KR20120121196A - 관절염 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글루콘산 칼슘, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 관절염, 바람직하게는 골관절염 또는 류마티스성 관절염의 치료 및 예방에 효과적인 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 관절염을 예방, 치료, 또는 완화하는 조성물, 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 관절염의 예방, 치료 또는 완화 방법, 및 상기 조성물을 포함하는 관절염의 예방, 치료 또는 완화에 효과적인 건강보조제에 관한 것이다.
보다 상세히, 상기 조성물은 글루콘산 칼슘 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 관절염의 치료, 예방, 또는 완화용 조성물, 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 관절염의 예방, 치료 또는 완화 방법, 및 상기 조성물을 포함하는 관절염의 예방, 치료 또는 완화에 효과적인 건강보조제에 관한 것이다.
인체는 약 200 여개의 관절로 이루어져 있다. 관절이란 뼈와 뼈가 만나는 부위이다. 관절은 뼈와 뼈 사이가 부드럽게 운동할 수 있도록, 연골, 관절낭, 활막, 인대, 힘줄, 근육 등으로 구성되어 있으며, 움직임에 따라 발생하는 충격을 흡수하는 역할을 한다.
이러한 관절에 나타나는 염증성 질환은 자가면역이 원인인 것으로 이해되는 만성 관절 류마티스, 세균 감염에 의한 감염성 관절염, 여러 원인으로 인하여 관절 연골이나 뼈에 변성이나 파괴가 일어나는 변형성 관절염, 결합조직의 퇴행성 변화로 인하여 가용성 대사 산물이 관절 주변의 결합 조직 내에 결정으로 침착되는 결정성 관절염 등으로 크게 구분될 수 있다.
퇴행성 관절염, 즉 골관절염은 관절을 구성하는 연골세포(chondrocytes)에 노화 등의 퇴행이 발생하여, 연골세포에서 관절의 기질 물질들인 유형II 콜라겐(type II collagen) 및 프로테오글리칸 등의 합성이 저해됨과 동시에, 인터루킨-1β(interleukin-1β) 및 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α) 등의 염증성 사이토카인이 생성됨에 따라, 관절기질을 분해하는 기질 금속단백질 분해효소 (matrix metalloproteinase; MMP)의 합성 및 활성이 관절세포에서 증가됨으로 인해 관절조직이 파괴됨으로써 유발되는 질병이다.
또한, 관절염은 염증성 사이토카인에 의한 일산화질소의 생성과, 생성된 일산화질소에 의한 자가증폭적인 사이토카인의 생성으로 인해 더욱 많은 MMP의 합성이 유발되어 관절기질의 분해가 촉진됨으로써 더욱 악화된다. 이와 동시에, 염증성 사이토카인은 지질 대사산물인 프로스타글란딘 E2의 생성을 증가시켜 관절염에서의 염증반응을 유발시킨다.
류마티스성 관절염은 만성 전신성 염증 질환으로, 대칭성, 다발성의 관절염과, 이에 따른 관절의 손상 및 변형이 생기는 질환이다. 류마티스성 관절염에 대한 치료를 받지 않을 경우에는, 경과가 불량하여 관절 기능의 장애를 나타내며, 더 지속되면 관절 기능의 장애로 인하여 일상 생활에 지장을 받는다. 국내에서는 전인구의 약 1 % 가 류마티스성 관절염으로 고생하고 있을 것으로 추정되는데, 류마티스성 관절염의 발생률은 남성보다 여성이 3 배 정도 높으며, 주로 20 ? 40 대에서 발생하는 것으로 알려져 있다.
류마티스성 관절염의 주요 원인이 점차 밝혀지고 있으며, 유전적인 요인과 감염, 호르몬의 이상 등이 원인 인자로 생각되고 있다. 이러한 원인 인자로 인하여 '자가면역' 현상이 생기는데, 자가면역이란, 우리 몸의 면역조절 기능 이상으로 인해 만성 염증이 몸의 여러 부위에서 다발적, 지속적으로 일어나는 현상이다.
한편, 상기 관절염 치료에 사용되는 약물은 염증의 감소, 질병 진행의 지연, 요산 농도의 감소라는 주된 작용 기전을 근거로 대별할 수 있는데, 많은 신경관절염 치료 약물들이 염증을 감소시키는 작용을 한다. 염증은 통증, 부종, 열감, 발작, 경직을 일으키는 병적 과정이며, 염증을 신속히 완화시키는 약물에는 아스피린을 비롯한 비스테로이드성 항염제와 코티손을 비롯한 스테로이드성 항염제가 있다.
비스테로이드성 항염제는 통증을 감소시켜서 신경관절을 편안하게 하고 염증을 완화시키는 효과가 있으나, 위장장애가 나타나거나 복통을 유발하는 경우도 있기 때문에, 활동성 소화성 궤양이나 위장 부위의 출혈적 병력이 있는 사람에게는 사용이 금지된다. 스테로이드성 항염제는 그 효과에 비해 체중 증가나 고혈압 등의 부작용이 심각하여 퇴행성 신경관절염에는 잘 사용하지 않는다.
특히, 스테로이드성 항염제는 질환의 원인 치료와는 전혀 무관하고, 단순히 통증을 일시적으로 감소시켜 관절의 과잉 사용을 유도할 소지가 있으며, 이는 신경관절을 파괴하고 장애를 악화시키는 요인이 되기 때문에 사용에 주의를 요한다.
따라서, 관절염 등의 관절손상에 사용되는 종래의 치료법은 한정적인 유효성을 갖고, 명백한 유독성 부작용을 수반하며, 장기간 동안 지속적으로 사용할 수 없어 그 유효성이 제한되므로, 기존의 치료법이 갖는 단점을 극복한 새로운 신규 치료법 내지는 치료제가 절실히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명은 글루콘산 칼슘 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 관절염의 치료, 예방, 및 완화에 효과가 있는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 조성물을 포함하는 관절염 치료제 및 건강보조식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료, 예방, 또는 완화 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
바람직하게, 상기 관절염은 골관절염 또는 류마티스성 관절염이다.
본 발명의 일 측면은 글루콘산 칼슘 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 관절염의 치료, 예방 또는 완화 효과를 가지는 조성물에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 관절염은 골관절염(또는 퇴행성 관절염) 또는 류마티스성 관절염이다.
상기 글루콘산 칼슘의 약학적으로 허용 가능한 염은, 바람직하게는 글루콘산 칼슘 락테이트이나, 본 발명은 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에서 용이하게 제조, 사용될 수 있는 글루콘산 칼슘의 다양한 유기 또는 무기 염을 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 조성물은 체중 1 kg 당 21.25 mg 내지 85 mg 의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료, 예방 또는 완화 방법을 제공한다.
상기 관절염은, 바람직하게 골관절염 또는 류마티스성 관절염이며, 상기 조성물은, 바람직하게, 체중 1 kg 당 21.25 mg 내지 85 mg 의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 조성물을 포함하는 관절염의 예방, 치료 또는 완화에 효과가 있는 건강보조제를 제공한다. 바람직하게, 상기 건강보조제는 건강보조식품이다.
본 발명에 따른 상기 조성물, 및 상기 조성물을 포함하는 관절염 치료제는 부작용이 적고, 관절염의 원인을 치료하여 기존 치료제가 갖는 단점을 극복한 새로운 치료제를 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물은 관절염, 특히 골관절염과 류마티스성 관절염의 치료, 예방, 및 완화에 효과적이다.
도1은 외과적 수술에 의해 골관절염을 일으킨 래트 대조군 또는 약물 투여군에서의 슬관절의 최대 신장각을 측정한 그림이다. 도1에서 (A)는 정상대조군, (B)는 골관절염 대조군, (C)는 약물 대조군인 디클로페낙 소디움 2mg/kg 투여군, (D)~(F)는 각각, 글루콘산 칼슘 100, 50, 및 25 mg/kg 투여군을 나타낸다.
도2는 외과적 수술에 의해 골관절염을 일으킨 래트에서의 대퇴골 및 경골의 연골의 두께 변화를 측정한 사진이다. (A),(B)는 정상대조군, (C), (D)는 골관절염대조군, (E),(F)는 디클로페낙 소디움 약물 대조군을 나타내고, (G)(H)는 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군, (I),(J)는 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군, (K),(L)은 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군을 나타낸다. 골관절염대조군의 경우 연골의 손상(붉은색의 감소)이 정상대조군에 비하여 확연하게 증가하였으나, 디클로페낙 소디움 투여군과 글루콘산 칼슘 투여군(100, 50mg/kg)의 경우 이러한 손상이 현저하게 감소되는 것을 알 수 있다 (Safranin O 염색, scale bar=80μm).
도3은 외과적 수술에 의해 골관절염을 일으킨 후, 래트의 대퇴골 및 경골에서의 BrdU 면역반응 세포수를 측정한 그림이다. 도3에서, (A),(B)는 정상대조군, (C), (D)는 골관절염대조군, (E),(F)는 디클로페낙 소디움 약물 대조군을 나타내고, (G)(H)는 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군, (I),(J)는 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군, (K),(L)은 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군을 나타낸다. 골관절염대조군의 경우 BrdU 면역반응세포수가 정상대조군에 비하여 현저하게 감소하였으나, 글루콘산 칼슘(100, 50mg/kg)의 투여로 이러한 감소가 현저하게 억제되었다 (ABC method 염색, scale bar=80μm).
