PL186721B1 - Nowe peptydy, sposób wytwarzania nowych peptydów,ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczeniachorób oraz środek farmaceutyczny zawierający nowe peptydy jako substancję czynną - Google Patents
Nowe peptydy, sposób wytwarzania nowych peptydów,ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczeniachorób oraz środek farmaceutyczny zawierający nowe peptydy jako substancję czynnąInfo
- Publication number
- PL186721B1 PL186721B1 PL96327175A PL32717596A PL186721B1 PL 186721 B1 PL186721 B1 PL 186721B1 PL 96327175 A PL96327175 A PL 96327175A PL 32717596 A PL32717596 A PL 32717596A PL 186721 B1 PL186721 B1 PL 186721B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nhc
- nhch
- och
- methyl
- pro
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 38
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N Proxan Chemical compound CC(C)OC(S)=S UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QHPXZMZXMVWKAM-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[ethyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCN(C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHPXZMZXMVWKAM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BNUUSRSYNZFTBX-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-tert-butylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNUUSRSYNZFTBX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N(C)C)C(O)=O OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHRJBRJWTAPR-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CCN(CC)C(C(C)C)C(O)=O XUWHRJBRJWTAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-PROXYL Chemical compound CC1(C)CC(C(N)=O)C(C)(C)N1[O] XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008539 L-glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1 . Nowe peptydy o wzorze I w którym R1 oznacza metyl; R2 oznacza metyl; A oznacza reszte walilowa; B oznacza reszte N-metyko -walilowa; D oznacza reszte pro- lilowa, E oznacza reszte prolilowa; X oznacza izopropyl; s oznacza 0; K oznacza -NHC(CH3 )3 . -NHCH(CH2 CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH3 )C(CH3)3, -NHCH(CH3)-C2H5. -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2 CH3, -N(CH3)OCH(CH3 )2, -N(CH3)O(CH2)3CH3, -N(CH3 )OCH2C6H5, -N HC( CH 3 ) 2 C 6 H 5 , -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH[CH(CH3)2)]2, -NHC(CH3)2CN, -NHCH(CH3)CH(OH)C 6,H5, -NH-C(CH3)2CH=CH2, -NHCY( CH3)2C= CH, -NHC(CH2 CH3)2C= CH, -NHC(CH3)2CH2 CH2 OH, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHC(CH3 )2 CH2 CH2 CH3. -NHC(CH3)2CH2C6H5, -N(OCH3)CH(CH3)2 ) -N(OCH3)CH2 CH3, -N(OCH3)CH2 CH2 CH3 , -N(OCH3)CH2C6H5, -N(OCH3)C6H5 ,- N(CH3 )OC6H5. -N(OCH3)CH2 CH2 CH2CH3, albo K oznacza -NHCH(C2H5)2 , -NHCH(C2H5)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH(CH2)2, -NHC(CH3 )2C2H5 , -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHCH(C3H7)2, -NHCH(C2H5)C3H7, NHCH(CH3)2, -NH-C6 C8-cykloalkil Iub K oznacza oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe peptydy, sposób wytwarzania nowych peptydów, ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia chorób oraz środek farmaceutyczny zawierający nowe peptydy jako substancję czynną. Te nowe peptydy są związkami które, w porównaniu z dolastatyną -10 i -15 (patenty USA nr 4,879,276 i 4,816,444) i związkami opisanymi w WO 93/23424, wykazują ulepszone własności terapeutyczne w leczeniu chorób nowotworowych.
Związkami według wynalazku są nowe peptydy o wzorze I
R'R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(G)s-K I w którym
R1 oznacza metyl;
R2 oznacza metyl;
A oznacza resztę walilową;
B oznacza resztę N-metylo-walilową;
D oznacza resztę prolilową;
E oznacza resztę prolilową;
X oznacza izopropyl; s oznacza 0;
K oznacza -NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3CH (CH3fc, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NHCH(CH3)C2H5, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, N(CH3)O(CH2)3CH3, -N(CH3)OCH2C6H5, -NHC(CH3)2C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3, •NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH[CH(CH3)2)]2, -NHC(CH3) 2cn,
NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NH-C(CH3)2CH=CH2, -NHC(CH3)2C®CTI,
NHC(CH2CH3)2CsCH, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, NHC(CH3)2CH2CH2CH3, -NHC(CH3)2CH2C6H5, -N(OCH3)CH(CH3)2, N(OCH3)CH2CH3, -N(OCH3)CH2CH2CH3, -N(OCH3)CH2C6Hs, -N(OCH3)C6H5, N(CH3)OC6H5, -N(OCH3)CH2CH2CH2CH3, albo K oznacza -NHCH(C2HS)2, NHCH(C2H5)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH(CH3)2, -NHC(CH3)2C2H5, NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHCH(C3H7)2, -NHCH(C2H5)C3H7, NHCH(CH3)2, NH-Có-Cg-cykloalkił lub
K oznacza
-N —NH·
CH3
-U·
ch3 ch3
oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
ch3
186 721
Korzystne są związki o wzorze I, w którym
R1 oznacza metyl;
R2 oznacza metyl;
A oznacza resztę walilową;
B oznacza resztę N-metylo-walilową;
D oznacza resztę prolilową;
E oznacza resztę prolilową;
X oznacza izopropyl; s oznacza 0;
K oznacza -NHC(CH3)3, -NHCH (CH3)CH2CH3, -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(C2H5)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NHC(CH3)2C2H5, -NHCH[CH(CH3)2]2, -NHC (CH3)2CH(CH3)2,-NHCH(C3H7)2, -NHCH(C2H5) C3H7, NH-cykloheksyl, -NH-cykloheptyl, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -NHC (CH3) 2Ph, -NHC(CH3) (C2H5)2, -NHC(CH3)2OCH, -NHC(CH3) 2CH2CH2OH, -NHCH(CH3)2 i -N(OCH3)CH2C6H5, albo K oznacza
ch3
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w których:
R1 oznacza metyl;
R2 oznacza metyl;
A oznacza resztę walilową;
B oznacza resztę N-metylo-walilową;
D oznacza resztę prolilową;
E oznacza resztę prolilową;
X oznacza izopropyl; s oznacza 0;
K oznacza grupę -NHC(CH3)3.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze I charakteryzujący się tym, że syntezę peptydów prowadzi się w roztworze lub metodą fazy stałej, sprzęgając ze sobą poszczególne aminokwasy w kolejności wynikającej ze wzoru wytwarzanych związków, poczynając od C-końca łańcucha lub łączy się ze sobą fragmenty peptydów wytworzone z poszczególnych aminokwasów.
Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny zawierający związki o wzorze I razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania leków do leczenia chorób zwłaszcza do leczenia raka u ssaków.
