疾病的重症度、病灶面积、健康状态、活性成分的浓度等的多个因素而改变。典型地，药学组合物在大部分用途下，在每平方厘米组织上以10mg(mg/cm2)以上、优选为50mg/cm2以上、更加优选为100mg/cm2以上、尤其优选为200mg/cm2以上的给药剂量实施涂敷。这种涂敷可以实施一天以上且每日1次或多次(例如，2～6次)，典型地，组合物涂敷1～14天且1至2次/日。
实施例
为了帮助理解本发明，提供下述的优选实施例。但是这些实施例仅仅是为了更加容易理解本发明而提供的，本发明并不限于下述的实施例。
<实施例1>H-Z霜的制备
将15g硬脂酸放入到250mL烧杯内，在80～85℃水浴中完全熔化，在该熔融液体中加入在另一个200mL烧杯内加入75mL纯化水并溶解0.7g氢氧化钾和10mL甘油之后加热到80～85℃的溶液，搅拌，然后冷却至常温，制备雪花膏(vanishing cream)。
在229.0g芦荟凝胶中，加入上述制备的100.7g雪花膏，充分搅拌，然后边缓慢加入作为磷脂质或鞘氨醇衍生物的16.03g ORONIA大豆卵磷脂(提供公司：Terrako Natural Source Company Ltd.)、1.60g α-生育酚以及0.50g苯甲酸丙酯(propyl benzoate)，边搅拌，制备米黄色的霜。此时，制备出的组合物中包含1.7重量％的磷脂质或鞘氨醇衍生物。
<实施例2>H-Z霜的制备
在200.0g芦荟凝胶中，加入4.00g聚山梨酯#80，充分搅拌，然后边慢慢加入20.00g ORONIA大豆卵磷脂(提供公司：Terrako Natural Source CompanyLtd.)、2.00g α-生育酚以及0.30g苯甲酸丙酯，边搅拌，制备米黄色的霜。此时，制备出的组合物中包含3.24重量％的磷脂质或鞘氨醇衍生物。
<实施例3>H-Z霜的制备
在127.0g芦荟凝胶中，加入14.00g聚山梨酯#80，充分搅拌，然后边缓慢加入作为磷脂质或鞘氨醇衍生物的70.00g GL-90E(提供公司：Goshenbiotech Inc.)、7.00g α-生育酚以及0.30g苯甲酸丙酯，边搅拌，制备米黄色的霜。此时，制备出的组合物中包含29.1重量％的磷脂质或鞘氨醇衍生物。
<实验例1>带状疱疹以及带状疱疹后神经痛的临床实验分析
根据下述的方法，对通过实施例1至实施例3而制备的组合物(统称为H-Z霜)实施带状疱疹以及带状疱疹后神经痛的临床实验。
1.实施医院名称：OO医院
2.实施医生：OO课长OOO
3.实施时间：2008.10.28～2009.03.15
4.每种对象疾病的患者人数
1)带状疱疹：33人
2)带状疱疹后神经痛：8人
5.年龄分布(表1)
表1
  年龄   患者人数(人)
  30～39岁   3
  40～49岁   6
  50～59岁   14
  60～69岁   10
  70～79岁   4
  80岁以上   4
6.带状疱疹患者分析
1)来医院就诊时间
①发疹后72小时以内：11人
②发疹后72小时以后：22人(3天后：14人；4天后：5人；7天后：3人)
2)治疗方法
①涂敷泛昔洛韦(Famciclovir)500mg(一天3次，7天)+H-Z霜(只限来医院就诊日，1日1次)
②单独涂敷H-Z霜(只限来医院就诊日，1日1次)-Kim Jongsuk(46岁)、Im Jeongbu(67岁)
③H-Z霜涂敷方法：在肌肤病变部位上涂敷约3.0mm厚度，然后用聚乙烯膜(wrap)密封。
3)随时间的肌肤病变发展阶段(1～6阶段)
将带状疱疹的发展阶段分类为如下，其结果示出在表2。
(1)1阶段：没有发生肌肤病变，但可能有疼痛感
(2)2阶段：发疹，出现小水疱(small bumps)的阶段
(3)3阶段：小水疱连接而变成水疱(blisters)的阶段
(4)4阶段：水疱内充满淋巴液而破裂的阶段
(5)5阶段：结痂，愈合的阶段
(6)6阶段：肌肤病变几乎消失，向带状疱疹后神经痛发展的阶段
表2
Figure BPA00001462757900131
I来医院就诊当天设定为“0天”，以此类推表示成1天、2天...
