CN1127514C - 抗癌的肽类 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下面式(I)的新肽：R1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(G)S-K，其中R1，R2，A，B，D，E，G，K，X，和s具有说明书给出的定义，并描述了其制备方法。该新的肽类具有抗肿瘤作用。
Description
本发明提供新的肽及其衍生物，与dolastatin-10和-15(美国专利4879276和No.4816444)及WO93/23424中描述的化合物相比，本发明新的肽及其衍生物有效提供治疗癌症的提高的治疗功效。
本发明化合物包括式I的新肽
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(G)s-K I
其中
R1是氢，甲基，或乙基；
R2是甲基；或乙基；或
R1-N-R2一起是吡咯烷环；
A是缬氨酰，异亮氨酰，别异亮氨酰，2-叔丁基甘氨酰，2-乙基甘氨
酰，正亮氨酰，或正缬氨酰残基；
B是N-甲基-缬氨酰，N-甲基-正缬氨酰，N-甲基-亮氨酰，N-甲基
-异亮氨酰，N-甲基-2-叔丁基甘氨酰，N-甲基-2-乙基甘氨酰，
或N-甲基-正亮氨酰残基；
D是脯氨酰，高脯氨酰，羟基脯氨酰，或噻唑烷-4-羰基残基；
E是脯氨酰，高脯氨酰，羟基脯氨酰，噻唑烷-4-羰基，反-4-氟-L-
脯氨酰，顺-4-氟-L-脯氨酰，反-4-氯-L-脯氨酰或顺-4-氯-
L-脯氨酰残基；
X是乙基，丙基，丁基，异丙基，仲丁基，叔丁基，环丙基，或环戊基；
G是L-2-叔丁基甘氨酰，D-2-叔丁基甘氨酰，D-缬氨酰，D-异亮
氨酰，D-亮氨酰，D-正缬氨酰，1-氨基戊基-1-羰基，或2，2-二
甲基甘氨酰残基；
s是0或1；
K是-NH-C1-8-烷基，-NH-C3-8-链烯基，-NH-C3-8-炔基，-NH-C6-8-
环烷基，-NH-C1-4-链烯烃-C3-8-环烷基，C1-4-烷基-N-C1-6-烷基，
其中除了N-甲氧基-N-甲基氨基，N-苄基氨基，或N-甲基-N-
苄基氨基残基外，这些残基中的一个CH2可以被O或S置换，
一个H可以被苯基或氰基置换，或者1，2或3个H可以被F置
换，或者K是 
或
和其生理上耐受的酸的盐。特别地K可以是
-NHCH3，-NHCH2CH3，-NH(CH2)2CH3，-NH(CH2)3CH3，-NH(CH2)4CH3，-NH(CH2)5CH3，-NH(CH2)6CH3，-NHCH(CH2)7CH3，-NHCH(CH3)2，-NHCH(CH3)CH2CH3，-NHCH(CH2CH3)2，-NHCH(CH2CH2CH3)2，-NHC(CH3)3，-NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3，-NHCH(CH3)CH(CH3)2，-NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2，-NHCH(CH3)C(CH3)3，-NH-环己基，-NH-环庚基，-NH-环辛基，-N(CH3)OCH2CH3，-N(CH3)OCH2CH2CH3，-N(CH3)OCH(CH3)2，-N(CH3)O(CH2)3CH3，-N(CH3)OCH2C6H5，-NH(CH2)2C6H5，-NH(CH2)3C6H5，-NHCH(CH3)C6H5，-NHC(CH3)2C6H5，-NHC(CH3) 2CH2CH3，-NHC(CH3)(CH2CH3)2，-NHCH[CH(CH3)2]2，-NHC(CH3)2CN，-NHCH(CH3)CH(OH)C6H5，-NHCH2-环己基
，-NHCH2C(CH3)3，-NHCH2CH(CH3)2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-NHCH2CF3，-NHCH(CH2F)2，-NHCH2CH2F，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2SCH3，-NHCH2CHCH2，-NH-C(CH3)2CH＝CH2，-NHC(CH3)2C≡CH，-NHC(CH2CH3)2C≡CH，-NHC(CH3)2CH2CH2OH，-NH(CH2CH2O)2CH2CH3，-NHC(CH3)2CH(CH3)2，-NHC(CH3)2CH2CH2CH3，-NHC(CH3)2CH2C6H5，-N(OCH3)CH(CH3)2，-N(OCH3)CH2CH3，-N(OCH3)CH2CH2CH3，-N(OCH3)CH2C6H5，-N(OCH3)C6H5，-N(CH3)OC6H5，-NHCH[CH(CH3)2]2，-N(OCH3)CH2CH2CH2CH3，或者上文提到的特定环系
优选的是其中取代基R1，R2，A，B，D，E，X，G和s具有下面定义的式I化合物：
R1是氢，甲基或乙基，特别是甲基；
R2是甲基或乙基，特别是甲基；
A是缬氨酰，异亮氨酰，2-叔丁基甘氨酰，2-乙基甘氨酰，正亮氨
酰，或正缬氨酰，特别是缬氨酰，异亮氨酰，2-叔丁基甘氨
酰，2-乙基甘氨酰；
B是N-甲基-缬氨酰，N-甲基-正缬氨酰，N-甲基-异亮氨酰，N-甲
基-2-叔丁基甘氨酰，N-甲基-2-乙基甘氨酰，或N-甲基-正亮
氨酰，特别是N-甲基-缬氨酰，N-甲基-2-乙基甘氨酰，N-甲
基-正亮氨酰，N-甲基-异亮氨酰，或N-甲基-2-叔丁基甘氨
酰；
D是脯氨酰，高脯氨酰，或噻唑烷-4-羰基，特别是脯氨酰，或噻
唑烷-4-羰基；
E是脯氨酰，高脯氨酰，噻唑烷-4-羰基，反-4-氟-L-脯氨酰，顺
-4-氟-L-脯氨酰，反-4-氯-L-脯氨酰，或顺-4-氯-L-脯氨酰，
特别是脯氨酰，反-4-氟-L-脯氨酰，顺-4-氟-L-脯氨酰，反