도4는 외과적 수술에 의해 골관절염을 일으킨 래트에서의 대퇴골 및 경골에서의 카스파제-3 면역반응 세포수를 측정한 그림이다. 도4에서, (A),(B)는 정상대조군, (C), (D)는 골관절염대조군, (E),(F)는 디클로페낙 소디움 약물 대조군을 나타내고, (G)(H)는 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군, (I),(J)는 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군, (K),(L)은 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군을 나타낸다. 골관절염대조군의 경우 세포자연사 지표인 caspase-3 면역반응세포수가 정상대조군에 비하여 현저하게 증가하였으나, 디클로페낙 소디움 투여군과 글루콘산 칼슘(100, 50mg/kg)투여군에서는 이러한 증가가 현저하게 억제되었다. (ABC method 염색, scale bar=80μm).
도5는 외과적 수술에 의해 골관절염을 일으킨 래트의 대퇴골 및 경골에서의 PARP 면역반응 세포수를 측정한 그림이다. 도5에서, (A),(B)는 정상대조군, (C), (D)는 골관절염대조군, (E),(F)는 디클로페낙 소디움 약물 대조군을 나타내고, (G)(H)는 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군, (I),(J)는 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군, (K),(L)은 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군을 나타낸다. 골관절염대조군의 경우 세포자연사 지표인 PARP 면역반응세포수가 정상대조군에 비하여 현저하게 증가하였으나, 디클로페낙 소디움 투여군과 글루콘산 칼슘(100, 50mg/kg) 투여군에서는 이러한 증가가 현저하게 억제되었다 (ABC method 염색, scale bar=80μm).
도6은 외과적 수술에 의해 골관절염을 일으킨 래트의 대퇴골 및 경골에서의 COX-2 면역반응 세포수를 나타낸 그림이다. 도6에서, (A),(B)는 정상대조군, (C), (D)는 골관절염대조군, (E),(F)는 디클로페낙 소디움 약물 대조군을 나타내고, (G)(H)는 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군, (I),(J)는 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군, (K),(L)은 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군을 나타낸다. 골관절염대조군의 경우 COX-2 면역반응세포수가 정상대조군에 비하여 현저하게 증가하였으나, 디클로페낙 소디움 투여군과 글루콘산 칼슘(100, 50mg/kg) 투여군에서는 이러한 증가가 현저하게 억제되었다(ABC method 염색, scale bar=80μm).
도7은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA: Collagen-induced Arthritis) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여에 대한 마우스의 체중 변화를 나타내는 그래프이다.
도8은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여에 따른 임상적 관절염 수치(Clinical Arthritis Score)의 변화를 나타내는 그래프이다.
도9는 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여에 따른 마우스 발(Paw) 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도10은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여에 따른 마우스 무릎 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도11은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel) 투여 후 마우스 발의 MPO 및 MDA의 함량 변화를 나타내는 그래프이다.
도12는 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 마우스 발의 TNF-a와 IL-6 함량의 변화를 나타내는 그래프이다.
도13은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 비장세포(Splenocyte)에서의 TNF-a와 IL-6 생산량의 변화를 나타내는 그래프이다.
도14는 정상대조군(A~D), CIA 대조군(E~H), 엔브렐 투여군(I~L), 글루콘산 칼슘 200(M~P), 100(Q~T), 및 50(U~X) mg/kg 투여군에서의 무릎의 조직병리학적 프로파일을 나타내는 사진이다.
도15는 정상대조군(A~C), CIA 대조군(D~F), 엔브렐 투여군(G~I), 글루콘산 칼슘 200(J~L), 100(M~O), 및 50(P~R) mg/kg 투여군에서의 제3 후지의 조직병리학적 프로파일을 나타내는 사진이다.
도16은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 조직학적 반정량 수치(Histological Semiquantitative Scores)의 변화를 나타내는 그래프이다.
도17은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 무릎 관절면 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도18은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 무릎 관절 연골 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도19는 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 슬관절 강 및 제3후지 피부 조직내 침윤 염증세포의 수적 변화를 나타내는 그래프이다.
도20은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 제3 후지 발등피부와 피질골 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도21은 정상대조군(A, B), CIA 대조군(C, D), 엔브렐 투여군(E, F), 글루콘산 칼슘 200(G, H), 100(I, J), 및 50(K, L) mg/kg 투여군에서의 비장의 조직병리학적 프로파일을 나타내는 사진이다.
도22는 정상대조군(A, B), CIA 대조군(C, D), 엔브렐 투여군(E, F), 글루콘산 칼슘 200(G, H), 100(I, J), 및 50(K, L) mg/kg 투여군에서의 도21은 정상대조군(A, B), CIA 대조군(C, D), 엔브렐 투여군(E, F), 글루콘산 칼슘 200(G, H), 100(I, J), 및 50(K, L) mg/kg 투여군에서의 좌측 슬와 임파절의 조직병리학적 프로파일을 나타내는 사진이다.
도23은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 비장 전체와 백색 수질의 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도24는 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 비장 백색 수질의 수적 변화를 나타내는 그래프이다.
도25는 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 임파절 전체와 피질 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도2는 외과적 수술에 의해 골관절염을 일으킨 래트에서의 대퇴골 및 경골의 연골의 두께 변화를 측정한 사진이다. (A),(B)는 정상대조군, (C), (D)는 골관절염대조군, (E),(F)는 디클로페낙 소디움 약물 대조군을 나타내고, (G)(H)는 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군, (I),(J)는 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군, (K),(L)은 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군을 나타낸다. 골관절염대조군의 경우 연골의 손상(붉은색의 감소)이 정상대조군에 비하여 확연하게 증가하였으나, 디클로페낙 소디움 투여군과 글루콘산 칼슘 투여군(100, 50mg/kg)의 경우 이러한 손상이 현저하게 감소되는 것을 알 수 있다 (Safranin O 염색, scale bar=80μm).
도3은 외과적 수술에 의해 골관절염을 일으킨 후, 래트의 대퇴골 및 경골에서의 BrdU 면역반응 세포수를 측정한 그림이다. 도3에서, (A),(B)는 정상대조군, (C), (D)는 골관절염대조군, (E),(F)는 디클로페낙 소디움 약물 대조군을 나타내고, (G)(H)는 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군, (I),(J)는 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군, (K),(L)은 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군을 나타낸다. 골관절염대조군의 경우 BrdU 면역반응세포수가 정상대조군에 비하여 현저하게 감소하였으나, 글루콘산 칼슘(100, 50mg/kg)의 투여로 이러한 감소가 현저하게 억제되었다 (ABC method 염색, scale bar=80μm).
도4는 외과적 수술에 의해 골관절염을 일으킨 래트에서의 대퇴골 및 경골에서의 카스파제-3 면역반응 세포수를 측정한 그림이다. 도4에서, (A),(B)는 정상대조군, (C), (D)는 골관절염대조군, (E),(F)는 디클로페낙 소디움 약물 대조군을 나타내고, (G)(H)는 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군, (I),(J)는 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군, (K),(L)은 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군을 나타낸다. 골관절염대조군의 경우 세포자연사 지표인 caspase-3 면역반응세포수가 정상대조군에 비하여 현저하게 증가하였으나, 디클로페낙 소디움 투여군과 글루콘산 칼슘(100, 50mg/kg)투여군에서는 이러한 증가가 현저하게 억제되었다. (ABC method 염색, scale bar=80μm).
도5는 외과적 수술에 의해 골관절염을 일으킨 래트의 대퇴골 및 경골에서의 PARP 면역반응 세포수를 측정한 그림이다. 도5에서, (A),(B)는 정상대조군, (C), (D)는 골관절염대조군, (E),(F)는 디클로페낙 소디움 약물 대조군을 나타내고, (G)(H)는 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군, (I),(J)는 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군, (K),(L)은 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군을 나타낸다. 골관절염대조군의 경우 세포자연사 지표인 PARP 면역반응세포수가 정상대조군에 비하여 현저하게 증가하였으나, 디클로페낙 소디움 투여군과 글루콘산 칼슘(100, 50mg/kg) 투여군에서는 이러한 증가가 현저하게 억제되었다 (ABC method 염색, scale bar=80μm).
도6은 외과적 수술에 의해 골관절염을 일으킨 래트의 대퇴골 및 경골에서의 COX-2 면역반응 세포수를 나타낸 그림이다. 도6에서, (A),(B)는 정상대조군, (C), (D)는 골관절염대조군, (E),(F)는 디클로페낙 소디움 약물 대조군을 나타내고, (G)(H)는 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군, (I),(J)는 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군, (K),(L)은 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군을 나타낸다. 골관절염대조군의 경우 COX-2 면역반응세포수가 정상대조군에 비하여 현저하게 증가하였으나, 디클로페낙 소디움 투여군과 글루콘산 칼슘(100, 50mg/kg) 투여군에서는 이러한 증가가 현저하게 억제되었다(ABC method 염색, scale bar=80μm).
도7은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA: Collagen-induced Arthritis) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여에 대한 마우스의 체중 변화를 나타내는 그래프이다.
도8은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여에 따른 임상적 관절염 수치(Clinical Arthritis Score)의 변화를 나타내는 그래프이다.
도9는 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여에 따른 마우스 발(Paw) 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도10은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여에 따른 마우스 무릎 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도11은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel) 투여 후 마우스 발의 MPO 및 MDA의 함량 변화를 나타내는 그래프이다.
도12는 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 마우스 발의 TNF-a와 IL-6 함량의 변화를 나타내는 그래프이다.
도13은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 비장세포(Splenocyte)에서의 TNF-a와 IL-6 생산량의 변화를 나타내는 그래프이다.