Nowe związki według wynalazku mogą występować w postaci soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, takimi jak: kwas solny, cytrynowy, winowy, mlekowy, fosforowy, metanosulfonowy, octowy, mrówkowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, bursztynowy, malonowy, siarkowy, L-glutaminowy, L-asparaginowy, pirogronowy, śluzowy, benzoesowy, glukuronowy, szczawiowy, askorbinowy i acetyloglicyna. Nowe związki można wytwarzać sposobami znanymi w chemii peptydów. Tak więc, peptydy można składać kolejno z aminokwasów lub przez łączenie odpowiednich małych fragmentów peptydów. W składaniu kolejno, poczynając od C-końca łańcuch peptydowy wydłuża się krok po kroku, każdorazowo o jeden aminokwas. Przy sprzęganiu fragmentów możliwe jest łączenie ze sobą fragmentów o różnych
186 721 długościach, a fragmenty z kolei można otrzymać przez kolejne składanie z aminokwasów lub przez sprzęganie samych fragmentów.
Zarówno w składaniu kolejno, jak i w sprzęganiu fragmentów, konieczne jest łączenie jednostek przez wytworzenie wiązania amidowego. Odpowiednie do tego są sposoby enzymatyczne i chemiczne.
Chemiczne sposoby tworzenia wiązania amidowego szczegółowo opisał Mueller w Methoden der organischen Chemie, Voł. XV/2, strony 1 do 364, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis, strony 31 do 34, 71 do 82, Pierce Chemical Company, Rockford, '1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, strony 85 do 128, John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1976; M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Spring-Verlag, 1994, jak również opisano je w innych standardowych pracach z dziedziny chemii peptydów. Szczególnie korzystna jest metoda azydkowa, metoda z zastosowaniem symetrycznych i mieszanych bezwodników, wytworzonych in situ lub wcześniej wytworzonych aktywnych estrów, zastosowanie Ń-karboksybezwodników aminokwasów chronionych uretanem i wytworzenia wiązania amidowego z użyciem reagentów sprzęgających, zwłaszcza dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), diizopropyiokaibodiimidu (DIC), l-etoksykarbonyło-2-etoksy-l,2-dihydrochinoliny (EEDQ), chlorku piwaloilu, chlorowodorku 1etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)kaihodiimidu (EDCI), bezwodnika n-propanofosfonowego (PPA), chlorku N,N-bis(2-okso-3-oksazolidynylo)-amidofosforylu (BOP-Cł), heksafluorofosforanu bromo-tris-pirolidynofosfoniowego (PyBrop), azydku difenylofosforylu (DPPA), odczynnika Castro (BOP, PyBop), soli O-benzotriazolilo-N,N,N\NMetramet^ouroniowych (HBTU), soli Oazabenzofriazolilo-N,N,N\Ń-tetrametylouroniowych (HATU), cyjanku dietylofosforylu (DEPCN), di-tlenku 2,5-difenylo-2,3-dihydro-3-okso-4-'nydroksytiofenu (odczynnik Stegiicfra; HOTDO) i 1 ,Γ-karbonylodiimidazolu (CDI). Reagenty sprzęgające można stosować pojedynczo lub w kombinacji z dodatkami, takimi jak N,N-dimetylo-4-amino-piiydyna (DMAP), N-hydroksybenzo-triazol (HOBt), N-hydroksybenzotriazyna (HOOBt), azabenzotriazol (HOAt), N-hydroksy-sukcynimid (HOSu) lub 2-hydroksypirydyna.
Podczas gdy w enzymatycznej syntezie peptydów można nie stosować grup ochronnych, w syntezie chemicznej konieczne jest odwracalne chronienie grup reaktywnych obydwu reagentów, które nie uczestniczą w tworzeniu wiązania amidowego. Korzystne są trzy konwencjonalne techniki stosowania grup ochronnych w chemicznej syntezie peptydów: technika z zastosowaniem benzyloksykarbonyłu (Z), t-hutoksykarhonyłu (Boc) i 9-fluorenylometoksykaibonylu (Fmoc).
W każdym z tych przypadków stosuje się grupę ochronną dla grupy alfa-aminowęj w jednostce wydłużającej łańcuch. Szczegółowy przegląd grup ochronnych dla aminokwasów podaje Mueller, w Methoden der organischen. Chemie, Vol XV/ł, strony 20 do 906, Tieme Verlag, Stuttgart, 1974. Jednostki stosowane do składania łańcucha peptydowego można poddawać reakcji w roztworze, w zawiesinie lub sposobami podobnymi do opisanych przez Merrifielda w J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149.
Do syntezy peptydów w roztworze odpowiednie są wszystkie rozpuszczalniki, które są obojętne w warunkach reakcji, a szczególnie woda, N, N-dimetyloformamid (DMF), sulfotlenek dimetylu (DMSO), acetonitryl, dichlorometan (DCM), octan etylu, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran (THF), N-metylo-2-pirohdon (NMP) i mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.
Syntezę peptydów na nośniku polimerycznym można prowadzić we wszystkich obojętnych organicznych rozpuszczalnikach, w których są rozpuszczalne stosowane pochodne aminokwasów. Jednakże korzystne są rozpuszczalniki, które dodatkowo wykazują własności spęczniania żywicy, takie jak DMF, DCM, NMP, acetonitryl i DMSO, jak również mieszaniny tych rozpuszczalników. Po zakończeniu syntezy peptyd odszczepia się od polimerycznego nośnika. Warunki, w jakich możliwe jest odszczepienie różnych typów żywic, są ujawnione w literaturze. Powszechnie stosowanymi reakcjami odszczepiania są reakcje przy użyciu katalizatora kwasowego lub palladowego, a zwłaszcza odszczepianie w ciekłym bezwodnym fluorowodorze, w bezwodnym kwasie trifluorpmetahosulfonowym; w rozcieńczonym lub stężonym kwasie trifluorooctowym, odszczepianie w obecności katalizatora palladowego w THF lub w mieszaninach THF-DCM w obecności słabej zasady, takiej jak morfolina albo odszczepianie w mieszani186 721 nach kwas octowy/dichlorometan/trifluoroetanol. W zależności od stosowanych grup ochronnych, mogą być one zachowane lub odszczepione w warunkach odszczepiania
Przy reakcjach wytwarzania niektórych pochodnych korzystne może być również częściowe odblokowanie peptydu.
Peptydy dialkilowane przy N-koócu można wytworzyć przez sprzęganie odpowiednich Ν,Ν-dialkiloaminokwasów w roztworze lub na nośniku polimerycznym, przez redukcyjne alkilowanie związanego z żywicą peptydu w mieszaninie DMF/1% kwas octowy przy użyciu NaCNBH3 i odpowiedniego aldehydu, bądź też przez uwodornianie peptydów w roztworze w obecności aldehydu lub ketonu i Pd/C.
Ujawnione tu różne nie występujące naturalnie aminokwasy, jak również nieaminokwasowe reszty są dostępne w handlu lub można je syntetyzować z dostępnych w handlu materiałów, stosując znane w technice sposoby. Przykładowo, zbudowane z aminokwasów bloki z resztami R1 i R2 można wytworzyć zgodnie ze sposobem opisanym przez E. Wensch, Houben Weyl, w Meth. d. Org. Chemie, Bd. XV, 1, str. 306 i następne, Thieme Verlag Stuttgart 1974 i w cytowanej tam literaturze.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować do hamowania lub leczenia guzów litych (np. nowotworów płuc, sutka, okrężnicy, gruczołu krokowego, pęcherza, odbytnicy lub nowotworu śluzówki macicy) lub nowotworów układu krwionośnego (np. białaczek, chłoniaków) przez podawanie ich ssakom.