-4-氯-L-脯氨酰，或顺-4-氯-L-脯氨酰；
X是乙基，丙基，异丙基，仲丁基，叔丁基，或环丙基，特别是乙基，
异丙基，仲丁基或叔丁基；
G是L-2-叔丁基甘氨酰，D-2-叔丁基甘氨酰，D-缬氨酰，D-异亮
氨酰，D-亮氨酰，或2，2-二甲基甘氨酰残基；
s是0或1。
对于K，优选的定义是：
-NH-C1-8-烷基，-NH-C6-8-环烷基，-NH-CH2-环己基，C1-4-烷基-N-C1-6-烷基，其中除了N-甲氧基-N-甲基氨基，N-苄基氨基，或N-甲基-N-苄基氨基残基外，这些残基中的一个CH2基团可以被0置换，一个H可以被苯基置换，或者1或2个H可以被F置换，或者K是 
或
或
更优选的K是-NHCH3，-NHCH2CH3，-NH(CH2)2CH3，-NH(CH2)3CH3，-NH(CH2)4CH3，-NH(CH2)5CH3，-NH(CH2)6CH3，-NH(CH2)7CH3，-NHCH(CH3)2，-NHCH(CH3)CH2CH3，-NHCH(CH2CH3)2，-NHCH(CH2CH2CH3)2，-NHC(CH3)3，-NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3，-NHCH(CH3)CH(CH3)2，-NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2，-NHCH(CH3)C(CH3)3，-NH-环己基，-NH-环庚基，-NH-环辛基
，-N(CH3)OCH2CH3，-N(CH3)OCH2CH2CH3，-N(CH3)OCH(CH3)2，-N(OCH3)CH(CH3)2，-N(CH3)OCH2C6H5，-NH(CH2)2C6H5，-NH(CH2)3C6H5，-NHCH(CH3)C6H5，-NHC(CH3)2C6H5，-NHC(CH3)2CH2CH3，-NHC(CH3)(CH2CH3)2，-NHCH(CH3)CH(OH)C6H5，-NHCH2-环己基，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-NHCH(CH2F)2，-NHC(CH3)2CH2CH2OH，-NH(CH2CH2O)2CH2CH3，-NHC(CH3)2CH(CH3)2，-NHC(CH3)CH＝CH2，-NHC(CH3)2CN，-NHC(CH3)2C≡CH，-NHC(CH3)2CONH2，-N(OCH3)C6H5，-NHCH[CH(CH3)2]2，-N(OCH3)CH2C6H5，-N(OCH3)CH2CH3，-N(OCH3)CH2CH2CH3，-N(OCH3)CH2CH2CH2CH3，
特别是优选的化合物是这样的式I化合物，其中
R1和R2是甲基；
A是缬氨酰，异亮氨酰，或2-叔丁基甘氨酰残基；
B是N-甲基-缬氨酰，N-甲基-异亮氨酰，或N-甲基-2-叔丁基甘氨酰残基，；
D是脯氨酰或噻唑烷-4-羰基残基；
E是脯氨酰，顺-4-氟-L-脯氨酰，或顺-4-氯-L-脯氨酰残基；
X是异丙基，仲丁基，或叔丁基残基；
s是0，和
K是-NHCH(CH3)2，-NHCH(CH3)CH2CH3，-NHCH(CH2CH3)2，-NHCH(CH2CH2CH3)2，-NHC(CH3)3，-NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3，-NHCH(CH3)CH(CH3)2，-NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2，-NHCH(CH3)C(CH3)3，-NH-环庚基，-NH-环辛基，-N(CH3)OCH2CH3，-N(CH3)OCH2CH2CH3，-N(CH3)OCH(CH3)2，-N(OCH3)CH(CH3)2，-N(CH3)OCH2C6H5，-NH(CH2)2C6H5，-NH(CH2)3C6H5，-NHCH(CH3)C6H5，-NHC(CH3)2C6H5，-NHC(CH3)2CH2CH3，-NHC(CH3)(CH2CH3)2，-NHCH(CH3)CH(OH)C6H5，-NHCH(CH2F)2，-NHC(CH3)2CH2CH2OH，-NH(CH2CH2O)2CH2CH3，-NHC(CH3)2CH＝CH2，-NHC(CH3)2CH(CH3)2，-N(OCH3)CH2CH3，-N(OCH3)CH2CH2CH3，-N(OCH3)CH2CH2CH2CH3，-NHC(CH3)2CN，-NHC(CH3)2C≡CH，-NHCH[CH(CH3)2]2，-NHC(CH3)2CONH2，-NHC(CH3)2CH2C6H5，-N(OCH3)C6H5，-N(OCH3)CH2C6H5， 
或
本发明也提供制备式I化合物的方法，含有这些化合物和药学上可接受载体的组合物，以及用该化合物治疗哺乳动物癌症的方法。
新的化合物可以以与生理上耐受的酸的盐存在，所述酸例如：盐酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，甲磺酸，乙酸，甲酸，马来酸，富马酸，苹果酸，琥珀酸，丙酮酸，硫酸，L-谷氨酸，L-天冬氨酸，丙酮酸，粘酸，苯甲酸，葡糖醛酸，草酸，抗坏血酸和乙酰基甘氨酸。
新的化合物可以通过肽化学已知的方法制备。因此，该肽可以由氨基酸按序列合成或者连接合适的小的肽片段。在序列合成中，从C末端起始，肽链一步步每次加长一个氨基酸。在片段偶联中，可以将不同长度的片段连接在一起，这些片段可以从氨基酸按序列合成或者其自身通过片段偶联。
序列合成和片段偶联都需要通过形成酰胺键来连接各单元。为此，酶促方法和化学方法是合适的。
