CN114072945A - 用于治疗精神障碍、行为障碍、认知障碍的新型药物组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了包含氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以及多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏或其药学上可接受的盐的治疗性活性成分的药物组合物。还公开了使用该药物组合物来治疗患有精神障碍、行为障碍、认知障碍的患者的方法。

Description

用于治疗精神障碍、行为障碍、认知障碍的新型药物组合物和 方法
技术领域
本发明涉及实用医学的领域，即，涉及在对中枢神经系统的各种来源的器质性损伤的情况下显示嗜神经作用(neurotropic action)、减轻精神障碍、行为障碍、认知障碍的临床表现的药物组合物的组合使用。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种通常开始缓慢并且随时间推移逐渐恶化的进行性、慢性神经退行性疾病。在老年人中，阿尔茨海默病是痴呆的最常见原因。痴呆是认知功能(思考、记忆和推理)和行为能力的丧失，以至干扰人的日常生活和活动的程度。在其早期，记忆丧失是轻微的，但是在晚期AD的情况下，个体失去进行对话和对他们所处的环境做出反应的能力。如果不治疗，AD最终导致死亡。虽然进展的速度可能会有所不同，但是诊断后的典型预期寿命为3至9年。
AD是特征在于神经元的过早死亡的多基因/多因素复杂病症。虽然淀粉样蛋白假说被认为是AD发病机理的主要推动因素，但是与淀粉样前体蛋白(APP)和早老素(PS)基因相关的突变遗传学单独并不能完全解释AD中存在的神经病理学发现，所述神经病理学发现以老年斑和血管中的淀粉样蛋白沉积(淀粉样血管病(amyloid angiopathy))、由于tau蛋白的过度磷酸化导致的神经元纤维缠结(NFT)形成、突触和树突分支减少(synaptic anddendritic desarborization)和神经元丢失为代表。这些发现伴随着神经炎性反应、氧化应激和自由基形成，其很可能与线粒体功能障碍、兴奋性毒性反应、胆固醇代谢和脂筏(lipid raft)的改变、神经递质(尤其是乙酰胆碱)和神经营养因子功能的缺陷、泛素-蛋白酶体的活性缺陷、和分子伴侣系统(chaperone system)和脑血管失调相关。所有这些神经化学事件均为潜在的治疗靶点；然而，单一药物不太可能单独抵消神经变性中涉及的复杂机理。
在20世纪80年代初期，认为与AD相关的记忆功能障碍部分是由于由基底前脑中神经元的丢失导致的受影响的人大脑中的胆碱能缺陷所导致的，这引发了AD的胆碱能假说。由于胆碱供体(前体)和乙酰胆碱自身为难以进行药物管理(或者对增强脑胆碱能神经传递无效)的物质，并且，矛盾的是，考虑到乙酰胆碱酯酶活性在AD脑中与认知恶化同步地逐步降低，提出将AChEI作为抑制突触间隙中的乙酰胆碱降解和在突触前水平增强胆碱再摄取的选择，目的为增强突触前末端中的乙酰胆碱合成，这促进胆碱能神经传递。满足该标准的第一个候选药物是他克林(四氢氨基吖啶)，其在1993年上市后很快由于其肝毒性和较差的耐受性而不受欢迎；3年后，在1996年，多奈哌齐由FDA批准用于治疗轻度至中度的AD病例。其它AChEI(卡巴拉汀和加兰他敏)在数年后推出。
然而，例如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏等乙酰胆碱酯酶抑制剂将不会在未来某时治愈AD或者预防这些能力的丧失。因此，AD目前没有治愈方法，并且本发明人的努力是寻找更好的方式来逆转疾病、延迟并且预防其发展。
另一方面，与AD相关的遗传、细胞和分子变化支持活化的免疫和炎性过程是该疾病的一部分的证据。此外，流行病学研究显示长期使用NSAID有很大益处。因此，通常认为AD部分地为炎性疾病并且抑制炎症是治疗AD的一种选择。
炎症明显发生在AD大脑的病理上脆弱的区域，并且其伴随局部外周炎性反应的完全复杂性而发生。在外周，退化的组织和高度不溶性异物的沉积是炎症的典型刺激物。同样地，在AD大脑中，受损的神经元和神经突以及高度不溶性淀粉样蛋白β肽沉积物和神经元纤维缠结为炎症提供明显的刺激物。由于这些刺激物是离散的、微局部的(micro-localized)并且从AD的早期临床前期(early preclinical stage)至末期均存在，因此补体、细胞因子、急性期反应物和其它炎症介质的局部上调也是离散的、微局部的和长期的。经多年累积，来自AD炎性机理的直接和间接损伤很可能显著地加剧引起AD的致病过程。因此，迄今为止的动物模型和临床研究强有力地表明AD炎症显著地促进AD发病机理。通过更好地了解AD炎症和免疫调节过程，应当可以开发可以逆转或延迟或预防该破坏性病症的发展的抗炎方法。
氮卓斯汀在药理上被分类为第二代抗组胺药并且为H1受体的相对选择性、非镇静、竞争性拮抗剂。更独特的是，除了抗组胺作用和肥大细胞稳定作用以外，其对炎症介质的抑制使其成为新一代双效抗炎药。其修饰数种其它炎症和过敏介质的能力有助于其作用机理。体外和体内研究以及临床试验支持直接抑制和稳定炎症细胞的双重作用。其中，体外数据表明氮卓斯汀抑制肥大细胞脱粒的亲和力还可以减少包括白三烯和白介素-1β的其它炎症介质的释放。氮卓斯汀还直接拮抗其它炎症介质，例如肿瘤坏死因子-α、白三烯、内皮素-1和血小板激活因子。因此，就产生协同效应而言，氮卓斯汀与多奈哌齐和/或卡巴拉汀和/或加兰他敏的独特组合有望成为用于AD的创新潜在疗法。
