JP2000502092A - 抗腫瘍性ペプチド - Google Patents

抗腫瘍性ペプチド

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Abstract

(57)【要約】 次の式Ｉの新規ペプチド： 、［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｘ及びｓは記載中に示される意味を有する］、及びこれらの製造方法は記載されている。この新規ペプチドは抗腫瘍作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍性ペプチド 下記の本発明は、ドラスタチン−１０及び−１５（米国特許第４８７９２７６ 及び４８１６４４４号明細書）及び国際公開第９３／２３４２４号パンフレット に記載された化合物とを比較して、腫瘍性疾患の治療に対する改良された治療学 上の有用性を提供する新規ペプチド及びその誘導体を提供する。 本発明の化合物は 式Ｉ： ［式中、Ｒ1は水素、メチル、又はエチルである； Ｒ2はメチル；又はエチル；又は Ｒ1-Ｎ-Ｒ2は一緒になってピロリジン環である； Ａはバリル、イソロイシル、アロ−イソロイシル、２−ｔ−ブチルグリシル、 ２−エチルグリシル、ノルロイシル又はノルバリル残基である； ＢはＮ−メチル−バリル、Ｎ−メチル−ノルバリル、Ｎ−メチル−ロイシル、 Ｎ−メチル−イソロイシル、Ｎ−メチル−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｎ−メ チル−２−エチルグリシル、又はＮ−メチル−ノルロイシル残基である； Ｄはプロリル、ホモプロリル、ヒドロキシプロリル 、又はチアゾリジン−４−カルボニル残基である； Ｅはプロリル、ホモプロリル、ヒドロキシプロリル、チアゾリジン−４−カルボ ニル、トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリル、シス−４−フルオロ−Ｌ−プ ロリル、トランス−４−クロロ−Ｌ−プロリル又はシス−４−クロロ−Ｌ−プ ロリル残基である； Ｘはエチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、s−ブチル、ｔ−ブチル、シク ロプロピル、又はシクロペンチルである； ＧはＬ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−バリル、 Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−ノルバリル、１−アミノペンチル−１ −カルボニル、又は２，２−ジメチルグリシル残基である； Ｓは０又は１である： Ｋは−ＮＨ−Ｃ1 〜8ルキル、−ＮＨ−Ｃ3 〜8アルケニル、−ＮＨ−Ｃ3 〜8アルキ ニル、−ＮＨ−Ｃ6 〜8シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ1 〜4アルケン−Ｃ 、前記の残基中において１つのＣＨ２基がＯ又はによって、１つのＨがフェニ ル又はシアノ、又は１つ、２つ又は３つのＨがＦによって置換されていてもよ い、ただしＮ−メトキシ−Ｎ−メチルア ミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、又はＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ残基は省 く、又はＫは である］の化合物は式Ｉの新規ペプチド及びこれらの生理学的に認容性の酸 との塩を含む。 特にＫは： -NHCH3，-NHCH2H3，-NH(CH2)2CH3,-NH(CH2),CH3, -NH(CH2)4CH3，-NH(CH2)5CH3，-NH(CH2)6CH3， -NHCH(CH2)7CH3，-NHCH(CH3)2，-NHCH(CH3)CH2CH3，-NHCH(CH2CH3)2， -NHCH(CH2CH2CH3)2，-NHC(CH3)3，-NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3， -NHCH(CH3)CH(CH3)2，-NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2，-NHCH(CH3)C(CH3)3， -NH-シクロヘキシル，-NH-シクロヘプチル，-NH-シクロオクチル，-N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3-N(CH3)CCH(CH3)2，-N(CH3)O(CH2)3CH3， -N(CH3)OCH2C6H5，-NH(CH2)2C6H5，-NH(CH2)3C6H5，-NHCH(CH3)C6H5, -NHC(CH3)2C6H5，-NHC(CH3)2CH2CH3，-NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH[CH(CH3)2]2，-NHC(CH3)2CN,-NHCH(CH3)CH(0H)C6H5，-NHCH2-シクロヘキシル 、-NHCH2(CH3)3，-NHCH2CH(CH3)2，-N(CH3)2，-Ｎ(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2，-NHCH2CF3,-NHCR(CH2F)2，-NHCH2CH2F，-NHCH2CH20CH3, -NHCH2CH2SCH3，-NHCH2CHCH2，-NH-C(CH3)2CH=CH2，-NHC(CH3)2C≡CH, -NHC(CH2CH3)2C≡CH，-NHC(CH3)2CH2CH2OH，-NH(CH2CH2O)2CH2CH3, -NHC(CH3)2CH(CH3)2，-NHC(CH3)2CH2CH2CH3，-NHC(CH3)2CH2C6H5, -N(OCH3)CH(CH3)2，-N(0CH3)CH2CH3，-N(OCH3)CH2CH2CH3， -N(OCH3)CH2C6H5，-N(OCH3)C6H5，-N(CH3)OC6H5，-NHCH[CH(CH3)2]2, -N(OCH3)CH2CH2CH2CH3， 又は前記の特定の環系であってもよい。 置換基Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｇ及びＳが次の意味を有する式Ｉの化 合物が有利である： ［Ｒ1は水素、メチル、又はエチルであり、特にメチルである； Ｒ2はメチル又はエチルであり、特にメチルである； Ａはバリル、イソロイシル、２−ｔ−ブチルグリシル、２−エチルグリシル、 ノルロイシル又はノルバリルであり、特にバリル、イソロイシル、２−ｔ− ブチルグリシル、２−エチルグリシルである、 ＢはＮ−メチル−バリル、Ｎ−メチル−ノルバリル、Ｎ−メチル−イソロイシ ル、Ｎ−メチル−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｎ−メチル−２−エチルグリシ ル又はＮ−メチル−ノルロイシルであり、特にＮ−メチル−バリル、Ｎ−メ チル−２−エチルグリシル、Ｎ−メチル−ノルロイシル、Ｎ−メチル−イソ ロイシル、又はＮ−メチル−２−ｔ−ブ チル−グリシルである； Ｄはプロリル、ホモプロリル又はチアゾリジン−４−カルボニルであり、特にプ ロリル又はチアゾリジン−４−カルボニルである； Ｅはプロリル、ホモプロリル、チアゾリジン−４−カルボニル、トランス−４− フルオロ−Ｌ−プロリル、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリル、トランス−４ −クロロ−Ｌ−プロリル又はシス−４−クロロ−Ｌ−プロリルであり、特にプ ロリル、トランス−４−フルオロ−プロリル、シス−４−フルオロ−プロリル 、トランス−４−クロロープロリル又はシス−４−クロロープロリルである； Ｘはエチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル又はシクロプロ ピルであり特にエチル、イソプロピル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルである； ＧはＬ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−バリル、 Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシル又は２，２−ジメチルグリシル残基である； Ｓは０又は１である］。 