II将带状疱疹的肌肤病变的发展阶段分成1～6阶段而表示
III，IV，V属于没有从小水疱阶段向形成结痂的阶段发展，且水疱下沉消失的情况
VI没有来医院就诊的天表示成“-”
VII发疹72小时内开始治疗
并且，在图2中示出，肌肤病变整个过程中形成结痂所需的时间的中位数。
4)随时间的急性疼痛的强度变化I(0～10点)
将随时间的急性疼痛的强度变化(0～10点)示出在下述表3。
表3
Figure BPA00001462757900141
Figure BPA00001462757900151
I疼痛消除时的疼痛指数设定为“2点以下”，而3点以后没有来医院就诊时将最终来医院就诊日后第三天(*表示日)的疼痛指数假设成2点，据此下面示出<疼痛消除所需的时间的中位数>。
II来医院就诊当天设定为“0天”，以此类推表示成1天、2天...
III疼痛点数：让患者在0～10点之间选择表示自己的疼痛程度，并记录下来
IV没有来医院就诊的天表示成“-”
V发疹72小时内开始治疗
并且，将疼痛消除所需的时间的中位数示出在图3中。
5)与带状疱疹治疗的综合分析(meta analysis)资料的比较
-比较资料的出处：Can Fam Physicion[Vol.54，No.3，March 2008，pp.373-377]
<<Treatment of herpes zoster>>Wim Opstelten，MD PhD，Just Eekhof，MDPhD，Arie Knuistingh Neven，MD PhD and Theo Verheij，MD PhD
带状疱疹中，肌肤病变整个过程中形成结痂所需的时间的中位数比较如表4。
表4
Figure BPA00001462757900161
带状疱疹中，疼痛消除所需的时间的中位数比较如表5。
表5
Figure BPA00001462757900162
6)向带状疱疹后神经痛的转移
通常，20％的带状疱疹患者会转为带状疱疹后神经痛，但是同时使用实施例中所制备的H-Z霜的共33名患者均没有转为带状疱疹后神经痛。
7.带状疱疹后神经痛患者的分析
1)对象患者的来医院就诊时间(表6)
表6
Figure BPA00001462757900171
2)治疗方法
①涂敷H-Z霜(使用实施例2)(只限来医院就诊日，1日1次)
②H-Z霜涂敷方法：在疼痛部位上涂敷约3.0mm厚度，然后用聚乙烯膜(wrap)密封。
3)随时间的疼痛强度变化I(0～10点)(表7)
表7
  0天II   1天   2天   3天   4天   5天   6天   7天   8天   9天
  Park Yeongsuk   7III   5   4   IV-   -   3   -   -   *
  Choi Yeongja   5   4   3   -   2   -   -   -   -   -
  Chae Wanjong   8   6   -   -   4   -   3   -   -   *
  Lee Yongsun   5   3   2   -   1   -   -   -   -   -
  Kwon Hwasuk   8   -   5   -   3   -   -   *   -   -
  Cha Abu   7   6   5   4   3   2   -   -   -   -
  Lee Jeongwoo   9   -   -   5   -   -   3   -   -   *
  Choi Nakwon   3   -   2   -   -   -   -   -   -   -
I疼痛消除时的疼痛指数设定为“2点以下”，而3点以后没有来医院就诊时将最终来医院就诊日后第三天(*表示日)的疼痛指数假设成2点，据此下面示出<疼痛消除所需的时间的中位数>。
II来医院就诊当天设定为“0天”，以此类推表示成1天、2天...
