CN1988895A - 用于治疗精神激动及其它行为障碍、尤其是那些与阿尔茨海默病相关的疾病的1－氨基环己烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及哺乳动物中与中枢神经系统(CNS)病症尤其是阿尔茨海默氏病(AD)、脑血管疾病(VaD)或唐氏综合征相关的行为障碍尤其是精神激动的治疗，其包括将1－氨基环己烷单独或与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合给药于所述的哺乳动物。在一实施方案中，1－氨基环己烷为美金刚。

Description

用于治疗精神激动及其它行为障碍、尤其是那些与阿尔茨海默病 相关的疾病的1-氨基环己烷衍生物
技术领域
本发明涉及哺乳动物中与中枢神经系统(CNS)病症尤其是阿尔茨海默病(AD)、脑血管疾病(VaD)、或唐氏综合征相关的行为障碍的治疗，包括将1-氨基环己烷单独或与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合给药于所述的哺乳动物。
背景技术
阿尔茨海默病
痴呆是一种影响多达10％的65岁以上的老年个体和大于24％的85岁以上的老年个体的严重病症(Hofman等，Int.J.Epidemiol.，1991，20：736-748；Jorm and Jolley，Neurology，1998，51：728-733；Lobo等，Neurology，2000，54(Suppl.5)：S4-S9)。阿尔茨海默氏病(AD)是一种越来越普遍的神经变性形式，在65岁以上的人之中占痴呆总病例的大约50％-60％。AD临床上的特征表现为记忆、认知、推理、判断以及情绪稳定性的进行性丧失，逐渐引起极深的精神衰退并最终导致死亡。AD是一种进行性病症，在临床症状开始到死亡之间的平均持续时间为约8.5年。AD被认为代表第四常见的医学死亡原因，在美国影响约4-5百万人。超过65岁以后AD的发病率每5岁翻番(National Institute on Aging：Prevalence and costs of Alzheimer′s disease.Progress Report onAlzheimer′s Disease.NIH Publication No.99 3616，November 1998；Polvikoski等，Neurology，2001，56：1690-1696)。目前AD影响约15百万世界范围的人(包括所有人种和种族)，并由于人群中老龄人相对增多在下一个二十至三十年其发病率可能增加。AD目前不能医治。且目前没有治疗能有效地阻止AD或完全逆转其症状和病程是已知的。
AD与跟高级精神功能相关的脑部位中锥体细胞的死亡和神经元突触的损伤有关(Francis等，1999，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry，66：137-147)。患AD个体的脑表现出称为老年(或淀粉样)斑、淀粉样血管病变(血管中的淀粉样沉积)和神经原纤维缠结的特征性病变。对于AD的规定治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂。
乙酰胆碱酯酶抑制剂
AD与Meynert神经核上颚基片内的胆碱能神经元的极度损伤有关(Perry等，Br.Med.J.，1978，2：1456-1459；Geula and Mesulam，Cholinergic systems and related neuropathological predilectionpatterns in Alzheimer disease.In：Alzheimer’sDisease.Terry等eds.；New York：Raven Press；1994，pp.263-291)。这些神经元中的信号由细胞外释放的神经递质乙酰胆碱(ACh)介导。对于在与AD以及许多其它神经病学和精神错乱相关的认知缺损中ACh信号系统功能障碍的作用的认识(包括帕金森氏病、精神分裂症、癫痫、抑郁症、强迫性神经失调和双相性障碍)，导致了那些通过抑制胆碱能分解酶乙酰胆碱酯酶(AChE)选择性地增加胆碱能功能的药物的发展。AChE在ACh已经分泌进入突触间隙内之后破坏后者(Goff and Coyle，Am.J.Psychiatry，2001，158：1367-1377)。
目前，临床上最广泛应用的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是他克林(THA；1，2，3，4-四氢-9-氨基吖啶盐酸盐)、DFP(二异丙基氟磷酸酯)、毒扁豆碱、多奈哌齐、加兰他敏以及利伐斯的明。许多AChEI选择性地抑制AChE，但也靶向丁酰胆碱酯酶(BuChE)的作用剂可提供额外的益处，因为AD进程和ACh调节可能变得越来越依赖于BuChE。双重抑制还可帮助减缓淀粉体生成(amyloidogenic)化合物的形成(Ballard，Eur.Neurol.，2002，47：64-70。
多奈哌齐([(R，S)-1-苄基-4-[(5，6-二甲氧-1-茚满酮(indanon)-2基]-甲基哌啶盐酸盐]；安理申(ARICEPT)，早先称为E-2020)是可逆的、非竞争性的哌啶类AChEI，其对AChE有选择性而对BuChE没有作用(Sugimoto等，Curr.Med.Chem.，2000，7：303-39)。Dooley等(Drugs Aging，2000，16：199-226)已经证实在161至818有轻微至中度AD的患者的短期试验(14至30周)中和安慰剂相比多奈哌齐以5和10mg/天的剂量给药能明显改善认知和整体的(global)临床功能(也参见Rogers等，Arch.Int.Med.，1998；158：1021-1031)。在这类研究中获得的长期效能数据表明认知、整体功能或日常生活活动(ADL)的改善维持约21至81周。
加兰他敏(REMINYL)是一种可逆的、竞争性的、叔生物碱AChEI，其对AChE有选择性而对BuChE没有作用。如Scott等证实的(Drugs，2000；60：1095-122)，在3-6个月的试验期间285-978名有轻微至中度AD的患者接受16或24mg/天剂量的加兰他敏，相对于安慰剂的接受者在认知和整体症状方面获得了显著的改善。
利伐斯的明(EXELON)是一种AChE和BuChE的双重抑制剂，已经证实其对各种严重程度的AD都有作用(Ballard，Eur.Neurol.，2002，47：64-70)。与分为短效作用或可逆治疗剂类的他克林和多奈哌齐不同，利伐斯的明是一种中等作用或拟不可逆(pseudo-irreversible)的治疗剂，其抑制AChE最高达10小时。临床前生物化学研究表明利伐斯的明对中枢神经系统(CNS)的选择性抑制作用优于周围神经系统。利伐斯的明被证明能改善有前脑损伤的大鼠的记忆力损伤；在两个大的多中心临床试验(总共1324名患者)中6-12mg/天剂量的利伐斯的明在三个认知与功能等级上优于安慰剂(Jann，Pharmacotherapy，2000，20：1-12)。
NMDA受体拮抗剂
谷氨酸受体的过度或病理性激活，尤其是被N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性地激活，还与引起AD患者的脑中胆碱能细胞变性的过程有关(Greenamyre等，Neurobiol.Aging，1989，10：593-602；Francis等，J.Neurochem.，1993，60：263-291；Li等，J.Neuropathol.Exp.Neurol.，1997，56：901-911；Wu and Rowan，Neuroreport，1995，6：2409-2413)。已经确认NMDA受体对于几种生理学突触可塑性过程例如记忆力和学习极其重要(Collinridge and Singer，Trends Pharmacol.Sci.，1990，11：290-296)。NMDA受体起作用需要对谷氨酸的激动剂结合位点和变构的共激动剂(co-agonist)位点两者都激活，其中变构的共激动剂被甘氨酸和D-丝氨酸激活(Kleckner and Dingledine，Science，1988，241：835-837；McBain等，Mol.Pharmacol.，1989，36：556-565；Danysz and Parsons，Pharmacol.Rev，1998，50：597-664)。已经证明NMDA受体上D-丝氨酸敏感的调节位点的激活是诱导长久性增强作用的必要条件(Bashir等，Neurosci Lett.，1990，108：261-266)-一种记忆力和学习的体外相关物。此外，已经证明与精神错乱如精神分裂症相关的认知缺失能通过D-丝氨酸口服治疗来减轻(Tsai等，Biol Psychiatry，1998，44：1081-1089)。
尽管NMDA受体的激活对于学习很关健，但已经发现中度亲合性非竞争性NMDA受体拮抗剂在有AD的人和阿耳茨海默氏痴呆的动物模型中都能矫正/逆转认知缺损。过度的谷氨酸能作用是一种AD促进因素，有效的NMDA受体药理学拮抗尤其是通过开放的通道阻断剂(open channelblockers)拮抗至该程度，也许能减缓AD的发展(Parsons等，Neuropharmacol.，1999，38：735-767；Danysz and Mbius，2002，Alzheimer’s Disease Neuroprotection-Therapeutic Potential ofIonotropic Glutamate Receptor Antagonists and Modulators，In：Therapeutic Potential of Ionotropic Glutamate ReceptorAntagonists and Modulators，Lodge等eds.，2002，in press，F.P.Graham Publishing Co.，New York)。
NMDA受体拮抗剂对许多CNS病症具有潜在的广泛的治疗应用，所述的CNS病症如急性神经变性(例如，与中风和创伤相关的急性神经变性)、慢性神经变性(例如与帕金森氏病、AD、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化[ALS]相关的慢性神经变性)、癫痫、药物依赖性、抑郁症、焦虑症以及慢性疼痛(for reviews see：Parsons等，Drug News Perspect.，1998，11：523-533；Parsons等，1999，上文；Jentsch and Roth，Neuropsychopharmacology，1999，20：201-205；Doble，Therapie，1995，50：319-337)。NMDA受体的功能抑制可通过在NMDA受体复合物内的不同识别位点如：主要递质位点(竞争性的)、位于阳离子通道内的苯环利定位点(非竞争性的)、多胺调节位点以及士的宁不敏感的、共激动剂的(co-Rgonistic)甘氨酸位点(甘氨酸B)上的作用而实现(Parsons等，1999，上文)。
NMDA受体抑制剂可能损害正常的突触传递从而产生许多副作用。实际上，许多迄今为止已鉴定的NMDA受体拮抗剂在其公认的治疗范围内会产生非常不期望的副作用。支持该结论的是，由于这类NMDA受体拮抗剂如地佐环平((+)MK-801；(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯环庚烯-5，10-亚胺马来酸盐)、Cerestat(CNS-1102)、利可替奈(ACEA 1021)、塞福太(CGS-19755)以及D-CPP-烯的很多副作用临床试验不能支持充分的治疗应用(Leppik，Epilepsia，1998，39(Suppl 5)：2-6；Sveinbjornsdottir等，Epilepsia，1993，34：493-521；SCRIP 2229/30，1997，p.21)。因此在该领域的挑战是研发能阻止NMDA受体的病理性激活但保留其生理活性的NMDA受体拮抗剂。
美金刚(memantine)和Neramexane(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(adamantine)及其可药用盐)是一种1-氨基-环己烷的类似物(例如，公开于美国专利4,122,193；4,273,774；5,061,703中)。Neramexane(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)也是1-氨基环己烷的衍生物(例如，公开于美国专利6,034,134中)。美金刚、neramexane以及一些其它的1-氨基烷基-环己烷是系统活性的非竞争性NMDA受体拮抗剂，其对该受体有中度的亲合性。它们表现出强电压依赖性的特性和快速的阻断/开启动力学(Parsons等，1999，上文；Grtelmeyer等，Arzneim-Forsch/DrugRes.，1992，42：904-913；Winblad等，Int.J.Geriat.Psychiatry，1999，14：135-146；Rogawski，Amino Acids，2000，19：133-49；Danysz等，Curr.Pharm.Des.，2002，8：835-43；Jirgensons等，Eur.J.Med.Chem.，2000，35：555-565)。这类化合物与NMDA受体通道分离比高亲合性NMDA受体拮抗剂如(+)MK-801快得多，且由于NMDA受体的紧张过度刺激产生的神经元可塑性弱的破坏可能引起信噪比增强。由于其对受体相对低的亲合性、强的电压依赖性和快速的受体开启动力学，这类化合物在治疗范围内基本上没有其它NMDA受体拮抗剂的副作用(Kornhuber等，Eur.J.Pharmacol.，1991，206：297-311)。实际上，美金刚已经在临床上应用了20多年，大约700,000患者多年接触显示出良好的耐受性。
美金刚、neramexane和其它1-氨基烷基环己烷已经被建议用于缓解各种进行性的神经变性病症如AD中的痴呆、帕金森氏病和痉挛状态(例如参见美国专利5,061,703、5,614,560和6,034,134；Parsons等，1999，上文；Mbius，ADAD，1999，13：S172-178；Danysz等，Neurotox.Res.，2000，2：85-97；Winblad and Poritis，Int.J.Geriatr.Psychiatry，1999，14：135-146；Grtelmeyer等，1992，上文；Danysz等，Curr.Pharm.Des.，2002，8：835-843；Jirgensons等，Eur.J.Med.Chem.，2000，35：555-565)。这些疾病由谷氨酸能(glutamatergic)传递障碍引起，即钙通过NMDA受体通道过多的流入，导致特定的脑区域内脑细胞破坏(Choi，J.Neurobiol.，23：1261-1276，1992；Rothman and Olney，Trends Neurosci.，10：299，1987；Kemp等，Trends Pharmacol.Sci.，8：414，1987)。用美金刚长期治疗成年大鼠已经显示出能增加海马长久性增强(long-term potentiation)的形成、增强突触可塑性的耐受性、改善间隙性记忆力并能逆转由NMDA受体激动剂引起的记忆力损伤(Barnes等，Eur.J.Neurosci.，1996；8：65-571；Zajaczkowski等，Neuropharm，1997，36：961-971)。
1-氨基环己烷衍生物特别是美金刚，还被建议用于治疗AIDS痴呆(美国专利5,506,231)、神经性疼痛(美国专利5,334,618)、脑缺血(美国专利5,061,703)、癫痫、青光眼、肝性脑病、多发性硬化症、中风和迟发性运动障碍(Parsons等，1999，上文。相对高剂量的美金刚和neramexane在一些慢性疼痛和神经性疼痛中还显示出选择性地阻断热痛觉过敏和机械的异常性疼痛而对运动反射没有明显的影响。1-氨基环己烷衍生物还被证实具有免疫调节、抗疟疾、抗Borna病毒和抗丙型肝炎的活性(例如，参见美国专利6,034,134和其中引用的参考文献)。