도14는 정상대조군(A~D), CIA 대조군(E~H), 엔브렐 투여군(I~L), 글루콘산 칼슘 200(M~P), 100(Q~T), 및 50(U~X) mg/kg 투여군에서의 무릎의 조직병리학적 프로파일을 나타내는 사진이다.
도15는 정상대조군(A~C), CIA 대조군(D~F), 엔브렐 투여군(G~I), 글루콘산 칼슘 200(J~L), 100(M~O), 및 50(P~R) mg/kg 투여군에서의 제3 후지의 조직병리학적 프로파일을 나타내는 사진이다.
도16은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 조직학적 반정량 수치(Histological Semiquantitative Scores)의 변화를 나타내는 그래프이다.
도17은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 무릎 관절면 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도18은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 무릎 관절 연골 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도19는 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 슬관절 강 및 제3후지 피부 조직내 침윤 염증세포의 수적 변화를 나타내는 그래프이다.
도20은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 제3 후지 발등피부와 피질골 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도21은 정상대조군(A, B), CIA 대조군(C, D), 엔브렐 투여군(E, F), 글루콘산 칼슘 200(G, H), 100(I, J), 및 50(K, L) mg/kg 투여군에서의 비장의 조직병리학적 프로파일을 나타내는 사진이다.
도22는 정상대조군(A, B), CIA 대조군(C, D), 엔브렐 투여군(E, F), 글루콘산 칼슘 200(G, H), 100(I, J), 및 50(K, L) mg/kg 투여군에서의 도21은 정상대조군(A, B), CIA 대조군(C, D), 엔브렐 투여군(E, F), 글루콘산 칼슘 200(G, H), 100(I, J), 및 50(K, L) mg/kg 투여군에서의 좌측 슬와 임파절의 조직병리학적 프로파일을 나타내는 사진이다.
도23은 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 비장 전체와 백색 수질의 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
도24는 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 비장 백색 수질의 수적 변화를 나타내는 그래프이다.
도25는 콜라겐 유도된 류마티스성 관절염(CIA) 마우스에서의 3 용량의 글루콘산 칼슘과 엔브렐(Enbrel)의 투여 후 임파절 전체와 피질 두께의 변화를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 일 구현예로서, 관절염의 치료, 예방 또는 완화에 효과가 있는 글루콘산 칼슘 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 조성물은, 바람직하게 골관절염 또는 류마티스성 관절염의 치료, 예방 또는 완화에 효과가 있다.
글루콘산칼슘은 산화방지 효과가 있는 수용성 칼슘으로 식품첨가제로 사용된다. 예시적으로 글루콘산 칼슘은 글루콘산을 탄산칼슘으로 중화하여 제조될 수 있다. 글루콘산 칼슘은 항염 효과가 있는 것으로 알려져 있었으며, 치주염 치료제 조성물(JP1998-52344 등)로도 알려져 있다.
그러나, 이러한 글루콘산 칼슘이 관절염, 특히, 골관절염 또는 류마티스성 관절염 등에 확실한 치료 효과를 나타내는지 여부는 알려져 있지 않았다.
본 발명자들은, 외과적으로 유발된 골관절염을 가지는 랫트에 대해 글루콘산 칼슘을 84일간 투여하면서 체중, 관절의 두께 변화 등을 관찰하였으며, 최종 부검시 슬관절의 최대신장각 및 관절낭(capsule) 노출 후 슬관절의 두께 변화와 함께 경골 및 대퇴골의 조직병리학적 변화(Mankin score, 조직학적 검사 등)를 관찰하였다. 또한, 최종 부검 3일전 BrdU(Bromdeoxyridine)를 복강 내로 주입하여 BrdU 항체를 이용한 면역조직화학 방법에 의해 연골세포의 증식성을 검토하였다. 또한, 대퇴골 및 경골 관절 연골의 세포사멸(apoptosis)을 카스파제-3(caspase-3) 및 PARP 항체를 이용하여 면역조직화학적으로 평가하였으며, 염증 매개체인 프로스타글란딘의 형성에 직접적으로 관여하는 것으로 알려진 COX-2 발현 역시 면역조직화학적으로 관찰함으로써, 글루콘산 칼슘이 외과적으로 유발된 골관절염에 대해 현저한 치료, 예방 및 완화 효과를 가짐을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 또한, 콜라겐 유발된 류마티스성 관절염을 가진 마우스에 글루콘산 칼슘을 40 일간 매일 경구 투여하고, 체중, 임상수치(clinical scores), 좌측 무릎 관절 및 발(Paw) 두께, 비장, 좌측 슬와 임파절 및 좌측 발 중량의 변화를 관찰하였으며, 중성호성 백혈구 침윤 지표인 MPO(myeloperoxidase)와 항산화 지표인 MDA(malondialdehyde )의 발(paw) 내 함량, 발 내 TNF-α와 인터루킨(IL)-6의 함량, 비장세포의 TNF-α 및 IL-6 생산능의 변화를 제 3 후지, 무릎 관절, 비장 및 좌측 슬와 임파절의 조직병리학적 변화와 함께 관찰하였고, 글루콘산 칼슘이 콜라겐 유발된 류마티스성 관절염에 대해서도 현저한 치료, 예방 및 완화 효과를 가짐을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
글루콘산 칼슘의 약학적으로 허용가능한 염으로는 글루콘산 칼슘 락테이트를 들 수 있으나, 본 발명은 이에 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 기술자에게 자명한 글루콘산 칼슘의 약학적으로 허용 가능한 염 또한 본 발명의 범위에 포함됨은 자명하다.
바람직한 일 구현예에서, 상기 관절염의 치료, 예방 또는 완화 효과를 갖는 조성물은 관절염의 치료, 예방 또는 완화용 약학 조성물일 수 있다.
상기 관절염의 치료, 예방 또는 완화용 약학 조성물의 투여량은 피투여자의 임상학적 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며 당업자가 적절하게 선택할 수 있으나, 체중 1kg 당 약 5 mg/day 내지 200 mg/day 의 투여량으로 투여될 수 있다. 5 mg/kg/day 미만의 양으로 투여되면 관절염의 치료, 예방 및 완화가 효과적으로 이루어지지 않으며, 200 mg/kg/day를 초과하더라도 특별한 효과의 증가가 없거나 경우에 따라서는 오히려 효과가 저하될 수 있으므로, 상기 범위 내가 바람직하다.
상기 관절염의 치료, 예방 또는 완화용 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 희석제, 부형제, 수용체 등을 의미하고, 이들은 모두 당업자에게 잘 알려져 있고, 약학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
상기 관절염의 치료, 예방 또는 완화용 약학 조성물의 투여는 경구 투여, 점막내 투여, 정맥 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 및 근육내 투여 등 다양한 경로를 통해 투여할 수 있으나, 바람직하게는 경구 투여 및 점막내 투여, 가장 바람직하게는 경구 투여 방법으로 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 또한 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 관절염의 치료, 예방 또는 완화용 약학 조성물로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 관절염을 예방 또는 완화하기 위한 건강보조제로도 사용될 수 있다.
상기 건강보조제는 식품으로 제공될 수 있는데, 본원에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, 상기 "기능성"이라 함은, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 상기 건강보조제는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 건강보조제는 지시된 비율로 상기 글루콘산 칼슘을 포함하는 조성물을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등), 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
이하 본 발명의 실시예 및 비교예를 기재한다. 이러한 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
(
실시예
)
실시예
1.
글루콘산
칼슘의 골관절염 치료 효과
글루콘산 칼슘(Calcium gluconate)의 경구투여가 골관절염(OA: Osteoarthritis)에 미치는 효과를 외과적으로 유발된 골관절염 래트를 이용하여 확인하였다.
A. 실험 동물
Sprague-Dawley Rats (6 주령 수컷, SLC., JAPAN)를 하기와 같이 총 6개 군으로 분리하고 군 당 8 마리씩 배치하였다.
- 정상대조군 (또는 Sham 수술군; 멸균증류수 투여군)
- 골관절염(OA) 대조군 (골관절염 유발 후 세포 배양액)
- 디클로페낙 소디움 약물 대조군 (골관절염 유발 후 2mg/kg 의 Diclofenac sodium 투여군)
- 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군(Cal 100)(골관절염 유발 후 글루콘산 칼슘 100 mg/kg 투여군)
- 글루콘산 칼슘 Cal 50mg/kg 투여군(Cal 50) (골관절염 유발 후 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군)
- 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군(Cal 25)(골관절염 유발 후 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군)
B. 투여량 및 투여 횟수
글루콘산 칼슘(Glucan Corp., 대한민국 부산 소재) 100, 50 및 25 mg/kg 을 84 일간 매일 하루 1 회 경구투여 (멸균 증류수를 매체로 사용, 5ml/kg 으로 투여)하였으며, 디클로페낙 소디움(diclofenac sodium)(Sigma, MO, USA)은 2mg/kg 을 84 일간 매일 1 회 경피투여 (생리식염수를 매체로 사용, 1ml/kg 으로 투여) 하였다.
이들 약물은 골관절염 유발 1 주일 후부터 투여를 시작하였다.
C. 골관절염의 유발
실험 동물을 25mg/kg의 Zoletile mixture (Zoletile 50; Virbac Lab., France)를 복강 주사로 마취한 다음, 왼쪽 관절낭을 노출하고 전방십자인대절제술(Anterior cruciate ligament transaction) 및 부분내측반월상연골절제술(partial medial meniscectomy)을 실시하여 골관절염을 유발하였다. Sham 수술군에서는 관절낭을 절제하여 내측반월(medial meniscus)을 확인한 다음, 절제하지 않고 관절낭을 폐쇄하였다.