Ｋは次の場合に有利である： −ＮＨ−Ｃ1 〜8アルキル、−ＮＨ−Ｃ6 〜8シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ2-シ クロヘキシル、 のＣＨ2基がＯによって、１つのＨがフェニルによって、もしくは１つ又は２ つのＨがＦによって置換されていてもよい、ただしＮ−メトキシ−Ｎ−メチル アミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、又はＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ残基は省 く、又はＫは である。 更に有利なＫは、 -NHCH3，-NHCH2CH3，-NH(CH2)2CH3，-NH(CH2)3CH3，-NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3，-NH(CH2)6CH3，-NH(CH2)7CH3，-NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3，-NHCH(CH2CH3)2，-NHCH(CH2CH2CH3)2，-NHC(CH3)3， -NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3，-NHCH(CH3)CH(CH3)2，-NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2， -NHCH(CH3)C(CH3)3，-NH-シクロヘキシル，-NH-シクロヘプチル，-NH-シクロオクチル -N(CH3)OCH2CH3，-N(CH3)OCH2CH2CH3，-N(CH3)OCH(CH3)2, -N(OCH3)CH(CH3)2，-N(CH3)OCH2C6H5，-NH(CH2)2C6H5，-NH(CH2)3C6H5, -NHCH(CH3)C6H5，-NHC(CH3)2C6H5，-NHC(CH2)2CH2CH3，-NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH(CH3)CH(0H)C6H5，-NHCH2-cyclhexyl，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2，-NHCH(CH2F)2，-NHC(CH3)2CH2CH20H, -NH(CH2CH2O)2CH2CH3，-NHC(CH3)2CH(CH3)2，-NHC(CH3)CH=CH2, -NHC(CH3)2CN，-NHC(CH3)2C≡CH，-NHC(CH3)2C0NH2，-N(0CH3)C6H5, -NHCH[CH(CH3)2]2，-N(OCH3)CH2C6H5，-N(OCR3)CH2CH3， -N(0CH3)CH2CH2CH3，-N(OCH3)CH2CH2CH2CH3， である。 特に式Ｉ ［式中、Ｒ1及びＲ2はメチルであり、 Ａはバリル、イソロイシル、又は２−ｔ−ブチルグリシル残基であり、 ＢはＮ−メチルバリル、Ｎ−メチル−イソロイシル、又はＮ−メチル−２−ｔ −ブチルグリシル残基であり、 Ｄはプロリル、又はチアゾリジン−４−カルボニル残基であり、 Ｅはプロリル、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリル、又はシス−４−クロロ− Ｌ−プロリル残基であり、 Ｘはイソプロピル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチル残基であり、 Ｓは０である、ならびに Ｋは -NHCH(CH3)2，-NRCH(CH3)CH2CH3，-NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(CH2CH2CH3)2，-NHC(CH3)3，-NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3， -NHCH(CH3)CH(CH3)2,-NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)C(CH3)3，-NH-シクロヘプチル，-NH-シクロオクチル, -N(CH3)OCH2CH3，-N(CH3)OCH2CH2CH3，-N(CH3)0CH(CH3)2, -N(0CH3)CH(CH3)2，-N(CH3)0CH2C6H5，-NH(CH2)2C6H5, -NH(CH2)3C6H5，-NHCH(CH3)C6H5，-NHC(CH3)2C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3，-NHC(CH3)(CH2CH3)2．-NHCH(CH3)CH(0H)C6H5, -NHCH(CH2H)2，-NHC(CH3)2CH2CH2OH，-NH(CH2CH20)2CH2CH3, -NHC(CH)2CH=CH2．-NHC(CH3)2CH(CH3)2，-N(OCH3)CH2CH3, -N(OCH3)CH2CH2CH3，-N(OCH3)CH2CH2CH2CH3，-NHC(CH3)2CN, -NHC(CH3)2C≡CE，-NHCH〔CH(CH3)2〕2，-NHC(CH3)2CONH2, -NHC(CH3)2CH2C6H5，-N(0CH3)C6H5，-N(0CH3)CH2C6H5, である］の化合物が有利である。 本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法、このような化合物を製薬学的に認容 性の担体と共に含有する医薬組成物、及び哺乳動物の癌を治療するために該医薬 組成物を使用する方法を提供している。 この新規化合物は生理学的に認容性の酸、例えば塩酸、クエン酸、酒石酸、乳 酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸 、コハク酸、マロン酸、硫酸、Ｌ−グルタミン酸、L−アスパラギン酸、ピルビ ン酸、粘液酸、安息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、及びアセ チルグリシンとの塩として存在してもよい。 新規化合物はペプチド化学の公知の方法により製造することができる。従って 、このペプチドはアミノ酸から連続的に構成することができるし、又は適当な小 さなペプチド断片を結合することによって構成することができる。連続的に構成 することはＣ末端で開始し、このペプチド鎖は毎回１アミノ酸ずつ段階的に伸張 する。断片の結合においては、異なる長さの断片を共に結合することは可能であ り、かつこれらの断片は順次アミノ酸からのの連続的な構成により、又はこの断 片自体を断片結合により得ることができる。 連続的な構成及び断片結合の両方で、アミド結合を形成することによりこれら の単位を結合することが必要である。酵素的及び化学的な方法はこれに対して適 当である。アミド結合を形成するための化学的な方法 は、Mueller，Methoden der organischen Chemie Vol．XV/2，pp １ to 364 ，Thieme Verlag，Stuttgart，1974；Stewart,Young，Solid Phase Peptide Synthesis,pp 31 to 34, 71 to 82, Pierce Chemical Company,Rockford，198 4; Bodanszky, Klausner, Ondetti,Peptide Synthesis, pp 85 to 128, John Wi ley and Sons, New York, 1976; The Practice of PeptideSynthesis, M. Bodan szky, A. Bodanszky, Springer-Verlag，1994,及びペプチド化学の他の標準的な 研究で詳細に記載されている。