CN114015770B - 精神分裂全外周血rna标志物fgfr3及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了精神分裂全外周血RNA标志物FGFR3及其应用，具体地，本发明提供了成纤维细胞生长因子受体3作为靶点在筛选和/或制备用于精神分裂症诊断的试剂中的应用，还提供了检测成纤维细胞生长因子受体3的水平的试剂在制备用于评估待测个体首发精神分裂症患病风险的诊断剂或诊断系统中的应用。来自待测个体的样品中FGFR3水平降低，该待测个体首发精神分裂症的风险升高。本发明还根据FGFR3在首发未用药精神分裂人群和健康人群中的表达差异进行进一步的数据分析，并建立分类器和诊断标准。

Description

精神分裂全外周血RNA标志物FGFR3及其应用
技术领域
本发明是关于一种诊断精神分裂患者用的生物标志物及相关应用，具体地说，是关于利用FGFR3作为诊断精神分裂症疑似患者的技术，属于生物学和医学技术领域。
背景技术
精神分裂症(Schizophrenia)是一种以异常社会行为为特征的精神障碍，是一种病因未明的复杂精神疾病。临床表现为感知、思维、情感、行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调，减少社会参与程度，缺乏动力等。精神分裂症患者还往往有额外的精神健康问题，如焦虑，抑郁状态等。症状通常从青春期开始逐渐出现并持续发展。流行病学调查显示在世界成年人口中的终身患病率为1%左右。由此每年所造成的医疗费用支出、患者本人及家属的生产力损失是十分惊人的。在目前的治疗手段下只有大约20%的人有显著改善，少数人完全康复。精神分裂会造成社会问题，例如患者的长期失业，贫困和无家可归。精神分裂人群的平均预期寿命比普通人群要低十到二十五年。另外精神分裂患者自杀率较正常人群高（约5%）的结果。在2015年，全世界约有17,000人死于与精神分裂症相关或由精神分裂症引起的行为。
目前，临床上对精神分裂症的诊断主要是根据病人的详细病史与精神症状，通过PANSS量表和ICD10等主观评分来做综合判断，由于医师的主观经验不同，诊断结果也存在差异。
为了使精神分裂症的诊断更加客观，减少人为因素，提高诊断的一致性和准确度，近年来世界各地的科研工作者一直致力于寻找精神分裂症的生物标志物，建立有效的检测方法。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种新的精神分裂症生物标志物。
本发明的另一目的在于提供所述精神分裂症生物标志物的相关应用。
本发明所提供的新的精神分裂症生物标志物为成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）。
本案发明人经过大量的前期研究工作，通过荧光定量聚合酶链式反应（QPCR）检测首发精神分裂症患者与正常人血液样品全外周血RNA中FGFR3存在的差异表达，并通过进一步对大样本量样品FGFR3全外周血RNA浓度测量和PANSS量表评分对实验进行了进一步验证，证明FGFR3可以作为精神分裂症未用药首次发病的特异性生物标志物。
成纤维细胞生长因子家族蛋白(FGF)已被揭示参与精神分裂症发病机制，但现有技术中没有临床证据将个体FGF与精神分裂联系起来，也未见关于FGFR3与首发未用药精神分裂患者关系的报道。本发明中，通过全外周血RNA中FGFR3作为生物标志物对首发未用药精神分裂患者进行诊断，可以有效辅助当前诊断中不确定的人为因素，降低误诊率，该标志物具有良好的具备良好的灵敏度和特异度。
在本发明中，所述FGFR3包括FGFR3基因或FGFR3蛋白等。所述FGFR3基因为编码本发明的FGFR3蛋白的多核苷酸序列。
一方面，本发明提供了成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）作为评估待测个体精神分裂症患病风险的标志物的应用。
另一方面，本发明还提供了成纤维细胞生长因子受体3作为靶点在筛选和/或制备用于精神分裂症诊断的试剂中的应用。
另一方面，本发明还提供了检测成纤维细胞生长因子受体3的水平的试剂在制备用于评估待测个体精神分裂症患病风险的诊断剂或诊断系统中的应用。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述精神分裂症为首发精神分裂症。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述待测个体为未用药精神分裂患者。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，来自待测个体的样品中成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）水平降低，该待测个体首发精神分裂症的风险升高。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述成纤维细胞生长因子受体3的水平是成纤维细胞生长因子受体3的全外周血表达水平。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述成纤维细胞生长因子受体3的水平是成纤维细胞生长因子受体3的基因表达水平或蛋白表达水平。检测成纤维细胞生长因子受体3的水平的方法可以是本领域中已知的任何可行的方法，例如，可以利用实时荧光定量聚合酶链式反应（QPCR）方法检测血液样品全外周血RNA中FGFR3的表达水平。从而，检测成纤维细胞生长因子受体3的水平的试剂可以是基于以下方法检测FGFR3的表达水平的试剂：实时荧光定量聚合酶链式反应（QPCR）方法。
