KR20080068766A - 흥분 및 그 밖의 다른 행동 장애, 특히 알츠하이머 질환과연관된 것을 치료하기 위한 1-아미노사이클로헥산 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 포유동물에게 1-아미노사이클로헥산을 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에게서 중추신경계 (CNS) 장애, 특히 알츠하이머 질환 (AD), 뇌혈관 질환 (VaD) 또는 다운 증후군과 연관된 행동 장애, 특히 흥분을 치료하는 것에 관한 것이다. 한가지 구체예에서, 1-아미노사이클로헥산은 메만틴이다.

1-아미노사이클로헥산, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 알츠하이머 질환, 흥분, 메만틴, 네라멕산, 도네제핀

Description

흥분 및 그 밖의 다른 행동 장애, 특히 알츠하이머 질환과 연관된 것을 치료하기 위한 1-아미노사이클로헥산 유도체{1-AMINOCYCLOHEXANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF AGITATION AND OTHER BEHAVIORAL DISORDERS, ESPECIALLY THOSE ASSOCIATED WITH ALZHEIMER'S DISEASE}

본 발명은 포유동물에게 1-아미노사이클로헥산을 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 중추신경계 (CNS) 장애, 특히 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease; AD), 뇌혈관 질환 (cerebrovascular disease; VaD) 또는 다운 증후군 (Down's Syndrome)과 연관된 행동 장애의 치료하는 것에 관한 것이다.

알츠하이머 질환

치매는 65 세 이상의 개체의 10% 및 85 세 이상의 24% 이상 정도로 많은 개체에 침범하는 심각한 장애이다 (Hofman et al., Int. J. Epidemiol., 1991, 20:736-748; Jorm and Jolley, Neurology, 1998, 51:728-733; Lobo et al., Neurology, 2000, 54 (Suppl. 5):S4-S9). 알츠하이머 질환 (AD)은 65 세 이상의 사람들 중에서 치매의 전체 사례의 대략 50-60%의 원인이 되는 신경변성의 점점 널 리 만연되고 있는 형태이다. AD는 임상적으로, 서서히 뿌리 깊은 정신적인 악화 및 궁극적으로는 사망을 유도하는 기억, 인식, 추리, 판단 및 감정적 안정성의 점진적인 상실을 특징으로 한다. AD는 임상적 증상의 발현과 사망 사이의 평균 기간이 대략 8.5 년인 진행성 장애이다. AD는 4 번째로 가장 통상적인 사망의 원인을 나타내는 것으로 믿어지며, 미국의 약 4-5 백만 사람이 걸려 있다. AD의 이환율은 65 세 넘어서 매 5년 마다 배가되고 있다 (National Institute on Aging: Prevalence and costs of Alzheimer's disease. Progress Report on Alzheimer's Disease. NIH Publication No. 99 3616, November 1998; Polvikoski et al., Neurology, 2001, 56:1690-1696). AD는 현재 세계적으로 (모든 인종 및 민족을 포함하여) 약 1500만의 사람이 걸려 있으며, 집단에서의 노인의 상대적인 증가로 인해서 그의 이환율은 다음의 20 내지 30 년에 걸쳐서 증가할 것으로 보인다. AD를 효과적으로 예방하거나 그의 증상 및 과정을 완전히 반전시키는 치료방법은 현재 알려지지 않았다.

AD는 더 높은 정신적 기능과 연관된 뇌 부위에서 추체뉴론 (pyramidal neuron)의 사망 및 뉴론성 시냅스 (neuronal synapse)의 상실과 연관된다 (Francis et al., 1999, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 66:137-147). AD가 있는 개체의 뇌는 노인성 (또는 아밀로이드) 플라크, 아밀로이드 맥관병 (혈관 내에서의 아밀로이드 침착) 및 신경원섬유 엉킴이라 불리는 특징적인 병소를 나타낸다. AD에 대한 공인된 치료법에는 아세틸콜린에스테라제 억제제 또는 NMDA 수용체 길항제가 포함된다.

아세틸콜린에스테라제 억제제

AD는 마이네르트 (Meynert) 기저핵 내에서 콜린작동성 뉴론의 심한 상실과 연관된다 (Perry et al., Br. Med. J., 1978, 2:1456-1459; Geula and Mesulam, Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease. In: Alzheimer's Disease. Terry et al. eds.; New York: Raven Press; 1994, pp. 263-291). 이들 뉴론에서의 시그날링 (signaling)은 세포외 방출된 신경전달물질인 아세틸콜린 (ACh)에 의해서 매개된다. AD 뿐만 아니라 파킨슨 질환, 정신분열증, 간질, 우울증, 강박증 및 양극성 장애를 포함한 그 밖의 다른 다수의 신경학적 및 정신의학적 장애와 연관된 인식 손상에서 ACh 시그날링 시스템의 기능부전의 역할을 인식하는 것은 콜린작동성 이화효소 아세틸콜린에스테라제 (AChE)의 억제에 의해서 콜린작동성 기능을 선택적으로 증가시키는 약제의 개발을 유도하였다. AChE는 ACh를 파괴하고, 후자는 시냅스 간극 내로 분비된다 (Goff and Coyle, Am. J. Psychiatry, 2001, 158:1367-1377).

현재, 가장 광범하게 임상적으로 사용되는 아세틸콜린에스테라제 억제제 (AChEI)는 타크린 (THA; 1,2,3-테트라하이드로-9-아미노아크리딘 하이드로클로라이드), DFP (디이소프로필플루오로포스페이트), 피조스티그민, 도네페질, 갈란타민 및 리바스티그민이다. 대부분의 AChEI는 선택적으로 AChE를 억제하지만, 부티릴콜린에스테라제 (BuChE)를 또한 표적으로 하는 약제는 AD 진행 및 ACh 조절이 BuChE에 대해서 점점 의존적으로 될 수 있기 때문에 부가적인 이점을 제공할 수 있다. 이중적인 억제는 또한, 아밀로이드원성 (amyloidogenic) 화합물의 형성을 늦추도록 도와줄 수도 있다 (Ballard, Eur. Neurol., 2002, 47:64-70).

도네페질 ([(R,S)-1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]-메틸피페리딘 하이드로클로라이드]; 아리셉트 (ARICEPT), 이전의 E-2020)은 BuChE에 대해서 보다는 AChE에 대해서 선택적인 가역적이고, 비경쟁적인 피페리딘-타입 AChEI이다 (Sugimoto et al., Curr. Med. Chem., 2000, 7:303-39). 둘리 (Dooley) 등 (Drugs Aging, 2000, 16:199-226)은 5 및 10 ㎎/일의 용량으로 투여된 도네페질은 경증 내지 중등도의 AD가 있는 161 내지 818 명의 환자에게서의 단기간 실험 (14 내지 30 주)에서 위약과 비교하여 인식 및 전체적인 임상적 기능을 유의적으로 개선시켰음을 입증하였다 (또한, 참조: Rogers et al., Arch. Int. Med., 1998; 158:1021-1031). 이들 시험에서 수득된 장기간 효능 데이타는 인식, 전체적인 기능 또는 일상생활의 동작 (activities of daily living; ADL)에서의 개선이 약 21 내지 81 주 동안 유지됨을 시사한다.

갈란타민 (레미닐 (REMINYL))은 BuChE에 대해서 보다는 AChE에 대해서 선택적인 가역적이고, 경쟁적인 삼급 알칼로이드 AChEI이다. 스코트 (Scott) 등 (Drugs, 2000; 60:1095-122)에 의해서 입증된 바와 같이, 16 또는 24 ㎎/일의 용량으로 갈란타민을 복용하는 경증 내지 중등도의 AD가 있는 285 내지 978 명의 환자는 3 내지 6 개월 기간의 실험에서 위약 수용주에 비해서 인식 및 전체적인 증상에 있어서 유의적인 개선을 수득하였다.

리바스티그민 (엑셀론 (EXELON))은 AD 중증도의 스펙트럼에 걸쳐서 이점을 나타내는 AChE 및 BuChE의 이중적 억제제이다 (Ballard, Eur. Neurol., 2002, 47:64-70). 단기-작용성이거나 가역적인 약제로 분류되는 타크린 및 도네페질과는 달리, 리바스티그민은 10 시간 이하의 기간 동안 AChE를 억제하는 중간-작용성이거나 가 (pseudo)-비가역적 약제이다. 전임상적 생화학시험은 리바스티그민이 말초 억제보다는 중추신경계 (CNS) 선택성을 갖는 것을 나타내었다. 리바스티그민은 전뇌부 병소를 갖는 랫트에서 기억 손상을 개선시키는 것으로 나타났으며; 6-12 ㎎/일의 용량에서의 두개의 큰 멀티센터 (large multicenter) 임상실험 (총 1324 명의 환자)에서 이것은 3 개의 인식 및 기능성 스케일에서 위약에 비해서 탁월하였다 (Jann, Pharmacotherapy, 2000, 20:1-12).

NMDA 수용체 길항제

글루타메이트 수용체, 특히 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA)에 의해서 선택적으로 활성화되는 수용체의 과도하거나 병리적인 활성화는 또한, AD 환자의 뇌에서 콜린작동성 세포의 변성의 기본이 되는 과정에도 연관되었다 (Greenamyre et al., Neurobiol. Aging, 1989, 10:593-602; Francis et al., J. Neurochem., 1993, 60:263-291; Li et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1997, 56:901-911; Wu and Rowan, Neuroport, 1995, 6:2409-2413). NMDA 수용체는 몇가지 생리학적인 시냅스성 가성형 (plasticity) 과정, 예를 들어, 기억 및 학습에 중요한 것으로 매우 잘 입증되어 있다 (Collinridge and Singer, Trends Pharamcol. Sci., 1990, 11:290-296). NMDA 수용체의 기능은 글루타메이트에 대한 작용제 결합부위 및 글리신과 D-세린에 의해서 활성화된 알로스테릭 (allosteric) 공동-작용제 부위 둘 다의 활성화를 필요로 한다 (Kleckner and Dingledine, Science, 1988, 241:835-837; McBain et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36:556-565; Danysz and Parsons, Pharmacol. Rev., 1998, 50:597-664). NMDA 수용체 상의 D-세린-민감성 조절부위의 활성화는 기억과 학습의 시험관내 상관관계가 있는 장기간 상승작용의 유도를 위한 필수조건인 것으로 나타났다 (Bashir et al., Neurosci Lett., 1990, 108:261-266). 또한, 정신분열증과 같은 정신의학적 장애와 연관된 인식 결핍은 D-세린에 의한 경구적 치료에 의해서 완화되는 것으로 나타났다 (Tsai et al., Biol Psychiatry, 1998, 44:1081-1089).

