CN110234337A - 中和流感病毒的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能够结合和/或中和流感病毒，特别是包含H1亚型1的HA的甲型流感病毒的新颖化合物，特别是缩氨酸大环肽类，并且涉及包含此类化合物的药物组合物。本发明还涉及拟肽5化合物在流感病毒感染的诊断、预防和/或治疗中的用途。

Description

中和流感病毒的化合物
技术领域
本发明涉及医学领域。本发明涉及能够结合和/或中和流感病毒，特别是包含H1亚型的HA的甲型流感病毒的新颖化合物，并且涉及包含此类化合物的药物组合物。本发明还涉及结合和/或中和流感病毒的化合物在流感病毒感染的诊断、预防和/或治疗中的用途。
背景技术
季节性甲型流感是一个重要的公共健康问题，每年在全球范围内夺去超过250,000人的生命，同时产生数百万的经济负担。当新的病毒出现时，大流行性流感爆发，并在全球范围内感染免疫力低下或没有免疫力的人群，甚至对人类健康构成更大的威胁；例如，据估计1918年“西班牙流感”大流行造成了5千万人死亡。高致病性禽流感(HPAI)受到持续关注，已经显示其在感染的人群中造成了高于50％的死亡率。H5以及H7流感病毒在世界某些地方的家禽中流行。目前，这些病毒似乎不能在人与人之间轻易传播，但针对禽类H5的最新数据表明仅几个氨基酸的变化就足以使这种病毒能够在哺乳动物体内模型系统中通过气溶胶传播来扩散。
近来已经描述了能够广泛中和甲型流感病毒和/或乙型流感病毒的抗体，例如CR9114(如披露于WO 2013/007770中)、CR6261(披露于WO 2008/028946中)、FI6(描述于以下文献中：Corti等人,Science[科学]333,850-856(2011))。已经显示了这些抗体与多种血凝素蛋白相互作用并中和广谱的流感株。由于其效力和广度，目前正在研发此类抗体用于针对重症患者的治疗处理和针对属于高风险群体的人的预防应用。然而，据预计这类产品及其肠胃外给药的较高成本将限制单克隆抗体在更大群体中的使用。
目前可用的预防和/或治疗流感感染的其他药剂也与严苛的限制有关。抗病毒药物(如神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir))以及M2抑制剂(金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine))如果在感染晚期给药，效力有限，并且广泛使用可能导致抗性病毒株的出现。此外，奥司他韦在成人中的使用与恶心、呕吐、精神病学影响和肾脏事件等不良反应有关。
此外，流感疫苗的效力已经示出对于高危患者(老年人)来说不太理想，并且循环流感病毒的永久性抗原变化需要每年对流感疫苗配制品进行改变以确保流感疫苗株与循环流感株之间实现最相近的可能的匹配。
由于这种蛋白质具有大的序列变异性，作为用于预防和/或治疗流感感染的替代性策略，作用于血凝素(HA)的新颖流感抗病毒药物的发现也受到了阻碍。因此，迄今为止所描述的血凝素配体仅显示对有限数量的密切相关的流感株有活性。近期发现的广泛中和抗体靶向流感HA的茎上的特异性表位。结合至该表位与病毒逃逸的低概率和结合宽度的增加相关，从而解决了现有流感抗病毒药物的最重要问题。然而，抗体是大分子，并且其生产可能难度大且花费高。
鉴于由甲型流感病毒引起的呼吸系统疾病的严重程度、和季节性流行病的严重经济影响、以及大流行病的持续风险，持续需要对抗甲型流感病毒具有广泛活性并且可以作为用于预防或治疗流感感染的药物使用的新型有效的抑制剂。
发明内容
本发明提供了新颖的化合物，特别是线性肽类和大环化合物，这些化合物能够特异性结合至甲型流感病毒株的血凝素(HA)，所述甲型流感病毒株(例如，如：H1N1毒株A/加利福尼亚州(California)/07/2009和A/新喀里多尼亚(New Caledonia)/20/1999)包含H1亚型的HA。至少一些本发明的化合物具有对抗包含H1亚型的HA的甲型流感病毒株(例如，如：H1N1毒株A/加利福尼亚州/07/2009和A/新喀里多尼亚/20/1999)的中和活性。至少一些化合物具有对抗至少两种不同的H1流感病毒株的中和活性。
在某些实施例中，本发明的化合物包含以下序列/式：
CapN-Tyr-X1-Asp-Pro-X2-Gly-X3-X4-Gly-X5-[Met/Nlu]-CapC
其中CapN和CapC可以是包含0-10个残基的任何氨基酸序列；
X1是任何带电的、亲水的或极性的L氨基酸或D氨基酸，以及任何非经典的亲水的、带电的或极性的L氨基酸或D氨基酸；
X2是疏水性的、脂肪族的或芳香族的[经典的或非经典的]氨基酸，其前提是X2不是脯氨酸；
X3是小的或中等的脂肪族的或疏水性的L氨基酸，优选地不大于150Da；
X4是小的脂肪族的或疏水性的L氨基酸，优选地不大于100Da；并且
X5是任何极性的或带电的L氨基酸或D氨基酸。
在某些实施例中，这些化合物的长度在11至17个氨基酸之间。
在某些实施例中，这些化合物具有以下序列/式：
CapN-Tyr-[Glu/Arg]-Asp-Pro-{Leu/Ph5]-Gly-Val-[Alu/Abu]-Gly-Gly-[Met/Nlu]-CapC
其中CapN是[Pro|Gly]-Val-Ser-Leu并且CapC＝Gly-Val-Tyr-D-Pro和CapN，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或
其中CapN是{Suc}-Val-Ser-Leu并且Cap N是Gly-Val-Tyr-{NH2}，其中CapN和CapC不相连；或
其中CapN是D-Pro-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-[Pro/Gly]，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或
其中CapN是[Gly|Pro]-Leu并且CapC是Gly-Dsp-Pro，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或
其中CapN是{Suc}-Cys-Leu并且CapC是ly-Cys-{NH2}，并且其中CapN和CapC通过Cys残基之间的半胱氨酸桥连接；或