还有人提出1-氨基环己烷衍生物如美金刚和neramexane通过非NMDA介导的途径起作用。(参见美国专利申请09/597,102及其相应的国际专利申请PCT EP 01/06964，其在2001年12月27日以WO 01/98253公开；美国专利6,034,134)。美金刚显示出抑制5HT3-介导的过程(在天然N1E-115细胞和异源的HEK-293细胞中)和NMDA受体介导的过程(在大鼠海马切片中)，并具有近似相等的亲合性(Parsons等，1999，上文；Rammes等，2001，Neurosci.Lett.，306：81-84)。5HT3受体拮抗剂已知能改善动物的学习和记忆力(Carli等，1997，Behav BrainRes.，82：185-194；Reznik and Staubli，1997，J.Neurophysiol.，77：517-521)。
如上所述，基底前脑内胆碱能神经元的损伤，会导致各种痴呆，可能是由ACh介导的信号的破坏和/或NMDA受体的过度激活产生。积累的实验证据表明ACh和NMDA受体介导的信号系统互相联系，即NMDA受体的阻断可增强ACh的细胞外释放。已经证实NMDA受体拮抗剂(+)MK-801的全身给药会导致大鼠颅顶部和额皮层中ACh的细胞外释放呈剂量-依赖性增加(Hasegawa等，1993，Neurosci.Lett.，150：53-56；Aquas等，1998，Neuroscience，85：73-83)。类似地，已经表明另一种NMDA受体拮抗剂CPP的脑室内(i.c.v.)给药能增加大鼠颅顶部皮层和海马中的ACh释放(Giovannini等，1994，Neurochem.Intl.，25：23-26；Giovannini等，1994，J.Neurosci.，14：1358-1365)。已经有人提出谷氨酸，通过NMDA受体作用于γ-氨基丁酸能神经元和去甲肾上腺素能的神经元，能维持对基底前脑胆碱能神经元投射到大脑皮质的紧张抑制的控制(Kim等，1999，Mol.Psychiat.，4：344-352)。基于该通路(circuit)，除可阻断NMDA过度激活之外，还能预见NMDA受体拮抗剂的全身给药将降低γ-氨基丁酸对ACh神经元的抑制性控制导致皮层中ACh的释放增加。
精神激动
精神激动是一种综合的术语，可指一系列的行为障碍或病症，包括攻击行为、好战、活动过度和抑制解除。精神激动是一组非特异性的相对无关的行为，可见于许多不同的临床疾病中，通常呈现一种起伏的过程。精神激动可由许多不同的医学疾病和药物相互作用引起或由任何损害人思考能力的环境引起。
多种根本的病理生理异常由多巴胺能、5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和γ-氨基丁酸能系统的调节障碍介导。精神激动特征为非生产的(non-productive)、弥漫性的和极度过度活动-既包括运动(静坐不能)又包括认知，并伴有内心不愉快的紧张。
用于治疗精神激动的常规药物包括β阻断剂如普萘洛尔和吲哚洛尔、抗焦虑药物如丁螺环酮、抗惊厥剂如丙戊酸盐和拉莫三嗪、抗精神病药如氟哌啶醇及其它高效能的多巴胺阻滞剂和非典型的抗精神病药。
精神激动和痴呆.有痴呆如与阿尔茨海默病相关的老年痴呆(SDAT)和血管性痴呆的老年患者中的精神激动，会促进护理者的额外应激，通常需要用药物额外治疗。特定亚型的精神激动包括与精神错乱、精神病、抑郁症(有或没有精神病)、焦虑症、失眠、夜间幻觉(在晚上精神激动的发展)、攻击行为和生气、以及疼痛(例如骨关节炎疼痛)相关的精神激动。上述亚型的精神激动可由多种病症如泌尿道感染、营养不良、呼吸道感染、近来的中风、隐性头部创伤例如由近来的跌倒所致的隐性头部创伤、疼痛、便秘、充血性心力衰竭、直立性低血压、慢性阻塞性肺病、甲状腺机能减退、糖尿病、滥用酒精或其它物质、滥用物质-戒断、长骨骨折例如由近来的跌倒所致的长骨骨折产生。精神激动也可由用于治疗与精神激动相关的根本的综合征的药物或其它物质引起。
一组专家一致同意的指导原则建议以下的药物疗法作为对上述精神激动亚型的第一线治疗：
精神错乱-传统的高效能抗精神病药，例如氟哌啶醇
精神病-利培酮和传统的高效能抗精神病药、奥氮平、双丙戊酸钠以及曲唑酮
抑郁症-抗抑郁药
焦虑症-丁螺环酮、曲唑酮和SSRIs
失眠-曲唑酮和用于急性控制的苯二氮类
夜间幻觉-曲唑酮、利培酮、奥氮平和传统的高效能抗精神病药
攻击行为和生气-曲唑酮、双丙戊酸钠、SSRIs和丁螺环酮
疼痛-三环抗忧郁药、SSRIs和曲唑酮
(Treatment of Agitation in Dementia，A Postgraduate MedicineSpecial Report，March 1998；Eds.Alexopoulos等，The McGraw-HillCompanies，Inc.)
精神激动和抑郁症.通常，有严重抑郁症的患者可能发展为不能通过药物治疗如苯二氮类控制的精神激动。Benazzi也描述了一个子群的抑郁患者的特征，他们表现控制不稳的(racing)意念和精神运动性精神激动(Psychiatry Res.2003；120(3)：273-82)。
与SSRI戒断相关的精神激动.当SSRI抗抑郁药突然停止时，戒断症状如焦虑症精神激动、睡眠障碍、运动障碍、坐立不安和精神错乱往往会出现(Rosenbaum等，J.Clin.Psychiatry 1997；58(suppl.7)：37-40)。
小儿人群中的精神激动.除与痴呆相关的精神激动之外，精神激动在影响儿童的综合征如抑郁症、注意力涣散症(有和没有活动过度)、行为障碍、对抗性挑衅(oppositional defiant)病症以及分离焦虑症中也是常见的。还有小儿人群在麻醉尤其是用七氟醚之后变得不安的证据(Voepel-Lewis等，Anesth Analg.2003；96(6)：1625-30)。
与心境障碍相关的精神激动.精神激动常常与心境障碍如双相性精神障碍和精神分裂症相关。在双相性精神障碍中，精神激动通常在急性躁狂状态期间出现，但也可在混合性抑郁状态过程中出现。精神激动与精神分裂症相关，急型精神激动通常用肌肉内注射齐拉西酮和奥氮平处理，但最近表明口服奥氮，当以迅速增加的起始剂量给药时(在第1天和2天时为40mg，在第3天和4天时为30mg，此后为5-20mg)显示出优良的改善(J.Clin.Psychopharmacol.2003；23：342-348)。
手术后的精神激动.手术后精神激动的平均发病率为约11-40％，可导致主要并发症的发生率增加、康复中心的入院增加、医院停留的时间增加，并且有死亡的预兆。心脏手术之后的精神激动，如冠状动脉旁路移植(CABG)手术尤其常见。手术后的精神激动可由多种因素如低血氧、低血压、代谢失调、麻醉剂的残存效应、脓毒症或脑栓塞引起。
ICU精神激动.精神激动是ICU中经常遇到的问题。激动不安的患者有可能通过切断各种维持生活的方式危害对他们自己的护理。另外，这些患者对护士和医生护理人员造成危险并且由于独占有限的护理人员的护理时间而损害对其他ICU患者的护理。在最近的研究中，护士和医生描述了在整个患者58％的治疗期间有71％的患者出现激动的行为；该行为在整个患者30％的治疗期间46％的患者是严重的或危险的。(Fraser等Pharmacotherapy 2000；20：75-82)。疼痛和焦虑是ICU精神激动通常的原因。
由于物质滥用戒断后出现的精神激动.精神激动，尤其是表现为精神运动性的精神激动，是酒精和药物(包括麻醉剂)戒断后出现的症状。对于不能用支持性护理处理的酒精戒断症状，可选择苯二氮类尤其是安定和利眠宁。通常不推荐巴比妥类、β-阻断剂和抗精神病药作为第一线的治疗。其它类别的几种药物，包括酰胺咪嗪和可乐宁，在几项研究中已经被证明大致与苯二氮类一样有效，但研究是小规模的，患者通常呈轻微的戒断症状，并且用于评价戒断症状的验证仪器往往未使用。一些治疗剂如β-阻断剂可起辅助的作用，不能替代苯二氮治疗。
精神运动性精神激动作为症状与可卡因、尼古丁、纳曲酮相关的解毒(Armstrong等，Acad Emerg Med.2003；10(8)：860-6)、阿片样物质(Puntillo等，Heart Lung.1997；26(4)：317-24)、苯二氮类、加巴喷丁(Norton等，Clin Neuropharmacol.2001；24(4)：245-6)以及γ-羟基丁酸盐(Craig等，J Emerg Med.2000；18(1)：65-70)的戒断相关。
由外伤性脑损伤引起的精神激动.外伤性脑损伤的(TBI)患者构成康复治疗方案中接受治疗的人群中的一大部分。在这部分人群中激动的事主的数目和剧烈程度已有增加(Herbel等，Rehabil Nurs.1990；15(2)：66-9)。TBI的药理学控制包括β-阻断剂、抗惊厥药、多巴胺能药物和抗精神病药(Fleminger等，Cochrane Database Syst Rev2003；(1)：CD003299)。
晚期疾病患者中的精神激动.沟通能力损伤和激动的精神错乱常常在癌患者中观察到，并且明显与较高的阿片样物质需求有关并出现黄疸(Morita等，J Pain Symptom Manage.2003；26(3)：827-34)。
本发明人已经首先设想并证实1-氨基环己烷衍生物如美金刚或neramexane单独或与AChEI如加兰他敏、他克林、多奈哌齐或利伐斯的明联合的临床应用，对于与中枢神经系统(CNS)病症尤其是阿尔茨海默病(AD)、脑血管疾病(VaD)或唐氏综合征相关的行为障碍的治疗是一种出人意料地有价值的药物治疗方法。本发明证实：当单独或与AChEIs联合给药于有AD的患者时，1-氨基环己烷衍生物的作用出人意料地缓解了相关的行为症状如精神激动。这种对行为症状的正效应在没有镇静剂如抗精神病药共同治疗的情况下也显示出。
美金刚目前在欧洲和美国被批准用于治疗中度至重度的AD。美金刚也出人意料地被证实对于轻微至中度的AD有用(参见美国专利申请序号11/030,584，2005年1月5日申请，在此全文引入作为参考)。本发明出人意料地证实美金刚能减少AD患者中的精神激动。该发现可扩展到存在精神激动的其它行为障碍。
发明概述
本发明涉及哺乳动物中行为障碍、特别是那些与根本的(underlying)病症如中枢神经系统(CNS)病症尤其是阿尔茨海默病(AD)、脑血管疾病(VaD)或唐氏综合征相关的、或与外伤性脑损伤相关的行为障碍的治疗，其包括将1-氨基环己烷单独或与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合给药于所述的哺乳动物。
在一实施方案中，行为障碍包括，例如，幻觉、精神激动/攻击行为、抑郁/烦躁、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/淡漠、抑制解除、易激惹/不稳定性、异常的运动活动、夜间行为以及食欲/饮食改变。
更具体而言，根据本发明治疗的行为障碍为精神激动；在一具体的实施方案中精神激动与抑郁症有关；
在另一实施方案中，精神激动与选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂的戒断有关；
在其它实施方案中，精神激动与心境障碍例如精神分裂症或双相性精神障碍有关；
在另一实施方案中，精神激动与物质滥用的戒断有关；
在另一实施方案中，精神激动与外伤性脑损伤有关；
在其它实施方案中，精神激动与晚期病症有关；
本发明还提供一种治疗与儿科病症相关的精神激动的方法；
在一实施方案中，儿科病症为抑郁症、注意力涣散症(有或没有活动过度)、行为障碍、对立违抗性障碍或分离焦虑症。
本发明还提供一种治疗在重病监护室中出现的、或手术后发生如由麻醉引起的精神激动的方法。
本发明还提供一种治疗与CNS病症或外伤性损伤相关的精神激动的方法。
本发明提供一种治疗与阿尔茨海默病相关的精神激动的方法，其中阿尔茨海默病非限制性地包括中度至重度阿尔茨海默病。
在一实施方案中，精神激动是严重的，例如通过精神激动评分大于或等于4的患者测定，包括但不限于那些根据NPI等级测定为顶端25％最高评分的人群。
本发明还提供一种治疗行为障碍的方法，包括给患者施用除美金刚及其它氨基环己烷衍生物以及它们的可药用盐之外还施用抗精神病药。
本发明的另一方面包括含单独的或与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合的治疗有效量的1-氨基环己烷和任选的至少一种可药用载体或辅料的药物组合物。
在一实施方案中，1-氨基环己烷以每天5-200mg/kg的量施用。
在另一实施方案中，1-氨基环己烷以每天5-200mg/kg的量与乙酰胆碱酯酶以每天5-200mg/kg的剂量一起施用。
在其它实施方案中，本发明提供与中枢神经系统(CNS)病症尤其是阿尔茨海默病(AD)、脑血管疾病(VaD)或唐氏综合征相关的行为障碍的治疗的药物剂型，其包含治疗有效量的本发明的1-氨基环己烷、和任选的乙酰胆碱酯酶抑制剂、和任选的可药用载体或辅料。
在本发明的一具体实施方案中，1-氨基环己烷选自美金刚、neramexane、或它们的衍生物，这些术语包括这类活性剂的可药用盐。
在本发明的其它具体实施方案中，当使用乙酰胆碱酯酶抑制剂时，它选自他克林(THA；1，2，3，4-四氢-9-氨基吖啶盐酸盐)、DFP(二异丙基氟磷酸)、毒扁豆碱、多奈哌齐、加兰他敏和利伐斯的明。
发明详述
按照上文的说明，一方面，本发明提供一种在哺乳动物中治疗、预防、阻止、延缓与中枢神经系统(CNS)病症尤其是阿尔茨海默病(AD)、脑血管疾病(VaD)或唐氏综合征相关的行为障碍的发作和/或减少其发展或逆转的危险的新方法，包括将有效量的1-氨基环己烷单独或与乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)联合给药于所述哺乳动物。
以下神经精神病学等级用于评价所选择的按照本发明方法治疗的与阿尔茨海默氏病相关的行为障碍。
认知、功能和整体等级
阿尔茨海默病评价等级-认知亚等级(或称ADAS-cog)，包括用于评价所选择的认知缺损(记忆力、语言、方位感、推理和行为)区的严重程度的11项等级。评分的范围在0-70之间，较低的评分表示严重程度较小而评分为70表示最坏的认知缺损。其在评价和跟踪有轻度至中度阿尔茨海默病的患者的变化中的应用已经广泛得到验证。ADAS-cog在从基线访问开始的每次临床访问时应用。
基于临床医生的会见对变化的印象包括护理人员提供的信息(或称CIBIC-Plus)，是一种整体的等级评价，它是通过有经验的评价者/临床医生与患者和护理人员独立的、广泛的访谈得出的，评价者/临床医生被禁止知道所有作为该方案的一部分进行的其它心理测试的得分(在基线访问之后)并且在其它方面不熟悉患者(Reisberg等，Alzheimer Dis.Assoc.Disord.1997；11(Suppl.3)：8-18)。评分为1-3表示改善；评分为4表示无变化(与基线相比)；评分为5-7表示恶化。CIBIC-评价者评价在基线时疾病的严重程度。利用从供参考的基线获得的结果，评价者然后在(例如第4、8、12、18和24周时(或提前中止))结束时会见患者和护理人员，获得“对变化的印象”的等级评价。这种等级形式源自于Alzheimer′s Disease Cooperative Study-Clinician′s GlobalImpression of Change scale(阿尔茨海默病合作研究-临床医师对变化的整体印象等级)(ADCS-CGIC)(Schneider，L.等，1997)。CIBIC-plus在从基线访问开始的每次临床访问时应用。
阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动(Alzheimer′sdiseaseCooperative Study-Activities of Daily Living)(或称ADCS-ADL)目录由23个问题组成用于测量痴呆患者功能的能力。(Galasko等，Neurobiol.Aging 2000；21(Suppl.1)：168)。这些问题选自原始的ADL等级中的一大组的49个问题。更常见的选择是从相同的49个问题组中选择19个问题(ADCL-ADL19)。每个ADL项包括一系列层次的子问题，从每一ADL的独立完成的最高水平到完全丧失。ADSC-ADL记录总分为0(较低的功能状态)至78(较高的功能状态)。评分越高表示功能状态越好。通过与和患者紧密接触的人进行面谈完成记录，该记录覆盖患者在前四周内最通常的和一贯的表现(Galasko等，1997)。ADCS-ADL在从基线访问开始的每次临床访问时应用。
进行了严重损伤测试组(或称SIB)以评价受损太严重以致于不能完成标准的神经-心理测试的个体中的认知作用。SIB通过提供收集基于有关各种各样低水平任务的直接表现的数据的机会，集中在其它手段留下的空白，其中所述的低水平任务考虑到与严重的痴呆相关的特定行为和认知缺损。SIB评价在所述范围低端的认知能力。它由非常简单的与手势信号结合出现的一步命令组成，它允许非口头的和部分正确的反应以及允许更简单的反应如匹配。SIB设计成心理测验可靠的形式并允许重复评价。每个亚等级产生用于评价轻度至中度痴呆的手段向下延伸的评分。六个主要的亚等级为：注意力；方位感；语言；记忆力；视觉-空间能力；构造能力。此外，还有行为、社会相互作用和正确判断名称的简单评价。
