CN1812805A - 具有免疫调节活性、抗炎活性和抗病毒活性的肽和肽模仿物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性的化合物，其中本发明的化合物包含肽和肽模仿物。本发明还提供了使用本发明的免疫调节的和/或抗炎的和/或抗病毒的化合物的方法。具体地，本发明提供了通过施用足以抑制疾病的量的G2－关卡－废除肽或肽模仿物，治疗与免疫障碍或炎症或病毒感染有关的疾病的方法。

Description

具有免疫调节活性、抗炎活性和抗病毒活性的肽和肽模仿物
相关申请
本申请要求享有2003年6月25日提交的美国临时专利申请系列号60/482,750的优先权利益。
发明领域
本发明涉及肽和肽模仿物(peptidomimetic)，其具有免疫调节活性、抗炎活性和抗病毒活性，特别是抗-HIV活性。本发明包括细胞周期G2-关卡-废除肽(abrogating_peptide)和肽模仿物作为免疫调节剂、抗炎剂和抗病毒剂，特别是抗-HIV剂的用途。
背景
使用基于表型的筛选，已经开发了细胞周期-G2-关卡-废除肽，以鉴别出能选择性地废除G2关卡的化合物，如美国申请系列号10/347,145所述，其完整内容在这里引作参考。已经证实，各种CBP化合物抑制参与细胞周期G2关卡的许多激酶地磷酸化活性，并结合参与细胞周期G2关卡信号转导途径和多种其它胞内信号转导途径的14-3-3蛋白。G2细胞周期停滞、激酶和14-3-3蛋白参与广泛种类的其它生物学过程，包括免疫反应、炎症和病毒感染。
发明概述
本发明提供了具有免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性的化合物，其中本发明的化合物包含肽和肽模仿物。本发明还提供了使用本发明的免疫调节的和/或抗炎的和/或抗病毒的化合物的方法。
本发明提供了通过施用足以抑制疾病的量的G2-关卡-废除肽或肽模仿物，来治疗特征在于免疫障碍或炎性反应的疾病的方法。本发明的化合物可以用于治疗特征在于免疫障碍或炎性反应疾病的疾病，例如，炎症、关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘或特应性。例如，这些化合物可以用于治疗患有或处于患有炎症、关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘、花粉病或特应性的危险中的受试者，包括哺乳动物，例如人。
本发明的方法提供了通过施用足以抑制疾病和/或病毒感染的量的G2-关卡-废除肽或肽模仿物，来治疗由病毒感染造成的疾病的方法。本发明的化合物可以用于治疗由病毒感染造成的疾病，尤其是由慢病毒、特别是HIV造成的疾病。例如，这些化合物可以用于治疗患有或处于患有下述疾病的危险中的受试者，包括哺乳动物，例如人：病毒感染，特别是慢病毒感染，更特别是HIV感染，且甚至更特别是HIV_AIDS。
附图描述
图1显示了通过施用浓度范围为0.3125μg/ml_CBP501至80μg/ml_CBP501的CBP501(SEQ_ID_NO：80)，对外周血单核细胞(PBMC)中的HIV-1的WeJo株复制的抑制；图1A显示了表格形式的结果，图1B显示了图形形式的结果。
图2显示了通过施用浓度范围为0.3125μg/ml_CBP501至80μg/ml_CBP501的CBP501(SEQ_ID_NO：80)，对人巨噬细胞中的Ba-L株HIV-1复制的抑制；图2A显示了表格形式的结果，图2B显示了图形形式的结果。
表1显示了腹膜内施用CBP501对大鼠被动皮肤过敏症(PCA)的影响。
表2显示了腹膜内施用CBP501对佐剂诱导的大鼠关节炎的发展的影响。
表3公开了示例性的本发明的肽和肽模仿物的序列、SEQ_ID_NO和对应的CBP编号。
发明详述
本发明提供了化合物，包括肽和肽模仿物，其可以用于治疗特征在于免疫障碍、炎性反应和/或病毒感染的疾病，所述疾病包括但不限于，关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘、花粉病、特应性或病毒病。本发明还提供了使用本发明的化合物治疗特征在于免疫障碍、炎性反应和/或病毒感染的疾病的方法，包括但不限于，关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘、花粉病、特应性或病毒病。
本发明提供了G2细胞周期关卡-废除化合物，其令人惊奇地具有免疫调节活性、抗炎活性和抗病毒活性。提供了本发明的G2关卡-废除CBP化合物，尤其是表3中公开的CBP化合物，其中CBP化合物具有免疫调节活性、抗炎活性和抗病毒活性。根据一个方面，提供了使用本发明的CBP化合物治疗特征在于免疫障碍的疾病的方法。在一个实施方案中，提供了使用CBP501(SEQ_ID_NO：80)治疗特征在于免疫障碍的疾病的方法。根据另一个方面，提供了使用本发明的CBP化合物治疗特征在于炎性反应的疾病的方法。在一个实施方案中，提供了使用化合物CBP501(SEQ_ID_NO：80)治疗特征在于炎性反应的疾病的方法。根据另一个方面，提供了使用本发明的CBP化合物治疗特征在于病毒感染的疾病的方法。在一个实施方案中，提供了使用化合物CBP501(SEQ_ID_NO：80)抑制HIV复制的方法。
定义
下面是本文中使用的缩写：
Cha：环己基-丙氨酸
Phe-2，3，4，5，6-F：在苯丙氨酸(Phe)的苯基残基的2、3、4、5和6位为氟；PheF5
F：氟
Bpa：苯甲酰基-苯丙氨酸
Nal(2)：2-萘基-丙氨酰基
Ala(3-Bzt)：(3-苯并噻吩基)-丙氨酸
Nal(1)：1-萘基-丙氨酰基
Dph：二苯基-丙氨酸
Ala(tBu)：叔丁基-丙氨酰基
Cys(tBu)：叔丁基-半胱氨酸
Phe-3，4，5-F：在苯丙氨酸(Phe)的苯基的3、4和5位为氟
Phe-4CF3：在苯丙氨酸(Phe)的苯基残基的4位为CF3
Phe-3Br，4Cl，5Br：在苯丙氨酸(Phe)的苯基的3位为溴，在4位为氯，在5位为溴
Phe-4Cl：在苯丙氨酸(Phe)的苯基的4位为氯
P1、P2、P3、P4、P5、P6等或P7、P8、P9、P10、P11、P12等：分别是P1、P2、P3、P4、P5、P6等；或P7、P8、P9、P10、P11、P12的邻接序列。
X1、X2、X3、X4、X5、X6等或X7、X8、X9、X10、X11、X12等：分别是X1、X2、X3、X4、X5、X6等；或X7、X8、X9、X10、X11、X12的邻接序列。
除非另有定义，在本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。本文描述了合适的用于实现或测试本发明的方法和材料；应当明白，与本文所述的这些相似的或等同的方法或材料也可以用于实现或测试本发明，
本文引用的所有出版物、专利或其它参考文献都整体引作参考。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
如本文所使用的，单数形式“一(a)”、“或(or)”、“该(the)”或“是(is)”包含复数形式，除非上下文另外清楚地说明。因而，例如，提及一种“化合物”时包括许多化合物，或提及“一个残基”或一个“氨基酸”时包括一个或多个残基或氨基酸。
“疾病”或“障碍”指生物正常功能的损伤。如本文所使用的，疾病的特征可以是，例如，免疫障碍、炎性反应、病毒感染或任意这些状况中的组合。
“免疫调节”指本发明的化合物改变(调节)免疫系统的一个或多个方面的能力。免疫系统通过涉及淋巴细胞、巨噬细胞和其它抗原呈递细胞的细胞和体液机制，发挥保护生物免受感染和外源抗原的功能，这些细胞通过多种细胞-细胞相互作用和通过加工对免疫细胞具有自分泌、旁分泌和内分泌作用的可溶因子(包括淋巴因子和抗体)彼此调节。
“免疫障碍”指免疫系统的异常机能。有缺陷的免疫反应(例如，HIV_AIDS)或过度活化的免疫反应(例如，变态反应、自身免疫障碍)可以造成免疫障碍。免疫障碍可以导致免疫细胞的无控制的增殖，对外源抗原或生物的无控制的反应(这会产生变应性疾病或炎性疾病)，针对宿主细胞的异常免疫反应(这会产生自身免疫器官损伤和机能障碍)，或免疫反应的普遍抑制(这会产生严重的和复发的感染)。
应当理解，“免疫障碍”指先天免疫系统(先天免疫)和获得性免疫系统(获得性免疫)的障碍。先天免疫指早期的防御系统，其依赖于能识别病原体的共有特征的不变的受体。先天免疫系统提供了抑制外源物质的屏障和机制，尤其是通过巨噬细胞和嗜中性粒细胞的作用。认为炎性反应是先天免疫的一部分。先天免疫系统涉及启动获得性免疫反应和去除已经被获得性免疫反应靶向的病原体。但是，许多病原体会逃避或克服先天免疫，且先天免疫不会产生免疫记忆。
获得性免疫指特异性地识别病原体、并提供加强的针对再感染的保护的能力，这是因为基于携带抗原-特异性的受体的淋巴细胞的克隆选择的免疫记忆。随机重组可变受体基因片段和不同的可变链的配对的方法，会产生淋巴细胞群，其中每个淋巴细胞携带独特的受体，从而形成可以实际上识别任何抗原的受体谱。如果淋巴细胞上的受体是对普遍存在的自身抗原特异性的，则通过在它的发育早期遇到抗原来正常地消除该细胞。当先天免疫反应不能消除新感染时，正常地启动获得性免疫，并将抗原和活化的抗原呈递细胞送递到引流(draining)淋巴组织。当再循环淋巴细胞在外周淋巴组织中遇到它的特异性的外源抗原时，会被诱导增殖，且它的后代然后分化成能消除传染剂的效应细胞。这些增殖淋巴细胞的亚群会分化成记忆细胞，其能在再次遇到相同的病原体时迅速对其作出反应。
由受损的或无免疫应答的免疫系统造成的免疫障碍会产生有缺陷的免疫反应，这会使身体容易受到各种病毒、细菌或真菌的机会性感染。免疫缺陷的原因可以包括各种疾病，例如病毒、慢性病或免疫系统病。特征在于受损的免疫系统的疾病包括但不限于HIV_AIDS和严重联合免疫缺陷综合征(SCIDS)。
免疫系统过度反应会造成免疫障碍。该过度反应可以是对一种或多种病原体上的抗原的过度反应，或对通常会被免疫系统忽略掉的抗原的过度反应。特征在于过度活化的免疫系统的疾病包括但不限于关节炎、变态反应、哮喘、花粉病、特应性和自身免疫病。过敏反应是用于指会导致休克的过度免疫系统反应的术语。
“关节炎”指关节的炎症，其可以由尤其是关节的磨损和撕裂造成，或由对结缔组织的自身免疫攻击造成，或由向变应原的暴露造成，例如，佐剂诱导的关节炎。关节炎经常与抗体-抗原复合物在关节膜中的沉积和炎性反应的激活有关，或由其启动。有时，免疫反应是由细胞启动的，而不是由抗体启动的，这时细胞可以在关节膜中产生沉积物。
“变态反应”指对通常无害的环境抗原(变应原)的免疫反应，其原因是抗原和抗体或通过事先暴露于相同抗原而生成的接触过抗原的T细胞的相互作用。变态反应的特征在于免疫和炎症方面，因为变态反应是由抗原与抗原-特异性的IgE抗体的结合触发的，所述的IgE抗体结合在肥大细胞的高亲和力IgE受体上，这会导致抗原-诱导的肥大细胞表面上的IgE的交联，从而造成大量炎症介质(例如组胺)的释放。变态反应中的晚期事件包括白三烯、细胞因子和趋化因子，它们能募集和激活嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。该反应的晚期阶段可以发展成慢性炎症，其特征在于存在效应T细胞和嗜酸性粒细胞，这在慢性变应性哮喘中能最清楚地看到。
“哮喘”指影响支气管的慢性炎性障碍，通常由变应原或污染物触发或加重。哮喘的特征在于支气管的狭窄，产生的症状包括但不限于，咳嗽、气促、喘鸣、粘液的过度生成和胸狭窄。
“特应性”指发展成所谓的“典型的”变应性疾病的趋势，例如特应性皮炎、变应性鼻炎(枯草热)和哮喘，且与生成对普通变应原反应的免疫球蛋白E(IgE)的能力有关。特应性的特征一般在于皮肤变态反应，包括但不限于湿疹、荨麻疹和特应性皮炎。特应性可以由吸入的变应原、食物变应原和皮肤接触变应原造成或加重，但是特应性的变态反应可能发生在接触变应原以外的身体区域。发现大多数特应性皮炎患者具有至少一个患有湿疹、哮喘或枯草热的亲属，暗示着特应性的强遗传的(遗传的(inherited))组分。特应性有时称作“反应素反应”。
“花粉病”、“枯草热”或“过敏性鼻炎”是指特征在于打喷嚏、发痒和泪溢、鼻漏和腭和咽喉的灼热感的变态反应的术语。经常为季节性的，花粉病一般是由对空气传播的物质(例如花粉)的变态反应造成的，且该病有时会在暴露于其它变应原(该个体对其是变态反应的)的个体中加重。
“自身免疫”指针对自身抗原的获得性免疫反应。“自身免疫疾病”指一种状况，其中免疫系统与一般会被忽略的“自身”抗原发生反应，从而导致正常的身体组织的破坏。认为自身免疫障碍是由(至少部分地)类似于变态反应的超敏反应造成的，因为在2种情况下，免疫系统都与一般会被忽略的物质发生反应。自身免疫障碍包括但不限于桥本甲状腺炎、恶性贫血、Addison氏病、I型(胰岛素依赖型)糖尿病、类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、皮肌炎、Sjogren氏综合征、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、Reiter氏综合征和Grave氏病、斑秃、关节强硬性脊椎炎、抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome)、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性内耳疾病、自体免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自体免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、Behcet氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、口炎性腹泻-皮炎、慢性疲劳综合征免疫缺陷综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、疤痕性类天疱疮、冷凝集素疾病、CREST综合征、Crohn氏病、Dego氏病、皮肌炎、皮肌炎、盘状狼疮、特发性混合性冷球蛋白血症、纤维肌痛(fibromyalgia)-纤维肌炎、Guillain-Barre综合征、特发性肺纤维化、特发性血小板减少症紫癜(ITP)、IgA肾病、青少年关节炎、Meniere尔氏病、混合的结缔组织病、寻常天疱疮、结节性多动脉炎、多软骨炎、polyglancular_syndromes、风湿性多肌病、多肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬变、牛皮癣、Raynaud氏现象、风湿热、结节病、硬皮病、僵体综合征、大动脉炎、颞动脉炎/巨细胞性动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癫风和Wegener氏肉芽肿病。
“胶原病”或“结缔组织病”指一种慢性炎性自身免疫障碍，其中自身抗体会攻击见于全身的胶原。结缔组织由2种主要结构性蛋白分子(胶原和弹性蛋白)组成；在胶原病中，由于产生的炎症，针对胶原的自身抗体会破坏胶原和弹性蛋白两者。胶原病包括但不限于红斑狼疮、Sjogren氏综合征、硬皮病、皮肌炎和结节性多动脉炎。类风湿的-胶原病指影响结缔组织的障碍，“风湿病的”症状包括肌肉僵硬、关节和相关结构的酸痛和疼痛。
“炎性反应”或“炎症”是由物理损伤、感染或局部免疫反应启动的流体、血浆蛋白和白细胞的局部积累的统称。炎症是许多疾病和障碍的一个方面，包括但不限于与免疫障碍、病毒感染、关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘、花粉病和特应性有关的疾病。炎症的特征在于发红、痛、灼烧(热)和肿胀，这反应了局部血管的变化，该变化会产生增强的局部血流，后者会造成热和发红；白细胞向周围组织的迁移(外渗)；流体和蛋白从发炎组织中的血液和它们的局部积累中退出，这导致肿胀和疼痛；以及能辅助宿主防御的血浆蛋白的积累。由活化的巨噬细胞生产的细胞因子会启动这些变化。炎症经常伴随着由用损伤组织(例如，受损的心肌)替换实质组织造成的功能丧失，由疼痛造成的反射性废用，和对功能的机械约束，例如，当关节在急性炎症过程中肿胀时，或当发炎的关节上连接的疤痕组织随着它成熟为慢性炎性病变而收缩时。
“抗炎”指本发明的化合物预防或减少炎性反应、或通过减少炎症的症状(例如发红、疼痛、热或肿胀)而减轻炎症的能力。
炎性反应可以由损伤触发，例如皮肤、肌肉、腱或神经的损伤。炎性反应也可以作为免疫反应的一部分而被触发。炎性反应也可以由感染触发，这时病原体识别和组织损害可以在感染位点启动炎性反应。通常，传染剂会通过激活先天免疫来诱导炎性反应。炎症通过下述方式来抗击感染：通过送递其它的效应分子和细胞，以增加前线巨噬细胞对入侵微生物的杀伤；通过提供物理屏障来阻止感染的扩散；和通过促进损伤组织的修复。“炎性障碍”有时用于指由任何原因造成的慢性炎症。