NMDA 수용체 활성화가 학습에 결정적이기는 하지만, 중등도의 친화성 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제는 인간 AD 및 알츠하이머 치매의 동물 모델 둥 다에서 인식 손상을 바로잡고/반전시키는 것으로 확인되었다. 과도한 글루타메이트작동성 기능이 AD에서의 원인인 정도까지, 특히 개방 채널 차단제에 의한 NMDA 수용체의 효과적인 약물학적 길항작용은 AD의 진행을 느리게 할 수도 있다 (Parsons et al., Neuropharmacol., 1999, 38:735-767; Danysz and Mobius, 2002, Alzheimer's Disease Neuroprotection - Therapeutics Potential of Ionotropic Glutamate Receptor Antagonists and Modulators, In: Therapeutic Potential of Ionotropic Glutamate Receptor Anatgonists and Modulators, Lodge et al. eds., 2002, in press, F.P. Graham Publishing Co., New York).

NMDA 수용체 길항제는 잠재적으로 급성 신경변성 (예를 들어, 졸중 및 외상 과 연관됨), 만성 신경변성 (예를 들어, 파킨슨병, 헌팅톤병, 및 근위축성 측삭경화증 [ALS]와 연관됨), 간질, 약물 의존성, 우울증, 불안, 및 만성 통증과 같은 다수의 CNS 장애에 광범한 치료학적 적용성을 갖는다 (참고: Parsons et al., Drug News Perspect., 1998, 11:523-533; Parsons er al., 1999, supra; Jentsch and Roth, Neuropsychopharmacology, 1999, 20:201-205; Doble, Therapie, 1995, 50:319-337). NMDA 수용체의 기능적 억제는 일차 전달물질 부위 (비경쟁적), 양이온 채널 내에 위치하는 펜사이클리딘 부위 (비경쟁적), 폴리아민 조절부위 및 스트리키닌-비민감성, 공동-작용성 글리신 부위 (글리신 B)와 같은 NMDA 수용체 컴플렉스 내의 다양한 인식부위에서의 작용을 통해서 수득될 수 있다 (Parsons et al., 1999, supra).

NMDA 수용체 억제제는 정상적인 시냅스성 전달을 차단하고, 이렇게 함으로써 다수의 부작용을 야기하는 것 같다. 실제로, 현재까지 확인된 다수의 NMDA 수용체 길항제는 그들의 추정상의 치료학적 범위 내의 용량에서 매우 바람직하지 않은 부작용을 발생시킨다. 이것을 지지하여 임상실험은 디조실핀 (Dixocilpine; (+)MK-801; (+)-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조사이클로헵텐-5,10-이민 말리에이트), 세레스타트 (Cerestat; CNS-1102), 리코스티넬 (Licostinel; ACEA 1021), 셀포텔 (Selfotel; CGS-19755) 및 D-CPP-엔과 같은 NMDA 수용체 길항제에 대한 다수의 부작용으로 인하여 우수한 치료학적 유용성을 입증하는데 실패하였다 (Leppik, Epilepsia, 1998, 39 (Suppl 5):2-6; Sveinbjornsdottir et al., Epilepsia, 1993, 34:493-521; SCRIP 2229/30, 1997, p. 21). 따라서, 이 분야에서의 난제는 NMDA 수용체의 병리학적 활성화를 예방하지만 그들의 생리학적 활성은 허용하는 NMDA 수용체 길항제를 개발하는 것이 되었다.

메만틴 및 네라멕산 (1-아미노-3,5-디메틸 아다만틴, 및 그의 제약상 허용되는 염)은 1-아미노-사이클로헥산의 동족체이다 (예를 들어, 미국 특허 제 4,122,193; 4,273,774; 5,061,703 호에 기술됨). 네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산)도 또한 1-아미노사이클로헥산의 유도체이다 (예를 들어, 미국 특허 제 6,034,134 호에 기술됨). 메만틴, 네라멕산 및 몇가지 다른 1-아미노알킬-사이클로헥산은 수용체에 대하여 중등도의 친화성을 갖는 전신적으로-활성인 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다. 이들은 강력한 고전압 의존적 특성 및 빠른 차단/차단해제 (unblocking) 동력학을 나타낸다 (Parsons et al., 1999, supra; Gortelmeyer et al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad et al., Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43; Jirgensons et al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565). 이들 화합물은 (+)MK-801과 같은 고친화성 NMDA 수용체 길항제보다 훨씬 더 빨리 NMDA 수용체 채널로부터 분리하여 아마도 시그날-대-잡음비 (signal-to-noise ratio)의 증가를 야기함으로써 NMDA 수용체의 긴장성 과자극에 의해서 발생된 뉴론성 가성형의 붕괴를 약화시킨다. 수용체에 대한 그들의 상대적으로 낮은 친화성, 강력한 전압 의존성 및 빠른 수용체 차단해제 동력학에 기인하여, 이들 화합물은 필수적으로 치료학적 범위 내의 용량에서 다른 NMDA 수용체 길항제의 부작용이 없다 (Kornhuber et al., Eur. J. Pharmacol., 1991, 206:297-311). 실제로, 메만틴은 연간 대략 700,000 명의 환자 노출시에 우수한 내성을 나타내면서 20 년 이상 동안 임상적으로 적용되어 왔다.

메만틴, 네라멕산 및 그 밖의 다른 1-아미노알킬사이클로헥산은 AD에서의 치매, 파킨슨병 및 경련성과 같은 다양한 진행성 신경변성 장애의 완화에 유용한 것으로 시사되었다 (참조예: 미국 특허 제 5,061,703; 5,614,560 및 6,034,134 호; Parsons et al., 1999, supra; Mobius, ADAD, 1999, 13:S172-178; Danysz et al., Neurotox. Res., 2000, 2:85-97; Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1999, 14:135-146; Gortelmeyer et al., 1992, supra; Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-843; Jirgensons et al., Eur. J. Med. Chem., 2002, 35:555-565). 이들 질환은 글루타메이트작동성 채널 전달의 장애, 즉 NMDA 수용체 채널을 통한 칼슘의 과도한 유입으로 인하여 특정한 뇌 영역에서 뇌세포의 파괴를 유도하는 것으로 인한 것이다 (Choi, J. Neurobiol., 23: 1261-1276, 1992; Rothman and Olney, Trends Neurosci., 10: 299, 1987; Kemp et al., Trends Pharmacol. Sci., 8: 414, 1987). 메만틴에 의한 성숙한 랫트의 만성적 처리는 해마의 장기간 강화작용의 형성을 증진시키고, 시냅스성 가성형의 영속성 (durability)을 증가시키며, 공간적 기억능력을 개선시키고, NMDA 수용체 작용제에 의해서 발생된 기억 손상을 반전시키는 것으로 나타났다 (Barnes et al., Eur. J. Neurosci., 1996; 8:65-571; Zajaczkowski et al., Neuropharm, 1997, 36:961-971).

1-아미노사이클로헥산 유도체 및 특히, 메만틴은 또한, AIDS 치매 (미국 특허 제 5,506,231 호), 신경병성 통증 (미국 특허 제 5,334,618 호), 뇌허혈 (미국 특허 제 5,061,703 호), 간질, 녹내장, 간성뇌증, 다발성 경화증, 졸중 및 지발성 디스키네시아 (tardive dyskinesia)(Parsons et al., 1999, supra). 비교적 고용량의 메만틴과 네라멕산은 또한, 운동반사에 대한 뚜렷한 효과가 없이 만성 및 신경병성 통증의 일부 모델에서 열적 통각과민 및 기계적 이질통을 선택적으로 차단하는 것으로 나타났다. 1-아미노사이클로헥산 유도체는 또한, 면역조절, 항말라리아, 항-보르나 바이러스 (Borna virus), 및 항-간염 C 활성을 갖는 것으로 입증되었다 (참조예: 미국 특허 제 6,034,134 호 및 그에 인용된 문헌들).

메만틴 및 네라멕산과 같은 1-아미노사이클로헥산 유도체는 또한, 비-NMDA-매개된 경로를 통해서 작용하는 것으로 시사되었다 (참조: 미국 특허출원 제 09/597,102 호 및 그의 상응하는, 2001년 12월 27일에 WO 01/98253으로 공개된 국제특허출원 PCT EP 01/06964; 미국 특허 제 6,034,134 호). 메만틴은 5HT3-매개된 흐름 (current)(천연 N1E-115 및 이종 HEK-293 세포에서) 및 NMDA 수용체-매개된 흐름 (랫트 해마 슬라이스에서)을 대략 동등한 친화성을 가지고 억제하는 것으로 나타났다 (Parsons et al., 1999, supra; Rammes et al., 2001, Neurosci. Lett., 306:81-84). 5HT3 수용체 길항제는 동물에게서 학습 및 기억을 개선시키는 것으로 알려져 있다 (Carli et al., 1997, Behav. Brain Res., 82:185-194; Reznik and Staubli, 1997, J. Neurophysiol., 77:517-521).