特に有利であるのはアジド法、対称無水物法及び 混合無水物法（The symmetricand mixed anhydride method）、その場で生成す るか、又は前もって形成された活性エステル、ウレタンで保護したアミノ酸のＮ −カルボン酸無水物の使用、及び結合試薬を使用することによるアミド結合の形 成、特にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジ イミド（ＤＩＣ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロ キノリン（ＥＥＤＱ）、ピバロイルクロリド、１−エチル−３−（３−ジメチル アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、ｎ−プロパンリ ン酸無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾロジニル）− アミドホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃ１）、ブロモ−トリス−ピロリジノホス ホニウムヘキサフルオロホスホン酸塩（ＰｙＢｒｏｐ）、 ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カストロ試薬（ Castro’ｓ reage nt；ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−べンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ トラメチルウロニウム塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−アザベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ， Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム塩（ＨＡＴＵ）、ジエチルホスホリルシア ン化物（ＤＥＰＣＮ）、２，５−ジフェニル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ− ４−ヒドロキシチオフェンジオキシド（ステグリヒ試薬；ＨＯＴＤＯ）、及び１ ，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用する。この結合試薬は単独 で、又は添加物、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、 Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ アジン（ＨＯＯＢｔ）、アザベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ ド（ＨＯＳｕ）又は２−ヒドロキシピリジンとの組合せで使用することができる 。 ところが通常は、酵素によるペプチド合成では保護基なしですますことが可能 であるのに対して、アミド結合の形成に関与しない反応基の可逆的な保護は、化 学合成中の両方の反応物に対して必要である。以下の３つの従来の保護基の技術 は化学的なペプチド合成にとって有利である：ベンジルオキシカルボニル（Ｚ） 技術、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）技術及び９−フルオレニルメトキシカ ルボニル（Ｆｍｏｃ）技術 。 それぞれの場合で同じなのは、鎖伸張単位のα−アミノ基における保護基であ る。アミノ酸保護基の詳細な概要はMueller， Methoden der organischen Chemi eVol．XV/1，pp 20 to 906，Thieme Verlag，Stuttgart，1974に記載されている 。ペプチド鎖を構成するために使用される単位は溶解状態、懸濁状態で、又はMe rrifieldによりJ．Amer．Chem．Soc．85 （1963）2149に記載されたものと似た 方法によって反応させることができる。 溶液状態でのペプチド合成に適当なのは、この反応条件下で不活性である全て の溶媒、特に水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキ シド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、エチルアセテ ート、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２− ピロリドン（ＮＭＰ）及びこれらの溶媒の混合物である。 ポリマー担体でのペプチド合成は、使用するアミノ酸誘導体が可溶である全て の不活性な有機溶媒中で実施することができる。しかしながら、溶媒は更に樹脂 を膨潤させる特性を有しているものが有利である、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＮＭ Ｐ、アセトニトリル及びＤＭＳＯ、ならびにこれらの溶媒の混合物である。合成 が完了した後、このペプチドをポリマー担体から切り 離す。多様な樹脂の型から切り離すことの条件は文献に記載されている。最も普 通に使用される開裂反応は、酸及びパラジウムで触媒される、特に液体無水フッ 化水素、無水トリフルオロメタンスルホン酸、希釈又は濃トリフルオロ酢酸溶液 中での開裂、弱塩基、例えばモルホリン存在下での、ＴＨＦ又はＴＨＦ−ＤＣＭ 中でのパラジウムで触媒される開裂、又は酢酸／ジクロロメタン／トリフルオロ エタノール混合物中での開裂である。選択された保護基により、この保護基は開 裂条件下で結合が維持する場合、又は切り離される場合もある。 一定の誘導体化反応を実施すべき場合、このペプチドの部分的な脱保護は行う 価値があるであろう。 Ｎ末端でジアルキル化されたペプチドは溶液中で適当なＮ，Ｎ−ジ−アルキル アミノ酸に、又はポリマー担体上に結合することにより、ＮａＣＮＢＨ3及び適 当なアルデヒドと共にＤＭＦ／酢酸１％中で樹脂結合ペプチドの還元的アルキル 化によって、アルデヒド又はケトン及びＰｄ／Ｃ存在下の溶液中でのペプチドの 水素化によって製造することができる。 ここに示された非アミノ酸部と同様に種々の非天然性のアミノ酸は市販されて いるものから得てもよく、又この技術において公知の方法を使用して市販の材料 から合成してもよい。例えば、Ｒ1及びＲ2部を有するアミノ酸の構成単位はフー ベン・ヴァイル（E．Wuens ch,Houben Weyl,Meth.d.Org.Chemie,Bd.XV,1，p．306 以降，Thieme Verlag Stu ttgart，1974）及びその中にある文献により製造することができる。 本発明の化合物は、固形腫瘍（例えば肺、乳房、結腸、前立腺、膀胱、直腸、 又は子宮内膜の腫瘍）又は血液学的な悪性腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫）は 、この化合物を哺乳動物に投与することにより抑制するため、又は他の方法で治 療するために使用される。 この新規化合物は酵素分解に対して非常に抵抗性があり、かつ経口で投与する ことができることも特に有利である。 投与は医薬的、有利に腫瘍学的な作用剤に慣例的な任意の手段であってよく、 経口及び非経口の手段、例えば皮下、静脈内、筋肉内、及び腹腔内を含むいずれ かによるものでもよい。 この化合物は単独に投与してもよく、又は式Ｉの化合物と要求される投与経路 に適当な製薬的に許容される担体を共に含有する医薬組成物として投与されても よい。このような医薬組成物は組合せ製剤であってよく、すなわち他の治療学上 の活性物質を含有してもよい。 哺乳動物への投与用量は、効果的に腫瘍を抑える活性成分の量を含有する、こ の量は使用される特別な化合物の生物学的活性、投与方法、年齢、患者の健康状 態及び体重、症状の状態及び程度、治療の回数、他の 治療の適用、及び要求される効果を含む慣例的な要素に依存する。典型的な１日 の投与用量は経口投与で体重１キログラムに対して０．０５〜５０ミリグラム、 非経口投与では体重１キログラムに対して０．０１〜２０ミリグラムである。 新規化合物は、慣例的な固形又は液状の薬剤投与形状、例えば被覆した又は被 覆していないタブレット錠、カプセル、粉末、顆粒、坐剤又は液状で投与するこ とができる。これらは慣例的な手段で製造される。この目的のために、この活性 物質は慣例的な医薬助剤、例えば錠剤結合剤、増量剤、防腐剤、錠剤分解物質、 流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶媒、放出持続剤、酸化防止剤 及び／又は噴射ガスと共に加工することができる（H．Sucker et al.： Pharma zeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart,1978 参照）。このこのよ うにして得られた投与剤形は通常、活性物質１〜９０重量％を含有している。 次の実施例は本発明を説明するためのものである。 タンパク質を生ずるアミノ酸は公知の３文字の記号を使用することで、実施例に おいて省略されている。他の使用した省略は：Ｍｅ2ＶａｌはＮ，Ｎ−ジメチル バリン、ＭｅＶａｌはＮ，Ｎ−メチルバリンである。 Ａ．一般的な方法 Ｉ．請求項１記載のペプチドは、上記の標準的Ｚ法及びＢｏｃ−法を使用する 古典的な溶液合成に よって、又はＢｏｃ保護基及びＦｍｏｃ保護基の技術を使用する標準的固相合成 法によってのいずれかで合成される。 