CZ184698A3 - Nové peptidy, příprava a jejich využití - Google Patents
Nové peptidy, příprava a jejich využití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ184698A3 CZ184698A3 CZ981846A CZ184698A CZ184698A3 CZ 184698 A3 CZ184698 A3 CZ 184698A3 CZ 981846 A CZ981846 A CZ 981846A CZ 184698 A CZ184698 A CZ 184698A CZ 184698 A3 CZ184698 A3 CZ 184698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- nhc
- prolyl
- residue
- tert
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- -1 allo-isoleueyl Chemical group 0.000 claims description 127
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 11
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 9
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003625 D-valyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C(C)C 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000013840 Non-involuting congenital hemangioma Diseases 0.000 claims 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical group C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALKJREGOUJGYEK-AWEZNQCLSA-N ClC1=CC=C2C(=N1)NC(=N2)N1C[C@H](CCC1)NCC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)NC(=N2)N1C[C@H](CCC1)NCC1=CC(=CC(=C1)Cl)Cl ALKJREGOUJGYEK-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- 102100036883 Cyclin-H Human genes 0.000 claims 1
- 125000000249 D-isoleucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)[C@@H](CC)C 0.000 claims 1
- 101000713120 Homo sapiens Cyclin-H Proteins 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 claims 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHPXZMZXMVWKAM-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[ethyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCN(C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHPXZMZXMVWKAM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHRJBRJWTAPR-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CCN(CC)C(C(C)C)C(O)=O XUWHRJBRJWTAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031765 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase Human genes 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propan-2-yl]-2-prop-2-enylphenol Chemical group C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000883066 Chassalia parviflora Circulin-F Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000866618 Homo sapiens 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000171726 Scotch broom Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- SBGUYEPUJPATFD-UHFFFAOYSA-N bromo(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(Br)N1CCCC1 SBGUYEPUJPATFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- MCXRBTCDEDZSMV-UHFFFAOYSA-N diethylphosphanylformonitrile Chemical compound CCP(CC)C#N MCXRBTCDEDZSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000022766 lymph node neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical group CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000009333 weeding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
•<3
Nové peptidy, příprava a jejich využití
Popis vynálezu
Vynález zde popsaný poskytuje nové peptidy a jejich deriváty, které nabízejí potenciálně vylepšené terapeutické využití při léčbě neoplastiekých onemocněni ve srovnání s dolastinem-10 a -15 (Patent USA č. 4,879,276 a 4.8ió,444) a sloučeninami popsaným v WO 93/23424.
Sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují nové peptidy o vzorci 1
R^UN-CHX-CO-A-B-D-E-jGR-K I kde
R1 je vodík, methyl nebo ethyl;
R2 je methyl nebo ethyl; nebo
R^N-R2 jsou společně pyrrolidinový kruh;
A je valylový, isolcucylový, allo-isoleucylový, 2-terc.butylglycylový, 2ethyIglyeylový. norleucylový nebo norvalylový zbytek;
B je N-methyl-valylový. N-tnethyl-norvalylový, N-methyl-leucylový, Nmcthyl-isoleucylový, N-methyl-2-terc.butyIglyeylový, N-methyl-2tiiyiglyeylový nebo N-ineiliyl-iiorlcucySový zbytek,
O je prolylový, homoprolylový, hydroxyprolylový nebo lhiazolidin-4karbonylový zbytek;
E je prolylový, homoprolylový. hydroxyprolylový. thiazolidin-4karbonylový, trans-4-lluoro-L-prolylový, cis-4-íluoro-E-prolylový, trans-4-ehloro-L-prolylový nebo cts-4-chloro-L-prolylový zbytek;
X je ethyl, propyl, butyl, isopropyl, sek.butyl, tert.buty 1, cyklopropyl nebo cyklopentyl;
G je L-2-terc.butylglycylový, D-2-terc.butylglycylový, D-valylový, Disoleucylový. D-leucylový, D-norvalylový, 1-aminopentyl-1karbonylový nebo 2.2-dimelhylglycylový zbytek;
s je 0 nebo 1;
K je -NH-Crs-alkylový, -NII-C3.s-alkenylový, -NH-Cj.g-alkinylový, NH- Gé-s-cykloalkyiový, -NH-Cu-alken-C3.8cykioalkylový; C|4-aikylN- Ci-6-alkylový zbytek, ve kterém jedna CH2 skupina může být nahrazena O nebo S, jeden H fenylem nebo kyano skupinou nebo 1.2.3 H jsou nahrazeny F s výjimkou N-methoxy-N-methylamino, Nbenzylamino nebo N-metbyl-N-benzylamino skupin nebo K je
0 0 0 a jejich soli s fyziologicky tolerovanými kyselinami.
K může být specificky -NHCH3, -NFICH2CH3, -NH(CH2)2CH3,
-NH(CH2)3CH3, -NII(CíI2)4CH3, -NH(CH2)5CH3, -NH(CH2)6CII3, -NHCII(CH2)7CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH(CH2CH3)2, -NHCII(CH2CH2CH3)2, -NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CI13)CH2CH2CH3,-NHCH(C!í3)CH(CH3)2, -NIICH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHCII(CH3)C(CH3)3, -NH-cyklohexyl, -NH-cykloheptyi, -NH-cykiooktyi, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CII3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CII3)2, -N(CH3)O(CH2)3CII3, -N(CH3)OCH2C6I I5. -NH(CH2)2C6H5, -NH(CH2)3C6Hs, -NI1CII(CTi3)C6Hs -NHC(CH3)2C6H5, -NIIC(CH3)2CH2CH3. -NIIC(CH3)(CH2CH3)2. -NHCIl[Cn(CH3)2]2,-NHC(CH3)2CN, -NHCII(CH3)CH(OH)C6H5, -NHCH2-cyklohexyl,-NI1CH2C(CH3),. -NIICH,CH(CH3)2. -N(CH3)2, -N(CH2C113)2, -N(CI12CH2CH,)2. -NHCH,CF;, -NHCH(CH2F)2, -NIICII2CIRF, -NHCII2CII2OCH3, -NHCH2CH2SCH3, -NUCIECHCIE, -NHC(CH3)2CH=CH2, -NHC(CH3)2C=CH, -NHC(CII2CH3)2C=CH, -NHC(CH3)2CH2CH2OH. -NH(CH2CH,O)2CH2CH„-NH(CH2Cn2O),CH2CII3, -NHC(CH3)2CH(CH3)2,-NHC{CH3)2C112CH2CH„
-NHC(CH3)2CH2C6H5. -N(OCI1,)CH(CH3)2,-N(OCH3)CH2CH3, -N(OCH3)CH,CU2CI í3, -NO IIjCH-C IE. -N(OCH3)C6H5, -N(OCH3)OC6H5, -NIlC] l[CH(C'H,)2j2, -N(()CH3)CH2CH2UH2CH3, nebo speciální kruhové systémy zmíněné výše.
Upřednostňované jsou sloučeniny o vzorci 1, kde substituenty R1, R?', A. B, D, E, X, (i a s mají následující význam:
R? vodík, methyl nebo ethyl, speciálně pak methyl;
R’ vodík, nebo ethyl, speciálně pak methyl;
·· · · ·
Λ · · • · »Μ ···« • · · · · • · · · ·· ♦·
A valyl, isoleucyl, 2-terc.butylglycyl, 2-cthylglycyl, norleucyl nebo norvalyl, speciálně valyl, isoleucyl, 2-terc.butylglycyl, 2-ethylglycyl;
B N-mcthyl-valyl, N-methyi-norvalyl, N-methyl-isoleucyl,
N-methyl-2-terc.butylglycyl, N-methyl-2-ethylglycyl nebo N-methyl-norleucyl, speciálně N-methyl-valyl, N-methyl2-eihylgiycyi. N-methyl-norleucyi, N-methyi-isoieucyl nebo N-methyl-2-terc.butyl-glycyl;
D prolyl, homprolyl nebo thiazolidin-4-karbonyl, speciálně pralyI nebo thiazolidin-4-karbonyl;
E prolyl. homprolyl, thíazolidin-4-karbonyl, trans-4-fluor-Lprolyl, eis-4-íluor-L-prolyk trans-4-chlor-L-prolyl nebo cis-4-fluor-L-prolyl, speciálně prolyl, trans-4-lluor-prolvl, cis-4-lluor-prolyl, trans-4-chlor-prolyl nebo cis-4-chlorprolvl;
X ethyl, propyl, isopropyl, sek.butyl, terč.butyl cyklopropyl, speciálně ethyl, isopropyl, sek.butyl nebo tere.butyl;
G L-2-ícíc.buíyiglycyiúvý, B-2-íěic.buíyiglycylovy, Dvalylový, D-isoleucylový. D-leucylový nebo 2,2dimethylglycylový zbytek;
s 0 nebo 1.
Upřednostňovaný významy pro K představují:
• 9 ·
-NH-C |.g-alkylový, -NH-CY-cykloalkylový, -NFI-CH2-cyklohexylový,
C]4-alkyl-N-C[.6-alkylový zbytek, ve kterém jedna CH2 skupina může být nahrazena O, jeden H fenylem nebol nebo 2 H jsou nahrazeny F s výjimkou N-methoxy-N-melhylaminového, N-benzylaminonového nebo N-methyl-N-benzylaminového zbytku, K též je
9 99 9 9
Upřednostňované substitucnty jsou:
-NHCFh, -NHCFUCFU, -NU(CH2)2CH3, NI I(CII2)3CII3.