D. 실험 내용
상기 약물 투여일부터 84 일간의 체중, 슬관절 두께의 변화를 1 주일에 한번씩 측정하여 관찰하였으며, 최종 희생일에 슬관절의 최대신장각 및 capsule 노출 후 슬관절 두께를 각각 측정하였고, Safranin-O 염색 하에서 대퇴골 및 경골의 Makin score와 연골의 두께를 각각 조직형태학적으로 측정하였으며, 대퇴골 및 경골 관절면의 연골에서 각각 BrdU, caspase-3, PARP 및 COX-2 면역반응성 역시 평가하였다.
(1) 체중 변화
Sham 및 OA 대조군에서 의미 있는 체중 및 증체량의 변화는 실험 전 기간 동안 인정되지 않았으며, 84 일간의 증체량이 골관절염 대조군에서는 정상 대조군에 비해 0.25%의 변화를 나타내었으며, 디클로페낙 소디움 2mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25 mg/kg 투여군에서는 각각 OA 대조군에 비해 -2.90, -0.74, 0.49 및 0.88% 변화를 나타내었다(표 1 참조).
| 구분 | 투여일1 ) | 희생일2 ) | 체중증가량 3) |
| 대조군 | |||
| 정상대조군 | 265.63±6.50 | 519.25±17.29 | 253.63±16.43 |
| 골관절염 대조군 | 266.88±11.26 | 521.13±14.26 | 254.25±9.66 |
| 약물대조군(Diclofenac) | 267.50±9.97 | 514.38±13.99 | 246.88±11.46 |
| 실험군 | |||
| 글루콘산 칼슘 100mg/kg | 265.00±12.12 | 517.38±16.60 | 252.38±7.46 |
| 글루콘산 칼슘 50mg/kg | 266.75±9.30 | 522.25±13.38 | 255.50±10.58 |
| 글루콘산 칼슘 25mg/kg | 264.00±12.51 | 520.50±19.82 | 256.50±10.97 |
수치는 평균±표준편차로 표현. 1) 투여 시작일, 2) 18시간 절식후 희생일의 체중, 3) 투여 1일부터 희생일 1일전의 체중까지의 증가량.
(2) 관절낭(Capsule) 노출 후 관절 두께의 변화
모든 골관절염 유발군에서는 Sham 대조군과 비교하여 유의성 있는 (p<0.01) 관절 노출 후 관절 두께의 증가가 각각 인정되었고, 디클로페낙 소디움 100 mg/kg, 및 50 mg/kg의 글루콘산 칼슘 투여군에서는 OA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 관절 두께의 감소가 각각 인정되었다. 한편 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군에서는 OA 대조군과 유사한 관절 두께의 변화를 나타내었다(하기 표 2 참조).
Joint capsule 노출 후 슬관절의 두께는 골관절염 대조군에서는 정상 대조군에 비해 26.53%의 변화를 나타내었으며, 디클로페낙 소디움 2 mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25 mg/kg 투여군에서는 각각 OA 대조군에 비해 -6.17, -8.19, -6.15 및 -2.46%의 변화를 나타내었다.
(3) 슬관절의 최대신장각
골관절염 대조군의 경우, 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 슬관절 최대신장각의 증가가 인정되었으나, 글루콘산 칼슘 100 및 50mg/kg,
Diclofenac sodium 투여군에서는 골관절염 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 슬관절 최대 신장 각도의 감소가 각각 인정되었다. 한편 글루콘산 칼슘 25mg/kg 투여군에서는 골관절염 대조군과 유사한 슬관절 최대 신장 각도의 변화를 나타내었다(표2 및 도1 참조).
슬관절의 최대신장각은 골관절염 대조군의 경우 Sham 대조군에 비해 111.46%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2 mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25 mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 -29.53, -40.93, -29.16 및 -0.19% 변화를 나타내었다.
(관절낭 노출 후 관절두께 변화)
| 구분 | 무릎두께(mm) | 최대신장각(°) |
| 대조군 | ||
| 정상대조군 | 7.72±0.27 | 31.63±3.46 |
| 골관절염 대조군 | 9.76±0.60a | 66.88±7.47a |
| 약물대조군(Diclofenac) | 9.16±0.28ac | 47.13±7.26ac |
| 실험군 | ||
| 글루콘산 칼슘 100mg/kg | 8.96±0.40ac | 39.50±6.52ac |
| 글루콘산 칼슘 50mg/kg | 9.16±0.20ac | 47.38±7.48ac |
| 글루콘산 칼슘 25mg/kg | 9.52±0.64a | 66.75±10.33a |
수치는 평균±표준편차로 표현. a P<0.01, bP<0.05 정상대조군과의 유의성, c P<0.01 골관절염대조군과의 유의성.
(4) Mankin Score의 변화
골관절염 대조군에서는 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 대퇴골 및 경골 관절면 연골의 Mankin score 의 증가가 각각 인정되었으나, 글루콘산 칼슘 100 및 50 mg/kg, diclofenac sodium 투여군에서는 골관절염 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 대퇴골 및 경골 Mankin score 의 감소가 각각 인정되었다. 한편 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군에서는 골관절염 대조군과 유사한 대퇴골 및 경골 Mankin score를 나타내었다 (표 3, 표 4 참조).
대퇴골의 Mankin score 는 골관절염 대조군의 경우 정상대조군에 비해 1028.57%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2 mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25 mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 -26.58, -51.90, -25.32 및 -1.27% 변화를 나타내었다.
경골의 Mankin score는 골관절염 대조군의 경우 정상 대조군에 비해 680.00%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2 mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25 mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 -32.05, -53.85, -33.33 및 -6.41% 변화를 나타내었다.
(대퇴골에서의 Mankin scores)
| 구분 | surface | hypocellularity | clones | Safranin O | totals1) |
| 대조군 | |||||
| 정상대조군 | 0.25±0.46 | 0.25±0.46 | 0.00±0.00 | 0.38±0.52 | 0.88±0.64 |
| 골관절염대조군 | 2.75±0.46a | 2.50±0.53a | 2.25±0.89a | 2.38±0.52a | 9.88±1.13a |
| 약물대조군 (Diclofenac) | 2.00±0.53ab | 1.63±0.52ab | 2.25±0.71a | 1.38±0.52ab | 7.25±1.39ab |
| 실험군 | |||||
| 글루콘산 칼슘 100mg/kg | 1.38±0.75ab | 1.25±0.89ab | 1.50±0.76a | 0.63±0.52b | 4.75±1.98ab |
| 글루콘산 칼슘 50mg/kg | 2.00±0.76ac | 1.50±0.76ab | 1.75±0.46a | 2.13±0.35a | 7.38±1.77ab |
| 글루콘산 칼슘 25mg/kg | 2.38±0.74a | 2.38±0.52a | 2.50±0.53a | 2.50±0.76a | 9.75±1.16a |
수치는 평균±표준편차로 표현. a P<0.01 정상대조군과의 유의성. bP<0.01, c P<0.05 골관절염대조군과의 유의성.
(경골에서의 Mankin scores)
| 구분 | surface | hypocellularity | clones | Safranin O | totals1 ) |
| 대조군 | |||||
| 정상대조군 | 0.38±0.52 | 0.38±0.52 | 0.13±0.35 | 0.38±0.52 | 1.25±1.39 |
| 골관절염대조군 | 2.63±0.52a | 2.38±0.52a | 2.63±0.52a | 2.13±0.83a | 9.75±1.04a |
| 약물대조군(Diclofenac) | 1.88±0.64ad | 1.63±0.74ad | 1.75±0.46ac | 1.38±0.74bd | 6.63±1.19ac |
| 실험군 | |||||
| 글루콘산 칼슘 100mg/kg | 1.25±0.71ac | 1.00±0.76c | 1.00±0.76ac | 1.25±0.71bd | 4.50±2.20ac |
| 글루콘산 칼슘 50mg/kg | 2.00±0.76ad | 1.63±0.52ad | 1.50±0.53ac | 1.38±0.74bd | 6.50±2.20ac |
| 글루콘산 칼슘 25mg/kg | 2.75±0.46a | 2.38±0.74a | 2.13±0.64a | 1.88±0.83 | 9.13±2.30a |
수치는 평균±표준편차로 표현. a P<0.01 b P<0.05 정상대조군과의 유의성., c P<0.01, d P<0.05 골관절염대조군과의 유의성.
(5) 연골 두께의 변화
골관절염 대조군에서는 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 경골 및 대퇴골 관절면 연골 두께의 감소가 각각 인정되었으나, 글루콘산 칼슘 100 및 50 mg/kg, diclofenac sodium 투여군에서는 골관절염 대조군에 비해 유의성 있는(p<0.01) 경골 및 대퇴골 연골 두께의 증가가 각각 인정되었다. 한편, 글루콘산 칼슘 25 mg/kg 투여군에서는 골관절염 대조군과 유사한 대퇴골 및 경골 연골 두께의 변화를 나타내었다 (표 5, 및 도 2 참조).
대퇴골 관절면의 연골두께는 골관절염 대조군의 경우 정상대조군에 비해 -44.31%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25 mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 48.69, 80.62, 48.26 및 5.69% 변화를 나타내었다.
경골 관절면의 연골 두께는 골관절염 대조군의 경우 정상대조군에 비해 -60.02%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25 mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 37.23, 94.31, 35.97 및 0.38% 변화를 나타내었다.