其中CapN是Leu并且CapC是Gly-Gly，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或
其中CapN是Leu并且CapC是Gly，并且CapN和CapC通过头对尾键合连接；或
其中CapN是{Suc}-Cys并且CapC是Cys-{NH2}，并且CapN和CapC通过半胱氨酸残基之间的半胱氨酸桥连接。
在某些实施例中，该化合物选自下组，该组由以下组成：
Suc-Cys-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Cys-NH2(SEQ IDNO:1)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Met-Cys-NH2(SEQ IDNO:2)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Ph5-Gly-Val-Abu-Gly-Glu-Met-Cys-NH2(SEQ IDNO:3)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Nlu-Cys-NH2(SEQ IDNO:4)，其通过半胱氨酸桥环化；
Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Gly(SEQ ID NO:5)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Cys-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Cys-NH2(SEQ ID NO:6)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Cys-NH2(SEQ ID NO:7)，其通过半胱氨酸桥环化；
Pro-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-D-Pro(SEQ IDNO:8)，其通过头对尾键合环化；
Gly-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Ph5-Gly-Val-Abu-Gly-Gly-Met-Gly-D-Pro(SEQ IDNO:9)，其通过头对尾键合环化；
Gly-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-D-Pro(SEQ IDNO:10)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Cys-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Met-Gly-Cys-NH2(SEQ ID NO:11)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:12)；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:13)；
D-Pro-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Pro(SEQ ID NO:14)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Nlu-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:15)；
D-Pro-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Gly(SEQ ID NO:16)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Ph5-Gly-Val-Abu-Gly-Glu-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:17)；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:18)；
Pro-Val-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-D-Pro(SEQ ID NO:19)，其通过头对尾键合环化；
Gly-Val-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-D-Pro(SEQ ID NO:20)，其通过头对尾键合环化；
Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly(SEQ ID NO:21)，其通过头对尾键合环化；和
Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Cys(SEQ ID NO:22)，其通过半胱氨酸桥环化。
本发明还提供了包含药学上可接受的载体或稀释剂以及如本文所述的至少一种化合物的药物组合物。
本发明还涉及用于诊断、预防和/或治疗流感的如本文所述的化合物。
具体实施方式
在促成了本发明的研究中，开发了结合和/或中和流感病毒的新颖化合物。特别地，提供了一系列肽类线性和大环化合物，这些化合物模拟广泛流感病毒中和抗体的作用，但优选地长度仅在11至17个氨基酸之间。本发明的化合物显示出至少对包含H1亚型的HA的流感病毒株(例如，如：H1N1流感病毒株A/加利福尼亚州/07/2009和A/新喀里多尼亚/20/1999)具有竞争性结合活性。本发明的至少一些化合物还显示出具有对抗包含H1亚型的HA的甲型流感病毒株(例如，如：H1N1流感病毒株A/加利福尼亚州/07/2009和A/新喀里多尼亚/20/1999)的中和活性。相对于抗流感抗体，本发明的化合物提供了与例如抗血凝素抗体相关的若干优点，这些优点包括尺寸小(1.3-1.9kDa)、化学生产成本低、工程化为多聚形式的操作简单、以及潜在支持非注射给药途径的高稳定性。