Szczególną zaletą nowych związków jest fakt, że są one bardzo odporne na degradację enzymatyczną i mogą być również podawane doustnie.
Związki według wynalazku można podawać dowolnym ze sposobów, które stosuje się przy środkach farmaceutycznych, a zwłaszcza onkologicznych i które obejmują podawanie doustne i pozajelitowe, takie jak podskórne, dożylne, domięśniowe i śródotrzewnowe.
Związki można podawać same lub w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem odpowiednim dla wymaganej drogi podawania. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą być produktami kombinacji, tj. mogą również zawierać inne terapeutycznie aktywne składniki.
Dawka, którą podaje się ssakom, będzie zawierała skuteczną w hamowaniu nowotworu ilość składnika czynnego i zależeć będzie od znanych czynników obejmujących aktywność biologiczną konkretnego stosowanego związku; sposoby podawania; wiek, stan zdrowia i wagę ciała biorcy, charakter i zasięg objawów; częstotliwość leczenia; podawanie innych leków; i pożądane rezultaty. Typowa dawka dzienna będzie wynosić około 0,05 do 50 mg na kilogram wagi ciała przy podawaniu doustnym i około 0,01 do 20 mg przy podawaniu pozajelitowym.
Nowe związki można podawać w postaci konwencjonalnych stałych lub ciekłych kompozycji farmaceutycznych, np. nie-powleczonych lub pokrytych (powłoczką) tabletek, kapsułek, proszków, granulek, czopków lub roztworów. Takie postaci użytkowe wytwarza się w konwencjonalny sposób. W takich celach substancje aktywne poddaje się obróbce z konwencjonalnymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi, takimi jak substancje wiążące, wypełniacze, środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpadanie dla tabletek, regulatory płynięcia, plastyfikatory, środki zwilżające, dyspergujące, emulgatory, rozpuszczalniki, kompozycje podtrzymujące uwalnianie, przeciwutleniacze i/lub gazowe propelenty (patrz H, Sucker i in.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Wytworzone w ten sposób postaci użytkowe zawierają zazwyczaj 1-90% wagowych substancji czynnej.
W celu zilustrowania wynalazku zamieszczono następujące przykłady. Skróty stosowane w przykładach dla białkogennych aminokwasów oparto na znanym kodzie trzyliterowym. Stosuje się również inne skróty: Me2Val = Ν,Ν-dimetylowalina, MeVal = N-metylowahna.
A. Procedury ogólne
I. Peptydy zastrzeżone w zastrzeżeniu 1 syntetyzowano klasyczną metodą syntezy w roztworze, standardowymi sposobami z zastosowaniem Z i Boc, jak opisano powyżej, albo standardowymi metodami syntezy w fazie stałej, stosując techniki z grupą ochronną Boc i Fmoc.
186 721
W przypadku syntezy w fazie stałej, kwasy N,N-dialkilopenta- lub heksapeptydowe uwalnia się od stałego nośnika, a następnie sprzęga z odpowiednimi C-końcowymi aminami w roztworze. Jako reagenty do sprzęgania aminokwasów, a następnie N-metyloaminokwasów stosowano BOPCl i PyBrop. Czasy reakcji odpowiednio wzrastały. Przy redukcyjnym alkilowaniu N-końca, peptyd-żywicę odblokowano przy N-końcu, a następnie podano reakcji z 3-krotnym molowym nadmiarem aldehydu lub ketonu w mieszaninie DMF/1% kwas octowy z dodatkiem 3 równoważników NACNBH3.' Po zakończeniu reakcji (ujemny wynik badania Kaisera), żywicę przemyto kilka razy wodą, izopropanolem, DMF i dichlorometanem.
Do syntezy w roztworze stosowano jako środki sprzęgające bezwodniki (NCAs) Bocchronionego aminokwasu (N-karboksybezwodniki N-tert-butyloksykarbonyl-aminokwasu), bezwodniki Z-chronionego aminokwasu (N-karboksybezwodniki N-bemzyloksykarbonylo-aminokwasów), zaś do sprzęgania aminokwasów, a następnie N-metyioaminokwasów jako środek sprzęgający najkorzystniej stosuje się chlorek piwaloilu. Redukcyjne alkilowanie N końca można np. prowadzić przez reakcję odblokowanych przy N-końcu peptydów lub aminokwasów z odpowiednimi aldehydami lub ketonami, stosując NaCNBH3 lub wodór i Pd/C.
II. Oczyszczanie i charakteryzacja peptydów
Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii żelowej (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH2(CMeOH) i/lub metodą chromatografii średniociśnieniowej (faza stacjonarna: HD-SIL C-8, 20-45 pm, 10 nm; faza ruchoma: gradient A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/woda) albo metodą preparatywnej HPLC (faza stacjonarna: Waters Delta-Pak C-18, 15 pm, 10 nm; faza ruchoma: gradient A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/woda).
Czystość wytworzonych produktów określono metodą analitycznej HPLC (faza stacjonarna: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 30 nm; faza ruchoma: gradient rozpuszczalników acetonitryl-woda buforowanych 0,1% TfA, 40°C).
Peptydy charakteryzowano stosując analizę aminokwasów i spektroskopię mas z bombardowaniem szybkimi atomami.
B. Procedury szczegółowe
Przykład 1(ID SEKW. NR: 1)
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHOH(CH3)2
a) Z-MeVal-Pro-OMe
W 250 ml suchego dichlorometanu rozpuszczono 66,25 g (250 mmola) Z-MeVaJ-OH. Po dodaniu 36,41 ml (262,5 mmola) trietyloaminy, mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury - 25°C dodano 32,27 ml (262,5 mmola) chlorku piwaloilu. Całość mieszano przez 2,5 godziny, po czym do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C dodano 41,89 g (250 mmola) H-Pro-OMe x HCl w 250 ml dichlorometanu zobojętnionym 36,41 ml (262 mmola) trietyloaminy. Całość mieszano jeszcze przez 2 godziny w -25°C i w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i dokładnie przemyto nasyconym wodhym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (1x), 5% kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości. Pozostałość (91,24 g) mieszano z eterem naftowym przez noc i przesączono. Otrzymano 62,3 g produktu.
b) H-MeVal-Pro-OMe
48,9 g (130 mmola) Z-MeVal-Pro-OMe rozpuszczono w 490 ml metanolu. Po dodaniu 10,9 ml (130 mmola) stężonego kwasu solnego i 2,43 g 10% palladu/węglu drzewnym, mieszaninę reakcyjną, uwodorniono. Po przesączeniu i odparowaniu do suchości otrzymano 36,43 g produktu.
c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe
18,1 g (65 mmoli) H-MeVal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmoli) Z-Val-N-karboksybezwodnika i 22,8 ml (130 ml) diizopropyloetyloaminy mieszano w 110 ml DMF w temperaturze 40°C przez dni. Po odparowaniu dMf dodano dichlorometanu i fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą(1x), 5% kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości. Otrzymano produkt (29,3 g) w postaci lepkiego oleju.