K!1 Ιί/'ΤΙ \ /·’Π ΜΠι/'ΊΙ \ PIT XtTl/Pll \ ΛΊΤ 11TÍPTI/
-ΙΝΓ11 v i η 113 s -ιήι^ι i2ASVi ij, -i ni i (v π 2 )(Λ i13, -in π v ri(
-NUCU(CII3)2. -NlICn(ClIj)CII2CH3, -NIICH(CH2CH3)2.
-NHCH(CH2CH2CH3)2, -NHC(CH3)3, -NHCI I(CI I2CH3)C’H2CH2CH3, -NIICIÍ(CII3)C’II(C113)2. - NI ICI T(C?ÍI2C113)CH(CIΪ02.
-NHCH(CH3)C(CH3)3.-NH-cyklohcxyl, -NH-cykloheptyh -NH-cyklooktyl, -N(CH3)OCH2CH3, - N(CH3)t)CU2CH2CU3,
4 • · *
-N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH3)O(CH2)3CH3, -N(CIÍ3)OCH2C6II5, -NH(CH2)2CfiH5, -NH(CII2)3C6H5, -NHCH(CH3)C6H5, -NHC(Cn3)2C6H5,-NHC(CH3)2CH2CIl3, -NHC(CH3)(CII2CH3)2, -NHCII(CH,)CH(OH)C6H5, -NIICIL-cyklohexy], -N(CH3)2, -N(CH3CH3)2, -N(CH2CH2CH,)2. -NHCH(CH2F)2,
-NHC(CH3)2CH2Cí I2OH, -NH(CH2CH2O)2CI I2CH3, -NHC(CHj)2CH2CH2CH3, -NHC(CH3)>CH=CH2, -NHC(CH3)2CN, -NHC(CH3)?C=CH, -NHC(CH2CH3)2C=CH,-NHC(CH3)2CONH2, -N(0CH,)C6H5, -NHCH[CH(CH,)2]2, -N(OCH3)CH2C6H5, -N(OCH3)CII,CH3. -N(OCH3)CH2CI í,CH3. -N(OCH3)CH2CH2CI í,CH„
Speciálně preferované sloučeniny o vzorci I jsou:
R1 a 1<2 jsou methyl;
A je valylový, isoleucylový, 2-terc.butylglycylový zbytek;
B N-melhyl-valylový, N-methyl-isoleueylový,
N-mcthyl-2-terc.butylglycylový zbytek;
I) je prolylový nebo thiazolidin-4-karbonylový zbytek;
• · ··· · *· •4 «4 44 4444 I • 4 4 4 4 4 «
I · 44 ·· ··
E je prolyí, thiazolidin-4-karbonyl, cis-4-fluor-I .-proly 1 nebo cis-4-ehlor-prolyl;
X je isopropylový, sek.butylový, terc.butylový zbytek;
s 0 nebo 1, a
K je
-NHCII(CH3)2, -NHCH(CI1j)CH2CH3, -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(CH2CH2CH3)2. -NHC(CH3)3, ’NHCH(CH2CIl3)CH2CH2CH3. -NHCH(CII3)CII(CHO2. - NHCII(CH2CH3)CH(CH3)2? -NHCH(CH3)C(CIl3b, -NH-cvkloheptyk -NH-cyklooktyl. -N(CHj)OCH2CH3, - N(CH3)OCH2CI-l2CIl3, -NÍCHjjOCIKCIlj/, -N(()CH3)CII(CH3)„ -Ν(€Η3)Οί’ΠΓήΗ,, -NH(CH2)3CGH5, -NH(CH3)3C6H5, -NlíCHjCHÚCJHj, -NHC(CH3)2C6H5, -NHC(CH3)2Cn2CH3,-NHC(CH3)(CH2CH3)?,
-NHCH(CII3)CH(OH)C(;H5, -NI ICH(CI kb/ -NHC(CH,),CH2CH,OII. -NH(CH,CIΙΌΚ1 12CH3, -NI1C(CH3)XTI=CH;, -NIIC(CH3)2CH(C!I3b, -N(OCH3)C’lkCH3.-N(OCH,)CH,CH2CIl3. -NHC(CH3)?CN, -NHC(CH/C-CH, -NHCH|CH(CH3)2|,. -NHC(CI1.),CONH,. -NI IC(CH3)?CII2CJI3, -N(OCIIt)C(lHs, -N(OCH3)CH2C(!H5.
t_r. r·
— NH ch3
--CO-NH—CH2—CH2—CH3 .
CH3 ·· » · • ··· · 0 00 »0 ·0 · · ·000 ·
0 0 0 0 0 0 *0 00 0· · ·
Tento vynález též poskytuje metody přípravy sloučenin o vzorci I, farmaceutických složení obsahujících takovéto sloučeniny společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a metody použití těchto sloučenin pro léčbu rakoviny u savců.
Tyto nové sloučeniny mohou být přítomné jako soli fyziologicky tolerantních kyselin jakými jsou: kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina sírová, kyselina L-glutamová, kyselina Laspartová, kyselina pyrohroznová, kyselina slízová, kyselina benzoová, kyselina glukuronová, kyselina šťavelová, kyselina askorbová a acety lglycin.
Nové sloučeniny lze připravit známými metodami peplidove chemie. Tak např., peptidy lze sestavit sekvenčně z aminokyselin nebo spojením malých peptidových fragmentů. V sekvenčním spojování se začíná s Ckonee a peptidový řetězec je postupně rozšiřován přidáváním jedné aminokyseliny. V fragmentovém spojování je možné spojovat dohromady fragmenty o rozdílných délkách a tyto fragmenty lze naopak získat sekvenčním spojováním z aminokyselin nebo fragmentovým snninváním menšírh frnnm^ntij
J ’ ........J-----¢-,. xxwt.lV·.
Jak v sekvenčním spojování tak i ve spojování fragmentovém je nutný jednotlivé jednotky spojovat vytvářením amidové vazby. Pro toto jsou vhodné enzymatické i chemické metody.
• · ··· ··φφ • ·» • · » φ φ · φφ φφ • φφφ φφ·φ φ φ φ φ φφ φφ
Chemické metody tvořící amidovou vazbu jsou podrobně popsány Muellerem , Methoden der organischen Chemie Vol. XV/5, str. 1 - 364, Thiemc Verlag, Sutgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis, str. 31 - 34, 71 - 82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, str. 85-128, John Wiley & Sons, New York, 1976; The Practícc of Peptide Synthesis, M. Bodanszky, A. Bodanszky, Springer - Verlag, 1994 a další standardní práce pojednávající i peptidové syntéze. Speciálně jsou používány azidová metoda, metoda symetrických a smíšených anhydridů, metoda esterů generovaných in šitu nebo esterů aktivních, použití urethanu chráněného N-karboxyanhydridy aminokyselin a vytváření amidové vazby užitím spojovacích prostředků, speciálně pak dicykíohexylkarbodiiinidu (DCC), diisopropylkarbodiimidu (D1C), 1ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l ,2-dihydrochinolinu (EEDQ), pivaloylchloridu, hydrogenchloridu 1 -etliy 1-3-(3dimethylaminopropyljkarbodiimidu (EDCl), anhydridů kyseliny npropanfodfonové (PPA). N,N-bis(2-oxo-3-oxazolodinyl)-amido fosforylchloridu (BOP-CI), bromo-trís-pyrrolidinofosfonium hexafluoro fosfátu (PyBrop), di fenyl fosfory lazidu (DPPA), Castrova činidla (BOP, PyBop), O-benzoíriazolyl-Ν,Ν,Ν'.Ν’tctramethvluroniových solí (HBTU), O-azabenzotriaz,olyl-N,N,N’,N'tctramethyluroniových solí (HAT(J), diethyífosforyIkyanidu (DEPCN), 2.5-diícriy’-2.j-uuiydio-3-oxo-4-hydroxyťnioienoxidu (Stegiíchovo činidlo; UOTDO) a 1,1’-karbony Idiimidazolu (CDI).
Spojovací činidla lze použit samostatně nebo v kombinaci s přídavnými látkami jakými jsou N,N-dimelhyl-4-arninopyridin (DMAP), N-hydroxybenzotriazol (IlOBt), N-hydroxybenzotriazin (HOOBl). azabenzotriazol, N-hydroxysukcinimid (HOSu) nebo 2-hydroxypyridin.
φφφφ φ φφφ • φ φφ φφ φφ φφφφ φ φφ φφφφ φφφ |0 φφφ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ *·
Jestliže je zcela možné odstranit chránící skupiny v enzymatické peptidové syntéze, tak reverzibilní ochrana reaktivních skupin nezahrnutých do tvorby amidové vazby je nutná pro oba reaktanty v chemické syntéze. Při peptidové syntéze je přednost dávána třem konvenčním technikám chránění: technika benzyloxykarbonylová (Z), tbutoxykarbonylová (Boc) a 94’luorenylmethoxykarbonylová (Fmoc).
V každém případě je identifikovaná chránící skupina na alfaaminoskupine jednotky rozšiřující řetězec. Detailní přehled chránících skupin aminokyselin lze nalézt v Mucller. Methodcn der organischen Chemie Vol. XV/1 str. 20 - 906. Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Jednotky používané pro spojování peptidového řetězce mohou reagovat v roztoku, suspenzi nebo pomocí metody popsané Merrifcldem v J. Anter. Chem.Soc. 85 (1963) 2149.