更具体而言，本发明在一具体实施方案中确定了个体全外周血RNA成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）ΔCt值大于2.148或2.305时，个体被诊断为未用药首发精神分裂患者。
另一方面，本发明还提供了一种用于评估待测个体首发精神分裂患病风险的诊断系统（诊断装置），该诊断系统包括：
检测单元，该检测单元包括检测成纤维细胞生长因子受体3的水平的试剂；
分析单元，该分析单元用于对检测单元的检测结果进行分析，评估待测个体首发精神分裂症患病风险。
根据本发明的具体实施方案，本发明的用于评估待测个体首发精神分裂症患病风险的检测系统，是根据来自待测个体的样品中成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）水平的高低，来评估该待测个体首发精神分裂症的风险的高低。其中，来自待测个体的样品中成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）水平降低，该待测个体首发精神分裂症患病风险升高。
在本发明的一具体实施方案中，本发明的用于评估待测个体首发精神分裂症患病风险的检测系统中，所述分析单元进行分析评估时按照以下操作（评估原则）进行：
将检测单元的全外周血RNA成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）ΔCt值与预判浓度进行比较；
全外周血RNA成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）ΔCt大于2.148或2.305时，个体被诊断为未用药首发精神分裂患者。
本发明所述的用于评估待测个体首发精神分裂症患病风险的检测系统，可以是虚拟装置，只要能实现所述检测单元以及分析单元的功能即可。所述的检测单元可以是包括各种检测试剂、试剂盒或检测仪器；所述的数据分析单元可以是任何可以实现对检测单元的检测结果进行分析处理而得出首发精神分裂症患病风险情况的运算仪器、模块或是虚拟设备，例如可以是预先按照上述评估原则将FGFR3值高低对应个体首发精神分裂症患病风险高低制定成便于对照查阅的数据图表，将检测单元的检测结果FGFR3值对照该数据图表即能得出个体首次罹患精神分裂症的风险高低。
另一方面，本发明还提供了一种评估个体首发精神分裂症患病风险的方法，该方法包括：检测个体（可以是来自待测个体的样品）成纤维细胞生长因子受体3的水平；根据个体FGFR3水平的高低，来评估该个体首发精神分裂症的风险的高低。具体的检测过程可以参照所属领域中任何可行方法进行，可在基因水平或是蛋白水平检测所述成纤维细胞生长因子受体3的表达。具体的根据FGFR3水平的高低来评估该个体首发精神分裂症患病风险高低的过程，可以参照前述评估原则进行。其中，个体的FGFR3水平降低，该个体首发精神分裂症患病风险升高。
在本发明的一具体实施方案中，本发明发现，首发未用药精神分裂患者(P<0.001)FGFR3表达量远低于健康对照。在首发未用药的精神分裂患者中，FGFR3的全外周血RNA水平均低于健康人群，证明了FGFR3是精神分裂症重要的生物标志物。
本发明进一步将FGFR3作为精神分裂症客观诊断的生物标志物，并根据健康对照和首发未用药精神分裂患者FGFR3全外周血RNA表达量以ΔCt值的形式分布绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，简称ROC曲线），并以此数据模型作为诊断首发未用药精神分裂患者的分类器。并利用ROC曲线下面积和计算曲线下面积（area under the curve，简称AUC）对分类器的预测价值做出评估。计算得出AUC=0.963（95％CI，0.929-0.997），证明本发明分类器有很高的预测价值，可作为生物标志物进行诊断预测。最大约登系数0.792，此时截断值ΔCt=2.148和2.305均为最佳截断值，即全外周血RNAFGFR3 ΔCt大于2.148或2.305时被诊断为未用药首发精神分裂患者，其前者敏感性为0.875，特异性为0.917；后者为敏感性为0.833，特异性为0.958。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种重要的精神分裂症全外周血RNA标志物FGFR3，为临床首次发现和评估精神分裂症提供了除传统量表评分外的客观分子物质。本发明还根据FGF在首发未用药精神分裂人群和健康人群中的表达差异进行进一步的数据分析，并建立分类器和诊断标准。本发明还提出了FGFR3可作为精神分裂症诊断和治疗的关键靶点。
附图说明
图1为首发未用药精神分裂患者和健康对照中外周血FGFR3 RNA表达量差异性的散点示意图。图中右侧为首发未用药精神分裂患者、左侧为健康对照的FGFR3全外周血mRNA表达量。图中每个散点表示每个个体值，误差棒为标准差。
图2为首发未用药精神分裂患者和健康对照中外周血FGFR3 RNA表达量差异性的柱状示意图。图中右侧为首发未用药精神分裂患者、左侧为健康对照的FGFR3全外周血mRNA表达量。图中误差棒为标准差。