神经精神病学的记录(或称NPI)是一种得到验证的评价痴呆患者中行为障碍的等级(Cummings等，1994)。它既提供总评分(12个区域评分的总和)又提供许多亚等级(错觉或偏执狂；视听幻觉；精神激动或攻击行为；抑郁的心境或烦躁；焦虑；情感高涨或欣快症；情感淡漠或淡漠；冲动性抑制解除；易激惹性或不稳定性(降低的心理应对)；运动障碍；夜间行为；食欲或饮食(例如体重减轻)的评分。NPI总分为0(较高的功能状态)至144(较低的功能状态)。对于各亚等级，测量每一行为的频率和严重程度。严重程度(1-轻微至3-严重)；苦恼(0-没有苦恼至5-非常苦恼)。NPI基于护理人员的反应。NPI在基线时和在指定的时间点例如第12和24周结束时(或在提前中止时)应用。
定义
本文中所用的术语“治疗”指缓解或减轻受治疗对象的疾病的至少一种症状。例如，就行为障碍而言，术语“治疗”可指缓解或减轻错觉、幻觉、精神激动/攻击行为、抑郁/烦躁、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/淡漠、抑制解除、易激惹/不稳定性、异常的运动活动、夜间行为以及食欲/饮食改变。在本发明的含义中，术语“治疗”还表示阻止、延缓发作(即在疾病有临床表现之前的时间)和/或减少疾病发展或恶化的危险。本文中所用的术语“保护”指在受治疗对象中预防、延缓或治疗疾病的发展或继续或恶化，或适当时指所有的这些。在本发明的含义中，行为障碍与CNS病症有关，其中CNS病症非限制性地包括神经变性疾病如阿尔茨海默氏病(AD)、唐氏综合征和脑血管性痴呆(VaD)。优选地，行为障碍与阿尔茨海默氏病(AD)有关。
例如，如本文中公开的，1-氨基环己烷衍生物的预防性给药可在受治疗的对象中预防或延缓行为障碍的发作，其中所述的受治疗对象处于下文实施例1中描述的与阿尔茨海默氏病相关的这样一种行为障碍发展的危险之中。类似地，按照本发明，1-氨基环己烷衍生物与AChEI联合的治疗性给药，可预防或延缓与阿尔茨海默氏病相关的行为障碍的临床症状发展的开始乃至下文实施例2中描述的症状的消退。
在本发明的含义中，术语“NMDA拮抗剂药物”用于指可抑制NMDA受体介导的神经元启动触发的药物。本发明优选的NMDA拮抗剂药物1-氨基环己烷衍生物如美金刚和neramexane。这两个示例性的化合物还有5HT3拮抗剂活性和/或神经元烟碱样受体拮抗剂活性。
术语“类似物”或“衍生物”在本文中按通用的药学意义使用，指这样的分子：在结构上相似于所涉及的分子(如1-氨基环己烷)，但已以定向和控制方式用另外的取代基置换所涉及的分子中的一个或多个特定的取代基，从而形成在结构上与所涉及的分子相似的分子。类似物的合成和筛选(例如，应用结构和/或生化分析)以鉴定已知化合物的略微改性的形式，其可具有改进的或偏向的特性(如较高的效能和/或对特异性靶受体类型的选择性、更大的穿透哺乳动物血脑屏障的性能、较少的副作用等)，是药物化学中公知的药物设计方法。
术语“1-氨基环己烷衍生物”用于本文中描述以用于产生相似但略微不同的药物的方法、由1-氨基环己烷衍生而来的化合物(或其可得到的衍生物，如neramexane或美金刚)。
本发明的1-氨基环己烷衍生物可由通式(I)表示：
Figure A20058000675900201
其中：
R*为-(A)n-(CR1R2)m-NR3R4，
n+m＝0、1或2，
A选自直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级烯基(C2-C6)以及直链或支链低级炔基(C2-C6)，
R1和R2独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级烯基(C2-C6)、直链或支链低级炔基(C2-C6)芳基、取代的芳基和芳基烷基，
R3和R4独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级烯基(C2-C6)以及直链或支链低级炔基(C2-C6)，或者一起形成亚烷基(C2-C10)或亚烯基(C2-C10)或与N一起形成3-7元的氮杂环烷或氮杂环烯，包括取代的(烷基(C1-C6)、烯基(C2-C6))3-7元的氮杂环烷或氮杂环烯；或者R3或R4可以独立地与Rp、Rq、Rr或Rs结合形成亚烷基链-CH(R6)-(CH2)t-，
其中t＝0或1，且亚烷基链的左侧与U或Y相连，亚烷基链的右侧与N相连，R6选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级烯基(C2-C6)、直链或支链低级炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基以及芳基烷基。或者R3或R4可以独立地与R5结合形成式-CH2-CH2-CH2-(CH2)t-表示的亚烷基链、或式-CH＝CH-CH2-(CH2)t-、-CH-C-CH-(CH2)t-或-CH2-CH＝CH-(CH2)t-表示的亚烯基链，其中t＝0或1，且亚烷基或亚烯基链的左侧与W相连，亚烷基环的右侧与N相连；
-R5独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级烯基(C2-C6)以及直链或支链低级炔基(C2-C6)，或者R5与所连接的碳和下一个相邻的环碳结合形成双键，
-Rp、Rq、Rr和Rs独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级烯基(C2-C6)、直链或支链低级炔基(C2-C6)、环烷基(C3-C6)和芳基、取代的芳基和芳基烷基，或者Rp、Rq、Rr和Rs可以独立地与U或与Y或其所连接的碳形成双键，或者Rp、Rq、Rr和Rs可以结合在一起表示低级亚烷基-(CH2)x-或低级亚烯基桥，其中x为2-5，包括2和5，亚烷基桥可接着与R5结合形成另外的低级亚烷基-(CH2)y-或低级亚烯基桥，其中y为1-3，包括1和3，
-符号U、V、W、X、Y、Z表示碳原子，
并包括式(I)范围之内的化合物的旋光异构体、非对映体、多晶型物、对映体、水合物、可药用盐以及混合物。
U-V-W-X-Y-Z定义的环优选选自环己烷、环己-2-烯、环己-3-烯、环己-1，4-二烯、环己-1，5-二烯、环己-2，4-二烯以及环己-2，5-二烯。
美金刚的各种盐和异构体(包括立体异构体和对映异构体)都可以使用。术语“盐”可以包括酸加成盐或游离碱的加成盐。可以用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸和有机酸，无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸或枸橼酸等。所有这些盐(或其它类似的盐)都可以通过常规方法来制备。盐或异构体的性质并不关键，条件是它无毒且基本上不干扰预期的药理活性。用于本发明方法的优选的盐为盐酸美金刚。
用于本发明的1-氨基环己烷衍生物的非限制性实例包括选自下列的1-氨基烷基环己烷衍生物：
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(顺式)，3(顺式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(neramexane)，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基-环己烷，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
3，3，5，5-四甲基环己基甲基胺，
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向的氨基)，
3-丙基-1，3，5，5-四甲基环己基胺半水合物，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，
顺式-3-乙基-1(反式)-3(反式)-5-三甲基环己胺，
1-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，
1，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-丙基环己烷，
1-甲基-3(顺式)-丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)-乙基环己烷，
顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己基胺，
反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己基胺，
N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己基胺，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
1-氨基-1-甲基环己烷，
N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，
2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，
2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)-乙胺半水合物，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-吡咯烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己烷，
1-氨基-(1R，SS)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-(1S，SS)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(顺式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-乙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-甲基-环己烷，
1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-(1，3，5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-顺式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1S，SS)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1R，SS)反式-5-乙基，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
它们的旋光异构体、非对映体、对映异构体、水合物、它们的可药用盐以及它们的混合物。
Neramexane(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)例如公开于美国专利申请号09/597,102和美国专利6,034,134。
某些通式(I)的1-氨基环己烷衍生物包括这样的情况：其中三个轴向(axial)的烷基取代基例如Rp、Rr和R5一起形成桥头得到下面的式IIb-IId图解的化合物(所谓的1-氨基金刚烷)：
某些式(I)的1-氨基环己烷衍生物由下式IIIa-IIIc表示，其中n+m＝0，U、V、W、X、Y和Z形成环己环，R3和R4中一个或两个通过Rp、Rq、Rr、Rs或R5形成的亚烷基桥独立地连接到所述环己环上：
Figure A20058000675900261
其中Rq、Rr、Rs、Rr和R5如上面的式(I)定义，R6为氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级烯基(C2-C6)、直链或支链低级炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基或芳基烷基，Y是饱和的或可与R6和与所连的环碳结合形成碳-氢键，1＝0或1且k＝0，1或2且------表示单键或双键。
用于本发明的1-氨基环己烷衍生物的非限制性实例包括选自下列的1-氨基金刚烷及其衍生物：
1-氨基-3-苯基金刚烷，
1-氨基-甲基金刚烷，
1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(美金刚)，
1-氨基-3-乙基金刚烷，
1-氨基-3-异丙基金刚烷，
1-氨基-3-正丁基金刚烷，
1-氨基-3，5-二乙基金刚烷，
1-氨基-3，5-二异丙基金刚烷，
1-氨基-3，5-二正丁基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-乙基金刚烷，
1-N-甲氨基-3，5-二甲基金刚烷，
1-N-乙胺基-3，5-二甲基金刚烷，
1-N-异丙基-氨基-3，5-二甲基金刚烷，
1-N，N-二甲基-氨基-3，5-二甲基金刚烷，
1-N-甲基-N-异丙基-氨基-3-甲基-5-乙基金刚烷，
1-氨基-3-丁基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-戊基金刚烷，
1-氨基-3，5-二戊基金刚烷，
1-氨基-3-戊基-5-己基金刚烷，
1-氨基-3-戊基-5-环己基金刚烷，
1-氨基-3-戊基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-己基金刚烷，
1-氨基-3，5-二己基金刚烷，
1-氨基-3-己基-5-环己基金刚烷，
1-氨基-3-己基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-环己基金刚烷，
1-氨基-3，5-二环己基金刚烷，
1-氨基-3-环己基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3，5-二苯基金刚烷，
1-氨基-3，5，7-三甲基金刚烷，
1-氨基-3，5-二甲基-7-乙基金刚烷，
1-氨基-3，5-二乙基-7-甲基金刚烷，
1-N-吡咯烷并和1-N-哌啶衍生物，
1-氨基-3-甲基-5-丙基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-丁基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-戊基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-己基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-环己基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-丙基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-丁基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-戊基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-己基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-环己基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-丙基-5-丁基金刚烷，
1-氨基-3-丙基-5-戊基金刚烷，
1-氨基-3-丙基-5-己基金刚烷，
1-氨基-3-丙基-5-环己基金刚烷，
1-氨基-3-丙基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-丁基-5-戊基金刚烷，
1-氨基-3-丁基-5-己基金刚烷，
1-氨基-3-丁基-5-环己基金刚烷，
它们的旋光异构体、非对映体、对映异构体、水合物、N-甲基、N，N-二甲基、N-乙基、N-丙基衍生物、它们的可药用盐以及它们的混合物。