186 721
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmola) Z-Val-MeVał-Pro-OMe rozpuszczono w 230 ml metanolu. Po dodaniu 1,15 g 10% palladu/węglu drzewnym całość poddano uwodornieniu. Po przesączeniu i odparowaniu do suchości otrzymano 21,96 g produktu.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
15,29 g (61 mmoli) Z-Val-OH i 21,96 g (61 mmoli) H-VaI-MeVal-Pro-OMe rozpuszczono w 610 ml dichlorometanu i oziębiono do temperatury 0°C. Po dodaniu 8,16 ml (73,2 mmola) N-metylomorfoliby, 2,77 g (20,3 mmola) HOBt i 11,74 g (61 mmoli) EDCI mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczono dichlorometanem i dokładnie przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (lx), 5% kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości, uzyskując 31,96 g produktu.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31.96 g (57 mmola) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe rozpuszczono w 250 ml metanolu, dodano 102,6 ml IN roztworu LiOH i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojową. Po dodaniu 500 ml wody fazę wodną przemyto trzy razy octanem etylu, pH doprowadzono do wartości 2 w temperaturze 0°C i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości, otrzymując 30,62 g żądanego produktu w postaci białej substancji stałej.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 g (3,35 mmola) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH i 0,664 g (3,35 mmola) H-Pro-NHCH(CH3)2 rozpuszczono w 34 ml suchego dichlorometanu. Po oziębieniu do temperatury 0°C dodano 135 ml (12,1 mmola) N-metylomorfoiiny, 0,114 g (0,84 mmola) HOBT i 0,645 g (3,35 mmola) EDCI i mieszaninę reakcyjną mieszano przez nojc w temperaturze pokojowej. Dodano 80 ml dichlorometanu i fazę organiczna dokładnie przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (lx), 5% kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl (lx). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości. Otrzymano 1,96 g produktu, który stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania,
h) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
1.96 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 rozpuszczono w 11 ml metanolu. W atmosferze azotu dodano 0,054 g 10% Pd/C i mieszaninę uwodorniano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po dodaniu 0,86 ml (11,24 mmola) 37% wodnego roztworu formaldehydu i 0,281 g 10% Pd/C całość uwodorniano jeszcze przez 5 godzin. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 2,77 g surowego produktu. Produkt ten dalej oczyszczano przez rozpuszczenie peptydu w wodzie, doprowadzenie pH do wartości 2 i trzykrotne ekstrahowanie fazy wodnej octanem etylu. Następnie pH fazy wodnej doprowadzono do wartości 8-9 i ekstrahowano cztery razy dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i otrzymano 1,37 g oczyszczonego produktu w postaci białej piany. Związek oczyszczano dalej metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej (10-50% A w ciągu 10 min.; 5090% A w ciągu 320 min.). Frakcje zawierające żądany produkt połączono, liofilizowano, ponownie rozpuszczono w wodzie, a pH doprowadzono do wartości 9 dodatkiem IN roztworu LiOH. Po ekstrahowaniu dichlorometanem fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości. Po liofilizowaniu uzyskano 500 mg czystego produktu, który scharakteryzowano metodą spektrometrii mas z bombardowaniem szybkimi atomami ([M+H]+ = 593).
Przykład 2(SEQNR:2)
Me7Val-VaI-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
i) Z-Va!-Val-MeVa!-Pro-Pro-NHC(CH3)3 2 g (3,35 mmola) Z-Val-Val-MeVał-Pro-OH i 0,692 g (3,35 mmola) H-Pro-NHC(CH3)3 rozpuszczono w 34 ml suchego dichlorometanu. Po oziębieniu do 0°C dodano 1,35 ml (12,1 mmola) N-metylomorfoliny, 0,114 g (0,84 irnnola) HOBt i 0,645 g (3,35 mmola) EDCI i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano 80 ml dichlorometanu i fazę organiczna dokładnie przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (1 x), 5% kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl (lx). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano
186 721 do suchości. Otrzymano 1,8 g produktu, który stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
k) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3
1,8 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3 rozpuszczono w 10 ml metanolu, w atmosferze azotu dodano 0,049 g 10% Pd/C i mieszaninę reakcyjną poddawano uwodornieniu w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po dodaniu 0,86 ml (11,24 mmola) 37% wodnego roztworu formaldehydu i 0,252 g 10% Pd/C całość dalej uwodorniano przez 5 godzin. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1,82 g surowego produktu. Związek ten dalej oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej (10-50%) A w ciągu 10 minut; 50-90% A w ciągu 320 minut. Frakcje zawierające produkt połączono, liofilizowano, ponownie rozpuszczono w wodzie i pH doprowadzono do wartości 9 dodatkiem IN roztworu LiOH. Po ekstrahowaniu dichlorometanem fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości. Po liofilizowaniu otrzymano 547 g czystego produktu, który scharakteryzowano metodą spektrometrii mas z bombardowaniem szybkimi atomami ([M+H]+ - 607).