III疼痛点数：让患者在0～10点之间选择表示自己的疼痛程度，并记录下来
IV没有来医院就诊的天表示成“-”
将疼痛消除所需的时间的中位数示出在图4中。
4)与带状疱疹后神经痛治疗的综合分析(meta analysis)资料的比较
-比较资料的出处：Can Fam Physicion[Vol.54，No.3，March 2008，pp.373-377]
<<Treatment of herpes zoster>>Wim Opstelten，MD PhD，Just Eekhof，MDPhD，Arie Knuistingh Neven，MD PhD and Theo Verheij，MD PhD
①带状疱疹后神经痛中，疼痛消除所需的时间的中位数的比较(表8)。
表8
8.结果及分析
1)带状疱疹治疗结果及分析
①共33名患者中，只有2名患者的临床实验中单独使用了H-Z霜，而剩下的患者(31名)同时使用了泛昔洛韦(1次1个500mg，一天3次)和H-Z霜(仅在来医院就诊时涂敷1次)。本临床实验对于使用了泛昔洛韦的患者，将H-Z霜的效果间接地与综合分析资料做了比较。
②比较带状疱疹中的肌肤病变的改善效果(肌肤病变整个过程中形成结痂所需的时间的中位数)的结果，在比较“安慰剂”、“单独涂敷泛昔洛韦”和“泛昔洛韦+H-Z霜”时，分别为“7天”、“5天”和“2天”(表2、表4以及图2)。但是，综合分析中仅将肌肤病变出现后72小时内开始治疗的患者作为对象患者，如果考虑这一点，不宜过分强调在肌肤病变改善天数的缩短(3天)上的意义(表4)。
③比较了带状疱疹中的急性疼痛的改善效果(疼痛消除所需的时间的中位数)的结果，在比较“安慰剂”、“单独涂敷泛昔洛韦”和“泛昔洛韦+H-Z霜”时，分别为“30天”、“20天”和“3.2天”(表3、表5以及图3)。这个结果，即使考虑如同前面所述的综合分析中统计对象仅限于肌肤病变病发后72小时内开始治疗的患者，其差异仍然较大，因此充分说明具有重要意义，可以支持H-Z霜对带状疱疹的急性疼痛的改善具有效果的观点。
④通常，以50岁为基准，其以上年龄的患者中，带状疱疹发病率和肌肤病变以及疼痛、带状疱疹后神经痛的转移率急剧增加，并且带状疱疹后神经痛的治疗期间根据是否在肌肤病变出现后72小时内给予抗病毒剂而相差较多。因此，分成50岁以上的组、肌肤病变出现后72小时内开始治疗的组和整个组，分析了疼痛消除效果(图3)。
将H-Z霜的效果与综合分析资料进行比较时，大幅缩短了疼痛消除程度以及疼痛消除期间，但是使用H-Z霜时，如上所述的对象组(50岁以上的组、72小时内开始了抗病毒治疗的组和整个组)之间，在急性疼痛减轻程度以及消除期间上没有差异(图3以及表3)。这意味着，H-Z霜与患者的年龄以及治疗开始时间(肌肤病变出现后72小时)无关地可以用于消除疼痛和缩短疼痛消除期间。
⑤对于H-Z霜的效果，虽然分成50岁以上的组、肌肤病变出现后72小时内开始治疗的组和整个组而分析了肌肤病变的改善效果，但是没有差别。因此，认为抗病毒剂的用药与否和患者的年龄以及治疗开始时间(肌肤病变出现后72小时)，对肌肤病变改善不产生较大的影响。
⑥通常，从带状疱疹向带状疱疹后神经痛的转移率为20％，因此当以33名带状疱疹患者为对象时，理论上应该有6.6名患者转移为带状疱疹后神经痛，但是使用H-Z霜的本临床实验中，连一名带状疱疹患者都没有转移为带状疱疹后神经痛，并且所有的患者在治疗开始的9天内痊愈。我们认为这可以证明修复因带状疱疹病毒而损伤的神经组织的H-Z霜的效果。目前，包括抗病毒剂，还没有出现降低带状疱疹后神经痛的转移率的药物和方法，鉴于这一点，可以认为H-Z霜的开发是十分重要的。