例如，美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)及其可药用盐是美国专利4,122,193和4,273,774的保护主题。
式IIb和IId的1-氨基金刚烷，包括美金刚，通常是通过卤代金刚烷、优选溴代或氯代金刚烷的烷化来制备。二取代的或三取代的金刚烷通过进一步的卤化和烷化方法而获得。氨基通过用三氧化铬氧化和用HBr溴化或用溴溴化和与甲酰胺反应之后水解引入。氨基官能团可按照通常可接受的方法烷基化。例如，甲基化可通过与氯甲基甲酸酯反应随后进行还原来实现。乙基可通过使各个乙酰胺还原而引入。关于合成的详述参见，例如，美国专利5,061,703和6,034,134。对于上述化合物的其它合成技术可见于2001年11月7日提交的临时申请系列号60/350,974、2001年11月8日提交的临时申请系列号60/337,858、以及2002年3月21日提交的临时申请系列号60/366,386，所有这些都引入作为参考，也见于下面的合成实施例。
按照本发明，可以应用式(I)的1-氨基环己烷本身衍生物或者以其可药用盐的形式应用，其可药用盐包括，例如，酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐或酒石酸盐、或它们与富马酸、马来酸、柠檬酸或磷酸的酸加成盐。
此外，采用本领域技术人员已知的方法，可生成本发明化合物的类似物和衍生物，它们有改进的疗效，即较高的效能和/或对特定的靶向受体类型的选择性、或较大的或较低的穿透哺乳动物血脑屏障的能力(例如或较高的或较低的血脑屏障通透率)、较少的副作用等。
本文中列举的药物的各种盐和异构体(包括立体异构体和对映异构体)都可以使用。术语“盐”可以包括游离酸或游离碱的加成盐。可以用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸和有机酸，无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸或枸橼酸等。所有这些盐(或其它类似的盐)都可以通过常规方法来制备。盐或异构体的性质并不关键，条件是它无毒且基本上不干扰预期的药理活性。
术语“乙酰胆碱酯酶抑制剂”(或称“AChEI”)用于本文中指能通过抑制分解代谢酶乙酰胆碱酯酶(AChE)来增强胆碱能神经元功能的药物。该术语包括可逆的、拟可逆的和不可逆的AChEIs、以及选择性地抑制AChE的AChEIs、和较小选择性的AChEIs(例如，也靶向于丁酰胆碱酯酶BuChE)。优选地，用于本发明的方法和组合物中的AChEIs是可逆的或拟可逆的。用于本发明的方法和组合物中的AChEIs的具体实例包括但不限于，他克林(THA；1，2，3，4-四氢-9-氨基吖啶盐酸盐)、多奈哌齐、加兰他敏、利伐斯的明、石杉碱A、zanapezil、更斯的明、苯丝氨酸(phenserine)、phenethylnorcymserine(PENC)、cymserine、thiacymserine、SPH 1371(加兰他敏plus)、ER 127528、RS 1259和F3796。
应用于活性成分的术语“联合(combination)”用于本文中定义联合给药的、包含本发明的两种药物(即，1-氨基环己烷衍生物和AChEI)的单一药物组合物(制剂)或两种分开的药物组合物(制剂)，其中各自包含本发明的单一药物(即，1-氨基环己烷衍生物或AChEI)。
在本发明的含义中，术语“结合(conjoint)给药”用于指1-氨基环己烷衍生物和AChEI在一种组合物中同时给药，或者在不同的组合物中同时给药，或顺次给药。不过，对于考虑“结合”的顺次给药，1-氨基环己烷衍生物和AChEI必须隔开一段时间间隔给药，这样还可提供对于治疗、预防、阻止、延缓哺乳动物中与中枢神经系统(CNS)病症相关的行为障碍发展的开始和/或减少其危险的有益效果。例如，1-氨基环己烷衍生物和AChEI必须在同一天给药(例如，各自-每天一次或两次)，优选彼此在一小时之内，最优选同时给药。
应用于剂量或量的术语“治疗有效的”指在给药于需要其的哺乳动物时足以产生预期活性的化合物或药物组合物的量。关于包含1-氨基环己烷衍生物的药物组合物，本文中所用的术语“治疗有效量/剂量”与术语“神经学有效量/剂量”可互换使用，指在给药于哺乳动物时足以产生有效的神经病学反应即与CNS病症相关的行为障碍的改善的化合物或药物组合物的量/剂量。
涉及活性成分的量的术语“阈下的(subthreshould)”，指不足以产生反应的量，即低于最低有效量的量。在相同的上下文中术语“最适度以下的”意思指产生反应但没有达到其最大程度的活性成分的量，最大程度将以更高的量达到。
短语“可药用的”，与本发明的组合物结合使用时，指当给哺乳动物(例如人)应用时生理上可忍受的并且通常不产生不良反应的这类组合物中的分子实体及其它成分。优选地，本文中所用的术语“可药用”指经联邦或州政府批准的或者列在美国药典或其它通常公认的药典上的供哺乳动物等尤其是人用的。
应用于本发明药物组合物的术语“载体”指稀释剂、赋形剂或介质，活性化合物(例如，1-氨基环己烷衍生物)与其一起施用。这类药用载体可以是无菌液体，如水、盐水溶液、右旋糖水溶液、甘油水溶液和油，包括石油、动物来源的、植物来源的或合成来源的油，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。适宜的药用载体在“Remington′s PharmaceuticalSciences”中有描述，作者E.W.Martin，第18版。
本文中所用的术语“受治疗对象”指哺乳动物(例如，啮齿动物如小鼠或大鼠)。尤其该术语指表现有与CNS病症或脑损伤相关的行为障碍、或在上文的背景部分中与精神激动结合论述的前述根本的病症之一。
“反应者(responder)”定义为这样的患者：其在临床亚等级例如NPI等级上从基线(没有治疗)的变化有改善。例如，基线NPI大于4在应用美金刚时降低到明显较低的数、或降低到4或4以下的患者，为反应者。依据SIB等级的反应者指用美金刚治疗相对于不应用美金刚的患者评分增加的对象。依据ADCS-ADL等级的反应者指用美金刚治疗相对于不应用美金刚的患者评分增加的患者，或表现出任何症状或行为改善的患者。改变的ADCS-ADL19等级，评分的范围在0至54之间，评分越低表示功能损伤越大。依据CIBIC-plus等级的反应者定义为CIBIC-plus等于在应用美金刚之后“显著改善”、或“中度改善”、或“极微地改善”、或无变化”。评分为1-3表示改善，评分为4表示无变化，评分为5-7表示损伤恶化。
在优选的实施方案中，按照本发明的反应者是与未经治疗的对照人群相比用1-氨基环己烷治疗其行为症状改善的患者。例如，反应者是表现为事件的数目减少、严重程度的程度降低、或者没有错觉、幻觉、精神激动/攻击行为、抑郁/烦躁、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/淡漠、抑制解除、易激惹/不稳定性、异常的运动活动、夜间行为以及食欲/饮食改变。
术语“约”或“大约”通常指在给定值或范围的20％之内、更优选在10％之内、最优选在5％之内变化。另外，尤其在生物系统内，术语“约”指在约一个对数(即，一个数量级)之内，优选在两个给定值中的一个因素之内。
药用制剂和给药
结合本发明的方法，本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的1-氨基环己烷衍生物(如美金刚或neramexane)，其在单用或与治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)(如加兰他敏、他克林、多奈哌齐或利伐斯的明)联合和/或如果行为障碍为精神激动进一步与其它活性成分例如抗精神病药联合。本发明的组合物可进一步包含载体或赋形剂(所有可药用的)。所述的1-氨基环己烷衍生物和AChEI或抗精神病药的联合可配制成单一的组合物或两种分开的组合物，可将它们结合给药。优选地，将它们同时给药。可将该组合物配制用于一天一次给药或一天两次给药。因此，氨基环己烷衍生物可按一天两次(b-i-d)给药，AChEI可按一天两次(b-i-d)，对于各自的给药可以一种或两种不同的组合物形式进行。在另一实施方案中，氨基环己烷衍生物可按一天两次给药(b-i-d)给药而AChEI可一天一次给药(或者反过来)。在其它实施方案中，氨基环己烷衍生物和AChEI可以一种或两种不同的组合物形式各自给药一天一次。
当抗精神病药与氨基环己烷衍生物、或与氨基环己烷衍生物和AChEI两者联合时，可以使用类似的给药方案。抗精神病药通常以不同的剂量给药，取决于药物。以下为典型的抗精神病药的通常剂量：氯氮平-300-600mg/天；奥氮平-15-20mg/天；喹硫平-400-600mg/天；利培酮4-8mg/天；齐拉西酮-80-160mg/天。
优选地，1-氨基环己烷衍生物或1-氨基环己烷衍生物/AChEI以治疗有效量存在于所公开的组合物中。最佳治疗有效量应考虑给药的精确方式、药物的给药形式(from)、给药针对的适应症、涉及的治疗对象(例如，体重、健康状态、年龄、性别等)以及主管医师或兽医的偏爱和经验用实验方法确定。如本文中公开的，对于人的给药，1-氨基环己烷衍生物和AChEIs两者以适宜的形式给药，各药物的剂量为每天约1-200mg。更具体而言，1-氨基环己烷衍生物优选以5-60mg/天、尤其是10-40mg/天的剂量给药；AChEIs优选以1-40mg/天、尤其是5-24mg/天的剂量给药。在某些情况下施用次优选(suboptional)或阈下量的一种或其它的活性成分可能也是合乎需要的，这种给药也将在本发明范围之内。
本发明还提供一种制备药物组合物的方法，其包括将单独的或与治疗有效量的AChEI组合的1-氨基环己烷衍生物、和任选的一种或多种生理上可接受的载体和/或赋形剂和/或辅助物质混合。
给药
本发明的活性剂可以以含常规的无毒可药用载体的剂量单位制剂的形式口服、局部、胃肠外或经粘膜(例如，颊内、通过吸入或直肠)给药。应用口服途径通常合乎需要。活性剂可以胶囊、片剂等形式、或以半固体或液体制剂的形式口服给药(参见Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack 5 Publishing Co.，Easton，PA)。口服给药的药物可以时间控制释放的介质形式给药，包括扩散控制系统、渗透性装置、溶出控制基质以及可蚀性/可降解基质。通常1-氨基环己烷衍生物，即美金刚，将占制剂重量的0.1-99％，更具体而言对于用于注射的制剂为0.5-20％重量，对于适于口服给药的制剂为0.2-50％重量。
对于片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物成分可与无毒的、可药用的辅料结合，所述的辅料如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它还原性和非还原性糖、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如，十二烷硫酸钠)、着色剂和矫味剂、明胶、甜味剂、天然的和合成的树胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸盐)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。对于以液体形式的口服给药，药物组分可与无毒的、可药用的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、助悬剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性介质(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或精馏的植物油)、防腐剂(例如，对-羟基苯酸甲酯或丙酯或山梨酸)等结合。也可加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、枸橼酸)使剂型稳定。
片剂可用本领域公知的方法包衣。按上述方法制备的片心，也可用浓缩的糖溶液包衣，其中所述的糖的溶液可含例如阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等。另外，片剂也可用本领域技术人员已知的聚合物包衣，其中所述聚合物溶解于易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。可向这类包衣中加入着色剂以便容易区分含不同活性物质或不同量的活性化合物的片剂。
对于软胶囊制剂，可将活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬胶囊可含活性物质的颗粒，其中活性物质的颗粒使用上述用于片剂的辅料例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)纤维素衍生物或者明胶。也可将液体或半固体的药物填入硬胶囊中。
本发明的组合物也可采用微球或微胶囊的形式，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制得的(例如，参见美国专利5,814,344；5,100,669和4,849,222；PCT公开号WO95/11010和WO93/07861)。用于口服给药的液体制剂可采用例如溶液、糖浆、乳剂或混悬液的形式，或者它们可以为在临用前用水或其它合适的介质重建的干产品的形式。可将用于口服给药的制剂进行适当地配制以提供活性化合物的控制或延迟释放。口服定时控制释放的药用制剂的具体实例在美国专利5,366,738有描述。
用于口服的液体制剂可以是糖浆或混悬液的形式，例如，本文中描述的含约0.2％至约20％重量活性物质的溶液，糖与乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物平衡。任选地这类液体制剂可以含着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的其它辅料。
活性药物也可以脂质体给药系统的形式如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体给药。脂质体可由各种公知的磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成。
本发明的药物也可通过利用单克隆抗体作为单个(individual)载体与化合物分子偶联递送。也可将活性药物与作为靶向性药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基-天门冬酰胺(aspartamide)-苯酚、或棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，活性药物可与一类用于获得药物控释的可生物降解的聚合物偶联，其中可生物降解的聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚缩醛、聚羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联或两亲的嵌段共聚物水凝胶。
对于通过吸入的给药，本发明的治疗可以以从加压包装或喷雾器中的喷雾剂成品规格的形式借助于适宜的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体方便地递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供一种释放计量的量的阀确定。供吸入器或吹药器之用的例如明胶胶囊和药筒可以配制成含化合物和适宜的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明的制剂可胃肠外递送，即通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、表皮下(s.c.)、腹腔内(i.p.)、肌内(i.m.)、真皮下(s.d.)或真皮内(i.d.)给药、通过直接注射例如通过快速浓注或连续输注给药。用于注射的制剂可以以单位剂型的形式存在，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并含添加的防腐剂。该组合物可以采用诸如辅料、混悬液、溶液油性或水性介质中的乳剂的形式，并可以含配制试剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以为粉剂形式，用于在临用前用适宜的介质例如灭过菌的无热原的水重制。