在第一方面，本发明因此提供了包含以下序列的化合物：
CapN-Tyr-X1-Asp-Pro-X2-Gly-X3-X4-Gly-X5-[Met/Nlu]-CapC
其中CapN和CapC可以是包含0-10个残基的任何氨基酸序列；
X1是任何带电的、亲水的或极性的L氨基酸或D氨基酸，以及任何非经典的亲水的、带电的或极性的L氨基酸或D氨基酸；
X2是疏水性的、脂肪族的或芳香族的[经典的或非经典的]氨基酸，其前提是X2不是脯氨酸；
X3是小的或中等的脂肪族的或疏水性的L氨基酸，优选地不大于150Da；
X4是小的脂肪族的或疏水性的L氨基酸，优选地不大于100Da；并且
X5是任何极性的或带电的L氨基酸或D氨基酸。
本发明的化合物基于单域抗体SD1038的CDR3序列，其描述于共同未决的专利申请WO 2016/124768中。长度为20个氨基酸的CDR3的序列被定义为：
His1-Val2-Ser3-Leu4-Tyr5-Arg6-Asp7-Pro8-Leu9-Gly10-Val11-Ala12-Gly13-Gly14-Met15-Gly16-Val17-Tyr18-Trp19-Gly20(SEQ ID NO:23)。
使用该CDR3序列，已经通过框架区中的环化以及通过使用多种接头设计了多种环肽。
根据本发明，X1因此可以是任何带电的、亲水的或极性D或L氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、或天冬酰胺，以及可以是任何非经典的亲水的、带电的或极性的L氨基酸或D氨基酸，例如鸟氨酸、瓜氨酸；
X2可以是任何疏水性的、脂肪族的或芳香族的氨基酸，经典的或非经典的，然而其前提是X2不是脯氨酸；
X3可以是任何小的(即<100Da)或中等的(即<150Da)脂肪族的或疏水性的L氨基酸，例如缬氨酸、异亮氨酸、别-异亮氨酸、氨基丁酸或甲硫氨酸、或其紧密衍生物；
X4可以是任何小的(即<100Da)脂肪族的或疏水性的L氨基酸，例如丙氨酸、氨基丁酸、三氟丙氨酸、2-氨基-3-丁烯酸、2-氨基-3-丁炔酸或其衍生物；并且
X5可以是任何极性的或带电的L氨基酸或D氨基酸。
根据本发明，CapN和CapC可以是缺失的或可以是任何单个氨基酸或具有2至10个氨基酸的链，其中CapN和CapC可通过共价键(例如：通过引导N-端至C-端环化、插入接头序列、或半胱氨酸桥)以形成大环化合物。连接CapN和CapC的其他方式也是可能的。
在本发明的某些实施例中：
CapN是[Pro|Gly]-Val-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-Tyr-D-Pro和CapN，其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；
CapN是{Suc}-Val-Ser-Leu并且CapN是Gly-Val-Tyr-{NH2}，其中CapN和CapC不相连；
CapN是D-Pro-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-[Pro/Gly]，其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；
CapN是[Gly|Pro]-Leu并且CapC是Gly-Dsp-Pro，其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；
CapN是{Suc}-Cys-Leu并且CapC是ly-Cys-{NH2}，其中CapN和CapC通过在CapN和CapC中Cys残基之间的半胱氨酸桥连接；
CapN是Leu并且CapC是Gly-Gly，其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；
CapN是Leu并且CapC是Gly，其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或
CapN是{Suc}-Cys并且CapC是Cys-{NH2}，并且CapN和CapC通过在CapN和CapC中半胱氨酸残基之间的半胱氨酸桥连接。
在某些实施例中提供的化合物，其中：
X1是精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸；
X2是丙氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸；
X3是缬氨酸、异亮氨酸、别-异亮氨酸、L-2-氨基丁酸或甲硫氨酸、或其紧密衍生物；
X4是丙氨酸、L-2-氨基丁酸、三氟丙氨酸、2-氨基-3-丁烯酸、2-氨基-3-丁炔酸、或其衍生物；并且
X5是甘氨酸、丙氨酸、或丝氨酸。
本发明的化合物能够特异性结合至包含H1亚型的HA的甲型流感病毒株(例如，如：H1N1流感病毒株A/加利福尼亚州/07/2009和/或A/新喀里多尼亚/20/1999)。
在某些实施例中，这些化合物能够特异性结合包含H1亚型的HA的至少两种、优选地至少三种、更优选地至少四种不同的流感病毒株。
在某些实施例中，这些化合物还能够中和包含H1亚型的HA的甲型流感病毒株(例如，如：H1N1流感病毒株A/加利福尼亚州/07/2009和/或A/新喀里多尼亚/20/1999)。在某些实施例中，这些化合物能够中和包含H1亚型的HA的至少两种、优选地至少三种、更优选地至少四种不同的流感病毒株。
在某些实施例中，这些化合物能够结合至少一种流感病毒，该流感病毒包含来自系统发育组1的另一亚型(例如H2、H5、和/或H9亚型)的HA。
本文所用的术语“特异性结合”是指结合感兴趣的蛋白质的表位(即HA)的化合物，但不实质性地识别和结合在包含抗原生物分子的混合物的样品中的其他分子。通常，本发明的化合物结合组1的甲型流感病毒的HA，其亲和常数(Kd值)低于10μM、优选地低于1μM、更优选地低于0.1μM、甚至更优选地低于10nM、甚至更优选地低于1nM。