形成酰胺键的化学方法详细描述于Mueller，《有机化学方法》(Methoden der organischen Chemie)Vol.XV/2，pp1-364，ThiemeVerlag，Stuttgart，1974；Stewart，Young，《固相肽合成》(SolidPhase Peptide Synthesis)，pp31-34，71-82，Pierce ChemicalCompany，Rockford，1984；Bodanszky，Klausner，Ondetti，《肽合成》(Peptide Synthesis)，pp85-128，John Wiley & Sons，纽约，1976；《肽合成》(The Practice of Peptide Synthesis)，M.Bodanszky，A.Bodanszky，Springer-Verlag，1994，和其它有关肽化学的著作。特别优选的方法是叠氮方法，对称和混合酸酐方法，原位产生或生成活性酯，使用氨基酸的尿烷保护的N-羧酸酸酐，和使用偶联剂生成酰胺键，偶联剂具体是二环己基碳化二亚胺(DCC)，二异丙基碳化二亚胺(DIC)，1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，新戊酰氯，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，正丙烷膦酸酸酐(PPA)，N，N-双(2-氧代-3-噁唑烷基)-酰氨基-磷酰氯(BOP-C1)，溴-反-吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBrop)，二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，Castro试剂(BOP，PyBrop)，邻-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓盐(HBTU)，邻-氮杂苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓盐(HATU)，二乙基磷酰基氢氰酸盐(DEPCN)，2，5-二苯基-2，3-二氢-3-氧代-4-羟基噻吩二氧化物(Steglich试剂；HOTDO)和1，1’-羰基二咪唑(CDI)，偶联剂可以单独使用或者与添加剂结合使用，添加剂例如N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)，N-羟基-苯并三唑(HOBt)，N-羟基苯并三嗪(HOOBt)，氮杂苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)或2-羟基吡啶。
尽管正常情况下可能无需酶促肽合成中的保护基团，但是形成酰胺键中没有涉及的反应基团的可逆保护作用对于化学合成中的两种反应物来说是必需的。对于化学肽合成来说优选三种常规保护基团技术：苄基氧基羰基(Z)，叔丁氧基羰基(Boc)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)技术。
每种情况的特征是位于加长链单元的α氨基上的保护基团。氨基酸保护基团的详细综述参见Mueller，《有机化学方法》(Methodender organischen Chemie)Vol.XV/1，pp20-906，Thieme Verlag，Stuttgart，1974。用于合成肽链的单元可以在溶液或悬浮液中反应，或者通过类似于Merrifield在J.Amer.Chem.Soc.85(1963)2149中描述的方法反应。
适于在溶液中合成肽的溶剂是所有在反应条件下呈惰性的溶剂，特别是水，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，乙腈，二氯甲烷(DCM)，乙酸乙酯，1，4-二噁烷，四氢呋喃(THF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，以及这些溶剂的混合物。
聚合物载体上的肽合成可以在所有惰性有机溶剂中进行，在这些溶剂中使用的氨基酸衍生物是溶解的。但是，优选的溶剂另外具有溶胀树脂的性质，这样的溶剂例如DMF，DCM，NMP，乙腈和DMSO，以及这些溶剂的混合物。合成完成后，肽从聚合物载体上裂解下来。文献中公开了从各种类型树脂上裂解下来的条件。最常使用的裂解反应是酸和钯催化，特别是在液体无水氟化氢，无水三氟甲磺酸，稀释的或浓的三氟乙酸中的裂解，在弱碱例如吗啉存在下在THF或THF-DCM混合物中钯催化裂解，或在乙酸/二氯甲烷/三氟乙醇混合物中的裂解。根据选择的保护基团，在裂解条件下可以保留或裂解。
当进行一些衍生化反应时肽的部分去保护也是值得的。
N-末端二烷基化的肽可以通过在溶液中合适的N，N-二烷基氨基酸上或者在聚合物载体上的偶联，通过在DMF/1％乙酸中用NaCNBH3和合适的酸酐对树脂结合的肽的还原性烷基化作用，通过在醛或酮和Pd/C的存在下在溶液中氢化肽来制备。
这里所公开的各种非天然氨基酸以及各种非氨基酸部分可以从商业来源获得，或者用本领域已知的方法从商业上可购得的材料合成。例如，用R1和R2部分保护的氨基酸可以根据E.Wuensch，HoubenWeyl，Meth.d.Org.Chemie，Bd.XV，1，p.306起，Thieme VerlagStuttgart 1974来制备，该文献在这里引为参考。
本发明化合物可以通过对哺乳动物给予该化合物用来抑制或治疗实体瘤(例如肺癌，乳腺癌，结肠癌，前列腺癌，膀胱癌，直肠癌，或子宫内膜癌)或血液癌(例如白血病，淋巴组织瘤)。
新的化合物的特殊优点在于它们对于酶降解具有非常高的抵抗力，并且也可以口服给药。
给药可以是任何常规药学方法，优选肿瘤学药剂，包括口服和肠胃外给药，肠胃外给药指例如皮下，静脉内，肌内和腹膜内给药。
本发明化合物可以单独给药或者以含有式I化合物和一种适于期望的给药途径的药学上可接受载体的药物组合物形式给药。这样的药物组合物可以是混合产物，即也可以含有其它治疗活性成分。