상술한 바와 같이, 다양한 양상의 치매의 기본이 되는 전뇌기저부 내에서 콜 린작동성 뉴론의 상실은 ACh-매개된 시그날링의 붕괴 및/또는 NMDA 수용체의 과도한 활성화로부터 유래할 수 있다. 축적되는 실험적 증거는 ACh 및 NMDA 수용체-매개된 시그날링 시스템은 상호연결되어 있으며, 즉 NMDA 수용체의 차단은 ACh의 세포외 방출을 증가시킬 수 있음을 나타낸다. NMDA 수용체 길항제인 (+)MK-801의 전신적 투여는 랫트의 두정 및 전두 피질에서 ACh의 세포외 방출의 용량-의존적 증가를 제공한다 (Hasegawa et al., 1993, Neurosci. Lett., 150:53-56; Aquas et al., 1998, Neuroscience, 85:73-83). 마찬가지로, 또 다른 NMDA 수용체 길항제인 CPP의 뇌실내 (intracerebroventricular; i.c.v.) 투여는 랫트의 두정 피질 및 해마에서 ACh 방출을 증가시키는 것으로 나타났다 (Giovannini et al., 1994, Neurochem. Intl., 25:23-26; Giovannini et al., 1994, J. Neurosci., 14:1358-1365). GABA작동성 및 노르아드레날린작동성 뉴론 상의 NMDA 수용체를 통한 작용에 의해서 글루타메이트는 대뇌피질로 투사한 전뇌기저의 콜린작동성 뉴론에 대한 긴장성 억제성 조절을 유지시키는 것으로 제안되었다 (Kim et al., 1999, Mol. Psychiat., 4:344-352). NMDA 과활성화의 가능한 차단 이외에도 이러한 회로를 기초로 하여, NMDA 수용체 길항제의 전신적 투여는 피질에서 ACh의 증가된 방출을 유도하는 ACh 뉴론 상에서의 억제성 조절을 감소시키는 것으로 예상될 수 있다.

흥분

흥분은 공격성, 호전성, 과잉행동 및 탈억제를 포함하는 행동적 장애 또는 질환의 범위를 나타낼 수 있는 통칭용어이다. 흥분은 통상적으로 동요하는 과정을 나타내는 다수의 상이한 임상적 상태에서 볼 수 있는 비교적 관계가 없는 행동들의 비특이적인 집합이다. 흥분은 다수의 상이한 의료적 상태 및 약물 상호작용에 의해서, 또는 사람의 생각하는 능력을 악화시키는 어떤 상황에 의해서 야기될 수 있다.

다수의 근본적인 병태생리학적 이상은 도파민작동성, 세로토닌작동성, 노르아드레날린작동성 및 GABA작동성 시스템의 조절부전 (dysregulation)에 의해서 매개된다. 흥분은 비-생산적이며, 범발성이고 과도한 과활동성인 운동 (아카티시아 (akathisia)) 및 인식 둘 다를 특징으로 하며, 내적인 불쾌한 긴장감이 동반된다.

흥분을 치료하기 위해서 사용된 통상적인 의약에는 프로프라놀롤 및 핀돌롤과 같은 베타 차단제, 부스피론과 같은 불안에 대한 약제, 발프로에이트 및 라모트라진과 같은 항경련제, 할로페리돌과 같은 항정신병제, 및 그 밖의 고효력 도파민-차단제 및 비정형 항정신병제가 포함된다.

흥분 및 치매. 알츠하이머 질환과 연관된 노인성 치매 (SDAT) 및 혈관성 치매와 같은 치매에 걸린 노인 환자에게서 흥분은 간병인에 대한 추가의 스트레스를 제공하며, 종종 약제에 의한 추가의 치료를 필요로 한다. 흥분의 특정한 서브타입 (subtype)에는 섬망, 정신병, 우울증 (정신병이 존재 또는 부재), 불안증, 불면증, 일몰증상 (sundowning)(저녁 시간에 흥분의 진행), 공격성 및 분노, 및 통증 (예를 들어, 골관절염성)과 연관된 것이 포함된다. 전술한 서브타입의 흥분은 뇨로 감염, 영양불량, 호흡기 감염, 최근의 졸중, 예를 들어, 최근의 낙상으로 인한 잠재성의 두부 외상, 통증, 변비, 울혈성 심부전, 기립성 저혈압, 만성 폐쇄성 폐질환, 갑상선기능저하증, 당뇨병, 알콜 또는 그 밖의 다른 물질의 남용, 물질 남용-금단, 예를 들어, 최근의 낙상으로 인한 장골 골절과 같은 상태로부터 야기될 수 있다. 흥분은 또한, 흥분과 연관된 기본적인 증후군을 치료하기 위하여 사용된 약제 또는 그 밖의 다른 물질에 의해서 야기될 수도 있다.

전문가의 공통적 가이드라인의 패널은 상기-언급된 서브타입의 흥분에 대한 일차적인 치료법으로서 이하의 약물요법을 제안한다:

섬망 - 통상적인 고효력 항정신병제, 예를 들어, 할로페리돌

정신병 - 리스페리돈 및 통상적인 고효력 항정신병제, 올란자핀, 디발프로엑스 및 트라조돈

우울증 - 항우울제

불안 - 부스피론, 트라조돈 및 SSRIs

불면증 - 급성 치료를 위한 벤조디아데핀 및 트라조돈

일몰증상 - 트라조돈, 리스페리돈, 올란자핀 및 통상적인 고효력 항정신병제

공격성 및 분노 - 트라조돈, 디발프로엑스, SSRIs 및 부스피론

통증 - 트리사이클릭 항우울제, SSRIs 및 트라조돈

(Treatment of Agitation in Dementia, A Postgraduate Medicine Special Report, March 1998; Eds. Alexopoulos et al., The McGraw-Hill Companies, Inc.)

흥분 및 우울증. 빈번하게, 중증의 우울증이 있는 환자는 벤조디아제핀과 같은 약물 치료에 의해서 조절될 수 없는 흥분을 나타낼 수 있다. 베나지 (Benazzi)는 또한, 경주하는 생각 및 정신운동성 흥분을 나타내는 우울한 환자들의 서브-집단을 특정화하였다 (Psychiatry Res. 2003;120(3):273-82).

SSRI 금단과 연관된 흥분. SSRI 항우울제를 갑작스럽게 중단하는 경우에, 불안, 흥분, 수면장애, 운동장애, 차분하지 못함 및 섬망과 같은 금단증상이 종종 나타난다 (Rosenbaum et al., J. Clin. Psychiatry 1997; 58(suppl. 7):37-40).

소아집단에서의 흥분. 치매와 연관된 흥분 이외에도, 흥분은 또한 우울증, 주의력 결여 장애 (과잉행동의 존재 및 부재), 행위 장애, 적대적 반항 장애, 및 분리 불안 장애와 같이 소아에게 영향을 미치는 증후군에서 공통적이다. 또한, 소아집단은 마취, 특히 세보플루오레인 (sevofluorane)에 의한 마취 후에 흥분된다는 증거가 있다 (Voepel-Lewis et al., Anesth Analg. 2003;96(6): 1625-30).

기분 장애와 연관된 흥분. 흥분은 양극성 장애 및 정신분열증과 같은 기분 장애와 빈번하게 연관된다. 양극성 장애에서 흥분은 통상적으로 급성 조증상태 중에 나타나지만, 혼합된 우울상태에서도 나타날 수 있다. 흥분은 또한 정신분열증과도 연관되며, 흥분의 급성 형태는 일반적으로 근육내 지프라시돈 및 올란자민으로 치료되지만, 최근에 경구용 올란자핀이 빠른 용량 증가 (1 및 2 일에는 40 ㎎, 3 및 4 일에는 30 ㎎, 그 후에는 5-20 ㎎) 방식으로 투여되는 경우에 탁월한 개선을 나타내는 것으로 나타났다 (J. Clin. Psychopharmacol. 2003; 23: 342-348).

수술후 흥분. 수술후 흥분의 평균 발생빈도는 약 11-40%이며, 주된 합병증의 발생빈도의 증가, 재활센터에 대한 입원의 증가, 병원 체류의 증가된 기간을 제공할 수 있으며, 사망율의 전조가 된다. 관상동맥우회이식 (coronary artery bypass graft; CABG) 수술과 같은 심장수술 이후의 흥분이 특히 통상적이다. 수술 후 흥분은 저산소혈증, 저혈압, 대사장애, 마취의 잔류효과, 패혈증 또는 뇌색전과 같은 인자들에 의해서 야기될 수 있다.

ICU 흥분. 흥분은 ICU에서 통상적으로 직면하는 문제이다. 흥분된 환자들은 다양한 생명-유지 양식의 접속을 끊음으로써 그들 자신의 보호를 위험스럽게 할 잠재성을 갖는다. 추가로, 이들 환자는 간호사 및 주치의에게 위험을 제기하며, 제한된 제공자의 간호시간을 독점함으로써 다른 ICU 환자의 간호를 위태롭게 한다. 최근의 시험에서, 간호사 및 의사들은 총 입원일의 58% 중에 나타나는 환자의 71%에서 흥분된 행동을 보고하였으며; 행동은 총입원일의 30% 중에 환자의 46%에 심하거나 위험하였다 (Fraser et al., Pharmacotherapy 2000; 20:75-82). 통증 및 불안증이 ICU 흥분의 대표적인 원인이다.

물질-남용 금단에 기인한 흥분. 특히 정신운동성 흥분으로 나타나는 흥분은 알콜 및 약물 (마약을 포함) 금단의 증상이다. 보존요법 (supportive care)에 의해서 관리될 수 없는 알콜 금단의 경우에는 벤조디아제핀, 특히 디아제팜 및 클로르디아제폭사이드가 선택약물이다. 바르비투레이트, 베타-차단제 및 항정신병제는 일반적으로 일차적인 치료법으로 추천되지 않는다. 카바마제핀 및 클로니딘을 포함한 다른 부류의 몇가지 약물은 몇몇 시험에서 대략 벤조디아제핀 정도로 효과적인 것으로 나타났지만, 시험수가 적고, 환자들은 통상적으로 경미한 금단증상을 나타냈으며, 종종 금단증상을 평가하기 위한 인증된 수단이 사용되지 않았다. 베타-차단제와 같은 일부의 약제들은 벤조디아제핀 치료법에 대한 대체물질이 아니라 보조제로서의 역할을 할 수 있다.

증상으로서의 정신운동성 흥분은 또한, 코카인, 니코틴, 날트렉손-관련된 해독 (Armstrong et al., Acad Emerg Med. 2003; 10(8):860-6), 아편양제제 (Puntillo et al., Heart Lung. 1997; 26(4):317-24), 벤조디아제핀, 카바펜틴 (Norton et al., Clin Neuropharmacol. 2001; 24(4):245-6) 및 감마-하이드록시부티레이트 (Craig et al., J. Emerg Med. 2000; 18(1):65-70)의 금단과 연관된다.