如本说明书中通篇使用的，与甲型流感病毒相关的术语“流感病毒亚型”是指由血凝素(H)和神经氨酸酶(N)病毒表面蛋白的不同组合表征的甲型流感病毒株。甲型流感病毒亚型可以由其H号表示，例如像“包括所述H1或H5亚型的HA的流感病毒”、或“H1流感病毒”、“H5流感病毒”，或由H号和N号的组合表示，例如像“流感病毒亚型“H1N1”或“H5N1”。术语流感病毒“亚型”具体包括这样的亚型中的所有个体流感病毒“株”，这些“株”通常由于血凝素和/或神经氨酸酶的突变而不同，并且显示出不同的致病性谱，并且包括天然分离物以及人造突变体或重配体等。这些株还可以被称为病毒亚型的各种“分离物”。因此，如在此使用的，术语“株”和“分离物”可以互换使用。这些甲型流感病毒亚型可以通过参考其系统发育组进一步分类。因此，系统发育分析表明了将流感血球凝集素细分为两个主要的组：尤其是在系统发育组1(“组1”流感病毒)中的H1、H2、H5和H9亚型，以及尤其是在系统发育组2(“组2”流感病毒)中的H3、H4、H7和H10亚型。
根据本发明的氨基酸可以是二十个天然存在的氨基酸或其变体中的任何一种(例如，像D-氨基酸(具有手性中心的氨基酸的D-对映异构体))或非天然存在于蛋白质中的任何变体。表4显示了标准氨基酸的缩写和特性。由通用遗传密码的密码子直接编码的20种氨基酸称为标准或经典氨基酸。其余氨基酸称为非标准或非经典氨基酸。一些氨基酸具有特殊的性质，例如，如半胱氨酸，其可以与其他半胱氨酸残基形成共价二硫键；脯氨酸，其形成多肽骨架的循环；以及甘氨酸，其比其他氨基酸更具柔韧性。
如本文所使用的，与本发明的化合物相关的术语“中和(neutralizing或neutralization)”指化合物抑制流感病毒在受试者体外和/或体内复制的能力，而不论通过何种机制实现中和。在一些实施例中，本发明的化合物通过在病毒附着于靶细胞后抑制病毒膜和细胞膜的融合来中和流感病毒。如本文所使用的，与本发明的化合物相关的术语“交叉中和(cross-neutralizing或cross-neutralization)”是指中和甲型流感的不同亚型的流感病毒株的能力。可以例如如本文所述的测量中和活性。测量中和活性的替代性试验描述于例如WHO Manual on Animal Influenza Diagnosis and Surveillance,Geneva:World Health Organisation,2005,version 2002.5[关于动物流感诊断和监视的WHO手册，日内瓦：世界卫生组织，2005，2002.5版本]中。典型地，如在体外病毒中和测定(VNA)中确定的，例如在实例中所述，本发明的化合物具有1μM或更少，优选地100nM或更少，更优选地10nM或更少的中和活性。
在某些实施例中，本发明的化合物具有以下序列：
CapN-Tyr-[Glu/Arg]-Asp-Pro-lLeu/Ph5]-Gly-Val-[Alu/Abu]-Gly-Gly-[Met/Nlu]-CapC
其中CapN是[Pro|Gly]-Val-Ser-Leu并且CapC＝Gly-Val-Tyr-D-Pro和CapN，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；
其中CapN是{Suc}-Val-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-Tyr-{NH2}，其中CapN和CapC不相连；或
其中CapN是D-Pro-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-[Pro/Gly]，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或
其中CapN是[Gly|Pro]-Leu并且CapC是Gly-Dsp-Pro，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或
其中CapN是{Suc}-Cys-Leu并且CapC是ly-Cys-{NH2}，并且其中CapN和CapC通过在CapN和CapC中Cys残基之间的半胱氨酸桥连接；或
其中CapN是Leu并且CapC是Gly-Gly，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或
其中CapN是Leu并且CapC是Gly，并且CapN和CapC通过头对尾键合连接；或
其中CapN是{Suc}-Cys并且CapC是Cys-{NH2}，并且CapN和CapC通过在CapN和CapC中半胱氨酸残基之间的半胱氨酸桥连接。
在本申请中全文使用的，Suc＝琥珀酰；Ph5＝(S)-2-氨基-5-苯基戊酸；Abu＝L-2-氨基丁酸，和Nlu＝L-正亮氨酸。肽序列中表示之间的[]指示的是氨基酸残基的可能的替代残基，而肽序列中表示之间的{}指示的是氨基酸残基的可能的替代物，其可能省略氨基酸残基。
根据本发明，“头对尾键合”是指在线性肽的C和N末端之间形成肽键。
在某些实施例中，该化合物选自下组，该组由以下组成：
Suc-Cys-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Cys-NH2(SEQ IDNO:1)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Met-Cys-NH2(SEQ IDNO:2)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Ph5-Gly-Val-Abu-Gly-Glu-Met-Cys-NH2(SEQ IDNO:3)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Nlu-Cys-NH2(SEQ IDNO:4)，其通过半胱氨酸桥环化；
Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Gly(SEQ ID NO:5)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Cys-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Cys-NH2(SEQ ID NO:6)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Cys-NH2(SEQ ID NO:7)，其通过半胱氨酸桥环化；