(연골의 두께 변화)
| 구분 | 대퇴골의 관절연골두께(μm) | 경골의 관절연골두께(μm) |
| 대조군 | ||
| 정상대조군 | 570.69±63.08 | 887.40±75.03 |
| 골관절염대조군 | 317.82±77.79a | 354.80±46.41a |
| 약물대조군(Diclofenac) | 472.56±63.04ab | 486.90±41.78ab |
| 실험군 | ||
| 글루콘산 칼슘 100mg/kg | 574.06±55.77b | 689.43±93.78ab |
| 글루콘산 칼슘 50mg/kg | 471.21±47.69ab | 482.43±65.10ab |
| 글루콘산 칼슘 25mg/kg | 335.92±40.20a | 356.14±52.71a |
수치는 평균±표준편차로 표현. a P<0.01 정상대조군과의 유의성. bP<0.01 골관절염대조군과의 유의성.
(6) BrdU 면역 반응성의 변화
골관절염 대조군에서는 Sham 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 경골 및 대퇴골 관절면 연골의 BrdU 면역반응 세포 수의 감소가 각각 인정되었으나,
글루콘산 칼슘 100 및 50mg/kg 투여군에서는 골관절염 대조군에 비해 유의성 있는(p<0.01) BrdU 면역반응성을 나타내는 연골세포의 수적 증가가 경골 및 대퇴골 관절면 연골에서 각각 인정되었다. 한편 diclofenac sodium 과 글루콘산 칼슘 25mg/kg 투여군에서는 골관절염 대조군과 유사한 BrdU 면역반응 세포 수가 경골 및 대퇴골에서 각각 인정되었다 (표 6, 및 도 3 참조).
대퇴골 관절면 연골에서 BrdU 면역반응세포의 수는 골관절염 대조군의 경우 정상대조군에 비해 -83.13%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 -3.70, 259.26, 103.70 및 3.70% 변화를 나타내었다.
경골 관절면 연골에서 BrdU 면역반응세포의 수는 골관절염 대조군의 경우 정상대조군에 비해 -88.18%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25 mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 7.69, 730.77, 400.00 및 7.69% 변화를 나타내었다.
(BrdU 면역반응 세포수 변화)
| 구분 | 대퇴골의 BrdU 면역반응 세포수 | 경골의 BrdU 면역반응 세포수 |
| 대조군 | ||
| 정상대조군 | 20.00±2.14 | 13.75±2.31 |
| 골관절염대조군 | 3.38±0.92a | 1.63±0.52a |
| 약물대조군(Diclofenac) | 3.25±0.89a | 1.75±0.71a |
| 실험군 | ||
| 글루콘산 칼슘 100mg/kg | 12.13±0.83ab | 13.50±1.41b |
| 글루콘산 칼슘 50mg/kg | 6.88±1.13ab | 8.13±1.25b |
| 글루콘산 칼슘 25mg/kg | 3.50±0.76a | 1.75±0.71a |
수치는 평균±표준편차로 표현. a P<0.01 정상대조군과의 유의성. bP<0.01 골관절염대조군과의 유의성.
(7) Caspase-3 면역반응성의 변화
골관절염 대조군에서는 Sham 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 경골 및 대퇴골 관절면 연골의 Caspase-3 면역반응 세포 수의 증가가 각각 인정되었으나, 글루콘산 칼슘 100 및 50mg/kg, diclofenac sodium 투여군에서는 골관절염 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) Caspase-3 면역반응성을 나타내는 연골세포의 수적 감소가 경골 및 대퇴골 관절면 연골에서 각각 인정되었다. 한편, 글루콘산 칼슘 25mg/kg 투여군에서는 골관절염 대조군과 유사한 Caspase-3 면역반응 세포 수가 경골 및 대퇴골에서 각각 인정되었다 (표 7, 및 도 4 참조).
대퇴골 관절면 연골에서 Caspase-3 면역반응세포의 수는 골관절염 대조군의 경우 정상대조군에 비해 546.07%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25 mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 -34.09, -62.26, -28.52 및 -5.22% 변화를 나타내었다.
경골 관절면 연골에서 Caspase-3 면역반응세포의 수는 골관절염 대조군의 경우 정상대조군에 비해 452.83%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25 mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 -43.17, -27.87, -41.81 및 -5.46% 변화를 나타내었다.
(Caspase-3 면역반응 세포 수 변화)
| 구분 | 대퇴골의 caspase-3 면역반응 세포수 |
경골의 caspase-3 면역반응 세포수 |
| 대조군 | ||
| 정상대조군 | 11.13±2.23 | 13.25±2.66 |
| 골관절염대조군 | 71.88±8.95a | 73.25±5.75a |
| 약물대조군(Diclofenac) | 47.38±9.12ac | 41.63±2.92ac |
| 실험군 | ||
| 글루콘산 칼슘 100mg/kg | 27.13±9.48ac | 19.88±2.03bc |
| 글루콘산 칼슘 50mg/kg | 61.38±11.53ac | 42.63±9.15ac |
| 글루콘산 칼슘 25mg/kg | 68.13±6.60a | 69.25±6.92a |
수치는 평균±표준편차로 표현. a P<0.01 정상대조군과의 유의성. b P<0.01, c P<0.05 골관절염대조군과의 유의성.
(8)PARP 면역 반응성의 변화
골관절염 대조군에서는 Sham 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 경골 및 대퇴골 관절면 연골의 PARP 면역반응 세포 수의 증가가 각각 인정되었으나, 글루콘산 칼슘 100 및 50mg/kg, diclofenac sodium 투여군에서는 골관절염 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) PARP 면역반응성을 나타내는 연골세포의 수적 감소가 경골 및 대퇴골 관절면 연골에서 각각 인정되었다. 한편, 글루콘산 칼슘 25mg/kg 투여군에서는 골관절염 대조군과 유사한 PARP 면역반응 세포수가 경골 및 대퇴골에서 각각 인정되었다 (표 8, 도 5 참조).
대퇴골 관절면 연골에서 PARP 면역반응세포의 수는 골관절염 대조군의 경우 정상대조군에 비해 485.37%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 -42.92, -65.63, -42.92 및 -0.42% 변화를 나타내었다.
경골 관절면 연골에서 PARP 면역반응세포의 수는 골관절염 대조군의 경우Sham 대조군에 비해 246.09%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 -41.21, -59.30, -38.19 및 -0.25% 변화를 나타내었다.
(PARP 면역반응 세포수 변화)
| 구분 | 대퇴골의 PARP 면역반응 세포수 | 경골의 PARP 면역반응 세포수 |
| 대조군 | ||
| 정상대조군 | 10.25±1.49 | 14.38±4.21 |
| 골관절염대조군 | 60.00±7.82a | 49.75±5.55a |
| 약물대조군(Diclofenac) | 34.25±9.74ab | 29.25±7.54ab |
| 실험군 | ||
| 글루콘산칼슘 100mg/kg | 20.63±1.69ab | 20.25±2.12b |
| 글루콘산칼슘 50mg/kg | 34.25±6.50ab | 30.75±10.77ab |
| 글루콘산칼슘 25mg/kg | 59.75±6.36a | 49.63±7.17a |
수치는 평균±표준편차로 표현. a P<0.01 정상대조군과의 유의성. bP<0.01 골관절염대조군과의 유의성.
(9) COX-2 면역 반응성의 변화
골관절염 대조군에서는 정상대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 경골 및 대퇴골 관절면 연골의 COX-2 면역반응 세포 수의 증가가 각각 인정되었으나, 글루콘산 칼슘 100 및 50mg/kg, diclofenac sodium 투여군에서는 골관절염 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) COX-2 면역반응성을 나타내는 연골세포의 수적 감소가 경골 및 대퇴골 관절면 연골에서 각각 인정되었다. 한편 글루콘산 칼슘 25mg/kg 투여군에서는 골관절염 대조군과 유사한 COX-2 면역반응 세포 수가 경골 및 대퇴골에서 각각 인정되었다 (표 9, 및 도 6 참조).
대퇴골 관절면 연골에서 COX-2 면역반응세포의 수는 골관절염 대조군의 경우 정상대조군에 비해 287.86%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 -54.51, -58.01, -29.28 및 -0.92% 변화를 나타내었다.
경골 관절면 연골에서 COX-2 면역반응세포의 수는 골관절염 대조군의 경우 정상대조군에 비해 253.90%의 변화를 나타내었으며, diclofenac sodium 2mg/kg, 글루콘산 칼슘 100, 50 및 25mg/kg 투여군에서는 각각 골관절염 대조군에 비해 -62.02, -67.34, -27.89 및 -2.02% 변화를 나타내었다.
(COX-2 면역반응 세포수 변화)
| 구분 | 대퇴골의 COX-2 면역반응 세포수 | 경골의 COX-2 면역반응 세포수 |
| 대조군 | ||
| 정상대조군 | 17.50±2.98 | 19.25±2.38 |
| 골관절염대조군 | 67.88±7.22a | 68.13±10.18a |
| 약물대조군(Diclofenac) | 30.88±2.59ac | 22.88±5.87bc |
| 실험군 | ||
| 글루콘산 칼슘 100mg/kg | 28.50±5.81ac | 22.25±4.59c |
| 글루콘산 칼슘 50mg/kg | 48.00±6.19ac | 49.13±13.23ad |
| 글루콘산 칼슘 25mg/kg | 67.25±4.40a | 66.75±7.03a |
수치는 평균±표준편차로 표현. a P<0.01, b P<0.05 정상대조군과의 유의성. c P<0.01, d P<0.05 골관절염대조군과의 유의성.
