NO319273B1 - Antineoplastiske peptider, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav. - Google Patents
Antineoplastiske peptider, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO319273B1 NO319273B1 NO19982711A NO982711A NO319273B1 NO 319273 B1 NO319273 B1 NO 319273B1 NO 19982711 A NO19982711 A NO 19982711A NO 982711 A NO982711 A NO 982711A NO 319273 B1 NO319273 B1 NO 319273B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nhc
- nhch
- residue
- pro
- xab pro
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- -1 N-methyl-valyl residue Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N Proxan Chemical compound CC(C)OC(S)=S UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BNUUSRSYNZFTBX-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-tert-butylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNUUSRSYNZFTBX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBFNMTGUOBUGFQ-UHFFFAOYSA-M 2-(2,5-diphenyltetrazol-1-ium-1-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=C(C=2C=CC=CC=2)N=NN1C1=CC=CC=C1 FBFNMTGUOBUGFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-PROXYL Chemical compound CC1(C)CC(C(N)=O)C(C)(C)N1[O] XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- SBGUYEPUJPATFD-UHFFFAOYSA-N bromo(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(Br)N1CCCC1 SBGUYEPUJPATFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Nye peptider med formel RRN-CHX-CO-A-B-D-E-(G)-K. hvori Ri, R, A, B, D, E, G, K, X og s har de betydninger som er angitt i beskrivelsen, og fremstillingen derav er beskrevet. De nye peptider har en antineoplastisk effekt.
Description
Nye peptider, fremstilling og anvendelse derav.
Oppfinnelsen som er beskrevet her tilveiebringer nye peptider og derivater derav som gir potensielt forbedrede terapeutiske anvendelser for behandling av neoplastiske sykdommer sammenlignet med dolastatin -10 og -15 (US patent nr. 4.879.276 og 4.816.444) og forbindelsene og saltene derav beskrevet med hensyn til fremstilling og anti-kreft-aktivitet av Haupt et Al. i WO 93/23424.
Videre er prolin-holdige tetra-peptid-derivater som er anvendleige mellomprodukter for dolastatin fremstilt av Amberg et al. (DE 44185998) ved kondensering av tri-peptider med en beskyttet aminosyre, avbeskyttelse og N-dimetylering.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse omfatter nye peptider med formel I
hvori
R<1> er metyl;
R2 er metyl;
A er en valylrest;
B er en N-metyl-valylrest;
D er en prolylrest;
E er en prolylrest;
X er isopropyl;
s erO;
K er -NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2l -NHCR(CH3)C(CH3)3l' -N(CH3)OCH2CH3) -N(CH3)OCH2OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH3)0(CH2)3CH3, -N(CH3)OCH2C6H5, -NHC(CH3)2C6H5,
-NHC(CH3)2CH2CH3) -NHC(CH3)(CH2CH3)2,
-NHCH[CH(CH3)2]2) -NHC(CH3)2CN, -NHCH(CH3)CH(OH)C6H5l -NH-C(CH3)2CH=CH2, -NHC(CH3)2CeCH, NHC(CH2CH3)2C=CH, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NHC(CH3)2CH(CH3)2l -NHC(CH3)2CH2CH2 CH3, -NHC(CH3)2CH2C6H5) -N(OCH3)CH(CH3)2, -N(OCH3)CH2CH3) -N(OCH3)CH2CH2CH3l -N(OCH3)CH2C6H5, -N(OCH3)C6H5, -N(CH3)OC6H5,
-N(OCH3)CH2CH2CH2CH3j
eller K er NHCH(C2H5)2, NHCH(C2H5)CH(CH3)Z, NHCH(CH3)CH{CH3)2j
-NHC(CH3)2C2H5, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, NHCH(C3H7)2 og NHCH(C2H5)C3H7; -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)C2H5, -NH-cykloheksyl, -NH-cykloheptyl
eller K er
og salter derav med fysiologisk tolererte syrer.
Foretrukket er forbindelser med formel I hvor substituentene R<1>, R<2>, A, B, D, E, X, G og s har de følgende betydninger: R1 er metyl;
R2 er metyl;
A er en valylrest;
B er en N-metyl-valylrest;
D er en prolylrest;
E er en prolylrest;
X er isopropyl;
s erO;
K er -NHC(CH3)3l -NHCH(CH3)C2H5l -NHCH(C2H5)2j NHCH(C2H5)CH(CH3)2l NHCH(CH3)CH(CH3)2, NHCH{CH3)C{CH3)3, NHC(CH3)2C2H5) NHCH[CH(CH3)2]2, NHC(CH3)2CH(CH3)2l NHCH(C3H7)2, NHCH(C2H5)C3H7, NH-cykloheksyl, NH-cykloheptyl, N(CH3)OC2H7, NHC(CH3)2Ph, NHC(CH3)(C2H5)2, NHC(CH3)2CeCH, NHC(CH3)2CH2CH2OH, NHCH(CH3)2 og N(OCH3)CH2Ph eller K er
og saltene med fysiologisk tolererbare syrer.
Spesielt foretrukne er forbindelser med formel I hvor R<1> er metyl;
R2 er metyl;
A er en valylrest
B er en N-metyl-valylrest;
D er en prolylrest;
E er en prolylrest;
X er isopropyl;
s er 0;
K er NHC(CH3)3.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel I, farmasøytiske blandinger inneholdende slike forbindelser sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelsene finner anvendelse i medikamenter for behandling av kreft hos pattedyr.