Pro-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-D-Pro(SEQ IDNO:8)，其通过头对尾键合环化；
Gly-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Ph5-Gly-Val-Abu-Gly-Gly-Met-Gly-D-Pro(SEQ IDNO:9)，其通过头对尾键合环化；
Gly-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-D-Pro(SEQ IDNO:10)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Cys-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Met-Gly-Cys-NH2(SEQ ID NO:11)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:12)；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:13)；
D-Pro-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Pro(SEQ ID NO:14)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Nlu-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:15)；
D-Pro-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Gly(SEQ ID NO:16)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Ph5-Gly-Val-Abu-Gly-Glu-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:17)；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:18)；
Pro-Val-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-D-Pro(SEQ ID NO:19)，其通过头对尾键合环化；
Gly-Val-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-D-Pro(SEQ ID NO:20)，其通过头对尾键合环化；
Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly(SEQ ID NO:21)，其通过头对尾键合环化；和
Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Cys(SEQ ID NO:22)，其通过半胱氨酸桥环化。
本发明的化合物可以通过本领域任何熟知的程序制备，特别是通过利用自动化固相肽合成仪的完善化学合成程序，然后进行色谱纯化来制备。
本发明进一步提供了包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及如本文所述的一种或多种化合物的药物组合物。“药学上可接受的赋形剂”可以是与活性分子(例如根据本发明的化合物)组合用于制备适合的组合物的任何惰性物质。药学上可接受的赋形剂是在所用剂量和浓度下对接受者无毒并且与配制品的其他成分相容的赋形剂。药学上可接受的赋形剂广泛适用并且在本领域中是已知的。根据本发明的药物组合物可以进一步包括至少一种其他的治疗剂、预防剂和/或诊断剂。所述另外的治疗剂和/或预防剂可以是例如还能够预防和/或治疗流感病毒感染的药剂，例如像M2抑制剂(例如，金刚胺、金刚烷乙胺)和/或神经氨酸酶抑制剂(例如，扎那米韦、奥司他韦)。这些可以与本发明的化合物组合使用。本文中的“组合”意指作为单独的配制品或作为单一组合的配制品同时地进行，或作为单独配制品以任何顺序按照顺序给予方案进行。
在另外的方面，本发明提供了如本文所述的用于诊断、预防和/或治疗流感的化合物。本发明还提供了如本文所述的化合物在制造用于诊断、预防和/或治疗流感的药物中的用途。如在此使用的，术语“流感”或“流感病毒感染或疾病”是指由流感病毒感染细胞或受试者而产生的病理状况。在具体的实施例中，该术语是指由流感病毒引起的呼吸系统疾病。如在此使用的，术语“流感病毒感染”意指通过流感病毒在细胞或受试者中繁殖和/或存在的侵染。流感病毒感染可以发生在小群体中，但还可以在季节性流行病中，或更严重地在数百万个体处于风险中的全球大流行病中传播到世界各地。本发明提供可以中和引起此类季节性流行病以及潜在的大流行病的流感株感染的化合物。在某些实施例中，这些化合物用于诊断、预防和/或治疗甲型流感病毒感染，优选地由来自系统发育组1的甲型流感病毒株(例如包含H1亚型的HA的流感病毒株)引起的甲型流感病毒感染。
本发明进一步提供了用于在受试者中预防和/或治疗流感的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如本文所述的化合物。术语“治疗有效量”是指如本文定义的化合物用于预防、改善和/或治疗由流感病毒感染引起的病症有效的量。预防和/或治疗可以靶向易受流感感染影响的患者群组。这样的患者群组包括但不限于例如老年人(例如≥50岁、≥60岁并且优选地≥65岁)、年幼者(例如≤5岁、≤1岁)、住院的患者、以及已经用抗病毒化合物进行治疗但已经显示出不充分抗病毒应答的已被感染的患者。
本发明的化合物可以例如静脉内、鼻内、经口吸入、肺、皮下、皮内、玻璃体内、口服、肌内等给予至受试者。最佳的给予途径将受多种因素的影响，这些因素包括活性分子的物理化学性质、临床表现的紧急性、以及活性分子的血浆浓度与所希望的治疗效果之间的关系。