特征在于皮肤炎症的疾病的常见特征是皮疹，包括但不限于皮炎、特应性皮炎(湿疹、特应性)、接触性皮炎、疱疹样皮炎、普遍的剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、药疹、多形性红斑、结节性红斑、环形肉芽肿、毒漆藤(poison_ivy)、毒葛、中毒性表皮坏死松解和roseacae。
炎症的原因可以是皮肤的物理损伤，它会产生“风团潮红反应”，其特征在于因为直接的血管舒张造成的损伤部位的痕迹，随后是因为扩散血管舒张造成的扩大的红晕(潮红)，和由在损伤部位处的瞬时穿透的毛细血管后小静脉丧失流体和血浆蛋白造成的皮肤隆起(肿胀、风团)。
由重复运动身体的一部分造成的对肌肉、腱或神经的各种类型的损伤触发的炎症通常称作重复性劳损(RSI)。特征在于由RSI触发的炎症的疾病包括但不限于粘液囊炎、腕管综合征、掌挛缩病、上髁炎(例如“网球肘”)、“神经节”(已经在腱鞘中形成的囊的炎症，常见于腕)旋转带(rotator_cuff)综合征、腱炎(例如，阿希利斯跟腱的炎症)、腱鞘炎和“扳机指”(伴有腱肿胀的手指或拇指腱鞘的炎症)。
应当理解，术语“免疫障碍”和“炎性反应”是非排它的。应当理解，许多免疫障碍包含急性(短期)或慢性(长期)炎症。还应当理解，炎症可以具有免疫方面和非免疫的方面。在特定炎性反应中的免疫和非免疫细胞的作用可以随炎性反应的类型而异，且可以在炎性反应的过程中变化。与炎症有关的炎症和疾病的免疫方面可以涉及先天和获得性免疫。某些与炎症有关的疾病代表着免疫和非免疫细胞相互作用的相互影响，例如肠炎(Fiocchi__等，1997，Am_J_PhysiolGastrointest_Liver_Physiol_273：G_769-G_775)、肺炎(肺炎症)或肾小球性肾炎。
另外应当理解，许多疾病的特征在于免疫障碍和炎性反应两者，所以分开的术语“免疫障碍”或“炎性反应”的使用，无意限制本发明的化合物关于治疗特定疾病的应用范围或活性。例如，认为关节炎是特征在于关节炎症的免疫障碍，但是同样地认为关节炎是特征在于对关节组织的免疫攻击的炎性障碍。因而，发现本发明的化合物(例如，CBP501)会减少在关节炎动物模型中看到的炎症，并不会限制观察到的化合物的抗炎活性。在具有免疫和炎性方面两者的疾病中，仅仅测量本发明的化合物对炎症的作用，不能排除该化合物在该相同疾病中也具有免疫调节活性的可能性。同样地，在具有免疫和炎性方面两者的疾病中，仅仅测量本发明的化合物对免疫反应的作用，不能排除该化合物在该相同疾病中也具有抗炎活性的可能性。
如本文使用的“病毒感染”指生物的病原性病毒对该生物的感染。应当理解，感染是在病毒已经侵入组织和宿主生物的细胞后造成的，此后，病毒已经使用宿主的细胞机器来发挥功能，这可能包括合成病毒酶、复制病毒核酸、合成病毒包装和释放合成的病毒。
“抗病毒”指本发明的化合物预防、减少或消除病毒感染的能力。例如，本发明的抗病毒化合物可以预防病毒附着到细胞上，或病毒侵入，或病毒脱壳，或合成病毒酶，或病毒复制，或病毒释放。具体地，本发明的抗病毒化合物可以预防或抑制感染了病毒的细胞内的病毒复制。本发明的抗病毒化合物可以减少(妨碍)病毒附着到细胞上，或病毒侵入，或病毒脱壳，或合成病毒酶，或病毒复制，或病毒释放，以达到病毒感染不会造成明显疾病(生物正常功能的损伤)的程度。本发明的抗病毒化合物通过杀死或减弱病毒，从而使其不能感染或复制，可以消除病毒感染。本发明的抗病毒化合物通过刺激免疫系统杀死病毒的免疫调节作用，可以消除病毒感染。
“病毒病”、“特征在于病毒感染的疾病”和“由病毒感染造成的疾病”指由病毒感染造成的生物正常功能的损害。特征在于病毒感染的疾病可以包含其它方面，例如免疫反应和炎症。本发明的化合物可以用于治疗与RNA病毒(包括逆转录病毒)或DNA病毒的病毒感染有关的疾病。逆转录病毒包括能表达逆转录酶的任何病毒，包括但不限于，HIV-1、HIV-2、HTLV-I、HTLV-II、FeLV、FIV、SIV、AMV、MMTV和MoMuLV。
与病毒感染有关的疾病的起因可以是下述病毒的感染：疱疹病毒、砂粒病毒、冠状病毒、肠道病毒、本扬病毒、线状病毒、黄病毒、汉坦病毒、轮状病毒、虫媒病毒、EB病毒、巨细胞病毒、婴儿巨细胞病毒、星状病毒、腺病毒和慢病毒、尤其是HIV。与病毒感染有关的疾病(病毒病)包括但不限于触染性软疣、HTLV、HTLV-1、HIV/AIDS、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、疱疹、生殖器疱疹、病毒性痢疾、感冒、流感、麻疹、风疹、水痘、流行性腮腺炎、脊髓灰质炎、狂犬病、单核细胞增多症、埃博拉病毒(Ebola)、呼吸道合胞病毒(RSV)、登革热、黄热病、拉沙热、病毒性脑膜炎、西尼罗河热、副流行性感冒、水痘、天花、登革出血热、进行性多病灶脑白质病、病毒性胃肠炎、急性阑尾炎、甲型肝炎、乙型肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、慢性丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、X型肝炎、感冒疮、眼疱疹、脑膜炎、脑炎、带状疱疹、肺炎、脑炎、加利福尼亚血清群病毒、圣路易脑炎、裂谷热、手足口病、亨德拉病毒(Hendra_virus)、日本脑炎、淋巴细胞脉络丛脑膜炎、婴儿玫瑰疹(roseolainfantum)、白蛉热、SARS、疣、猫抓病、拍颊综合征(slap-cheeksyndrome)、羊痘疮和玫瑰糠疹。
应当理解，术语“炎性反应”和“病毒感染”和“免疫障碍”不是排它的。与病毒感染有关的许多疾病包含炎性反应，其中炎性反应通常是由入侵病毒触发的先天免疫系统的一部分。由病毒感染造成的对细胞和组织的物理(机械)损伤也可以触发炎症。特征在于炎症的病毒感染的实例包括但不限于：脑炎，它是由例如虫媒病毒、疱疹病毒和麻疹等病毒感染后的脑炎症(在疫苗通用前)；脑膜炎，它是感染后的脑脊膜(围绕着脑和脊髓的膜)炎症；脑膜脑炎，它是脑和脑脊膜二者的感染和炎症；脑脊髓炎，它是脑和脊髓的感染和炎症；病毒性胃肠炎，它是病毒感染造成的胃和肠炎症；病毒性肝炎，它是由病毒感染造成的肝炎症。
如本文所使用的，术语“肽”、“多肽”和“蛋白”可互换地使用，且指通过酰胺键或非酰胺等同物共价连接的2个或更多个氨基酸。本发明的肽可以是任意的长度。例如，肽可以具有约5-100或更多个残基，例如，5-12、12-15、15-18、18-25、25-50、50-75、75-100或更大的长度。本发明的肽包含1-和d-异构体，和1-和d-异构体的组合。肽可以包含一般与翻译后的蛋白加工有关的修饰，例如，环化(例如，二硫键或酰胺键)、磷酸化、糖基化、羧化、遍在蛋白化、十四烷基化或脂化(lipidation)。
本文公开的肽还包括具有氨基酸结构的化合物和功能类似物，例如，具有合成的或非天然氨基酸或氨基酸类似物的肽模仿物，只要该模仿物具有本发明的化合物的一种或多种功能或活性即可，例如，G2关卡废除活性和可检测的免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性。因此，本发明的化合物包含“模仿物”和“肽模仿物”形式。
如本文所使用的，术语“模仿物”和“肽模仿物”指合成的化学化合物，其基本上具有与本发明的肽相同的结构和/或功能特征。模仿物可以完全由合成的、非天然氨基酸类似物组成，或可以是包含一个或多个天然肽氨基酸和一个或多个非天然氨基酸类似物的嵌合分子。模仿物也可以整合任意数目的天然氨基酸保守取代，只要这样的取代不会破坏模仿物的活性即可。如同是保守变体的本发明多肽一样，可以使用常规测试来确定模仿物是否具有必要的活性，例如，G2关卡废除活性和可检测的免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性。
肽模仿物组合物可以含有非天然的结构组分的任意组合，它们一般来自3个结构基团：a)天然酰胺键(“肽键”)连接以外的残基连接基团；b)代替天然存在的氨基酸残基的非天然残基；或c)可以诱导二级结构模仿的残基，即诱导或稳定二级结构，例如，β转角、γ转角、β折叠、α螺旋构象等。例如，当一个或多个残基通过酰胺键以外的化学方式连接时，可以将多肽表征为模仿物。单独的肽模仿物残基可以通过酰胺键、非天然的和非酰胺的化学键、其它化学键或偶联方式连接，所述其它化学键或偶联方式包括，例如，戊二醛、N-羟基琥珀酰亚胺酯、双功能的马来酰亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)。可替换酰胺键的连接基团包括，例如，酮亚甲基(例如，-C(＝O)-CH2-替换-C(＝O)-NH-)、氨基亚甲基(CH2-NH)、乙烯、烯烃(CH＝CH)、醚(CH2-O)、硫醚(CH2-S)、四唑(CN4-)、噻唑、逆酰胺(retroamide)、硫代酰胺或酯(见，例如，Spatola(1983)，Chemistry_and_Biochemistry_of_Amino_Acids，Peptidesand_Proteins，Vol.7，pp_267-357，Marcel_Decker，NY)。
如讨论的，通过含有一个或多个替换天然存在的氨基酸残基的非天然的残基，可以将肽表征为模仿物。非天然的残基是本领域已知的。可以用作天然氨基酸残基的模仿物的非天然残基的具体非限制性实例是芳族氨基酸的模仿物，包括，例如，D-或L-萘基丙氨酸；D-或L-苯基甘氨酸；D-或L-2噻吩基丙氨酸；D-或L-1，-2，3-或4-芘基丙氨酸；D-或L-3噻吩基丙氨酸；D-或L-(2-吡啶基)-丙氨酸；D-或L-(3-吡啶基)-丙氨酸；D-或L-(2-吡嗪基)-丙氨酸；D-或L-(4-异丙基)-苯基甘氨酸；D-(三氟甲基)-苯基甘氨酸；D-(三氟甲基)-苯丙氨酸；D-对氟-苯丙氨酸；D-或L-对联苯苯丙氨酸；K-或L-对甲氧基-联苯苯丙氨酸；D-或L-2-吲哚(烷基)丙氨酸；和D-或L-alkylainine，其中烷基可以是取代的或未取代的甲基、乙基、丙基、己基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、sec-isotyl、异戊基，或非酸性氨基酸。可以用于替代天然芳族环的非天然氨基酸的芳族环包括，例如，噻唑基、苯硫基、吡唑基、苯并咪唑基、萘基、呋喃基、吡咯基和吡啶基芳族环。
通过用非羧酸盐氨基酸取代同时维持负电荷，(膦酰基)8丙氨酸和硫酸化的苏氨酸取代，可以生成酸性氨基酸的模仿物。通过与碳二亚胺(R’-N-C-N-R’)，例如，1-环己基-3(2-吗啉基-(4-乙基)碳二亚胺或1-乙基-3(4-氮阳离子-4，4-dimetholpentyl)碳二亚胺进行反应，也可以选择性地修饰羧基侧链基团(例如，天冬氨酰基或谷氨酰基)。通过与铵离子反应，也可以将天冬氨酰基或谷氨酰基转化成天冬酰胺酰和谷氨酰胺酰基团。
通过如下取代可以生成碱性氨基酸的模仿物，例如，除了赖氨酸和精氨酸以外，用氨基酸鸟氨酸，瓜氨酸或(胍基)-乙酸或(胍基)烷基-乙酸，其中烷基可以是取代的或未取代的甲基、乙基、丙基、己基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、sec-isotyl、异戊基，或非酸性氨基酸进行取代。腈衍生物(例如，含有替代COOH的CN-部分)可以取代天冬酰胺或谷氨酰胺。可以使天冬酰胺酰和谷氨酰胺酰残基脱氨基，以成为对应的天冬氨酰基或谷氨酰基残基。
通过使精氨酰基任选地在碱性条件下与一种或多种试剂反应可以生成精氨酸模仿物，所述的试剂包括，例如，苯甲酰甲醛、2，3-丁二酮、1，2-环己烷二酮或茚三酮。通过使酪氨酰基与芳族重氮化合物或四硝基甲烷反应，可以生成酪氨酸残基模仿物。N-乙酰基咪唑和四硝基甲烷可以分别用于形成O-乙酰基酪氨酰基种类和3-硝基衍生物。
通过使赖氨酰基与琥珀酸酐或其它羧酸酐反应，可以生成赖氨酸模仿物(且可以改变氨基末端残基)。通过与亚氨酸酯反应，例如methyl_picolinimidate、磷酸吡哆醛、吡哆醛、氯代硼氢化物、三硝基苯磺酸、O-甲基异脲、2，4-戊二酮和转酰氨基酶-催化的与乙醛酸的反应，也可以生成赖氨酸和其它含有α-氨基的残基模仿物。
通过与甲硫氨酸亚砜反应，可以生成甲硫氨酸模仿物。脯氨酸模仿物包括，例如，2-哌啶酸、噻唑烷羧酸、3-或4-羟基脯氨酸、脱氢脯氨酸、3-或4-甲基脯氨酸和3，3，-二甲基脯氨酸。通过使组氨酰基与焦碳酸二乙酯(diethylprocarbonate)或对溴苯甲酰甲基溴反应，可以生成组氨酸模仿物。其它模仿物包括，例如，通过下述反应生成的那些：脯氨酸和赖氨酸的羟基化；丝氨酰基或苏氨酰基残基的羟基的磷酸化；赖氨酸、精氨酸和组氨酸的α-氨基的甲基化；N-末端胺的乙酰化；主链酰胺残基的甲基化或用N-甲基氨基酸的取代；或C-末端羧基的酰胺化。
可以将一个或多个残基替换为相反手性的氨基酸(或肽模仿物残基)。因而，可以将天然存在的L-构型的任意氨基酸(根据化学实体的结构，其也可以称作R或S)替换为相同的氨基酸或模仿物，但是属于相反的手性，称作D-氨基酸，但是其另外可以称作R-或S-形式。
本发明的肽和肽模仿物另外包含本文所述序列的修饰形式，前提是修饰形式能保留至少一部分未修饰的或参照肽或肽模仿物的功能。作为实例，修饰的肽或肽模仿物会保留可检测的G2关卡废除活性和抗炎症、关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘、花粉病或特应性的活性，尽管相对于参照肽或肽模仿物，它可以具有提高的或降低的G2废除活性或抗炎症、关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘、花粉病或特应性的活性。作为另一个实例，修饰的肽或肽模仿物会保留可检测的G2关卡废除活性和抗病毒感染、特别是抗HIV的活性，尽管相对于参照肽或肽模仿物，它可以具有提高的或降低的G2关卡废除活性和抗病毒感染、特别是抗HIV的活性。
修饰的肽和肽模仿物可以具有一个或多个被另一种残基取代的、或添加到序列中的、或从序列中删除的氨基酸残基。在一个实施方案中，修饰的肽或肽模仿物具有一个或多个氨基酸取代、添加或缺失(例如，1-3、3-5、5-10个或更多)。在一方面，取代是用氨基酸或模仿物的取代，其侧链占据与参照氨基酸或模仿物(被取代的氨基酸或模仿物)相似的空间。在另一方面，取代是用结构上类似于人残基的非人氨基酸的取代。在一个具体方面，取代是保守的氨基酸取代。
如本文所使用的，术语“相似的空间”指占据了与参照部分大小类似的三维空间的化学部分。一般地，占据相似空间的部分的大小会类似于参照部分。“占据类似的侧链空间”的氨基酸或模仿物具有占据了大小类似于参照氨基酸或模仿物的三维空间的侧链。d-(Phe-2，3，4，5，6-F)、1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-(Phe-3，4，5F)、1-(Phe-3，4，5F)、d-(Phe-4CF3)或1-(Phe-4CF3)的具体实例是(1或d-Phe-2R1，3R2，4R3，5R4，6R5)，其中R1、R2、R3、R4、R5可以是氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、氢、氧化氢或没有。对于小分子，例如，大小约为1埃的氟化物，相似的空间可以没有部分。
术语“保守取代”指将一个氨基酸替换为生物学上、化学上或结构上类似的残基。“生物学上类似的”指该取代是与生物学活性相容的，例如，G2关卡废除活性和抗炎症、关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘、花粉病、特应性或病毒病、特别是HIV的活性。结构上类似的指该氨基酸具有类似长度的侧链，例如丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸，或具有类似的大小。化学类似性指该残基具有相同的电荷，或二者都是亲水的或疏水的。具体实例包括一个疏水残基的取代，例如将异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸取代为另一种，或将一种极性残基取代为另一种，例如用精氨酸取代赖氨酸，用谷氨酸取代天冬氨酸，或用谷氨酰胺取代天冬酰胺，用丝氨酸取代苏氨酸，等。
因此，本发明的肽和肽模仿物包含具有与表3所述的肽和肽模仿物序列不同的序列的肽和肽模仿物。在一个实施方案中，肽或肽模仿物具有与表3所述的序列有50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高同一性的序列。一方面，同一性是在序列的确定区域上的，例如，氨基或羧基末端的3-5个残基。