De nye forbindelser kan foreligge som salter med fysiologisk tolererbare syrer så som: Saltsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, fosforsyre, metansulfon-syre, eddiksyre, maursyre, maleinsyre, fumarsyre, malinsyre, ravsyre, malonsyre, svovelsyre, L-glutaminsyre, L-aspartinsyre, pyrodruesyre, mucinsyre, benzosyre, glukuronsyre, oksalsyre, askorbinsyre og acetylglycin.
Den nye forbindelse kan fremstilles ved løsningsmiddelsyntese eller fastfasesyntese. Således kan peptidene settes sammen sekvensielt fra aminosyrer ved å starte på C-enden av peptidet med R<1>R<2>N-CHX-CO og forlenge kjeden trinnvis ved kobling av C-endekarbonyl med A-resten, etterfulgt av B-resten, D-resten og E-resten, hvori C-enden av E-resten kan derivatiseres med K-gruppen før eller etter kobling;
eller ved å sammenknytte egnede små peptidfragmenter, hvori A, B, D, E, K, X, R<1> og R<2> er som definert i krav 1. Ved fragmentkopling er det mulig å knytte sammen fragmenter med forskjellige lengder, og fragmentene kan igjen oppnås ved sekvensiell sammensetning ifra aminosyrer eller seg selv ved fragmentkopling.
Foretrukne utførelsesformer av fremgangsmåten fremgår av kravene 8-11.
Både i den sekvensielle sammensetning og i fragmentkopling er det nødvendig å knytte sammen enheter ved å danne en amidbinding. Enzymatisk og kjemiske metoder er egnet for dette.
Kjemiske metoder for å danne amidbindingen er beskrevet i detalj av Mueller, Methoden der organischen Chemie bd. XV/2, s. 1 til 364, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis, s. 31 til 34, 71 til 82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, s. 85 til 128, John Wiley & Sons, New York, 1976; The Practice of Peptide Synthesis, M. Bodanszky, A. Bodanszky, Springer-Verlag, 1994 og andre standardverker i peptidkjemi. Spesielt foretrekkes azidmetoden, den symmetriske og blandede anhydridmetode, in situ dannede eller forutdannete aktive estere, anvendelse av uretanbeskyttede N-karboksyanhydrider av aminosyrer og dannelse av amidbinding ved bruk av koplingsreagenser, spesielt dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), 1-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin (EEDQ), pivaloyklorid, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid (EDCI), n-propanespofonanhydrid (PPA); N,N-bis(2-okso-3-oksazolodinyl)-amidofosforylklorid (BOP-C1), brom-tris-pyrrolidinofosfoniumheksaflurofosfat (PyBrop), difenylfosforylazid (DPPA), Castros reagens (BOP, PyBop), 0-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetra-metyluroniumsalter (HBTU), 0-azabenzotriazolyl-N,N,N,,N'-tetra-metyluroniumsalter (HATU), dietylfosforylcyanid (DEPCN), 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3-okso-4-hydroksytiofen-dioksyd (Steglichs reagens; HOTDO) og 1,1'-karbonyldiimidazol (CDI). Koplingsreagensene kan anvendes alene eller i kombinasjon med additiver så som N,N-dimetyl-4-aminopyridin (DMAP), N-hydroksy-enzotriazol (HOBt), N-hydroksybenzotriazin (HOOBt), azabenzotriazol, N-hydroksysuksinimid (HOSu) eller 2-hydroksypyridin.
Mens det normalt er mulig å unnvære beskyttelsesgrupper ved enzymatisk peptidsyntese, er reversibel beskyttelse av reaktive grupper som ikke inngår i dannelsen av amidbindingen nødvendig for begge reaktanter i kjemisk syntese. Tre vanlige beskyttelsesgruppeteknikker foretrekkes for den kjemiske peptidsyntese: Benzyloksykarbonyl- (Z), t-butoksykarbonyl- (Boe) og 9-fluorenylmetoksykarbonyl- (Fmoc) teknikkene.
I hvert tilfelle identifiseres beskyttelsesgruppen på alfa-aminogruppen i kjedeforlengelsesenheten. En detaljert oversikt over
aminosyrebeskyttelsesgrupper er gitt av Mueller, Methoden der organischen Chemie bd. XV/1, s. 20 til 906, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Enheten som anvendes for sammensetning av peptidkjeden kan omsettes i løsning, i suspensjon eller ved en lignende metode som er beskrevet av Merrifield i J. Amer. Chem. Soc. 85(1963)2149.
Egnet for peptidsyntese i løsning er alle løsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, spesielt vann, N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO), acetonitril, diklormetan (DCM), etylacetat, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran (THF), N-metyl-2-pyrrolidon (NMP og blandinger av nevnte løsningsmidler.
Peptidsyntese på polymerbærer kan utføres i alle inerte organiske løsningsmidler hvori de anvendte aminosyrederivater er løselige. Imidlertid har foretrukne løsningsmidler i tillegg harpikssvellende egenskaper, så som DMF, DCM, NMP, acetonitril og DMSO og blandinger av disse løsningsmidler. Etterat syntesen er fullstendig, spaltes peptidet av fra den polymere bærer. Betingelsene hvorunder avspaltningen for de forskjellige harpikstyper er mulige, er beskrevet i litteraturen. De mest vanlig brukte spaltningsreaksjoner er syre- og palladiumkatalysert, spesielt spaltning i flytende vannfritt hydrogenklorid, i vannfri trifluormetansulfonsyre, i fortynnet eller konsentrert trifluoreddiksyre, palladiumkatalysert spaltning i THF eller THF-DCM blandinger i nærvær av en svak base så som morfolin, eller spaltninger i eddiksyre/diklormetan/trifluoretanolblandinger. Avhengig av de valgte beskyttelsesgrupper, kan disse bibeholdes eller likeledes avspaltes under spaltningsbetingelsene.