Zgodnie z przykładami 1 i 2 wytworzono lub można wytworzyć następujące związki:
2
| 3. | Xaa Val Xab Pro Xac | 40. | Xaa Val Xab Pro Xbp |
| 4. | Xaa Val Xab Pro Xad | 41. | Xaa Val Xab Pro Xbq |
| 5. | Xaa Val Xab Pro Xae | 42. | Xaa Val Xab Pro Xbr |
| 6. | Xaa Val Xab Pro Xaf | 43. | Xaa Val Xab Pro Xbs |
| 7. | Xaa Val Xab Pro Xag | 44. | Xaa Val Xab Pro Xbt |
| 8. | Xaa Val Xab Pro Xah | 45. | Xaa Val Xab Pro Xbu |
| 9. | Xaa Val Xab Pro Xai | 46. | Xaa Val Xab Pro Xbv |
| 10. | Xaa Val Xab Pro Xak | 47. | Xaa Val Xab Pro Xbw |
| 11. | Xaa Val Xab Pro Xal | 48. | Xaa Val Xab Pro Xbx |
| 12. | Xaa Val Xab Pro Xam | 49. | Xaa Val Xab Pro Xby |
| 13. | Xaa Val Xab Pro Xan | 50. | XaaValXabProXbz |
| 14. | Xaa Val Xab Pro Xao | 51. | Xaa Val Xab Pro Xca |
| 15. | Xaa Val Xab Pro Xap | 52. | Xaa Val Xab Pro Xcb |
| 16. | Xaa Val Xab Pro Xaq | 53. | Xaa Val Xab Pro Xcc |
| 17. | Xaa Val Xab Pro Xar | 54. | Xaa Val Xab Pro Xcd |
| 18. | Xaa Val Xab Pro Xas | 55. | Xaa Val Xab Pro Xce |
| 19. | Xaa Val Xab Pro Xat | 56. | XaaVal XabProXcf |
| 20. | Xaa Val Xab Pro Xau | 57. | XaaXdfXabProXay |
| 21. | Xaa Val Xab Pro Xav | 58. | Xaa Val Xab Pro Xch |
| 22. | Xaa Val Xab Pro Xaw | 59. | Xaa Val Xab Pro Xci |
| 23. | Xaa Val Xah Pro Xax. | 60. | Xaa Val Xab Pro Xck |
| 24. | Xdd Val Xab Pro Xay | 61. | Xaa Val Xab Pro Xcl |
| 25. | Xaa Val Xab Pro Xaz | 62. | Xaa Val Xab Pro Xcm |
| 26. | Xaa Val Xab Pro Xba | 63. | Xaa Val Xab Pro Xcn |
| 27. | Xaa Val Xab Pro Xbb | 64. | Xaa Val Xab Pro Xco |
| 28. | Xaa Val Xbc Pro Xay | 65. | Xaa Val Xab Pro Xcp |
| 29. | Xaa Val Xab Pro Xbd | 66. | Xaa Val Xab Pro Xcq |
| 30. | Xaa Val Xab Pro Xbe | 67. | Xaa Val Xab Pro Xcr |
| 2 1 1 ♦ | Xaa Val Xab Pro Xbf | k/CJ. | Xaa Va! Xab Pro Xcs |
| 32. | Xaa Val Xab Pro Xbg | 69. | Xaa Val Xab Pro Xct |
| 33. | Xaa Val Xab Pro Xbh | 70. | Xaa Val Xab Pro Xcu |
| 34. | Xaa Val Xab Pro Xbi | 71. | Xcw Val Xab Pro Xcv |
| 35. | Xaa Val Xab Pro Xbk | 72. | Xcx Val Xab Pro Xcv |
| 36. | Xaa Val Xab Pro Xbl | 73. | Xaa Val Xab Pro Pro Xcy |
| 37. | Xaa Val Xab Pro Xbm | 74. | Xaa Val Xab Pro Pro Xcz |
| 38. | Xaa Val Xab Pro Xbn | 75. | Xaa Val Xda Pro Xcv |
| 39. | Xaa Val Xab Pro Xbo | 76 | Xaa Xdb Xab Pro Xcv |
186 721 ciąg dalszy.
2
| 77. | Xdc Val Xab Pro Xcv | 115. | Xab Val Xab Pro Xal |
| 78. | Xaa Ile Xab Pro Xcv | 116. | Xab Val Xab Pro Xam |
| 79. | Xdd Val Xab Pro Xcv | 117. | Xab Vał Xab Pro Xan |
| 80. | Xde Val Xab Pro Xcv | 118. | Xab Val Xab Pro Xao |
| 81. | Xaa Xdf Xab Pro Xcv | 119. | Xab Val Xab Pro Xav |
| 82. | Xaa Val Xab Pro Xcg | 120. | Xab Val Xab Pro Xaw |
| 83. | Xaa Val Xab Pro Pro Xdg | 121. | Xab Val Xab Pro Xat |
| 84. | Xaa Val Xab Pro Pro Xdh | 122. | Xab Val Xab Pro Xau |
| 85. | Xaa Val Xab Pro Pro Xdi | 123. | Xab Val Xab Pro Xbf |
| 86. | Xaa Val Xab Pro Pro Xdk | 124. | Xab Val Xab Pro Xbm |
| 87. | Xaa Val Xdl Pro Xcv | 125. | Xab Val Xab Pro Xbn |
| 88. | Xde Val Xab Pro Xay | 126. | Xab Val Xab Pro Xbo |
| 89. | Xaa Val Xdl Pro Xay | 127. | Xab Val Xab Pro Xch |
| 90. | Xaa Val Xab Pro Xdm | 128. | Xaa Val Xab Pro Xdt |
| 91. | Xaa Val Xab Pro Xdn | 129. | Xaa Val Xab Pro Xdu |
| 92. | Xaa Valk Xab Pro Xdo | 130. | Xaa Val Xab Pro Xdv |
| 93. | Xaa Val Xab Pro Xdp | 131. | Xaa Val Xab Pro Xdw |
| 94. | Xaa Val Xab Pro Xdq | 132. | Xaa Val Xab Pro Xdx |
| 95. | Xaa Val Xab Pro Pro Xdr | 133. | Xaa Val Xab Pro Xdy |
| 96. | Xaa Val Xab Pro Xds | 134. | Xaa Vał Xab Pro Xdz |
| 97. | Xaa Val Xbc Pro Xcv | 135. | Xaa Val Xab Pro Xea |
| 98. | Xaa Ile Xab Pro Xay | 136. | Xaa Val Xab Pro Xeb |
| 99. | Xcw Val Xab Pro Xay | 137. | Xaa Val Xab Pro Xec |
| 100. | Xaa Val Xbc Pro Xal | 138. | Xaa Val Xab Pro Xed |
| 101. | Xaa Val Xdł Pro Xał | 139. | Xaa Val Xab Pro Xef |
| 102. | Xaa Xdf Xab Pro Xal | 140. | Xaa Val Xab Pro Xeg |
| 103. | Xaa Ile Xab Pro Xał | 141. | Xaa Val Xab Pro Xeh |
| 104. | XddVal XabProXal | 142. | Xaa Val Xab Pro Xei |
| 105. | Xde Val Xab Pro Xal | 143. | Xaa Val Xab Pro Xek |
| 106. | Xcx Val Xab Pro Xcy | 144. | Xaa Vał Xab Pro Xel |
| 107. | Xcw Val Xab Pro Xał | 145. | Xaa Val Xab Pro Xem |
| 108. | Xcx Val Xab Pro Xal | 146. | Xaa Val Xab Pro Xen |
| 109. | Xcw Val Xab Pro Xav | 147. | Xaa Val Xab Pro Xeo |
| 110. | Xcx Val Xab Pro Xav | 148. | Xaa Val Xab Pro Xep |
| lll. | Xcw Val Xab Pro Xaw | 149. | Xaa Val Xab Pro Xeq |
| 112. | Xcx Val Xab Pro Xaw | 150. | Xaa Val Xab Pro Xer |
| 113. | Xab Val Xab Pro Xay | 151. | Xaa Val Xab Pro Xcg |
| 114. | Xab Val Xab Pro Xcv | ||
| W następującej tabeli podano charakterystyki MS zsyntetyzowanych nowych związków. |
Tabela
| PRZYKŁAD [NrJ | 1 Analiza MS z bomba- rdowaniem szybkimi atomami [ciężar molowy - zmierzony] | PRZYKŁAD [Nr] | Analiza MS z bomba- rdowaniem szybkimi atomami [ciężar molowy - zmierzony] |
| 1 | 2 | ||
| 3. | 565 | 8. | 635 |
| 4. | 579 | 11. | 607 |
| 5. | 593 | 12. | 607 |
| 6. | 607 | 13. | 621 |
| 7. | 621 | 14. | 649 |
186 721
| 1 | 2 | 1 | 2 |
| 15. | 635 | 61. | 597 |
| 16. | 635 | 62. | 621 |
| 17. | 635 | 63. | 609 |
| 18. | 635 | 64. | 625 |
| 19. | 621 | 65. | 635 |
| 20. | 621 | 66. | 591 |
| 21. | 635 | 67. | 715 |
| 22. | 635 | 68. | 685 |
| 25. | 633 | 69. | 685 |
| 26. | 647 | 70. | 591 |
| 27. | 661 | 71. | 607 |
| 31. | 623 | 72. | 621 |
| 32. | 671 | 74. | 706 |
| 33. | 667 | 75. | 579 |
| 34. | 681 | 76. | 579 |
| 35. | 655 | 77. | 579 |
| 36. | 655 | 78 | 607 |
| 37. | 669 | 79. | 607 |
| 38. | 621 | 80. | 607 |
| 39. | 635 | 81. | 607 |
| 41. | 649 | 82. | 637 |
| 42. | 621 | 83. | 692 |
| 43. | 633 | 84. | 706 |
| 44. | 667 | 85. | 706 |
| 45. | 607 | 86. | 706 |
| 46. | 647 | 87. | 607 |
| 47. | 668 | 90. | 635 |
| 48. | 655 | 92. | 659 |
| 49. | 669 | 93. | 617 |
| 50. | 685 | 94. | 636 |
| 51. | 629 | 95. | 678 |
| 52. | 625 | 128. | 671 |
| 53. | 721 | 131. | 625 |
| 55. | 579 | 139. | 625 |
| 58. | 623 | 151. | 637 |
Tabela I Identyfikacja Sekwencji związków wytworzonych zgodnie z przykładami 1 i 2
Numery /'wiazkńw Nurner Identyfikacyjny
Sekwencji
1-56,58-72,75,77,79,80, 1
82, 87-94, 96, 97, 99-101, 104-151
73, 74, 83-86, 95 2
57,76,81,102 *
78,98,103 4
Symbole w opisie mają następujące, znaczenia: Xaa: N,N-dmietylowaiiira
Xab: Ν-πκΛγΚ^ιΙίΜ
186 721
Xac:
Xad:
Xae:
Xaf :
Xag:
Xah:
Xak:
186 721
Xal:
Xam:
Xan:
Xao :
Xap:
Xaq:
xar:
η xas:
186 721
Xat:
Xau:
Xavi
Xaw:
xax:
O
186 721
Xay:
X?a:
Xbb:
N-metylo-izoleucyna
Xbc:
Xbd
186 721
Xbe:
CH3
Xbf :
Xbg:
Xbh:
Xbi:
Xbk:
Mol
Mbm
Mon
Mbo
Map
186 721
Xbq:
fibr:
Xbs:
fibt:
Xbu:
fibv:
Xbw
186 721
Xbx:
Xby:
Xbz :
Xca:
Xcb:
Xce:
prolinoadamantylo(i)amid
186 721
Xcd:
Xce:
Xcg:
Xch:
Xci:
186 721
Xck:
Xcl:
Xcn:
XCO:
Xcp:
O
O
NHs>
ch3
186 721
Xcq:
XCU:
Xcv:
O
186 721
Xcw:
Xcx:
Xcy:
N-metylo-N-etylo-walina N,N-dietylowalina
Xcz:
CH3
Xda:
Xdb:
Xdc:
Xdd:
Xde:
Xdf:
Xdg:
N-metyło-2-aminobutyroi1
2-aminobutyroil
N, N-dimetylo-2-aminobutyroil
N, N-dimetylo-2-tert-butyl oglicyna
N, N-dimetylo-izoleucyna
2- ter t-bu tyl ogl i cyna
Η3<Χ^χΟΗ3 ^Ν>γΝΗγ^Η3 O ch3
Xdh:
ch3
H3cM/CH3 θ ch3
186 721
Xdi
Xdk:
Xdl:
Xdm:
Xdn:
Xdo:
Xdp:
Xdq:
CH3
186 721
Xdr:
Xdt:
Xdu:
Xdv:
Xdw :
Xdx:
Xdy:
O
186 721
Xdz :
Xea:
Xeb:
Xec:
Xed:
Xee:
Xef :
F
186 721
Xeg:
Xeh:
Xei :
Xek:
Xel:
Xern:
Xen:
186 721
Xeo:
Xsp:
Cl
Xeq:
Związki według wynalazku badano pod kątem aktywności przeciwnowotworowej stosując konwencjonalne metody, na przykład jak opisane poniżej.
A. Badanie in vitro.
Cytotoksyczność mierzono stosując standardową metodologię dla linii komórek przylegających, taką jak test z mikrokulturą tetrazoliową (MIT ). Szczegóły tego badania opublikowano (MC Alley i in., Cancer Research 48:589-601, 1988). Do sporządzenia hodowli na płytkach do mikromianowania stosowano wzrastające logarytmicznie hodowle komórek nowotworowych, takich jak rak okrężnicy HT-29 lub rak płuc LX-1. Komórki wysiano w ilości 3000 komórek na studzienkę na 96-studzienkowych płytkach (w 150 pi pożywki) i prowadzono hodowlę przez noc w temperaturze 37°C. Dodano badane związki w 10-krotnych rozcieńczeniach, zmieniających się od 10- do 10'10 M. Następnie komórki inkubowano przez 48 godzin. W celu określenia ilości żywotnych komórek w każdej studzience dodawano barwnika MTT (50 pl 3 mg/ml roztworu bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego w solance). Mieszaninę tę inkubowano w 37°C przez 5 godzin, po czym do każdej studzienki dodano 50 pl 25% SDS o pH 2. Po całonocnym inkubowaniu odczytywano absorbancję w każdej studzience przy 550 nm i przy użyciu czytnika ELlSA. Obliczono średnie wartości +/- SD w powtórzeniu dla każdej studzi rek traktowanych lekiem/komórki kontrolne).
ienki, stosując wzór % T/C (% żywych komóOD komórek traktowanych ,ΛΛ _
--— x 100 = %T/C
OD komórek kontrolnych
Stężenie badanego związku, przy którym uzyskuje się T/C 50% wzrostu zahamowania oznaczono jako wartość IC50. B. Badania in vivo
186 721
Związki według wynalazku badano następnie w testach przedklinicznych pod kątem ich aktywności in vivo, która jest wskaźnikiem zastosowania klinicznego. Do badań stosowano myszy nagie, którym wszczepiono tkanki nowotworowe, korzystnie pochodzenia ludzkiego (ksenoprzeszczepy), sposobami znanymi w tej dziedzinie techniki. Badane związki oceniano pod względem ich skuteczności przeciwnowotworowej po podaniu ich myszom z ksenoprzeszczepem.
Bardziej konkretnie, nowotwory sutka ludzkiego (MX-1), wzrastające u bezgrasiczych myszy nagich przeszczepiono kilku myszom biorcom, stosując fragmenty nowotworów o wielkości około 50 mg. Dzień po przeszczepieniu oznaczono jako dzień 0. Sześć do dziesięciu dni później, myszom podano badane związki w postaci wstrzyknięć dożylnych, przy czym na każdą dawkę przypadała grupa 5-10 myszy. Związki podawano co drugi dzień przez 3 tygodnie, w dawkach od 1-200 mg/kg wagi ciała.
Średnice nowotworów i ciężary ciała mierzono dwa razy w tygodniu. Objętość nowotworów mierzono stosując przyrząd do pomiaru średnicy Vernier i wzór:
(długość x szerokość )/2 = mm objętości nowotworu
Dla każdej traktowanej grupy obliczano średnie objętości nowotworu i wyznaczano wartości T/C w porównaniu z nietraktowaną grupą kontrolną.
Nowe związki wykazują dobre własności hamujące wobec nowotworu.
LISTA SEKWENCJI (1) INFORMACJE OGÓLNE (i) ZGŁASZAJĄCY:
(A) BASF Aktiengesellschaft (b) ULICA: Carl-Bosch Strasse 38 (C) MIASTO: Ludwigshafen (D) KRAJ: Republika Federalna Niemiec (F) ZIP: D-67056 (G) .TELEFON: 0621/6048526 (H) TELEFAX: (E21^ć^3123 (I) TELEX: 1762175170 (ii) TYTUŁ WYNALAZKU: Nowe peptydy, ich wytwarzanie i zastosowanie (iii) LICZBA SEKWENCJI: 4 (iv) DANE DO ODCZYTANIA Z KOMPUTERA:
(A) TYP NOŚNIKA: Dyskietka, 3,5 cala, 2DD (b) KOMPUTER: kompatybilny z IBM AT, procesor 80286 (C) SYSTEM OPERACYJNY: MS-DOS wersja 5,0 (D) OPROGRAMOWANIE: WordPerfect (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 1:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd.
(xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 1:
Xaa Val Xaa Pro Xaa (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 2:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI.· (A) DŁUGOŚĆ: 6 aminokwasów (b) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd
186 721 (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 2:
Xaa Val Xaa-Pro-Pro-Xaa (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 3:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (b) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 3:
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 4:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwas (d) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 4:
Xaa Ile-Xaa-Pro-Xaa
186 721
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe peptydy o wzorze IR'R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(G)s-K w którymR1 oznacza metyl;R2 oznacza metyl;A oznacza resztę walilową;B oznacza resztę N-metylo-walilową;D oznacza resztę prolilową;E oznacza resztę prolilową;X oznacza izopropyl; s oznacza 0;K oznacza -NHC(CH3)3, -NHCHUHsCHOCHfCHab, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NHCH(CH3)-C2H5, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH3)O(CH2)3CH3, nN(CH3)OCH2C6H-, -NHC(CH2)2C6H5, -HHCCCHjCCHzCHs, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH[CH(CH3)2)]2, 5NNC(HN3)2CN,-NNCH(HH3)CN(ON)C6H5, -NH-H(CH3)2HH=HH2, 5NHC(HN3)2GCH,-ΝΝΗ(ΗΝ2ΗΗ3)2ΗξΗΝ, -NNC(OH3)2CN2CH2OH, -NNH(CH3)2CH(CN3)2,-NHC (CN3)2OC2CC2HC3, -NNC(CN3)2HH2H6H5. 5N(OHN3)HC(HH3)2, 5N(OCH3)HH2HN3, 5N(0CH3)CH2CH2CH3, 5N(OCH3)HC2C6H5, -N(OHH3)C6C55N(CH3)OC6H5, 5N(OCH3)CH2HN2HN2HH3, albo K oznacza -NHCH(C2H5)2, -NHCN(C2H5)CH(CH3)2, -NNHH(HH3)HH(CH3)2, -NNH(CN3)2C2N5, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHCN(C3H7)2,-NHCN(C2H5)C3N7, NNCH(CH3)2, -NH-C6-C8-cykloalkil lubK oznacza oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.186 721
- 2. Nowe peptydy według zastrz. 1, o wzorze IR'R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(G)s-K (I) w którymR1 oznacza metyl;R2 oznacza metyl;A oznacza resztę walilową;B oznacza resztę N-metylo-walilową;D oznacza resztę prolilową;E oznacza resztę prolilową;X oznacza izopropyl; s oznacza 0;K o oznacza -NHC(CH3)3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(C2H5)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH,)C(CH3)3, -NHC(CH3hC2H5, -NHCH[CH(CH3)2]2, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHCH(C3H7)2, -NHCH(C2H5)C3H7, NH-cykloheksyl, -NH-cykloheptyl, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -NHC (CH3) 2Ph, -NHC(CH3)(C2H5)2, -NHC(CH3)2C-CH, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NHCH(CH3)2 i -N(OCH3)CH2-C6H5, albo K oznacza ch3HN-NH
- 3. Nowe peptydy według zastrz. 1 albo 2 o wzorze IR1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(G)s-K I w którym R1 oznacza metyl;R2 oznacza metyl;A oznacza resztę walilową;B oznacza resztę N-metylo-walilową;D oznacza resztę prolilową;E oznacza resztę prolilową;X oznacza izopropyl; s oznacza 0;K oznacza grupę -NHC(CH3)3.
- 4. Zastosowanie związków określonych w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leków do leczenia chorób.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4, do wytwarzania leków do leczenia raka.
- 6. Sposób wytwarzania nowych peptydów o wzorze IR*r2N-CHX-CO-A-B-D-E-(G)s-K I w którym R1 oznacza metyl;R~ oznacza metyl;186 721A oznacza resztę walilowąB oznacza resztę N-metylo-walilowąD oznacza resztę prolilowąE oznacza resztę prolilowąX oznacza izopropyl; s oznacza 0;K oznacza -NHC(CH3)3, -NHCH (CH2CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NHCH(CH3) C2H5, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH (CH3)2, -N(CH3)O(CH2)3CH3, -N(CH3)OCH2C6H5,-NHC(CH3)2C6H5;-NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH[CH(CH3)2)]2, -NHC(CH3)2CN,-NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NH-C(CH3)2CHCH2, -NHC(CH3)2C-CH,-NHC(CH2CH3)2OCH, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHC(CH3)2CH2CH2CH3, -NHC(CH3)2CH2C6H5, -N(OCH3)CH(CH3)2, -N(OCH3)CH2CH3, -N(OCH3)CH2CH2CH3, -N(OCH3)CH2C6H5, -N(OCH3)C6H5, -N(CH3)OC6H5,-N(OCH3)CH2CH2CH2CH3, albo K oznacza -NHCH(C2H5)2, -NHCH(C2HS)CH(CH3)2, -NHCH (CH3)CH(CH3)2, -NHC(CH3)2C2H5, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHCH(C3H7)2, -NHCH(C2H5)C3H7, NHCH(CH3)2, -NH-C6-Cg-cykloalkil lubK oznacza — NH lubCH3 — NHCO-NH-CH2-CH2-CH3 .CH3 oraz ich soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, znamienny tym, że syntezę peptydów prowadzi się w roztworze lub metodą fazy stałej, sprzęgając ze sobą poszczególne amino-kwasy w kolejności wynikającej ze wzoru wytwarzanych związków, poczynając od C-końca łańcucha lub łączy się ze sobą fragmenty peptydów wytworzone z poszczególnych aminokwasów.186 721
- 7. Środek farmaceutycznyzawierający substancję aktywną i wibstancje pomocnicze dopuszczalne farmakologicznie, znamienny tem, że jaka substancję aktywną zawiera nowe peptede o wzorze IR'R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(G)s-K I w którymR1 oznacza metyl; r2 oznacza metyl;A oznacza resztę walilową;B oznacza resztę N-metelo-walilową;D oznacza resztę prolilową E oznacza resztę profilową X oznacza izaprocel; s oznacza 0;K oznacza -NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NHCH(CH3)C2Hs, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3)2,-ν (CH3)O(CH2)3CH3, -N(CH3)OCH2C6H5, -NHC(CH3)2C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CiR)(CH2CH3)2, -NHCH[CH(CH3)2)]2, -NHC(CH3.)2CN,-NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NH-C(CH3)2Cik-CH2, -NHC(CH3)2C=CH,-NHC(CH2CH3)2O=CH, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NHC(CH3)2CH(CH3)2,-NHC(CH3hCH2CH2CH3, -NHC^fEhCIECHE, -N(OCH3)CH(CH3)2,-N(OCH3)CH2CH3, -N(OCH3)CH2CH2CH3, -N(OCH3)CH2C6H5, -N(OCH3)C6H5, -N(CH3)OC6H5, -N(OCH3)CH2CH2CH2CH3, albo K oznacza -NHCH^ftyh, -NHCH(C2H5)CH(CH3)2, -NKtCH(CH3)CK(CK3)2, -NNC(Cn3)2C2H5,-NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHCH(C3H7)2, -NHCH (C2H5)C3H7, NHCH(CH3)2, NH-C6-C8-seklaalkil IcbK oznaczaCH3 CH3 CH3NH—, , —NH-4^) ch3 ch3-NH lubCH3 —NH'CO-NH-CH2-CH2-CH3 ch3 oraz ich sole z fizUologiczmy tolyuownbymi kwasami.186 721
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57342295A | 1995-12-15 | 1995-12-15 | |
| PCT/EP1996/005518 WO1997022621A2 (en) | 1995-12-15 | 1996-12-11 | Antineoplastic peptides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327175A1 PL327175A1 (en) | 1998-11-23 |
| PL186721B1 true PL186721B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=24291935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96327175A PL186721B1 (pl) | 1995-12-15 | 1996-12-11 | Nowe peptydy, sposób wytwarzania nowych peptydów,ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczeniachorób oraz środek farmaceutyczny zawierający nowe peptydy jako substancję czynną |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0866800B1 (pl) |
| JP (1) | JP3939354B2 (pl) |
| KR (1) | KR100463739B1 (pl) |
| CN (1) | CN1127514C (pl) |
| AR (1) | AR004382A1 (pl) |
| AT (2) | ATE277076T1 (pl) |
| AU (2) | AU731458B2 (pl) |
| BG (1) | BG64563B1 (pl) |
| BR (1) | BR9611987A (pl) |
| CA (1) | CA2237721C (pl) |
| CO (1) | CO4750840A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296908B6 (pl) |
| DE (2) | DE69633457T2 (pl) |
| DK (1) | DK0866800T3 (pl) |
| ES (1) | ES2229287T3 (pl) |
| HR (1) | HRP960585A2 (pl) |
| HU (1) | HU228275B1 (pl) |
| IL (2) | IL124342A (pl) |
| MX (1) | MX9803953A (pl) |
| MY (1) | MY114327A (pl) |
| NO (1) | NO319273B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ324691A (pl) |
| PL (1) | PL186721B1 (pl) |
| PT (1) | PT866800E (pl) |
| RU (1) | RU2182911C2 (pl) |
| SK (1) | SK285286B6 (pl) |
| TR (1) | TR199801102T2 (pl) |
| TW (1) | TW474946B (pl) |
| WO (1) | WO1997022621A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA9610510B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| WO2000051998A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879276A (en) * | 1983-12-19 | 1989-11-07 | Uniroyal Chemical Ltd./Uniroyal Chemical Ltee | Method for reducing serum uric acid levels |
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| KR100286242B1 (ko) * | 1992-05-20 | 2001-04-16 | 스타르크, 카르크 | 돌라스타틴 유도체 |
| SG67935A1 (en) * | 1992-12-16 | 1999-10-19 | Basf Ag | Novel peptides the preparation and use thereof |
| DE4415997A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neuer peptidischer Wirkstoff und dessen Herstellung |
| DE4415998A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neue Tetrapeptide, ihre Herstellung Verwendung |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
-
1996
- 1996-12-09 TW TW085115211A patent/TW474946B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 AT AT96943076T patent/ATE277076T1/de active
- 1996-12-11 PL PL96327175A patent/PL186721B1/pl unknown
- 1996-12-11 HU HU0000172A patent/HU228275B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 EP EP96943076A patent/EP0866800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 IL IL12434296A patent/IL124342A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 DE DE69633457T patent/DE69633457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 KR KR10-1998-0704456A patent/KR100463739B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CN CN96198992A patent/CN1127514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 AU AU11925/97A patent/AU731458B2/en not_active Ceased
- 1996-12-11 DE DE69638206T patent/DE69638206D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 NZ NZ324691A patent/NZ324691A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 BR BR9611987A patent/BR9611987A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-11 CZ CZ0184698A patent/CZ296908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CA CA002237721A patent/CA2237721C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 AT AT04022451T patent/ATE471944T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 WO PCT/EP1996/005518 patent/WO1997022621A2/en active IP Right Grant
- 1996-12-11 DK DK96943076T patent/DK0866800T3/da active
- 1996-12-11 PT PT96943076T patent/PT866800E/pt unknown
- 1996-12-11 JP JP52248197A patent/JP3939354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 ES ES96943076T patent/ES2229287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 EP EP04022451A patent/EP1593686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 TR TR1998/01102T patent/TR199801102T2/xx unknown
- 1996-12-11 RU RU98113945/04A patent/RU2182911C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 SK SK767-98A patent/SK285286B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 HR HR08/573,422A patent/HRP960585A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 MY MYPI96005266A patent/MY114327A/en unknown
- 1996-12-13 CO CO96065733A patent/CO4750840A1/es unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105673A patent/AR004382A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-13 ZA ZA9610510A patent/ZA9610510B/xx unknown
-
1998
- 1998-05-19 MX MX9803953A patent/MX9803953A/es active IP Right Grant
- 1998-05-22 BG BG102479A patent/BG64563B1/bg unknown
- 1998-06-12 NO NO19982711A patent/NO319273B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-15 AU AU2004220772A patent/AU2004220772B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-02-14 IL IL166853A patent/IL166853A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU725170B2 (en) | Novel dolastatin derivatives, their preparation and use | |
| AU679479B2 (en) | Dolostatin analog | |
| IL166853A (en) | Antineoplastic peptides, their preparation and various uses thereof | |
| US8440626B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| SK165497A3 (en) | Peptides, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same |