本发明进一步提供了检测样品中甲型流感病毒的方法，其中该方法包括以下步骤：a)使所述样品与诊断有效量的根据本发明的化合物接触，以及b)确定所述化合物是否特异性结合样品中的分子。该样品可以是生物样品，该生物样品包括但不限于来自(潜在地)被感染的受试者的血液、血清、组织或其他生物材料。(潜在地)被感染的受试者可以是人类受试者，但是也可以使用本发明的化合物对被怀疑是流感病毒携带者的动物测试流感病毒的存在。
在以下非限制性实例中进一步阐明了本发明。
实例
实例1：本发明化合物的合成
设计了一组22种本发明的化合物，这些化合物包含通式：
CapN-Tyr-X1-Asp-Pro-X2-Gly-X3-X4-Gly-X5-[Met|Nlu]-CapC
表1中列出了本发明的示例性化合物：
表1.本发明的示例性化合物
通过如下所述的手动固相Fmoc肽化学法制备所有肽。氨基酸侧链官能团被保护为N-Boc(W)、O-t-Bu(D,E,S,Y)、C-t-Bu(C)、和N-Pbf(R)基团(Boc：叔丁氧基羰基，t-Bu：叔丁基，Fmoc：9-芴甲氧羰酰基，Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基)。
所有的化学药品(天然氨基酸和非天然氨基酸、树脂、试剂和溶剂)都得自商业供应商。通过HPLC和质谱法评估肽的纯度和特性。
线性肽
通过手动固相Fmoc肽化学法在Rink酰胺MBHA树脂(0.53mmol/g)上制备线性肽。将树脂在DMF(二甲基甲酰胺)中溶胀1小时，并用在DMF中的20％哌啶(2×15min)处理，以去除Fmoc。在2当量的DIPEA(N,N-二异丙基乙基胺)的存在下，使用经0.95当量的HBTU((2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)活化的3倍过量的Fmoc-氨基酸进行所有酰化反应，使用1.5至2小时的耦合时间。通过在DIPEA(10当量)(1小时)存在下用琥珀酸酐(5当量)处理肽-树脂来进行N-端琥珀酰化。
将肽将从该树脂上剪切下来并用三氟乙酸/茴香硫醚/1,2-乙二硫醇/水(90:5:2.5:2.5)去保护，持续3小时。过滤去除树脂，然后将滤液倒入冰冷的叔丁基甲基醚中，导致粗肽沉淀。用RP-HPLC(反相高效液相色谱)进行最终纯化。
二硫化物环化肽
二硫化物环化受碘离子氧化的影响。将如上所述制备的粗线性肽前体溶于水/乙腈(7:3)中，并添加碘溶液(0.1M甲醇溶液)直至观察到反应混合物的永久变色。随后冻干，得到用RP-HPLC纯化的粗环化肽。
头对尾内酰胺环化肽
据上述方案，通过手动固相Fmoc肽化学法在甘氨酸预加载的2-氯三苯甲基氯树脂(0.5mmol/g)上制备线性肽。通过在二氯甲烷/六氟异丙醇/三氟乙醇/三异丙基硅烷的混合物(6.5:2:1:0.5)中将该肽树脂涡流一小时，将这些肽从该树脂上剪切下来。滤除树脂，并且通过添加冷的叔丁基甲基醚从滤液中沉淀出肽。将肽在真空下干燥，并在随后的内酰胺环化步骤中原样使用。
通过将线性侧链去保护的肽溶解在DMF(0.001M)中，以高稀释度进行内酰胺环化，向其中滴加在DMF中的PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，2当量，0.004M)和N-甲基吗啉(6当量，0.012M)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌直到观察到其完全转化。减压下除去溶剂，得到环化肽，将所述环化肽通过在室温下用三氟乙酸/茴香硫醚/1,2-乙二硫醇/水(90:5:2.5:2.5)的混合物处理持续三小时，以完全去保护。将反应混合物倒入冰冷的叔丁基甲基醚中，使得粗肽沉淀。用RP-HPLC完成最终纯化。
使用ZORBAX Eclipse XDB-C18柱(5μm，4.6x 150mm)以0.8mL/min的流速和30℃的柱温在安捷伦1200HPLC系统上进行高效液相色谱(HPLC)。起于10％B至的50％B的应用线性AB梯度(2％B/min)，然后是从2.6％B/min至90％B的线性AB梯度(溶剂A：在水中0.1％TFA，溶剂B：在ACN中0.05％TFA)。使用二极管阵列检测器(DAD)和质量选择检测器(MSD)完成检测。由实验质荷比(m/z)计算肽质量。
实例2：化合物与流感HA的结合以及化合物与其他HA结合剂的竞争
设计了结合竞争研究，以测试本发明的化合物与具有HA上已知表位的其他良好表征的HA结合蛋白(例如，如CR9114、CR6261、和HB80.4)的竞争。这些表位位于HA的主干部位(HA的病毒膜近端部分)或HA的头部(HA的病毒膜远端部分)(出于对照目的)。如果观察到竞争，则假定两个分子在HA的表面上结合相似的或至少重叠的表位。与HA头部和主干部位结合剂的竞争被解释为非特异性结合。
对此，建立了依赖于由HA特异性结合剂结合的生物素化全长和三聚HA蛋白(Protein Sciences[蛋白质科学]，10μL，在50μL中最终浓度为0.5nM)的AlphaLISA竞争测定(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))。在室温(RT)下孵育1h后，使用两种珠(使用了识别HA的链霉亲和素供体珠(10μL，10μg/mL)和识别IgG的抗Fc珠(10μg/mL))检测HA和结合剂之间的相互作用。如果在室温下孵育另外一个小时后，激发的供体珠(680nm)和受体珠紧密相邻，则可以测量作为受体珠发光信号的能量转移(单线态氧)(珀金埃尔默公司EnVision读板仪)。处于这种均质测定形式的信号强度直接与两种结合配偶体之间的结合强度(亲和力/亲合力)成比例。取决于其亲和力和浓度(通常在从100nM至0.5pM的范围内测试)，竞争者(化合物)可以破坏AlphaLISA信号，导致在SPSS中用标准的四参数逻辑非线性回归模型拟合的Sigmoidal抑制剂曲线。计算的pIC50值显示于表2中。
表2.计算的pIC50值
如通过与众所周知的结合分子竞争所示，本发明的化合物结合至HA。在alphalisa测定中，最佳化合物-CP141085-的IC50达13nM。作用最小的肽与10μM范围内的IC50竞争。基于NCBI流感数据库中可用的序列，已经证明了两种H1毒株H1/Cal和H1/Nca的活性，这两种毒株代表了两种最丰富的H1茎部表位并且覆盖了截至2011年的所有茎部表位序列变异的60％。总之，如通过与众所周知的在10μM至接近10nM范围内的HA结合分子竞争所示，本发明的化合物结合至HA。