Vhodná rozpouštědla pro peptidovou syntézu v roztoku jsou všechna rozpouštědla, která jsou inertní za daných reakčních podmínek, speciálně pak voda. Ν,Ν-dimethylfcrmamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO). acetonitril, dichlormctan (DCM), ethylacetat, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran (THF), N-mcthyl-2-pyrrolldin (NMP) a lze též použít jejich směsi.
Peptidovou syntézu na polymerním nosiči lze provádět ve všech inertních organických rozpouštědlech, ve kterých jsou použité deriváty aminokyselin rozpustné. Avšak upřednostňovaná rozpouštědla mají též takové vlastnosti, že bobtnají pryskyřice, takovýmito rozpouštědly jsou DMF, DCM, NMP, acetonitril a DMSO a též směsi těchto rozpouštědel. Poté. co je syntéza dokončená, tak je peptid odštěpen od polymerního nosiče. Podmínky, za kterých je odštěpení peptidu od rozdílných tvpu pryskyřic provedeno, jsou možné najít v literatuře. Nejčastčji používané odštěpující reakce jsou katalyzované kyselinami a paladiem, speciálně lze použít kapalný bezvodý fluorovodík, bezvodá kyselina triíluormethansulfonová, zředěná nebo koncentrovaná kyselina trifluoroctová, odštěpení katalyzované paladiem v THF nebo smčsíehTHF-DCM lze provést v přítomnosti slabých bází jako je morfolin, odštěpení lze též provést ve směsích kyseliny octové/dichlormetanu/trilluorethanolu. V závislosti na chránící skupině, ty lze buď zachovat nebo za daných podmínek odštěpit.
Částečná sejmutí chránící skupiny peptidu může být užitečné, pokud mají být provedeny jisté derivatizaění reakce.
Peptidy dialkylované na N-koncích lze připravit buď spojováním na vhodných NfN-di-alkylaminokyselinách v roztoku nebo na polymerním nosiči, reduktivní alkylací peptidu vázaného na pryskyřici v DMF/1% kyselině octové s NaCNBJR a vhodnými aldehydy, hydrogenací peptidu v roztoku v přítomnosti aldehydu nebo ketonu a Pd/C.
Různé aminokyseliny, které se nevyskytují v přírodě, právě tak i části rozdílných aminokyselin zde uvedených lze získat z komerčních zdrojů nebo mohou být syntetizovány z komerčně dostupných materiálů použitím metod, které jsou známé zkušeným v oboru. Např. stavební jednotky aminokyselin se skupinám.1. R a R“ 1 jil nrinrn, id *·^ 4 I T' •Λ, pl |p| U V i V pVJUlV
Wuensch, Metli. d. Org. Chem., Bd XV, 1, od str. 306, Thieme Verlag. Stuttgart 1974 a literatura tam citovaná.
Sloučeniny tohoto vynálezu lze použít k inhibování nebo k jinému druhu léčby pevných nádorů (např. nádory plic, prsu, tlustého střeva, prostaty, žlučníku, konečníku nebo endometriálnícb nádorů) nebo zhoubných * · · · • « · · * · · nádorů krve (např. leukémie, nádory lymfatických uzlin) podáváním sloučeniny savci.
Velkou výhodou těchto nových sloučenin je, že jsou vysoce odolné vůči enzymatické degradaci a dají se též podávat ústně.
Podávání lze provádět jakýmkoliv prostředkem, který je běžný pro podávání léků, zvláště pak onkologických činidel, včetně orálních nebo parenterálních způsobů, jako subkutánně, intravenózně, intramuskulárnč nebo intraperitoneálně.
Sloučeniny lze podávat samostatně nebo ve formě farmaceutických složení obsahujících sloučeninu o vzorci I společně s farmaceuticky přijatelným nosičem vhodným pro žádaný způsob podávání. Takováto farmaceutická složení mohou být kombinační produkty, tj. mohou obsahovat jiné terapeuticky aktivní ingredienty.
Dávka podávaná savci obsahuje účinné množství aktivní složky, která inhibuje tumor, toto množství závisí na konvenčních faktorech včetně biologické aktivity použité sloučeniny; na způsobu podávání; na věku. zdraví a tělesné váze příjemce; povaze a rozsahu symptomu; frekvenci léčby; podávání ostatních terapií a žádaném vlivu. Typická denní dávka je okolo 0,05 až 50 miligramů na kilogram tělesné váhy při orálním podávání a asi 0,01 až 20 mg na kilogram váhy při parenterálním podávání.
Tylo nové sloučeniny lze podávat v konvenčních pevných nebo kapalných farmaceutických lékových formách, např. nepotažených nebo lilmem potažených tabletách, kapslích, prášcích, granulích, Čípkách nebo roztocích. Tyto jsou připravovány konvenčním způsobem. Aktivní látky lze pro tento účel zpracoval pomocí konvenčních farmaceutických • · · · pomůcek, jako jsou pojivá, plniva, ochranné látky, tabletové dezintegrátory, regulátoru prostupu, změkčovadla. smácedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, sloučeniny pro trvalé spouštění, antioxidanty a/nebo hnací plyny (srov. H. Sucker et al.; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy pro podávání tímto způsobem běžně obsahují 1-90 hm. % aktivní látky.
Smyslem následujících příkladů je ilustrovat tento vynález.
Aminokyseliny budující proteiny jsou v následujícím textu označeny zkratkami za použití třípísmenkového kódu. Další použité zkratky : Me^Val - Ν,Ν-dimethylvalin, MeVal - N-methylvalin.
Příklady provedení vynálezu
A. Obecné postupy
1. Peptidy nárokované v nároku 1 jsou syntetizovánu buď klasickou syntézou v roztoku za použiti standardní 7- a Boc-metodologie, tak jak je popsáno výše nebo standardními metodami syntézy v pevné fázi za použití technik Boc a Fmoc chránících skupin.
V případě syntézy v pevné fázi, kyseliny Ν,Ν-dialkypenta nebo hexapeptidů jsou uvolněny z pevného nosiče a dále spojeny v roztoku s příslušnými C-terminálními aminy ΒΟΡ-ΓΊ a PyBrop byly použity jako činidla pro spojování aminokyselin , které následují Nmethylaminokyseliny. Reakční časy byly odpovídajícím způsobem zvyšovány. Za účelem redukční alkylace N-konce byla odchráněna peptidová pryskyřice a byla provedena redukce s trojnásobným molárním přebytkem aldehydy nebo ketonu v DMI/1% kyselině octové přidáním 3 ekvivalentů NaCNBHn Po skončení reakce · » · * ♦ · (negativní Kaiserův test) byla pryskyřice několikrát promyta vodou, isopropanolem, DMF a dichlormethanem.
Při syntézách probíhajících v roztocích je nejvýhodnější použít buď Boc-chráněnou aminokyselinu NCAS (N-terc.butyloxykarbonylaminokyselina-N-karboxyanhydridy), Z-chráněnou aminokyselinu NCAs ((N-benzyloxykarbonyl-aminokysclina-N-karboxyanhydridy) nebo použít pivaloylchlorid jako kondenzující činidlo pro spojování aminokyseliny následující N-methylaminokyseliny. Reduktivní alkylace N-konců lze např. dosáhnout reakcí peptidů s odchráněnými N-konci nebo aminokyselin s odpovídajícími aldehydy nebo ketony za použití NaCNBFf nebo vodíku. Pd/C.
II. Čištění a charakterizace peptidů
Čištění bylo prováděno gelovou chromatografií (SEPHADFX G-IO. G-15/10% HOAc, SEPHADFX EH20/Mc()H), střednetlakovou chromatografií (stacionární fáze: HD-SII, C-18, 20-45 mikron, 100 Angstroem; mobilní fáze: gradient s A=0,l% TFA/MeOII. B - 0.1% TFA/voda) nebo preparativní HPI.C (stacionární láze: Waters DeltaPak C-18, 15 mikron, 100 Angstroem; mobilní fáze: gradient s A-0,1% TFA/MeOH, B-0,1% TFA/voda).
Čistota výsledných produktů byla určena analytickou HPLC (stacionární fáze: 100 2,1 mm VYDAC C-18. 5 1, 300 A; mobilní fáze: gradient acetonitríl-voda s 0,1% TFA, 40 C)·
Charakterizace byla založena na analýze aminokyselin a hmotnostní spektroskopií s rychlým ostřelováním.