⑦根据报道，抗病毒剂在带状疱疹的治疗中，在与肌肤病变改善、疼痛减轻作用、治愈期间缩短以及带状疱疹后神经痛的转移率相关的方面上，不能提供任何帮助。仅发现，在肌肤病变出现72小时内服用抗病毒剂的50岁以上的带状疱疹患者中，可以缩短带状疱疹后神经痛的治疗期间这一个优点(Famciclovir for the Treatment of Acute Herpes Zoster：Effects on AcuteDisease and Postherpetic Neuralgia，A Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Trial.Stephen Tyring，MD，PhD；Rick A.Barbarash，PharmD；James E.Nahlik，MD；Anthony Cunningham，MBBS，MD；John Marley，MD；Madalene Heng，MD；Terry Jones，MD；Ted Rea，MD；Ron Boon，BSc(Hons)，CBio，MIBiol；Robin Saltzman，MD；the Collaborative Famciclovir Herpes ZosterStudy Group.Annals of Internal Medicine，1995，123(2)，pp.89-104)。即，对于带状疱疹患者，实质上治愈的核心相比于抗病毒作用，更在于急性疼痛的减轻和治愈期间的缩短、阻断向带状疱疹后神经痛的转移、以及带状疱疹后神经痛的疼痛减轻和其治愈期间的缩短上。在这方面可以说，通过修复受损神经组织而起到减轻带状疱疹以及带状疱疹后神经痛的疼痛、缩短治愈期间、以及阻断向带状疱疹后神经痛的转移的核心治愈作用的H-Z霜，是有用的。
2)带状疱疹后神经痛的治疗结果以及分析
①共8名患者的临床实验中，均单独使用了H-Z霜。
②综合分析中的结果是，对对象患者在带状疱疹出现后72小时内使用泛昔洛韦的情形下向带状疱疹后神经痛转移的病例进行临床实验的结果，而在本临床实验中，并不是所有的患者从一开始就在本医院接受了带状疱疹治疗，因此其治疗明细并不清楚。
③比较了带状疱疹后神经痛中的神经痛的改善效果(疼痛消除所需的时间的中位数，图4)的结果，在比较“安慰剂(在带状疱疹治疗阶段没有给予泛昔洛韦)”、“单独涂敷泛昔洛韦(在带状疱疹治疗阶段给药)”和“H-Z霜”时，分别为“119天”、“63天”和“5天”(表8)。这一结果说明，同样即使考虑与综合分析的比较条件上的差异，与综合分析中的结果的差异仍然较大，因此具有重要意义，特别是，即使与当前采用为了缩短带状疱疹后神经痛的治愈期间而在带状疱疹阶段使用抗病毒剂(肌肤病变出现72小时内)的情形比较，H-Z霜在缩短带状疱疹后神经痛的治愈期间方面尤其具有效果。
3)结果
在以带状疱疹和带状疱疹后神经痛患者为对象进行的临床实验结果中，最需要关注的事项是，没有出现从带状疱疹向带状疱疹后神经痛转移的病例。这说明，在带状疱疹阶段出现的神经组织的损伤，因H-Z霜的使用而使神经组织得到了修复，因此本药学组合物也可以有效地适用在伴随神经损伤的其他疾病，例如急性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病变、慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病变、糖尿病周围神经病变、带状疱疹、血管炎性神经病变、遗传性周围神经病、脑瘁中、脑癌、神经退行性疾病、疼痛性糖尿病周围神经病变、三叉神经痛，沿着大脑皮质或脊髓丘脑束发生的癌性病变、外伤后神经病变、带状疱疹后神经痛、幻肢痛、脑瘁中后的中枢痛以及丘脑痛的神经病变或神经病理性疼痛。
另外，所述H-Z霜在带状疱疹及带状疱疹后神经痛中表现出的疼痛减轻效果，以及在从带状疱疹向带状疱疹后神经痛的转移阶段表现出的阻断效果，认为是由于H-Z霜能够有效地修复在带状疱疹阶段受损的神经而产生的效果，因此对H-Z霜或H-Z霜的主要成分是否具有修复受损神经的效果，进行了如下研究。
<实验例2>坐骨神经压迫损伤模型中H-Z霜的神经修复有效性验证
为了验证在实施例2中制备的H-Z霜的周围神经修复有效性，在坐骨神经压迫损伤模型上涂敷H-Z霜进行治疗后，通过形态学评价以及神经传导速度的测定而验证了周围神经修复有效性。
即，拿到7周龄的35只雄性大白鼠(Sprague-Dawley)后，驯养一周以适应实验室环境，然后从8周龄开始进行了实验。在驯养期间以及整个实验期间的饲养环境维持在23±2℃温度、60±10％相对湿度，且在可以维持12小时的明暗周期的室内饲养，并且自由取食(实验动物用饲料和饮用水)。实验动物分为三组，每组10只，并分成：人为地引起两侧坐骨神经的压迫损伤后没有实施治疗的阴性对照组、实施了H-Z霜治疗的实验组。