使用本领域已知的任意方法，可以生产和分离出本发明的化合物，包括肽和肽模仿物。使用本领域已知的化学方法，可以全部地或部分地合成肽(见，例如，Caruthers(1980)Nucleic_Acids_Res.Symp.Ser.215-223；Horn(1980)Nucleic_Acids_Res.Symp.Ser.225-232；和Banga，A.K.，Therapeutic_Peptides_and_Proteins，Formulation，Processing_and_Delivery_Systems(1995)Technomic_PublishingCo.，Lancaster，PA)。使用各种固相技术，可以进行肽合成(见，例如，Roberge(1995)Science_269：202；Merrifield(1997)MethodsEnzymol.289：313)，且可以实现自动合成，例如，根据生产商的说明书，使用ABI_431A肽合成仪(Perkin_Elmer)。
使用本领域已知的各种程序和方法，可以合成整合模仿物的单独合成的残基和多肽(见，例如，Organic_Syntheses_CollectiveVolumes，Gilman，等.(Eds)John_Wiley_&_Sons，Inc.，NY)。使用组合物方法，也可以合成肽和肽模仿物。用于产生肽和肽模仿物文库的技术是众所周知的，且包括，例如，多中心(multipin)、茶叶袋(tea_bag)和分裂偶联混合(split_couple_mix)技术(见，例如，a1-Obeidi(1998)Mol.Biotechnol.9：205_223；Hruby(1997)Curr.Opin.Chem.Biol.1：114_119；Ostergaard(1997)Mol.Divers.3：17_27；和Ostresh(1996)Methods_Enzymol.267：220234)。通过化学修饰方法，也可以生产出修饰的肽(见，例如，Belousov(1997)Nucleic_Acids_Res.25：3440_3444；Frenkel(1995)Free_Radic.Biol.Med.19：373_380；和Blommers(1994)Biochemistry_33：7886_7896)。
本发明的化合物
在一个实施方案中，本发明的化合物包含具有下述结构的邻接的肽或肽模仿物序列：P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ_ID_NO：1)或P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：2)；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、占据类似的侧链空间的氨基酸(例如，d-或1-Tyr、d-或1-Phe)、或在侧链上具有1个或2个芳族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或1个吲哚、并环戊二烯、茚、萘基、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氢吲哚、苯并二氢吡喃、喹喔啉、喹唑啉基团的任意氨基酸；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、占据类似的侧链空间的氨基酸(例如d-或1-Tyr、d-或1-Phe)、或在侧链上具有1个或2个芳族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或1个吲哚、并环戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氢吲哚、苯并二氢吡喃、喹喔啉或喹唑啉基团的任意氨基酸；P3、P4、P5是任意的氨基酸，或P3、P4、P5中的-个或多个是简单的碳链，从而使P2和P6之间的距离大约与下述情况时的距离相同：P3、P4、P5中的每个都是氨基酸(d-或1-Trp是P4处的实例；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、任意氨基酸和d-或1-Tyr(例如，d-Ser-d-Tyr)、任意氨基酸和d-或1-Phe(例如，d-Ser-d-Phe)、任意氨基酸或没有。在各个方面，具有简单碳链的氨基酸是d-或1-11-氨基十一酸、d-或1-10-氨基癸酸、d-或1-9-氨基壬酸、d-或1-8-氨基辛酸、d-或1-7-氨基庚酸、d-或1-6-氨基己酸或具有一个或多个不饱和碳键的类似结构。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列，其包含下面的结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ_ID_NO：3)；P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：4)；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：5)；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P12、P11、P10、P9、P8、P7(SEQ_ID_NO：6)；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P7、P8、P9、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：7)；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P12、P11、P10、P9、P8、P7(SEQ_ID_NO：8)；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ_ID_NO：9)；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：10)；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ_ID_NO：11)；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：12)；P12、P11、P6、P9、P8、P7、P2、P1(SEQ_ID_NO：13)；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1(SEQ_ID_NO：14)；P1、P2、P7、P8、P9、P6、P11、P12(SEQ_ID_NO：15)；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：16)；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、占据类似的侧链空间的氨基酸(例如d-或1-Tyr、d-或1-Phe)、或在侧链上具有1个或2个芳族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或1个吲哚、并环戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氢吲哚、苯并二氢吡喃、喹喔啉或喹唑啉基团的任意氨基酸；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、或占据类似的侧链空间的氨基酸(例如d-或1-Tyr、d-或1-Phe)、或在侧链上具有1个或2个芳族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或1个吲哚、并环戊二烯、茚、萘基、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氢吲哚、苯并二氢吡喃、喹喔啉、喹唑啉基团的任意氨基酸；P3、P4、P5是任意氨基酸，或P3、P4、P5中的一个或多个是简单的碳链，从而使P2和P6之间的距离大约与下述情况时的距离相同：P3、P4、P5中的每个都是氨基酸(d-或1-Trp是在P4处的实例)；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、任意氨基酸和d-或1-Tyr(例如，d-Ser-d-Tyr)、任意氨基酸和d-或1-Phe(例如，d-Ser-d-Phe)，且P7、P8、P9、P10、P11、P12中的至少3个是碱性氨基酸、且剩下的是任意氨基酸或没有。在各个方面，具有简单碳链的氨基酸是d-或1-11-氨基十一酸、d-或1-10-氨基癸酸、d-或1-9-氨基壬酸、d-或1-8-氨基辛酸、d-或1-7-氨基庚酸、d-或1-6-氨基己酸或具有一个或多个不饱和碳键的类似结构。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列，其包含下面的结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：17)；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：18)；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1(SEQ_ID_NO：19)；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：20)；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、占据类似的侧链空间的氨基酸(例如d-或1-Tyr、d-或1-Phe)、或在侧链上具有1个或2个芳族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或1个吲哚、并环戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氢吲哚、苯并二氢吡喃、喹喔啉或喹唑啉基团的任意氨基酸；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、占据类似的侧链空间的氨基酸(例如d-或1-Tyr、d-或1-Phe)、或在侧链上具有1个或2个芳族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或1个吲哚、并环戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氢吲哚、苯并二氢吡喃、喹喔啉、喹唑啉基团的任意氨基酸；P3、P4、P5是任意氨基酸，或P3、P4、P5中的一个或多个是简单的碳链，从而使P2和P6之间的距离大约与下述情况时的距离相同：P3、P4、P5中的每个都是氨基酸(d-或1-Trp是在P4处的实例)；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、任意氨基酸和d-或1-Tyr(例如，d-Ser-d-Tyr)、任意氨基酸和d-或1-Phe(例如，d-Ser-d-Phe)、任意氨基酸或没有；且P7、P8、P9、P10、P11、P12中的至少3个是碱性氨基酸、且剩下的是任意氨基酸或没有。在各个方面，具有简单碳链的氨基酸是d-或1-氨基十一酸或d-或1-8-氨基辛酸。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列，其包含下面的结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ_ID_NO：21)或P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：22)；其中P1是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、d-或1-Tyr或d-或1-Phe；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、d-或1-Tyr或d-或1-Phe；P3是d-或1-丝氨酸、d-或1-精氨酸、d-或1-半胱氨酸、d-或1-脯氨酸或d-或1-天冬酰胺；P4是d-或1-色氨酸；和P_5是d-或1-丝氨酸、d-或1-精氨酸或d-或1-天冬酰胺；或P3、P4、P5是单独的d-或1-氨基十一酸或单独的d-或1-8-氨基辛酸；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、(d-Ser-d-Tyr)或(d-Ser-d-Phe)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列，其包含下面的结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：23)；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P12、P11、P10、P9、P8、P7(SEQ_ID_NO：24)；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P7、P8、P9、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：25)；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P12、P11、P10、P9、P8、P7(SEQ_ID_NO：26)；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ_ID_NO：27)；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：28)；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ_ID_NO：29)；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：30)；P12、P11、P6、P9、P8、P7、P2、P1(SEQ_ID_NO：31)；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1(SEQ_ID_NO：32)；P1、P2、P7、P8、P9、P6、P11、P12(SEQ_ID_NO：33)；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：34)；其中P1是d-或1-Cha、Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、d-或1-Tyr或d-或1-Phe；P2是d-或1-Cha、d-或1-Nal(2)、d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)、d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、d-或1-Tyr或d-或1-Phe；P3是d-或1-丝氨酸、d-或1-精氨酸、d-或1-半胱氨酸、d-或1-脯氨酸或d-或1-天冬酰胺；P4是d-或1-色氨酸；P5是d-或1-丝氨酸、d-或1-精氨酸或d-或1-天冬酰胺；或P3、P4、P5是单独的d-或1-氨基十一酸或单独的d-或1-8-氨基辛酸；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、(d-Ser-d-Tyr)或(d-Ser-d-Phe)；且P7、P8、P9、P10、P11、P12中的至少3个是d-或1-Arg或d-或1-Lys、且剩下的是任意氨基酸或没有。