发明内容
本发明包括包含两种活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。该药物组合物包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐，所述第二活性成分为多奈哌齐和/或卡巴拉汀和/或加兰他敏和/或其任何药学上可接受的盐。
本发明的实施方案中包括包含(i)氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、(ii)多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏、或其药学上可接受的盐、或其任意组合、和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于治疗一种或多种精神障碍、行为障碍或认知障碍例如阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、或其任意组合的用途。
本发明的范围内还包括包含(i)氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、(ii)多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏、或其药学上可接受的盐、或其任意组合、和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于制造用于治疗一种或多种精神障碍、行为障碍或认知障碍例如阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、或其任意组合的药物的用途。
本发明的范围内进一步包括包含(i)氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、(ii)多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏、或其药学上可接受的盐、或其任意组合、和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于制造用于治疗一种或多种精神障碍、行为障碍或认知障碍例如阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、或其任意组合的药物的用途。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物中的氮卓斯汀的药学上可接受的盐为盐酸氮卓斯汀，并且该药物组合物中的多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏的药学上可接受的盐为盐酸多奈哌齐或酒石酸卡巴拉汀或氢溴酸加兰他敏。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物中的盐酸氮卓斯汀(和/或其它盐)以约4mg至约20mg的量提供，并且盐酸多奈哌齐(和/或其它盐)以约1mg至约4mg的量提供，和/或酒石酸卡巴拉汀(和/或其它盐)以约1mg至约2mg的量提供，和/或氢溴酸加兰他敏(和/或其它盐)以约1mg至约3mg的量提供。优选以下组合物，所述组合物配制为以每天至多约20mg(例如约1-20mg、或2-19mg、或3-18mg、或4-17mg、或5-15mg、或6-12mg、或8-10mg、或3-11mg、或2-13mg、或7-16mg等)的量递送氮卓斯汀或其盐，并且以每天至多约23mg(例如约1-23mg、或2-22mg、或3-20mg、或4-18mg、或5-16mg、或6-15mg、或7-12mg、或1.5-3mg、或1-2mg、或2.5-5mg等)的量递送多奈哌齐或其盐、和/或以每天至多约9.5mg(例如约1-9.5mg、或2-9mg、或3-8mg、或4-7mg、或5-6mg、或3.5-8.5mg、或2.5-7.5mg等)的量递送卡巴拉汀或其盐、和/或以每天至多约24mg(例如约1-24mg、或2-22mg、或3-20mg、或4-18mg、或5-16mg、或6-15mg、或7-12mg、或8-10mg、或0.5-2mg、或0.8-2.8mg、或1-1.5mg、或1.2-2.5mg等)的量递送加兰他敏或其盐。取决于应用，可以在某些实施方案中使用更高量的这些中的任意一种或多种。
本发明还包括作为固体形式或液体形式的药物组合物的口服药物剂型。
本发明进一步包括通过将药物组合物的口服药物剂型给予患有例如阿尔茨海默病、血管性痴呆或帕金森病等神经退行性病症的患者的该口服药物剂型的医学用途。
在本发明的一些实施方案中，将以约8mg至约12mg的量包含盐酸氮卓斯汀(和/或其它盐)并且以约1mg至约4mg的量包含盐酸多奈哌齐或以约1mg至约2mg的量包含酒石酸卡巴拉汀或以约1mg至约3mg的量包含氢溴酸加兰他敏的药物组合物的口服药物剂型给予患有中期至晚期阿尔茨海默病的患者。在实施方案中，本文中公开的与组合物的任意组分相关的任意范围可以配制为口服剂量，例如固体、液体、凝胶或溶液。
具体实施方式