1.坐骨神经压迫损伤
在腹腔内注射盐酸克他命(ketamine hydrochloride)(15mg/100g，Ketalar
Figure BPA00001462757900211
，Yuhan Corporation)，引起全身麻醉后，去除两侧大腿部的毛，然后用10％必达净(Betadine)溶液对手术部位进行消毒，然后在无菌操作下，采用通常的方法进行手术。使坐骨神经暴露，从胫骨神经与腓总神经的分支点向上1cm处，利用镊尖宽度为1mm的医用镊子(forceps)，压迫30秒钟，引起压迫损伤，然后缝合肌肉和肌肤。
2.H-Z霜治疗
对于实验组，在引起压迫损伤的部位的肌肤上，每日涂敷1次H-Z霜，实施1周、2周以及3周的涂敷治疗。
3.光学显微镜以及透射电子显微镜的检测
引起坐骨神经压迫损伤前和后以及使用H-Z软膏治疗后1周、2周以及3周时，引起全身麻醉后切取受损的坐骨神经，正常对照组在没有引发压迫损伤的状态下，使用相同的方法，切取两侧的坐骨神经，经过通常的组织处理过程之后，采用光学显微镜观察，选择神经纤维在扫面方向上被垂直切断的部位。
并且，只选择最具代表性的神经横切面，采用电子显微镜进行观察。
其结果，神经组织的光学显微镜照如图5，而神经组织的电子显微镜照如图6。
4.电生理学检测
引起坐骨神经压迫损伤前和后以及使用H-Z软膏治疗后1周、2周以及3周时，采用肌电图仪(Multiliner，Tonnies公司，德国)，将检测室温度维持在23-27℃，进行神经传导检测。肌电图仪的设定如下。即，刺激频率设定为每秒钟1次，刺激时间设定为0.1ms，频带设定为10Hz-10KHz，记录扫描速率设定为5ms/div，记录灵敏度设定为10mV/div。然后，刺激数次的同时增加刺激强度，直到复合肌肉动作电位的振幅达到最大为止。检测坐骨神经时，将大白鼠固定成俯卧姿势，将表面活动电极紧贴在腓肠肌中央的表皮而置于肌肉内，参比电极(Reference electrode)紧贴在左侧后爪上。作为刺激电极而直接固定使用两个皮下同心圆针电极，直接刺激露出的坐骨神经。神经传导检测是在两侧的坐骨神经上进行，测定神经传导速度(m/s)，其结果示出在表9。
表9
Figure BPA00001462757900221
Figure BPA00001462757900231
5.损伤的有髓神经比率的测定(图像分析)
用安装在光学显微镜上的数码相机，选择代表性的横切部位而以400倍拍摄照片后，对该照片利用图像分析系统(image analysis system)分析有髓神经纤维的总数目和变性的有髓神经纤维的数目。
即，准确地横切(cross section)神经，制备用于拍摄光学显微镜照的Eponblock，并且将其制备成微细切片(厚度1μm)。将该切片用甲苯胺蓝染色，利用奥林帕斯BX 51(Olympus BX 51)相机拍摄400倍显微镜照，观察整个有髓神经纤维(myelinated nerve fiber)的数目和损伤的有髓神经的数目。基于此，计算出单位面积的受损有髓神经的比率，比较评价其平均，其结果如表10。
表10
<实验例3>糖尿病性神经病变模型中H-Z霜的神经修复有效性验证
作为用于验证在实施例2中制备的H-Z霜的周围神经修复有效性的第二个实验，在糖尿病性神经病变大白鼠模型上涂敷H-Z霜进行治疗后，通过组织神经的形态学评价以及神经传导速度的测定而验证周围神经修复有效性。
拿到7周龄的35只雄性大白鼠(Sprague-Dawley)后，驯养一周以适应实验室环境，然后从8周龄开始进行了实验。在驯养期间以及整个实验期间的饲养环境维持在23±2℃温度、60±10％相对湿度，且在可以维持12小时的明暗周期的室内饲养，并且自由取食(实验动物用饲料和饮用水)。实验动物分为正常对照组(n＝5)、糖尿病引发对照组1(n＝5)、糖尿病引发后经过四周后未治疗的对照组2(n＝5)、糖尿病引发后起马上用H-Z霜实施处理的实验组1(n＝5)以及糖尿病引发后经过四周后开始用H-Z霜实施处理的实验组2(n＝10)。
1.糖尿病以及糖尿病性周围神经病变的引发