对哺乳动物给药的剂量含有有效肿瘤抑制量的活性成分，该剂量取决于常规因素，包括所使用的具体化合物的生物活性；给药途径；受者的年龄，健康状况和体重；症状的性质和程度；治疗的次数；辅助治疗和所期效果。典型的日剂量是口服时每千克体重大约0.05-50毫克，肠胃外给药时每千克体重大约0.01-20毫克。
新的化合物可以以常规的固体或液体药学给药形式给药，例如未包衣的或(膜)包衣的片剂，胶囊，粉末剂，颗粒剂，栓剂，或溶液。用常规方法制备这些制剂。为此目的，活性物质可以与常规药学助剂一起加工，所述助剂例如片剂粘合剂，填充剂，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释组合物，抗氧化剂，和/或抛射气体(参考H.Sucker等：《药学技术》(PharmazeutischeTechnologie)，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。这种方法获得的给药形式一般含有1-90％重量的活性物质。
下面的实施例是为了详细说明本发明。实施例中用已知的三字母码缩写蛋白质氨基酸。使用的其它缩写：Me2Val＝N，N-二甲基缬氨酸，MeVal＝N-甲基缬氨酸。
A.一般方法
I.权利要求1要求的肽或者通过上述使用标准的Z-和Boc-方法的经典溶液方法合成，或者通过使用Boc和Pmoc保护基团技术的固相合成的标准方法来合成。
在固相合成的情况下，N，N-二烷基五或六肽酸从固体载体上释放下来，并进一步在溶液中与相应的C-末端胺偶联。BOP-C1和PyBrop用作N-甲基氨基酸之后的氨基酸的偶联剂。反应时间相应增加。对于N-末端的还原性烷基化，肽-树脂在N-末端去保护后，与3倍摩尔过量的醛或酮在DMF/1％乙酸中反应，反应中加入3当量的NaCNBH3。反应完全后(Kaiser试验阴性)，用水，异丙醇，DMF，和二氯甲烷将树脂洗涤几次。
在溶液合成中，分别或者使用Boc-保护的氨基酸NCAs(N-叔丁氧羰基-氨基酸-N-羧酸酸酐)，Z-保护的氨基酸NCAs(N-苄氧羰基-氨基酸-N-羧酸酸酐)，或者使用新戊酰氯作为缩合剂对于N-甲基氨基酸后的氨基酸的偶联是最有利的。N-末端的还原性烷基化例如可以通过使用NaCNBH3或氢，Pd/C，使N-末端去保护的肽或氨基酸与相应的醛或酮反应来实现。
II.肽的纯化和鉴定
纯化通过凝胶色谱(SEPHADEX G-10，G-15/10％HOAc，SEPHADEXLH20/MeOH)，中压色谱(固定相：HD-SILC-18，20-45微米，100埃；流动相：梯度A＝0.1％TFA/MeOH，B＝0.1％THF/水)，或制备性HPLC(固定相：Waters Delta-Pak C-18，15微米，100埃；流动相：梯度A＝0.1％TFA/Me OH，B＝0.1％THF/水)进行。
所得产物纯度通过分析HPLC测定(固定相：100 2.1mm VYDAC-18，51，300埃；流动相：乙腈-水梯度，用0.1％TFA，40℃缓冲)。
通过氨基酸分析和快原子轰击质谱鉴定。
B.具体方法
实施例1(SEQ ID NO：1)
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
a)Z-MeVal-Pro-OMe
66.25g(250mmol)Z-MeVal-OH溶解于250ml无水二氯甲烷中。加入36.41ml(262.5mmol)三乙胺后，反应混合物冷却到-25℃，并加入32.27ml(262.5mmol)新戊酰氯。搅拌2.5小时后向反应混合物中加入在0℃下用36.41ml(262.5mmol)三乙胺中和的41.89g(250mmol)的H-Pro-OMe×HCl的250ml二氯甲烷溶液。在-25℃下连续搅拌2小时，并在室温下过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×)，水(1×)，5％柠檬酸(3×)和饱和的氯化钠溶液充分洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物(91.24g)与石油醚一起搅拌过夜并过滤。得到62.3g产物。
b)H-MeVal-Pro-OMe
48.9g(130mmol)Z-MeVal-Pro-OMe溶解于490ml甲醇中。加入10.9ml(130mmol)浓盐酸和2.43g 10％披钯炭后，氢化反应混合物。过滤并蒸发至干，得到36.43g产物。
c)Z-Val-MeVal-Pro-OMe
18.1g(65mmol)H-MeVal-Pro-OMe，21.6g(78mmol)Z-Val-N-羧酸酸酐和22.8ml(130mmol)二异丙基乙基胺在40℃下在110mlDMF中搅拌2天。蒸发DMF后，加入二氯甲烷，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×)，水(1×)，5％柠檬酸(3×)和饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。得到粘的油状物产物(29.3g)。
d)H-Val-MeVal-Pro-OMe
29.3g(61.6mmol)Z-Val-MeVal-Pro-OMe溶解于230ml甲醇中。加入1.15g 10％披钯炭后，氢化反应混合物。过滤并蒸发至干，得到21.96g产物。
e)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