固相合成の場合、Ｎ，Ｎ−ジアルキルペンタペプチド酸又はＮ，Ｎ−ジアルキ ルヘキサペプチド酸は溶液中で固形担体から遊離し、かつ対応するＣ末端アミン と更に結合する。ＢＯＰ−Ｃ１及びＰｙＢｒｏｐを、Ｎ−メチルアミノ酸の次の アミノ酸の結合に対する試薬として使用した。この反応時間は相応して増加させ た。Ｎ末端の還元的アルキル化のために、このペプチド樹脂をＮ末端で脱保護し 、かつその後ＮａＣＮＢＨ3の３当量を添加してＤＭＦ／１％酢酸中で３倍モル 過剰量のアルデヒド又はケトンと反応させた。この反応が完了した後（カイゼル テスト：陰性［Negative Kaisertest］）、この樹脂を水、イソプロパノール、 ＤＭＦ及びジクロロメタンで数回洗浄した。 溶液合成において、Ｂｏｃで保護されたアミノ酸ＮＣＡｓ（Ｎ−ｔ−ブチルオ キシカルボニル−アミノ酸−Ｎ−カルボン酸無水物）、Ｚ−保護したアミノ酸Ｎ ＣＡｓ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミノ酸−Ｎ−カルボン酸無水物）の いずれかの使用、又は結合試薬としてのピバロイルクロリドの使用はＮ−メチル アミノ酸の次のアミノ酸の結合に対して最も有利である。Ｎ末端の還元 的なアルキル化は、例えばＮ末端の脱保護ペプチド又はアミノ酸を、対応す るアルデヒド又はケトンとをＮａＣＮＢＨ3又は水素、Ｐｄ／Ｃを使用して 反応させることにより、達成することができる。 ＩＩ．このペプチドの製造及び特性。 製造はゲルクロマトグラフィー（SEPHADEX G-10，G-15/10％HOAc，SEPHADEX LH20/MeOH）、中圧クロマトグラフィー（固定層：HD-SIL C-18、２０〜４５ミ クロン、１００Å；移動層：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ、Ｂ＝０．１％ＴＦ Ａ／水での勾配）、又は分取ＨＰＬＣ（固定層：水Delta-Pak C-18、１５ミクロ ン、１００Å；移動層：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ.．Ｂ＝０．１％ＴＦＡ ／水での勾配）によって実施された。 生じた生成物の純度は分析ＨＰＬＣ（固定層：100 2.1 mm VYDAC C-18、5 1，300Å；移動層：４０℃， ０．１％のＴＦＡによって緩衝したアセトニトリ ル−水勾配）で測定された。 特性はアミノ酸分析及び高速原子衝撃質量分析法（ fast atom bombar dment mass spectroscopy）による。 Ｂ．特定の手順。 実施例１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１） Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 ａ） Z-MeVal-Pro-OMe Ｚ−ＭｅＶａｌ−ＯＨ６６．２５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン 中で溶解した。トリエチルアミン３６．４１ｍｌ（２６２．５ｍｍｏｌ）の添加 後、この反応混合物を−２５℃に冷却し、かつピバロイルクロリド３２．２７ｍ ｌ（２６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＭｅＸＨＣｌ４１．８９ ｇ（２５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０ｍｌ中で２．５時間撹拌し、０℃ でトリエチルアミン３６．４１ｍｌ（２６２．５ｍｍｏｌ）で中和した後、反応 混合物に添加した。撹拌を−２５℃で２時間、かつ室温で一夜続けた。この反応 混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×）、水（１× ）、５％クエン酸（３×）及び飽和ＮａＣｌ溶液で徹底的に洗浄した。有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この残分（９１．２４ｇ）を石油エー テルと一夜撹拌し、かつ濾過した。生成物６２．３ｇが得られた。 Ｚ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ４８．９ｇ（１３０ｍｍｏｌ）をメタノール ４９０ｍｌ中に溶解した。濃塩酸１０．９ｍｌ（１３０ｍｍｏｌ）及び１０％パ ラジウム／木炭２．４３ｇを添加後、この反応混合物を水素化した。濾過及び蒸 発乾固はこの生成物３６．４３ｇをもたらした。 ｃ） Z-Val-MeVal-Pro-OMe Ｈ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ１８．１ｇ（６５ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｖａｌ− Ｎ−カルボン酸無水物２１．６ｇ（７８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルア ミン２２．８ｍｌ（１３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１１０ｍｌ中で４０℃で、２時間 撹拌した。ＤＭＦの蒸発後、ジクロロメタンを添加し、かつ有機相を飽和ＮａＨ ＣＯ3水溶液（３×）、水（１×）、５％クエン酸（３×）及び飽和ＮａＣｌ溶 液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この生成 物（２９．３ｇ）は粘性のオイルとして得られた。 ｄ） H-Val-MeVal-Pro-OMe Ｚ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ２９．３ｇ（６１．６ｍｍｏｌ）を メタノール２３０ｍｌ中に溶解した。１０％パラジウム／木炭を１．１５ｇ添加 後、この反応混合物を水素化した。濾過及び蒸発乾固はこの生成物２１．９６ｇ をもたらした。 ｅ） Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe Ｚ−Ｖａｌ−ＯＨ１５.２９ｇ（６１ｍｍｏｌ）とＨ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ− Ｐｒｏ−ＯＭｅ２１．９６ｇ（６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６１０ｍｌ中に 溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン８．１６ｍｌ（７３．２ｍｍｏ ｌ）、ＨＯＢｔ２．７７ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ１１． ７４ｇ（６１ｍｍｏｌ）の添加後、この反応混合物を室温で一夜撹拌し、ジク ロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×）、水（１×）、５％クエ ン酸（３×）及び飽和ＮａＣｌ溶液で徹底的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、蒸発乾固することにより、生成物３１．９６ｇが得られた。 ｆ） Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ３１．９６ｇ（５７ｍｍｏ ｌ）をメタノール２５０ｍｌ中に溶解した。１ＮのＬｉＯＨ溶液１０２．６ｍｌ を添加し、この混合物を室温で一夜撹拌した。水５００ｍｌ添加後、水相を酢酸 エチルで３回洗浄し、０℃ｐＨ２に調節し、かつ酢酸エチルで３回抽出した。有 機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより、要求される生成物３ ０．６２ｇが白い固体物質として得られた。 ｇ) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ２ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）と Ｈ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）20．６６４ｇ（３.３５ｍｍｏｌ）を無水ジクロ ロメタン３４ｍｌ中に溶解した。０℃に冷却した後、Ｎ−メチルモルホリン１． ３５ｍｌ（１２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．１１４ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）及 びＥＤＣＩ０．６４５ｇ（３．３５ｍ ｍｏｌ）を添加し、かつこの反応混合物を室温で一夜撹拌した。