将溶于柠檬酸缓冲液(pH 4.5)的STZ(S-0130，链脲佐菌素(Streptozotocin)，Sigma-Aldrich，美国)，以100mg/kg浓度1次注射到腹腔内，经过48小时后，在空腹状态下采血，测定血糖，将血糖大于等于240dl/ml的大白鼠用于实验。已知糖尿病性周围神经病变通常自糖尿病引发4周后才会开始。
2.H-Z霜治疗
对于实验组，将H-Z霜1日1次涂敷于左右两侧腿上的分布有坐骨神经的肌肤部位上，进行治疗。
3.光学显微镜以及投射电子显微镜的检测
引发糖尿病性神经病变后以及用软膏治疗后，在适当时机进行全身麻醉，然后切取受损坐骨神经，正常对照组在糖尿病性神经病变未引发的状态下，采用同样的方法，切取坐骨神经，经过通常的组织处理过程之后，采用光学显微镜观察，选择神经纤维在扫面方向上被垂直切断的部位。
并且，只选择最具代表性的神经横切面，采用电子显微镜进行观察。
其结果，神经组织的光学显微镜照如图7，而神经组织的电子显微镜照如图8。
4.电生理学检测
引发糖尿病性神经病变前和后以及使用H-Z软膏治疗后，在适当时机采用肌电图仪(Multiliner，Tonnies公司，德国)，将检测室温度维持在23-27℃，进行神经传导检测。肌电图仪的设定如下。即，刺激频率设定为每秒钟1次，刺激时间设定为0.1ms，频带设定为10Hz-10KHz，记录扫描速率设定为5ms/div，记录灵敏度设定为10mV/div。然后，刺激数次的同时增加刺激强度，直到复合肌肉动作电位的振幅达到最大为止。检测坐骨神经时，将大白鼠固定成俯卧姿势，将表面活动电极紧贴到腓肠肌中央的表皮而置于肌肉内，参比电极(Reference electrode)紧贴在左侧后爪上。作为刺激电极而直接固定使用两个皮下同心圆针电极，直接刺激露出的坐骨神经。神经传导的检测是在两侧的坐骨神经上进行，测定神经传导速度。
此时，为了验证在糖尿病性周围神经病变中的H-Z霜的神经修复效果的重要意义，分成实验1(糖尿病引发后的4周中用H-Z霜处理；用于观察糖尿病性周围神经病变的预防治疗效果)、实验2(糖尿病引发后的4周中未进行任何处理，此后仅1周用H-Z霜处理；用于观察糖尿病性周围神经病变的治疗效果)以及实验3(糖尿病引发后的4周中未进行任何处理，此后仅2周用H-Z霜处理；用于观察糖尿病性周围神经病变的治疗效果)，进行验证。
在糖尿病引发后的4周中用H-Z霜处理时(实验1)的神经传导速度如表11，通过分散分析确认的结果，在神经传导速度方面，3组均表现出重要的意义。
表11
  分类   神经传导速度(m/s)
  正常对照组   62.0±4.2
  糖尿病引发以及未处理   32.4±7.4*
  糖尿病引发以及用H-Z霜处理4周   50.6±3.6*
并且，糖尿病引发后的4周中未进行任何处理，此后1周用H-Z霜处理时(实验2)和糖尿病引发后的4周中未进行任何处理，此后2周用H-Z霜处理时(实验3)的神经传导速度如表12。
表12
5.损伤的有髓神经比率的测定(图像分析)
用安装在光学显微镜上的数码相机，选择代表性的横切部位而以400倍拍摄照片后，对该照片利用图像分析系统(image analysis system)分析有髓神经纤维的总数目和变性的有髓神经纤维的数目。
即，准确地横切(cross section)神经，制备用于拍摄光学显微镜照的Eponblock，并且将其制备成微细切片(厚度1μm)。将该切片用甲苯胺蓝染色，利用奥林帕斯BX 51(Olympus BX 51)相机拍摄400倍显微镜照，观察整个有髓神经纤维(myelinated nerve fiber)的数目和损伤的有髓神经的数目。基于此，计算出单位面积的受损有髓神经的比率，比较评价其平均，其结果如表13。
表13
Figure BPA00001462757900261
-糖尿病引发组：糖尿病引发后4周中未处理组
-预防处理组：糖尿病引发后4周用H-Z霜处理组
-1周：从糖尿病引发后4周内未处理，此后1周用H-Z霜处理组
-2周：从糖尿病引发后4周内未处理，此后2周用H-Z霜处理组
<实验例4>脑瘁中模型(MCA-O model)中由必需磷脂质物质组成的LIPOBEAN
Figure BPA00001462757900262
的神经修复有效性的验证