15.29g(61mmol)Z-Val-OH和21.96g(61mmol)H-Val-MeVal-Pro-OMe溶解于610ml二氯甲烷中并冷却到0℃。加入8.16ml(73.2mmol)N-甲基吗啉，2.77g(20.3mmol)HOBt和11.74g(61mmol)EDCI后，反应混合物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×)，水(1×)，5％柠檬酸(3×)和饱和的氯化钠溶液充分洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。得到31.96g产物。
f)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31.96g(57mmol)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe溶解于250ml甲醇中。加入102.6ml 1N LiOH溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜，加入500ml水后水相用乙酸乙酯洗涤3次，在0℃调节到pH2，并用乙酸乙酯萃取3次。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到30.62g所期产物，为白色固体。
g)Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
2g(3.35mmol)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH和0.664g(3.35mmol)H-Pro-NHCH(CH3)2溶解于34ml无水二氯甲烷中。冷却到0℃后，加入1.35ml(12.1mmol)N-甲基吗啉，0.114g(0.84mmol)HOBt和0.645g(3.35mmol)EDCI，反应混合物在室温下搅拌过夜，加入80ml二氯甲烷，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×)，水(1×)，5％柠檬酸(3×)和饱和的氯化钠溶液(1×)充分洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到1.96g产物，其不用进一步纯化就可用于下面的反应。
h)Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
1.96g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2溶解于11ml甲醇。氮气下加入0.054g 10％Pd/C，室温下将反应混合物氢化4小时。加入0.86ml(11.24mmol)37％甲醛水溶液和0.281g 10％Pd/C后，继续氢化5小时。过滤并蒸发溶剂，得到2.77g粗产物。通过将肽溶解于水中，调至pH2，并用乙酸乙酯萃取水相3次，实现进一步的纯化。然后将水相调至pH8-9，并用二氯甲烷萃取4次。有机相用硫酸钠干燥得到1.37g纯化的产物，为白色泡沫。化合物用中压液相色谱进一步纯化(10-50％A，10分钟；50-90％A，320分钟)。合并含有产物的级分，冻干，重新溶解于水，并用1N氢氧化锂调至pH9。用二氯甲烷萃取后，有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。冻干得到500mg纯的产物，通过快原子轰击质谱鉴定([M+H]+＝593)。
实施例2(SEQ ID NO：1)
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
i)Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
2g(3.35mmol)Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH和0.692g(3.35mmol)H-Pro-NHC(CH3)3溶解于34ml无水二氯甲烷中。冷却到0℃后，加入1.35ml(12.1mmol)N-甲基吗啉，0.114g(0.84mmol)HOBt和0.645g(3.35mmol)EDCI，反应混合物在室温下搅拌过夜，加入80ml二氯甲烷，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×)，水(1×)，5％柠檬酸(3×)和饱和的氯化钠溶液(1×)充分洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到1.8g产物，其不用进一步纯化就可用于下面的反应。
k)Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
1.8g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3溶解于10ml甲醇。氮气下加入0.049g 10％Pd/C，室温下将反应混合物氢化4小时。加入0.86ml(11.24mmol)37％甲醛水溶液和0.252g10％Pd/C后，继续氢化5小时。过滤并蒸发溶剂，得到1.82g粗产物。化合物用中压液相色谱进一步纯化(10-50％A，10分钟；50-90％A，320分钟)。合并含有产物的级分，冻干，重新溶解于水，并用1N氢氧化锂调至pH9。用二氯甲烷萃取后，有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。冻干得到547mg纯的产物，通过快原子轰击质谱鉴定([M+H]+＝607)。