本发明的发明人惊奇地发现包含活性剂、氮卓斯汀的盐形式和多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏的盐形式的具有口服剂型的药物组合物适用于治疗患有精神障碍、行为障碍、认知障碍的患者。
以下提供的详细描述旨在作为本实例的描述并且不旨在表示可以构建或利用本实例的仅有的形式。该描述阐述了实例的功能以及构建和操作该实例的步骤的顺序。然而，相同或等同的功能和顺序可以通过不同的实例来实现。
定义
如本说明书中所使用的，以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。
精神障碍、行为障碍、认知障碍可以包括但不限于阿尔茨海默病、痴呆、帕金森病、亨廷顿病以及其中任意者与其它神经退行性病症的组合。
如本文中所使用的，术语"多奈哌齐"是指多奈哌齐游离碱，2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[l-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-lH-茚-1-酮。在某些实施方案中，多奈哌齐还包括任何药学上可接受的盐，例如盐酸盐或HCl盐。优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，多奈哌齐为其盐酸盐的形式，如盐酸多奈哌齐或多奈哌齐HC1。更优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，提及口服剂型中的多奈哌齐的量和剂量范围是指盐酸多奈哌齐的量和剂量范围。
如本文中所使用的，术语"卡巴拉汀"是指卡巴拉汀游离碱，乙基(甲基)氨基甲酸(S)-3-(l-(二甲基氨基)乙基)苯酯。在某些实施方案中，卡巴拉汀还包括任何药学上可接受的盐，例如酒石酸盐。优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，卡巴拉汀为其酒石酸盐的形式，如酒石酸卡巴拉汀。更优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，提及口服剂型中的卡巴拉汀的量和剂量范围是指酒石酸卡巴拉汀的量和剂量范围。
如本文中所使用的，术语"加兰他敏"是指加兰他敏游离碱，(4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-4aH-[1]苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂
Figure BDA0003362497860000061
-6-醇。在某些实施方案中，加兰他敏还包括任何药学上可接受的盐，例如氢溴酸盐。优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，加兰他敏为其氢溴酸盐的形式，如氢溴酸加兰他敏或加兰他敏HBr。更优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，提及口服剂型中的加兰他敏的量和剂量范围是指氢溴酸加兰他敏的量和剂量范围。
如本文中所使用的，术语"氮卓斯汀"是指氮卓斯汀游离碱，或4-(对氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂
Figure BDA0003362497860000062
-4-基)-1-(2H)-酞嗪酮。在某些实施方案中，氮卓斯汀还包括任何药学上可接受的盐，例如盐酸盐或HCl盐。优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，氮卓斯汀为其盐酸盐的形式，如盐酸氮卓斯汀或氮卓斯汀HC1。更优选地，在如本文中所述的本发明的任何实施方案中，提及固体口服剂型中的氮卓斯汀的量和剂量范围是指盐酸氮卓斯汀的量和剂量范围。
如本文中所使用的，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指完全治愈或不完全治愈，或者其意指潜在疾病或相关病况的症状至少减轻和/或延迟，和/或引起症状的潜在细胞、生理或生化原因或机理中的一种或多种减轻、延迟和/或消除。应当理解，如在该上下文中所使用的减轻或延迟意指相对于未治疗的疾病的状态，包括未治疗的疾病的分子状态，而不仅是未治疗的疾病的生理状态。
术语“有效量”是指如以下所定义的、当给药至需要此类治疗的哺乳动物时足以影响治疗的量。治疗有效量将取决于接受治疗的患者、患者的体重和年龄、疾病状况的严重程度和给药方式等而变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。可以通过口服给药以单剂量或多剂量给予药物组合物。可以经由胶囊剂或片剂等给药。
本文中在定量测量的上下文中使用的术语“约”意指指定量±10％。例如，在±10％范围的情况下，“约5mg”可以意指4.5-5.5mg。
可以使用本领域已知的方法，例如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems，第10版(Loyd Allen，2013)和Handbook of PharmaceuticalManufacturing Formulations(第1-6卷，Sarfaraz K.Niazi)来配制药物组合物用于制药用途。因此，可以实施活性化合物和控释或缓释基质的引入。