E. 고찰
본 실시예의 결과, 골관절염 대조군에서는 전형적인 골관절염(골관절염) 소견 유발 관절 두께, 슬관절 최대 신장 각도, Mankin score 의 증가, 관절 연골의 소실, 관절연골세포의 apoptosis(caspase-3 및 PARP 면역반응성) 및 COX-2 면역반응성의 증가가 인정되었다. 한편, 50 mg/kg 이상의 글루콘산 칼슘의 경구 투여는 이러한 외과적으로 유발된 골관절염에 의한 연골소실 및 stiffness 를 매우 효과적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, 특히 diclofenac sodium 이 연골증식 지표인 BrdU 면역반응세포의 수적 증가를 일으키지 않는 반면, 50mg/kg 이상의 글루콘산 칼슘의 투여는 현저한 BrdU 면역반응세포의 수적 증가를 일으키는 것으로 관찰되었다. 또한 diclofenac sodium, 글루콘산 칼슘 50 및 100 mg/kg 투여군에서는
골관절염 대조군에 비해 현저한 COX-2, 경골 및 대퇴골 관절 손실 역시 매우 효과적으로 억제하였다.
본 실시예에 따라, Diclofenac sodium 2mg/kg 피하 투여군과 유사하거나 보다 우수한 관절 두께의 감소 및 stiffness 유발 억제 효과가 50 mg/kg 의 글루콘산 칼슘 투여군에서 인정되었다.
본 실시예의 결과, 골관절염 및 정상대조군에 비해 의미 있는 체중 또는 증체량의 변화는 인정되지 않았으며, 실험에 사용한 모든 랫트의 체중 및 증체량은 동일한 주령의 정상 래트의 범위 [Fox et al., 1984]에서 인정되었다.
한편 골관절염은 대표적인 만성 염증성 질환으로, 골관절염시 연골 손상 등에 의해 주위 관절의 부종이 초래되고 관절 두께의 현저한 증가가 관찰된다 [Guo et al., 2006]. 본 실시예의 결과, 골관절염 유발 대조군에서는 현저한 유발 슬관절의 두께 증가가 인정되었으며, 최종 부검시 관절낭 노출 후 관절 두께 역시 현저히 증가되었으나, 이러한 슬관절 두께의 증가는 글루콘산 칼슘 50 및 100 mg/kg 투여군, diclofenac sodium 투여군에서 현저히 감소되어, 50 mg/kg 이상의 글루콘산 칼슘은 골관절염에 의해 유발되는 주위 조직의 부종을 현저히 감소시키는 것으로 판단된다.
골관절염시 만성 염증에 의한 섬유화가 진행됨에 따라 유발된 관절의 운동성이 매우 제한받게 된다. 따라서 관절의 최대신장은 이러한 운동성을 평가하는 가장 기본적인 지표로 사용되고 있다. 따라서 신장각이 낮을수록 높은 운동성을 나타내게 된다[Rezende et al., 2006].
본 실시예의 결과, 골관절염 유발 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 현저한 슬관절 최대신장각의 증가가 인정되어, 수술적 골관절염이 비교적 잘 유발된 것으로 판단되며, 이러한 골관절염에 의한 관절 신장 각도의 증가가 50 및 100 mg/kg의 글루콘산 칼슘과 diclofenac sodium 투여에 의해 효과적으로 감소된 점은, 50 mg/kg 이상의 글루콘산 칼슘의 투여가 골관절염의 치유를 촉진하는 하나의 증거로 생각된다.
Mankin score는 골관절염을 평가하는 가장 기본적인 조직병리학적 관찰로, score 가 높을수록 골관절염의 유발 정도가 높은 것으로 알려져 있다 [Armstrong et al., 1994; Rezende et al., 2006]. 한편, 골관절염에 의한 경골 및 대퇴골 관절면의 Mankin score 의 증가가 50 및 100 mg/kg 의 글루콘산 칼슘과 diclofenac sodium 투여에 의해 효과적으로 감소되었다.
또한 골관절염시 연골 세포의 손상에 의한 현저한 관절 연골 두께의 감소가 일어나는 것으로 알려져 있으나[Moore et al., 2005; Patel et al., 2005; Cao et al., 2006], 본 실시예의 결과, 골관절염에 의해 초래되는 연골 두께의 감소가 50 및 100 mg/kg 의 글루콘산 칼슘과 diclofenac sodium 투여에 의해 매우 효과적으로 억제되었다. 따라서 50mg/kg 이상의
글루콘산 칼슘의 투여는 골관절염에서 초래되는 관절 연골 손상을 현저히 억제하는 것으로 생각된다.
BrdU uptake 및 일차항체를 이용한 검출 방법은 세포의 증식 여부를 판단하는 가장 흔히 사용되어온 방법이다 [Ganey et al., 2003; Moore et al., 2005]. 주입한 BrdU 를 함유한 세포는 새로 증식한 세포 또는 증식이 왕성한 세포를 의미한다. 본 실시예의 결과, 골관절염 대조군에서는 정상대조군에 비해 현저한 BrdU 면역반응세포의 수적 감소가 인정되었고, diclofenac sodium 투여군에서는 골관절염 대조군과 유사한 면역반응세포가 인정된 반면, 50 및 100mg/kg 의 글루콘산 칼슘 투여군에서는 골관절염 대조군에 비해 현저한 BrdU 면역반응 세포의 증가가 인정되어, 글루콘산 칼슘에 의한 연골 소실의 감소는 diclofenac sodium 과는 달리 연골세포의 증식을 유도하는 또 다른 메커니즘이 존재할 가능성이 있는 것으로 판단된다.
Caspase-3은 apoptosis 를 집행하는 중요 인자 중 하나로, 핵 단백질인 PARP 와 같은 다양한 종류의 단백질 용해 및 분할에 부분적 또는 전제적으로 관여하는 것으로 알려져 있고[Fernandes-Alnemri et al., 1994], PARP 는 caspase-3의 주요 표적 분자로, DNA 수복을 촉진하는 것으로 알려져 있다[Nicholson et al., 1995; Tewari et al., 1995]. 따라서, PARP 및 caspase-3은 apoptosis 의 marker로 이용되어 왔으며, necrosis 에도 일부 관여하므로, 과도하게 증가된 apoptosis 의 발현 억제는 다양한 장기 손상에 대한 예방 목적으로 이용되고 있다 [Cole and Perez-Polo, 2002]. 현재까지 연골세포의 apoptosis, 즉, caspase-3 및 PARP 발현 증가가 골관절염의 발생에 관여하는 것은 이미 다양한 보고들을 통해 잘 알려져 있다 [Elliott et al., 2006; Grossin et al., 2006; Watrin-Pinzano et al., 2006; Lee et al., 2008]. 따라서 본 실시예의 결과, 50 및 100mg/kg 의 글루콘산 칼슘과 diclofenac sodium 투여군에서 인정된 대퇴골 및 경골 관절면에서 Caspase-3 및 PARP 면역반응 세포의 감소는, 글루콘산 칼슘과 diclofenac sodium 투여에 의해 골관절염에 의한 관절 연골 어팝토시스(apoptosis)의 억제를 나타내는 직접적인 증거로 판단된다.
COX-2 는 염증 매개 물질인 프로스타글란딘의 합성에 직접적으로 관여하는 효소로, 이들은 골관절염 시 인정되는 통증과 염증을 유발하는 중요 인자로 알려져 있고, 이들 COX-2 및 prostaglandins 의 생성을 억제하는 NSAIDs and COX-2 inhibitors 투여시 골관절염 증상이 완화된다[Hochberg, 2005]. 또한 prostaglandin 과 같은 염증 매개 물질들이 관절 연골의 apoptosis를 유발하여 골관절염의 발생에 관여하는 것으로 알려져 있다 [Miwa et al., 2000].
따라서 본 실시예의 결과 50 및 100 mg/kg 의 글루콘산 칼슘과 diclofenac sodium 투여군에서 인정된 대퇴골 및 경골 관절면에서의 COX-2 면역반응 세포의 감소는, 이들 물질이 과도한 COX-2 발현을 억제하는 직접적인 증거로 판단되며, 글루콘산 칼슘은 COX-2 발현을 억제하여 전형적인 항염 효과를 나타내고, 이와 관련된 관절 연골의 apoptosis 를 차단하여 골관절염 시 유발되는 관절 연골의 소실을 억제하는 것으로 판단된다.
이상 기술한 바와 같이, 글루콘산 칼슘의 84 일간의 연속적인 경구 투여는 염증 매개체인 그로스타글란딘 합성에 필수적인 효소인 COX-2 의 발현 및 이와 관련된 관절연골의 apoptosis 억제를 통하여, 외과적으로 유발된 골관절염에 의한 연골 소실 및 stiffness 를 매우 효과적으로 억제하는 것으로 관찰되었으며, diclofenac sodium 2 mg/kg 을 피하 투여한 실험군과 유사한 관절 두께의 감소 및 stiffness 유발 억제 효과가 글루콘산 칼슘 50 mg/kg 투여군에서 인정되었다.
한편 글루콘산 칼슘은 현저한 BrdU 면역반응세포의 증가를 일으키는 것으로 관찰되어, diclofenac sodium 과는 달리 연골세포의 증식을 유도하는 또 다른 메커니즘이 존재할 가능성이 있는 것으로 판단된다.