ジクロロメタ ン８０ｍｌを添加し、かつ有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×）、水（１× ）、５％クエン酸（３×）及び飽和ＮａＣｌ溶液で徹底的に洗浄した。有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固することにより、生成物１．９６ｇが得られ た、これを次の反応に更なる精製なしに使用した。 ｈ） Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）21.９ ６ｇをメタノール１１ｍｌ中に溶解し。１０％Ｐｄ／Ｃ０．０５４ｇを窒素雰囲 気下に添加し、かつこの反応混合物を室温で４時間水素化した。３７％ホルムア ルデヒド水溶液０．８６ｍｌ（１１．２４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ０．２ ８１ｇの添加後、水素化を５時間続けた。濾過及び溶媒の蒸発は粗生成物２．７ ７ｇをもたらした。更なる製造は水の中にペプチドを溶解し、ｐＨを２に調節し 、かつ酢酸エチルで水相を３回抽出することで達成された。次いで水相をｐＨ８ 〜９に調節し、かつジクロロメタンで４回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで 乾燥することにより、要求される製造生成物１．３７ｇが白いフォームとして得 られた。この化合物を中圧液体クロマトグラフィー（１０〜５０％Ａ１０分間； ５０〜９０％Ａ３ ２０分間）を使用して更に製造した。この生成物を含む分画を一緒にし、凍結 乾燥し、水に再溶解し、かつ１ＮのＬｉＯＨでｐＨを９に調節した。ジクロロメ タンで抽出した後、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。凍結 乾燥は純生成物５００ｍｇをもたらし、これを高速原子衝撃質量分析法（fast atom bombardment mass spectroscopy）によって特徴付けた（［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝５９３）。 実施例２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１） Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3 ｉ） z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3 Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ２ｇ（３．３５ｍｍｏｌ） とＨ−Ｐｒｏ−ＮＨＣ（ＣＨ3）3０.６９２ｇ（３.３５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロ ロメタン３４ｍｌ中に溶解した。０℃に冷却した後、Ｎ−メチルモルホリン１． ３５ｍｌ（１２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．１１４ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）及 びＥＤＣＩ０．６４５ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、かつこの反応混合物を 室温で一夜撹拌した。ジクロロメタン８０ｍｌを添加し、かつ有機相を飽和Ｎａ ＨＣＯ3水溶液（３×）、水（１×）、５％クエン酸（３×）及び飽和ＮａＣｌ 溶液（１×）で徹底的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固 することにより、生成物１．８ｇが得られた、こ れを次の反応に更なる精製なしに使用した。 Ｋ) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC(CH3)3 Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＣ（ＣＨ3）3１. ８ｇをメタノール１０ｍｌ中に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ０．０４９ｇを窒素雰 囲気下に添加し、かつこの反応混合物を４時間、室温で水素化した。３７％ホル ムアルデヒド水溶液０．８６ｍｌ（１１．２４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ０ ．２５２ｇの添加後、水素化を５時間続けた。濾過及び溶媒の蒸発乾固は粗生成 物１．８２ｇをもたらした。この化合物を中圧液体クロマトグラフィー（１０〜 ５０％Ａ１０分間；５０〜９０％Ａ３２０分間）を使用して更に製造した。この 生成物を含む分画を一緒にし、凍結乾燥し、水に再溶解し、かつ１ＮのＬｉＯＨ でｐＨを９に調節した。ジクロロメタンで抽出した後、この有機相を硫酸ナトリ ウムで乾燥し、蒸発乾固した。凍結乾燥は純生成物５４７ｍｇをもたらす、これ を高速原子衝撃質量分析法（ fast atom bombardment mass spectroscopy )に よって 特徴付けた（［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７）。 次の化合物を実施例１及び２により製造したか、又は製造することができる： ３．Xaa Val Xab Pro Xac ４．xaa Val Xab Pro Xad ５．Xaa Val Xab Pro Xaε ６．Xaa Val Xab ?rQ Xaf ７．Xaa Val Xab Pro XIg ８．Xaa Val Xab Pro xah ９．Xaa Val xab pro xai 10．Xaa Val xab Pro Xak 11．Xaa Val Xab Pro Xal 12．Xaa Val Xab Pro Xam 13．xaa Val Xab Pro Xan 14．Xaa Val Xab Pro Xao 15．Xaa Val Xab Pro Xap 16．Xaa Val Xab Pro Xaq 17．Xaa Val Xab Pro Xar 18．Xaa Val Xab Pro Xas 19．Xaa Val Xab Pro Xat 20．Xaa Val xab Pro Xau 21．Xaa Val Xab Pro Xav 22．Xaa Val Xab Pro Xaw 23．Xaa Val Xab Pro Xax 24．Xdd Val Xao Pro Xay 25．Xaa Val Xad Pro XaZ 26．Xaa Va1 Xad Pro Xba 27．Xaa Va1 Xab Pro Xbb 28．Xaa Val Xbc Pro Xay 29．xaa Val Xab Pro Xbd 30．Xaa Val Xab Pro Xbe 31．Xaa Val Xab Pro Xbf 32．Xaa Val Xab Pro Xbg 33．Xaa Val Xab Pro Xbh 34．Xaa Val Xab Pro xbi 35．Xaa Val Xab Pro xbk 36．xaa Val Xab Pro Xbl 37．xaa Val・Xab Pro Xbm 38．Xaa Val Xab Pro Xbn 39．xaa Val Xab Pro Xbo 40．Xaa Val Xab Pro Xbp 41．Xaa Val Xab Pro Xbq 42．Xaa Val Xab Pro Xbr 43．Xaa Val Xab Pro Xbs 44．Xaa Val Xab Pro Xbt 45．Xaa Val Xab Pro Xbu 46．Xaa Val Xab Pro Xbv 47．Xaa Val Xab Pro Xbw 48．Xaa Val Xab Pro Xbx 49．Xaa Val Xab Pro Xby 50．xaa val Xab Pro Xbz 51．Xaa Val Xab Pro Xca 52．Xaa Val Xab Pro Xcb 53．Xaa Val Xab Pro Xcc 54．Xaa Val Xab Pro Xcd 55． Xaa Val Xab Pro Xce 56．Xaa Val Xab Pro Xcf 57．xaa Xdf Xab Pro XaY 58．Xaa Val Xab Pro Xch 59．xaa val Xab Pro Xci 60．Xaa Val Xab Pro Xck 61．Xaa Va1 Xab Pro Xc1 62．Xaa Val Xab Pro Xcm 63．Xaa Val Xab Pro Xcn 64．