实例3：化合物的流感病毒中和活性和细胞毒性
在病毒中和测定(VNA)中分析化合物预防流感病毒感染哺乳动物细胞的能力。为此目的，将人类肺上皮衍生的Calu-3细胞(ATCC，目录号HTB-55)接种在96孔板(4E+04细胞/孔)中，并在37℃和10％ CO2下在完全DMEM(包含1x MEM非必需氨基酸，2mM L-谷氨酰胺和10％ FBSHI，来源：澳大利亚；博科公司(Gibco))中孵育至少7天。为VNA准备好约90％汇融度的极化的Calu-3细胞和已建立的紧密连接。在测定当天，从在不完全DMEM(包含2mM L-谷氨酰胺，1×青霉素/链霉素(pen/strep))中稀释2倍的化合物原料(溶于PBS 0.1％ BSA，0.1％吐温(Tween)5％ DMSO，500nM起始浓度)制备样品稀释板。将样品稀释板离心(1000g，持续15min)以除去潜在的聚集物。然后将在不完全DMEM中的5TCID50/50μL流感病毒(在Calu-3细胞上预滴定)添加到样品稀释板中，并在37℃和10％ CO2下孵育1小时。移除细胞中的培养基，并用补充有3％ FBS的50μL不完全DMEM替代。然后将100μL的病毒/化合物混合物添加到所述细胞中，得到150μL的总测定体积，终浓度为1％ FBS。在37℃和10％ CO2下孵育4天后，将细胞用PBS洗涤，并在室温(RT)下用200μL/孔80％丙酮固定15min。流感感染的水平通过流感核蛋白(NP)ELISA来确定。使用以1:1000稀释于PBS中的1％ BSA中的第一抗体抗Flu-A-NP(Abbiotec公司，克隆5D8)，并在RT下以300rpm振荡孵育1小时。用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温(Tween))洗涤细胞三次后，添加第二抗体(抗小鼠HRP，1:2000)，并在RT下以300rpm振荡孵育1小时。洗涤细胞三次后，添加50μL/孔POD化学发光底物，并在BiotekSynergy Neo读板仪(Biotek Synergy Neo Plate Reader)上读取发光前孵育2-5min。化合物的pIC50用SPSS软件计算。结果呈现于表3中：
表3.pIC50值
总之，本发明的一些化合物达到对抗A/新喀里多尼亚的微摩尔中和活性，这表明蛋白水解稳定性增加。
表4.标准氨基酸、缩写和特性

Claims (10)

1.一种化合物，该化合物包含以下序列：
CapN-Tyr-X1-Asp-Pro-X2-Gly-X3-X4-Gly-X5-[Met/Nlu]-CapC，
其中CapN和CapC各自是包含0-10个残基的氨基酸序列；
X1是任何带电的、亲水的或极性的L氨基酸或D氨基酸，以及任何非经典的亲水的、带电的或极性的L氨基酸或D氨基酸；
X2是疏水性的、脂肪族的或芳香族的、经典的或非经典的氨基酸，其前提是X2不是脯氨酸；
X3是小的或中等的脂肪族的或疏水性的L氨基酸；
X4是小的脂肪族的或疏水性的L氨基酸；并且
X5是任何极性的或带电的L氨基酸或D氨基酸，
并且其中该化合物能够特异性结合至甲型流感病毒株的血凝素(HA)，该甲型流感病毒株包含H1亚型的HA。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物还能够中和包含H1亚型的HA的甲型流感病毒株。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中该包含H1亚型的HA的甲型流感病毒株是H1N1流感病毒株A/加利福尼亚州/07/2009或A/新喀里多尼亚/20/1999。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
X1是精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸；
X2是丙氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸；
X3是缬氨酸、异亮氨酸、别-异亮氨酸、L-2-氨基丁酸或甲硫氨酸、或其紧密衍生物；
X4是丙氨酸、L-2-氨基丁酸、三氟丙氨酸、2-氨基-3-丁烯酸、2-氨基-3-丁炔酸、或其衍生物；并且
X5是甘氨酸、丙氨酸、或丝氨酸。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
CapN是[Pro|Gly]-Val-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-Tyr-D-Pro和CapN，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；
CapN是{Suc}-Val-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-Tyr-{NH2}，其中CapN和CapC不相连；
CapN是D-Pro-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-[Pro/Gly]，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；
CapN是[Gly|Pro]-Leu并且CapC是Gly-Dsp-Pro，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；
CapN是{Suc}-Cys-Leu并且CapC是ly-Cys-{NH2}，并且其中CapN和CapC通过在CapN和CapC中Cys残基之间的半胱氨酸桥连接；
CapN是Leu并且CapC是Gly-Gly，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；
CapN是Leu并且CapC是Gly，并且CapN和CapC通过头对尾键合连接；或