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列，其包含下面的结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：35)；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：36)；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1(SEQ_ID_NO：37)或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：38)；其中P1是d-或1-Cha或d-或1-Nal(2)；P2是d-或1-(Phe-2，3，4，5，6-F)、d-或1-(Phe-3，4，5F)、d-或1-(Phe-4CF3)；且P7、P8、P9、P10、P11、P12中的至少3个是d-或1-Arg、且剩下的是任意氨基酸或没有；P3是d-或1-丝氨酸；P4是d-或1-色氨酸；P5是d-或1-丝氨酸或d-或1-天冬酰胺；P6是d-或1-Bpa、d-或1-Phe4NO2、(d-或1-Ser-d-或1-Tyr)或(d-或1-Ser-d-或1-Phe)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列，其包含下面的结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ_ID_NO：39)或P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：40)；其中P1是d-或1-Cha或d-或1-Nal(2)；P2是(d-或1-Phe-2，3，4，5，6-F)、(d-或1-Phe-3，4，5F)或(d-或1-Phe-4CF3)；P3是d-或1-Ser；P4是d-或1-Trp；P5是d-或1-Ser；P6是d-或1-Bpa或(d-或1-Ser-d-或1-Tyr)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列，其包含下面的结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ_ID_NO：41)；P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：42)；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：43)；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P12、P11、P10、P9、P8、P7(SEQ_ID_NO：44)；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P7、P8、P9、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：45)；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P12、P11、P10、P9、P8、P7(SEQ_ID_NO：46)；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ_ID_NO：47)；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：48)；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ_ID_NO：49)；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：50)；P12、P11、P6、P9、P8、P7、P2、P1(SEQ_ID_NO：51)；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1(SEQ_ID_NO：52)；P1、P2、P7、P8、P9、P6、P11、P12(SEQ_ID_NO：53)；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：54)；其中P1是d-或1-Cha或d-或1-Nal(2)；P2是(d-或1-Phe-2，3，4，5，6-F)、(d-或1-Phe-3，4，5F)或(d-或1-Phe-4CF3)；P3是任意氨基酸(例如，d-或1-Ser或d-或1-Pro)；P4是d-或1-Trp；P5是任意氨基酸(例如，d-或1-Ser)；P7是d-或1-Arg；P8是d-或1-Arg；P9是d-或1-Arg；P10是d-或1-Gln或d-或1-Arg；P11是d-或1-Arg；P12是d-或1-Arg；P6是d-或1-Bpa或(d-或1-Ser-d-或1-Tyr)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列，其包含下面的结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：55)；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ_ID_NO：56)；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1(SEQ_ID_NO：57)；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12(SEQ_ID_NO：58)；其中P1是d-或1-Cha或d-或1-Nal(2)；P2是(d-或1-Phe-2，3，4，5，6-F)；P3是d-或1-Ser；P4是d-或1-Trp；P5是d-或1-Ser；P7是d-或1-Arg；P8是d-或1-Arg；P9是d-或1-Arg；P10是d-或1-Gln或d-或1-Arg；P11是d-或1-Arg；P12是d-或1-Arg；P6是d-或1-Bpa或(d-或1-Ser-d-或1-Tyr)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列，其包含下面的结构：(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ_ID_NO：99)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(SEQ_ID_NO：100)；(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ_ID_NO：59)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(SEQ_ID_NO：60)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ_ID_NO：61)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(SEQ_ID_NO：62)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ_ID_NO：63)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(SEQ_IDNO：64)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(SEQ_ID_NO：65)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ_ID_NO：66)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(SEQ_ID_NO：67)；(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ_ID_NO：68)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(SEQ_IDNO：69)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ_ID_NO：70)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(SEQ_ID_NO：71)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ_ID_NO：72)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(SEQ_ID_NO：73)；(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ_ID_NO：74)；(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(SEQ_ID_NO：75)；或(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ_ID_NO：76)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列，其包含下面的结构：(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(SEQ_ID_NO：77)。
在其它实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列：X1_X2_X3_X4_X5_X6_X7_X8_X9_X10_X11(SEQ_ID_NO：137)，其中X1是L、F、W、M、R、I、V、Y、K或没有，X2是Y、F、A、W、S或T，X3是任意氨基酸，X4是任意氨基酸，X5是任意氨基酸，X6是S、A、N、H或P，X7是任意氨基酸，X8是任意氨基酸，X9是任意氨基酸或没有，X10是N、G、L、S、M、P、N、A或没有，和X11是L或没有。在各个方面，X1是L、F、W、M、R或没有，或X1是L、F或W；X2是Y、F、A；X3是R、T、S、H、D、G、A、L、K、A、N、Q或P，或X3是R、T、S、H、D、G、A或L，或X3是R、T、S或H；X4是S、T、G、A、L、R、I、M、V、P，或X4是S、T、G、A、L、R，或X4是S；X5是P、A、G、S或T，或X5是P；X6是S、N、H、P、A、G或T，或X6是S、N或H，或X6是S；X7是M、F、Y、D、E、N、Q、H、G、I、L、V、A、P、N或W，或X7是M、F、Y、D、E、N、Q或H，或X7是M、F、Y、Q或H；X8是P、F、Y、W、L、G、M、D、E、N、Q、H、I、V、A或P，或X8是P、F、Y或W，或X8是Y；X9是E、G、L、S、M、P、N、D、A、T、P或没有；X10是没有；X11是没有。在另一个实施方案中，X2是Y，X5是P，和X10是N；X3是R，X8是P，和X11是L；和X4是S，X5是P，X6是S，X9是E，X10是N和X11是L。
在其它实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列：Y_G_G_P_G_G_G_G_N(SEQ_ID_NO：138)；R_Y_S_L_P_P_E_L_S_N_M(SEQ_ID_NO：139)；L_A_R_S_A_S_M_P_E_A_L(SEQ_ID_NO：140)；L_YR_S_P_S_M_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：141)；L_Y_R_S_P_A_M_P_E_N_L(SEQID_NO：142)；W_Y_R_S_P_S_F_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：143)；W_Y_R_SP_S_Y_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：144)；或W_Y_R_S_P_S_Y_Y(SEQ_ID_NO：145)。
在替代实施方案中，本发明的化合物包含邻接的肽或肽模仿物序列：L_Y_R_S_P_S_Y_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：146)；L_Y_R_S_P_S_Y_F_EN_L(SEQ_ID_NO：147)；L_Y_R_S_P_S_Y_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：148)；L_Y_R_S_P_S_Y_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：149)；L_Y_R_S_P_S_N_P_E_NL(SEQ_ID_NO：150)；L_Y_R_S_P_S_N_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：151)；LY_R_S_P_S_N_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：152)；L_Y_R_S_P_S_N_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：153)；L_Y_R_S_P_S_H_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：154)；L_YR_S_P_S_H_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：155)；L_Y_R_S_P_S_H_Y_E_N_L(SEQID_NO：156)；L_Y_R_S_P_S_H_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：157)；L_Y_S_SP_S_M_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：158)；L_Y_S_S_P_S_M_F_E_N_L(SFQ_IDNO：159)；L_Y_S_S_P_S_M_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：160)；L_Y_S_S_P_SM_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：161)；L_Y_S_S_P_S_F_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：162)；L_Y_S_S_P_S_F_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：163)；L_Y_S_S_P_S_F_F_E_NL(SEQ_ID_NO：164)；L_Y_S_S_P_S_F_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：165)；LY_S_S_P_S_F_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：166)；L_Y_S_S_P_S_Y_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：167)；L_Y_S_S_P_S_Y_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：168)；L_YS_S_P_S_Y_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：169)；L_Y_S_S_P_S_Y_W_E_N_L(SEQID_NO：170)；L_Y_S_S_P_S_Q_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：171)；L_Y_S_SP_S_Q_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：172)；L_Y_S_S_P_S_H_P_E_N_L(SEQ_IDNO：173)；L_Y_S_S_P_S_H_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：174)；L_Y_S_S_P_SH_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：175)；L_Y_S_S_P_S_H_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：176)；L_Y_T_S_P_S_M_P_E_N_L(SEQ__ID_NO：177)；L_Y_T_S_P_S_M_F_E_NL(SEQ_ID_NO：178)；L_Y_T_S_P_S_M_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：179)；LY_T_S_P_S_M_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：180)；L_Y_T_S_P_S_F_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：181)；L_Y_T_S_P_S_F_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：182)；L_YT_S_P_S_F_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：183)；L_Y_T_S_P_S_F_W_E_N_L(SEQID__NO：184)；L_Y_T_S_P_S_Y_