외상성 뇌손상으로 인한 흥분. 외상적으로 뇌-손상된 (TBI) 환자는 재활 프로그램으로 치료된 집단의 대부분을 구성한다. 여기에서는 이 집단에서 흥분된 피보호자의 수 및 예민함의 증가가 있었다 (Herbel et al., Rehabil Nurs. 1990; 15(2):66-9). TBI의 약물학적 관리에는 베타-차단제, 항경련제, 도파민작동성 약물 및 항정신병제가 포함된다 (Fleminger et al., Cochrane Database Syst Rev. 2003; (1):CD003299).

말기 질병 환자에서의 흥분. 의사소통능의 손상 및 흥분된 섬망은 말기 질병인 암 환자에게서 빈번하게 관찰되며, 아편양제제의 고용량 필요성 및 황달의 존재와 유의적으로 서로 관련된다 (Morita et al., J Pain Symptom Manage. 2003; 26(3):827-34).

본 발명자들은 메만틴 또는 네라멕산과 같은 1-아미노사이클로헥산 유도체를 단독으로 또는 갈란타민, 타크린, 도네페질 또는 리바스티그민과 같은 AChEI와 함께 임상적으로 투여하는 것이 중추신경계 (CNS) 장애, 특히 알츠하이머 질환 (AD), 뇌혈관 질환 (VaD) 또는 다운 증후군과 연관된 행동 장애의 치료하기 위한 예기치 않게 유용한 약물요법적 방법이라는 것을 최초로 착상하고 입증하였다. 본 발명은 AD가 있는 대상체에게 단독으로 또는 AChEIs와 함께 투여하는 경우에 1-아미노사이클로헥산 유도체의 효과가 흥분과 같은 연관된 행동적 증상을 예기치 않게 경감시켰음을 입증하였다. 행동적 증상에 대한 이러한 양성 효과는 항정신병제와 같은 진정제의 병용-요법의 부재하에서도 나타났다.

메만틴은 현재 유럽 및 미국에서 중등도-내지-중증의 AD를 치료하기 위한 것으로 승인되어 있다. 메만틴은 또한, 예기치 않게 경미-내지-중등도의 AD의 치료에도 유용한 것으로 입증되었다 (참조: 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는, 2005년 1월 5일에 출원된 미국 특허출원 제 11/030,584 호). 본 발명은 예기치 않게, AD가 있는 환자에게서 메만틴이 흥분을 감소시킨다는 것을 입증하였다. 이러한 발견은 흥분이 나타나는 다른 행동 장애에까지 확장된다.

발명의 요약

본 발명은 포유동물에게 1-아미노사이클로헥산을 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제와 함께 투여하는 것을 포함하여 포유동물에서 행동 장애, 특히 중추신경계 (CNS) 장애, 특히 알츠하이머 질환 (AD), 뇌혈관 질환 (VaD) 또는 다운 증후군과 같은 원상태와 연관되거나, 외상성 뇌손상과 연관된 행동 장애를 치료하는데 관한 것이다.

한가지 구체예에서, 행동 장애에는 예를 들어, 망상, 환각, 흥분/공격성, 우울증/불쾌감, 불안, 발양/도취감, 냉담/무관심, 탈억제, 자극과민성/불안정성, 비정상적인 운동활성, 야간 행동 및 식욕/섭식 변화가 포함된다.

더욱 구체적으로, 본 발명에 따라 치료되는 행동 장애는 흥분이며; 특정의 구체예에서 흥분은 우울증과 연관되고;

또 다른 구체예에서, 흥분은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 금단과 연관되며;

추가의 구체예에서, 흥분은 기분 장애, 예를 들어, 정신분열증 또는 양극성 장애와 연관되고;

또 다른 구체예에서, 흥분은 물질 남용 금단과 연관되며;

또 다른 구체예에서, 흥분은 외상성 뇌손상과 연관되고;

추가의 구체예에서, 흥분은 말기 질환과 연관된다.

본 발명은 또한, 소아과적 장애와 연관된 흥분을 치료하는 방법을 제공하며;

한가지 구체예에서, 소아과적 장애는 우울증, 주의력 결여 장애 (과잉행동의 존재 및 부재), 행위 장애, 적대적 반항 장애, 또는 분리 불안 장애이다.

본 발명은 또한, 중환자실에 입원하거나, 수술후에, 예를 들어, 마취로부터 야기되는 흥분을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, CNS 장애 또는 외상성 손상과 연관된 흥분을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 중등도 내지 중증의 알츠하이머 질환을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 알츠하이머 질환과 연관된 흥분을 치료하는 방법을 제공한다.

한가지 구체예에서, 흥분은 예를 들어, NPI 스케일에 따라 상위 25%의 최고 스코어 집단인 것으로 측정되는 환자를 포함하여 (단, 이들로 제한되지는 않음) 4 이상의 NPI 흥분 스코어를 갖는 환자에 의해서 측정되는 것으로서 중증이다.

본 발명은 또한, 환자에게 메만틴 및 그 밖의 다른 아미노사이클로헥산 유도체 및 이들의 제약상 허용되는 염에 더하여 항정신병제를 투여하는 것을 포함하여 행동 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 관점은 치료학적 유효량의 1-아미노사이클로헥산을 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 및 임의로 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

한가지 구체예에서, 1-아미노사이클로헥산은 1 일에 5-200 ㎎/㎏의 양으로 투여된다.

또 다른 구체예에서, 1-아미노사이클로헥산은 1 일에 5-200 ㎎/㎏의 용량의 아세틸콜린에스테라제 악제제와 함께 1 일에 5-200 ㎎/㎏의 양으로 투여된다.

추가의 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명에 따르는 1-아미노사이클로헥산, 및 임의로 아세틸콜린에스테라제 억제제, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하여 중추신경계 (CNS) 장애, 특히 알츠하이머 질환 (AD), 뇌혈관 질환 (VaD) 또는 다운 증후군과 연관된 행동 장애를 치료하기 위한 제약 투약형을 제공한다.

본 발명의 특정한 구체예에서, 1-아미노사이클로헥산은 메만틴, 네라멕산 또는 그의 유도체로부터 선택되며, 이 용어에는 이들 활성약제의 제약상 허용되는 염이 포함된다.

본 발명의 추가의 특정한 구체예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 사용 되는 경우에 이것은 타크린 (THA; 1,2,3,4-테트라하이드로-9-아미노아크리딘 하이드로클로라이드), DFP (디이소프로필플루오로포스페이트), 피조스티그민, 도네페질, 갈란타민 및 라바스티그민으로부터 선택된다.

상기 명시한 바와 같이, 한가지 관점에서 본 발명은 포유동물에게 유효량의 1-아미노사이클로헥산을 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제 (AChEI)와 함께 투여하는 것을 포함하여 포유동물에서 중추신경계 (CNS) 장애, 특히 알츠하이머 질환 (AD), 뇌혈관 질환 (VaD) 또는 다운 증후군과 연관된 행동 장애의 발현을 치료, 예방, 억제, 지연시키고/시키거나, 그러한 행동 장애를 발생시킬 위험을 감소시키거나 행동 장애를 반전시키는 신규한 방법을 제공한다.

이하의 신경정신학적 스케일을 사용하여 본 발명의 방법에 따라 치료하기 위한 알츠하이머 질환과 연관된 선택된 행동 장애를 평가하였다.

인식, 기능 및 전체적인 스케일

ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale)는 인식 손상의 선택된 영역 (기억, 언어, 방향성, 이성 및 습관)의 중증도를 평가하기 위해서 사용되는 11-항목 스케일을 포함한다. 스코어는 0에서 70까지의 범위이며, 여기에서 낮은 스코어는 중증도가 덜 할 것을 나타내고, 스코어 70은 최악의 인식 손상을 나타낸다. 경미 내지 중등도의 알츠하이머 질환을 갖는 환자의 변화를 평 가하고 추적하는데 있어서의 그의 사용은 광범하게 인증되었다. ADAS-cog는 기준 방문 (Baseline visit)으로부터 시작하여 매회의 진료소 방문시마다 운영된다.

CIBIC-Plus (Clinician's Interview-Based Impression of Change including caregiver information)는 이 프로토콜의 일부분으로 수행된 그 밖의 다른 모든 정신측정 시험 스코어 (기준 방문 이후)에 대한 지식이 없으며, 환자와 다른 식으로 친밀하지 않은 숙련된 평가자 (rater)/임상의에 의한 환자 및 간병인과의 독립적이고 포괄적인 인터뷰를 통하여 유도된 전체적인 등급이다 (Reisberg et al., Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1997; 11(Suppl.3): 8-18). 스코어 1-13은 개선을 나타내며; 스코어 4는 (기준값과 비교하여) 변화가 없음을 나타내고; 스코어 5-7은 악화됨을 나타낸다. CIBIC-평가자는 기준선에서의 질환 중증도를 평가한다. 참조를 위한 기준선으로부터 결과를 사용하여, 평가자는 예를 들어, 4, 8, 12, 18 및 24 주의 말미에 (또는 조기 종료시에) 환자 및 간병인을 인터뷰하여 "변화의 결과 (Impression of Change)" 등급을 수득한다. 이 스케일을 위한 형식은 ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change scale) (Schneider, L. et al., 1997)으로부터 유도되었다. CIBIC-Plus는 기준 방문으로부터 시작하여 매회의 진료소 방문시마다 운영된다.