· 4 4 ·♦· · · ·· t · 4* 44 · 4 4 · 4 « 4»#· 44 •44444 «4 «4 44 44
B. Specifické postupy (SEK ID Č: 1)
Příklad I (SEK IDČ: 1)
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NIICH(CH3)2
a) Z-MeVal-Pro-OMe
66,25 g (250 mmol) Z-MeVal-OIl bylo rozpuštěno vc 250 ml suchého dichlormethanu. Po přidání 36,41 ml (262,5 mmol) triethylaminu byla reakční směs ochlazena na -25 °C a bylo přidáno 32.27 ml (262,5 mmol) pivaloylchloridu. Po míchání po dobu 2,5 h bylo přidáno 41,89 g (250 mmol) H-Pro-OMe x HCI ve 250 ml dichlormethanu, který byl neutralizován 36,41 ml (262,5 mmol) triethylaminu při 0 °C.Míchání pokračovalo po dobu 2 h při -25 °C a dále přes noc při obyčejné teplotě. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a řádné promyta nasyceným vodním roztokem NaliCO;, (3 x), vodou (1 x), 5% kyselinou citrónovou (3 x) a nasyceným roztokem NaCI. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha. Zbytek (91,24 g) byl míchán přes noc v petroletheru a zťiltrován. Bylo získáno 62,3 g produktu.
b) H-MeVal-Pro-Ome
48,9 g (130 mmol) Z-MeVal-Pro-Ome bylo rozpuštěno ve 490 ml methanolu. Po okyselení 10,9 ml (130 mmol) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a přidání 2,43 g 10% paladium/aktivní uhlí byla reakční směs hydrogenována. filtrace a odpaření do sucha poskytly 36,43 g produktu, ···· « 0«0 · · · · · 0 ·
0 0 0 · · • 0 0 « · ·
c) Z-Val-MeVal-Pro-Ome
18,1 g (65 mmol) II-MeVal-Pro-Ome, 21,6 g (78 mmol) Z-Val-Nkarboxyanhydridu a 22,8 ml {130 mmol) diisopropylethylaminu bylo mícháno ve 110 ml DMP při 40 °C po dobu dvou dní. Po odpaření DMF byl přidán dichlormethan a organická fáze byla promyta nasyceným vodním roztokem NaHCCb (3 x), vodou (lx), 5% kyselinou citrónovou (3 x) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha. Produkt (29.3 g) byl získán ve formě vískózního oleje.
d) H-Val-MeVaFPro-Ome
29,3 g (61,6 mmol) Z-Val-MeVal-Pro-Ome bylo rozpuštěno ve 230 ml methanolu. Po přidání 1,15 g 10 % paladium/aktivní uhlí byla reakční směs hydrogenována. Filtrace a odpaření do sucha poskytly
21,96 g produktu.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
15,29 g (61 mmol) Z-Val-OI 1 a 21,96 g (61 mmol) H-Val-MeValPro-Ome byly rozpuštěny v 610 ml dichlormethanu a směs byla ochlazena na 0 UC Po přidání 8,16 ml (73,2 mmo!) Nmethylmorfolinu, 2,77 g (20,3 mmol) HOBt a 11,74 g (61 mmol) EDCI byla reakční směs míchána při obyčejné teplotě přes noc. zředěna dichlorinethanem a řádně promyta nasyceným vodním roztokem NaHCCF,(3 x), vodou (lx), 5% kyselinou citrónovou (3 x) a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha za poskytnutí 31,96 g produktu.
• « * 0 ··· 0 · ’ o 0 00 · · 0 · 0 0 0 0 * ·0«· 0 0 000000 00 00 0* · ·
O Z-Val-Val-MeVal-Pro-OII
31,96 g (57 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe bylo rozpuštěno ve 250 ml methanolu. Bylo přidáno 102,6 ml 1 N roztoku LiOH a směs se nechala míchat při obyčejné teplotě přes noc. Po přidání 500 ml vody byla vodní fáze třikrát promyta ethylacetatem, pH bylo nastaveno na 2 při 0 °C a třikrát extrahována ethylacetatem. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha. Produkt (30,62 g) byl získán ve formě bílé tuhé látky.
g)Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2 g (3.35 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH a 0,664 g (3,35 mmol) II-Pro-NHCH(CH;,)2 bylo rozpuštěno ve 34 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na 0 ”C bylo přidáno 1,35 ml (12.1 mmol) N-methylmorfolinu, 0,114 g (0,84 mmol) HOBt a 0.645 g (3,35 mmol) EDC! a reakční směs byla míchána při obyčejné teplotě přes noc. Bylo přidáno 80 ml dichlormethanu a organická fáze byla řádně promyta nasyceným vodním roztokem NaHCOs (3 x), vodou (lx), 5% kyselinou citrónovou (3 x) a nasyceným roztokem NaCl (1 χ). Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha za poskytnutí 1,96 g produktu, který byl použit v další reakci
h) Me2Va|-Val-McVal-Pro-Pro-NHCH(CHj)2
1,96 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCEl(Chb)2 bylo rozpuštěno v 11 ml methanolu. V dusíkové atmosféře bylo přidáno 0,054 g 10% Pd/C a reakční směs byla hydrogenována při obyčejné teplotě po • ·
4·· • 4
««· 4444 • 4
dobu 4 h. Po přidání 0,86 ml (11,24 mmol) 37% vodního roztoku formaldehydu a 0,281 g 10% Pd/C hydrogenacc pokračovala ještě 5 h. Filtrace a odpaření poskytly 2,77 g surového produktu. Další čištění bylo dosaženo rozpuštěním peptidu ve vodě, nastavením pH na 2 a extrahováním vodní fáze třikrát pomocí ethylacetatu. U vodní směsi bylo pil upraveno na 8-9 a tato fáze byla čtyřikrát extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem sodným za poskytnuti 1,37 g přečištěného produktu ve formě bílé pěny. Sloučenina byla dále přečištěna použitím kapalinové chromatografie o středním tlaku (10 - 50 % A za 10 min.; 50 - 90 % A za 320 min). Frakce obsahující produkt byly spojeny, lyofilizovány, znovu rozpuštěny ve vodě a pH bylo pomocí LiOH nastaveno na 9. Po extrakci s dichlormethanem byla organická fáze vysušena síranem sodným a odpařena do sucha. Lyofilizace vedla k 500 mg čistého produktu, který byl charakterizován hmotnostní spektroskopií s rychlým ostřelováním ([M+H]’' = 593).
Přiklad 2 (SEK ID Č: 1)
Me2Val-Val-MeVal-PiO-Pro-NHCH(CH3)2
i) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)? g (3,35 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH a 0.692 g (3,35 mmol) H-Pro-NHCHíCLfifi bylo rozpuštěno ve 34 ml suchého dichlormethanu. Po ochlazení na 0 °C bylo přidáno 1,35 ml (12,1 mmol) N-methyhnorfolinu. 0,114 g (0,84 mmol) HOBt a 0,645 g (3.35 mmol) F.DC1 a reakční směs byla míchána při obyčejné teplotě přes noc. Bylo přidáno 80 ml dichlormethanu a organická fáze byla • · · · ~ · φ · · ·»φ φ φφ· • · φφ φφ φφ φφφφ · •φ φφφφ φφ· «φφ «φφφ << φφ <· ·· řádně promyta nasyceným vodním roztokem NaHCOj (3 x), vodou (1 x), 5% kyselinou citrónovou (3 x) a nasyceným roztokem NaCl (1 x). Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena do sucha za poskytnutí 1,8 g produktu, který byl použit v další reakci bez dalšího čištění.
k) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CI I3)2
1,8 g Z-Val-Val-McVal-Pro-Pro-NHCII(Cll3)2 bylo rozpuštěno v 10 ml methanolu. V dusíkové atmosféře bylo přidáno 0,049 g 10% Pd/C a reakční směs byla hydrogenována při obyčejné teplotě po dobu 4 h. Po přidání 0,86 ml (11,24 mmol) 37% vodního roztoku formaldchydu a 0,252 g 10% Pd/C hydrogcnace pokračovala ještě 5 h. Filtrace a odpaření poskytly 1,82 g surového produktu. Sloučenina byla dále přečištěna použitím kapalinové chrotnalografie o středním tlaku (10-50 % A za 10 min.; 50 - 90 % A za 320 min). Frakce obsahující produkt byly spojeny, lyofilizovány, znovu rozpuštěny ve vodě a pil bylo pomocí FiOH nastaveno na 9, Po extrakci s dichlormethanem byla organická fáze vysušena síranem sodným a odpařena do sucha. Lyofilizace vedla k 547 mg čistého produktu, který byl charakterizován hmotnostní spektroskopií s rychlým ostřelováním ([M+H ]‘ 607).