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：185)；L_Y_T_SP_S_Y_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：186)；L_Y_T_S_P_S_Y_Y_E_N_L(SEQ_IDNO：187)；L_Y_T_S_P_S_Y_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：188)；L_Y_T_S_P_SN_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：189)；L_Y_T_S_P_S_N_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：190)；L_Y_T_S_P_S_N_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：191)；L_Y_T_S_P_S_N_W_E_NL(SEQ_ID_NO：192)；L_Y_T_S_P_S_H_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：193)；LY_T_S_P_S_H_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：194)；L_Y_T_S_P_S_H_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：195)；L_Y_T_S_P_S_H_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：196)；L_YH_S_P_S_Y_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：197)；L_Y_H_S_P_S_Y_F_E_N_L(SEQID_NO：198)；L_Y_H_S_P_S_Y_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：199)；L_Y_H_SP_S_Y_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：200)；L_F_T_S_P_S_Y_P_E_N_L(SEQ_IDNO：201)；L_F_T_S_P_S_Y_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：202)；L_F_T_S_P_SY_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：203)；L_F_T_S_P_S_Y_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：204)；F_Y_S_S_P_S_H_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：205)；F_Y_S_S_P_S_H_F_E_NL(SEQ_ID_NO：206)；F_Y_S_S_P_S_H_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：207)；FY_S_S_P_S_H_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：208)；F_Y_T_S_P_S_M_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：209)；F_Y_T_S_P_S_M_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：210)；F_YT_S_P_S_M_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：211)；F_Y_T_S_P_S_M_W_E_N_L(SEQID_NO：212)；F_Y_T_S_P_S_F_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：213)；F_Y_T_SP_S_F_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：214)；F_Y_T_S_P_S_F_Y_E_N_L(SEQ_IDNO：215)；F_Y_T_S_P_S_F_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：216)；F_Y_T_S_P_SY_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：217)；F_Y_T_S_P_S_Y_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：218)；F_Y_T_S_P_S_Y_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：219)；F_Y_T_S_P_S_Y_W_E_NL(SEQ_ID_NO：220)；W_Y_R_S_P_S_M_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：221)；WY_R_S_P_S_M_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：222)；W_Y_R_S_P_S_M_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：223)；W_Y_R_S_P_S_M_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：224)；W_YR_S_P_S_F_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：225)；W_Y_R_S_P_S_F_F_E_N_L(SEQID_NO：226)；W_Y_R_S_P_S_F_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：227)；W_Y_R_SP_S_F_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：228)；W_Y_R_S_P_S_Y_P_E_N_L(SEQ_IDNO：229)；W_Y_R_S_P_S_Y_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：230)；W_Y_R_S_P_SY_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：231)；W_Y_R_S_P_S_Y_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：232)；W_Y_T_S_P_S_M_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：233)；W_Y_T_S_P_S_M_F_E_NL(SEQ_ID_NO：234)；W_Y_T_S_P_S_M_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：235)；WY_T_S_P_S_M_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：236)；W_Y_T_S_P_S_F_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：237)；W_Y_T_S_P_S_F_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：238)；W_YT_S_P_S_F_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：239)；W_Y_T_S_P_S_F_W_E_N_L(SEQID_NO：240)；W_Y_T_S_P_S_Y_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：241)；W_Y_T_SP_S_Y_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：242)；W_Y_T_S_P_S_Y_Y_E_N_L(SEQ_IDNO：243)；W_Y_T_S_P_S_Y_W_E_N_L(SEQ_ID_NO：244)；W_Y_T_S_P_SH_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：245)；W_Y_T_S_P_S_H_F_E_N_L(SEQ_ID_NO：246)；W_Y_T_S_P_S_H_Y_E_N_L(SEQ_ID_NO：247)；W_Y_T_S_P_S_H_W_E_NL(SEQ_ID_NO：248)；L_K_R_S_P_S_M_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：249)；LY_I_S_P_S_M_P_E_N_L(SEQ_ID_NO：250)；或L_Y_R_S_P_S_M_V_E_NL(SEQ_ID_NO：251)。
本发明的化合物任选地包含细胞膜透过序列(permeantsequence)，以辅助穿越细胞膜。细胞膜透过序列可以包含多肽，例如TAT蛋白转导结构域，例如，序列Y_G_R_K_K_R_R_Q_R_R_R(SEQID_NO：252)。本发明的化合物任选地含有聚-lys和/或arg序列，以辅助穿越细胞膜。在某些实施方案中，本发明的化合物不具有能辅助细胞进入的聚-lys和/或arg序列。不具有能辅助细胞膜穿越的聚-lys/arg序列的最小序列的示例性实施方案包括但不限于：P6、P5、P4、P3、P2、P1，例如，d-Bpa、d-Ser、d-Trp、d-Ser、d-Phe-2，3，4，5，6F、d-Cha(SEQ_ID_NO：101)；d-Tyr、d-Ser、d-Pro、d-Trp、d-Ser、d-Phe-2，3，4，5，6F、d-Cha(SEQ_ID_NO：102)；d-Bpa、d-Cys、d-Trp、d-Ser、d-Phe-2，3，4，5，6F、d-Cha、d-Cys(SEQ_IDNO：103)；和d-Tyr、d-Cys、d-Pro、d-Trp、d-Ser、d-Phe-2，3，4，5，6F、d-Cha、d-Cys(SEQ_ID_NO：104)。在某些实施方案中，Cys残基是任选地环化的。
具有免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性的CBP化合物。
根据本发明的一个方面，在此提供了具有免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性的CBP化合物。已知CBP_G2关卡-废除化合物会抑制激酶和/或14-3-3蛋白，且还已知激酶和14-3-3蛋白会参与某些信号转导途径。令人惊奇地，如本文所公开的，具有G2-关卡-废除活性的CBP化合物也具有免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性。根据本发明的具有免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性的CBP化合物包括但不限于下面的CBP化合物：CBP413(SEQID_NO：105)；CBP420(SEQ_ID_NO：106)；CBP430(SEQ_ID_NO：107)；CBP431(SEQ_ID_NO：108)；CBP432(SEQ_ID_NO：109)；CBP440(SEQID_NO：110)；CBP450(SEQ_ID_NO：111)；CBP451(SEQ_ID_NO：87)；CBP452(SEQ_ID_NO：88)；CBP454(SEQ_ID_NO：112)；CBP455(SEQID_NO：113)；CBP_460(SEQ_ID_NO：114)；CBP_461(SEQ_ID_NO：115)；CBP462(SEQ_ID_NO：116)；CBP463(SEQ_ID_NO：117)；CBP464(SEQID_NO：118)；CBP465(SEQ_ID_NO：119)；CBP466(SEQ_ID_NO：120)；CBP470(SEQ_ID_NO：121)；CBP471(SEQ_ID_NO：122)；CBP481(SEQID_NO：123)；CBP500(SEQ_ID_NO：124)；CBP501(SEQ_ID_NO：80)；CBP502(SEQ_ID_NO：125)；CBP503(SEQ_ID_NO：126)；CBP504(SEQID_NO：127)；CBP505(SEQ_ID_NO：128)；CBP506(SEQ_ID_NO：129)；CBP510(SEQ_ID_NO：93)；CBP511(SEQ_ID_NO：94)；CBP512(SEQID_NO：95)；CBP601(SEQ_ID_NO：130)；CBP602(SEQ_ID_NO：131)；CBP603(SEQ_ID_NO：89)；CBP604(SEQ_ID_NO：132)；CBP605(SEQID_NO：133)；CBP606(SEQ_ID_NO：134)；CBP607(SEQ_ID_NO：90)；CBP608(SEQ_ID_NO：91)；CBP609(SEQ_ID_NO：92)；CBP700(SEQID_NO：96)；CBP701(SEQ_ID_NO：97)；CBP702(SEQ_ID_NO：98)；CBP703(SEQ_ID_NO：99)；CBP524(SEQ_ID_NO：135)；和CBP721(SEQID_NO：136)。每种前述CBP化合物的序列公开在表3中。
根据本发明的一个具体方面，具有免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性的G2-关卡-废除CBP化合物包含区域A和B，其排列成下述的任意结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11(SEQ_ID_NO：253)或P6、P7、P8、P9、P10、P11、P1、P2、P3、P4、P5(SEQ_ID_NO：253)或P1、P2、P3、P4、P5(SEQ_ID_NO：255)，其中P1和P5是Bpa，或Tyr，或Phe，或(Cha)(Phe-2，3，4，5，6-F)，或TyrTyr，或PhePhe，或占据类似于1个或2个苯-样或环己烷-样侧链结构占据的侧链空间的部分，其中该部分可以是1个或2个氨基酸或氨基酸结构/功能类似物，包括非天然氨基酸、合成的氨基酸、氨基酸模仿物和嵌合分子。位置P2和P4是任意氨基酸，且P3是Trp或占据类似于Trp侧链占据的侧链空间的任意部分。当P2和/或P3不是Arg时，位置P6、P7、P8、P9、P10、P11在5个或更多个位置包含Arg，且任意的非-Arg位置可以是任意氨基酸或没有。当P2和/或P3是Arg时，则P6-P11可以含有少于5个Arg。
本发明提供了CBP化合物，其具有上述的P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11(SEQ_ID_NO：253)或P6、P7、P8、P9、P10、P11、P1、P2、P3、P4、P5(SEQ_ID_NO：253)结构，且具有类似于化合物CBP501(SEQ_ID_NO：80)的G2关卡废除活性，其中这些CBP化合物包括但不限于：CBP500(SEQ_ID_NO：124)；CBP501(SEQID_NO：80)；CBP504(SEQ_ID_NO：127)；CBP505(SEQ_ID_NO：128)；CBP506(SEQ_ID_NO：129)；CBP510(SEQ_ID_NO：93)；CBP511(SEQID_NO：94)；CBP512(SEQ_ID_NO：95)；CBP603(SEQ_ID_NO：89)。因此，本文提供的具有免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性的CBP化合物包括但不限于：CBP500(SEQ_ID_NO：124)；CBP501(SEQID_NO：80)；CBP504(SEQ_ID_NO：127)；CBP505(SEQ_ID_NO：128)；CBP506(SEQ_ID_NO：129)；CBP510(SEQ_ID_NO：93)；CBP511(SEQID_NO：94)；CBP512(SEQ_ID_NO：95)；CBP603(SEQ_ID_NO：89)。