Delvis avbeskyttelse av peptidet kan også være aktuelt når visse derivatiseringsreaksjoner skal utføres.
Peptidet som er dialkylert på N-enden kan fremstilles enten av kopling på de tilsvarende N,N-di-alkylaminosyrer i løsning eller på den polymere bærer ved reduktiv alkylering av det harpiks-bundne peptid i DMF/1 % eddiksyre med NaCNBH3 og de tilsvarende aldehyder ved hydrogenering av peptidet i løsning i nærvær av aldehyd eller keton og Pd/C.
De forskjellige ikke-naturlig forekommende aminosyrer samt de forskjellige ikke-aminosyrerester som heri beskrives kan skaffes som handelsvare eller syntetiseres fra tilgjengelige materialer i handelen ved bruk av kjente metoder. For eksempel kan aminosyre byggeblokker med R<1> og R<2> rester fremstilles i henhold til E. Wuensch, Houben Weyl, Meth. d. Org. Chemie, bd. XV, 1, s. 306 og fremover, Thieme Verlag Stuttgart 1974 og litteratur sitert heri.
Forbindelsene i denne oppfinnelsen kan brukes til å inhibere eller på annen måte behandle faste tumorer (f.eks tumorer i lunge, bryst, tykktarm, prostata, blære, rektum eller endometriale tumorer) eller hematologiske sykdommer (f.eks leukemier, lymfomoae) ved administrering av forbindelsen til pattedyret.
Det er en spesiell fordel ved forbindelsene at de er meget bestandige mot enzymatisk nedbrytning og altså kan administreres oralt.
Administrering kan foretas med alle midler som er vanlige for farmasøytiske, fortrinnsvis onkologiske midler, innbefattet orale og parenterale midler så som subkutane, intravenøse, intramuskulære og intrapeirtoneale.
Forbindelsene kan gis alene eller i form av farmasøytiske blandinger inneholdende forbindelse med formel I sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer egnet for den ønskede administreringsvei. Slike farmasøytiske blandinger kan være kombinasjonsprodukter, f.eks kan de inneholde andre terapeutiske aktive bestanddeler.
Dosen som skal administreres til pattedyret vil inneholde en effektiv tumorinhiberende mengde av aktiv bestanddel som vil avhenge av vanlige faktorer innbefattet den biologiske aktiviteten til den spesielle anvendte forbindelse; administreringsmidlene; alderen, helsen og kroppsvekten til mottakeren; symptomenes natur og grad; frekvensen av behandlingen; administreringen av andre terapier, og den ønskede effekt. En typisk daglig dose vil være ca. 0,05 til 50 mg pr kg kroppsvekt ved oral administrering og ca 0,01 til 20 mg pr kg kroppsvekt ved parenteral administrering.
De nye forbindelser kan administreres i vanlige faste eller flytende farmasøytiske administreirngsformer, f.eks ikke-belagte eller (film-)belagte
tabletter, kapsler, pulvere, granulater, suppositorier eller løsninger. Disse fremstilles på vanlig måte. De aktive substanser kan for dette formål behandles med vanlige farmasøytiske hjelpemidler så som tablettbindemidler, fyllmidler, preserveringsmidler, tablettsprengningsmidler, strømningsregulatorer, plastiseringsmidler, fuktemidler, disperingsmidler, emulgeringsmidler, løsnings-midler, vedvarende frigjøringsblandinger, antioksydanter og/eller drivgasser (jfr H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). De oppnådde administreringsformer vil på denne måten normalt inneholde 1 -90 vekt% av den aktive substans.
De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen. De protein-givende aminosyrer er forkortet i eksemplene ved bruk av den kjente tre-bokstavskode. Andre brukte forkortelser: Me2Val = N,N-dimetylvalin, MeVal = N-metylvaiin.
A. Generelle fremgangsmåter
I. Peptidene som kreves i krav 1 syntetiseres enten ved klassisk løsningssyntese ved bruk av standard Z- og Boc-metodikk som beskrevet ovenfor eller ved standardmetoder for fastfasesyntese ved bruk av Boe og Fmoc-beskyttelsesgruppeteknikker.
I tilfelle fastfasesyntese frigjøres N,N-dialkylpenta- eller heksapeptidsyrene fra den faste bærer og koples videre med de tilsvarende C-terminale aminer i løsning. BOP-C1 og PyBrop ble brukt som reagens for kopling av aminosyrene som følger N-metylaminosyrene. Reaksjonstidene ble tilsvarende øket. For reduktiv alkylering av N-enden ble peptidharpiksen avbeskyttet ved N-enden og deretter omsatt med 3-ganger molart overskudd av aldehyd eller keton i DMF/1% eddiksyre med tilsetning av 3 ekvivalenter NaCNBH3. Etter at reaksjonen var ferdig (negativ Kaisertest) ble harpiksen vasket flere ganger med vann, isopropanol, DMF og diklormetan.
Ved synteseløsning er anvendelsen av enten Boc-beskyttede aminosyre NCA'er (N-tert.-butyloksykarbonyl-aminosyre-N-karboksyanhydrider), Z-beskyttede aminosyrer NCA'er (n-benzyloksykarbonyl-aminosyre-N-karboksyanhydrider), eller anvendelsen av pivaloylklorid som kondensasjonsmiddel henholdsvis mest gunstig for kopling av aminosyrene etter N-metylaminosyrene. Reduktiv alkylering av N-enden kan f.eks oppnås ved omsetning av de N-terminalt beskyttede peptider eller aminosyrer med de tilsvarende aldehyd eller ketoner ved bruk av NaCNBH3 eller hydrogen, Pd/C.