Xaa Val Xab Pro Xco 65．Xaa Val Xab Pro Xcp 66．Xaa Val Xab Pro Xcq 67．Xaa Va1 Xab Pro Xcr 68．Xaa Val Xab Pro Xcs 69．Xaa Val Xab Pro Xct 70．Xaa Val Xab Pro Xcu 71．Xcw Val Xab Pro Xcv 72．Xcx Val Xab Pro Xcv 73．Xaa Val Xab Pro Pro Xcy 74．Xaa Val Xab Pro Pro Xcz 75．Xaa Val Xda Pro Xcv 76．Xaa Xdb Xab Pro Xcv 77．Xdc Val Xab Pro Xcv 78．Xaa Ile Xab Pro Xcv 79．Xdd Val Xab Pro Xcv 80．Xde Val Xab Pro Xcv 81．Xaa Xdf Xab Pro Xcv 82．Xaa Val Xab Pro Xcq 83．Xaa Val Xab Pro Pro xdq 84．Xaa Val Xab Pro Pro Xdh 85．Xaa Val Xab Pro Pro Xdi 86．Xaa Val Xab Pro Pro Xdk 87．xaa Val Xdl Pro Xcv 88．Xde Val Xab Pro xay 89．Xaa Val Xdl Pro Xay 90．xaa Val Xab Pro Xdm 91．Xaa Val Xab Pro Xdn 92．Xaa Val Xab Pro Xdo 93．Xaa Val Xab Pro Xdp 94．Xaa Val Xab Pro Xdq 95．Xaa Val Xab Pro Pro Xdr 96．Xaa Val Xab Pro Xds 97．Xaa Val Xbc Pro Xcv 98．Xaa Ile Xab Pxo Xay 99．Xcw Val Xab Pro Xay 100.Xaa Val Xbc Pro Xdl 101.Xaa Val Xdl Pro Xal 102.Xaa Xdf Xab Pro Xal 103.Xaa Ile Xab Pro Xal 104.Xdd Val Xab Pro Xal 105.Xde Val Xab Pro Xal 106.Xcx Val Xab Pro Xcy 107.Xcw Val Xab Pro Xal 108.Xcx Val Xab Pro Xal 109.Xcw Val Xab Pro Xav 110.Xcx Val Xab Pro Xav 111.Xcw Val Xab Pro Xaw 112.Xcx Val Xab Pro Xaw 113．Xab Val Xab Pro Xay 114．Xab Val Xab Pro XCV 115．Xab Val Xab Pro Xal 116．Xab Val Xab Pro Xam 117．Xab Val Xab Pro Xan 118．Xab Val Xab Pro Xao 119．Xab Val Xab Pro Xav 120．Xab Val Xab Pro Xaw 121．Xab Val Xab Pro Xat 122．Xab Val Xab Pro Xau 123．Xab Val Xab Pro Xbf 124．Xab Val Xab Pro Xbm 125．Xab Val Xab Pro Xbn 126．Xab Val Xab Pro Xbo 127．Xab Val Xab Pro Xch 128．Xaa Val Xab Pro Xdt 129，Xaa Val Xab Pro Xdu 130．Xaa Val Xab Pro Xdv 131．Xaa Val Xab Pro Xdw 132．Xaa Val Xab Pro Xdx 133．Xaa Val Xab Pro Xdy 134．Xaa Val Xab Pro Xdz 135．Xaa Val Xab Pro Xea 136．Xaa Val Xab Pro Xeb 137．Xaa Val Xab Pro Xec 138．xaa Val Xab Pro Xed 139．Xaa Val Xab Pro Xef 140．Xaa Val Xab Pro Xeg 141．Xaa Val Xab Pro Xeh 142．Xaa Val Xab Pro Xei 143．Xaa Val Xab Pro Xek 144．Xaa Val Xab Pro Xel 145．Xaa Val Xab Pro Xem 146．Xaa Val Xab Pro Xen 147．Xaa Val Xab Pro Xeo 148．Xaa Val Xab Pro Xep 149．Xaa Val Xab Pro Xeq 150．Xaa Val Xab Pro Xer 151．Xaa Val Xab Pro Xcg 合成された新規化合物の質量分析法特性の例を次の表に示す。 表１−実施例１及び２により製造された化合物の配列の同定。 化合物番号 配列のID番号 1-56，58-72，75，77，79，80，82， １ 87-94，96，97，99-101，104-151 73，74，83-86，95， ２ 57，76，81，102 ３ 78，98，103 ４ 略語Ｘａａは次の意味を有する： Xaa: Ｎ，Ｎ−ジメチルバリン Xab: Ｎ−メチルバリン 本発明の化合物は、例として下記の方法を含む慣例的な方法により抗癌活性を 効力検定できる。 Ａ．試験管内の方法 細胞毒性は粘着細胞系に対する標準的な方法、例えばミクロ培養テトラゾリウ ム検定（ＭＴＴ）を使用して測定した。この検定の詳細は（Alley，MC etal，Ca ncer Research 48:589-601，1988）で公表されている。指数関数的に増殖してい る培養腫瘍細胞、例えばＨＴ−２９結腸癌腫又はＬＸ−１肺腫瘍をマイクロタイ タープレート培養をメイクするために使用した。この細胞を９６個のくぼみを有 するプ レートに１つのくぼみにつき３０００細胞数をまき、３７℃で一夜成長させた。 試験化合物を、１０-4Ｍ〜１０-10Ｍの間を変動する１０倍の希釈度で添加する 。細胞をその後７２時間インキュベートする。それぞれのくぼみ中で生存能力が ある細胞数を測定するために、ＭＴＴ色素を添加する（生理的食塩水中の３−（ ４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム ブロミド３ｍｇ／ｍｌの溶液を５０μｌ）。この混合物を３７℃で５時間インキ ュベートし、かつその後に２５％ＳＤＳ（ｐＨ２）５０μｌをそれぞれのくぼみ に添加する。一夜インキュベートした後に、それぞれのくぼみでの５５０ｎｍの 吸収をＥＬＩＳＡリーダーを使用して読みとる。写し取ったくぼみからのデータ の平均＋／−標準偏差の価を次の式％Ｔ／Ｃ（％処理した生存能力がある細胞／ コントロール）を使用して算出する。 ５０％Ｔ／Ｃの成長の抑制を与える試験化合物の濃度をＩＣ50として表す。 Ｂ．生体内での方法。 本発明の化合物を更に、臨床上の有用性を指示する生体内活性に対する予備的 な臨床的検定に関してテストした。この検定はヌードマウスを使用し、この ヌードマウスに腫瘍組織、有利にヒト由来の組織をこの分野において公知の方法 で移植（Xenografted）することにより実施した。試験化合物をこの移植マウス への投与により抗腫瘍効果に関して評価した。 より特に、無胸腺症のヌードマウス中で成長したヒトの乳房腫瘍（ＭＸ−１） を大きさにおいて約５０ｍｇの腫瘍断片を使用し新規の受容マウスに移植した。 移植当日を０日として表した。６〜１０日後、マウスを静脈注射又は経口で与え られた試験化合物で、５〜１０匹のマウスのグループにそれぞれの用量で治療を した。化合物を、体重に対して１〜２００ｍｇ／ｋｇの用量で隔日で３週間にわ たり与えた。 腫瘍の直径及び体重を１週間に２回測定した。腫瘍の体積をバーニヤ測径器（ Vernier calipers）で測定した直径、及び次の式： （長さ×幅2）/2＝腫瘍の体積(mm3) を使用して算出した。 平均の腫瘍体積をそれぞれの治療グループに関して算出し、かつＴ／Ｃ値を未 治療のコントロールの腫瘍に関連させてそれぞれのグループに関して測定した。 