根据本发明的另一个方面，当提供了另一种将CBP化合物导入细胞中的方式时，例如，当通过脂质体载体将CBP化合物导入细胞中时，不需要P6-P11。因此，本发明提供了具有结构P1、P2、P3、P4、P5(SEQ_ID_NO：255)的化合物，其中P1和P5是Bpa，或Tyr，或Phe，或(Cha)(Phe-2，3，4，5，6-F)，或TyrTyr，或PhePhe，或占据类似于1个或2个苯-样或环己烷-样侧链结构占据的侧链空间的部分，其中该部分可以是1个或2个氨基酸或氨基酸结构/功能类似物，包括非天然氨基酸、合成的氨基酸、氨基酸模仿物和嵌合分子。位置P2和P4是任意氨基酸，且P3是Trp或占据类似于Trp侧链占据的侧链空间的任意部分。
具有免疫调节和抗炎活性的化合物CBP501
在一个实施方案中，CBP501(SEQ_ID_NO：80)是如本文提供的免疫调节的和/或抗炎的化合物。CBP501的氨基酸序列(SEQ_ID_NO：80)公开在表3中。使用能有效地鉴别出具有选择性G2关卡废除活性的化合物的基于表型的筛选，如美国申请系列号10/347,145所公开的，开发了细胞周期G2关卡废除肽CBP501。如以前在美国申请系列号10/347,145中所公开的，CBP501会抑制参与细胞周期G2关卡的多种激酶的磷酸化活性，包括促分裂原活化激酶p38，且CBP501会结合14-3-3蛋白。在如本文所述的本发明中，测试了CBP501对特征在于免疫障碍或炎性反应的疾病的作用，由变态反应和关节炎的动物模型得到的结果证实了CBP501具有免疫调节活性和抗炎活性。
在一个实施方案中，CBP501具有抗变态反应活性，且可以用于治疗变态反应障碍。如下面实施例1和表1所示的，发现CBP501在被动皮肤过敏症(PCA)的大鼠模型中具有抗变态反应活性，其中腹膜内施用20、10和5mg/kg的CBP501分别将变态反应抑制了93％、93％和87％。在相同的实验系统中，CBP501的效力等于或大于抗组胺二苯环庚啶-HCl。
如下面实施例2和表2所示的，发现CBP501在佐剂诱导的大鼠关节炎中具有抗炎活性，其中作为单剂在腹膜内施用10mg/kg，或每天一次5mg/kg，连续施用5天，在佐剂诱导的关节炎的急性期和晚期中都产生了显著的抗炎活性。在相同的实验系统中，CBP501的效力等于或大于氢化可的松(每天30mg/kg，进行5天)。
具有免疫调节活性和/或抗炎活性的CBP化合物CBP500、CBP504、CBP505、CBP506、CBP510、CBP511、CBP512和CBP603
具有类似于肽CBP501(SEQ_ID_NO：80)的G2关卡废除活性的CBP化合物包括但不限于CBP500(SEQ_ID_NO：124)、CBP504(SEQID_NO：127)、CBP505(SEQ_ID_NO：128)、CBP506(SEQ_ID_NO：129)、CBP510(SEQ_ID_NO：93)、CBP511(SEQ_ID_NO：94)、CBP512(SEQ_ID_NO：95)和CBP603(SEQ_ID_NO：89)。所有前述CBP化合物的序列都公开在表3中。在一个实施方案中，CBP500(SEQID_NO：124)是免疫调节的和/或抗炎的化合物，其可以用于治疗特征在于免疫障碍或炎性反应的疾病。在另一个实施方案中，CBP504(SEQ_ID_NO：127)是免疫调节的和/或抗炎的化合物，其可以用于治疗特征在于免疫障碍或炎性反应的疾病。在另一个实施方案中，CBP505(SEQ_ID_NO：128)是免疫调节的和/或抗炎的化合物，其可以用于治疗特征在于免疫障碍或炎性反应的疾病。在另一个实施方案中，CBP506(SEQ_ID_NO：129)是免疫调节的和/或抗炎的化合物，其可以用于治疗特征在于免疫障碍或炎性反应的疾病。在另一个实施方案中，CBP510(SEQ_ID_NO：93)是免疫调节的和/或抗炎的化合物，其可以用于治疗特征在于免疫障碍或炎性反应的疾病。在另一个实施方案中，CBP511(SEQ_ID_NO：94)是免疫调节的和/或抗炎的化合物，其可以用于治疗特征在于免疫障碍或炎性反应的疾病。在另一个实施方案中，CBP512(SEQ_ID_NO：95)是免疫调节的和/或抗炎的化合物，其可以用于治疗特征在于免疫障碍或炎性反应的疾病。在另一个实施方案中，CBP603(SEQ_ID_NO：89)是免疫调节的和/或抗炎的化合物，其可以用于治疗特征在于免疫障碍或炎性反应的疾病。
可以测试其它的G2-关卡-废除化合物，以确定它们的如本文所述的抗炎活性和/或免疫调节活性，且可以根据关于每一种活性的效力对化合物进行排序。在一个实施方案中，评价了公开在表3中的示例性肽和肽模仿物的抗炎活性和/或免疫调节活性，例如，如实施例5所述，并且可以开发结构-活性关系，以用于各种用途，包括药物设计。
具有抗病毒活性的化合物CBP501
根据本发明的一个方面，本发明的化合物是如本文提供的具有抗病毒活性的CBP化合物。如美国申请系列号10/347,145所公开的，CBP化合物可以抑制参与细胞周期G2关卡的多种激酶的磷酸化活性。CBP化合物能结合14-3-3蛋白，它也参与细胞周期G2关卡信号转导途径。1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)、HIV-2、猿猴免疫缺陷病毒和其它慢病毒具有会造成细胞周期G2停滞的病毒蛋白vpr或有关的蛋白(Jowett等，J.Virol.69：6304-13(1995)；Roshal等，J.Biol.Chem.May_8，2003；Stivahtis，等，J.Virol_71：4331-8(1997))。Vpr对于HIV-1在淋巴细胞和巨噬细胞中的复制是必需的(Campbell和Hirsch，J.Virol，71：5593-602(1997)；Subbramanian，等，J.Exp.Med.，187：1103-11(1998))。
根据本发明的一个具体方面，化合物CBP501(SEQ_ID_NO：80)是如本文提供的抗病毒的化合物。如实施例3和4所示，CBP501能体外地抑制HIV-1的复制，这证实了G2关卡废除剂(abrogator)(例如CBP501)的抗病毒活性。
在一个实施方案中，CBP501能抑制HIV-1复制。如下面实施例3和图1所示，CBP501通过抑制临床儿科HIV株WeJo，在外周血单核细胞(PBMC)中显示出抗病毒活性；确定了IC50(能将病毒复制抑制50％的浓度)是＝0.71μg/ml_CBP_501，确定了TC50(使细胞生存力降低50％的浓度)是＞80μg/ml_CBP501，且确定了TI(治疗指数＝TC50/IC50)是＞113。应当指出，CBP501表现出非常低的体内细胞毒性：在该实施方案中测试的最高浓度80μg/ml，几乎没有影响细胞生存力(见，图1)。已知了低细胞毒性，计算结果TC50＝＞80μg/ml_CBP501不是毒性的度量，而是估计。
在另一个实施方案中，CBP501具有针对不同组织中的不同HIV株的抗病毒活性。例如，CBP501已经抑制了PBMC中的HIV-1的WeJo株的复制，和人单核细胞/巨噬细胞中的HIV-1的Ba-L株的复制。如下面实施例4和图2所示，CBP501通过抑制单核细胞/巨噬细胞中的HIV-1的Ba-L株的复制，表现出抗HIV-1的抗病毒活性，其中确定了IC50是＝6.5μg/ml_CBP501，确定了TC50是＞80μg/ml_CBP501，且确定了TI(治疗指数＝TC50/IC50)是＞12.3。应当指出，CBP501表现出低的体内细胞毒性：在该实施方案中测试的最高浓度80μg/ml，细胞生存力仅仅降低了约25％(见，图2)，所以计算结果TC50＝＞80μg/ml_CBP501不是毒性的度量，而是估计。
具有抗病毒活性的CBP化合物CBP500、CBP504、CBP505、CBP506、CBP510、CBP511、CBP512和CBP603
具有类似于肽CBP501(SEQ_ID_NO：80)的G2关卡废除活性的CBP化合物包括但不限于CBP500(SEQ_ID_NO：124)、CBP504(SEQID_NO：127)、CBP505(SEQ_ID_NO：128)、CBP506(SEQ_ID_NO：129)、CBP510(SEQ_ID_NO：93)、CBP511(SEQ_ID_NO：94)、CBP512(SEQID_NO：95)和CBP603(SEQ_ID_NO：89)。所有前述CBP化合物的序列都公开在表3中。在一个实施方案中，CBP500(SEQ_ID_NO：124)是抗病毒的化合物，其可以用于治疗特征在于病毒感染的疾病。在另一个实施方案中，CBP504(SEQ_ID_NO：127)是抗病毒的化合物，其可以用于治疗特征在于病毒感染的疾病。在另一个实施方案中，CBP505(SEQ_ID_NO：128)是抗病毒的化合物，其可以用于治疗特征在于病毒感染的疾病。在另一个实施方案中，CBP506(SEQ_ID_NO：129)是抗病毒的化合物，其可以用于治疗特征在于病毒感染的疾病。在另一个实施方案中，CBP510(SEQ_ID_NO：93)是抗病毒的化合物，其可以用于治疗特征在于病毒感染的疾病。在另一个实施方案中，CBP511(SEQ_ID_NO：94)是抗病毒的化合物，其可以用于治疗特征在于病毒感染的疾病。在另一个实施方案中，CBP512(SEQ_IDNO：95)是抗病毒的化合物，其可以用于治疗特征在于病毒感染的疾病。在另一个实施方案中，CBP603(SEQ_ID_NO：89)是抗病毒的化合物，其可以用于治疗特征在于病毒感染的疾病。
化合物和药物组合物的施用
本发明提供了可以施用来达到需要的效果的化合物。本发明还提供了可以施用来达到需要的效果的药物组合物，其中本发明的药物组合物包含至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂，且可以任选地包含其它成分。
本发明提供了至少一种本发明的化合物和脂质体载体的组合。这种组合适用于治疗例如HIV感染的状况，其中已知该病毒会驻留在细胞内(例如，单核细胞/巨噬细胞)，且还已知脂质体会积累在那些细胞中。
本发明提供了至少一种本发明的化合物的制品，所述的化合物具有细胞膜透过序列，以辅助穿越细胞膜，如上所述。
根据能达到需要的效果的任意方案或途径，可以全身地、区域地(例如，指向器官或组织)或局部地(例如，腔内或局部地在皮肤上)施用本发明的化合物。每天(例如，以低剂量)，或间歇地(例如，每隔一天、每周一次等，以高剂量)，可以作为单剂或多剂施用化合物。可以通过吸入(例如，气管内的)、经口的、静脉内的、动脉内的、血管内的、鞘内的、腹膜内的、肌内的、皮下的、腔内的、经皮的(例如，局部的)或跨粘膜的(例如，口的、阴道的、子宫的、直肠的或鼻的)送递，施用化合物和药物组合物。通过持续释放(例如，随时间推移的逐步灌注)或在快速灌注方式(single_bolus)中，可以多次施用化合物和药物组合物。
术语“受试者”指动物，一般地是哺乳动物，例如灵长类动物(人、猿、长臂猿、黑猩猩、猩猩、猕猴)，家畜(狗、猫、鸟)，饲养动物(马、牛、山羊、绵羊、猪)和实验动物(小鼠、大鼠、兔、豚鼠)。受试者包含动物疾病模型。
施用的量一般地是“有效量”或“足够量”，它是足以产生需要的效果的量。因此，有效量是能诱导G2关卡废除和下述的一种或多种的量：抑制或降低对炎症、关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘、花粉病或特应性的易感性；减少与炎症、关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘、花粉病或特应性有关的一种或多种症状；抑制或降低对病毒感染、特别是HIV感染的易感性；减少与病毒感染、特别是HIV感染有关的一种或多种症状。
有效量可以客观地或主观地减少或降低与炎症、关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘、花粉病或特应性或有关的障碍或状况有关的症状的严重性或频率。例如，能减少痒感、炎症、疼痛、排出(discharge)或任何其它症状或有关状况的本发明的化合物的量，是能产生令人满意的临床终点的有效量。有效量也包含用另一种药物治疗炎症、关节炎、自身免疫病、胶原病、变态反应、哮喘、花粉病或特应性的治疗量(例如，剂量)或频率的减少，认为它是令人满意的临床终点。
有效量可以客观地或主观地减少或降低与病毒感染、特别是HIV感染，或有关的障碍或状况有关的症状的严重性或频率。例如，能减少疼痛、发热、皮肤障碍、体重丧失、恶心、腹泻或任何其它症状或病毒感染有关状况的本发明的化合物的量，是能产生令人满意的临床终点的有效量。有效量也包含用另一种抗病毒药物、特别是抗-HIV药物治疗量(例如，剂量)或频率的减少，认为它是令人满意的临床终点。
能导致受试者状况的改善或治疗益处的本发明的方法的持续时间可以是相对短的，例如改善可以持续几小时、几天或几周，或延续更长的时间段，例如几月或几年。有效量不需要完全消除状况或障碍的任意或所有症状。因而，当存在短时间段的或长时间段的受试者状况的主观或客观改善时，如使用任意的前述标准或本领域已知的适用于确定障碍或状况的状态的其它标准所确定的，则达到了有效量的令人满意的临床终点。如本文所述的或本领域已知的，提供一种或多种有益效果的有效量称作受试者状况的“改善”或对受试者的“治疗益处”。
在动物研究的基础上，或任选地在人临床试验中，可以确定本发明的化合物的有效量。技术人员能够明白可能影响治疗特定受试者所需的剂量或时间选择的各种因素，包括，例如，受试者的总体健康、年龄或性别，障碍或状况的严重性或病期，以前的治疗，对不想要的副作用的易感性，所需的临床结果，或其它障碍或状况的存在。这些因素可能影响提供足以实现治疗益处的量所需的剂量或时间选择。
本发明的化合物在筛选中的用途
本发明提供了使用本发明的化合物筛选具有抗炎活性和/或免疫调节活性和/或抗病毒活性的化合物的方法。
使用包含一种或多种本发明的肽或肽模仿物化合物的竞争测定，优选地使用一种或多种具有已知治疗效果的化合物，可以筛选实验化合物。根据一个方面，通过在有本发明的标记化合物存在的情况下，将组织样品与实验化合物的浓度系列一起温育，并测量结合到每种组织样品上的标记的化合物的量，确定了实验化合物与本发明的标记化合物竞争结合位点的能力。应当理解，在有已知量的实验化合物存在的情况下，结合到组织样品上的标记的化合物的量的降低，表明该实验化合物会竞争与本发明的标记化合物相同的结合位点。为了用于竞争性筛选测定，可以用任何可检测的标记物标记本发明的化合物，但是所述标记物不会妨碍化合物结合它的作用位点和实现治疗效果的能力。合适的标记物包括但不限于放射性标记、荧光标记、产色标记、生物素、链霉抗生物素蛋白和地高辛。本领域的技术人员可以使用标准技术来确定实验化合物对本发明的标记化合物结合的结合位点的结合亲和力。
根据另一个方面，通过测量实验化合物取代本发明的治疗性化合物在测定系统中引起已知反应的能力，确定了实验化合物的效力。应当理解，本发明的治疗性化合物具有免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性。还应当理解，用于测量本发明的治疗性化合物引起的反应的测定系统可以直接测量免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性，例如，在疾病的动物模型或患有该疾病的人受试者中。或者，用于测量本发明的治疗性化合物引起的反应的测定系统可以通过测量例如，基因表达、蛋白修饰(例如，激酶-介导的磷酸化)、免疫或炎性反应的介质的释放、免疫或炎性反应的介质效应的阻断、细胞分化、细胞募集、细胞增殖等，间接测量免疫调节活性和/或抗炎活性和/或抗病毒活性。在一个示例性的实施方案中，筛选了实验化合物的抑制组胺释放的能力，并将造成特定水平的抑制所需的实验化合物浓度与造成相同水平的抑制所需的本发明的化合物浓度进行了对比。在有些实施方案中，治疗性化合物会引起复杂的治疗反应，并通过测量，例如，如实施例1和2所述的在人疾病动物模型中的免疫调节或抗炎作用，或通过如实施例3和4所述的在人疾病的细胞培养物模型中的抗病毒活性，确定了治疗性化合物的效力。可以筛选实验化合物在测定系统中引起与本发明的治疗性化合物引起的相同的治疗反应的能力。在某些实施方案中，可以在相同测定系统中测量实验化合物和本发明的治疗性化合物，从而提供了一种方法，由此可以筛选实验化合物的加强(提高，增强)由本发明的化合物引起的治疗反应的能力。
根据另一个方面，在它们的结构的基础上，本发明的化合物可以用于鉴别潜在有效的化合物，其中对本发明的化合物进行的结构-活性研究，例如，如实施例5所述，能提供对比未知实验化合物的结构和具有已知抗炎活性和/或免疫调节活性和/或抗病毒活性的本发明化合物的结构的方法。本发明的化合物可以用于产生结构-活性数据库，其可以用于评价和选择要筛选的实验化合物。这样的结构-活性数据库也可以用于设计新的要筛选的实验化合物，其中预期新实验化合物会表现出提高的活性/性质，和测试目前的结构-活性模型的有效性。通过产生从选定的识别出的试剂的组合合成新的实验化合物的说明，可以实现源自结构-活性数据库的预测。