通过注射肠胃外应用的溶液可以制备成活性物质的水溶性可药用盐的水溶液，优选浓度为约0.5％至约10％重量。这类溶液还可含稳定剂和/或缓冲剂并可以以各种剂量单位安瓿的形式方便地提供。
用于直肠用药的剂量单位可以是溶液或混悬液，或者可以制备成栓剂或保留灌肠剂、或明胶直肠胶囊的形式，其中保留灌肠剂包含与中性脂肪基质混合的活性物质，明胶直肠胶囊包含与植物油或石蜡油混合的活性物质。
如本文中公开的，1-氨基环己烷衍生物任选地与AChEI一起可以与可药用的且与活性成分相容的辅料混合。另外，需要时，制剂还可包含少量的辅助物质如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂和/或增强药物组合物效果的试剂。这类辅助分子可以以蛋白质的形式全身或局部递送，或通过编码分子的表达的载体的表达来递送。上述用于1-氨基环己烷衍生物和AChEIs递送的技术也可用于辅助分子的递送。
尽管本发明的活性剂可以以分份剂量的形式例如每天两或三次给药，但单次日剂量的每1-氨基环己烷衍生物和AChEI为优选，单次日剂量的两种治疗剂以一种组合物或以同时给药的两种分开的组合物为最优选。
本发明还包括制备药物组合物的方法，包括将1-氨基环己烷衍生物和/或AChEI与可药用载体和/或辅料混合。
用于治疗人的美金刚的适宜的每日剂量为口服给药时约0.01-10mg/kg体重和肠胃外给药时0.001-10mg/kg体重。
可用于本发明单位剂量中优选的1-氨基环己烷衍生物的具体量包括，例如，美金刚为5mg、10mg、15mg和20mg，neramexane为5mg、10mg、20mg、30mg和40mg。可用于本发明单位剂量中优选的AChEI的具体量包括，例如，利伐斯的明为1.5mg、3mg、4.5mg和6mg，加兰他敏为4mg、8mg和12mg，多奈哌齐为5mg和10mg。
在一实施方案中，5或10mg薄膜包衣的美金刚片剂对于10-40mg/天的剂量范围可以每天给药两次。不过，较低的和较高的剂量可以并已经在5-100mg/天范围内和5-200mg/天更宽的范围内给药。
本发明还提供一种包含一个或多个容器的药物包装或试剂盒，其中容器装有本发明制剂中的一种或多种成分。在一相关的实施方案中，本发明提供用于制备本发明药物组合物的试剂盒，所述试剂盒在首先容器中含1-氨基环己烷衍生物，在第二容器中含AChEI，任选地含将两种药物混合和/或组合物给药的说明书。试剂盒的每个容器还可任选地包含一种或多种生理上可接受的载体和/或辅料和/或辅助物质。与这类容器相关的可以是公告(notice)，其为管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机关建议的形式，该公告反映被用于人给药的制造、使用或销售的机关许可。
需要时，组合物可为包装或分配装置的形式，其可含一个或多个含活性成分的单位剂型。例如，该包装可包含金属或塑料箔，如泡罩包装。包装或分配装置可附有给药的说明。在相容的药用载体中配制的本发明组合物也可以在合适的容器中制备、放入，并标注适应症的治疗。
有效剂量测定和安全性评价
按照本发明的方法，本文中描述的药物组合物以治疗有效的剂量给药于患者，优选地有极微的毒性。叫做“定义”的片段为术语“神经学有效剂量”和“治疗有效剂量”提供定义。优选地，单用或与AChEI联合的1-氨基环己烷衍生物各自以一定的剂量使用，当联合时提供增强的作用，最优选是一种各个试剂单独给药时观察不到的作用。
本发明的1-氨基环己烷衍生物的效能可运用这样的体外药理学试验测定：结合于大鼠或人脑组织中的[3H]MK-801的取代、在培养的神经元和异源的表达系统中NMDA受体通道的阻断、体内抗惊厥作用、通道阻断和抗惊厥作用之间的相关性、脑缺血的防护、NMDA诱发的死亡的防护等的测量(例如参见美国专利5,061,703)。
本发明中AChEI的效能可运用诸如Ellman等描述的AChE活性的分光光度计测定的此类公知方法进行体外测定(Biochem.Pharmacol.，7：86-95，1961；也参见Wenk等，Life Sci.，2000，66：1079-1083)。
按照本领域公认的方法，然后使用小动物模型(例如小鼠或大鼠)在临床前研究中测定本发明化合物和组合物的有效剂量和毒性，其已在体外试验中很好地完成，其中1-氨基环己烷衍生物和AChEI两者都已经被认为是治疗有效的且其中这些药物可通过人临床试验建议的相同途径给药。
对于本发明的方法中使用的任何药物组合物，治疗有效剂量最初可由动物模型估算以获得包括IC50(即，供试化合物达到NMDA受体活性和/或在脑相关区域中AChE酶活性的最大抑制一半的浓度)的循环血浆浓度范围。由动物系统获得的剂量反应曲线然后用于在人中测定初步临床研究的试验剂量。在各组合物的安全性测定中，给药的剂量和频率将符合或超过供临床试验之用预期的剂量和频率。
如本文中所公开的，测定本发明组合物中组分的剂量以确保连续或间歇给药的剂量不超出考虑试验动物中的结果和患者的个别病症之后确定的量。具体剂量自然根据给药方法、患者或受治疗动物的状况如年龄、体重、性别、敏感性、饲料、给药时间、联合使用的药物以及疾病的严重程度而变化。在一定条件下适宜的剂量和给药时间可通过基于以上所述的指数的测试来确定，但可根据开业医师的判断和各个患者的情况(年龄、总的状况、症状的严重程度、等)精确化和最终决定。按照标准的临床操作。如本文中公开的，1-氨基环己烷衍生物的适宜剂量通常为每kg体重0.05-1.00mg，AChEI的适宜剂量通常为每kg体重0.015-0.57mg。
本发明组合物的毒性和疗效可通过在实验动物中的标准药学方法来测定，例如通过测定LD50(50％个数的致死剂量)和ED50(50％个数的治疗有效剂量)。治疗效应和毒性效应之间的剂量比为“治疗指数”，它可用比值ED50/ID50来表示。显示大的治疗指数的组合物为优选。
从动物研究中获得的数据可用于配制一系列是供人用的剂量。1-氨基环己烷衍生物和AChEI在人体内的治疗有效剂量优选在包括几乎没有毒性的ED50的循环浓度范围内。例如，这种治疗有效的循环浓度对于美金刚为1μM而对于他克林(AChEI)为8-30nM(Roberts等，Eur.J.Clin.Pharmacol.，1998，54：721-724)。该给药量可在此范围内根据应用的剂型和采用的给药途径而变化。理想地，各药物的单次剂量应每天使用。
本发明的药物联合不仅在相对低剂量下是高效的而且具有低毒性和几乎不产生副作用。实际上，本发明的AChEIs唯一常见的副作用是微小的胃刺激(例如恶心、腹泻或呕吐)，而由应用本发明的1-氨基环己烷衍生物引起的最常见的副作用是微小的运动和认知缺损(例如反映在恶心、呕吐、眩晕或意识错乱中)。
治疗实施例
以下治疗实施例是用来说明本发明而不是限制其范围。
治疗实施例1： 在患中度至重度阿尔茨海默氏病的患者中美金刚对 行为结果的影响
将患中度至重度AD的患者随机分成安慰剂组或每天以20mg美金刚治疗28周的组。第一效能变量是基于临床医师的面谈对变化的印象加上护理人员提供的信息(CIBIC-Plus)和对重度痴呆所改变的阿尔茨海默病合作研究日常生活活动记录(ADCS-ADL)。第二效能变量包括严重的损伤(SIB)和神经精神病学记录(NPI)。评价基线和终点之间的治疗差别。未完成的观察采用最近的在前观察结果(结转的(carried forward)最后观察结果-LOCF)。在漏失值没有被替换的情况下只利用所观测的值也对结果进行分析(所观察到的病例(OC)的分析)。AD患者(N＝252)，(67％为女性，平均年龄＝76岁)随机地来自32个美国临床中心。这些患者中，181名完成了该研究(72％)并在第28周时进行了评价。七十一名患者提前中止了治疗(42名接受的是安慰剂，29名接受的是美金刚)。在CIBIC-Plus上的变化美金刚比安慰剂有利(P＝0.06 LOCF，P＝0.03 OC)。在ADCS-ADL(P＝0.02 LOCF，P＝0.003 OC)和SBI(P＝＜0.001 LOCF，P＝0.002 OC)上接受美金刚治疗的患者恶化比接受安慰剂治疗的患者少。在第28周时NPI变化评分在统计上是显著的。取决于分析的类型，发现在两个方面：精神激动(p＝0.008 LOCF)和错觉(p＝0.04 LOCF)有这种益处或仅仅对精神激动(p＝0.023 OC)有这种益处。对精神激动的分析结果还出现在接受美金刚治疗的在基线时有和没有行为症状的患者的二分分析(dichotomised analyses)中。美金刚与重大的不良反应无关。该研究支持了在中度至重度AD(一种与患者苦恼和护理人员负担相关的状态，其它治疗不能达到)中抗谷氨酸能的治疗方法和与之相关的行为障碍的治疗。
方法
患者
按照精神病的诊断和统计手册(DSM-IV)(美国精神病学协会，精神病的诊断和统计手册，第4版，华盛顿：美国精神病学协会；1994)和国家神经和交际障碍和发作研究所及AD和相关病症协会(NINCDS-ADRDA)的标准(McKhann G，Drachman D，Folstein M，Katzman R，Price D，Stadlan EM，阿尔茨海默氏病的临床诊断：由卫生和公共事业关于阿尔茨海默氏病专题研究组部门成立的NINCDS-ADRDA工作组的报告，Neurology 1984；34：939-44)招收了至少50岁的很可能有AD的社区居住患者。合格中选标准包括：基线微精神状态检验(MMSE)得分为3-14(Folstein MF，Folstein，SE，McHugh，PR，Mini-mental state.Apractical method for grading the cognitive state of patients forthe clinician.J Psychiat Res 1975；12：189-98.)，在整体恶化等级(GDS)上二为5或6级(Reisberg B，Ferris SH，de Leon MJ，Crook T，TheGlobal Deterioration Scale for assessment of primary degenerativedementia.Am J Psychiatry 1982；139：1136-9.)，在功能评价分级(FAST)上为6a级或更高(Sclan SG，Reisberg B，Functional assessmentstaging(FAST)in Alzheimer′s disease：reliability，validity，andordinality.Int Psychogeriatr 1992；4 Suppl 1：55-69.)仪器检测，表明存在与痴呆相关的缺乏进行一种或多种基本的日常生活活动的能力。患者有可靠的护理人员和做过最近的(12月之内)计算层析成象(CT)或磁共振成象(MRI)。
排除有血管性痴呆、痴呆或次于非AD病症的显著的神经系统疾病、严重的抑郁性障碍、或在改进的Hachinski Ischemic评定量表(HIS)上评分＞4的患者(Rosen WG，Terry RD，Fuld PA，Katzman R，Peck A.Pathological verification of ischemic score in differentiation ofdementias.Ann Neurol 1980；7：486-8.)。排除有临床上显著的伴发的医学共发病(co-morbidity)或实验室诊断异常的患者，因为他们是接受特定的伴随药物(抗惊厥剂、抗似帕金森氏病的治疗剂、安眠药、抗焦虑药、安定药、拟胆碱药或任何其它的研究化合物)的患者。对于抗抑郁药稳定至少2月的患者是合格的，水合氯醛可被用作镇静剂/催眠剂，但不是在评价的24小时之内使用。
研究设计
在该28周的、双盲、平行组研究中，患者被随机分组接受美金刚(20mg/天)或等同的(identical)安慰剂。随机分组通过采用第3.1版的RANCODE位点法和以4块进行分级(stratified)，位点对随机化过程不公开。如果据研究医师看继续下去意味着有医学危险，或者如果他们拒绝正在进行的参与，则中止患者的随机治疗。要求早期退出的在提前中止时完成终点测量并在第28周返回进行“追溯的漏失访问”，它包括所有的终点评价。
效能变量
预先指定的效能变量是：(1)基于临床医师的面谈对变化的印象加上护理人员提供的信息(CIBIC-Plus)的整体评分，(2)对于较严重的痴呆而言所改进的阿尔茨海默病合作研究日常生活活动记录(ADCS-ADL)中基线的变化(ADCS-ADLsev)，(3)SIB(严重的损伤)和(4)神经精神病学记录(NPI)。关于这些临床评价等级的说明参见上文。在基线、研究中期(第12周)和在治疗结束时(第28周)进行评价，或者在提前中止时进行评价，当可能时进行第28周时的追溯漏失访问。
关于分析的统计方法和人群
预先确定的效能分析建立在那些随机分组的患者的基础之上，他们接受了至少一次基线后的评价。该分析既包括完成研究的对象又包括那些提前中止其随机治疗的对象。对于后者，第28周的效能观察结果按照最后一次得到的观察结果(LOCF)输入(imputed)(Gillings D，Koch G.The application of the principle of intent-to-treat to theanalysis of clinical trials.Drug Inf J 1991；25：411-424.)。还进行了补充分析以修正漏失值。基于所有在第28周可获得评价的随机治疗的患者还进行了所观察的病例(OC)分析。采用从基线的变化，通过独立样本的Wilcoxon-Mann-Whitney检验法对效能结果进行了分析。没有中间(interim)分析。预先规定的反应者组定义为在CIBIC-Plus上有改善或没有表现出恶化和在ADCS-ADLsev或SIB上有改善或没有恶化的患者。在安全性分析中包括所有的患者。所有报告的p值都是两方面的(two-sided)。
结果
研究人群
345名患者中，252名是随机化的。七十一名患者(42名接受安慰剂，29名接受美金刚)在第28周之前中止了他们的随机治疗，其余的181名完成了该研究的双盲部分。五名受治疗对象由于没有进行基线后评价被排除在ADCS-ADL(CIBIC-plus)分析之外。71名中止治疗的受治疗对象中只有5名返回进行第28周的追溯漏失访问。在17％的安慰剂治疗患者和10％的美金刚治疗患者中由于不良反应早期中止治疗。
该研究人群的平均基线MMSE评分是7.9。
实施例1：人群统计特征值
MMSE＝微精神状态检查
SIB＝严重的损伤
ADCS-ADL＝阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动记录
效能
对基线评分和基于效能变量在LOCF和OC上分析的结果进行评价。在终点(平均差，0.3，P＝0.06)和第28周时(平均差，0.4，P＝0.03)的CIBIC-Plus评分证明美金刚的有效性。
两组在基线时的ADCS-ADL总分相似(安慰剂为27.4而美金刚为26.8)。在终点和第28周时，与安慰剂组相比美金刚组有明显少的恶化(LOCF，平均差，-2.1，P＝0.02，OC，平均差，-3.4，P＝0.003)。
两组在基线时的SIB总分相似(安慰剂为27.4而美金刚为26.8)。在终点和第28周时，与安慰剂组相比美金刚组有明显少的恶化(LOCF，平均差，-2.1，P＝0.02，OC，平均差，-3.4，P＝0.003)。
利用所有的患者依据总分和范围(domains)对NPI数据进行分析然后对在基线时有和没有行为症状的进行二分(dichotomised)。NPI总分表明与安慰剂治疗的患者相比美金刚治疗的患者受益。取决于分析的类型，发现在两个方面：精神激动(p＝0.008 LOCF)和错觉(p＝0.04LOCF)有这种益处，或者仅仅对精神激动(p＝0.023 OC，cf.表1)有这种益处。该精神激动的分析结果还出现在对接受美金刚治疗的在基线时有和没有行为症状的患者的二分分析(dichotomised analyses)中。与NPI的精神激动方面的结果一致的是下面的观察结果：与安慰剂治疗的患者相比美金刚治疗的患者经历精神激动的不良反应明显较少(分别是18％对32％；p＝0.02)，尽管美金刚治疗的患者在基线时有行为症状的多于安慰剂治疗的患者。
表1：用美金刚治疗的阿耳茨海默氏病患者依据范围(domain)在NPI中的变化(基线至第28周)。
依据范围的NPI，ITT，OC C
ITT-用于治疗研究的人群
OC-所观察的病例
讨论
该研究提供了证据：降低谷氨酸诱导的兴奋性中毒之NMDA受体调节能减轻AD中的行为症状。这种新的神经化学方法不同于所有目前认可的对于AD和与之相关的行为障碍的治疗的拟胆碱作用机理。