根据实施例1和2制备或可以制备下面的化合物：3. Xaa Val Xab Pro Xac4. Xaa Val Xab Pro Xad5. Xaa Val Xab Pro Xae6. Xaa Val Xab Pro Xaf7. Xaa Val Xab Pro Xag8. Xaa Val Xab Pro Xah9. Xaa Val Xab Pro Xai10. Xaa Val Xab Pro Xak11. Xaa Val Xab Pro Xal12. Xaa Val Xab Pro Xam13. Xaa Val Xab Pro Xan14. Xaa Val Xab Pro Xao15. Xaa Val Xab Pro Xap16. Xaa Val Xab Pro Xaq17. Xaa Val Xab Pro Xar18. Xaa Val Xab Pro Xas19. Xaa Val Xab Pro Xat20. Xaa Val Xab Pro Xau21. Xaa Val Xab Pro Xav22. Xaa Val Xab Pro Xaw23. Xaa Val Xab Pro Xax24. Xdd Val Xab Pro Xay25. Xaa Val Xab Pro Xaz26. Xaa Val Xab Pro Xba27. Xaa Val Xab Pro Xbb28. Xaa Val Xbc Pro Xay29. Xaa Val Xab Pro Xbd30. Xaa Val Xab Pro Xbe31. Xaa Val Xab Pro Xbf32. Xaa Val Xab Pro Xbg33. Xaa Val Xab Pro Xbh34. Xaa Val Xab Pro Xbi35. Xaa Val Xab Pro Xbk36. Xaa Val Xab Pro Xbl37. Xaa Val Xab Pro Xbm38. Xaa Val Xab Pro Xbn39. Xaa Val Xab Pro Xbo40. Xaa Val Xab Pro Xbp41. Xaa Val Xab Pro Xbq42. Xaa Val Xab Pro Xbr43. Xaa Val Xab Pro Xbs44. Xaa Val Xab Pro Xbt45. Xaa Val Xab Pro Xbu46. Xaa Val Xab Pro Xbv47. Xaa Val Xab Pro Xbw48. Xaa Val Xab Pro Xbx49. Xaa Val Xab Pro Xby50. Xaa Val Xab Pro Xbz51. Xaa Val Xab Pro Xca52. Xaa Val Xab Pro Xcb53. Xaa Val Xab Pro Xcc54. Xaa Val Xab Pro Xcd55. Xaa Val Xab Pro Xce56. Xaa Val Xab Pro Xcf57. Xaa Xdf Xab Pro Xay58. Xaa Val Xab Pro Xch59. Xaa Val Xab Pro Xci60. Xaa Val Xab Pro Xck61. Xaa Val Xab Pro Xcl62. Xaa Val Xab Pro Xcm63. Xaa Val Xab Pro Xcn64. Xaa Val Xab Pro Xco65. Xaa Val Xab Pro Xcp66. Xaa Val Xab Pro Xcq67. Xaa Val Xab Pro Xcr68. Xaa Val Xab Pro Xcs69. Xaa Val Xab Pro Xct70. Xaa Val Xab Pro Xcu71. Xcw Val Xab Pro Xcv72. Xcx Val Xab Pro Xcv73. Xaa Val Xab Pro Pro Xcy74. Xaa Val Xab Pro Pro Xcz75. Xaa Val Xda Pro Xcv76. Xaa Xdb Xab Pro Xcv77. Xdc Val Xab Pro Xcv78. Xaa Ile Xab Pro Xcv79. Xdd Val Xab Pro Xcv80. Xde Val Xab Pro Xcv81. Xaa Xdf Xab Pro Xcv82. Xaa Val Xab Pro Xcg83. Xaa Val Xab Pro Pro Xdq84. Xaa Val Xab Pro Pro Xdh85. Xaa Val Xab Pro Pro Xdi86. Xaa Val Xab Pro Pro Xdk87. Xaa Val Xdl Pro Xcv88. Xde Val Xab Pro Xay89. Xaa Val Xdl Pro Xay90. Xaa Val Xab Pro Xdm91. Xaa Val Xab Pro Xdn92. Xaa Val Xab Pro Xdo93. Xaa Val Xab Pro Xdp94. Xaa Val Xab Pro Xdq95. Xaa Val Xab Pro Pro Xdr96. Xaa Val Xab Pro Xds97. Xaa Val Xbc Pro Xcv98. Xaa Ile Xab Pro Xay99. Xcw Val Xab Pro Xay100. Xaa Val Xbc Pro Xal101. Xaa Val Xdl Pro Xal102. Xaa Xdf Xab Pro Xal103. Xaa Ile Xab Pro Xal104. Xdd Val Xab Pro Xal105. Xde Val Xab Pro Xal106. Xcx Val Xab Pro Xcy107. Xcw Val Xab Pro Xal108. Xcx Val Xab Pro Xal109. Xcw Val Xab Pro Xav110. Xcx Val Xab Pro Xav111. Xcw Val Xab Pro Xaw112. Xcx Val Xab Pro Xaw113. Xab Val Xab Pro Xay114. Xab Val Xab Pro