II. Rensning og karakterisering av peptidene.
Rensning ble utført ved gelkromatografi (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH), middelstrykk-kromatografi (stasjonær fase: HD-SIL, C-18, 20-45 mikron, 100 Angstrom; mobil fase: Gradient med A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/vann), eller preparativ HPLC (stasjonær fase: Waters Delta-Pak C-18,15 mikron, 100 Angstrom; mobil fase: Gradient med A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/vann).
Renhet av det resulterende produktet ble bestemt ved analytisk HPLC (stasjonær fase: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 I, 300 A; mobil fase: Acetonitrilvann-gradient, buffret med 0,1% TFA, 40°C).
Karakterisering var med aminosyreanalyse og hurttg-atom-bombardementsmassespektroskopi.
B. Spesifikke fremgangsmåter.
EKSEMPEL 1 (SEKV. ID Nr: 1)
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
a) Z-MeVal-Pro-OMe 66,25 g (250 mmol) Z-MeVal-OH ble oppløst i 250 ml tørt diklormetan. Etter tilsetning av 36,41 ml (262,5 mmol) trietylamin ble reaksjonsblandingen avkjølt til -25°C og 32,27 ml (262,5 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt. Etter rø ring i 2,51 ble 41,89 g (250 mmol) H-Pro-Ome x HCI i 250 m diklormetan nøytralisert med 36,41 ml (262,5 mmol) trietylamin ved 0°C satt til reaksjonsblandingen. Rø ring fortsatte i 21 ved -25°C og natten over i romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og grundig vasket med mettet vandig NaHCOs-løsning (3x), vann (1x), og 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten (91,24 g) ble rørt med petroleumeter natten over og filtrert. 62,3 g produkt ble oppnådd.
b) H-MeVal-Pro-OMe 48,9 g (130 mmol) Z-MeVal-Pro-OMe ble oppløst i 490 ml metanol. Etter
tilsetning av 10,9 ml (130 mmol) konsentrert saltsyre og 2,43 g 10%
palladium/karbon ble reaksjonsblandingen hydrogenen. Filtrering og inndamping til tørrhet ga 36,43 g av produktet. c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe 18,1 g (65 mmol) H-MeVal-Pro-Ome, 21,6 g (78 mmol) Z-Val-N-karboksy-anhydrid og 22,8 ml (130 mmol) diisopropyletylamin ble rørt i 110 ml DMF ved 40°C i 2 dager. Etter fordampning av DMF tilsattes diklormetan, den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (3x), vann (1x), 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Produktet (29,3 g) ble oppnådd som en viskøs olje. d) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe 29,3 g (61,6 mmol) Z-Val-MeVal-Pro-OMe ble oppløst i 230 ml metanol.
Etter tilsetning av 1,15 g 10% Palladium/karbon ble reaksjonsblandingen hydrogenen. Filtrering og inndamping til tørrhet ga 21,96 g av produktet.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe 15,29 g (61 mmol) Z-Val-OH og 21,96 g (61 mmol) H-Val-MeVal-Pro-Ome
ble oppløst i 610 ml diklormetan og avkjølt til 0°C. Etter tilsetning av 8,16 ml (73,2 mmol) N-metylmorfolin, 2,77 g (20,3 mmol) HOBt og 11,74 g (61 mmol) EDCI ble reaksjonsblandingen rørt natten over ved romtemperatur, fortynnet med diklormetan og grundig vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (3x), vann (1x), 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet og ga 31,96 g av produktet.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31,96 g (57 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe ble oppløst i 250 ml metanol.
102,6 ml av en 1N LiOH-løsning ble tilsatt, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Etter tilsetning av 500 ml vann ble den vandige fasen vasket tre ganger med etylacetat, justert til pH 2 ved 0°C og
ekstrahert tre ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over
natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga 30,62 g av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff.
g) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH (CH3)2
2 g (3,35 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH og 0,664 g (3,35 mmol) H-Pro-NHCH (CH3)2 ble oppløst i 34 ml tørr diklormetan. Etter kjøling til 0°C ble 1,35 ml (12,1 mmol) N-metylmorfolin, 0,114 g (0,84 mmol) HOBt og 0,645 g (3,35 mmol) EDCI tilsatt og reaksjonsblandingen rørt natten over ved romtemperatur. 80 ml diklormetan ble tilsatt, og den organiske fasen grundig vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (3x), vann (1x), 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning (1x). Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga 1,96 g av produktet som ble brukt i den neste reaksjon uten videre rensning.
h) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH(CH3)2
1,96 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHCH (CH3)2 ble oppløst i 11 ml metanol.