可以容易地制备流体或固体单位剂型用于口服给药。例如，与作为药物赋形剂或载体的常规成分例如磷酸二钙、硅酸铝镁、硬脂酸镁、硫酸钙、淀粉、滑石、乳糖、阿拉伯胶、甲基纤维素和功能相似的材料混合。可以任选使用缓释制剂。在年龄较大或语无伦次的受试者中，甚至可能优选缓释制剂。可以通过将化合物与惰性药用稀释剂混合并且将该混合物嵌入至具有适当尺寸的硬明胶胶囊中来配制胶囊剂。如果期望软胶囊剂，可以通过形成为明胶胶囊来包封化合物与可接受的植物油、轻质石油或其它惰性油的浆料。
混悬剂、糖浆剂和酏剂可以用于口服给药或流体单位剂型。包含油的流体制剂可以用于油溶性形式。例如玉米油、花生油或花油(flower oil)等植物油例如与调味剂、甜味剂和任何防腐剂一起生产可接受的流体制剂。可以将表面活性剂添加至水中以形成用于流体单位剂量的糖浆剂。可以使用具有可接受的甜味剂例如糖、糖精或生物甜味剂以及调味剂的酏剂形式的水-醇药物制剂。
本公开的固体口服制剂意指片剂、囊片、双层片剂、薄膜衣片、丸剂或胶囊剂等的形式。根据本公开的片剂可以通过药物制剂工业公知的任何混合和压片技术来制备。在一些实例中，通过借助安装至旋转压片机的冲头和模具直接压制分别制备的缓释部分和速释部分、顶出或压缩成型或者造粒然后压制来制造制剂。
通常口服给予根据本公开提供的药物组合物。因此，本公开提供包含固体分散体的药物组合物，所述固体分散体包含如本文中所述的氮卓斯汀和多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述药学上可接受的赋形剂或载体包括但不限于惰性固体稀释剂和填充剂、包括无菌水溶液和各种有机溶剂的稀释剂、渗透促进剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、佐剂、及其组合。此类组合物以药学领域公知的方式来制备(参见，例如，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，第10版(Loyd Allen，2013)和Handbook of PharmaceuticalManufacturing Formulations(第1-6卷，Sarfaraz K.Niazi))。
药物组合物可以进一步包含药用赋形剂例如稀释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、及其组合。本文描述了适当的赋形剂的一些实例。当将药物组合物配制为片剂时，片剂可以是未包衣的或者可以通过包括微囊化的已知技术来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且由此提供更长时间的持续作用。例如，可以单独地或者与蜡一起使用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延时材料。
在实施方案中，药物组合物可以包含a)约4mg-20mg氮卓斯汀HCl(或其它盐)和b)约1mg至4mg多奈哌齐HCl或约1mg至2mg酒石酸卡巴拉汀或约1mg至3mg加兰他敏HBr、或者a)约8mg-16mg氮卓斯汀HCl(或其它盐)和b)约1mg至4mg多奈哌齐HCl或约1mg至2mg酒石酸卡巴拉汀或约1mg至3mg加兰他敏HBr、或者a)约l0mg-14mg氮卓斯汀HCl(或其它盐)和b)约1mg至4mg多奈哌齐HCl或约1mg至2mg酒石酸卡巴拉汀或约1mg至3mg加兰他敏HBr。例如，组合物可以包含a)约12mg氮卓斯汀HCl和b)约4mg多奈哌齐HCl或约2mg酒石酸卡巴拉汀或约3mg加兰他敏HBr。此外，例如，本发明的组合物可以包含以在约4mg至约50mg的范围内的量存在的氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐和以在约1mg至约4mg的范围内的量存在的多奈哌齐HCl或以在约1mg至约2mg的范围内的量存在的酒石酸卡巴拉汀或以在约1mg至约3mg的范围内的量存在的加兰他敏HBr。在实施方案中，组合物中存在的氮卓斯汀HCl(或其它盐)的量可以等于、大于或小于组合物中存在的多奈哌齐HCl或酒石酸卡巴拉汀或加兰他敏HBr(或其它盐)的量。在实施方案中，组合物中存在的氮卓斯汀HCl(和/或其它盐)的量可以为组合物中存在的多奈哌齐HCl或酒石酸卡巴拉汀或加兰他敏HBr(和/或其它盐)的量的2倍、或3倍、或4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、或50倍，或反之亦然。任意一种或多种本发明的组合物可以与任意一种或多种本文中公开的本发明的方法或者使用该组合物的其它方法一起使用。
将理解，实际上给予的包含氮卓斯汀HCl和多奈哌齐HCl或酒石酸卡巴拉汀或加兰他敏HBr的药物组合物的量将通常由医师根据相关情况(包括要治疗的病况，选择的给药途径，实际给药的化合物及其相对活性，个体患者的年龄、体重和响应，和患者的症状的严重程度等)来确定。
将如本文中所述的包含氮卓斯汀HCl和多奈哌齐HCl或酒石酸卡巴拉汀或加兰他敏HBr的药物组合物、药物剂型和片剂通过口服给药每日一次、每日两次、每隔一日一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次给予患有例如阿尔茨海默病等神经退行性病症的患者。