Xcv115. Xab Val Xab Pro Xal116. Xab Val Xab Pro Xam117. Xab Val Xab Pro Xan118. Xab Val Xab Pro Xao119. Xab Val Xab Pro Xav120. Xab Val Xab Pro Xaw121. Xab Val Xab Pro Xat122. Xab Val Xab Pro Xau123. Xab Val Xab Pro Xbf124. Xab Val Xab Pro Xbm125. Xab Val Xab Pro Xbn126. Xab Val Xab Pro Xbo127. Xab Val Xab Pro Xch128. Xaa Val Xab Pro Xdt129. Xaa Val Xab Pro Xdu130. Xaa Val Xab Pro Xdv131. Xaa Val Xab Pro Xdw132. Xaa Val Xab Pro Xdx133. Xaa Val Xab Pro Xdy134. Xaa Val Xab Pro Xdz135. Xaa Val Xab Pro Xea136. Xaa Val Xab Pro Xeb137. Xaa Val Xab Pro Xec138. Xaa val Xab Pro Xed139. Xaa Val Xab Pro Xef140. Xaa Val Xab Pro Xeg141. Xaa Val Xab Pro Xeh142. Xaa Val Xab Pro Xei143. Xaa Val Xab Pro Xek144. Xaa Val Xab Pro Xel145. Xaa Val Xab Pro Xem146. Xaa Val Xab Pro Xen147. Xaa Val Xab Pro Xeo148. Xaa Val Xab Pro Xep149. Xaa Val Xab Pro Xeq150. Xaa Val Xab Pro Xer151. Xaa Val Xab Pro Xcg下面的表中给出了合成的新的化合物的MS-特征的实施例。实施例 快原子轰击 MS分析-[No.] [分子量 (测定)]3. 5654. 5795. 5936. 6077. 6218. 63511. 60712. 60713. 62114. 64915. 63516. 63517. 63518. 63519. 62120. 62121. 63522. 63525. 63326. 64727. 66131. 62332. 67133. 66734. 68135. 65536. 65537. 66938. 62139. 63541. 64942. 62143. 63344. 667 实施例 快原子轰击 MS分析-45. 60746. 64747. 66848. 65549. 66950. 68551. 62952. 62553. 72155. 57958. 62361. 59762. 62163. 60964. 62565. 63566. 59167. 71568. 68569. 68570. 59171. 60772. 62174. 70675. 57976. 57977. 57978. 60779. 60780. 60781. 60782. 63783. 69284. 70685. 70686. 70687. 60790. 635 实施例 快原子轰击 MS分析-92. 65993. 61794. 63695. 678128. 671131. 625139 625151. 637
表I-根据实施例1和2制备的化合物的序列鉴定化合物编号 序列鉴定号1-56，58-72，75，77，79，80，82， 187-94，96，97，99-101，104-15173，74，83-86，95， 257，76，81，102 378，98，103 4符号Xaa在小结中具有下面的意义：Xaa： N，N-二甲基缬氨酸Xab： N-甲基缬氨酸 
Xbc： 甲基-异亮氨酸 
Xcc： 脯氨酸金刚烷基酰胺 
Xcw： N-甲基-N-乙基-缬氨酸Xcx： N，N-二乙基缬氨酸
Xda： N-甲基-2-氨基丁酰基Xdb： 2-氨基丁酰基Xdc： N，N-二甲基-2-氨基丁酰基Xdd： N，N-二甲基-2-叔丁基甘氨酸Xde： N，N-二甲基-异亮氨酸Xdf： 2-叔丁基甘氨酸Xdl： N-甲基-2-叔丁基甘氨酸
本发明化合物可以通过常规方法包括例如下面描述的方法测定其抗癌活性。
A.体外方法
使用对于粘附细胞系的标准方法例如微培养四唑鎓测试(MTT)测定细胞毒性。有关该项测试的详细说明已经公开(Alley，MC等《癌症研究》(Cancer Research)48：589-601，1988)。用肿瘤细胞例如HT-29结肠癌或LX-1肺癌细胞的指数生长培养物来微滴定平板培养。在96-孔平板上以每孔3000个细胞接种细胞(在150μl培养基中)，在37℃生长过夜。加入10倍稀释的试验化合物，10-4M-10-10M。然后将细胞培养72小时。为了测定每孔中存活的细胞数，加入MTT染料(50μl3mg/ml 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物的盐水溶液)。该混合物在37℃培养5小时后向每孔中加入50μl25％SDS，pH2。培养过夜后，使用ELISA读数器读出每孔在550nm处的吸收度。使用下面的计算式计算来自重复孔的平均值+/-标准差数据的值％T/C(被处理/对照存活细胞百分数)。
被处理细胞的OD
————————×100＝％T/C
对照细胞的OD
给出50％生长抑制的T/C的试验化合物的浓度指定为IC50值。
B.体内方法