通常进行反应者分析(个体反应者的比率)以评价结果的临床相关性。在本发明的研究中，在预先确定的多个终点反应者标准中观察到显著性差异。在认知与功能方面观测到的治疗效果似乎转化为行为(在AE报告中较少的精神激动)和护理人员(花费较少时间帮助)的减轻。
治疗实施例2： 在患中度至重度阿尔茨海默氏病的患者中美金刚与 多奈哌齐联合给药对行为结果的影响
在正在进行多奈哌齐治疗的中度至重度阿尔茨海默氏病患者中(N＝404)进行24周的、双盲、安慰剂对照试验并随机地分成美金刚组或安慰剂组。采用在基线时、第12周时和最后的访问时(第24周)进行的NPI对行为症状进行评价。该试验已经确定了美金刚在功能、认知和整体测量上的益处。统计分析基于ITT人群，采用结转的(carried forward)最后观察结果(LOCF)和所观察的病例(OC)方法进行。
在行为(NPI)测量上观察到有中度至重度阿尔茨海默氏病(进入时MMSE平均值为10)的患者中美金刚与稳定剂量的常用的AChEI联合的治疗益处。在依据NPI测量的12单项行为的范围中，与安慰剂相比美金刚治疗导致在精神激动/攻击行为、易激惹性/不稳定性以及食欲/饮食改变方面显著改善。
方法
参与者
该研究有四百零四名参加，其中所述患者按照国家神经病学和交际障碍和发作研究所-阿尔茨海默病及相关病症协会(NINCDS-ADRDA)对中度至重度疾病的标准诊断很可能有AD。包括的标准如下：在筛查和在基线时微精神状态检查(MMSE)评分为5-14；最小年龄为50岁；最近的MRI或CT扫描符合很可能有AD的诊断结论；关于AChEI治疗，方案规定其为多奈哌齐，在参加该试验之前超过6个月并且在参加该试验之前保持稳定的剂量(5-10mg/天)至少3个月；试验期间有知识渊博和可靠的护理人员陪伴患者进行研究访问和监督研究试剂的施用；居住在社区；具有走动或辅助走动(即步行者或借助手杖)的能力；和稳定的医学病症。
患者由于下述原因被排除在外：临床上的明显原因；缺乏B12或叶酸；活动性肺、胃肠道、肾、肝、内分泌或心血管疾病；其它精神病学或中枢神经系统病症；CT或MRI证明为临床上明显的不可能是AD的中枢神经系统病症；由其它器质性疾病并发的痴呆；或在筛查时改变的Hachinski Ischemia Score30大于4。
干预性治疗(Interventions)
这是一个预期的、随机的、安慰剂对照的、平行供给(parallel-arm)的、固定剂量的试验，其中参与者被分配进行双盲治疗24周，在随机治疗之前有1-2周单盲的、安慰剂引入阶段。美金刚的起始剂量为5mg/天，在双盲治疗的最初的3周内增加至20mg/天。在整个研究期间所有患者将以表列值(entry)剂量保持其方案规定的AChEI治疗。从第3周到双盲治疗的第8周末，因为患者经受限制剂量的不良反应允许对美金刚治疗进行暂时的剂量调整。要求所有的美金刚治疗患者到第8周结束时接受20mg/天的目标(target)剂量，在那时不能耐受该目标剂量的患者中止试验。
患者被随机地分配到互换的四块中接受两种治疗之一的治疗。在每次访问时将不公开的研究药物在发泡包装中提供给每个试验点供分配。试验期间不揭盲。依从性监测通过药丸计数进行，两个试验组中95％以上的患者有＞75％的依从性(安慰剂/AChEI治疗组为95％而美金刚/AChEI治疗组为96.5％)。
目的
第一目的是在接受稳定剂量的AChEI的有中度至重度阿耳茨海默氏型的痴呆患者中将美金刚的效能与安慰剂比较。第二目的是检验效能的其它测量和评价在这些患者中美金刚的安全性和耐受性。
结果(Outcomes)
在筛查时、基线时、以及在第4、8、12、18和24周结束时得到认知、功能、整体以及行为的结果。提前中止的参与者进行了最终评价。效能参数是在SIB上从基线的变化、在第24周时改变的ADCS-ADL记录评分以及NPI。这里使用了NPI中的12项表现(version)，总评分在0-144的范围内。评分越高反映症状越重。在基线时、在第12周结束时以及在最终的访问时对NPI进行评价。
样本量
假定作用度量(effect size)为0.35，在每个治疗组中至少170名患者的样本量在α为.05的水平(两侧的)提供90％的置信(power)，基于对在SIB和ADCS-ADL两者的记录评分中从基线到第24周时的变化的两个样本的t检验。
统计方法
在统计分析中考虑三个人群。随机化人群由所有随机进入该研究中的参与者组成(n＝404)；安全性人群由所有接受双盲研究药物中至少一种剂量的随机化的参与者组成(n＝403)；打算治疗(ITT)的人群由安全性人群中完成了至少一次基线后SIB或ADCS-ADL评价的参与者组成(n＝395)。所有效能分析都以ITT人群为基准。对于缺失数据的输入(imputation)采用最后一次观察结果结转(LOCF)进行主要效能分析。支持性分析采用所观察的病例(OC)方法进行。
结果(RESULTS)
参与者
在参加该研究的404名患者中，201名被分配至安慰剂/AChEI组而203名被分配至美金刚/AChEI组。美金刚/AChEI组中完成该研究的参与者(n＝172；85.1％)多于安慰剂/AChEI组(n＝150；74.6％；p＝.011)。在基线时两组的人群统计和临床特征值在表2中概括。
表2.在基线时的人群统计和临床特征值
Figure A20058000675900481
**p＜.01与安慰剂/AChEI比较
Figure A20058000675900482
多奈哌齐
MMSE＝微精神状态检查
SIB＝严重的损伤
ADCS-ADL＝阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动记录
NPI＝神经精神病学记录
BGP＝老人病患者的行为等级量表
效能
在以下给出的所有测量结果中观察到美金刚/AChEI联合治疗相对于安慰剂/AChEI治疗有统计上显著的益处。表3总结了在第24周和在终点时的效能结果，对于ITT人群采用OC和LOCF两种方法给出结果。
表3.在第24周(OC)和在终点(LOCF)时的效能结果
Figure A20058000675900491
*p＜.05；**P＜.01；***p<.001与安慰剂/AChEI比较
Figure A20058000675900492
算术平均值
ITT＝用于治疗研究的人群
SE＝标准误差
OC＝所观察的病例法
LOCF＝结转的最后观察结果法
SIB＝严重的损伤
ADCS-ADL＝阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动记录
CIBIC-Plus＝基于临床医师的面谈对变化的印象加上护理人员提供的信息
NPI＝神经精神病学记录
BGP＝老人病患者的行为等级量表
采用LOCF法分析显示美金刚/AChEI在SIB(p＜.001)和ADCS-ADL(p＝.028)上相对于用安慰剂/AChEI治疗有统计上显著的益处，采用OC法分析同样如此(对于SIB p＜.001，对于ADCS-ADL p＝.020)。
与安慰剂/AChEI组相比美金刚/AChEI组的总NPI评分在第24周时明显较低(采用OC和LOCF两种方法p<.01)，表示在美金刚/AChEI组中的患者有较少的行为障碍和精神病学症状。总NPI评分随时间的平均变化表明在第12周时(p<.001，采用OC法)和在第24周时(p=.01，采用OC法)以及在终点时(p=.O02，采用LOCF法)两组之间的差异是统计上显著的。
使用在基线时和在第24周时得到的NPI对行为症状进行评价。观察到统计上显著的治疗差异：在美金刚治疗的患者中行为障碍和精神病学症状减少而在安慰剂治疗治疗患者中恶化。证实在第24周时有统计上显著的治疗差异的NPI范围(domains)是精神激动/攻击行为(p<0.001)和易激惹性/不稳定性(p=0.003)。参见表4.″。
表4：接受美金刚和多奈哌齐治疗的患者依据范围(domain)在NPI中的变化(基线至第24周)。
依据范围的NPI，ITT，OC
ITT-用于治疗研究的人群
OC-所观察的病例
讨论
这是检验在AD患者中NMDA受体拮抗剂和稳定剂量的方案规定的AChEI双重治疗益处的首次预期的、双盲的、安慰剂-对照研究。在居住在社区的有中度至重度AD的患者中用美金刚/AChEI治疗优于用安慰剂/AChEI治疗。与安慰剂/AChEI相比，美金刚和AChEI联合治疗中认知功能、日常生活活动、行为和临床上的整体状态的测量都显著改善。用美金刚/AChEI治疗导致认知功能相对于基线值改善，而用安慰剂/AChEI治疗在6个月的试验期间伴随进行性的认知衰退。
结论
该试验的结果确认了美金刚在治疗有中度至重度AD的患者的行为障碍中的安全性和效能并证明在这些患者中用美金刚伴AChEI治疗优于用AChEI单独治疗。
治疗实施例3
该实施例给出五(5)个临床试验的结果，其中两个在上面的实施例1(MZ-9065)和实施例2(MD-02)中作了描述。另外，给出了两个额外的试验、MD-01、MD-10和MD-12的结果。
MD-01：MD-01是一个评价美金刚作为单一治疗用于对有中度至重度AD的患者持续24周的治疗的试验。大约350名患者参加。采用严重的损伤(SIB)、日常生活的评价(ADL)和CIBIC-plus Scales评价效能。
MD-10：MD-10是对美金刚在轻度至中度的阿耳茨海默氏型痴呆患者中的安全性和效能的随机化、双盲、安慰剂对照的评价。MD-10的主要终点是ADAS-cog和CIBIC-plus。MD-10的其它终点包括ADCS-ADL、NPI和RUD(痴呆中的资源利用)。
MD-12：MD-12是对美金刚在轻度至中度的阿耳茨海默氏型痴呆患者中的安全性和效能的随机化、双盲、安慰剂对照的评价，其中所述患者正接受稳定的长期剂量的胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利伐斯的明或加兰他敏)。MD-12的主要终点是ADAS-cog和CIBIC-plus。MD-12的其它终点包括ADCS-ADL23、NPI、MMSE和RUD(痴呆中的资源利用)。
通过分析NPI精神激动亚等级(subscale)评分＞4(较小激动)的人群和NPI评分＜4(较激动)的人群患者评价五组美金刚试验。对于各NPI人群，使用美金刚和安慰剂治疗的患者的最小二乘方(LS)平均差计算在SIB、ADAS-cog和/或ADL中的变化。类似地，对于NPI人群，对CIBIC-plus结果计算美金刚和安慰剂之间的原平均差(raw mean difference)。
对于第一效能测量值采用双向协方差分析(ANCOVA)以试验组和中心作为两个因素、基线评分作为协变量在美金刚和安慰剂之间进行比较。在试验结束时完成LOCF归因法和OC法两种方法。
对于第二效能测量值采用双向协方差分析(ANCOVA)以试验组和中心作为两个主要影响因素、基线评分作为协变量在美金刚和安慰剂之间进行比较。通过访问计算描述统计学。再一次，采用LOCF归因法和OC法两种方法完成了所有的分析。
对ANCOVA的结果利用相应标准误差(SE)的每个治疗组的最小二乘方(LS)均值、相应的95％置信区间的在最小二乘方均值中的治疗间(第2-24周)差异求和，治疗间的p值相应于SAS III型平方和。
在数据表5-19中，MD-01、MD-02、MD-10和MD-12研究的整个美金刚对安慰剂栏使用ANCOVA模型，以基线总分作为协变量、治疗和研究中心作为SIB、ADL或ADAS-cog的因素；研究中心的CMH试验对照用于CIBIC-Plus。对于MZ-9605，结果建立在算术平均数和Wilcoxon-Mann-Whitney试验的基础之上。精神激动评分栏/NPI/抗精神病药栏，除CIBIS-Plus之外，计算ANCOVA模型中小组内的p值和LS平均差，其中以基线总分作为协变量、小组(是/不是)、治疗以及小组干扰治疗作为因素。对于CIBIS-Plus，采用研究中心的CMH试验对照计算小组内的p值和原平均差。
结果(RESULTS)
MD-02：对于MD-02，评分大于等于4(更激动)有精神激动的患者人数为60，其中30名接受安慰剂和30名接受美金刚。评分小于4有精神激动的患者人数为334，其中大约有一半接受美金刚和一半接受安慰剂。
SIB(MD-02)。根据美金刚和安慰剂之间的差异测定治疗效果，测量两组NPI人群之间的治疗效果。在NPI≥4和尤其NPI＜4两组人群中美金刚治疗组表现出相对于安慰剂治疗组有改善(分别是：LS均值3.8，p＝0.0834；且LS均值3.6，p＝0.0003)，两组的总体LS均值为3.6。混合人群显示出美金刚相对于安慰剂有明显的改善(p＜0.001)。结果显示在表5中。
ADCS-ADL(MD-02)在ADCS-ADL中的变化反映用美金刚治疗的两组NPI人群有改善(NPI≥4-LS均值2.1，p＝0.2065，NPI＜4-LS均值1.2，p＝0.0790)，两组人群之间的差异显示出较大的差异，即在NPI≥4小组中用美金刚治疗改善更大。两组的总体LS均值为1.40。混合人群中在美金刚治疗组和安慰剂治疗组之间响应的总体差异是显著的(p＝0.028)。参见表5。
CIBIC-plus(MD-02)在CIBIC-plus中的变化反映对于NPI＜4的小组美金刚相对于安慰剂响应有显著的改善(原均值-0.3，p＝0.0311)，在NPI≥4的人群中也有改善(原平均差-0.1，p＝0.6875)，两个NPI组的总响应是显著的(p＝0.029)，美金刚相对于安慰剂更有利(原平均差-0.27)。参见表5。
MD-01：对于MD-01，评分大于等于4(更激动)有NPI的患者人数为68，其中34名接受安慰剂和34名接受美金刚。评分小于4有NPI的患者人数为约267，其中大约有一半接受美金刚和一半接受安慰剂。
SIB(MD-01)与MD-02相似，美金刚和安慰剂治疗人群之间在SIB中的差异更激动的NPI≥4小组(LS均值4.65，p＝0.0602)比较小受损的NPI＜4小组更显著(LS均值-0.15，p＝.9017)，且对于混合的子群也有改善(LS均值0.60，p＝0.616)。结果显示在表6中。
ADCS-ADL(MD-01)NPI≥4的小组在ADL评分中的变化为LS均值1.18(p＝0.4286)，美金刚治疗组有较高的评分(即，更大的改善，-3.2V.，而安慰剂为组-2.2)。不过，NPI≥4的小组比NPI＜4的小组美金刚相对于安慰剂有更大的LS平均差例如改善(LS均值0.36，p＝0.6299)。总体上，该混合组的LS均值为0.70(p＝0.282)。参见表6。
CIBIC-plus(MD-01)在NPI≥4人群中美金刚和安慰剂之间不存在原平均差(原均值0，p＝0.1764)，在NPI＜4小组中观察到微小的差别(原平均差-0.2，p＝0.3094)。混合人群显示出趋向于显著性的改善(原平均差-0.30，p＝0.182)。参见表6。
MD-12：对于MD-12，NPI评分大于4(更激动)的患者人数为约45，其中一半接受安慰剂和一半接受美金刚。NPI评分小于4的患者人数为约380，其中大约有一半接受美金刚和一半接受安慰剂。
ADAS-cog(MD-12)对于该研究，ADAS-cog代替SIB作为认知终点。评分的范围在0-70之间，较低的评分表示严重程度较小而评分为70表示最坏的认知缺损。两个小组中LS均值之间的差异在NPI≥4小组中为-0.27而在NPI＜4小组中为-0.72。总体上，差异为-0.70。参见表7。
ADCS-ADL(MD-12)。在NPI≥4的子群中LS均值(3.54)明显高于NPI＜4子群的LS均值(-0.56)。参见表7。
CIBIC-plus(MD-12)。在NPI≥4的组中美金刚和安慰剂之间不存在差异而在NPI＜4的小组中存在极微小的差异(LS均值-0.1)。参见表7。
MZ-9605：对于MZ-9605，精神激动评分大于4(更激动)的患者人数为约54，其中一半接受安慰剂和一半接受美金刚。NPI评分小于4的患者人数为约200，其中大约有一半接受美金刚和一半接受安慰剂。
SIB(MZ-9605)该试验表明NPI≥4的小组中美金刚和安慰剂治疗患者之间在SIB方面有显著的改善(LS均值14.05，p＝0.0001)。类似地，在NPI＜4的小组中观察到显著的改善(LS均值3.75，p＝0.03250)，但没达到在“更激动的”NPI≥4小组中观察到的程度，后一小组从安慰剂组的-14.4改善至美金刚组的-0.5，而NPI＜4小组由安慰剂组的-8.5改善至美金刚组的-4.8。总体上，用美金刚治疗的患者之间的改善是非常显著，均值5.91(p＝.0003)。参见表8。