在实施方案中，以治疗有效日剂量对患者给予药物组合物，所述治疗有效日剂量为在8mg至约16mg的范围内的氮卓斯汀HCl和量在约1mg至约4mg的范围内的多奈哌齐HCl或量在约1mg至约2mg的范围内的酒石酸卡巴拉汀或量在约1mg至约3mg的范围内的加兰他敏HBr。
在实施方案中，如本文中所述的包含氮卓斯汀HCl和多奈哌齐HCl或酒石酸卡巴拉汀或加兰他敏HBr的药物组合物的药物剂型和片剂在约6-24周内可有效逆转患有阿尔茨海默病的患者的症状。
药物组合物对患有AD的患者的治疗有效性通过简易精神状态检查表(Mini-Mental State Examination，MMSE)和12份神经精神调查问卷(NeuropsychiatricInventory-Questionnaires，NPI-Q)(严重程度评分为0-3分并且痛苦程度评分为0-5分)的评分的改善来评价。
对于AD的治疗，作为乙酰胆碱酯酶抑制剂之一，多奈哌齐单独使MMES改善9.2％，使NPI总量改善40.9％，并且使NPI痛苦改善41.5％。
以下实施例是说明性的并且不应被解释为限制本发明的主题的范围。
实施例1
每日一次用包含12mg氮卓斯汀HCl和3mg多奈哌齐HCl的药物组合物的片剂形式来治疗被诊断为患有晚期阿尔茨海默病、MMSE评分为10-1分并且NPI-Q的严重程度评分为3分且痛苦评分为4分或5分的10名患者。12周后，这10名患者的MMSE评分会增加至少9分，达到20-10分的范围，MMSE评分提高了1至9倍，并且他们的NPI-Q会有1分的严重程度评分和1或2分的痛苦评分，改善了2.5倍至4倍。
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已经参考具有各种特征的特定实施方案描述了本发明。根据以上提供的公开内容，对本领域技术人员将显而易见的是，在不偏离本发明的范围或精神的情况下，可以在本发明的实践中进行各种修改和变化。本领域技术人员将认识到，基于给定应用或设计的要求和规格，所公开的特征可以单独使用、以任何组合使用或省略。当实施方案提及“包含”某些特征时，应当理解实施方案可以可选地由所述特征中的任意一种或多种构成或者实质上由所述特征中的任意一种或多种构成。本文中公开的任何方法可以与本文中公开的任何组合物或者与任何其它组合物一起使用。同样地，任何公开的组合物可以与本文中公开的任何方法或者与任何其它方法一起使用。考虑到本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案对本领域技术人员将是显而易见的。
特别要注意的是，在本说明书中提供数值范围的情况下，该范围的上限和下限至所公开的单位的十分之一之间的每个值也被具体公开。所公开的范围内的任何较小的范围或可以从所公开的其它端点导出的任何较小的范围本身也被具体公开。所公开的范围的上限和下限也可以独立地包括在该范围内或在该范围内排除。除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。旨在认为说明书和实施例在本质上是示例性的并且不偏离本发明的本质的变化落在本发明的范围内。此外，本公开中引用的所有参考文献各自独立地以其整体通过参考引入本文并且同样旨在提供补充本发明的公开内容的有效方式以及提供详述本领域普通技术水平的背景知识。

Claims (21)

1.一种药物组合物，其包含：
氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐；
多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏、或其药学上可接受的盐、或其任意组合；和
一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以在约4mg至约50mg的范围内的量存在于所述药物组合物中。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多奈哌齐以在约1mg至约4mg的范围内的量存在于所述药物组合物中；所述卡巴拉汀以在约1mg至约2mg的范围内的量存在于所述药物组合物中；或者所述加兰他敏以在约1mg至约3mg的范围内的量存在于所述药物组合物中。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
所述氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以在约4mg至约50mg的范围内的量存在于所述药物组合物中；并且