已经描述了本发明的许多实施方案。然而，应当明白，可以进行各种修改，而不脱离本发明的精神或范围。因此，下面的实施例意在解释而不是限制权利要求书所述的发明范围。
实施例
实施例1.CBP501的抗大鼠被动皮肤过敏症的活性
评价了CBP501(SEQ_ID_NO：80)在Wistar大鼠的被动皮肤过敏症(PCA)模型中的抗变态反应活性。在用卵清蛋白和Evans_Blue染料的混合物攻击前30分钟，以20、10和5mg/kg的剂量，腹膜内地(IP)施用CBP501。20、10和5mg/kg的CBP501证实了非常显著的抗变态反应作用，分别相对于载体对照组抑制了93％、93％和87％。同时进行使用抗组胺二苯环庚啶-HCl的实验作为对照：腹膜内1mg/kg的二苯环庚啶-HCl表现出显著的抗变态反应作用(87％抑制)。
材料与方法
将CBP501溶解到0.9％NaCl中。在用卵清蛋白和Evans_Blue染料的混合物攻击前30分钟，腹膜内地(IP)施用20、10和5mg/kg的CBP501。
动物：MDS_Pharma_Services-Taiwan_Ltd.的动物饲养中心提供了雄性或雌性Wistar大鼠。6只动物的空间分配是45×23×21cm。在使用前，将所有动物都维持在卫生环境中，在控制的温度(21.5-22.5℃)和湿度(50％-70％)环境中，12小时光照-黑暗周期，持续至少一周，饲养在MDS_Pharma_Services-Taiwan_Laboratory中。通常根据涉及动物的生物医学研究的国际指导原则(InternationalGuiding_Principles_for_Biomedical_Research_InvolvingAnimals)(CIOMS公开号ISBN_92_90360194，1985)，进行包括圈养(housing)、动物的实验和处置在内的该工作的所有方面。
化学试剂：使用了二苯环庚啶-HCl(RBI-美国)、无水乙醇(Merck，德国)、蒸馏水(内部的(in-house))Evans_Blue(Fluka，瑞士)和卵清蛋白(Sigma-Aldrich，美国)。
施用方法：通过在背侧面的2个点上皮内注射反应素的(IgE)抗卵清蛋白血清(0.05ml)前16小时，被动敏化了5组重80+/-10g的Wistar-衍生的雄性大鼠，每组三(3)只。以5、10和20mg/kg腹膜内施用CBP501。施用CBP501后30分钟内，用卵清蛋白(1mg)和Evans_Blue染料(5mg)的混合物静脉内地(IV)攻击动物。攻击后30分钟，处死动物。
结果：对于每只动物，取2次测量的伤痕直径的平均值，并如下进行打分：如果为＜0.05cm，则为0，如果为0.05-0.2cm，则为1，如果为0.2-0.4cm，则为2，如果为0.4-0.6cm，则为3，如果为0.6-0.8cm，则为4，和如果为＞0.8cm，则为5。每只动物的最大可能分数总计2×5＝10。与载体对照组相比，将得到的PCA蓝染色的伤痕抑制50％或更多，指示着可能的抗变态反应活性。结果如下面的表1所示，其中用星号(*)标记显著变化。
__表1.CBP501对大鼠被动皮肤过敏症(PCA)的作用
__处理 __途径 __剂量 __N __PCA反应__第一点 __PCA反应__第二点 __总PCA__反应 __％抑制
__载体 __IP __5ml/kg __1__2__3 __5__5__5 __5__5__5 __30 __0
__CBP501 __IP __20mg/kg __1__2__3 __0__0__1 __0__0__1 __2 __93*
__CBP501 __IP __10mg/kg __1__2__3 __0__0__1 __0__0__1 __2 __93*
__CBP501 __IP __5mg/kg __1__2__3 __0__1__1 __0__1__1 __4 __87*
__二苯环庚啶 __IP __1mg/kg __1__2__3 __0__1__1 __0__1__1 __4 __87*
实施例2.CBP501的抗佐剂诱导的关节炎的活性
在完全弗氏佐剂(CFA)-诱导的大鼠关节炎中，评价了实验物质CBP501(SEQ_ID_NO：80)的可能的抗炎活性。CFA是一种含有分枝杆菌细胞壁组分的油包水乳剂，当用作佐剂时，其会加强对注射的抗原的体液抗体反应。因为CFA也会刺激局部免疫反应，所以注射CFA自身也会提供有用的关节炎动物模型(佐剂诱导的关节炎)。以10mg/kg作为单剂，或以每天一次2.5和5mg/kg，连续5天，腹膜内地(IP)施用CBP501。在CFA注射后4小时(记为第1天)和在第5天，测量右后爪体积，并在第14和18天，测量对侧左后爪体积。在该模型中，10mg/kg(单剂)和5mg/kg(×5剂)的CBP501在急性期和晚期中都表现出显著的抗炎活性。但是，2.5mg/kg(×5剂)的CBP501仅仅在急性期中表现出中等的、但是非显著的活性，且在晚期中无活性。同时进行了使用氢化可的松的实验作为对照：以每天30mg/kg，持续5天，施用氢化可的松，在急性期中表现出显著活性，且在晚期中表现出接近显著的活性。结果显示在表中，其中用星号(*)标记了显著值。这些结果表明，10mg/kg_IP或5mg/kg×5_IP的CBP501，在CFA-诱导的大鼠关节炎中表现出显著的抗炎活性。
材料与方法
实验物质和给药模式：以5ml/kg的体积，将CBP501溶于0.9％NaCl中。在第1天，以10mg/kg，一次腹膜内地(IP)注射CBP501。每天一次IP施用2.5或5mg/kg的CBP501、单独的载体(载体对照)或氢化可的松(30mg/kg)，连续5天。在用CFA攻击前1小时，进行第一次给药。
动物：从Charles_River_Japan_Inc得到了雄性Lewis大鼠。6只动物的空间分配是45×23×21cm。在使用前，将所有动物都维持在控制的温度(23-25℃)和湿度(60-70％)环境中，12小时光照-黑暗周期，持续至少一周，饲养在MDS_Pharma_Services-TaiwanLaboratory中。允许大鼠自由获得大鼠的标准实验室食物(Lab_Diet，Rodent_Diet，PMI_Nutrition_International，美国)和自来水。通常根据涉及动物的生物医学研究的国际指导原则(CIOMS公开号ISBN92_90360194，1985)，进行包括圈养、动物的实验和处置在内的该工作的所有方面。
化学试剂：使用了无致热原的盐水(Sintong，R.O.C.)、氢化可的松(Sigma-Aldrich，美国)、矿物油(Wako，日本)和结核分枝杆菌(Mycobacterium_tuberculosis)(DIFCO，美国)。
装置：在这些实验中使用了动物笼(ShinTeh，R.O.C.)，玻璃注射器(1ml和2ml，Mitsuba，日本)，皮下注射针头(25G×1”，Top_Corporation，日本)，容积测量器(plethysmometer)(目录号7150，UGO_Basile，意大利)，水室(water_cell)(25mm直径，目录号7157，UGO_Basile，意大利)，大鼠天平(2.5g-500g，Misaki，日本)和大鼠口针(oral_needle)(Natsume，日本)。
方法：使用了5组重160±10g的Lewis衍生的雄性大鼠，每组5只。以10mg/kg(单剂)或2.5和5mg/kg(每天一次，连续5天)，腹膜内地施用了实验物质CBP501。在第1天首次给药(记为第1天)后1小时，将含有杀死的结核分枝杆菌的悬浮液(0.3mg溶于0.1ml轻矿物油中)的完全弗氏佐剂(CFA)注射进右后爪的脚底下区域。通过容积测量器和水室(25mm直径)，测量了后爪体积：在第0天(CFA攻击前)、第1天和第5天，测量右爪(注射了CFA)；在第0天、第14天和第18天，测量左爪(未注射CFA)。在即将首次给药前和在最后一次给药后1小时，称量大鼠的重量。对于CFA-注射的载体对照大鼠，第5天与第1天相比爪体积的增加(炎症的急性期)通常是0.7-0.9ml；第18天与第14天相比(炎症的晚期)的增加通常是0.2-0.4ml。因而，通过在急性期和晚期过程中计算出的值，确定了该模型的抗炎活性。在第0天和第18天，也称量了动物；在该时间段，CFA-注射的载体对照动物的体重一般增加了20-50g。认为与载体处理的对照相比，30％或更大(＞30％)的爪体积减少是显著的。结果如下面表2所示，其中用星号(*)标记了显著的抑制值(与载体对照相比，＞30％)。
__表2.CBP501对佐剂关节炎的发展的作用
__处理 __途径 __剂量 __％抑制，相对__于第(1-5)天 __载体处理的对照，第__(14-18)天
__CBP501 __IP __10mg/kg __61* __31*
__CBP501 __IP __5mg/kg/剂×5剂 __51* __34*
__CBP501 __IP __2.5mg/kg/剂×5剂 __27 __-11
__氢化可的松 __P0 __30mg/kg/剂×5剂 __42* __29
实施例3.CBP501对PBMC中的HIV-1复制的抑制
使用临床儿科HIV株WeJo，测试了CBP501针对外周血单核细胞(PBMC)中的HIV-1的抗病毒活性。PBMC源自正常的HIV-1-阴性的供体，并在能促进细胞存活和HIV复制的条件下培养。通过检测样品中的胞外HIV-1p24蛋白的量，测量了抗病毒活性，其中p24水平的降低指示着抗病毒活性。通过四氮唑染料还原方法，测量了细胞毒性。分析了100μg/ml_CBP501原液的系列稀释液的抗病毒活性。使用该化合物的系列稀释液进行了实验，产生了0.3125-80μg/ml_CBP501的系列浓度。结果如图1所示。
如图1所示，确定了IC50(能将病毒复制抑制50％的浓度)是＝0.71μg/ml_CBP501，确定了TC50(使细胞生存力降低50％的浓度)是＞80μg/ml_CBP501(应当指出，在测试的最高浓度80μg/ml，几乎没有影响细胞生存力)，且确定了TI(治疗指数＝TC50/IC50)是＞113。应当指出，CBP501在图1中也称作SF322。
实施例4.CBP501对人巨噬细胞中的HIV-1复制的抑制
使用HIV株Ba-L，评价了CBP501在单核细胞/巨噬细胞中的抗病毒活性。单核细胞/巨噬细胞源自正常的HIV-1-阴性的供体，并在能促进细胞存活和HIV复制的条件下培养。通过检测样品中的胞外HIV-1p24蛋白的量，测量了抗病毒活性，其中p24水平的降低指示着抗病毒活性。通过四氮唑染料还原方法，测量了细胞毒性。分析了100μg/ml_CBP501原液的系列稀释液的抗病毒活性。使用该化合物的系列稀释液进行了实验，产生了0.3125-80μg/ml_CBP_501的系列浓度。结果如图2所示。
如图2所示，确定了IC50(能将病毒复制抑制50％的浓度)是＝6.5μg/ml_CBP501，确定了TC50(使细胞生存力降低50％的浓度)是＞80μg/ml_CBP501(应当指出，在测试的最高浓度80μg/ml，细胞生存力仅仅降低了约25％)，且确定了TI(治疗指数＝TC50/IC50)是＞12.3。应当指出，CBP501在图2中也称作SF322。
实施例5.本发明的示例性的肽和肽模仿物的结构-活性关系
如上面实施例1-4所述，测试了如表3所示的本发明的示例性的肽和肽模仿物的抗炎活性、免疫调节活性和抗病毒活性。通过采用美国申请系列号10/347,145中公开的方法，可以确定结构-活性关系。简而言之，通过进行实验来确定每种化合物关于一类活性的效力，随后根据它们的关于每类活性的效力，即(a)抗炎活性；(b)免疫调节活性；和/或(c)抗病毒活性，对化合物进行排序，确定了表3所列的示例性化合物的结构-活性关系。应当理解，本领域的技术人员可以选择实验系统来确定每种化合物关于任意种类活性(试图确定它的结构-活性)的效力。还应当理解，本领域的技术人员可以选择能确定超过一类活性的实验系统，例如，实验系统可以包含变态反应模型(例如实施例1所述的PCA模型)和实施例2所述的关节炎模型，以测量要测试的化合物的免疫调节活性和抗炎活性。
为了确定表3所列的示例性化合物关于抗炎活性的结构-活性关系，进行了实验来确定每种化合物关于它的抗炎活性的效力，例如，使用上面实施例2所述的实验系统来定量地测量炎性反应，并根据它们在实验系统中作为抗炎剂的效力，对化合物进行排序。如实施例2所述的关节炎模型也适用于确定化合物关于免疫调节活性的效力。
为了确定表3所列的示例性化合物关于免疫调节活性的结构-活性关系，进行了实验来确定每种化合物关于它的免疫调节活性的效力，例如，使用上面实施例1所述的实验系统来定量地测量免疫反应，并根据它们的关于免疫调节活性的效力，对化合物进行排序。
为了确定表3所列的示例性化合物关于抗病毒活性的结构-活性关系，进行了实验来确定每种化合物关于它的抗病毒活性的效力，例如，使用如实施例3或4所述的实验系统来定量地测量病毒感染的指示物(在这里，是病毒复制)，并根据它们的关于抗病毒活性的效力，对化合物进行排序。
对于每类活性，通过检查具有高水平活性、中等水平活性和低水平活性的化合物的结构，并鉴定出具有理想水平活性的化合物的共有特征，确定了结构-活性关系。
表3.示例性的肽和肽模仿物的序列、SEQ_ID_NO和CBP编号
__肽和肽模仿物的序列 SEQ_ID_NO __CBP编号
__(1-Tyr)(1-Gly)(1-Arg)(1-Lys)(1-Lys)(1-Arg)(1-Arg)(1-Gln)(1-__Arg)(1-Arg)(1-Arg)(1-Cha)(1-Phe-2，3，4，5，6-F)(1-Arg)(1-Ser)(1-__Pro)(1-Ser)(1-Tyr)(1-Tyr) SEQ_IDNO：105 __CBP413
__(1-Tyr)(1-Gly)(1-Arg)(1-Lys)(1-Lys)(1-Arg)(1-Arg)(1-Gln)(1-__Arg)(1-Arg)(1-Arg)(1-Cha)(1-Phe-2，3，4，5，6-F)(1-Arg)(1-Ser)(1-__Pro)(1-Ser)(1-Tyr) SEQ_IDNO：106 __CBP420
__(1-Arg)(1-Arg)(1-Arg)(1-Cha)(1-Phe-2，3，4，5，6-F)(1-Arg)(1-Ser)(1-__Pro)(1-Ser)(1-Tyr)(1-Tyr) SEQ_IDNO：107 __CBP430
__(1-Arg)(1-Arg)(1-Gln)(1-Arg)(1-Arg)(1-Arg)(1-Cha)(1-Phe-__2，3，4，5，6-F)(1-Arg)(1-Ser)(1-Pro)(1-Ser)(1-Tyr)(1-Tyr) SEQ_IDNO：108 __CBP431
__(1-Arg)(1-Arg)(1-Gln)(1-Arg)(1-Arg)(1-Arg)(1-Cha)(1-Phe-__2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(1-Pro)(1-Ser)(1-Tyr) SEQ_IDNO：109 __CBP432
__(1-Tyr)(1-Gly)(1-Arg)(1-Lys)(1-Lys)(1-Arg)(1-Arg)(1-Gln)(1-__Arg)(1-Arg)(1-Arg)(1-Cha)(1-Phe-2，3，4，5，6-F)(1-氨基十一酸)__(1-Tyr)(1-Tyr) SEQ_IDNO：110 __CBP440
__(d-Tyr)(d-Tyr)(d-Ser)(1-Gly)(d-Ser)(d-Arg)(d-Phe-2，3，4，5，6-__F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-__Lys)(d-Lys)(d-Arg)(1-Gly)(d-Tyr) SEQ_IDNO：111 __CBP450
__(d-Tyr)(d-Ser)(d-Pro)(1-Trp)(1-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) SEQ_ID_NO：87 _CBP451
__(d-Tyr)(d-Ser)(1-Pro)(1-Trp)(1-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) SEQ_ID_NO：88 _CBP452
__(d-Tyr)(d-Ser)(d-Pro)(1-Trp)(1-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Pro)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) SEQ_IDNO：112 __CBP454