ADCS-ADL(MZ-9605)与SIB相似，在更激动的人群中LS均值是显著的，表明用美金刚治疗有改善(LS均值4.97，p＝0.0050)。在NPI＜4的小组中也观察到改善(LS均值1.18，p＝0.1983)。当施用美金刚时与NPI小组相比，NPI≥4的小组有较高的总评分(即，改善)，-1.2(从-6.2向上)，其中NPI小组的评分改善到-3.5(从-4.8向上)。总体的混合改善是显著的(LS均值2.06，p＝0.0217)，由-5.08改善至-3.02。参见表8。
GIBIC-plus(MZ-9605)两个NPI小组之间的原平均差显示用美金刚治疗有改善。NPI≥4小组显示出在CIBIC-plus中评分从安慰剂组的4.9降低至4.4(例如，改善)(原均值-0.5，p＝0.8330)，NPI＜4小组显示出从安慰剂组的4.7降低至美金刚组的4.5(原均值-0.2，p＝0.3350)。混合组显示出总体的降低，从4.73降低至美金刚组的4.48(原平均差-0.25)，趋势接近显著性(p＝0.0644)。参见表8。
MD-10：对于MD-10，NPI评分大于4(更激动)的患者人数为约44，其中一半接受安慰剂和一半接受美金刚。NPI评分小于4的患者人数为约349，其中大约有一半接受美金刚和一半接受安慰剂。
ADAS-cog(MD-10)对于该研究，ADAS-cog代替SIB作为认知终点。两个小组中LS均值之间的差异在NPI≥4小组中为-1.39而在NPI＜4小组中为-1.87。总体上，LS平均差-1.90是显著的(p＝0.003)。参见表9。
ADCS-ADL(MD-10)。ADAS-ADL显示两个小组中的LS之间有差异，在NPI≥4子群中为-2.66而在NPI＜4子群中为0.65。总体上，差异为0.10。参见表9。
CIBIC-plus(MD-10)。在NPI≥4的组中美金刚和安慰剂之间不存在差异但在NPI＜4的小组中存在差异(LS均值-0.36)。参见表9。
上述结果表明在较高的NPI精神激动次量表评分的中度至重度AD患者中在认知和功能终点方面平均差增大，或更显著的改善。在受损更大的有轻度至中度AD的患者中也观察到在功能终点方面增大的平均差(ADAS-ADL MD-12)。总之，这些数据表明美金刚对于在有AD的患者中减轻精神激动有效。
治疗实施例4
将在上述同样的五个试验中的患者在第二分析中分成两个小组，NPI总分处于顶端四分值(≥75％)那些或在基线时更严重受损的那些、和NPI总分＜75％或在基线时较小严重的损伤的那些。类似于实施例1中的方法，采用在SIB(认知终点)中的变化和在ADCS-ADL(功能终点)中的变化、采用LS均值评价结果。采用原均值评价在CIBIC-plus(整体终点)中的变化。
MD-02：对于MD-02，NPI评分大于75％(受损更大的)的患者人数为102，其中52名接受安慰剂和50名接受美金刚。NPI评分＜75％四分值的患者人数为292，其中大约有148名接受美金刚和144名接受安慰剂。
SIB(MD-02)。根据两组NPI人群之间美金刚和安慰剂的差异确定治疗效果。在NPI≥75％和尤其NPI＜75％两组人群中美金刚治疗组表现出相对于安慰剂治疗组有改善(分别是：LS均值6.1，p＝0.0003；LS均值2.5，p＝0.0108)。混合人群总体的LS均值是显著的，为-3.40(p＜0.001)。结果显示在表10中。
ADCS-ADL(MD-02)。用美金刚治疗两组NPI人群也都有改善(NPI≥75％-LS均值1.73，p＝0.1642，NPI＜75％-LS均值1.17，p＝0.1089)，在受损更大的NPI≥75％人群中差异更大。混合人群中在美金刚治疗组和安慰剂治疗组之间响应的总体差异是显著的(p＝0.028)，LS均值为-1.40。参见表10。
CIBIC-plus(MD-02)。在CIBIC-plus中的变化反映对于NPI≥75％的小组美金刚相对于安慰剂响应有改善(原均值-0.3，p＝0.4857)，在NPI＜75％的人群中也有改善(原平均差-0.2，p＝0.0943)，两个NPI组的总响应是显著的(p＝0.027)，美金刚相对于安慰剂更有利(原平均差-0.25)。参见表10。
MD-01：对于MD-01，NPI评分处于顶端四分值(≥75％-受损更大的)的患者人数为90，其中35名接受安慰剂和55名接受美金刚。NPI评分在＜75％四分值范围内的患者人数为约245，其中大约有115或116名接受美金刚和130名接受安慰剂。
SIB(MD-01)。与MD-02相似，更激动的NPI≥75％小组(LS均值3.5，p＝0.1073)中美金刚和安慰剂治疗人群之间在SIB中的差异比在较小激动的NPI＜75％小组(LS均值0.3，p＝0.7998)中更显著。两个子群的混合LS平均差为0.60(p＝0.616)。结果显示在表11中。
ADCS-ADL(MD-01)。NPI≥75％小组在ADL评分中的变化为LS均值-0.05(p＝0.9685)。在NPI＜75％的人群中的变化为LS均值0.87(p＝0.2652)。总体上，该混合组的LS均值为0.70(p＝0.282)。参见表11。
CIBIC-plus(MS-01)。在NPI＞75％人群中美金刚和安慰剂之间存在原平均差(原均值-0.2，p＝0.3486)并对美金刚有利，类似地，在NPI＜75％小组中观察到有改善(原平均差-0.2，p＝0.2040)。混合人群显示出有利于美金刚的接近显著性的差异(原平均差-0.30，p＝0.182)。参见表11。
MZ-9605：对于MZ-9605，精神受损评分大于75％(受损更大的)的患者人数为约66，其中31名接受安慰剂和35名接受美金刚。精神激动评分小于75％的患者人数为约186，其中大约有91名接受美金刚和95名接受安慰剂。
SIB(MZ-9605)。该试验表明NPI≥75％的小组中美金刚和安慰剂治疗患者之间在SIB中有显著的改善(LS均值13.3，p＝0.0001)。类似地，在NPI＜75％的小组中也观察到用美金刚治疗有改善(LS均值3.36，p＝0.0630)。总体上，在用美金刚治疗的两组患者之间的改善是非常显著，均值5.91(p＝0.0003)。参见表12。
ADCS-ADL(MZ-9605)。与SIB相似，在受损更大的NPI≥75％人群中LS均值是显著的，表明用美金刚治疗有改善(LS均值-3.47，p＝0.0305)。与SIB相似，在NPI＜75％小组中也观察到有改善(这由较低的评分显示，LS均值1.48，p＝0.1200)。总体的混合改善是显著的(LS均值2.06，p＝0.0217)，由安慰剂组的-5.08改善至美金刚组的-3.02。参见表12。
对于ADCS-ADL，由基线信号的正变化显示用美金刚治疗有改善。MD-02和MZ-9605的结果非常一致，用美金刚治疗有改善，尤其是在MZ-9605中。MD-01也显示用美金刚治疗倾向于改善。
CIBIC-plus(MZ-9605)。在NPI≥75％人群中美金刚和安慰剂之间存在原平均差(原均值-0.4，p＝0.4720)并对美金刚有利，类似地，在NPI＜75％小组中也观察到有改善(原平均差-0.2，p＝0.2510)。混合人群显示出有利于美金刚的接近显著性的差异(原平均差-0.25，p＝.0644)。参见表12。
对于CIBIC-plus，美金刚和安慰剂之间的差异小于零，即负数，表示美金刚比安慰剂好。该研究的总趋势显示MD-9605呈现有利于美金刚的最显著的结果，后面是MD-02，然后是MD-01。在顶端25％四分值(NPI≥75％)中变差(variation)更显著。
MD-12：对于MD-12，在顶端25％四分值(NPI≥75％)中的患者人数为110，大约有一半接受美金刚一半接受安慰剂。在NPI＜75％组中的患者，约有317名患者，其中约一半接受美金刚一半接受安慰剂。
ADAS-cog(MD-12)。在顶端25％四分值(NPI≥75％)中美金刚相对于安慰剂有改善，在NPI＜75％组中LS均值为-1.53V.有-0.39的变化。该变化大于-0.70的总变化。参见表13。
ADCS-ADL(MD-12)。在NPI≥75％组(在基线时更严重的)中有显著的改善，LS均值为2.0。在NPI＜75％组中安慰剂比美金刚好，变化为-0.76。总体上，用美金刚治疗有改善，正LS均值为-0.20。参见表13。
CIBIC-plus(MD-12)。在接受安慰剂或美金刚的NPI≥75％的患者中在MD-12方面没有差异(LS均值0.0)。在NPI＜75％人群中用美金刚治疗只有微小的变化(改善)(LS均值-0.041)。总体上，存在有利于美金刚的变化-0.04。参见表13。
MD-10：对于MD-10，在顶端25％四分值(NPI≥75％)中的患者人数为98，大约有一半接受美金刚一半接受安慰剂。在NPI＜75％组中的患者，约有295名患者，其中约一半接受美金刚一半接受安慰剂。
ADAS-cog(MD-10)。在顶端25％四分值(NPI≥75％)中美金刚相对于安慰剂有改善，在NPI＜75％组中LS均值为-2.53有-1.59的变化。总变化为-1.90。参见表14。
ADCS-ADL(MD-10)。在NPI≥75％组(在基线时更严重的)中有改善，LS平均差为0.70。另外，在NPI＜75％组中也有改善，LS平均差为0.11。总体上，用美金刚治疗有改善，正LS均值为0.10。参见表14。
CIBIC-plus(MD-10)。在NPI≥75％组中有改善，LS均值变化为-0.3。另外，在NPI＜75％人群中有改善，LS均值变化为-0.32。总体上，存在有利于美金刚的变化-0.30。参见表14。
治疗实施例5
五个试验中的患者子群，MD-01、MD-02、MD-10、MD-12和MZ-9605，同时服用抗精神病药。结果分析显示在表15-19中。结果表明美金刚能改善MD-02中的认知(SIB)、功能(ADCS-ADL)和CIBIC-Plus终点。在MZ-9605中，美金刚显示出在认知(SIB)和功能(ADCS-ADL)终点中都有改善。最后，在MD-10中，美金刚显示出在ADAS-cog和CIBIC-Plus终点中都有改善。
表
表5：在最后一周校正(ADJUSTED)的基线NPI精神激动评分(＞4对＜4)(ITT，LOCF)
研究   参数   治疗组           精神激动≥＝4N＝y    均值       p-值           精神激动＜4N＝n     均值       p-值       总体的美金刚对安慰剂
 n  LS均值  p-值
MD-02第24周时 SIB(变化) MEMPLALS平均差  30  1.1 0.0834  168  1.0 0.0003  198  0.90  ＜0.001
 30  -2.6  166  -2.2  196  -2.50
 60  3.8  334  3.4  394  -3.40
ADCS-ADL(变化) MEMPLALS平均差  30  -2.0 0.2065  168  -1.8 0.0790  198  -2.00  0.028
 30  -4.1  167  -3.0  197  -3.40
 60  2.1  335  1.2  395  -1.40
CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差  30  -4.5 0.6875  168  4.4 0.0311  198  4.41  0.027
 30  4.7  166  4.7  196  4.66
 60  -0.1  334  -0.3  394  -0.25
表6：在最后一周校正(ADJUSTED)的基线NPI精神激动评分(＞4对＜4)(ITT，LOCF)
研究     参数    治疗组         精神激动≥＝4N＝y   均值     p-值           精神激动＜4N＝n     均值      p-值     总体的美金刚对安慰剂
 n  LS均值  p-值
MD-01第24周时 SIB(变化) MEMPLALS平均差  34 -1.0 0.0602  136  -1.9 0.9017  170  -2.00  0.616
 34 -6.00  131  -1.8  165  -2.50
 68 4.65  267  -0.15  335  0.60
ADCS-ADL(变化) MEMPLALS平均差  34 -2.2 0.4286  168  -1.3 0.6299  171  -2.00  0.282
 34 -3.2  167  -1.8  165  -2.70
 68 1.18  335  0.36  336  0.70
CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差  34 4.7 0.1764  137  4.3 0.3094  171  4.30  0.182
 33 4.7  130  4.5  163  4.60
 67 0.0  267  -0.2  334  -0.30
表7：在最后一周校正(ADJUSTED)的基线NPI精神激动评分(＞4对＜4)(ITT，LOCF)
研究     参数   治疗组        精神激动≥＝4N＝y    均值      p-值           精神激动＜4N＝n    均值      p-值     总体的美金刚对安慰剂
 n  LS均值  p-值
MD-12第24周时 ADAS-cog(变化) MEMPLALS平均差  20  0.98  0.8791  192  0.35  0.2424  212  0.10  0.184
 25  1.19  187  1.04  212  0.80
 45  -0.27  379  -0.72  424  -0.70
ADCS-ADL(变化) MEMPLALS平均差  20  -3.7  0.1242  194  -2.8  0.4722  214  -3.00  0.816
 25  -7.2  188  -2.3  213  -2.90
 45  3.54  382  -0.56  427  -0.20
CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差  20  4.7  0.9050  194  4.3  0.7400  214  4.38  0.843
 25  4.7  188  4.4  213  4.42
 45  0.0  382  -0.1  427  -0.04
表8：在最后一周校正(ADJUSTED)的基线NPI精神激动评分(＞4对＜4)(ITT，LOCF)
研究     参数   治疗组        精神激动≥＝4N＝y    均值      p-值          精神激动＜4N＝n    均值        p-值     总体的美金刚对安慰剂
 n   LS均值   p-值
MZ-9605第28周时 SIB(变化) MEMPLALS平均差  26  -0.5 0.0001  100  -4.8 0.0325  126  -3.93 0.0003
 28  -14.4  98  -8.5  126  -9.84
 54  14.05  198  3.75  252  5.91
ADCS-ADL(变化) MEMPLALS平均差  26  -1.2 0.0050  100  -3.5 0.1983  126  -3.02 0.00217
 28  -6.2  98  -4.8  126  -5.08
 54  -4.97  198  1.18  252  2.06
CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差  26  4.4 0.8330  100  4.5 0.3350  126  4.48 0.0644
 28  4.9  98  4.7  126  4.73
 54  -0.5  198  -0.2  252  -0.25
表9：在最后一周校正(ADJUSTED)的基线NPI精神激动评分(＞4对＜4)(ITT，LOCF)
研究     参数     治疗组       精神激动≥＝4N＝y    均值      p-值            精神激动＜4N＝n    均值        p-值     总体的美金刚对安慰剂
 n  LS均值  p-值
MD-10第24周时 ADAS-cog(变化)  MEMPLALS平均差  22  0.86  0.4661  173  -0.49  0.0060  195  -0.80  0.003
 22  2.23  176  1.38  198  1.10
 44  -1.39  349  -1.87  393  -1.90
ADCS-ADL(变化)  MEMPLALS平均差  22  -5.05  0.3125  174  -3  0.4846  196  -2.90  0.890
22 -1.91  176  -3.8  198  -3.00