Podle příkladu 1 a 2 lze připravit následující sloučeniny;
* 4 * 4 • · · · • 4 4 4 44 44 · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 > 4 4 • 4 44*4 4 4 44 44 44
| 3. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xac |
| 4. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xad |
| 5. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xae |
| 6. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xaf |
| 7. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xag |
| 8. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xah |
| 9. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xai |
| 10. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xak |
| 11. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xal |
| 12. | Xaa | val | Xab | Pro | Xam |
| 13. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xan |
| 14 . | Xaa | Val | Xab | Pro | Xao |
| 15. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xap |
| 16 . | Xaa | val | Xab | Pro | Xaq |
| 17. | Xa a | Val | Xab | Pro | Xar |
| 18. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xas |
| 19 . | Xaa | Val | Xab | Pro | Xat |
| 20. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xau |
| 21. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xav |
| 22. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xaw |
| 23 . | Xaa | Val | Xab | Pro | Xax |
| 24. | Xdd | Val | Xab | Pro | Xay |
| 25. | Xaa | val | Xab | Pro | Xaz |
| 26. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xba |
| 27 . | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbb |
··«· · · ·« • ♦ · · ·«· • · * · * · ♦ »·· ·· ·· »· «·
| 28. | Xaa | Val | Xbc | Pro | Xay | |
| 29 , | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbd | |
| 30. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbe | |
| 31. | Xaa | val | xab | Pro | Xbf | |
| 32. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbg | |
| 33. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbh | |
| 34. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbi | |
| 35. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbk | |
| 36. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbl | |
| 37. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbm | |
| 38. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbn | |
| 39. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbo | |
| 40. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbp | |
| 41. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbq | |
| 42. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbr | |
| 43. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbs | |
| 44. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbt | |
| 45. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbu | |
| 46. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbv | |
| 47. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbw | |
| 48. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbx | |
| 49. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xby | |
| 50. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xbz | |
| 51. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xca | |
| 52. | Xaa | Val | xab | Pro | Xcb | |
| 53. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcc | |
| 54. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcd | |
| 55. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xce | |
| 56. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcf | |
| 57 . | Xaa | Xdf | Xab | Pro | Xay | |
| 58. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xch | |
| 59. | Xaa | val | Xab | Pro | Xci | |
| 60. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xck | |
| 61. | Xaa | val | Xab | Pro | Xcl | |
| ď η v z· » | V -> -L ALIU | V -» T » U X | V -> u | L X. kJ | Y/lřA /wai | |
| 63. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcn | |
| 64 . | Xaa | val | Xab | Pro | Xco | |
| 65. | Xaa | val | Xab | Pro | Xcp | |
| 66. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcq | |
| 67. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcr | |
| 68. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcs | |
| 69. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xct | |
| 70. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcu | |
| 71. | Xcw | Val | Xab | Pro | Xcv | |
| 72. | Xcx | Val | Xab | Pro | Xcv | |
| 73. | Xaa | val | Xab | Pro | Pro | Xcy |
| 74 . | Xaa | Val | Xab | Pro | Pro | Xcz |
• v • ·
| 75. | Xaa | V dl | Xda | Pro | XCV | |
| 76. | Xaa | Xdb | Xab | Pro | Xcv | |
| 77. | Xdc | Val | Xab | Pro | Xcv | |
| 78. | Xaa | Ile | Xab | Pro | Xcv | |
| 79 . | Xdd | Val | Xab | Pro | Xcv | |
| 80. | Xde | Val | Xab | Pro | Xcv | |
| 81. | Xaa | Xdf | Xab | Pro | xcv | |
| 82. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xcg | |
| 83. | Xaa | Val | Xab | Pro | Pro | Xdg |
| 84. | Xaa | Val | Xab | Pro | Pro | Xdh |
| 85. | Xaa | Val | Xab | Pro | Pro | Xdi |
| 86. | Xaa | Val | xab | Pro | Pro | Xdk |
| 87. | Xaa | Val | Xdl | Pro | Xcv | |
| 88. | Xde | val | Xab | Pro | Xay | |
| 89. | Xaa | Val | Xdl | Pro | Xay | |
| 90. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xdm | |
| 91. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xdn | |
| 92. | xaa | Val | Xab | Pro | Xdo | |
| 93. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xdp | |
| 94. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xdq | |
| 95. | Xaa | Val | Xab | Pro | Pro | Xdr |
| 96. | Xaa | Val | Xab | Pro | Xds | |
| 97. | Xaa | Val | Xbc | Pro | Xcv | |
| 98. | Xaa | Ile | Xab | Pro | Xay | |
| 99. | Xcw | Val | Xab | Pro | Xay | |
| 100. | Xaa | Val | Xbc | Pro | Xal | |
| 101, | Xaa | Val | Xdl | Pro | Xal | |
| 102. | Xaa | Xdf | Xab | Pro | Xal | |
| 103. | Xaa | Ile | Xab | Pro | Xal | |
| 104. | Xdd | Val | Xab | Pro | Xal | |
| 105. | Xde | Val | Xab | Pro | Xal | |
| 106. | Xcx | Val | Xab | Pro | Xcy | |
| 107. | Xcw | Val | Xab | Pro | Xal | |
| 108. | Xcx | Val | Xab | Pro | Xal | |
| 109 . | Xcw | val | Xab | Pro | Xav | |
| 110. | Xcx | Val | Xab | Pro | Xav | |
| 111. | Xcw | Val | Xab | Pro | Xaw | |
| 112. | Xcx | Val | Xab | Pro | Xaw | |
| 113. | Xab | Val | Xab | Pro | Xay | |
| 114. | Xab | Val | Xab | Pro | Xcv | |
| 115. | Xab | Val | xab | Pro | Xal | |
| 116. | Xab | Val | Xab | Pro | Xam | |
| 117 . | Xab | Val | Xab | Pro | Xan | |
| 118. | Xab | Val | Xab | Pro | Xao | |
| 119. | Xab | Val | Xab | Pro | Xav | |
| 120. | Xab | Val | Xab | Pro | Xaw | |
| 121. | Xab | Val | Xab | Pro | Xat |
φφ φ φ*·φ φφφφ φ φ φ· φ* φφ φ·φ > · φφφφ · φ φ φφ φ· φφ
| 122. Xab val xab Pro Xau | ||||
| 123. Xab | Val | Xab | Pro | Xbf |
| 124. Xab | Val | Xab | Pro | Xbm |
| 125. Xab | Val | Xab | Pro | Xbn |
| 126. Xab | Val | Xab | Pro | Xbo |
| 127. Xab | Val | Xab | Pro | Xch |
| 128. Xaa | Val | Xab | Pro | Xdt |
| 129. Xaa | Val | Xab | Pro | Xdu |
| 130.’ Xaa | Val | Xab | Pro | Xdv |
| 131. Xaa | Val | Xab | Pro | Xdw |
| 132. Xaa | Val | Xab | Pro | Xdx |
| 133. Xaa | Val | Xab | Pro | Xdy |
| 134. Xaa | Val | Xab | Pro | Xdz |
| 135. Xaa | Val | Xab | Pro | Xea |
| 136. Xaa | Val | Xab | Pro | Xeb |
| 137. Xaa | Val | Xab | Pro | xec |
| 138. Xaa | Val | Xab | Pro | Xed |
| 139. Xaa | Val | Xab | Pro | Xef |
| 140. Xaa | Val | Xab | Pro | Xeg |
| 141. Xaa | Val | Xab | Pro | Xeh |
| 142. Xaa | Val | Xab | Pro | Xei |
| 143. Xaa | Val | Xab | Pro | Xek |
| 144. Xaa | Val | Xab | Pro | Xel |
| 145. Xaa | Val | Xab | Pro | Xem |
| 146. Xaa | Val | Xab | Pro | Xen |
| 147. Xaa | Val | Xab | Pro | Xeo |
| 148. Xaa | Val | Xab | Pro | Xep |
| 149. Xaa | Val | Xab | Pro | Xeq |
| 150. xaa | Val | Xab | Pro | Xer |
| 151. Xaa | Val | Xab | Pro | Xcg |
» ··· • · ·««· · · · · »· «· · · ·· « · • · · · · · · ·· · ·* ··
Příklady charakterizací nových sloučenin pomocí MS jsou udány v následující tabulce.
| Příklad | Analýz; atomů |
| [č.] | [Mol. hi |
| 3. | 565 |
| 4. · | 579 |
| 5. | 593 |
| 6 . | 607 |
| 7 . | 621 |
| 8. | 635 |
| 11. | 607 |
| 12. | 607 |
| 13. | 621 |
| 14 . | 649 |
| 15. | 635 |
| 16. | 635 |
| 17. | 635 |
| 18. | 635 |
| 19. | 621 |
| 20. | 621 |
| 21. | 635 |
| 22. | 635 |
| 25. | 633 |
| 26 . | 647 |
| Λ <1 | |
| Z Z . | o t> 1 |
| 31. | 623 |
| 32. | 671 |
| 33. | 667 |
| 34 . | 681 |
| 35. | 655 |
| 36. | 655 |
| 37 . | 669 |
| 38. | 621 |
| 39 . | 635 |
| 41 . | 649 |
| 42. | 621 |
| 43 . | 633 |
• 44 ··· ··«·
Příklad Analýza MS rychlým ostřelováním • » »· * · · * · · * 1 4 • 4 44
| 45. | atomů 607 |
| 46. | 647 |
| 47 . | 668 |
| 48. | 655 |
| 49. | 669 |
| 50. · | 685 |
| 51. | 629 |
| 52. | 625 |
| 53. | 721 |
| 55. | 579 |
| 58. | 623 |
| 61. | 597 |
| 62. | 621 |
| 63. | 609 |
| 64 . | 625 |
| 65. | 635 |
| 66. | 591 |
| 67. | 715 |
| 68. | 685 |
| 69. | 685 |
| 70. | 591 |
| 71. | 607 |
| 72 . | 621 |
| 74 . | 706 |
| 75. | 579 |
| 7 6 . | 579 |
| 77 . | 579 |
| 78. | 607 |
| 79. | 607 |
| 80. | 607 |
| 81. | 607 |
| 82 . | 637 |
| 83. | 692 |
| 84 . | 706 |
| 85. | 706 |
| 86 . | 706 |
| 87. | 6 07 |
| 90. | 635 |
* • 0 • « • · • · • •0 0···
0 00 0 0 0 0 0 0 0 00 00
0# 0
0 00
00·0 0
0 0
00
Příklad Analýza MS rychlým ostřelováním
| atomů | |
| 92. | 659 |
| 93. | 617 |
| 94 . | 636 |
| 95. | 678 |
| 128. | 671 |
| 131. ' | 625 |
| 139 | 625 |
| 151. | 637 |
Tabulka 1 - Identifikace sekvence sloučenin připravených podle příkladů 1 a 2
Číslo sloučeniny (sloučenin)
Sekvenční ID číslo
1-56.58-72,75.77,79.80,82 1
87-94, 96,97. 99 - 101, 104 -151 73, 74.83 - 86. 95 2
57.76.81,102 3
78,98,103 4
Xab:
Symboly Xaa ve shrnutí mají následující význam: Xaa: N.N-dimethylvnlin
N-methylvalin
Xac:
Xad:
Xaf
Xag
b 4 4 4 • « * ··
Xah:
Xak:
Xal:
Xam
Xan
4 4 *
Xao
Xap
Xag
Xar
4 4 4 • 4 4
Xas
• » 0 ·
JO
Xat:
Xav:
Xaw
Xax
Xbc :
N-Methyl -isoleucin.