CapN是{Suc}-Cys并且CapC是Cys-{NH2}，并且CapN和CapC通过在CapN和CapC中半胱氨酸残基之间的半胱氨酸桥连接。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，该化合物包括以下序列：
CapN-Tyr-[Glu/Arg]-Asp-Pro-lLeu/Ph5]-Gly-Val-[Alu/Abu]-Gly-Gly-[Met/Nlu]-CapC，其中CapN和CapC如权利要求5中所定义。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
Suc-Cys-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Cys-NH2(SEQ ID NO:1)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Met-Cys-NH2(SEQ ID NO:2)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Ph5-Gly-Val-Abu-Gly-Glu-Met-Cys-NH2(SEQ ID NO:3)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Nlu-Cys-NH2(SEQ ID NO:4)，其通过半胱氨酸桥环化；
Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Gly(SEQ ID NO:5)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Cys-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Cys-NH2(SEQID NO:6)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Cys-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Cys-NH2(SEQID NO:7)，其通过半胱氨酸桥环化；
Pro-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-D-Pro(SEQ ID NO:8)，其通过头对尾键合环化；
Gly-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Ph5-Gly-Val-Abu-Gly-Gly-Met-Gly-D-Pro(SEQ ID NO:9)，其通过头对尾键合环化；
Gly-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-D-Pro(SEQ ID NO:10)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Cys-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Met-Gly-Cys-NH2(SEQID NO:11)，其通过半胱氨酸桥环化；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:12)；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:13)；
D-Pro-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Pro(SEQID NO:14)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Nlu-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:15)；
D-Pro-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Gly(SEQID NO:16)，其通过头对尾键合环化；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Ph5-Gly-Val-Abu-Gly-Glu-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:17)；
Suc-Val-Ser-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Met-Gly-Val-Tyr-NH2(SEQ ID NO:18)；
Pro-Val-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-D-Pro(SEQ ID NO:19)，其通过头对尾键合环化；
Gly-Val-Ser-Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Val-Tyr-D-Pro(SEQ ID NO:20)，其通过头对尾键合环化；
Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly(SEQ ID NO:21)，其通过头对尾键合环化；和
Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Cys(SEQ ID NO:22)，其通过半胱氨酸桥环化。
8.一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及根据前述权利要求中任一项所述的化合物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，用于在诊断、预防和/或治疗流感中使用。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物在制造用于诊断、预防和/或治疗流感的药物中的用途。
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