新規化合物は良好な腫瘍抑制の特性を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ハラルト ベルナルト ドイツ連邦共和国 バート デュルクハイ ム ヴァレンティン―オースターターク― シュトラーセ ２ (72)発明者 エルンスト ブッシュマン ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ゲオルク―ルートヴィヒ−クレプ ス―シュトラーセ 10 (72)発明者 アンドレアス ハウプト アメリカ合衆国 マサチューセッツ ウエ ストボロー ローズウッド プレイス ２ (72)発明者 ハンス―ギュンター ヘーゲ ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ディ ンケルアッカーリング 29 (72)発明者 ベルント ヤンセン ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ロイシュナーシュトラーセ 18ア ー (72)発明者 アンドレアス クリング ドイツ連邦共和国 マンハイム リーゲラ ー ヴェーク 14 (72)発明者 ヘルムート リーツ ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ライ フアイゼンシュトラーセ 15 (72)発明者 クルト リッター アメリカ合衆国 マサチューセッツ ニュ ートン バートン アヴェニュー ９ (72)発明者 マルティーナ ウルリヒ ドイツ連邦共和国 シュリースハイム イ ム ラッペンブッケルヴェーク 16 (72)発明者 ユルゲン ヴァイマン ドイツ連邦共和国 バート デュルクハイ ム ゼーバッハー シュトラーセ 23 (72)発明者 トーマス ツィールケ ドイツ連邦共和国 ベール―イッゲルハイ ム アカーツィエンシュトラーセ 12

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： ［式中、Ｒ1は水素、メチル、又はエチルである； Ｒ2はメチル；又はエチル；又は Ｒ1-Ｎ-Ｒ2は一緒になってピロリジン環である； Ａはバリル、イソロイシル、アロ−イソロイシル、２−ｔ−ブチルグリシル、 ２−エチルグリシル、ノルロイシル又はノルバリル残基である； ＢはＮ−メチル−バリル、Ｎ−メチル−ノルバリル、Ｎ−メチル−ロイシル、 Ｎ−メチル−イソロイシル、Ｎ−メチル−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｎ−メ チル−２−エチルグリシル、又はＮ−メチル−ノルロイシル残基である； Ｄはプロリル、ホモプロリル、ヒドロキシプロリル、又はチアゾリジン−４− カルボニル残基である； Ｅはプロリル、ホモプロリル、ヒドロキシプロリル、チアゾリジン−４−カル ルボニル、トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリル、シス−４−フルオロ− Ｌ−プロリル、トランス−４−クロロ−Ｌ−プロリル、又はシス−４−クロ ロ−Ｌ−プロリル残基である； Ｘはエチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シ クロプロピル、又はシクロペンチルである； ＧはＬ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−バリル 、Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−ノルバリル、１−アミノペンチル −１−カルボニル又は２，２−ジメチルグリシル残基である； Ｓは０又は１である； Ｋは−ＮＨ−Ｃ1 〜8アルキル、−ＮＨ−Ｃ3 〜8アルケニル、−ＮＨ−Ｃ3 〜8ア ルキニル、−ＮＨ−Ｃ6 〜8シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ1 〜4アルケン−Ｃ3 、前記の残基中において１つのＣＨ2基がＯ又はＳによって、１つのＨがフェニ ル又はシアノ、もしくは１、２又は３つのＨがＦによって置換されていてもよい 、ただしＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、又はＮ−メチ ル−Ｎ−ベンジルアミノ残基は省く、又はＫは である］の新規ペプチド及び生理学的に認容性の酸とのこれらの塩。 ２． 式Ｉ： ［式中、Ｒ1は水素、メチル；又はエチルである； Ｒ2はメチル；又はエチルである；又はＲ1−Ｎ−Ｒ2は一緒になってピロリジ ン環である； Ａはバリル、イソロイシル、アロ−イソロイシル、 ２−ｔ−ブチルグリシル、２−エチルグリシル、ノルロイシル又はノルバリル 残基である； ＢはＮ−メチルーバリル、Ｎ−メチル−ノルバリル、Ｎ−メチル−ロイシル、Ｎ −メチル−イソロイシル、Ｎ−メチル−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｎ −メチ ル−２−エチルグリシル又はＮ−メチル−ノルロイシル残基である； Ｄはプロリル、ホモプロリル、ヒドロキシプロリル又はチアゾリジン−４−カル ボニル残基である； Ｅはプロリル、ホモプロリル、ヒドロキシプロリル、チアゾリジン−４−カルボ ニル、トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリル、シス−４−フルオロ−Ｌ−プ ロリル、トランス−４−クロロ−Ｌ−プロリル又はシス−４−クロロ−Ｌ−プ ロリル残基である； Ｘはエチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シク ロプロピル、又はシクロペンチルである； ＧはＬ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−バリル、 Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−ノルバリル、１−アミノペンチル−１ −カルボニル又は２，２−ジメチルグリシル残基である； ｓは０又は１である； Ｋは -NHCH3，-NHCH2CH3，-NH(CH2)2CH3，-NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3，-NH(CH2)6CH3， -NHCH(CH2)7CH3， -NHCH(CH3)2，-NHCH(CH3)CH2CH3， -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(CH2CH2CH3)2，-NHC(CH3)3， -NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3， -NHCH(CH3)C(CH3)2， -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)Ｃ(CH3)3,-NH-シクロヘキシル，-NH-シクロヘプチル ， -NH-シクロオクチル，-N(CH3)OCH2CH3， -N(CH3)0CH2CH2CH3， -N(CH3)0CH(CH3)2，-N(CH3)O(CH2)3CH3，-N(CH3)0CH2C6H5, -NH(CH2)2C6H5，-NH(CH2)3C6H5，-NHCH(CH3)C6H5, -NHC(CH3)2C6H5，-NHC(CH3)2CH2CH3， -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH[CH(CH3)2l2，・NHC(CH3)2CN，-NHCH(CH3)CH(0H)C6H5, -NHCH2-シクロヘキシル，-NHCH2C(CH3)3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CF3， -NHCH(CH2F)2，-NHCH2CH2F，-NHCH2CH2CH2OCH3， -NHCH2CH2CH2SCH3， -NHCH2CHCH2， -NH-C(CH3)2CH=CH2, -NHC(CH3)2C≡CH，-NHC(CH2CH3)2C≡CH, -NHC(CH3)2CH2CH20H, -NH(CH2CH2O)2CH2CH3， -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHC(CH3)2CH2CH2CH3， -NHC(CH3)2CH2C6H5，-N(OCH3)CH(CH3)2, -N(OCH3)CH2CH3， -N(OCH3)CH2CH2CH3， -N(OCH3)CH2C6H5, -N(OCH3)C6H5, -N(CH3)OC6H5， -NHCH[CH(CH3)2]2， -N(OCH3)CH2CH2CH2CH3, 又はＫは である］の新規ペプチド及び生理学的に認容性の酸 とのこれらの塩。 ３． 