실시예
2.
글루콘산
칼슘의
류마티스성
관절염 치료 효과
글루콘산 칼슘(Calcium gluconate)의 경구투여가 류마티스성 관절염(RA: Rheumatoid arthritis)에 미치는 효과를 콜라겐 유발 류마티스성 관절염(CIA: Collagen-induced rheumatoid arthritis)을 일으킨 마우스를 이용하여 확인하였다.
A. 실험 동물
DBA/1J Slc (입수시 5 주령 수컷, SLC., JAPAN)을 하기와 같이 총 6개 군으로 분리하고 군 당 9 마리씩 배치하였다.
- 정상(Intact) 대조군 (CIA를 유발하지 않고, 담체를 투여한 대조군)
- CIA 대조군 (CIA를 유발한 담체 대조군)
- 엔브렐(Enbrel) 투여군 (CIA를 유발하고, 10mg/kg의 엔브렐을 3일 간격으로 피하 투여한 약물 대조군)
- Cal200 투여군 (CIA 유발 후 글루콘산 칼슘 200 mg/kg을 매일 경구 투여한 투여군)
- Cal100 투여군 (CIA 유발 후 글루콘산 칼슘 100 mg/kg을 매일 경구 투여한 투여군)
- Cal50 투여군 (CIA 유발 후 글루콘산 칼슘 50 mg/kg을 매일 경구 투여한 투여군).
B. 투여량 및 투여 횟수
콜라겐 감작 직후부터 200, 100 및 50mg/kg의 글루콘산 칼슘을 멸균 증류수에 용해시켜, 5ml/kg의 용량으로 매일 1 회씩 실험 종료일까지 40일간 경구 투여하였으며, 엔브렐(Enbrel)은 10mg/kg의 용량으로 희석한 후 동일 기간 동안 1ml/kg의 용량으로 3 일에 1 회씩 실험 종료일까지 40일간 피하 주사하였다. 또한 정상 및 CIA 대조군에서는 약물 대신 멸균 증류수만 글루콘산 칼슘 투여군과 동일한 방법으로 투여하였다.
C.
류마티스성
관절염의 유발
상기 DBA/1J 마우스에, Trentham et al. [1997]의 방법에 따라, 동일한 양의 프룬트 완전 어쥬번트(Freund’s complete adjuvant) (Chondrex, WA, USA)에 유화시킨 100μg의 보바인 타입 II 콜라겐(bovine type II collagen)(Chondrex, WA, USA)을 꼬리에 피내 주입(intradermal injection)하여 감작시키고, 감작 23일 후 동일한 양의 프룬트 불완전 어쥬번트(Freund’s incomplete adjuvant)(Chondrex, WA, USA)에 유화시킨 보바인 타입 II 콜라겐(bovine type II collagen)(100 μg in 0.05 M acetic acid; Chondrex, WA, USA)을 복강 주사하여 항원노출(booster)을 실시하여 콜라겐 관절염을 유발하였다. 한편 정상 대조군에서는 감작 및 항원 노출시 콜라겐 대신 동일한 양의 0.05 M 아세트산만 동일한 방법으로 각각 투여하였다.
D. 실험 내용
콜라겐 감작일로부터 매일 1 회씩 40 일간 200, 100 및 50 mg/kg의 농도로글루콘산 칼슘을 경구 투여하고, 체중, 임상 스코어(clinical scores), 좌측 무릎 관절 및 앞발(Paw) 두께, 비장, 좌측 슬와 임파절 및 좌측 앞발(Paw) 중량의 변화를 관찰하였으며, 중성호성 백혈구 침윤 지표인 myeloperoxidase(MPO)와 항산화 지표인 malondialdehyde(MDA)의 앞발 내 함량, 앞발(Paw) 내 TNF-α와 인터루킨(IL)-6 함량, 비장세포의 TNF-α 및 IL-6 생산능의 변화를 제 3 후지, 무릎 관절, 비장 및 좌측 슬와 임파절의 조직병리학적 변화와 함께 관찰하였다. 글루콘산 칼슘의 약효는 TNF-α 중화 항체인 엔브렐 10mg/kg 투여군과 각각 비교하였다.
(1) 체중 변화
CIA 대조군에서는 감작 28일 (항원 노출 5일) 후부터 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 체중의 감소가 인정되기 시작하여, 항원 노출 후 및 실험 전 기간 동안의 증체량의 유의성 있는 (p<0.01) 감소가 각각 인정되었다. 한편 Enbrel 및 3 용량의 글루콘산 칼슘 투여군에서는 감작 28일 후부터 CIA 에 비해 현저한 체중의 증가가 인정되기 시작하여, CIA 대조군에 비해 현저한 항원 노출 후 및 실험 전 기간 동안의 증체량의 증가가 각각 인정되었다(도 7).
실험 전 기간 동안의 증체량은 CIA대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 -84.51%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA대조군에 비해 706.06, 469.70, 372.73 및 142.42%의 변화를 나타내었다.
(2) 임상적 관절염 스코어(clinical arthritis score)의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 임상적 관절염 스코어의 증가가 감작 24일 (항원 노출 1일) 후부터 인정되기 시작하였으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200 및 100mg/kg 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 임상적 관절염 스코어의 감소가 감작 26일 후부터 각각 인정되기 시작하였으며, 글루콘산 칼슘 50mg/kg 투여군에서는 감작 33일 후부터 각각 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 인정되기 시작하였다 (도 8).
최종 희생일의 임상적 관절염 스코어는 CIA대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 2350.00%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA대조군에 비해 -52.04, -55.10, -40.82 및 -34.69%의 변화를 나타내었다.
(3) 앞발(Paw) 두께의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 앞발 두께의 증가가 감작 24일 (항원 노출 1일) 후부터 인정되기 시작하여, 항원 노출 후 앞발 두께의 변화량 역시 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 증가를 나타내었으나, Enbrel 및 글루콘산 칼슘 200mg/kg 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 앞발 두께의 감소가 각각 감작 25일 후부터 각각 인정되기 시작하였으며, 글루콘산 칼슘 100 및 50mg/kg 투여군에서는 감작 26 및 30일 후부터 각각 현저한 앞발 두께의 감소가 인정되기 시작하여, 모든 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 현저한 항원 노출 후 앞발 두께의 변화량의 감소가 각각 인정되었다 (도 9).
항원 노출 후 앞발 두께의 변화량은 CIA대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 627.41%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA대조군에 비해 -70.16, -64.05, -47.15 및 -39.10%의 변화를 나타내었다.
(4) 슬관절 두께의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 슬관절 두께의 증가가 감작 25일 (항원 노출 2일) 후부터 인정되기 시작하여, 항원 노출 후 슬관절 두께의 변화량 역시 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 현저한 증가를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200mg/kg 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 슬관절 두께의 감소가 각각 감작 24 일 후부터 각각 인정되기 시작하였으며, 글루콘산 칼슘 100 및 50mg/kg 투여군에서도 각각 감작 25 및 27일 후부터 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 슬관절 두께의 감소가 인정되기 시작하여, 모든 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 항원 노출 후 슬관절 두께의 변화의 감소가 각각 인정되었다 (도 10).
항원 노출 후 슬관절 두께의 변화량은 CIA대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 1476.67%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA대조군에 비해 -95.77, -79.70, -69.56 및 -60.04%의 변화를 나타내었다.
(5) 앞발(Paw) 중량의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 좌측 앞발 절대 및 상대 중량의 증가가 각각 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 앞발 절대 및 상대 중량의 감소가 각각 인정되었다 (표 10).
(앞발, 비장, 슬와임파절 무게의 변화)
| Groups | 앞발 중량 | 비장무게 | 좌측 슬와임파절 무게 | |||
| Absolute | Relative | Absolute | Relative | Absolute | Relative | |
| 대조군 | ||||||
| 정상대조군 | 0.133± 0.008 | 0.667 ±0.022 | 0.047 ±0.008 | 0.236±0.028 | 0.003 ±0.002 | 0.013±0.009 |
| CIA 대조군 | 0.202 ±0.027a | 1.195 ±0.188a | 0.101±0.009a | 0.599 ±0.075a | 0.015±0.004a | 0.088 ±0.025a |
| 약물대조군 (Enbrel) |
0.136 ±0.004c | 0.665±0.037c | 0.062 ±0.004ac | 0.302 ±0.022ac | 0.005 ±0.004c | 0.025±0.020c |
| 실험군 | ||||||
| 글루콘산 칼슘 200mg/kg |
0.128 ±0.011c | 0.688 ±0.121c | 0.055 ±0.003bc | 0.291 ±0.022ac | 0.007 ±0.003bc | 0.036 ±0.017bc |
| 글루콘산 칼슘 100mg/kg | 0.140 ±0.018c | 0.763±0.144c | 0.062±0.008ac | 0.335±0.047ac | 0.008 ±0.003ac | 0.041 ±0.015ac |
| 글루콘산 칼슘 50mg/kg |
0.154 ±0.029d | 0.902 ±0.243bd | 0.074±0.019ad | 0.435±0.141ad | 0.011 ±0.003ac | 0.061±0.017ac |
좌측 앞발 상대 중량은 CIA대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 79.12%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA대조군에 비해 -44.29, -42.40, -36.16 및 -24.46%의 변화를 나타내었다.
(6) 임파절 중량의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 비장 및 좌측 슬와 임파절의 절대 및 상대 중량의 증가가 각각 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 비장 및 좌측 슬와 임파절의 정대 및 상대 중량의 감소가 각각 인정되었다 (표 10).
비장 상대 중량은 CIA대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 153.44%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA대조군에 비해 -49.57, -51.38, -44.06 및 -27.40%의 변화를 나타내었다.
좌측 슬와 임파절 상대 중량은 CIA대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 551.19%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA대조군에 비해 -71.79, -59.42, -52.65 및 -30.09%의 변화를 나타내었다.
(7) 앞발(Paw) MPO 및 MDA 함량의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 우측 앞발 MPO 및 MDA 함량의 증가가 각각 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량(200, 100, 및 50 mg/kg)의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 앞발 MPO 및 MDA 함량의 감소가 각각 인정되었다 (도 11).
우측 앞발 MPO 함량은 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 992.49%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -76.80, -60.58, -41.31 및 -34.71%의 변화를 나타내었다.
우측 앞발 MDA 함량은 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 646.78%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -31.00, -40.30, -27.91 및 -21.91%의 변화를 나타내었다.
(8) 앞발(Paw) TNF-a 및 IL-6 함량의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 우측 앞발 TNF-α 및 IL-6 함량의 증가가 각각 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량(200, 100, 및 50 mg/kg)의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 앞발 TNF-α 및 IL-6 함량의 감소가 각각 인정되었다(도 12).
우측 앞발 TNF-α 함량은 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 609.63%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -78.78, -50.99, -31.01 및 -20.82%의 변화를 나타내었다.
우측 앞발 IL-6 함량은 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 397.49%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -62.04, -59.49, -41.19 및 -27.22%의 변화를 나타내었다.
(9) 비장세포 TNF-a 및 IL-6 생산능의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 비장세포 TNF-α 및 IL-6생산능의 증가가 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량(200, 100, 및 50 mg/kg)의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 비장세포 TNF-α 및 IL-6생산능의 감소가 각각 인정되었다(도 13).
비장세포 TNF-α 생산능은 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 852.65%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -80.96, -57.13, -39.80 및 -30.10%의 변화를 나타내었다.
비장세포 IL-6 생산능은 CIA대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 595.08%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, Risedronate sodium, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA대조군에 비해 -58.57, -50.14, -29.57 및 -23.78%의 변화를 나타내었다.
(10) 슬관절 및 후지의 조직병리학적 변화
CIA 대조군에서는 현저한 관절 연골의 손실에 따른 관절면의 감소가 대퇴골 및 경골에서 각각 인정되었으며, 현저한 염증 세포의 관절강내 침습이 인정되었고, 제3 후지에서는 현저한 부종성 변화와, 염증 세포의 침윤이 지골 표면의 침식(erosion)과 함께 인정되었으나, 이러한 전형적인 CIA 조직병리학적 소견은 Enbrel 및 3 용량의 모든 글루콘산 칼슘 투여에 의해 현저히 감소되었다 (도 14 및 15).
a) 조직학적
반정량수치의
변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 대퇴골, 경골및 제3지골 조직학적 수치(histological score)의 증가가 각각 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량(200, 100, 및 50 mg/kg)의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 현저한 조직학적 반정량수치의 감소가 각각 인정되었다 (도 16).
대퇴골 조직학적 반정량수치는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 633.33%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -63.64, -36.36, -27.27 및 -22.73%의 변화를 나타내었다.
경골 조직학적 반정량수치는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 475.00%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -56.52, -69.57, -52.17 및 -43.48%의 변화를 나타내었다.
제3후지 조직학적 반정량수치는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 666.67%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -56.52, -56.52, -52.17 및 -34.78%의 변화를 나타내었다.
b)
관절면
(
Articular
surface
)(치밀골과 관절연골 포함) 두께의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 대퇴골 및 경골 관절면 두께의 감소가 각각 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량(200, 100, 및 50 mg/kg)의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 현저한 대퇴골 및 경골 관절면 두께의 증가가 각각 인정되었다 (도 17).
대퇴골 관절면 두께는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 -73.11%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 77.39, 63.48, 43.57 및 32.37%의 변화를 나타내었다.
경골 관절면 두께는 CIA대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 -74.01%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, Ca gluconate 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA대조군에 비해 125.62, 130.08, 102.03 및 38.96%의 변화를 나타내었다.
c) 관절연골 두께의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 대퇴골 및 경골 관절연골 두께의 감소가 각각 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량(200, 100, 및 50 mg/kg)의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 현저한 관절연골 두께의 증가가 각각 인정되었다 (도 18).
대퇴골 관절연골 두께는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 -62.43%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 68.18, 74.95, 49.07 및 39.20%의 변화를 나타내었다.
경골 관절연골 두께는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 -71.67%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 54.81, 70.71, 56.45 및 32.44%의 변화를 나타내었다.
d) 침윤 염증세포의 수적 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 슬관절 강 및 제3후지 피부 조직내 침윤 염증세포의 수적 증가가 각각 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량(200, 100, 및 50 mg/kg)의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 침윤 염증세포의 수적 감소가 슬관절강 및 제3후지 조직에서 각각 인정되었다 (도 19).
슬관절강내 침윤 염증세포의 수는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 38762.07%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -94.09, -86.61, -80.64 및 -61.19%의 변화를 나타내었다.
제3 후지 조직내 침윤 염증세포의 수는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 27049.09%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -97.77, -93.33, -84.05 및 -61.20%의 변화를 나타내었다.
e) 제3 후지
등쪽
피부 두께의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 제3 후지 등쪽 피부 두께의 증가가 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량(200, 100, 및 50 mg/kg)의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 피부 두께의 감소가 각각 인정되었다 (도 23).
제3 후지 등쪽 피부 두께는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 261.77%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -62.55, -57.40, -50.10 및 -32.55%의 변화를 나타내었다.
f) 제3 후지 피질골 두께의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 제3 후지 피 질골 두께의 감소가 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량(200, 100, 및 50 mg/kg)의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에 서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 제 3 후지 피질골 두께의 증가가 각각 인정되었다 (도 20).
제3 후지 피질골 두께는 CIA대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 -49.74%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각, CIA 대조군에 비해 51.77, 75.63, 46.17 및 23.44%의 변화를 나타내었다.
(11) 임파장기의 조직병리학적 변화
CIA 대조군에서는 현저한 임파세포 증생에 의한 비장 및 슬와 임파절 비대 소견이 각각 인정되었으나, 이러한 면역활성을 나타내는 조직병리학적 소견은 Enbrel 및 3 용량의 모든 글루콘산 칼슘 투여에 의해 현저히 감소되었다 (도 21, 22).
a) 비장 두께의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 비장 전체 두께의 증가가 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량(200, 100, 및 50 mg/kg)의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 비장 두께의 감소가 각각 인정되었다 (도 23).
비장 전체 두께는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 63.46%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -25.38, -24.16, -20.18 및 -12.20%의 변화를 나타내었다.
b) 비장 백색수질의 수적 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 비장 백색 수질의 수적 증가가 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량의 모든 글루콘산 칼슘투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 백색 수질의 수적 감소가 각각 인정되었다 (도 24).
비장 백색 수질의 수는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 142.86%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -45.75, -38.56, -30.07 및 -15.69%의 변화를 나타내었다.
c) 비장 백색수질의
직경
변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 비장 백색 수질 직경의 증가가 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 백색 수질 직경의 감소가 각각 인정되었다 (도 23).
비장 백색 수질 직경은 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 112.35%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -37.65, -27.10, -22.11 및 -14.99%의 변화를 나타내었다.
d) 좌측
슬와
임파절
전체 두께의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 좌측 슬와 임파절 전체 두께의 증가가 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량(200, 100, 및 50 mg/kg)의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 슬와 임파절 두께의 감소가 각각 인정되었다 (도 25).
임파절 전체 두께는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 63.44%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -33.71, -36.26, -31.41 및 -27.17%의 변화를 나타내었다.
e) 좌측
슬와
임파절
피질 두께의 변화
CIA 대조군의 경우, 정상 대조군(Intact)에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 좌측 슬와 임파절 피질 두께의 증가가 인정되었으나, Enbrel 및 3 용량의 모든 글루콘산 칼슘 투여군에서는 CIA 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 슬와 임파절 피질 두께의 감소가 각각 인정되었다 (Fig 19)(도 25).
좌측 슬와 임파절 피질 두께는 CIA 대조군의 경우, 정상 대조군에 비해 71.58%의 변화를 나타내었으나, Enbrel, 글루콘산 칼슘 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 CIA 대조군에 비해 -39.60, -36.36, -21.67 및 -17.93%의 변화를 나타내었다.
E. 결론
이상의 실험으로부터 알 수 있는 바와 같이, 글루콘산 칼슘은 CIA(콜라겐 유발 류마티스성 관절염) 모델에서 항염, 항산화 및 면역조절을 통해 우수한 약효를 나타낼 것으로 판단되며, 특히 지골과 슬관절에서 매우 우수한 골 흡수 억제 효과를 나타내는 것으로 보아, 새로운 류마티스성 관절염 치료제로서 매우 가치가 높을 것으로 판단된다.
Claims (5)
- 글루콘산 칼슘 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 관절염의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 관절염은 골관절염 또는 류마티스성 관절염인 관절염의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 글루콘산 칼슘의 약학적으로 허용 가능한 염은 글루콘산 칼슘 락테이트인 관절염의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구투여용인 관절염의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 글루콘산 칼슘 또는 글루콘산 칼슘 락테이트를 포함하는 관절염의 치료, 예방 또는 완화에 효과가 있는 건강 보조 식품.
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