ADCS-ADL (Alzheimer's disease Cooperative Study-Activities of Daily Living) 목록은 치매가 있는 환자의 기능적 능력을 측정하기 위해서 사용된 23 개의 질문으로 구성된다 (Galasko et al., Neurobiol. Aging 2000; 21 (Suppl. 1): 168). 이들 질문은 원래의 ADL 스케일에서의 49 개의 질문의 더 큰 세트로부터 선 택된다. 더 통상적인 선택은 동일한 49 개의 질문군으로부터의 19 개의 질문이다 (ADCL-ADL19). 각각의 ADL 항목은 각각의 ADL의 독립적인 성능의 최고 레벨로부터 완전한 상실까지의 범위의 일련의 계층적 서브-집단을 포함한다. ADSC-ADL 목록 총스코어는 0 (낮은 기능적 상태)에서부터 78 (높은 기능적 상태)까지의 범위이다. 높은 스코어는 더 우수한 기능적 상태를 나타낸다. 목록작성은 환자와 밀접한 접촉을 하고 선행하는 4 주에 걸쳐서 환자의 가장 일상적이고 시종 일관된 성과를 커버하는 사람을 인터뷰함으로써 수행된다 (Galasko et al., 1997). ADCS-ADL운 기준 방문으로부터 시작하여 매회의 진료소 방문시마다 운영된다.

SIB (Severe Impairment Battery)는 너무 손상되어 표준 신경-정신학적 시험을 완료할 수 없는 개체에서 인식기능의 범위를 평가하기 위해서 개발되었다. SIB는 중증의 치매와 연관된 특정의 행동 및 인식 결핍을 고려하여 광범한 종류의 낮은 레벨 직무에 대한 직접적인 성과-기본 데이타를 수집할 기회를 제공함으로써 다른 수단에 의해서 남겨진 갭 (gap)에 대하여 촛점을 맞추었다. SIB는 범위의 하부 말단에서 인식능을 평가한다. 이것은 몸짓에 의한 신호와 함께 제시되는 매우 간단한 일단계 명령으로 구성되며, 비-언어적이고 부분적으로 정확한 반응뿐만 아니라, 매칭 (matching)과 같은 더 간단한 반응모드를 고려하여야 한다. SIB는 정신측정학적으로 신뢰성이 있도록 디자인되며, 반복된 평가를 고려하여야 한다. 각각의 서브스케일은 경미 내지는 중등도의 치매를 평가하기 위해서 사용된 수단의 하향 연장인 스코어를 수득한다. 6 개의 주된 서브스케일은 다음과 같다: 주의력; 방향성; 언어; 기억; 공간시각적 능력; 구성작용. 습관, 사회적 상호관계, 및 이 름에 대해 향함의 간단한 평가도 또한 이루어진다.

NPI (Neuropsychiatric Inventory: 신경정신병 증상 척도)는 치매가 있는 환자에게서 행동 장애를 평가하는 인증된 스케일이다 (Cummings et al., 1994). 이것은 총스코어 (12 영역 스코어의 합) 뿐만 아니라 다수의 서브스케일 (망상 또는 편집병; 시각 및 청각적 환각; 흥분 또는 공격성; 우울한 기분 또는 불쾌감; 불안; 발양 또는 도취감; 냉담 또는 무관심; 충동적인 탈억제; 자극과민성 또는 불안정성 (감소된 코핑 (coping)); 운동장애; 야간 행동; 식욕 또는 섭식 (예를 들어, 체중 상실))에 대한 스코어 둘 다를 제공한다. NPI 총스코어는 0 (높은 기능적 상태)에서부터 144 (낮은 기능적 상태)까지의 범위이다. 각각의 서브스케일에 대해서, 각각의 행동의 빈도 및 중증도가 측정된다. 중증도 (1-경미 내지 3-중증); 곤란성 (0-곤란성이 없음 내지 5-매우 곤란함). NPI는 간병인으로부터의 반응을 기준으로 한다. NPI는 기준선 및 지정된 시점, 예를 들어, 12 및 24 주째의 말미에 (또는 조기 종결시에) 수행된다.

정의

용어 "치료하다"는 본 발명에서 대상체에서 질환의 적어도 하나의 증상을 경감 또는 완화시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 행동 장애와 관련하여 용어 "치료하다"는 망상, 환각, 흥분/공격성, 우울증/불쾌감, 불안, 발양/도취감, 냉담/무관심, 탈억제, 자극과민성/불안정성, 비정상적인 운동활성, 야간 행동 및 식욕/섭식 변화를 경감 또는 완화시키는 것을 의미할 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 영어 "치료하다"는 또한 질환의 발현 (즉, 질환의 임상적 증상 이전의 기간)을 억제, 지연시키고/시키거나, 질환이 발생하거나 악화할 위험의 감소시키는 것을 의미한다. 용어 "보호하다"는 본 발명에서 대상체에서 질환의 발생 또는 지속 또는 악화를 필요에 따라 예방, 지연 또는 치료하거나, 이들 모두를 하는 것을 의미하도록 사용된다. 본 발명의 의미 내에서, 행동 장애는 알츠하이머 질환 (AD)과 같은 신경변성 질환, 다운 증후군, 및 뇌혈관성 치매 (VaD)을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않음) CNS 장애와 연관된다.

예를 들어, 본 발명에서 기술한 바와 같이, 1-아미노사이클로헥산 유도체의 예방적 투여는 이하의 실시예 1에 기술된 바와 같은 알츠하이머 질환과 연관된 행동 장애가 발생할 위험이 있는 수용주 대상체에서 행동 장애의 발현을 예방 또는 지연시킬 수 있다. 유사하게, 본 발명에 따라 AChEI와 함께 1-아미노사이클로헥산 유도체의 치료학적 투여는 이하의 실시예 2에 기술된 바와 같이 알츠하이머 질환과 연관된 행동 장애의 임상적 증상 발생의 발현 또는 증상의 퇴행까지도 예방 또는 지연시킬 수 있다.

본 발명의 의미 내에서, 용어 "NMDA 길항제 약물"은 NMDA 수용체-매개된 뉴론성 공격의 유발을 억제할 수 있는 약물을 의미하기 위해서 사용된다. 본 발명의 바람직한 NMDA 길항제 약물은 메만틴 및 네라멕산과 같은 1-아미노사이클로헥산 유도체이다. 이들 두가지 예시된 화합물은 또한 5HT₃ 길항제 활성 및/또는 뉴론성 니코틴 수용체 길항제 활성을 갖는다.

용어 "동족체" 또는 "유도체"는 본 발명에서 통상적인 제약적 개념으로 기준 분자 (예를 들어, 1-아미노사이클로헥산)와 구조적으로 닮았지만, 기준 분자의 하나 또는 그 이상의 특정한 치환체를 대체 치환체로 치환시킴으로써 기준 분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성시키도록 표적화되고 조절된 방식으로 변형된 분자를 의미하도록 사용된다. 개선되거나 편향된 소질 (예를 들어, 특정의 표적화된 수용체 타입에서 더 큰 효력 및/또는 선택성, 포유동물 혈액-뇌장벽을 투과하는 더 큰 능력, 더 적은 부작용 등)을 가질 수 있는 공지된 화합물의 미약하게 변형된 형태를 동정하기 위한 동족체의 합성 및 스크리닝 (예를 들어, 구조적 및/또는 생화학적 분석을 사용함)은 제약학에서 잘 알려진 약물 디자인 방법이다.

용어 "1-아미노사이클로헥산 유도체"는 본 발명에서 유사하지만 약간 상이한 약물을 생성시키기 위해서 사용된 방법에서 1-아미노사이클로헥산 (또는 네라멕산 또는 메만틴과 같은 그의 이용가능한 유도체)으로부터 유도되는 화합물을 기술하기 위해서 사용된다.

본 발명의 1-아미노사이클로헥산 유도체는 하기 화학식 I로 나타낼 수 있으며, 화학식 I의 범위 내의 화합물의 광학이성체, 부분입체이성체, 다형체, 에난티오머, 하이드레이트, 제약상 허용되는 염 및 혼합물이 포함된다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R^*는 -(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴이며, 여기에서

n+m은 0, 1 또는 2이고,

A는 선형이거나 분지된 저급 알킬 (C₁-C₆), 선형이거나 분지된 저급 알케닐 (C₂-C₆), 및 선형이거나 분지된 저급 알키닐 (C₂-C₆)로 구성된 군으로부터 선택되며,

R¹ 및 R²는 수소, 선형이거나 분지된 저급 알킬 (C₁-C₆), 선형이거나 분지된 저급 알케닐 (C₂-C₆), 선형이거나 분지된 저급 알키닐 (C₂-C₆), 아릴, 치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,

R³ 및 R⁴는 수소, 선형이거나 분지된 저급 알킬 (C₁-C₆), 선형이거나 분지된 저급 알케닐 (C₂-C₆), 및 선형이거나 분지된 저급 알키닐 (C₂-C₆)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 함께 알킬렌 (C₂-C₁₀) 또는 알케닐렌 (C₂-C₁₀)을 형성하거나, N과 함께 치환된 (알킬 (C₁-C₆), 알케닐 (C₂-C₆)) 3-7-원 아자사이클로알칸 또는 아자사이클로알켄을 포함한 3-7-원 아자사이클로알칸 또는 아자사이클로알켄을 형성하거나; R³ 또는 R⁴는 독립적으로 R^p, R^q, R^r 또는 R^s와 결합하여 알킬렌쇄 -CH(R⁶)-(CH₂)_t-를 형성할 수 있으며, 여기에서 t는 0 또는 1이고, 알킬렌쇄의 왼쪽 사이드는 U 또는 Y에 부착되며 알킬렌쇄의 오른쪽 사이드는 N에 부착되고, R⁶는 수소, 선형이거나 분지된 저급 알킬 (C₁-C₆), 선형이거나 분지된 저급 알케닐 (C₂-C₆), 선형이거나 분지된 저급 알키닐 (C₂-C₆), 아릴, 치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R³ 또는 R⁴는 독립적으로 R⁵에 결합하여 화학식 -CH₂-CH₂-CH₂-(CH₂)_t-로 표시되는 알킬렌쇄 또는 화학식 -CH=CH-CH₂-(CH₂)_t-, -CH=C=CH-(CH₂)_t- 또는 -CH₂-CH=CH-(CH₂)_t-로 표시되는 알케닐렌쇄를 형성할 수 있으며, 여기에서 t는 0 또는 1이고, 알킬렌 또는 알케닐렌쇄의 왼쪽 사이드는 W에 부착되며 알킬렌 환의 오른쪽 사이드는 N에 부착되고;

R⁵는 수소, 선형이거나 분지된 저급 알킬 (C₁-C₆), 선형이거나 분지된 저급 알케닐 (C₂-C₆) 및 선형이거나 분지된 저급 알키닐 (C₂-C₆)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R⁵는 이것이 부착된 탄소 및 다음의 인접한 환 원자와 결합하여 이중결합을 형성하며;

R^p, R^q, R^r 및 R^s는 수소, 선형이거나 분지된 저급 알킬 (C₁-C₆), 선형이거나 분지된 저급 알케닐 (C₂-C₆), 선형이거나 분지된 저급 알키닐 (C₂-C₆), 사이클로알킬 (C₃-C₆) 및 아릴, 치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되 거나, R^p, R^q, R^r 및 R^s는 독립적으로 U 또는 Y 또는 이들이 부착된 것과 이중결합을 형성할 수 있거나, R^p, R^q, R^r 및 R^s는 함께 결합하여 저급 알킬렌 -(CH₂)_x- 또는 저급 알케닐렌 브릿지 (여기에서 x는 2 내지 5이다)를 형성할 수 있고, 이 알킬렌 브릿지는 다시 R⁵와 결합하여 추가의 저급 알킬렌 -(CH₂)_y 또는 저급 알케닐렌 브릿지 (여기에서 y는 1 내지 3이다)를 형성할 수 있으며;

심볼 U, V, W, X, Y 및 Z는 탄소 원자를 나타낸다.