0,054 g 10% Pd/C ble tilsatt under nitrogenatmosfære, og reaksjonsblandingen ble hydrogener! ved romtemperatur i 41. Etter tilsetning av 0,86 ml (11,24 mmol) av en 37% vandig formaldehydløsning og 0,281 g 10% Pd/C fortsatte hydrogeneringen i 51. Filtrering og fordampning av løsningsmiddelet ga 2,77 g rått produkt. Videre rensning ble oppnådd ved å oppløse peptidet i vann, justere pH til 2 og ekstrahere den vandige fase tre ganger med etylacetat. Den vandige fase ble så justert til pH 8-9 og ekstrahert fire ganger med diklormetan. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og ga 1,37 g av det rensede produkt som et hvitt skum. Forbindelsen ble renset videre ved bruk av middels-trykk-væskekromatografi (10-50% A i 10 min; 50-90% A i 320 min). Fraksjoner inneholdende produktet ble slått sammen, frysetørket, gjenoppløst i vann og pH justert til 9 med 1N LiOH. Etter ekstraksjon med diklormetan ble den organiske
fasen tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Frysetørking førte til 500 mg rent produkt, som ble karakterisert ved hurtig-atombombardementsmassespektrometri ([M+H]<+> = 593).
EKSEMPEL 2 (SEKV. ID Nr:1)
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC (CH3)3
i) Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC (CH3)3
2 g (3,35 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH og 0,692 g (3,35 mmol) H-Pro-NHC (CH3)3 ble oppløst i 34 ml tørt diklormetan. Etter kjøling til 0°C ble 1,35 ml (12,1 mmol) N-metylmorfolin, 0,114 g (0,84 mmol) HOBt og 0,645 g (3,35 mmol) EDCI tilsatt og reaksjonsblandingen rørt natten over ved romtemperatur. 80 ml diklormetan ble tilsatt, og den organiske fasen ble grundig vasket med mettet vandig NaHC03 løsning (3x), vann (1x), 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning (1x). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga 1,8 g av produktet som ble brukt i den neste reaksjon uten videre rensning.
k) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC (CH3)3
1,8 g Z-Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHC (CH3)3 ble oppløst i 10 ml metanol. 0,049 g 10% Pd/C ble tilsatt under nitrogenatmosfære og reaksjonsblandingen hydrogenert ved romtemperatur i 41. Etter tilsetning av 0,86 ml (11,24 mmol) 37% vandig formaldehydløsning og 0,252 g 10% Pd/C fortsatte hydrogeneringen i 51. Filtrering og fordampning av løsningsmiddelet ga 1,82 g rått produkt. Forbindelsene ble videre renset ved bruk av middels trykk væskekromatografi (10-50% A i 10 min; 50-90% A i 320 min). Fraksjoner inneholdende produktet ble slått sammen, frysetørket, gjenoppløst i vann og pH justert til 9 med 1N LiOH. Etter ekstraksjon med diklormetan ble den organiske fase tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Frysetørking førte til 547 mg rent produkt som ble karakterisert ved hurtig atombombardements massespektrometri {[M+H]<+> = 607).
De følgende forbindelser ble fremstilt eller kan fremstilles i henhold til eksempel 1 og 2:
3. Xaa Val Xab Pro Xac
4. Xaa Val Xab Pro Xad
5. Xaa Val Xab Pro Xae
6. Xaa Val Xab Pro Xaf 7. Xaa Val Xab Pro Xag 8. Xaa Val Xab Pro Xah 9. Xaa Val Xab Pro Xai 10. Xaa Val Xab Pro Xak 11. Xaa Val Xab Pro Xal 12. Xaa Val Xab Pro Xam 13. Xaa Val Xab Pro Xan 14. Xaa Val Xab Pro Xao 15. Xaa Val Xab Pro Xap 16. Xaa Val Xab Pro Xaq 17. Xaa Val Xab Pro Xar 18. Xaa Val Xab Pro Xas 19. Xaa Val Xab Pro Xat 20. Xaa Val Xab Pro Xau 21. Xaa Val Xab Pro Xav 22. Xaa Val Xab Pro Xaw 23. Xaa Val Xab Pro Xax 24. Xdd Val Xab Pro Xay 25. Xaa Val Xab Pro Xaz 26. Xaa Val Xab Pro Xba 27. Xaa Val Xab Pro Xbb 28. Xaa Val Xbc Pro Xay 29. Xaa Val Xab Pro Xbd 30. Xaa Val Xab Pro Xbe 31. Xaa Val Xab Pro Xbf 32. Xaa Val Xab Pro Xbg 33. Xaa Val Xab Pro Xbh 34. Xaa Val Xab Pro Xbi 35. Xaa Val Xab Pro Xbk 36. Xaa Val Xab Pro Xbl 37. Xaa Val Xab Pro Xbm 38. Xaa Val Xab Pro Xbn 39. Xaa Val Xab Pro Xbo 40. Xaa Val Xab Pro Xbp 41. Xaa Val Xab Pro Xbq 42. Xaa Val Xab Pro Xbr 43. Xaa Val Xab Pro Xbs
44. Xaa Val Xab Pro Xbt