为了验证在实施例中制备的H-Z霜中的必需磷脂质物质的对脑瘁中治疗效果，向脑瘁中模型的大白鼠静脉注射LIPOBEAN，然后观察脑内的脑梗塞程度，以验证中枢神经修复有效性。
即，购买7周龄(体重：230～250g)的雄性大白鼠(Sprague-Dawley)，采用大脑中动脉闭塞法(Middle cerebral artery occlusion；MCAO)手术麻醉后，将尼龙线放入到大白鼠的大脑中动脉(middle cerebral artery；MCA)，将血管闭塞1小时后，再灌流。
在MCAO手术1小时之前起，开始向大白鼠尾巴静脉注射LIPOBEAN
Figure BPA00001462757900264
，1日1次，反复14天。实验组包括假手术组(sham operation；1次实验：3只，2次实验：3只)、阴性对照组(vehicle control；1次实验：3只，2次实验：2只)、LIPOBEAN
Figure BPA00001462757900271
0.6ml给药组(1次实验：3只，2次实验：3只)以及LIPOBEAN
Figure BPA00001462757900272
1.2ml给药组(1次实验：3只，2次实验：3只)等，分成4个实验组。
1.一般活动检查
每天给药前/后，用肉眼检查一般活动，与对照组进行比较。其结果，虽然相比对照组，阴性对照组以及给药组的尾部给药部位出现部分坏死，但是整个实验并没有受到较大影响。虽然体重减少较多的动物出现严重的止动(sedation)，但是其他动物并没有观察到一般活动发生大变化。
2.体重
每日1次，下午4点测定了体重变化。如图9所示，阴性对照组在5天、11天时，与对照组相比出现了有统计学意义的差异；而低用量给药组(0.6ml)在8天、9天、10天、11天时，与对照组相比出现了有意义的差异。高用量给药组(1.2ml)在除了1天、2天外的所有给药期间，均观察到有统计学意义的体重减少(One-Way ANOVA，Tukey′s Multiple Comparison Test)。
3.脑梗塞面积的解释
给予LIPOBEAN
Figure BPA00001462757900273
14天后，摘出脑部，用2.3.5-氯化三苯基四氮唑(TTC，2，3，5-Triphenylterazolium chloride)染色后，比较了各实验组的脑梗塞面积。即，将对摘出的脑部利用Brain Matrix从额极(frontal pole)以2mm间隔垂直切割的切片浸泡在遮蔽光线的状态下维持37℃的2％TTC溶液中。经过约1～2分钟时，组织中只有受损部分(脑梗塞部位)保留白色，而正常组织染色成红色。将染色后的脑移入到4％多聚甲醛溶液中固定后，隔天利用数码相机，拍摄组织。拍摄的照片利用image-pro plus程序测定脑梗塞面积，将脑梗塞面积利用Graph-pad Prism 4.0程序进行统计分析。
脑梗塞面积利用相对于各脑组织的整个面积的脑梗塞部位面积的百分比来表示。如图10以及图11所示，在治疗效果上，低用量(0.6ml)以及高用量(1.2ml)给药组之间表现出一定程度有意义的倾向性(One-Way ANOVA，Tukey′s Multiple Comparison Test)。

Claims (11)

1.一种用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，该药学组合物作为有效成分而含有从由化学式1的化合物、化学式2的化合物以及它们可接受的盐构成的组中选择的任意一种化合物或者两种以上化合物，
Figure FPA00001462757800011
在所述化学式1中，X为OH、SH或O-；R1、R2、R3为链状或环状烷基、烯基或炔基，-C(＝O)R4，-(CH2)nOH，-(CH2)nNR5R6，-(CH2)nN+R7R8R9，-CH2CH(COOH)NH2，-CH2CH(COO-)NH2，-CH2CH(COOH)NH3 +，肌醇，五碳糖，六碳糖，甘油，磷脂酰甘油或者H；其中n为1至10的整数；R4、R5、R6、R7、R8、R9为链状或环状烷基、烯基或炔基，或者H，
Figure FPA00001462757800012