U-V-W-X-Y-Z로 규정된 환은 바람직하게는 사이클로헥산, 사이클로헥스-2-엔, 사이클로헥스-3-엔, 사이클로헥스-1,4-디엔, 사이클로헥스-1,5-디엔, 사이클로헥스-2,4-디엔, 및 사이클로헥스-2,5-디엔으로 구성된 군으로부터 선택된다.

메만틴의 다양한 염 및 이성체 (입체이성체 및 에난티오머 포함)가 사용될 수 있다. 용어 "염"은 산부가염 또는 유리 염기의 부가염을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 산부가염을 형성하기 위해서 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 및 아세트산, 말레산, 석신산 또는 시트르산과 같은 유기산 등이 포함된다. 이들 염 (또는 그 밖의 유사한 염)은 모두 통상적인 수단에 의해서 제조될 수 있다. 염 또는 이성체의 성질은 중요하지 않으며, 단 이것은 비독성이고 목적하는 약물학적 활성을 실질적으로 저해하지 않아야 한다. 본 발명의 방법에 바람직한 염은 메만틴 하이드로클로라이드이다.

본 발명에 따라서 사용되는 1-아미노사이클로헥산 유도체의 비-제한적인 예 로는 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 1-아미노사이클로헥산 유도체가 포함된다:

1-아미노-1,3,5-트리메틸사이클로헥산,

1-아미노-1(트랜스),3(트랜스),5-트리메틸사이클로헥산,

1-아미노-1(시스),3(시스),5-트리메틸사이클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5-테트라메틸사이클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산 (네라멕산),

1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸사이클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸사이클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-시스-3-에틸사이클로헥산,

1-아미노-(1S,5S)-시스-3-에틸-1,5,5-트리메틸사이클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-트랜스-3-에틸사이클로헥산,

1-아미노-(1R,5S)트랜스-3-에틸-1,5,5-트리메틸사이클로헥산,

1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산,

1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산,

N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,

N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실)피롤리딘,

3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실메틸아민,

1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5(트랜스)-테트라메틸사이클로헥산 (축 아미노기),

3-프로필-1,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실아민 세미하이드레이트,

1-아미노-1,3,5,5-트리메틸-3-에틸사이클로헥산,

1-아미노-1,3,5-트리메틸사이클로헥산,

1-아미노-1,3-디메틸-3-프로필사이클로헥산,

1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸-3(시스)-프로필사이클로헥산,

1-아미노-1,3-디메틸-3-에틸사이클로헥산,

1-아미노-1,3,3-트리메틸사이클로헥산,

시스-3-에틸-1(트랜스)-3(트랜스)-5-트리메틸사이클로헥사민,

1-아미노-1,3(트랜스)-디메틸사이클로헥산,

1,3,3-트리메틸-5,5-디프로필사이클로헥실아민,

1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-프로필사이클로헥산,

1-메틸-3(시스)-프로필사이클로헥실아민,

1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-에틸사이클로헥산,

1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(시스)-에틸사이클로헥산,

1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(트랜스)-에틸사이클로헥산,

시스-3-프로필-1,5,5-트리메틸사이클로헥실아민,

트랜스-3-프로필-1,5,5-트리메틸사이클로헥실아민,

N-에틸-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실아민,

N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,

1-아미노-1-메틸사이클로헥산,

N,N-디메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,

2-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실)에틸아민,

2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실)프로필-2-아민,

2-(1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실-1)-에틸아민 세미하이드레이트,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실)-피롤리딘,

1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸사이클로헥산,

1-아미노-1,3(시스),5(시스)-트리메틸사이클로헥산,

1-아미노-(1R,SS)트랜스-5-에틸-1,3,3-트리메틸사이클로헥산,

1-아미노-(1S,SS)-시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸사이클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(시스)-이소프로필-사이클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(트랜스)-이소프로필-사이클로헥산,

1-아미노-1-메틸-3(시스)-에틸-사이클로헥산,

1-아미노-1-메틸-3(시스)-메틸-사이클로헥산,

1-아미노-5,5-디에틸-1,3,3-트리메틸-사이클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸사이클로헥산,

1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산,

N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,

N-(1,3,5-트리메틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸사이클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[1,3(시스),5(시스)-트리메틸사이클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3,5-테트라메틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3-트리메틸-시스-5-에틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[(1S,SS)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸사이클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3-트리메틸-트랜스-5-에틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[(1R,SS)트랜스-5-에틸-1,3,3-트리메틸사이클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실)피롤리딘,

이들의 광학이성체, 부분입체이서체, 에난티오머, 하이드레이트, 이들의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물.

네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산)은 예를 들어, 미국 특허출원 제 09/597,102 호 및 미국 특허 제 6,034,134 호에 기술되어 있다.

화학식 I의 특정한 1-아미노사이클로헥산 유도체는 3 개의 축 알킬 치환체, 예를 들어, R^p, R^r 및 R⁵가 모두 함께 브릿지헤드 (bridgehead)를 형성하여 이하의 화학식 IIb 내지 IId로 표시되는 화합물 (소위 1-아미노아다만탄)을 수득한 경우를 포함한다:

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

[화학식 IIc]

[화학식 IId]

n+m이 0이고, U, V, W, X, Y 및 Z가 사이클로헥산 환을 형성하며, R³ 및 R⁴ 중의 하나 또는 둘 다가 독립적으로, R^p, R^q, R^r, R^s 또는 R⁵를 통해서 형성된 알킬렌 브릿지를 경유하여 상기의 사이클로헥산 환에 결합된 화학식 I의 특정한 1-아미노사이클로헥산 유도체는 하기 화학식 IIIa 내지 IIIc로 표시된다:

[화학식 IIIa]

[화학식 IIIb]

[화학식 IIIc]

여기에서 R^q, R^r, R^s, R^r 및 R⁵는 화학식 I에 대해서 상기 정의한 바와 같으며, R⁶는 수소, 선형이거나 분지된 저급 알킬 (C₁-C₆), 선형이거나 분지된 저급 알케닐 (C₂-C₆), 선형이거나 분지된 저급 알키닐 (C₂-C₆), 아릴, 치환된 아릴, 또는 아 르알킬이고, Y는 포화되거나, R⁶와 결합하여 이것이 부착된 환 탄소와 함께 탄소-수소 결합을 형성할 수 있으며, l은 0 또는 1이고, k는 0, 1 또는 2이며, ----는 단일 또는 이중결합을 나타낸다.

본 발명에 따라서 사용된 1-아미노사이클로헥산 유도체의 비-제한적인 예로는 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 1-아미노 아다만탄 및 그의 유도체가 포함된다:

1-아미노-3-페닐 아다만탄,

1-아미노-메틸 아다만탄,

1-아미노-3,5-디메틸 아다만탄 (메만틴),

1-아미노-3-에틸 아다만탄,

1-아미노-3-이소프로필 아다만탄,

1-아미노-3-n-부틸 아다만탄,

1-아미노-3,5-디에틸 아다만탄,

1-아미노-3,5-디이소프로필 아다만탄,

1-아미노-3,5-디-n-부틸 아다만탄,

1-아미노-3-메틸-5-에틸 아다만탄,

1-N-메틸아미노-3,5-디메틸 아다만탄,

1-N-에틸아미노-3,5-디메틸 아다만탄,

1-N-이소프로필-아미노-3,5-디메틸 아다만탄,

1-N,N-디메틸-아미노-3,5-디메틸 아다만탄,

1-N-메틸-N-이소프로필-아미노-3-메틸-5-에틸 아다만탄,

1-아미노-3-부틸-5-페닐 아다만탄,

1-아미노-3-펜틸 아다만탄,

1-아미노-3,5-디펜틸 아다만탄,

1-아미노-3-펜틸-5-헥실 아다만탄,

1-아미노-3-펜틸-5-사이클로헥실 아다만탄,

1-아미노-3-펜틸-5-페닐 아다만탄,

1-아미노-3-헥실 아다만탄,

1-아미노-3,5-디헥실 아다만탄,

1-아미노-3-헥실-5-사이클로헥실 아다만탄,

1-아미노-3-헥실-5-페닐 아다만탄,

1-아미노-3-사이클로헥실 아다만탄,

1-아미노-3,5-디사이클로헥실 아다만탄,

1-아미노-3-사이클로헥실-5-페닐 아다만탄,

1-아미노-3,5-디페닐 아다만탄,

1-아미노-3,5,7-트리메틸 아다만탄,

1-아미노-3,5-디메틸-7-에틸 아다만탄,

1-아미노-3,5-디에틸-7-메틸 아다만탄,

1-N-피롤리디노 및 1-N-피페리딘 유도체,

1-아미노-3-메틸-5-프로필 아다만탄,

1-아미노-3-메틸-5-부틸 아다만탄,

1-아미노-3-메틸-5-펜틸 아다만탄,

1-아미노-3-메틸-5-헥실 아다만탄,

1-아미노-3-메틸-5-사이클로헥실 아다만탄,

1-아미노-3-메틸-5-페닐 아다만탄,

1-아미노-3-에틸-5-프로필 아다만탄,

1-아미노-3-에틸-5-부틸 아다만탄,

1-아미노-3-에틸-5-펜틸 아다만탄,

1-아미노-3-에틸-5-헥실 아다만탄,

1-아미노-3-에틸-5-사이클로헥실 아다만탄,

1-아미노-3-에틸-5-페닐 아다만탄,

1-아미노-3-프로필-5-부틸 아다만탄,

1-아미노-3-프로필-5-펜틸 아다만탄,

1-아미노-3-프로필-5-헥실 아다만탄,

1-아미노-3-프로필-5-헥실 아다만탄,

1-아미노-3-프로필-5-사이클로헥실 아다만탄,

1-아미노-3-프로필-5-페닐 아다만탄,

1-아미노-3-부틸-5-펜틸 아다만탄,

1-아미노-3-부틸-5-헥실 아다만탄,

1-아미노-3-부틸-5-사이클로헥실 아다만탄,

이들의 광학이성체, 부분입체이성체, 에난티오머, 하이드레이트, N-메틸, N,N-디메틸, N-에틸, N-프로필 유도체, 이들의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물.