· • 4
Xbe
Xbf
Xhg
O'
N,
CH3
Xbh
O
Xbk
O
Xbl
Xbm
Xhn
Xbo
Xbp
v ·
0 · 0
Xbu
Xbv
O
Kbw
Xbx:
»«* ♦ · ·♦ • ·· ·· · · · • « * · · • v ·· ··
φφφ
Xcb
Xcc
Xcd
Xce
Xcf xcg * * · · * · φ φφ φφφφ φ • · · · · · · • Φ φφ ·« φ ·
Prolin adamantyl(1)amid
O
O
OH • 0
000 «··»
Xch:
OH
Xci:
Xck:
Xci:
Xcm:
Xcn
CH3
00·· 0 0 0*
00 00*0 · • 0 0 0 0 * 00 00 ·0
Xcq;
Xcr:
« · · • · • 1 ♦
Xct
Xcu
Xcv
Xcw
Xcx
Xcy
N-Methyl-N-ethyl -valín
N,N-Diethylvalin
Xcz
O
00 · • 0 • 0 4
Xda:
Xdb:
Xde:
Xdd:
Xde:
Xdf:
N-methyl-2-amínobutyroyl
2-aminobulyroyl
N,N-dimethyl-2-aminobutyroyl
Ν,Ν-dimethylísoIeuein
Ν,Ν-dimethylisoleuein
2-terc.bulylglycin
Xdg
H3C'X^^X-CH3 0 ch3
Xdh ch3 h3C\Tch3
0 ch3
Xdi:
0 ch3 ch3
Xdk:
h3cx —N
NH^CH3 ch3 «4 « · ···· * ··· ···
Xdl: N-Methyl-2-tert.butylglycin
Xdm
Xdn
Xdr
Xds
O • · » W www• 4 4 4 4 4 4 · · · ·
4 4 4 ·· 4· 4·· 4 *
4 444· 444
444 4444 44 44 44 44
• * · «
Xeg:
Xek « · • ·
1*9 ·*♦*
O • v
Xeo
Xeq
Sloučeniny tohoto vynálezu lze testovat na jejich proti rakovinovou aktivitu pomocí konvenčních metod, včetně těch, které jsou popsány níže.
A. Metodologie in vitro
Cylotoxicita byla měřena použitím standardní metodologie pro přilnavé buněčné linie, touto metodologií může být mikrokulturový telrazoliumový test (Μ 11). Podrobnosti tohoto testu byly publikovány (Alley, MC et al., Cancer Research 48:589-601, 1988). Exponenciálně rostoucí kultury nádorových buněk jako je HT-29 karcinom kolonu nebo LX-1 pliení nádor se používají na přípravu mikiOliterových plotnových kultur. Buňky jsou naočkovány ve formě 3000 buněk na jednu sádku do 96 očkovacích ploten (ve 150 pl roztoku) a nechají sc růst přes noc při 37 Ύ.'. Jsou přidány testované φφφ · · ·· φ φ φ · φ φ φ φ φφφφ « · φφ φφ φφ φ · látky v 1 Oti násobných zředění měnících se od 10'4 do 10‘5M. Buňky jsou potom inkubovány po dobu 72 hodin. Aby se stanovil počet životaschopných buněk v každé sádce, tak je přidáno barvivo MTT (50μΙ 3 mg/1 roztoku 3-94,5-dimethylthiazol-2-y])-2,5-difenyl (etrazolium bromid ve fyziologickém roztoku. Tato směs je inkubována při 37 °C po dobu 5 hodin a pak je přidáno ke každé sádce 50 μΐ 25% SDS. pH = 2. Po inkubování přes noc se odečítá v každé sádce absorbanee při 550 nm za použití čítače ELISA. Jsou vypočítány hodnoty průměru ± SD údajů z replikovaných sádek. použitím vzorce % TC (% zpracovaných životaschopných buněk / standard).
OD zpracovaných buněk
- x 100 % T/C
OD kontrolních buněk
Koncentrace testované sloučenina, která poskytuje T/C o hodnotě 50% inhibice růstu byla označena jako hodnota 10%.
B. Metodologie in vivo
Sloučeniny tohoto vynálezu byly dále testovány v předkliniekýeh testech na aktivitu in vivo. která indikuje klinické využití. Takovéto testy byly prováděny s myšmi, do kterých byla transplantována (xenografována) rakovinová tkáň, přednostně pak lidského původu. Testované sloučeniny byly vyhodnocovány na protirakovinovou účinnost po podání myším nesoucím xcnograft.
«00 000* v « * · · «000 0 0 »· • 0 00 «000 0 0 0 0 0 0 0 ♦ 00 00 ·· ··
Specifičtěji se transplantují lidské nádory prsu (MX-1), které se nechaly růst v atymických myších, do nových myší, za použití 50 mg nádorových fragmentů. Den transplantace byl označen jako den 0. O šest až deset dní později byly myší léčeny testovanými sloučeninami, které byly podány ustiič nebo intravenóznč, každá dávka byla aplikována na skupinu 5-10 myší. Sloučeniny byly podávány každý další den po dobu 3 týdnů, v dávkách 1-200 mg/kg tělesné váhy.
Průměry nádorů a tělesná váha byly měřeny dvakrát týdně. Objemy nádorů byly počítány za použití průměrů měřených Vemierovým posuvným měřítkem a pomocí vzorce:
(délka x šířka)/2 =7 mm’ objemu nádoru.
Střední objemy nádorů byly počítány pro každou léčenou skupinu a pro každou skupinu byly též stanoveny hodnoty T/C vzhledem ke standardním nádorům.
Nové sloučeniny vykazují dobré inhibující vlastnosti.
SEZNAM SEKVENCÍ (1) OBECNÉ INFORMACE (i) ŽADATEL·:
(A) BASF, a.s.
(B) ULICE: Carl-Bosch-Strasse 38 (C) MĚSTO: Ludwigshafen (D) ZEMĚ: Spolková republika Německo (E) POŠTOVNÍ KÓD: D-67056 (F) TELEFON: 0621/6048526 (G) TELEFAX: 0621/6043123 (H) TELEX: 1762175170 (ii) NÁZEV VYNÁLEZU: Nové peptidy, příprava a jejich využití (iii) POČET SEKVENCÍ: 4 (iv) FORMA ČTENÁ POČÍTAČEM:
(A) TYP MÉDIA: Disketa, 3,5 inch, 2DD (B) POČÍTAČ: IBM AT-kompatibilní, procesor 80286 (C) OPERAČNÍ SYSTÉM: MS-DOS version 5.0 (D) SOFTWARE: WordPerfect ,-ι ·, i x r i ’ζί i v » 4 * z 11 ' ť \ ητ-Ί-τ t r-i A i (2; IINIUMVI/WtOSCK. 11ΛΙ. i:
(i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY (A) DÉLKA: 5 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid « 44 44
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 (iii) POPIS SEKVENCE: SEK ID Č: 1:
Xaa Val Xaa Pro Xaa (2) INFORMACE 0 SEK. ID. Č: 2:
(i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY (A) DÉLKA: 6 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (iii) POPIS SEKVENCE: SEK ID Č: 2;
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa (2) INFORMACE O SEK. II). Č: 3:
(i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY (A) DÉLKA: 5 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (iii) POPIS SEKVENCE: SEK ID Č: 3:
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa (2) INFORMACE O SEK. ID. Č: 4:
(i) SEKVENČNÍ CHARAKTERISTIKY (A) DÉLKA: 5 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina
V · »«·«« * · · · • »···»«« ··· · · • · ♦ · · · · · ·*«··· *« « * · · · · (C) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (iíi) POPIS SEKVENCE: SEK ID Č: 4:
Xaa Ile Xaa Pro Xaa • · · « · · · * » » · · 4 4444 4 44» •4 44 4» 4444 ·
4 4 4 » · · «« 44 ·· 44
Claims (9)
- Patentové nároky1. Nové peptidy o vzorci IR1 R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(G)S-K I kdeR1 je vodík, methyl nebo ethyl;R je methyl nebo ethyl; neboR -N-R jsou společně pyrrolidinový kruh;A je valylový. isoleucylový, allo-isoleueylový, 2-lerc.butylglycylový. 2ethylglycylový, norleucylový nebo norvalylový zbytek:B je N-methyl-valylový, N-methyl-norvalylový, N-methyl-leucylový, Nmethyl-isoleucylový. N-methyl-2-terc.bulylglycylový, N-methyl-2thylglycylový nebo N-melhyl-norlcucylový zbytek:D je prolylový, homoprolylový. hydroxyprolylový nebo thiazolidin-4karbonylový zbytek;E je prolylový, homoprolylový, hydroxyprolylový, thiazolidin-4karbonvlový. trans-4-fluoro-I.-prolylový. cis-4-fluoro-E-prolylový, trans-4-chloro-I.-prolylový nebo cis-4-chloro-L-prolylový zbytek;Xje ethyl, propyl, butyl, isopropyl, sek.butyl, tert.butyl, cyklopropyl nebo cyklopentyl;G je L-2-íeic.butyIglycylový. D-2-terc.butyÍglycylový. D-valylový, Disoleucylový, D-leucylový. D-norvalylový, 1-aminopentyl-lkarbonylový nebo 2,2-dimethylglycylový zbytek;s je 0 nebo 1,K je -NH-C|.g-aIkylový, -NH-Cvg-alkenylový, -NH-Cj.s-alkinylový, NI I- (?6_8-cykloalkylový. -NH-C|.4-alken-Cj.gcykloalkylový; C^-alkv 1N- Ci-6-alkylový zbytek, ve kterém jedna Cí l· skupina může být t ···♦ 4 · « · · « ·«·· 4 · *· ·· · · · · ··· · 4 ft « « * · · ·· * · ·· · · nahrazena O nebo S, jeden H fenylem nebo kyano skupinou nebo 1,2,3 H jsou nahrazeny F s výjimkou N-methoxy-N-methy lamino, Nbenzylamino nebo N-methyl-N-benzylamino skupin nebo K je • «··♦ • ··· • · · ·4 « *
