CN109846897B

CN109846897B - 一种治疗术后切口疼痛的口服药物及其用途

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Publication number: CN109846897B
Application number: CN201910005571.7A
Authority: CN
Inventors: 赵永波; 张凤田; 李静; 赵志波
Original assignee: Individual
Current assignee: Shandong Peptide Biological Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-01-03
Filing date: 2019-01-03
Publication date: 2023-05-09
Anticipated expiration: 2039-01-03
Also published as: CN109846897A

Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及一种治疗术后切口疼痛的口服药物及其用途。所述治疗术后切口疼痛的口服药物的活性成分可以车叶草苷为唯一活性成分；也可以车叶草苷和紫草酸两种物质为活性成分。当其活性成分为车叶草苷和紫草酸时，所述口服药物中车叶草苷和紫草酸的重量份比为：车叶草苷9～15重量份、紫草酸4～7重量份。所述口服药物的剂型优选为口服液体制剂。本发明的口服药物对术后切口疼痛显示出一定的镇痛效果，且口服给药更为方便。

Description

一种治疗术后切口疼痛的口服药物及其用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗术后切口疼痛的口服药物及其用途。

背景技术

术后切口疼痛是一种手术后常见的伴随症状。每年全球有超过2.3亿人接受手术。世界范围内，这一数字每年还处于持续增加的状态。手术通常导致术后疼痛。这种疼痛属于伤害性疼痛，是急性疼痛中的一种，持续时间通常为3至7天，部分患者可能持续数周。如未能在疼痛早期阶段进行有效控制，则术后切口疼痛可能演变为慢性疼痛。有效控制术后切口疼痛不仅可以减轻患者痛苦，也有利于切口愈合过程、减少并发症和患者康复。

然而，手术后的临床疼痛管理目前还远远不够，针对这一领域的药物研究也较少，许多患者往往选择忍受痛苦，而不选择药物治疗。其部分原因是现有药物对术后切口疼痛疗效不佳所致。术后切口疼痛是一个非常特殊的症状，它既不是典型的炎症过程的结果，也不仅仅是孤立的神经损伤。因此，在其疼痛机制尚不清楚的前提下，目前可供选择的治疗药物还比较有限。

临床上目前常用的术后切口疼痛治疗药物主要为阿片类药物、非甾体类抗炎药物。其中阿片类药物对疼痛控制效果较好，但药物具有依赖性，且属于受管控药物，患者可获得性较低。非甾体类抗炎药物对术后切口疼痛有一定治疗效果，其作用机制可能与抑制环氧合酶和前列腺素合成有关，但非甾体类抗炎药物对术后切口疼痛的治疗具有典型的封顶效应。此外，非甾体类抗炎药物对凝血、胃肠道等也具有显著的不良作用。

中药中存在大量具有镇痛效果的天然化合物。其中牡荆素、姜黄素、青藤碱已被证明对术后切口疼痛具有明确的治疗效果。其中姜黄素、青藤碱可通过口服给药，便于患者服用。但上述药物治疗术后切口疼痛的剂量较大，制剂学缺点明显。除上述药物外，中药中还存在其他已被证明具有镇痛效果的化合物，但是否对术后切口疼痛有效，尚未得到验证。

鸡矢藤是茜草科植物之一，属于常用中药，具有镇痛效果。临床实践证明鸡矢藤提取物通过注射途径给药对癌症疼痛和术后疼痛具有明确的镇痛效果。其虽然起效较慢，但作用时间较长，也没有阿片类药物所具备的成瘾性。因此具有安全性较高的优势。但是，对于鸡矢藤中术后疼痛的活性成分研究非常有限，其确切的活性成分尚未阐明。据推测，鸡矢藤中环烯醚萜苷类化合物可能是其已知术后疼痛的活性成分。目前证明鸡矢藤苷酸甲酯腹腔注射具有镇痛效果。当然，也有人认为二硫二甲酯也是鸡矢藤发挥镇痛作用的有效成分之一。总体而言，目前的研究主要侧重于注射给药途径的药物效果。而关于其口服镇痛效果的研究未见报道。

车叶草苷是另一种存在于鸡矢藤中的环烯醚萜苷类化合物。已有报道证明车叶草苷对类风湿性关节炎具有一定效果。申请号为CN200510019323.6的中国专利显示，车叶草苷对前列腺素2也具有抑制效果。而非甾体类抗炎药物的作用机制也与抑制前列腺素合成有关。但关于车叶草苷对术后切口疼痛是否有潜在的效果，目前还没有研究报道。这可能与车叶草苷在鸡矢藤中含量较低，因此未受重视有关。

中药丹参也具有镇痛效果，已有研究显示丹参注射液注射后对肝癌疼痛具有显著的抑制作用，用药一周后疼痛基本消失。丹参注射液局部封闭注射对肋骨骨折疼痛也具有镇痛效果。但关于丹参中镇痛活性成分的研究也较少。对于其口服后是否具有镇痛效果，也未见报道。紫草酸是丹参水提取物的有效成分之一。研究显示，紫草酸具有抗氧化和抗炎效果。其是否对前列腺素合成有调控效果，以及是否对术后切口疼痛有治疗效果尚未见报道。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的之一是提供一种可用于治疗术后切口疼痛的药物，尤其是一种可用于治疗术后切口疼痛的口服药物。相对于静脉注射等注射给药而言具有更高的安全性。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种治疗术后切口疼痛的口服药物，其活性成分可采用如下两种方案之一：

（1）以车叶草苷为唯一活性成分；

（2）以车叶草苷和紫草酸两种物质为活性成分。

优选的，所述口服药物的活性成分为车叶草苷与紫草酸的组合物。

优选的，所述口服药物中车叶草苷和紫草酸的重量份比为：车叶草苷9～15重量份、紫草酸4～7重量份。

优选的，所述口服药物中车叶草苷和紫草酸的重量份比为：车叶草苷12重量份、紫草酸7重量份。

优选的，所述口服药物中车叶草苷和紫草酸的重量份比为：车叶草苷9重量份、紫草酸4重量份。

优选的，所述口服药物中车叶草苷和紫草酸的重量份比为：车叶草苷11重量份、紫草酸6重量份。

对于上述口服药物，优选为口服液体药物。

对于上述口服液体药物的非活性辅料，应当至少含有抗氧化剂添加剂、蒸馏水。

进一步的，上述口服液体药物的非活性辅料还可以包括PEG400、PEG6000、甘油、1,2-丙二醇中的两种。优选为，PEG400和1,2-丙二醇。

进一步的，上述抗氧化剂添加剂优选为维生素C。

作为一个优选的技术方案，所述口服液体药物的处方和制备方法如下：

车叶草苷 2.4g

维生素C 0.2g

蒸馏水加至100mL

将处方量车叶草苷、维生素C混合，加入70mL蒸馏水搅拌混合均匀，然后加蒸馏水至100mL，分装为10瓶口服液，每瓶10mL。

作为另一个优选的技术方案，所述口服液体药物的处方和制备方法如下：

车叶草苷 2.4g

紫草酸 1.4

PEG400 9g

1,2-丙二醇 11g

维生素C 0.6g

蒸馏水加至100mL

将处方量车叶草苷、紫草酸、PEG400、1,2-丙二醇、维生素C混合，加入60mL蒸馏水搅拌混合均匀，然后加蒸馏水至100mL，分装为10瓶口服液，每瓶10mL。

作为再一个优选的技术方案，所述口服液体药物的处方和制备方法如下：

车叶草苷 1.8g

紫草酸 0.8

PEG6000 0.6g

甘油 8g

维生素C 0.4g

蒸馏水加至100mL

将处方量车叶草苷、紫草酸、PEG6000、甘油、维生素C混合，加入60mL蒸馏水搅拌混合均匀，然后加蒸馏水至100mL，分装为10瓶口服液，每瓶10mL。

车叶草苷 2.2g

紫草酸 1.2

PEG6000 0.8g

甘油 10g

维生素C 0.5g

蒸馏水加至100mL

本发明的另一方面提供了含车叶草苷或车叶草苷与紫草酸的组合物的口服药物在制备术后切口疼痛治疗药物中的用途。

本发明技术方案所述的车叶草苷，英文名为Asperuloside，CAS 号为14259-45-1，是一种存在于鸡矢藤等中药中的环戊烯型环烯醚萜苷类化合物。作为研究用的物质，市场可以获得。

本发明技术方案所述的紫草酸，英文名为Lithospermic acid，CAS号为28831-65-4，是一种存在于丹参等中药中的活性物质。作为研究用的物质，市场可以获得。

本发明技术方案所述的PEG400，即聚乙二醇400，是一种常用的药用辅料，其作为药用辅料的标准应当符合药典规定的标准。

本发明技术方案所述的PEG6000，即聚乙二醇6000，是一种常用的药用辅料，其作为药用辅料的标准应当符合药典规定的标准。

本发明技术方案所述的口服药物是指经胃肠道给药的药物，出于药物稳定性的考虑，所述口服药物应当避光保存，这是本领域技术人员所公知的。本发明技术方案所述的口服药物可在术后7天内服用，以发挥对术后急性切口疼痛的缓解作用。

本发明的技术效果如下：

研究显示，车叶草苷单独口服给药对术后切口疼痛具有缓解作用，给药期间动物未见异常。其对术后切口疼痛的缓解作用可能与其本身对前列腺素合成的抑制作用有关。紫草酸与车叶草苷联合经口给药对术后切口疼痛的缓解作用优于车叶草苷单独口服给药，给药期间动物未见异常。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的实施方式进行详细说明，以便理解和实施。但本发明的保护范围不限于以下实施例的范围。对本领域技术人员而言，在以下实施例的启示下，很容易得出车叶草苷及车叶草苷和紫草酸组合物的其他口服制剂，如口服片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂等等，这些口服固体制剂属于口服药物的下位概念，也应当属于本发明的保护范围。