 44  -2.66  350  0.65  394  0.10
CIBIC-PLUS  MEMPLA原平均差  22  4.36  0.8702  174  4.18  0.0008  196  4.20  0.004
 22  4.36  175  4.54  197  4.50
 44  0.0  349  -0.36  393  -0.30
表10：在最后一周校正(ADJUSTED)的NPI总评分分析(顶端四分值对其它)(ITT，LOCF)
研究  参数   治疗组            NPI≥＝75％N＝y     均值       p值             NPI＜75％N＝n     均值       p值     总体的美金刚对安慰剂
 n  LS均值  p值
MZ-02第24周时Q75＝19  SIB(变化) MEMPLALS平均差  50  -1.4 0.0003  148  0.9 0.0108  198  0.90  ＜0.001
 52  -4.4  144  -1.5  196  -2.50
 102  6.1  292  2.5  394  -3.40
 ADCS-ADL(变化) MEMPLALS平均差  50  -2.6 0.1642  100  -1.6 0.0943  198  -2.00  0.028
 52  -4.3  98  -2.8  197  -3.40
 102  -1.73  198  1.17  395  -1.40
 CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差  50  4.4 0.4857  100  4.4 0.0943  198  4.41  0.027
 52  4.8  98  4.6  196  4.66
 102  -0.3  198  -0.2  394  -0.25
表11：在最后一周校正(ADJUSTED)的NPI总评分分析(顶端四分值对其它)(ITT，LOCF)
研究     参数   治疗组         NPI≥＝75％N＝y    均值       p值          NPI＜75％N＝n     均值       p值     总体的美金刚对安慰剂
 n LS均值  p值
MD-01第24周时Q75＝27  SIB(变化) MEMPLALS平均差 55  -2.8 0.1073  115  -1.2 0.7998  170 -2.00 0.616
 35  -6.6  130  -1.5  165 -2.50
 90  3.5  245  0.3  335 0.60
 ADCS-ADL(变化) MEMPLALS平均差  55  -2.3 0.9685  116  -1.1 0.2652  171 -2.00 0.282
 35  -2.2  130  -2.1  165 -2.70
 90  -0.05  246  0.87  336 0.70
 CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差  54  4.5 0.3486  116  4.3 0.2040  171 4.30 0.182
 34  4.7  129  4.5  163 4.60
 89  -0.2  245  -0.2  334 -0.30
表12：在最后一周校正(ADJUSTED)的NPI总评分分析(顶端四分值对其它)(ITT，LOCF)
研究     参数   治疗组         NPI≥＝75％N＝y    均值       p值          NPI＜75％N＝n     均值        p值     总体的美金刚对安慰剂
  n   LS均值  p值
MZ-9605第28周时Q75＝28  SIB(变化) MEMPLALS平均差  35  0.03 0.0001  91  -5.6 0.0630  126  -3.93 0.0003
 31  -12.5  95  -0.9  126  -9.84
 66  13.3  186  3.36  252  5.91
 ADCS-ADL(变化) MEMPLALS平均差  35  -2.1 0.0305  91  -3.4 0.1200  126  -3.02 0.0217
 31  -5.7  95  -4.9  126  -5.08
 66  -3.47  186  1.48  252  2.06
 CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差  35  4.6 0.4720  91  4.4 0.2510  126  4.48 0.0644
 31  5.0  95  4.7  126  4.73
 66  -0.4  186  -0.2  252  -0.25
表13：在最后一周校正(ADJUSTED)的NPI总评分分析(顶端四分值对其它)(ITT，LOCF)
研究     参数 治疗组     NPI≥＝75％N＝y    均值      p值     NPI＜75％N＝n   均值   p值     总体的美金刚对安慰剂
n LS均值 p值
MD-12第24周时 ADAS-cog(变化) MEMPLALS平均差 54  0.05  0.1835  158  0.53  0.5628  212  0.10  0.184
54  1.55  158  0.89  212  0.80
108  -1.53  316  -0.39  424  -0.70
ADCS-ADL(变化) MEMPLALS平均差 56  -2.8  0.1718  158  -3.0  0.3791  214  -3.00  0.816
54 -4.8 159 -2.2 213 -2.90
110 2.00 317 -0.76 427 -0.20
CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差 56  4.6  0.4833  158  4.3  0.6119  214  4.38  0.843
54  4.6  159  4.4  213  4.42
110 0.0 317 -0.1 427 -0.04
表14：在最后一周校正(ADJUSTED)的NPI总评分分析(顶端四分值对其它)(ITT，LOCF)
研究     参数 治疗组        NPI≥＝75％N＝y    均值     p值          NPI＜75％N＝n    均值    p值     总体的美金刚对安慰剂
n LS均值 p值
MD-10第24周时 ADAS-cog(变化) MEMPLALS平均差  46  -1.18  0.0486  149  -0.08  0.0313  195  -0.80  0.003
 52  1.37  146  1.50  198  1.10
 98  -2.53  295  -1.59  393  -1.90
ADCS-ADL(变化) MEMPLALS平均差  46  -5.04  0.6929  150  -2.67  0.9146  196  -2.90  0.890
52 -5.62 146 -2.86 198 -3.00
98 0.70 296 0.11 394 0.10
CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差  46  4.33  0.0930  150  4.16  0.0065  196  4.20  0.004
 52  4.62  145  4.48  195  4.50
98 -0.3 295 -0.32 198 -0.30
表15：在最后一周校正的抗精神病药使用分析(ITT，LOCF)
研究     参数   治疗组      使用抗精神病药“是”N＝y      均值        p值       使用抗精神病药“是”N＝n      均值        p值     总体的美金刚对安慰剂
    p值
MD-02第24周时   SIB(变化)   MEMPLALS平均差   29   5.2 0.0001   169   0.3 0.0593 ＜0.001
  31   -7.2   165   -1.4
  60   12.4   334   1.7
  ADCS-ADL(变化)   MEMPLALS平均差   29   -2.1 0.0238   91   -1.8 0.1903 0.028
  32   -5.7   95   -2.7
  61   3.6   186   0.9
  CIBIC-PLUS   MEMPLA原平均差   29   4.17 0.0020   91   4.45 0.4870 0.027
  31   5.35   95   4.53
  60   -1.18   186   -0.08
表16：在最后一周校正的抗精神病药使用分析(ITT，LOCF)
研究     参数     治疗组   使用抗精神病药“是”N＝y      均值        p值       使用抗精神病药“是”N＝n     均值        p值     总体的美金刚对安慰剂
    p值
MD-01第24周时 SIB(变化) MEMPLALS平均差   38   -6.2 0.4149   132   -0.5 0.1685 0.616
  33   -4.3   132   -2.2
  71   -1.9   264   1.7
ADCS-ADL(变化) MEMPLALS平均差   38   -3.8 0.9173   133   -0.8 0.2806 0.282
  33   -3.8   132   -1.7
  71   -0.15   265   0.8
CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差   38   4.63 0.9924   133   4.26 0.0699 0.182
  33   4.73   130   4.52
  71   -0.1   263   -0.26
表17：在最后一周校正的抗精神病药使用分析(ITT，LOCF)
研究     参数     治疗组     使用抗精神病药“是”N＝y     均值        p值     使用抗精神病药“是”N＝n      均值        p值     总体的美金刚对安慰剂
    p值
MZ-9605第28周时 SIB(变化) MEMPLALS平均差   13   -2.5 0.0144   113   -4.1 0.0029 0.0003
  23   -13.0   103   -9.1
  36   10.6   216   5.1
ADCS-ADL(变化) MEMPLALS平均差   13   -5.5 0.6763   113   -2.7 0.0299 0.0217
  23   -6.7   103   -4.7
  36   0.9   216   1.9
CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差   13   4.62 0.5550   113   4.47 0.1000 0.0644
  23   4.91   103   4.69
  36   -0.29   216   -0.22
表18：在最后一周校正的抗精神病药使用分析(ITT，LOCF)
研究     参数     治疗组       使用抗精神病药“是”N＝y      均值        p值       使用抗精神病药“是”N＝n     均值       p值    总体的美金刚对安慰剂
    p值
MD-12第24周时 ADAS-cog(变化) MEMPLALS平均差   23   3.2 0.8117   189   0.1 0.2261 0.184
  28   2.8   184   0.8
  51   .4   373   -0.74
ADAS-COG(变化) MEMPLALS平均差   23   -6.0 0.8429   191   -2.5 0.7635 0.816
  28   -6.4   185   -2.3
  51   .43   376   -0.24
CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差   23   4.74 0.4860   191   4.33 0.5690 0.843
  28   4.64   185   4.39
  51   0.1   376   -0.06
表19：在最后一周校正的抗精神病药使用分析(ITT，LOCF)
研究     参数     治疗组      使用抗精神病药“是”N＝y      均值        p值   使用抗精神病药“是”N＝n    均值          p值     总体的美金刚对安慰剂
    p值
MD-10第24周时 ADAS-cog(变化) MEMPLALS平均差   20   1.42 0.7026   175   -0.54 0.0044 0.003
  22   2.20   176   1.38
  42   -0.74   351   -1.93
ADAS-COG(变化) MEMPLALS平均差   20   -7.95 0.9950   176   -2.69 0.7387 0.890
  22   -7.86   176   -3.05
  42   -0.017   352   0.31
CIBIC-PLUS MEMPLA原平均差   20   4.40 0.5262   176   4.18 0.0184 0.004
  22   4.91   175   4.47
  42   -0.51   351   -0.29
                       *****
本发明不限于本文中描述的具体实施方案的范围。实际上，根据前面的说明对本发明进行本文中描述的那些之外的各种变化对本领域技术人员来说将是显而易见的。这样的变化落于所附权利要求的范围。
本文中引用的所有的专利、申请、出版物、试验方法、文献及其它材料都在此引入作为参考。

Claims (20)

1.一种对有此需要的患者治疗行为障碍的方法，包括施用有效量的在可药用载体中的1-氨基环己烷。
2.权利要求1的方法，其中1-氨基环己烷选自美金刚和neramexane、以及它们的可药用盐。
3.权利要求2的方法，其中1-氨基环己烷为盐酸美金刚。
4.权利要求1的方法，其中行为障碍选自错觉、幻觉、精神激动/攻击行为、抑郁/烦躁、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/淡漠、抑制解除、易激惹/不稳定性、异常的运动活动、夜间行为以及食欲/饮食改变。
5.权利要求1的方法，进一步包括施用乙酰胆碱酯酶抑制剂或抗精神病药。
6.权利要求5的方法，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌齐。
7.权利要求5的方法，其中抗精神病药为非典型的抗精神病药。
8.一种对有此需要的患者治疗精神激动的方法，包括施用有效量的在可药用载体中的1-氨基环己烷。
9.权利要求8的方法，其中1-氨基环己烷选自美金刚和neramexane。
10.权利要求8的方法，其中1-氨基环己烷为盐酸美金刚。
11.权利要求10的方法，其中美金刚以约5-60mg/天的剂量施用。
12.权利要求11的方法，其中美金刚的剂量为约10-40mg/天。
13.权利要求8的方法，其中精神激动与选自抑郁症、心境障碍、物质滥用戒断症状、选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂戒断症状、外伤性脑损伤、晚期病症、处于重病监护室、手术后精神激动、麻醉后精神激动以及儿科病症的病症有关。
14.权利要求13的方法，其中心境障碍为精神分裂症或双相性精神障碍。
15.权利要求13的方法，其中儿科病症为抑郁症、注意力涣散症(有和没有活动过度)、行为障碍、对立违抗性障碍和分离焦虑症。
16.权利要求8的方法，其中精神激动与阿尔茨海默氏病有关。
17.权利要求16的方法，其中所述患者同时用抗精神病药治疗。
18.权利要求16的方法，其中所述患者的神经精神病学记录临床等级的评分≥4。
19.权利要求16的方法，其中美金刚以约5-60mg/天的剂量施用。
20.权利要求19的方法，其中美金刚的剂量为约10-40mg/天。
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