图3为ROC曲线图，斜线表示AUC=0.5。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明技术方案的实施和所具有的有益效果，但不能认定为对本发明的可实施范围的任何限定。
实施例一
首发未用药和长期用药精神分裂症患者全外周血RNA中FGFR3含量表达低于正常人。
受试者为佛山市第三人民医院收治的首发未用药精神分裂患者44例，并通过广告招募的44名年龄和性别匹配的健康志愿者作为对照。所有参与诊断工作的医师均具有精神科执业医师资格并有10年以上的精神科从业经验，熟练使用SCID-1检查表，熟练掌握ICD-10和DSM-V诊断标准，采用阳性和阴性症状量表（PANSS）对病人的精神病理状态进行评估，操作规范统一，一致性检测达到要求（Kappa=0.68~0.82），排除患有合并症的精神分裂患者。所有参与者在纳入研究之前都给出了书面知情同意书。研究方案已由佛山市第三人民医院伦理委员会批准。
从每位受试者收集约2ml外周血，并使其在室温下凝结1小时，然后将样品在3000×g下离心10分钟以获得全外周血RNA。然后将全外周血RNA存放于在-80℃低温冰箱内或直接分析。使用QPCR检测试剂盒测定来测量人全外周血RNA FGFR3。全外周血RNA FGFR3 RNA表达量以ΔCt表示。
结果可参见图1、图2所示。图中右侧为首发未用药精神分裂患者、左侧为健康对照的FGFR3全外周血mRNA表达量。结果显示首发未用药精神分裂患者(P＜0.001)FGFR3 ΔCt远高于健康对照组，即FGFR3 mRNA表达水平远低于健康对照组。
实施例二
从实施例一的每位受试者收集约2ml外周血，并使其trizol进行常规总RNA提取，然后使用随机引物进行反转录PCR，得到cDNA序列。然后将全外周血cDNA存放于在-80℃低温冰箱内或直接分析。本实施例使用QPCR法测定来测量人全外周血RNA FGFR3表达量，并以GAPDH作为内参，分析外周血RNA FGFR3 ΔCt值。随后对数据进行统计分析，数据以平均值±标准差表示。使用双尾T-检验进行统计分析，p<0.05被认为具有统计学意义。
结果显示，在首发未用药的精神分裂患者中，FGFR3的表达均低于健康人群，证明了FGFR3是精神分裂症重要的生物标志物。
实施例三
利用ROC和AUC建立诊断标准，利用最佳截断值作为首发未用药精神分裂症诊断标准。
本实施例中，采集首发未用药44例，健康对照44例，从每位受试者收集约2ml外周血，并使其trizol进行常规总RNA提取，然后使用随机引物进行反转录PCR，得到cDNA序列。然后将全外周血cDNA存放于在-80℃低温冰箱内或直接分析。本实施例使用QPCR法测定来测量人全外周血RNA FGFR3表达量，并以GAPDH作为内参，分析外周血RNA FGFR3 ΔCt值。随后对数据进行统计分析，数据以平均值±标准差表示。使用双尾T-检验进行统计分析，p<0.05被认为具有统计学意义。
并根据健康对照和首发未用药精神分裂患者FGFR3全外周血RNA浓度分布绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，简称ROC曲线），并以此数据模型作为诊断首发未用药精神分裂患者的分类器。并利用ROC曲线下面积和计算曲线下面积（area under the curve，简称AUC）对分类器的预测价值做出评估。
AUC值为ROC曲线所覆盖的区域面积，显然，AUC越大，分类器分类效果越好。AUC=1时，是理想分类器，即采用这个预测模型时，设定任何阈值都能得出完美预测。绝大多数预测中，不存在完美分类器。0.5<AUC<1时，优于随机猜测。这个分类器（模型）妥善设定阈值的话，能有预测价值。AUC=0.5，即随机，模型没有预测价值。
计算ROC曲线坐标如下：
FGFR3全外周血RNA浓度阈值（大于阈值将被视为首发未用药精神分裂患者） 敏感性 特异性 约登系数
-3.7400 1.000 0.000 0.000
-2.7300 1.000 0.021 0.021
-2.4600 1.000 0.042 0.042
-2.1400 1.000 0.063 0.063
-1.9100 1.000 0.083 0.083
-1.6750 1.000 0.104 0.104
-1.2825 1.000 0.125 0.125
-.9075 1.000 0.167 0.167
-.8400 1.000 0.188 0.188
-.7100 1.000 0.208 0.208
-.5775 1.000 0.229 0.229
-.5475 1.000 0.250 0.250
-.3875 1.000 0.271 0.271
-.2000 1.000 0.292 0.292
-.1450 1.000 0.313 0.313
-.0475 1.000 0.333 0.333
.0425 1.000 0.354 0.354
.1100 1.000 0.375 0.375
.1700 1.000 0.396 0.396
.1825 1.000 0.417 0.417
.2025 1.000 0.438 0.438
.2175 1.000 0.458 0.458
.2700 1.000 0.500 0.500
.3975 1.000 0.521 0.521
.4950 1.000 0.542 0.542
.6600 1.000 0.563 0.563
.8100 1.000 0.583 0.583