45 Xaa Val Xab Pro Xbu 46. Xaa Val Xab Pro Xbv 47. Xaa Val Xab Pro Xbw 48. Xaa Val Xab Pro Xbx 49. Xaa Val Xab Pro Xby 50. Xaa Val Xab Pro Xbz 51. Xaa Val Xab Pro Xca 52. Xaa Val Xab Pro Xcb 53. Xaa Val Xab Pro Xcc 54. Xaa Val Xab Pro Xcd 55. Xaa Val Xab Pro Xce
56. Xaa Val Xab Pro Xcf
57. Xaa Val Xab Pro Xay 58. Xaa Val Xab Pro Xch
59. Xaa Val Xab Pro Xci
60. Xaa Val Xab Pro Xck
61. Xaa Val Xab Pro Xcl
62. Xaa Val Xab Pro Xcm 63. Xaa Val Xab Pro Xcn 64. Xaa Val Xab Pro Xco 65. Xaa Val Xab Pro Xcp 66. Xaa Val Xab Pro Xcq 67. Xaa Val Xab Pro Xcr 68. Xaa Val Xab Pro Xcs
69. Xaa Val Xab Pro Xct
70. Xaa Val Xab Pro Xcu 71. Xcw Val Xab Pro Xcv 72. Xcx Val Xab Pro Xcv 73. Xaa Val Xab Pro Pro Xcy 74. Xaa Val Xab Pro Pro Xcz 75. Xaa Val Xda Pro Xcv 76. Xaa Xdb Xab Pro Xcv 77. Xdc Val Xab Pro Xcv
78. Xaa Ile Xab Pro Xcv
79. Xdd Val Xab Pro Xcv 80. Xde Val Xab Pro Xcv 81. Xaa Xdf Xab Pro Xcv 82. Xaa Val Xab Pro Xcg 83. Xaa Val Xab Pro Pro Xdg 84. Xaa Val Xab Pro Pro Xdh 85. Xaa Val Xab Pro Pro Xdi 86. Xaa Val Xab Pro Pro Xdk
87. Xaa Val Xdl Pro Xcv
88. Xde Val Xab Pro Xay
89. Xaa Val Xdl Pro Xay
90. Xaa Val Xab Pro Xdm 91. Xaa Val Xab Pro Xdn 92. Xaa Val Xab Pro Xdo 93. Xaa Val Xab Pro Xdp 94. Xaa Val Xab Pro Xdq 95. Xaa Val Xab Pro Pro Xdr 96. Xaa Val Xab Pro Xds 97. Xaa Val Xbc Pro Xcv
98. Xaa Ile Xab Pro Xay
99. Xcw Val Xab Pro Xay 100. Xaa Val Xbc Pro Xal 101. Xaa Val Xdl Pro Xal 102. Xaa Xdf Xab Pro Xal 103. Xaa Ile Xab Pro Xal 104. Xdd Val Xab Pro Xal 105. Xde Val Xab Pro Xal 106. Xcx Val Xab Pro Xcy 107. Xcw Val Xab Pro Xal 108. Xcx Val Xab Pro Xal
109. Xcw Val Xab Pro Xav 110. Xcx Val Xab Pro Xav 111. Xcw Val Xab Pro Xaw 112. Xcx Val Xab Pro Xaw 113. Xab Val Xab Pro Xay 114. Xab Val Xab Pro Xcv 115. Xab Val Xab Pro Xal 116. Xab Val Xab Pro Xam 117. Xab Val Xab Pro Xan 118. Xab Val Xab Pro Xao 119. Xab Val Xab Pro Xav 120. Xab Val Xab Pro Xaw 121. Xab Val Xab Pro Xat 122. Xab Val Xab Pro Xau 123. Xab Val Xab Pro Xbf 124. Xab Val Xab Pro Xbm 125. Xab Val Xab Pro Xbn 126. Xab Val Xab Pro Xbo 127. Xab Val Xab Pro Xch 128. Xaa Val Xab Pro Xdt 129. Xaa Val Xab Pro Xdu 130. Xaa Val Xab Pro Xdv 131. Xaa Val Xab Pro Xdw 132. Xaa Val Xab Pro Xdx 133. Xaa Val Xab Pro Xdy 134. Xaa Val Xab Pro Xdz 135. Xaa Val Xab Pro Xea 136. Xaa Val Xab Pro Xeb 137. Xaa Val Xab Pro Xec 138. Xaa Val Xab Pro Xed 139. Xaa Val Xab Pro Xef 140. Xaa Val Xab Pro Xeg 141. Xaa Val Xab Pro Xeh
142. Xaa Val Xab Pro Xei 143. Xaa Val Xab Pro Xek 144. Xaa Val Xab Pro Xel 145. Xaa Val Xab Pro Xem 146. Xaa Val Xab Pro Xen 147. Xaa Val Xab Pro Xeo 148. Xaa Val Xab Pro Xep 149. Xaa Val Xab Pro Xeq 150. Xaa Val Xab Pro Xer 151. Xaa Val Xab Pro Xcg
Eksempler på MS-karakterisering av de nye syntetiserte forbindelser er gitt i den følgende tabell.
Symbolene Xaa i sammenfatningen har de følgende betydninger:
Forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen kan måles med hensyn til anti-kreftaktivitet og vanlige metoder innbefattet f.eks metodene beskrevet nedenunder.
A. In vitro metodikk
Cytotoksisitet ble målt ved bruk av standard metodikk for heftende celle-linjer så som mikrokultur-tetrazoliummålingen (MTT). Detaljer ved denne måling er blitt publisert av (Alley, MC et al, Cancer Research 48:589-601, 1988). Eksponensielt voksende kulturer av tumorceller så som HT-29 tykktarmkarcinoma eller LX-1 lungetumor brukes til å lage
mikrotiterplatekulturer. Celler såes med 3000 celler pr. brønn i 96-brønnplater (150 jil media), og dyrkes natten over ved 37°C. Testforbindelser tilsettes i 10-gangers fortynning varierende fra 10"<4> til 10"10 M. Celler inkuberes deretter i 721. For å bestemme antall levedyktige celler i hver brønn tilsettes MTT-fargestoffet 50 (il 3 mg/ml løsning av 3-
(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid i saltvann). Denne blanding inkuberes ved 37°C i 51, og deretter tilsettes 50 ul 25% SDS, pH 2 til hver brønn. Etter inkubasjon natten over blir absorbansen for hver celle ved 550 nm avlest ved bruk av en ELISA-leser. Verdiene for de midlere +/-SD data fra replikerte brønner beregnes ved bruk av formelen % T/C (% levedyktige celler behandlet/kontroll).