在临床前试验中进一步测试本发明化合物的体内活性，其是临床效用的指征。用裸鼠进行这些测试，这些裸鼠已经移植(异种移植)了肿瘤组织，优选来自人源的肿瘤组织，这是本领域公知的。对异种移植的小鼠给药后，评价本发明化合物抗肿瘤效力。
更具体地说，在无胸腺裸鼠中生长的人乳腺肿瘤(MX-1)移植给新的受体小鼠，使用的肿瘤大小是大约50mg。移植的当天定为第0天。6-10天后，静脉内注射或口服给予试验化合物来治疗小鼠，每一剂量用5-10只一组的小鼠试验。隔天给予化合物，连续3星期，剂量是1-200mg/kg体重。
每星期测量2次肿瘤直径和体重。用由游标卡尺测定的直径和下面的计算式来计算肿瘤体积：
(长×宽2)/2＝肿瘤体积mm3
计算每一处理组的平均肿瘤体积，并测定每一组相对未处理对照肿瘤的T/C值。
新的化合物具有好的肿瘤抑制性质。序列表(1)一般信息(i)申请人：
(A)BASF Aktiengesellschaft
(B)街道：Carl-Bosch-Strasse 38
(C)城市：Ludwigshafen
(D)国家：Bundesrepublik Deutschland
(E)邮政编码：D-67056
(G)电话：0621/6048526
(H)电传：0621/6043123
(I)电报：1762175170(ii)发明名称：新的肽类，其制备和应用(iii)序列数目：4(iv)计算机可读形式：
(A)媒介类型：Diskette，3，5英寸，2DD
(B)计算机：IBM AT-兼容，80286 processor
(C)操作系统：MS-DOS 5.0版
(D)软件：WordPerfect(2)SEQ ID NO：1的信息：
(i)序列特征
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：1：Xaa Val Xaa Pro Xaa(2)SEQ ID NO：2的信息：
(i)序列特征
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：2：Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa(2)SEQ ID NO：3的信息：
(i)序列特征
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：3：Xaa Xaa Xaa Pro Xaa(2)SEQ ID NO：4的信息：
(i)序列特征
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑：线性
(ii)分子类型：肽
(xi)序列描述：SEQ ID NO：4：Xaa Ile Xaa Pro Xaa
Claims (6)
1.一种式I的肽和其生理上耐受的酸的盐
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(G)s-K
其中
R1是甲基；
R2是甲基；
A是缬氨酰残基；
B是N-甲基-缬氨酰残基；
D是脯氨酰残基；
E是脯氨酰残基；
X是异丙基；
s是0；
K是
-NHC(CH3)3、-NHCH(CH2CH2)CH(CH3)2、-NHCH(CH3)C(CH3)3、-N(CH3)OCH2CH3、-N(CH3)OCH2CH2CH3、-N(CH3)OCH(CH3)2、-N(CH3)O(CH2)3CH3、-N(CH3)OCH2C6H5、-NHC(CH3)2C6H5、-NHCH(CH3)2CH2CH3、-NHC(CH3)(CH2CH3)2、-NHCH[CH(CH3)2]2、-NHC(CH3)2CN、-NHCH(CH3)CH(OH)C6H5、-NH-C(CH3)2CH＝CH2、-NHC(CH3)2C≡CH、-NHC(CH2CH3)2C≡CH、NHC(CH3)2CH2CH2OH、-NHC(CH3)2CH(CH3)2、-NHC(CH3)2CH2CH2CH3、-NHC(CH3)2CH2C6H5、-N(OCH3)CH(CH3)2、-N(OCH3)CH2CH3、-N(OCH3)CH2CH2CH3、-N(OCH3)CH2C6H5、-N(OCH3)C6H5、-N(CH3)OC6H5、-N(OCH3)CH2CH2CH2CH3；
或者K是NHCH(C2H5)2、NHCH(C2H5)CH(CH3)2、NHCH(CH3)CH(CH3)2、NHC(CH3)2C2H5、NHC(CH3)2CH(CH3)2、NHCH(C3H7)2、NHCH(C2H5)C3H7、NHCH(CH3)2；
或者K是
2.权利要求1的肽，其中
R1是甲基；
R2是甲基；
A是缬氨酰残基；
B是N-甲基-缬氨酰残基；
D是脯氨酰残基；
E是脯氨酰残基；
X是异丙基；
s是0；
K是
NHC(CH3)3、NHCH(CH3)C2H5、NHCH(C2H5)2、NHCH(C2H5)CH(CH3)2、NHCH(CH3)CH(CH3)2、NHCH(CH3)C(CH3)3、NHC(CH3)2C2H5、NHCH[CH(CH3)2]2、NHC(CH3)2CH(CH3)2、NHCH(C3H7)2、NHCH(C2H5)C3H7、NH环己基、NH环庚基、N(CH3)OC3H7、NHC(CH3)2Ph、NHC(CH3)(C2H5)2、NHC(CH3)2C≡CH、NHC(CH3)2CH2CH2OH、NHCH(CH3)2、N(OCH3)CH2Ph；
或者K是
3.权利要求1的肽，其中
R1是甲基；
R2是甲基；
A是缬氨酰残基；
B是N-甲基-缬氨酰残基；
D是脯氨酰残基；
E是脯氨酰残基；
X是异丙基；
s是0；
K是NHC(CH3)3。
4.权利要求1的式I的肽或其可药用盐在制备用于治疗疾病的药物中的应用。
5.权利要求4的应用，其中所述疾病是癌症。
6.一种制备权利要求1的肽的方法，该方法包括溶液合成或固相合成。
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