在所述化学式2中，R1、R2、R3、R4、R5为链状或环状烷基、烯基或炔基，-C(＝O)R6，磷酸胆碱，磷酸，五碳糖，六碳糖或者它们的糖衍生物，氨基糖类，烷氧基磷酸或者H；R6为链状或环状烷基、烯基或炔基。
2.如权利要求1所述的用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，其特征在于，所述化合物从由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、鞘磷脂、神经鞘磷脂、缩醛磷脂、鞘缩醛磷脂、磷脂酰甘油、心磷脂、脑苷脂、神经酰胺、它们的溶解性物质以及它们的可接受的盐构成的组中选择。
3.如权利要求1或2所述的用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，其特征在于，所述神经损伤以及神经系统疾病是从周围神经损伤、中枢神经损伤、神经病变、神经病理性疼痛或者脑部疾病中所选择的任意种疾病。
4.如权利要求3所述的用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，其特征在于，所述神经病变或者神经病理性疼痛从由急性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病变、慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病变、糖尿病周围神经病变、带状疱疹、血管炎性神经病变、遗传性周围神经病变、脊髓小脑变性、肌萎缩侧索硬化症、疼痛性糖尿病周围神经病变、三叉神经痛、沿着大脑皮质或脊髓丘脑束发生的癌性病变、外伤后神经病变、带状疱疹后神经痛、幻肢痛、脑瘁中后的中枢痛以及丘脑痛构成的组中选择。
5.如权利要求3所述的用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，其特征在于，所述神经病变或者神经病理性疼痛从由糖尿病周围神经病变、带状疱疹、血管炎性神经病变、疼痛性糖尿病周围神经病变、三叉神经痛、外伤后神经病变、带状疱疹后神经痛以及幻肢痛构成的组中选择。
6.如权利要求3所述的用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，其特征在于，所述神经病变或者神经病理性疼痛从带状疱疹或带状疱疹后神经痛中选择。
7.如权利要求3所述的用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，其特征在于，所述脑部疾病从脑瘁中、脑瘤、老年痴呆、帕金森病、早老性痴呆、亨廷顿舞蹈症、癫痫或者缺血性脑病中选择。
8.如权利要求3所述的用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，其特征在于，所述周围神经损伤或者中枢神经损伤从由神经断裂以及外伤性神经损伤构成的组中选择。
9.如权利要求1或2所述的用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，其特征在于，进一步包含植物凝胶、植物性树脂或合成树脂中选择的任意一种或两种以上的混合物。
10.如权利要求9所述的用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，其特征在于，所述植物凝胶、植物性树脂或合成树脂从由芦荟凝胶；从由海带提取物、琼脂提取物以及褐藻糖胶构成的组中选择的海藻类提取物；具有与它们类似的功能的植物性树脂或者合成树脂；以及它们的混合物构成的组中选择。
11.如权利要求9所述的用于预防或者治疗神经损伤以及神经系统疾病的药学组合物，其特征在于，所述药学组合物包括：0.1至99.9重量％的从由化学式1的化合物、化学式2的化合物以及它们可接受的盐构成的组中选择的任意一种化合物或者两种以上化合物；以及0.1至99.9重量％的从由植物凝胶、植物性树脂或合成树脂中选择的任意一种或两种以上的混合物。
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