Konsentrasjonen av testforbindelsen som gir en T/C på 50% vekstinhibering betegnes som ICso-verdien.
B. In vivo metodikk
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen ble videre testet i preklinisk måling for in vivo aktivitet som er indikativ for klinisk anvendelighet. Slike målinger ble utført med hårløse mus hvori tumorvev, fortrinnsvis av human opprinnelse, var blitt transplantert (xenograftet) som velkjent på dette området. Testforbindelser ble evaluert med hensyn til sin anti-tumoreffekt etter administrering til de xenograft-bærende mus.
Nærmere bestemt ble menneskebrysttumorer (MX-1) som var blitt dyrket i atymiske hårløse mus transplantert i nye resipientmus ved bruk av tumor-f ragmenter som var ca 50 mg store. Transplantasjonsdagen ble kalt dag 0. Seks til ti dager senere ble mus behandlet med forsøksforbindelsene gitt som en intravenøs injeksjon eller oralt i grupper på 5-10 mus ved hver dose. Forbindelser ble gitt annenhver dag i 3 uker i doser fra 1 -200 mg/kg kroppsvekt.
Tumordiametere og kroppsvekt ble målt to ganger ukentlig. Tumorvolumer ble beregnet ved bruk av diameterene som ble målt med Vemier kalipere, og formelen
Midlere tumorvolum beregnes for hver behandlingsgruppe, og T/C-verdier bestemmes for hver gruppe i forhold til de ubehandlede kontrolltumorer.
De nye forbindelser har gode tumorinhiberende egenskaper.
Claims (11)
1. Nye peptider, karakterisert ved formel I
hvori
R1 er metyl;
R2 er metyl;
A er en valylrest;
B er en N-metyl-valylrest;
D er en prolylrest;
E er en prolylrest;
X er isopropyl;
s er 0;
K er -NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHCR(CH3)C(CH3)3, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3)2l-N(CH3)0(CH2)3CH3, -N(CH3)OCH2C6H5, -NHC(CH3)2C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH[CH(CH3)2]2, -NHC(CH3)2CN, -NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NH-C(CH3)2CH=CH2, -NHC(CH3)2CsCH, NHC(CH2CH3)2CsCH, -NHC(CH3)2CH2CH2OH,-NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHC(CH3)2CH2CH2 CH3l -NHC(CH3)2CH2C6H5, -N(OCH3)CH(CH3)2, -N(OCH3)CH2CH3, -N(OCH3)CH2CH2CH3, -N(OCH3)CH2C6H5, -N(OCH3)C6H5, -N(CH3)OC6H5, -N(OCH3)CH2CH2CH2CH3,
eller K er NHCH(C2H5)2, NHCH(C2H5)CH(CH3)2, NHCH(CH3)CH(CH3)2, -NHC(CH3)2C2H5, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, NHCH(C3H7)2 og NHCH(C2H5)C3H7; -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)C2H5 , -NH-cykloheksyl, -NH-cykloheptyl eller K er
og salter derav med fysiologisk tolererte syrer.
2. Nye peptider med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er metyl;
Rz er metyl;
A er en valylrest;
B er en N-metyl-valylrest;
D er en prolylrest;
E er en prolylrest;
X er isopropyl;
s er 0;
K er -NHC(CH3)3, -NHCH(CH3)C2H5, -NHCH{C2H5)2l
NHCH(C2H5)CH(CH3)2, NHCH(CH3)CH(CH3)2, NHCH(CH3)C(CH3)3, NHC(CH3)2C2H5, NHCH[CH(CH3)2]2l NHC(CH3)2CH(CH3)2) NHCH(C3H7)2, NHCH(C2H5)C3H7l NH-cykloheksyl, NH-cykloheptyl, N(CH3)OC2H7, NHC(CH3)2Ph, NHC(CH3)(C2H5)2, NHC(CH3)2C=CH, NHC(CH3)2CH2CH2OH, NHCH(CH3)2 og N(OCH3)CH2Ph
eller K er
og saltene med fysiologisk tolererbare syrer.
3. Nye peptider ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er metyl;
R2 er metyl;
A er en valylrest
B er en N-metyl-valylrest;
D er en prolylrest;
E er en prolylrest;
X er isopropyl;
s er 0;
K er NHC(CH3)3.