메만틴 (1-아미노-3,5-디메틸 아다만탄) 및 그의 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 미국 특허 제 4,122,193 및 4,273,774 호의 대상이다.

메만틴을 포함하는 화학식 IIb 및 IId의 1-아미노 아다만탄 유도체는 일반적으로, 할로겐화 아다만탄, 바람직하게는 브로모- 또는 클로로아다만탄의 알킬화에 의해서 제조된다. 이치환 또는 삼치환된 아다만탄은 추가의 할로겐화 및 알킬화 방법에 의해서 수득된다. 아미노기는 크로뮴트리옥사이드에 의한 산화반응 및 HBr에 의한 브롬화에 의해서 또는 브롬에 의한 브롬화와 포름아미드와의 반응에 이어서 가수분해에 의해서 도입된다. 아미노 작용기는 일반적으로-허용되는 방법에 따라서 알킬화될 수 있다. 메틸화 반응은 예를 들어, 클로로메틸 포르메이트와의 반응 및 후속 환원반응에 의해서 수행될 수 있다. 에틸기는 각각의 아세트아미드의 환원반응에 의해서 도입될 수 있다. 합성에 대한 더 상세한 사항에 대해서는 미국 특허 제 5,061,703 및 6,034,134 호를 참고로 한다. 전술한 화합물에 대한 추가의 합성기술은 모두 참고로 포함된 2001년 11월 7일에 출원된 가출원 제 60/350,974 호, 2001년 11월 8월에 출원된 출원 제 60/337,858 호, 및 2002년 3월 21일에 출원된 출원 제 60/366,386 호뿐만 아니라 이하의 합성실시예에서 볼 수 있다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 1-아미노사이클로헥산 유도체는 그 자체로 적 용될 수 있거나, 또는 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 아세테이트, 석시네이트 또는 타르트레이트와 같은 산부가염, 또는 푸마르산, 말레산, 시트르산 또는 인산과의 산부가염을 포함하는 그들의 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.

또한, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법을 사용하여, 개선된 치료학적 효능, 즉 특정한 표적화된 수용체 타입에서의 높은 효력 및/또는 선택성, 포유동물 혈액-뇌장벽을 투과하는 더 크거나 낮은 능력 (예를 들어, 더 크거나 작은 혈액-뇌장벽 투과율), 더 적은 부작용 등을 갖는 본 발명의 화합물의 동족체 및 유도체를 생성시킬 수 있다.

본 발명에 열거된 약물의 다양한 염 및 이성체 (입체이성체 및 에난티오머를 포함)가 사용될 수 있다. 용어 "염"은 유리 산 또는 유리 염기의 부가염을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 산부가염을 형성하기 위해서 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 및 아세트산, 말레산, 석신산 또는 시트르산 등과 같은 유기산이 포함된다. 이들 염 (또는 그 밖의 다른 유사한 염)은 모두 통상적인 수단에 의해서 제조될 수 있다. 염 또는 이성체의 성질은 중요하지 않으며, 단 이것은 비독성이고 목적하는 약물학적 활성을 실질적으로 저해하지 않아야 한다.

용어 "아세틸콜린에스테라제 억제제" 또는 "AChEI"는 본 발명에서 이화성 효소 아세틸콜린에스테라제 (AChE)를 억제함으로써 콜린작동성 뉴론의 기능을 증진시키는 약물을 의미하도록 사용된다. 이 용어는 가역적, 가-가역적 또는 비가역적인 AChEIs뿐만 아니라 AChE를 선택적으로 억제하는 AChEIs 및 덜 선택적인 (예를 들어, 부티릴콜린에스테라제 BuChE를 표적화한) AChEIs도 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 AChEIs는 가역적이거나 가-가역적이다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 AChEIs의 구체적인 예로는 타크린 (THA; 1,2,3,4-테트라하이드로-9-아미노아크리딘 하이드로클로라이드), 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 휴페르진 A, 자나페질, 간스티그민, 펜세린, 펜에틸노르심세린 (PENC), 심세린, 티아심세린, SPH 1371 (갈란타민 플러스), ER 127528, RS 1259, 및 F3796이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

활성성분에 적용된 용어 "배합물"은 본 발명의 두가지 약물 (즉, 1-아미노사이클로헥산 유도체 및 AChEI)을 포함하는 단일 제약 조성물 (제제), 또는 공동으로 투여되는 것으로 각각 본 발명의 단일 약물 (즉, 1-아미노사이클로헥산 유도체 또는 AChEI)을 포함하는 두개의 별개의 제약 조성물 (제제)을 정의하는 것으로 사용된다.

본 발명의 의미 내에서, 용어 "공동으로 투여"는 1-아미노사이클로헥산 유도체와 AChEI를 하나의 조성물로 동시에, 또는 상이한 조성물로 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미하도록 사용된다. 그러나, "공동"으로 간주되는 순차적 투여의 경우에, 1-아미노사이클로헥산 유도체와 AChEI는 포유동물에서 중추신경계 (CNS) 장애와 연관된 행동 장애의 발현을 치료, 예방, 억제, 지연시키고/시키거나, 이러한 행동 장애가 발생할 위험을 감소시키는 유익한 효과를 여전히 제공할 수 있는 시간 간격을 두고 분리하여 투여되어야 한다. 예를 들어, 1-아미노사이클로헥 산 유도체와 AChEI는 같은 날에 (예를 들어, 각각 하루에 1 회 또는 2 회), 바람직하게는 서로 1 시간 이내에, 가장 바람직하게는 동시에 투여하여야 한다.

용량 또는 양에 적용된 용어 "치료학적으로 유효한"은 필요한 포유동물에게 투여하면 목적하는 활성을 제공하기에 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 의미한다. 1-아미노사이클로헥산 유도체를 포함하는 제약 조성물과 관련하여 본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "치료학적 유효량/용량"은 용어 "신경학적으로 유효량/용량"과 상호교환하여 사용되며, 포유동물에게 투여하면 효과적인 신경학적 반응, 즉 CNS 장애와 연관된 행동 장애의 개선을 제공하는데 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양/용량을 의미한다.

활성성분의 양을 나타내는 용어 "역치하 (subthreshold)"는 반응을 나타내기에 부적합한 양, 즉 최소 유효량 이하의 양을 의미한다. 같은 맥락에서 용어 "최적하 (suboptimal)"는 반응을 나타내지만 더 큰 양으로 수득될 수 있는 그의 최대 범위의 반응을 나타내지는 않는 활성성분의 양을 의미한다.

본 발명의 조성물과 관련하여 사용된 것으로 어구 "제약상 허용되는"은 생리학적으로 내성이 있으며, 포유동물에게 투여되는 경우에 일반적으로 바람직하지 않은 반응을 발생시키지 않는 이러한 조성물의 분자체 (molecular entities) 및 다른 성분들을 나타내는 것이다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용된 것으로 용어 "제약상 허용되는"은 연방정부 또는 주정부의 관리기관에 의해서 인증되거나, 미국 약전 또는 그 밖의 일반적으로 인정되는 약전에서 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에게서 사용하도록 열거된 것을 의미한다.

본 발명의 제약 조성물에 적용된 용어 "케리어"는 활성성분 (예를 들어, 1-아미노사이클로헥산 유도체)과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 나타낸다. 이러한 제약 담체는 물, 염 용액, 덱스트로즈 수용액, 글리세롤 수용액, 및 낙화생유, 대두유, 광유, 호마유 등의 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 적합한 제약 담체는 문헌 ("Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18^th Edition)에 기술되어 있다.

본 발명에서 사용된 것으로 용어 "대상체 (subject)"는 포유동물 (예를 들어, 마우스 또는 랫트와 같은 설치류)를 나타내는 것으로 사용된다. 특히, 이 용어는 CNS 장애 또는 뇌손상, 또는 상기 배경기술 항목에서 흥분과 연관되어 거론된 전술한 기본적 상태 중의 하나와 연관된 행동 장애를 나타내는 인간을 의미한다.

"반응군 (responder)"은 임상적 스케일, 예를 들어, NPI 스케일 상에서 기준선 (치료하지 않음)으로부터 변화가 개선된 환자로 정의된다. 예를 들어, 메만틴 투여시에 현저하게 더 작은 수로, 또는 4 또는 그 이하의 수로 저하하는 4보다 큰 기준선 NPI를 갖는 환자가 반응군이다. SIB 스케일에서의 반응군은 메만틴을 투여하지 않은 환자에 비해서 스코어가 메만틴에 의해서 증가하는 대상체를 의미한다. ADCS-ADL 스케일에서의 반응군은 메만틴을 투여하지 않은 환자에 비해서 스코어가 메만틴에 의해서 증가하는 환자, 또는 어떤 증상이나 행동의 개선을 나타내는 환자를 의미한다. 변형된 ADCS-ADL₁₉ 스케일은 0 내지 54의 스코어 범위를 가지며, 더 낮은 스코어는 더 큰 기능적 손상을 나타낸다. CIBIC-plus에서의 반응군은 CIBIC- plus가 메만틴 투여 후에 "현저하게 개선", 또는 "중등도로 개선", 또는 "최소로 개선" 또는 "변화가 없음"에 해당하는 혼자로 정의된다. 1-3의 스코어는 개선을 나타내고, 4의 스코어는 변화가 없음을 나타내며, 5-7의 스코어는 손상이 악화된 것을 나타낸다.