所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以在约1mg至约4mg的范围内的量、或者卡巴拉汀或其盐以在约1mg至约2mg的范围内的量、或者加兰他敏或其盐以在约1mg至约3mg的范围内的量存在于所述药物组合物中。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述氮卓斯汀的药学上可接受的盐为盐酸氮卓斯汀。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏的药学上可接受的盐为盐酸多奈哌齐或酒石酸卡巴拉汀或氢溴酸加兰他敏。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述盐酸氮卓斯汀以在约6mg至约20mg的范围内的量存在。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述盐酸氮卓斯汀以在约8mg至约16mg的范围内的量存在。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述盐酸多奈哌齐以在约1mg至约4mg的范围内的量存在、或者所述酒石酸卡巴拉汀以在约1mg至2mg的范围内的量存在、或者氢溴酸加兰他敏以在约1mg至约3mg的范围内的量存在。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制为口服药物剂型。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述口服药物剂型为固体形式或液体形式。
12.一种治疗患有精神障碍、行为障碍或认知障碍的患者的方法，所述方法包括给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：
氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐；
多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏或其药学上可接受的盐、或其任意组合；和
一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中所述氮卓斯汀和/或多奈哌齐和/或卡巴拉汀和/或加兰他敏或者其药学上可接受的盐以对治疗产生协同治疗效果的量存在于所述组合物中。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述精神障碍、行为障碍或认知障碍为阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、或其任意组合。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述精神障碍、行为障碍或认知障碍为阿尔茨海默病。
15.根据权利要求14所述的方法，其中将所述药物组合物以口服固体或液体形式每日一次或两次或者每2日或3日或4日一次给予至所述患者。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以在约4mg至约50mg的范围内的量存在于所述药物组合物中。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以在约1mg至约4mg的范围内的量、或者卡巴拉汀以在约1mg至约2mg的范围内的量、或者加兰他敏以在约1mg至约3mg的范围内的量存在于所述药物组合物中。
18.根据权利要求12所述的方法，其中：
所述氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐以在约4mg至约50mg的范围内的量存在于所述药物组合物中；并且
所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐以在约1mg至约4mg的范围内的量、或者卡巴拉汀以在约1mg至约2mg的范围内的量、或者加兰他敏以在约1mg至约3mg的范围内的量存在于所述药物组合物中。
19.包含(i)氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、(ii)多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏、或其药学上可接受的盐、或其任意组合、和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于治疗一种或多种精神障碍、行为障碍或认知障碍例如阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、或其任意组合的用途。
20.包含(i)氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、(ii)多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏、或其药学上可接受的盐、或其任意组合、和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于制造用于治疗一种或多种精神障碍、行为障碍或认知障碍例如阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、或其任意组合的药物的用途。
21.包含(i)氮卓斯汀或氮卓斯汀的药学上可接受的盐、(ii)多奈哌齐或卡巴拉汀或加兰他敏、或其药学上可接受的盐、或其任意组合、和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物用于制造用于治疗一种或多种精神障碍、行为障碍或认知障碍例如阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、或其任意组合的药物的用途。
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