__(d-Tyr)(d-Ser)(1-Pro)(1-Trp)(1-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(1-Pro)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) SEQ_IDNO：113 __CBP455
__(1-Tyr)(1-Tyr)(1-氨基十一酸)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-__Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Lys)(d-__Lys)(d-Arg)(1-Gly)(d-Tyr) SEQ_IDNO：114 __CBP460
__(1-Tyr)(1-氨基十一酸)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Lys)(d-Lys)(d-__Arg)(1-Gly)(d-Tyr) SEQ_IDNO：115 __CBP461
__(1-Tyr)(1-氨基十一酸)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha) SEQ_IDNO：116 __CBP462
__(1-氨基十一酸)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Lys)(d-Lys)(d-Arg)(1-__Gly)(d-Tyr) SEQ_IDNO：117 __CBP463
__(1-氨基十一酸)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha) SEQ_IDNO：118 __CBP464
__(1-氨基十一酸)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) SEQ_IDNO：119 __CBP465
__(1-8-氨基辛酸)(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Arg)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) SEQ_IDNO：120 __CBP466
__(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha) SEQ_IDNO：121 __CBP470
__肽和肽模仿物的序列 _SEQ_ID_NO __CBP编号
__(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-__Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：122 __CBP471
__(d-Tyr)(d-Ser)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)__(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：123 __CBP481
__(d-Tyr)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)__(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：124 __CBP500
__(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：80 __CBP501
__(d-Bpa)(1-8-氨基辛酸)(d-Cha)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：125 __CBP502
__(d-Bpa)(1-8-氨基辛酸)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：126 __CBP503
__(d-Asp)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-__Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：127 __CBP504
__(d-Bpa)(d-Asp)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-__Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：128 __CBP505
__(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Asp)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-__Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：129 __CBP506
__(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-__Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa) _SEQ_ID_NO：93 __CBP510
__(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)__(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha) _SEQ_ID_NO：94 __CBP511
__(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-__Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa) _SEQ_ID_NO：95 __CBP512
__(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-__Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：130 __CBP601
__(d-Bpa)(1-8-氨基辛酸)(d-Bpa)(d-Cha)(d-Arg)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：131 __CBP602
__(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe4No2)(d-Cha)(d-Arg)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：89 __CBP603
__(d-Bpa)(d-Pro)(d-Trp)(d-Pro)(d-Phe4NO2)(d-Cha)(d-Arg)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：132 __CBP604
__(d-Bpa)(d-Pro)(d-Trp)(d-Pro)(d-Phe4NO2)(d-Nal2)(d-Arg)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：133 __CBP605
__(d-Phe4NO2)(d-Pro)(d-Trp)(d-Pro)(d-Phe4NO2)(d-Cha)(d-Arg)__(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：134 __CBP606
__(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：90 __CBP607
__(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-__Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg) _SEQ_ID_NO：91 __CBP608
__(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha)(d-__Lys)(d-Lys)(d-Lys)(d-Lys)(d-Lys)(d-Lys) _SEQ_ID_NO：92 __CBP609
__(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-__2，3，4，5，6-F)(d-Cha) _SEQ_ID_NO：96 __CBP700
__(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-__2，3，4，5，6-F)(d-Cha) _SEQ_ID_NO：97 __CBP701
__(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-__Arg)(d-Phe-2，3，4，5，6-F)(d-Cha) _SEQ_ID_NO：98 __CBP702
__(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-__2，3，4，5，6-F)(d-Cha) _SEQ_ID_NO：99 __CBP703
__肽和肽模仿物的序列 __SEQ_ID_NO __CBP编号
__(d-Bpa)(d-Cys)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2，3，4，5，6F)(d-Cha)(d-Cys) __SEQ_ID__NO：135 __CBP524
__(d-Tyr)(d-Cys)(d-Pro)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2，3，4，5，6F)(d-__Cha)(d-Cys) __SEQ_ID__NO：136 __CBP721

Claims (40)

1.通过施用有效量的G2-关卡-废除肽或肽模仿物，治疗特征在于免疫障碍、炎性反应或病毒感染的疾病的方法，所述的肽或肽模仿物包含结构P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11(SEQID_NO：253)或P6、P7、P8、P9、P10、P11、P1、P2、P3、P4、P5(SEQID_NO：253)，其中：
P1是Bpa、Tyr、Phe、(Cha)(Phe-2，3，4，5，6-F)、TyrTyr、PhePhe或占据类似的侧链空间的部分；
P2是任意氨基酸；
P3是Trp或占据类似的侧链空间的部分；
P4是任意氨基酸；
P5是Bpa、Tyr、Phe、(Cha)(Phe-2，3，4，5，6-F)、TyrTyr、PhePhe或占据类似的侧链空间的部分；且
P6、P7、P8、P9、P10、P11包含至少一个Arg，且另外其中任意的非-Arg位置是任意氨基酸或没有。
2.权利要求1的方法，其中P6、P7、P8、P9、P10、P11包含5个Arg。
3.权利要求1的方法，其中在P1处的部分包含1个或2个氨基酸或氨基酸结构/功能类似物。
4.权利要求1的方法，其中在P5处的部分包含1个或2个氨基酸或氨基酸结构/功能类似物。
5.权利要求1的方法，包含施用CBP500(SEQ_ID_NO：124)。
6.权利要求1的方法，包含施用CBP501(SEQ_ID_NO：80)。
7.权利要求1的方法，包含施用CBP504(SEQ_ID_NO：127)。
8.权利要求1的方法，包含施用CBP505(SEQ_ID_NO：128)。
9.权利要求1的方法，包含施用CBP506(SEQ_ID_NO：129)。
10.权利要求1的方法，包含施用CBP510(SEQ_ID_NO：93)。
11.权利要求1的方法，包含施用CBP511(SEQ_ID_NO：94)。
12.权利要求1的方法，包含施用CBP512(SEQ_ID_NO：95)。
13.权利要求1的方法，包含施用CBP603(SEQ_ID_NO：89)。
14.权利要求1的方法，其中所述疾病的特征在于免疫障碍。
15.权利要求1的方法，其中所述疾病的特征在于炎性反应。
16.权利要求1的方法，其中所述疾病的特征在于免疫障碍和炎性反应。
17.权利要求1的方法，其中所述疾病是炎症。
18.权利要求1的方法，其中所述疾病是关节炎。
19.权利要求1的方法，其中所述疾病是自身免疫疾病。
20.权利要求1的方法，其中所述疾病是胶原病。
21.权利要求1的方法，其中所述疾病是变态反应。
22.权利要求1的方法，其中所述疾病是哮喘。
23.权利要求1的方法，其中所述疾病是花粉病。
24.权利要求1的方法，其中所述疾病是特应性。
25.权利要求1的方法，其中所述疾病的特征在于病毒感染。
26.权利要求1的方法，其中所述疾病的特征在于病毒感染和免疫障碍。
27.权利要求1的方法，其中所述疾病的特征在于病毒感染和炎性反应。
28.权利要求1的方法，其中所述疾病是HIV_AIDS。
29.权利要求1的方法，其中所述肽或肽模仿物通过抑制病毒复制治疗疾病。
30.权利要求30的方法，其中所述肽或肽模仿物能抑制HIV复制。
31.筛选具有免疫调节活性、抗炎活性或抗病毒活性的化合物的方法，其包括：
(a)提供实验化合物；
(b)提供标记的化合物，其中该化合物是G2-关卡-废除肽或肽模仿物，其包含结构P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11(SEQ_ID_NO：253)或P6、P7、P8、P9、P10、P11、P1、P2、P3、P4、P5(SEQ_ID_NO：253)，其中：
P1是Bpa、Tyr、Phe、(Cha)(Phe-2，3，4，5，6-F)、TyrTyr、PhePhe或占据类似的侧链空间的部分；
P2是任意氨基酸；
P3是Trp或占据类似的侧链空间的部分；
P4是任意氨基酸；
P5是Bpa、Tyr、Phe、(Cha)(Phe-2，3，4，5，6-F)、TyrTyr、PhePhe或占据类似的侧链空间的部分；且
P6、P7、P8、P9、P10、P11包含至少一个Arg，且另外其中任意的非-Arg位置是任意氨基酸或没有；
(c)在有已知量的步骤(b)的标记的化合物存在的情况下，使组织样品接触已知量的实验化合物；和
(d)测量结合到组织样品上的步骤(b)的标记的化合物的量。
32.权利要求31的方法，其中将许多组织样品与实验化合物的浓度系列一起温育，其中所述浓度系列包含许多已知量的实验化合物。
33.权利要求31的方法，其中所述步骤(b)的标记的化合物具有免疫调节活性。
34.权利要求31的方法，其中所述步骤(b)的标记的化合物具有抗炎活性。
35.权利要求31的方法，其中所述步骤(b)的标记的化合物具有抗病毒活性。
36.筛选具有免疫调节活性、抗炎活性或抗病毒活性的化合物的方法，其包括：
(a)提供实验化合物；
(b)提供具有免疫调节活性、抗炎活性或抗病毒活性的治疗性化合物，其中治疗性化合物能在测定系统中引起已知的反应，且另外其中化合物是G_2-关卡-废除肽或肽模仿物，其包含结构P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11(SEQ_ID_NO：253)或P6、P7、P8、P9、P10、P11、P1、P2、P3、P4、P5(SEQ_ID_NO：253)，其中：
P1是Bpa、Tyr、Phe、(Cha)(Phe-2，3，4，5，6-F)、Tyr_Tyr、PhePhe或占据类似的侧链空间的部分；
P2是任意氨基酸；
P3是Trp或占据类似的侧链空间的部分；
P4是任意氨基酸；
P5是Bpa、Tyr、Phe、(Cha)(Phe-2，3，4，5，6-F)、TyrTyr、PhePhe或占据类似的侧链空间的部分；且
P6、P7、P8、P9、P10、P11包含至少一个Arg，且另外其中任意的非-Arg位置是任意氨基酸或没有；
(c)向测定系统施用已知量的实验化合物，并确定实验化合物引起的反应；
(d)向测定系统施用已知量的治疗性化合物，并确定实验性化合物引起的反应；且
(e)对比实验化合物引起的反应和治疗性化合物引起的反应。
37.权利要求36的方法，其中所述治疗性化合物引起的反应指示着免疫调节活性。
38.权利要求36的方法，其中所述治疗性化合物引起的反应指示着抗炎活性。
39.权利要求36的方法，其中所述治疗性化合物引起的反应指示着抗病毒活性。
40.权利要求36的方法，其中向相同的测定系统中施用实验化合物和治疗性化合物。
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