.8200 1.000 0.604 0.604
.8600 1.000 0.625 0.625
.9025 1.000 0.646 0.646
.9600 1.000 0.667 0.667
1.1000 1.000 0.688 0.688
1.2525 1.000 0.708 0.708
1.3250 .979 0.708 0.688
1.3800 .979 0.729 0.708
1.4425 .979 0.750 0.729
1.4675 .979 0.771 0.750
1.6200 .979 0.792 0.771
1.7800 .979 0.813 0.792
1.8175 .958 0.813 0.771
1.8850 .938 0.813 0.750
1.9400 .938 0.833 0.771
1.9650 .917 0.854 0.771
2.0100 .917 0.875 0.792
2.0500 .896 0.875 0.771
2.0825 .875 0.875 0.750
2.1075 .875 0.896 0.771
2.1475 .875 0.917 0.792
2.2125 .854 0.917 0.771
2.2425 .833 0.917 0.750
2.2600 .833 0.938 0.771
2.3050 .833 0.958 0.792
2.3825 .813 0.958 0.771
2.4675 .792 0.958 0.750
2.5375 .771 0.958 0.729
2.5850 .771 0.979 0.750
2.6025 .750 0.979 0.729
2.6100 .729 0.979 0.708
2.6300 .708 0.979 0.688
2.6475 .688 0.979 0.667
2.7175 .667 0.979 0.646
2.8175 .646 0.979 0.625
2.8825 .625 0.979 0.604
2.9350 .604 0.979 0.583
2.9675 .583 0.979 0.563
2.9900 .563 0.979 0.542
3.0100 .542 0.979 0.521
3.0475 .521 0.979 0.500
3.0975 .500 0.979 0.479
3.1625 .479 0.979 0.458
3.2275 .458 0.979 0.438
3.2775 .438 0.979 0.417
3.3375 .417 0.979 0.396
3.4075 .396 0.979 0.375
3.4525 .375 0.979 0.354
3.5025 .354 0.979 0.333
3.6000 .354 1.000 0.354
3.7050 .333 1.000 0.333
3.8075 .313 1.000 0.313
3.9100 .292 1.000 0.292
3.9650 .271 1.000 0.271
5.0225 .250 1.000 0.250
6.0875 .229 1.000 0.229
6.1125 .208 1.000 0.208
6.1975 .188 1.000 0.188
6.4025 .167 1.000 0.167
6.5725 .146 1.000 0.146
6.7450 .125 1.000 0.125
6.9300 .104 1.000 0.104
7.0150 .083 1.000 0.083
7.1200 .063 1.000 0.063
7.2225 .042 1.000 0.042
7.3075 .021 1.000 0.021
8.3600 0.000 1.000 0.000
本实施例中，ROC曲线图参见图3。计算得出AUC=0.963（95%CI，0.929-0.997），证明本发明分类器有很高的预测价值，可作为生物标志物进行诊断预测。
约登指数(Youden index)：也称正确指数，是评价筛查试验真实性的方法，假设其假阴性（漏诊率）和假阳性（误诊率）的危害性同等意义时，即可应用约登指数。约登指数是灵敏度与特异度之和减去1。表示筛检方法发现真正的患者与非患者的总能力。指数越大说明筛查实验的效果越好，真实性越大。
表中最大约登系数0.792有两处，此时截断值ΔCt=2.148和2.305均为最佳截断值，即全外周血RNA FGFR3 ΔCt大于2.148或2.305时被诊断为未用药首发精神分裂患者，其前者敏感性为0.875，特异性为0.917；后者为敏感性为0.833，特异性为0.958。

Claims (3)

1.检测成纤维细胞生长因子受体3在全外周血表达水平的试剂在制备用于评估待测个体精神分裂症患病风险的诊断剂或诊断系统中的应用；所述精神分裂症为首发精神分裂症；所述待测个体为未用药者。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，来自待测个体的样品中成纤维细胞生长因子受体3水平越低，该待测个体首发精神分裂症的风险越高。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述成纤维细胞生长因子受体3在全外周血表达水平是成纤维细胞生长因子受体3的mRNA表达水平。
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