式Ｉ： ［式中、Ｒ1は水素、メチル；又はエチルである； Ｒ2はメチル；又はエチルである； Ａはバリル、イソロイシル、２−ｔ−ブチルグリシ ル、２−エチルグリシル、ノルロイシル又はノルバリル残基である； ＢはＮ−メチルーバリル、Ｎ−メチル−ノルバリル、Ｎ−メチル−イソロイシル 、Ｎ−メチル−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｎ−メチル−２−エチルグリシル又 はＮ−メチル−ノルロイシル残基である； Ｄはプロリル又はチアゾリジン−４−カルボニル残基； Ｅはプロリル、ホモプロリル、チアゾリジン−４−カルボニル、トランス−４− フルオロ−Ｌ−プロリル、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリル、トランス−４ −クロロ−Ｌ−プロリル又はシス−４−クロロ−Ｌ−プロリル残基である； Ｘはエチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル又はシクロプロ ピルである； ＧはＬ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−バリル、 Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシル又は２，２−ジメチルグリシル残基である； ｓは０又は１である； Ｋは−ＮＨ−Ｃ1 〜8アルキル、−ＮＨ−Ｃ6 〜8シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ2- シクロヘキシル、 のＣＨ2基がＯによって、１つのＨがフェニルによ って、もしくは１つ又は２つのＨがＦによって置換されていてもよい、ただし しＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ −ベンジルアミノ残基は省く、又はＫは であ る］の新規ペプチド。 ４． 式Ｉ： ［式中、Ｒ1はメチルである； Ｒ2はメチルである； Ａはバリル、イソロイシル、２−ｔ−ブチルグリシル又は２−エチルグリシルで ある； ＢはＮ−メチル−バリル、Ｎ−メチル−イソロイシル、Ｎ−メチル−２−ｔ−ブ チルグリシル、Ｎ−メチル−２−エチルグリシル又はＮ−メチル−ノルロイシ ル残基である； Ｄはプロリル又はチアゾリジン−４−カルボニル残基である； Ｅはプロリル、トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリル、シス−４−フルオロ− Ｌ−プロリル、トランス−４−クロロ−Ｌ−プロリル又はシス−４−クロロ− Ｌ−プロリル残基である； Ｘはエチル、イソプロピル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルである； ＧはＬ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−バリル、 Ｄ−イソロイシル、Ｄ−ロイシル又は２，２−ジメチルグリシル残基である； ｓは０又は１である； Ｋは−ＮＨ−Ｃ1 〜8アルキル、−ＮＨ−Ｃ6 〜8シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＨ2- シクロヘキシル、 のＣＨ2基がＯによって、１つのＨがフェニルによって、もしくは１つ又は２ つのＨがＦによって置 換されていてもよい、ただしＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベン ジルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ残基は省く、又はＫは である］の式Ｉの新規ペプチド。 ５． 式Ｉ： ［式中、Ｒ1はメチルである； Ｒ2はメチルである； Ａはバリル、イソロイシル又は２−ｔ−ブチルグリ シル残基である； ＢはＮ−メチルーバリル、Ｎ−メチル−イソロイシル又はＮ−メチル−２−ｔ− ブチルグリシル残基である； Ｄはプロリル又はチアゾリジン−４−カルボニル残基である； Ｅはプロリル、シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリル又はシス−４−クロロ−Ｌ− プロリル残基である； Ｘはイソプロピル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルである； ｓは０である； Ｋは -NHC(CH3)3，-NHCH(CH2CH2)CH(CH3)2，-NHCH(CH3)C(CH3)3， -N(CH3)OCH2CH3，-N(CH3)0CH2CH2CH3，-N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH3)O(CH2)3CH3，-N(CH3)0CH2C6H5，-NHC(CH3)2C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3，-NHC(CH3)(CH2CH3)2,-NHCH[CH(CH3)2]2, -NHC(CH3)2CN，-NHCH(CH3)CH(0H)C6H5，-NH-C(CH3)2CH=CH2, -NHC(CH3)2C≡CH,-NHC(CH2CH3)2C≡CH，NHC(CH3)2CH2CH20H, -NHC(CH3)2CH(CH3)2，-NHC(CH3)2CH2CH2CH3，-NHC(CH3)2CH2C6H5, -N(0CH3)CH(CH3)2，-N(OCH3)CH2CH3，-N(OCH3)CH2CH2CH3, -N(OCH3)CH2C6H5，-N(OCH3)C6H5，-N(CH3)OC6H5, -N(OCH3)CH2CH2CH2CH3， 又はＫは である］の新規ペプチド及び生理的に認容性の酸とのこれらの塩。 ６． 式Ｉ： ［式中、Ｒ1はメチルである； Ｒ2はメチルである； Ａはバリル残基である； ＢはＮ−メチル−バリル残基である； Ｄはプロリル残基である； Ｅはプロリル残基である； Ｘはイソプロピルである； ｓは０である； Ｋは -NHC(CH3)3，-NHCH(CH2CH2)CH(CH3)2，-NHCH(CH3)C(CH3)3, -N(CH3)OCH2CH3，-N(CH3)OCH2CH2CH3,-N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH3)0(CH2)3CH3，-N(CH3)OCH2C6H5，-NHC(CH3)2C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3,-NHC(CH3)(CH3)(CH2CH3)2,-NHCH[CH(CH3)2]2, -NHC(CH3)2CN,-NHCH(CH3)CH(0H)C6H5，-NH-C(CH3)2CH=CH2, -NHC(CH3)2C≡CH，-NHC(CH2CH3)2C≡CH，NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NHC(CH3)2CH(CH3)2，-NHC(CH3)2CH2CH2CH3，-NHC(CH3)2CH2C6H5, -N(OCH3)CH(CH3)2,-N(OCH3)CH2CH3，-N(0CH3)CH2CH2CH3), -N(0CH3)CH2C6H5，-N(OCH3)C6H5，-N(CH3)OC6H5, -N(0CH3)CH2CH2CH2CH3， 又はＫは である］の新規ペプチド及び生理的に認容性の酸とのこれらの塩。 ７． 式Ｉ： ［式中、Ｒ1はメチルである； Ｒ2はメチルである； Ａはバリル、イソロイシル又は２−ｔ−ブチルグリシル残基である； ＢはＮ−メチル−バリル、Ｎ−メチル−イソロイシル又はＮ−メチル−２−ｔ −ブチルグリシル残基である； Ｄはプロリル又はチアゾリジン−４−カルボニル残基である； Ｅはプロリル残基である； Ｘはイソプロピル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルである； ＧはＤ−２−ｔ−ブチルグリシル、Ｄ−イソロイシル、２，２−ジメチルグリ シル残基、Ｄ−バリル又はＬ−２−ｔ−ブチルグリシルである； ｓは１である； Ｋは -NHCH3，-NHCH2CH3,-NH(CH2)2CH3．-NH(CH2)3CE3, -NH(CH2)4CH3、-NH(CH2)5CH3．-NHCH(CH3)2．-NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH(CH2CH3)2-NHC(CH3)3，-NH-シクロヘキシル，-NHC(CH3)2CN, -NCH(CH3)2C≡CH 又は-NHC(CH3)2C0NH2; 又はＫは である］の新規ペプチド及び生理的に認容性の酸とのこれらの塩。 ８．疾患の治療に使用するための式Ｉの化合物又はこれらの塩。 ９．ペプチド化学の公知の方法により製造することを特徴とる請求項１記載の式 Ｉの化合物の製法。
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