实施例1 用于治疗术后切口疼痛的口服液

用于治疗术后切口疼痛的口服液的处方和制备方法如下：

车叶草苷 2.4g

维生素C 0.2g

蒸馏水加至100mL

实施例2 用于治疗术后切口疼痛的口服液

用于治疗术后切口疼痛的口服液的处方和制备方法如下：

车叶草苷 2.4g

紫草酸 1.4

PEG400 9g

1,2-丙二醇 11g

维生素C 0.6g

蒸馏水加至100mL

实施例3 用于治疗术后切口疼痛的口服液

用于治疗术后切口疼痛的口服液的处方和制备方法如下：

车叶草苷 1.8g

紫草酸 0.8

PEG6000 0.6g

甘油 8g

维生素C 0.4g

蒸馏水加至100mL

实施例4 用于治疗术后切口疼痛的口服液

用于治疗术后切口疼痛的口服液的处方和制备方法如下：

车叶草苷 2.2g

紫草酸 1.2

PEG6000 0.8g

甘油 10g

维生素C 0.5g

蒸馏水加至100mL

实施例5车叶草苷、紫草酸及其组合物经口给药对术后切口疼痛的效果研究

实验动物：雄性Sprague-Dawley大鼠，体重180-200克；自由获取食物和水。

手术操作：采用Brennan法建立大鼠足趾部手术切口疼痛模型。大鼠麻醉后左后侧足底表面消毒。10号手术刀片纵向切开足底及筋膜，切口长度为1厘米。切口自后跟近端0.5cm向脚趾方向延伸。温和按压止血后采用缝合线缝合，伤口部位涂抹聚维酮碘粉末防止感染。

分组及给药：手术完毕大鼠清醒后随机分为4组，每组10只。

组1为空白对照组，灌胃生理盐水，每日1次，连续灌胃3天；

组2为车叶草苷组，灌胃车叶草苷生理盐水混合液，每日1次，每次每只灌胃车叶草苷12mg，连续灌胃3天；

组3为紫草酸组，灌胃紫草酸生理盐水混合液，每日1次，每次每只灌胃紫草酸12mg，连续灌胃3天；

组3为组合物组，灌胃车叶草苷、紫草酸、生理盐水混合液，每日1次，每次每只灌胃车叶草苷12mg、紫草酸7mg，连续灌胃3天。

各组均与手术当日，手术后5小时开始给药。

观察指标及统计分析：

第3次给药完毕后6小时测定各组大鼠术侧肢体的热缩足反射潜伏期(Thermalwithdrawal latency，TWL)，各组大鼠热缩足反射潜伏期的组间比较采用t检验。实验结果见下表。

表中#表示与组1的热缩足反射潜伏期相比p<0.01；*表示与组2的热缩足反射潜伏期相比p<0.05。

对组2、3、4与组1的热缩足反射潜伏期进行了组间比较，并对组4与组2的热缩足反射潜伏期进行了组间比较。从组间比较结果看，车叶草苷灌胃给药对术后切口疼痛大鼠热缩足反射潜伏期具有镇痛效果（与组1相比差异显著）；紫草酸灌胃给药对术后切口疼痛大鼠热缩足反射潜伏期未显示出镇痛效果（与组1相比差异不显著）；车叶草苷、紫草酸联合给药组对术后切口疼痛大鼠热缩足反射潜伏期具有镇痛效果（与组1相比差异显著），并且车叶草苷、紫草酸联合给药组大鼠热缩足反射潜伏期较车叶草苷组有所延长，且差异达到了显著水平。

Claims

1.一种治疗术后切口疼痛的口服药物，其特征在于，所述口服药物的活性成分为车叶草苷与紫草酸的组合物；所述口服药物中车叶草苷和紫草酸的重量份比为：车叶草苷9～15重量份、紫草酸4～7重量份。

2.根据权利要求1所述的治疗术后切口疼痛的口服药物，其特征在于，所述口服药物中车叶草苷和紫草酸的重量份比为：车叶草苷12重量份、紫草酸7重量份。

3.根据权利要求1所述的治疗术后切口疼痛的口服药物，其特征在于，所述口服药物中车叶草苷和紫草酸的重量份比为：车叶草苷9重量份、紫草酸4重量份。

4.根据权利要求1所述的治疗术后切口疼痛的口服药物，其特征在于，所述口服药物中车叶草苷和紫草酸的重量份比为：车叶草苷11重量份、紫草酸6重量份。

5.根据权利要求1所述的治疗术后切口疼痛的口服药物，其特征在于，所述口服药物为口服液体药物。

6.根据权利要求5所述的治疗术后切口疼痛的口服药物，其特征在于，所述口服液体药物的非活性辅料包括抗氧化剂添加剂、蒸馏水。

7.根据权利要求6所述的治疗术后切口疼痛的口服药物，其特征在于，所述口服液体药物的非活性辅料还包括PEG400、PEG6000、甘油、1,2-丙二醇中的两种；所述抗氧化剂添加剂为维生素C。

8.权利要求1所述的治疗术后切口疼痛的口服药物在制备术后切口疼痛治疗药物中的用途。