- 2. Nové peptidy o vzorci IRlR2N-CHX-CO-A-tí-D-E-(G)s-K kdeR1 jc vodík, methyl nebo ethyl;R* je methyl nebo ethyl; neboR -N-R jsou společné pyrrolídinový kruh;A je valylový, isoleucylový, allo-ísoleucylový, 2-tere.butylglycylový, 2ethylglycylový, norleucylový nebo norvaíylový zbytek;B je N-methyl-valylový, N-methyl-norvalylový, N-methyl-leucylový, Nmethyl-isoleucylový, N-mcthyl-2-terc.bulylglycylový, N-methyl-2thyIglycylovy nebo N-melhyl-norleucylový zbytek;D je prolylový, homoprolylový, hydroxyprolylový nebo thiazolidin-4karbonylový zbytek;E je prolylový, homoprolylový. hydroxyprolylový, thiazolidin-4karbonylový. (rans-4-fiuoro-I.-prolylový. cis-4-fluoro-I,-prolylový, trans-4-chIoro-l.-prolylový nebo cis-4-ehloro-L-prolylový zbytek;X je ethyl, propyl, butyl, isopropyk sek.butyl. tert.butyl, cyklopropyl nebo cyklopentyl;G je L-2-terc.butyIglycylový. O-2-lerc.butylglycyIový, D-valylový, Disoleucylový. D-Ieucylový, D-norvalylový, 1-aminopentyl-1karbonylový nebo 2.2-dimethylglycylový zbytek;S je 0 nebo 1:K je -NHCIh, -NHCíbCH,, -N11(CH2)2CH3,-NH(CH2hCH f, -NH(CH2)4CH;,. -N11(CH2)5CH3, -NI I(CI í2)f,CIb, -NIICH(CH2)7CH:!, -NHCH(C1I3)2. -N11CH(CH ,)('H2CH?„ -NHCH(CI12CH3)2, -NHCH(CH2CII2CH.,)2, -NHC(CHi)3,-NHCIKCI ECI 13)CI 12C1ΚΊ i3, -NHCH(CH3)CI I(CH;,j2, » 4 4 4 · 4 4 ·4 4 4 444 · 4 ··4 4 4 4 4 4 Μ* 4 ·4 4 4 4 4 4 ·4 44 44 44 *·44 4 44 »-NHCH(CH2CH3)CH(CII3)2,-NHCH(CH3)C(CH3)3, -NH-cyklohexyt, -NH-cyklohcptyl, -NH-cykíooktyl, -N(CH3)OCH2CH3. -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CM3)2, -N(CH3)O(CII2)jCH3 , -N(CH3)OCH2CďH5, -NH(CH2)2C6Hs, -NH(CH2)3C6H5, -NIICH(CII3)CfiH5, -NHC(CII3)2C6H5, -NIIC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3)(CH2CÍI3)2, -NIICH[CII(CH3)2]2, -NHC(CH3)2CN, -NMCH(CH,)CH(OH)C6H5, -NHCH2-cyklohexyI, -NHCH2C(CII3)3, -NHCH2CII(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CII3)2, -NHCHjCF,, -NHCH(CH2F)2, -nhcfi2ch2f, -nhch2ch,ocfu -nhch2ch2sch3, -niich2ciich2. -NHC(CH3),CÍ 1=CH2, -NI IC(CH3),C=CH, -NHC(CH,CI t JXGCTl, -NHC(CH3)2C11,CH2OI k -NH(C1 LCH2O)2CH2CH3. -NIÍ(CH2CH2O)2CH2CII3, -NHC(CH3),C1](CHO2! -NIíC(CH3)2CHrH,CH3.nebo K jePír • 4 • · »·4 4 4 4 t 4 4 444 44 «44 4 4 444 « a jejich soli s fyziologicky tolerovanými kyselinami.
- 3, Nové peptidy o vzorciR‘R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(G)s-K kdeR1 je vodík, methyl nebo ethyl;R je methyl nebo ethyl; nebo 1 2R -N-R jsou společně pyrrolídinový kruh;A je valylový, isoleucylový, allo-isoleucylový, 2-tcrc.butylglycylový, 2ethylglycylový. norleucylový nebo norvalylový zbytek;B je N-methyl-valylový, N-methyl-norvalylový, N-methyl-lcucylový, Nmethyl-isoleucylový, N-methyl-2-terc.butylglycylový. N-methyí-2thylglycylový nebo N-tnethyl-norleucylový zbytek;D je prolylový, homoprolylový, hydtOxyprolylový nebo thiazoIidin-4karbony 1 ový zbytek;E je prolylový. homoprolylový, hydroxyprolylový, thiazolidin-4karbonylový. trans-4-ťluoro-E-prolylový. cis-4-fluoro-L-prolyIový, trans-4-chloro-E-prolylový nebo eis-4-chloro-L-prolylový zbytek;X je ethyl, propyl, butyl. isopropyl, sek.butyl. lert.butyl. cyklopropyl nebo cyklopentyl;G je L-2-terc.butylglycylový, I)-2-terc.butylglycylový, D-valylový, Disoleucylový, D-leucylový, D-norvalylový, 1 -aminopenty 1-1 karbonylový nebo 2.2-dímethylglycylový zbytek;sje 0 nebo I;K je -NlI-Ci-s-alkylový, -NH-C^-cykloalkylový, -NH-CH?cyklohexylový, C|.4-aIkyl-N-Gj.6-alkylový zbytek, ve kterém jedna CIL skupina muže být nahrazena O, jeden 11 fenylem nebol nebo 2II jsou nahrazeny l· s výjimkou N-niethoxy-N-methvlaminového, N56 • · ·· * • * · * · »«· * « · » · · »· ·· • · · · • · *· benzylaminonového nebo N-methyl-N-bcnzylaminového zbytku, K též je
- 4. Nové peptidy o vzorci IR'R2N-CHX-CO-A-B-D-1>((1)s-K vvv * · V · * · 4 • · 4···· ii·»4 · ·· 44 ·» · * · 444 4 · · 4 44«44*444 4· ·· 44 44 kdeR1 je methyl;R2 je methyl;A je valylový, isoleucylový, 2-lerc.butylglycylový zbytek;B N-methyl-valylový, N-mcthyl-isoleucylový, N-methyl-2terc.butylglycylový zbytek;D je prolylový nebo thiazalidin-4-karbonylový zbytek;E je prolyl, thiazolidin 4-karbonyl, cis-4-fiUor-L-prolyl nebo eis-4-chlor-prolyl;X je isopropylový, sek.butylový, tere.butylový zbytek;G je L-2-terc.butylglycylový, D-2-terc.butylglycylový, D-valylový, Disoleucylový, D-leucylový nebo 2,2-dimethylglycylový zbytek;s 0 nebo 1, aK je NH-Cj.g-alkylový, -NH-CVg-cykloalkylový. -NH-CFFcyklohexylový, C |.4-alkyl-N-C |.(l-alkylový zbytek, ve kterém jedna CH2 skupina může být nahrazena O, jeden H fenylem nebol nebo 2 H jsou nahrazeny F s výjimkou N-methoxy-N-methylaminového, Nbcnzylaminonového nebo N-methyl-N-benzylaminového zbytku,K též. je4 * • 4 4 444» 4 4 ·· • · »4 44 44 4444 ·4· 4444 4··44« 4444 44 44 4· 4· ch3 —NH ch3CONH2 ch3
- 5. Nove peptidy o vzorci I , R‘R2N-CHX-CO-A-B-D E (G)s K I kdeR1 je methyl;R2 je methyl;A je valylový, isoleucvlový. 2-terc.butylglycylový zbytek;B N-methyl-valylový, N-melhyl-isoleucylový, N-methyl-2terc.butylglycylový zbytek;D je prolylový nebo thiazolidin-4-karbonylový zbytek;E je prolyh cis-4-fluor-L-proly 1 nebo cis-4-chlor-prolyl;X je isopropylový, sek.butylový, terč. butyl o vý zbytek;s je 0;K je -NHC(C1E)3. -NHC1I(CH2CH3)C1I(CH3)2,-NHCH(CII3)C(CH3)3, -N(CH3)OCH2CH3, - N(CH3)OCH2CJbCH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH3)O(CH2)3CI l3, -N(CI h)O(7H2C(,H5-NH(CH2)3C6II5, -NHC(CH3)2CH2CH3, - NIICH[GH(CH3)2]2, -NHC(CH,)2CN. -NHClÍ(CIh)CIΪ(ΟΙ4)Cťlí h-NHC(CH3)2CH-CEk -NHC(CH,)XYClh -NHC(CH?CH j2CYCH. “NHCTCII JjCIEClEOIl, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHC(CH,),CH2CH,CÍ I„ -NHC(CI I,)7CH,C6H5, -NíOCHOCHíCHA^-NíOCHAClECH,,-ΝΐΟΟΙΕΚΉΑ'ίΙΧ'ΙΕ,-ΝΗσίΕΤΕΕΕΗΧΤ,ΙΕ, • 0 • ·· · · · »0 0 » ·« * · · « · 0 0 0 ·-N(OCH3)C6H5, -N(OCH3)CH2 ch2 ch3, nebo Kje-NH -CH3 ch3 •NH or conh2 — NHCHiCO NH CH2— CH2 CH3 ch3 a jejich soli s farmaceuticky tolerovanými kyselinami.« · · » * · · · *· • · · v · · ♦ · » ♦ * · · · · *·» «»« ··♦♦ Μ ·· ·» ·*
- 6. Nové peptidy o vzorci 1R'R2N-C[IX-CO-A-B-D-E-(G),-K I kdeR1 je methyl;R2 je methyl;A je valylový zbytek;B N-niethyl-valylový zbytek;D je prolylový zbytek;E je prolylový zbytek;X jc isopropyl;s je 0;K je -NHCíCHýb. -N11CH(CH2CH3)CH(CH3)2,-NHCU(CH0C(CíI3)3. -N(CII3)0CH2CH3, - N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)()CH(CH3)2, -N(CH3)O(CI 12)3CH3, -N(CH,)OCH,C(1H5. -NH(CH2)3C6Hs -NHC(CH3)2CH2CH3. -NHCH[CH(CII3)2J2, -NHC(CHj,CN. -NHCH(CTl,)CH(OÍ I)CňH5.-NHC(CH3),CU-=-CH,?-NIlC(CHí),C=CH, -N11C(CIECH/),C=CEI, -NHC(CH,),CIRCH,OK -NHC(CII3)2CH(CH,)2. -NHCíCllOriKCIRCH^-NllCXCHOrH^IC, -N(OCH3)CH(CH,)2, -N(OCl 1,)CH3CH„-N(0CI I.,)CH,CH2CI u -NI IC(CH,),CH3C6H?,-N(OCII0C(,H5, -N(OCH0CII, CH, Cil,.nebo K je t fl ··» · · ·· • · · · ·· ·♦ · * « • * · · » · 1 « · ·· · » 99CH3 CHj-NH —nebo —NHCONH2CH3CO — NH— CH2— CH2— CH3CH3 a jejich solí s fyziologicky tolerovanými kyselinami.