4. Forbindelse med formel I eller salter derav for anvendelse som et medikament.
5. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at metoden består i løsningsmiddelsyntese eller fastfasesyntese som beskrevet heri.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et peptid med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at peptidene sammensettes sekvensielt fra aminosyrer ved å starte på C-enden av peptidet med R<1>R<2>N-CHX-CO og forlenge kjeden trinnvis ved kobling av C-endekarbonyl med A-resten, etterfulgt av B-resten, D-resten og E-resten, hvori C-enden av E-resten kan derivatiseres med K-gruppen før eller etter kobling;
eller ved å sammenknytte egnede små peptidf ragmenter, hvori A, B, D, E, K, X, R<1> og R2 er som definert i krav 1.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter løsningsmiddelfasesyntese og anvendelse av en aminosyrebeskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av Z, Boe og Fmoc.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at koblingsmidlene er valgt fra gruppen bestående av EDCI, DCC, DIC, EEDQ, PPA, BOP-CI, PyBrop, BOP og PyBop, DPPA, HBTU, HATU, DEPCN, HOTDO, CDI og pivaloylklorid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den videre omfatter et koblingsreagens valgt fra gruppen bestående av DMAP, HOBt, HOOBt, azobenzotriazol HOSu, og 2-hydroksypyridin.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter løsningsmiddelfasesyntese og anvendelse av en Z-aminobeskyttelsesgruppe, EDCI og HOBr som koblingsreagenser, og forbindelsen blir avbeskyttet ved anvendelse av Pd/C under en nitrogenatmosfære.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57342295A | 1995-12-15 | 1995-12-15 | |
| PCT/EP1996/005518 WO1997022621A2 (en) | 1995-12-15 | 1996-12-11 | Antineoplastic peptides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO982711D0 NO982711D0 (no) | 1998-06-12 |
| NO982711L NO982711L (no) | 1998-06-12 |
| NO319273B1 true NO319273B1 (no) | 2005-07-11 |
Family
ID=24291935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19982711A NO319273B1 (no) | 1995-12-15 | 1998-06-12 | Antineoplastiske peptider, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0866800B1 (no) |
| JP (1) | JP3939354B2 (no) |
| KR (1) | KR100463739B1 (no) |
| CN (1) | CN1127514C (no) |
| AR (1) | AR004382A1 (no) |
| AT (2) | ATE277076T1 (no) |
| AU (2) | AU731458B2 (no) |
| BG (1) | BG64563B1 (no) |
| BR (1) | BR9611987A (no) |
| CA (1) | CA2237721C (no) |
| CO (1) | CO4750840A1 (no) |
| CZ (1) | CZ296908B6 (no) |
| DE (2) | DE69633457T2 (no) |
| DK (1) | DK0866800T3 (no) |
| ES (1) | ES2229287T3 (no) |
| HR (1) | HRP960585A2 (no) |
| HU (1) | HU228275B1 (no) |
| IL (2) | IL124342A (no) |
| MX (1) | MX9803953A (no) |
| MY (1) | MY114327A (no) |
| NO (1) | NO319273B1 (no) |
| NZ (1) | NZ324691A (no) |
| PL (1) | PL186721B1 (no) |
| PT (1) | PT866800E (no) |
| RU (1) | RU2182911C2 (no) |
| SK (1) | SK285286B6 (no) |
| TR (1) | TR199801102T2 (no) |
| TW (1) | TW474946B (no) |
| WO (1) | WO1997022621A2 (no) |
| ZA (1) | ZA9610510B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| WO2000051998A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879276A (en) * | 1983-12-19 | 1989-11-07 | Uniroyal Chemical Ltd./Uniroyal Chemical Ltee | Method for reducing serum uric acid levels |
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| KR100286242B1 (ko) * | 1992-05-20 | 2001-04-16 | 스타르크, 카르크 | 돌라스타틴 유도체 |
| SG67935A1 (en) * | 1992-12-16 | 1999-10-19 | Basf Ag | Novel peptides the preparation and use thereof |
| DE4415997A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neuer peptidischer Wirkstoff und dessen Herstellung |
| DE4415998A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neue Tetrapeptide, ihre Herstellung Verwendung |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
-
1996
- 1996-12-09 TW TW085115211A patent/TW474946B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 AT AT96943076T patent/ATE277076T1/de active
- 1996-12-11 PL PL96327175A patent/PL186721B1/pl unknown
- 1996-12-11 HU HU0000172A patent/HU228275B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 EP EP96943076A patent/EP0866800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 IL IL12434296A patent/IL124342A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 DE DE69633457T patent/DE69633457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 KR KR10-1998-0704456A patent/KR100463739B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CN CN96198992A patent/CN1127514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 AU AU11925/97A patent/AU731458B2/en not_active Ceased
- 1996-12-11 DE DE69638206T patent/DE69638206D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 NZ NZ324691A patent/NZ324691A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 BR BR9611987A patent/BR9611987A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-11 CZ CZ0184698A patent/CZ296908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CA CA002237721A patent/CA2237721C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 AT AT04022451T patent/ATE471944T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 WO PCT/EP1996/005518 patent/WO1997022621A2/en active IP Right Grant
- 1996-12-11 DK DK96943076T patent/DK0866800T3/da active
- 1996-12-11 PT PT96943076T patent/PT866800E/pt unknown
- 1996-12-11 JP JP52248197A patent/JP3939354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 ES ES96943076T patent/ES2229287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 EP EP04022451A patent/EP1593686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 TR TR1998/01102T patent/TR199801102T2/xx unknown
- 1996-12-11 RU RU98113945/04A patent/RU2182911C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 SK SK767-98A patent/SK285286B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 HR HR08/573,422A patent/HRP960585A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 MY MYPI96005266A patent/MY114327A/en unknown
- 1996-12-13 CO CO96065733A patent/CO4750840A1/es unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105673A patent/AR004382A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-13 ZA ZA9610510A patent/ZA9610510B/xx unknown
-
1998
- 1998-05-19 MX MX9803953A patent/MX9803953A/es active IP Right Grant
- 1998-05-22 BG BG102479A patent/BG64563B1/bg unknown
- 1998-06-12 NO NO19982711A patent/NO319273B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-15 AU AU2004220772A patent/AU2004220772B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-02-14 IL IL166853A patent/IL166853A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU725170B2 (en) | Novel dolastatin derivatives, their preparation and use | |
| AU679479B2 (en) | Dolostatin analog | |
| AU4066293A (en) | Derivatives of dolastatin | |
| EP1021200A1 (en) | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis | |
| IL166853A (en) | Antineoplastic peptides, their preparation and various uses thereof | |
| US8440626B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO AG, DE |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |