CN109999022B - 一种外科术后护理抗炎药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于手术后炎症的药物组合物，本发明还涉及所述药物组合物治疗炎症的用途。

Description

一种外科术后护理抗炎药物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种外科术后护理抗炎药物组合物及其用途。

背景技术

炎症反应是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛或功能障碍。在很多情况下，炎症反应可以对人体造成不利影响或伤害，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症以及手术后发生的炎症反应等。因此，有必要对炎症反应进行控制。

甾体激素类药物(例如地塞米松)具有引起抵抗力下降、骨质疏松以及发胖等明显不良反应；非甾体类消炎药(NSAIDs)在治疗急慢性炎症方面得到了大量的应用。但是，非甾体类消炎药仍具有抗炎效力低、抗炎效果不够理想、具有不期望的副作用等缺点。例如，阿司匹林引起胃肠道不适、引发心血管疾病和肾脏损伤等(Bhala N,Emberson J,MerhiA etal Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs:Meta-analyses of individual participant data fromrandomised trials.Lancet(London,England)2013,382:769–779；Schneider V,LévesqueLE,Zhang B et al.Association of selective and conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs with acute renal failure:A population-based,nested case-control analysis.Am J Epidemiol 2006,164:881–889)。

另一方面，现有抗炎药物还具有药效时间短的缺点，不能有效维持较长时间的效力，尤其是在手术后抗炎的应用环境下，频繁给药给患者带来不便和顺应性问题。

因此，现有技术中仍需要提供一种抗炎效力强、副作用少、药效时间长的药物，尤其是用于术后抗炎的药物。

发明内容

本发明人在实验中意外发现：将双氯芬酸钠与白藜芦醇和灯盏花乙素联用，可以有效提高抗炎效力，提供长效作用，并且因双氯芬酸钠用量的降低而显著减少了其固有的副作用或不良反应。特别出乎意料的是，本发明的药物组合具有协同作用。

因此，在本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，其包含双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素。在一些优选的实施方案中，双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素的重量比为1-2:1-5:1-3；更优选地，在本发明的药物组合物中，双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素的重量比为1:1:2，1:2:1,1:4:2,1:3:2，1:5:3。特别优选地，在本发明的药物组合物中，双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素的重量比为1:1:2。

在本发明的药物组合物中，单位剂型中双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素的用量为25mg:25mg:25mg，25mg:50mg:25mg，25mg:100mg:50mg，25mg:75mg:50mg，或25mg:125mg:75mg。特别优选地，在本发明的药物组合物中，单位剂型中双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素的用量为25mg:25mg:50mg。

在本发明的药物组合物中，除了作为活性成分的双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素外，还可以含有其他的抗炎活性化合物，以及任选的可药用的赋形剂或载体。

本发明的药物组合物可以为各种合适的形式，包括片剂、胶囊、颗粒剂、粉末、栓剂、洗剂、溶液剂、霜剂、膏剂、敷剂、透皮贴剂、喷雾剂或注射剂的形式。

优选地，本发明的药物组合物为纳米脂质体制剂。在一些优选的实施方案中，所述纳米脂质体的制备原料包括：作为活性成分的双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素；以及作为辅料的大豆卵磷脂、胆固醇、水溶性维生素E和聚山梨酯。

在另一方面，本发明还提供了所述的药物组合物在制备用于治疗或预防炎症的药物中的用途；优选地，所述炎症为手术后炎症。

具体实施方式

本发明中所述的双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素均为现有技术中已知的化合物。

本发明的药物组合物除了上述作为活性化合物的双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素外，还可以任选地包含可药用的赋形剂或载体。

在本发明的药物组合物中，本发明的活性药物化合物可与任何合适的粘结剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂和/或增溶剂混合。

如果合适，可以每次施用单个或两个或更多个该组合物的片剂或胶囊剂。也可以在持续释放制剂中施用该配混物。

或者，本发明组合中的药物化合物可通过口服或注射施用，或者以吸入或以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜剂、膏剂或敷剂的形式局部施用，或者以透皮形式施用，例如以透皮贴剂施用。例如，可将它们掺入由聚乙二醇或液态石蜡的水性乳液构成的霜剂中。也可将它们以约1重量％至约10重量％的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基以及可能需要的稳定剂和防腐剂构成的膏剂中。

对于某些应用，优选将该组合型组合物以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式经口施用，或以胶囊剂单独地或与赋形剂混合经口施用，或以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式经口施用。

在本发明的用途、治疗方法和药物组合物所涉及的实施方案中，可以涉及治疗有效量的本发明药物组合。如本文所用，“治疗有效量”指可在治疗、改善或减缓任一种待治疗疾病/症状或在其中产生积极效果的量。如前所述，本发明药物组合物中双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素的重量比为1-2:1-5:1-3；更优选地，在本发明的药物组合物中，双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素的重量比为1:1:2，1:2:1,1:4:2,1:3:2，1:5:3。特别优选地，在本发明的药物组合物中，双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素的重量比为1:1:2。代表性的有效量为单位剂型中双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素的用量为25mg:25mg:50mg。

根据本发明的有效的精确剂量要由主治医师确定，应考虑到受治疗的受试者的具体状况、治疗的持续时间和疾病的严重性以及在进行合理的医学判断时需常规考虑的这类其他因素。例如可根据动物实验的结果用数学方法来确定给人施用药物组合物的治疗有效量。

使用本发明化合物或其药物组合物的治疗有效量包括：在每日1次的用药方案中，对于一般(70公斤)人而言，范围为约50mg至约500mg，特别是约50mg至约700mg，或者更特别是约100mg至约300mg的活性成分的剂量；但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明活性化合物的治疗有效量将随治疗的病症而有所变化。

对于口服施用，药物组合物优选以含有25、50、100、150、200、250、300、400和500毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的受试者，用于根据症状来调节剂量。

对本领域技术人员来说同样显而易见的是，待施用的本发明药物组合物的治疗有效量可由本领域技术人员容易地确定，并且将随所期望的效果而有所变化。因此，可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所给药途径、制剂规格和疾病症状的进展而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要将剂量调整至合适的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的代表。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围有利的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。

本发明的化合物可以任何上述组合物和给药方案施用，或者使用那些组合物和本领域已确立的给药方案施用，只要本发明化合物的使用是需要它的受试者所需的。

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

实施例1：本发明的药物组合物

双氯芬酸钠 250mg；

白藜芦醇 250mg；

灯盏花乙素 500mg

将其混合即得。

实施例2：本发明的药物组合物

双氯芬酸钠25份，白藜芦醇25份，灯盏花乙素50份，蔗糖100份，羧甲基淀粉钠5份；聚维酮XL 15份。

按配方比例称取双氯芬酸钠、白藜芦醇、灯盏花乙素并过80目筛混合；将95％乙醇加纯化水配成50％乙醇溶液作为润湿剂；将上述双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素混合物与配方量的蔗糖、羧甲基淀粉钠、聚维酮干混；向其中加入润湿剂，搅拌，制成软材；将软材过24目尼龙筛网制粒；干燥，即得本发明的药物组合物颗粒。

效果例1：测试本发明药物组合物的抗炎效果

(1)对小鼠耳廓肿胀的影响

1.1实验药物：

对照药物1-双氯芬酸钠，

对照药物2-双氯芬酸钠:白藜芦醇＝1:1的混合物，

对照药物3-白藜芦醇:灯盏花乙素＝1:2的混合物，

试验药物-实施例1制得的本发明药物组合物；

阳性对照药-地塞米松

空白对照组-溶剂对照

以上对照药物1-3组和试验药物组均用去离子水配制成100mg/mL(均指药物活性成分的总浓度)的浓度使用；阳性对照药组用离子水配制成50mg/mL的浓度使用。

1.2实验方法

取健康昆明小鼠48只，体重18至23g，雌雄各半，随机分为6组，每组8只，分别为对照药物1组、对照药物2组、对照药物3组、试验药物组、阳性对照药组和空白对照组。对照药物1至3组、试验药物组和阳性对照组均按0.1mL/10g的量灌胃给药，空白对照组以同体积去离子水灌胃，其中，地塞米松组药物浓度为50mg/mL，其余各给药组的药物浓度为100mg/mL。连续灌胃给药5天，末次给药30min后，取二甲苯30μL均匀涂于小鼠右耳两面致炎，左耳作为对照，致炎后1h脱颈椎处死小鼠，用直径8.0mm打孔器，取下左右相同部位的耳片，分析天平称重，按以下公式计算耳廓肿胀率及耳廓肿胀抑制率：

耳廓肿胀率(％)＝(右耳片重量－左耳片重量)/左耳片重量×100％；

耳廓肿胀抑制率(％)＝(对照组肿胀率－用药组肿胀率)/对照组肿胀率×100％。

1.3实验结果

表1对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响

与空白对照组比较:*,P<0.05；**,P<0.01。

表1实验结果表明，二甲苯致小鼠耳廓肿胀30min后，本发明试验药物组炎症反应出现时间明显长于空白对照组和阳性对照地塞米松组。致炎1h后，本发明的试验药物组小鼠耳廓肿胀度明显降低，与空白对照组比较肿胀度差异极显著(p<0.01)，肿胀率差异显著(p<0.05)；地塞米松组小鼠耳廓肿胀度明显降低，与空白对照组比较肿胀度差异极显著(p<0.01)。经统计得出耳廓肿胀抑制率，本发明的试验药物组为19.0％，阳性对照地塞米松组为20.1％，两者之间差异不显著。此外，金正均Q值法表明本发明的组合具有明显的协同作用(协同指数Q＝1.65。注：协同指数Q值由以下的公式求得：Q＝P_A+B/(P_A+P_B-P_A×P_B)，其中式中P_A、P_B和P_A+B分别为对照药物I组、对照药物III组、试验药物组的有效率。Q＜1说明两药合用后产生拮抗作用；Q＞1，说明两药合用后产生协同作用，Q＝1说明两药合用后产生相加作用。参见韩鹏等，《实用医学杂志》2014年第30卷第5期738-741页)。

(2)对小鼠血管通透性的影响

2.1实验药物：

对照药物1-双氯芬酸钠，

对照药物2-双氯芬酸钠:白藜芦醇＝1:1的混合物，

对照药物3-白藜芦醇:灯盏花乙素＝1:2的混合物，

试验药物-实施例1制得的本发明药物组合物；

阳性对照药-地塞米松

空白对照组-溶剂对照

以上对照药物1-3组和试验药物组均用去离子水配制成100mg/mL(均指药物活性成分的总浓度)的浓度使用；阳性对照药组用离子水配制成50mg/mL的浓度使用。

2.2实验方法

取健康昆明小鼠48只，体重18至23g，雌雄各半，随机分为6组，每组8只，分别为对照药物1组、对照药物2组、对照药物3组、试验药物组、阳性对照药组和空白对照组。对照药物1至3组、试验药物组和阳性对照组均按0.2mL/10g的量灌胃给药，空白对照组以同体积去离子水灌胃，其中，地塞米松组药物浓度为50mg/mL，其余各给药组的药物浓度为100mg/mL。随后对三组小鼠按0.1mL/10g的注射量尾静脉注射0.5％伊文思蓝生理盐水溶液，随即按0.1mL/10g的注射量腹腔注射0.6％醋酸，20min后脱颈处死，剪开腹部皮肤、肌肉，用5mL生理盐水分数次洗涤腹腔，吸管吸出洗涤液，合并后加入生理盐水至10mL。放入离心机中以3000rpm的速度离心10min，分别取上清液用分光光度计(λ＝590nm)测定光密度值，再于标准曲线上查出腹腔渗出之染料量。

2.3实验结果

表2对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增加的影响

与空白对照组比较:*,P<0.05；**,P<0.01。

表2实验结果表明，本发明的试验药物组和地塞米松阳性对照组均可不同程度地抑制醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性的增加。本发明试验药物组的腹腔毛细血光通透性抑制率为45.1％，与空白对照组比较差异极显著(p<0.01)；地塞米松组的腹腔毛细血光通透性抑制率为53.4％，与空白对照组比较差异极显著(p<0.01)。另外，金正均Q值法同样表明本发明的组合具有明显的协同作用(Q＝1.99)。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (6)

1.一种用于手术后炎症的药物组合物，包含重量比为1:1:2的双氯芬酸钠、白藜芦醇和灯盏花乙素。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物中含有双氯酚酸钠250mg，白藜芦醇250mg和灯盏花乙素500mg。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其还含有其他的抗炎活性化合物，以及任选的可药用的赋形剂或载体。

4.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、颗粒剂、粉末、栓剂、洗剂、溶液剂、霜剂、膏剂、敷剂、透皮贴剂、喷雾剂或注射剂的形式。

5.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防炎症的药物中的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述炎症为手术后炎症。