- 7. Nové peptidy o vzorci IR^N-CHX-CO-A-B-D-E-ÍGk-K l kdeR1 je methyl;R2 je methyl;A je valylový. isoleucylový, 2-ierc.bulylglycylový zbytek;B N-methyl-valylový, N-methyl-isoleucylový, N-methyl-2lere.bnty 1 glycy 1 ový zbytek;D je prolylový nebo thiazolidin-4-karbonylový zbytek;E je prolylový zbytek;X je isopropylový. sek.butylový, terc.butylový zbytek;G D-2-terc.butylglycylový, D-isoleucylový, 2,2-dimelhylglycylový zbytek. D-valyiový, I ,-2-ierc.buiyigiycyiovv;s je 1;K je -NHCHj, -NHCH.CHj, -ΝΗ(€ίΙ2)2(Τ13, -NH(CH2).,CH3, -NH(CII2)4CH3, -NH(CH3)5CH,, -NIICH(CHi),,-NHCHÍCH,) GI-ECIR, -NHCII(CH2C1I3)2.44 >4 444 4 4444 • 4 4 4 4 44 444 4 4 4«4 4 4 4 444 4 44 4 4 4 4 4 444 44 >4 44-NHCH(CH3)C(CH3)3, -N(CH3)OCH2CII3, - N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CII3)2, -N(CH3)O(CH2)3CH3. -N(CH,)OCH2C6II5, -NH(Cíí2)3C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHCH[CH(CH3)2j2,-NHC(CHJ3, -NH-cyklohexyl, -NHC(CII,),CN, -NHC(CH3),C=CH nebo NHCÍCH^CONH;; nebo Kje nebo a jejich soli s fyziologicky tolerovanými kyselinami.
- 8. Sloučeniny o vzorci 1 a jejich soli v jejich využití pro léčbu nemocí.
- 9. Metoda nebo příprava sloučenin o vzorci I podle nároku I charakterizována v tom, že jsou připraveny podle známých metod peptidové chemie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57342295A | 1995-12-15 | 1995-12-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ184698A3 true CZ184698A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ296908B6 CZ296908B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=24291935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0184698A CZ296908B6 (cs) | 1995-12-15 | 1996-12-11 | Antineoplastické peptidy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1593686B1 (cs) |
| JP (1) | JP3939354B2 (cs) |
| KR (1) | KR100463739B1 (cs) |
| CN (1) | CN1127514C (cs) |
| AR (1) | AR004382A1 (cs) |
| AT (2) | ATE471944T1 (cs) |
| AU (2) | AU731458B2 (cs) |
| BG (1) | BG64563B1 (cs) |
| BR (1) | BR9611987A (cs) |
| CA (1) | CA2237721C (cs) |
| CO (1) | CO4750840A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296908B6 (cs) |
| DE (2) | DE69633457T2 (cs) |
| DK (1) | DK0866800T3 (cs) |
| ES (1) | ES2229287T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960585A2 (cs) |
| HU (1) | HU228275B1 (cs) |
| IL (2) | IL124342A (cs) |
| MX (1) | MX9803953A (cs) |
| MY (1) | MY114327A (cs) |
| NO (1) | NO319273B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ324691A (cs) |
| PL (1) | PL186721B1 (cs) |
| PT (1) | PT866800E (cs) |
| RU (1) | RU2182911C2 (cs) |
| SK (1) | SK285286B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801102T2 (cs) |
| TW (1) | TW474946B (cs) |
| WO (1) | WO1997022621A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610510B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| WO2000051998A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879276A (en) * | 1983-12-19 | 1989-11-07 | Uniroyal Chemical Ltd./Uniroyal Chemical Ltee | Method for reducing serum uric acid levels |
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| HUT71398A (en) * | 1992-05-20 | 1995-11-28 | Basf Ag | Derivatives of dolastatin |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| DE69329425T2 (de) * | 1992-12-16 | 2001-01-18 | Basf Ag | Dolastatin analog |
| DE4415998A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neue Tetrapeptide, ihre Herstellung Verwendung |
| DE4415997A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neuer peptidischer Wirkstoff und dessen Herstellung |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
-
1996
- 1996-12-09 TW TW085115211A patent/TW474946B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 DE DE69633457T patent/DE69633457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 RU RU98113945/04A patent/RU2182911C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 ES ES96943076T patent/ES2229287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 CN CN96198992A patent/CN1127514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 CZ CZ0184698A patent/CZ296908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 SK SK767-98A patent/SK285286B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 PT PT96943076T patent/PT866800E/pt unknown
- 1996-12-11 DK DK96943076T patent/DK0866800T3/da active
- 1996-12-11 PL PL96327175A patent/PL186721B1/pl unknown
- 1996-12-11 KR KR10-1998-0704456A patent/KR100463739B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 AT AT04022451T patent/ATE471944T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 BR BR9611987A patent/BR9611987A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-11 NZ NZ324691A patent/NZ324691A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 DE DE69638206T patent/DE69638206D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 JP JP52248197A patent/JP3939354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 WO PCT/EP1996/005518 patent/WO1997022621A2/en active IP Right Grant
- 1996-12-11 EP EP04022451A patent/EP1593686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 AU AU11925/97A patent/AU731458B2/en not_active Ceased
- 1996-12-11 AT AT96943076T patent/ATE277076T1/de active
- 1996-12-11 HU HU0000172A patent/HU228275B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 EP EP96943076A patent/EP0866800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 IL IL12434296A patent/IL124342A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 TR TR1998/01102T patent/TR199801102T2/xx unknown
- 1996-12-11 CA CA002237721A patent/CA2237721C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-12 HR HR08/573,422A patent/HRP960585A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 MY MYPI96005266A patent/MY114327A/en unknown
- 1996-12-13 CO CO96065733A patent/CO4750840A1/es unknown
- 1996-12-13 ZA ZA9610510A patent/ZA9610510B/xx unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105673A patent/AR004382A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-19 MX MX9803953A patent/MX9803953A/es active IP Right Grant
- 1998-05-22 BG BG102479A patent/BG64563B1/bg unknown
- 1998-06-12 NO NO19982711A patent/NO319273B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-15 AU AU2004220772A patent/AU2004220772B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-02-14 IL IL166853A patent/IL166853A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU725170B2 (en) | Novel dolastatin derivatives, their preparation and use | |
| AU679479B2 (en) | Dolostatin analog | |
| CZ293905B6 (cs) | Deriváty dolastatinu@�Q v kombinaci s taxany | |
| CZ184698A3 (cs) | Nové peptidy, příprava a jejich využití | |
| US7807779B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| SK282467B6 (sk) | Peptidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141211 |