바람직한 구체예에서, 본 발명에 따르는 반응군은 비처리된 대조집단에 비해서 행동증상이 1-아미노사이클로헥산의 치료에 의해서 개선된 환자이다. 예를 들어, 반응군은 망상, 환각, 흥분/공격성, 우울증/불쾌감, 불안, 발양/도취감, 냉담/무관심, 탈억제, 자극과민성/불안정성, 비정상적인 운동활성, 야간 행동 및 식욕/섭식 변화의 발생빈도수에서의 감소, 중증도의 감소, 또는 부재를 나타내는 환자일 수 있다.

용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 소정의 값 또는 범위의 20% 이내, 더욱 바람직하게는 10% 이내, 가장 바람직하게는 5% 이내인 것을 의미한다. 대신으로, 특히 생물학적 시스템에서 용어 "약"은 대략 로그 (log)(즉, 10배수) 이내, 바람직하게는 소정의 값의 계수 2 이내를 의미한다.

제약 제제 및 투여

본 발명의 방법과 관련하여, 또한 치료학적 유효량의 1-아미노사이클로헥산 유도체 (예를 들어, 메만틴 또는 네라멕산)를 단독으로 또는 치료학적 유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제 (AChEI)(예를 들어, 갈란타민, 타크린, 도네페질 또는 리바스티그민)과 함께 및/또는 추가의 활성성분, 예를 들어, 행동 장애가 흥분인 경우에 항정신병제를 함께 더 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 조성물은 담체 또는 부형제 (모두 제약상 허용되는 것)를 더 포함할 수 있다. 1-아미노사이클로헥산 유도체 및 AChEI 또는 항정신병제의 상기한 배합물은 단일 조성물로, 또는 공동으로 투여될 수 있는 두개의 별개의 조성물로 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 이들은 동시에 투여된다. 조성물은 1 일-1회 투여 또는 1 일-2 회 투여용으로 제제화될 수 있다. 즉, 1-아미노사이클로헥산 유도체는 각각의 투여를 위해서 하나의 조성물로 또는 두개의 별개의 조성물로 b-i-d로 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 아미노사이클로헥산 유도체는 b-i-d로 투여될 수 있으며, AChEI는 1 일 1회 투여될 수 있다 (또는 반대로 될 수 있다). 추가의 구체예에서, 아미노사이클로헥산 유도체와 AChEI는 각각 하나의 조성물로서, 또는 두개의 별개의 조성물로서 1 일 1 회 투여될 수 있다.

항정신병제가 아미노사이클로헥산 유도체, 또는 아미노사이클로헥산 유도체와 AChEI 둘 다와 함께 투여되는 경우에는 유사한 투여 레지멘 (regimen)이 사용될 수 있다. 항정신병제는 일반적으로 약물에 따라서 다양한 용량으로 투여된다. 다음은 비정형 항정신병제의 전형적인 용량이다: 클로자핀 300-600 ㎎/일; 올란자핀 15-20 ㎎/일; 퀘티아핀 400-600 ㎎/일; 리스페리돈 4-8 ㎎/일; 지프라시돈 80-160 ㎎/일.

기술된 조성물에서, 바람직하게는 1-아미노사이클로헥산 유도체 또는 1-아미노사이클로헥산 유도체/AChEI 배합물은 치료학적 유효량으로 존재한다. 최적의 치료학적 유효량은 정확한 투여의 모드, 약물이 투여되는 형태, 투여가 지시되는 적 응증, 연루된 대상체 (예를 들어, 체중, 건강, 나이, 성별 등) 및 담당하는 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험을 고려하여 실험적으로 결정되어야 한다. 본 발명에 기술된 바와 같이, 인체에 투여하는 경우에 1-아미노사이클로헥산 유도체와 AChEI는 둘 다 각각의 약물에 대해서 1 일에 약 1 내지 200 ㎎ 범위의 용량으로 적합한 형태로 투여된다. 더욱 구체적으로, 1-아미노사이클로헥산 유도체는 바람직하게는 5-60 ㎎/일, 특히 10-40 ㎎/일의 용량으로 투여되며; AChEI는 바람직하게는 1-40 ㎎/일, 특히 5-24 ㎎/일의 용량으로 투여된다. 특정의 경우에는 활성성분들 중의 어느 하나를 최적하 또는 역치하의 양으로 투여하는 것이 바람직할 수도 있으며, 이러한 투여도 본 발명에 포함된다.

본 발명은 또한, 1-아미노사이클로헥산 유도체를 단독으로 또는 AChEI와 함께, 임의로 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및/또는 보조물질과 혼합시키는 것을 포함하여 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

투여

본 발명의 활성성분은 통상적으로 비-독성인 제약상 허용되는 담체를 함유하는 단위투약형 제제로 경구로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 점막으로 (예를 들어, 협측으로, 흡입에 의해서, 또는 직장으로) 투여될 수 있다. 통상적으로는 경구적 경로를 사용하는 것이 바람직하다. 활성약제는 캅셀제, 정제 등의 형태로, 또는 반고체 또는 액체 제제로서 경구적으로 투여될 수 있다 (참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA). 경구적으로 투여 된 약제는 확산-조절된 시스템, 삼투성 장치, 용해-조절된 매트릭스, 및 부식성/분해성 매트릭스를 포함한 시간-조절된 방출 비히클의 형태로 투여될 수 있다. 통상적으로 1-아미노사이클로헥산 유도체, 즉 메만틴은 제제의 0.1 내지 99 중량%, 더욱 특히 주사용 제제를 위해서는 제제의 0.5 내지 20 중량% 및 경구 투여에 적합한 제제의 경우에는 0.2 내지 50 중량%를 구성할 수 있다.

정제 또는 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우에, 활성 약물성분은 결합제 (예를 들어, 전젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제 (예를 들어, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨, 소르비톨 및 그 밖의 다른 환원성 및 비-환원성 당류, 미세결정성 셀룰로즈, 칼슘 설페이트, 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 또는 실리카, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트 등); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트); 착색제 및 방향제, 젤라틴, 감미제, 천연 및 합성 고무 (예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 알지네이트), 완충 염류, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 같은 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 배합될 수 있다. 액체 형태로 경구 투여하는 경우에, 약물성분은 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체 (예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로즈 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (예를 들어, 고편도유, 오일성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물유), 보존제 ( 예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 배합될 수 있다. 항산화제 (BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 시트르산)와 같은 안정화제를 또한 첨가하여 투약형을 안정화시킬 수도 있다.

정제는 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해서 코팅될 수 있다. 상술한 바와 같이 제조된 코어 (cores)를 또한, 예를 들어, 아라비아 고무, 젤라틴, 탈크, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수도 있다. 대신으로, 정제는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있는 폴리머로 코팅할 수 있는데, 여기에서 폴리머는 쉽게 휘발하는 유기용매 또는 유기용매의 혼합물에 용해된다. 상이한 활성성분 또는 활성화합물의 상이한 양을 함유하는 정제들을 쉽게 구분할 수 있도록 이들 코팅에는 염료가 첨가될 수 있다.

연질 젤라틴 캅셀제의 경우에, 활성물질은 예를 들어, 식물유 또는 폴리-에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캅셀제는 상기 언급된 정제용 부형제, 예를 들어, 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 활성성분의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체를 경질 젤라틴 캅셀에 충진할 수도 있다.

본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어, 폴리글리콜산/락트산 (PGLA)로부터 제작된 미소구체 (microspheres) 또는 미소캅셀 (microcapsules) 내에 도입될 수 있다 (참조예: 미국 특허 제 5,814,344; 5,100,669 및 4,849,222 호; PCT 공개 제 WO95/11010 및 WO93/07861 호). 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용하기 전에 물 또는 그 밖의 다른 적합한 비히클로 재조제하기 위한 건조 생성물로서 제시될 수도 있다. 경구 투여용 제제는 활성화합물의 조절되거나 지연된 방출이 제공되도록 적합하게 제제화될 수 있다. 경구용 시간-조절된 방출 제약 제제의 특정한 예는 미국 특허 제 5,366,738 호에 기술되어 있다.

경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어, 약 0.2 중량% 내지 약 20 중량%의 본 발명에 기술된 활성성분 및 나머지로 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있다. 임의로, 이러한 액체 제제는 착색제, 방향제, 사카린 및 농조화제로서 카복시메틸-셀룰로즈, 또는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 부형제를 함유할 수도 있다.

활성약물은 또한, 소형 단일판상 소포체 (small unilamellar vesicles), 대형 단일박막 소포체 및 다층판상 소포체 (multilamellar vesicles)와 같은 리포좀 송달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 잘 알려진 바와 같이 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 포스포리피드로부터 형성될 수 있다.

본 발명의 약물은 또한, 화합물 분자가 커플링되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 송달될 수도 있다. 활성약물은 또한, 표적화 가능한 약물 담체로서 가용성 폴리머와 커플링될 수도 있다. 이러한 폴리머에는 폴리비닐-피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시-프로필, 메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록 시-에틸-아스파르타미드-페놀, 또는 폴리에틸렌옥사이드-팔미토일 잔기에 의해서 치환된 폴리라이신이 포함될 수 있다. 또한, 활성약물은 약물의 조절된 방출을 수득하는데 유용한 생물분해성 폴리머의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로젤의 교차-결합되거나 양친매성인 블럭 코폴리머에 커플링될 수도 있다.

흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명에 따르는 치료제는 적합한 추진제 (propellant), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 그 밖의 다른 적합한 가스를 사용하여 가압된 팩 또는 분무기 (nebulizer)로부터의 에어로졸 스프레이 제제의 형태로 편리하게 송달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투약량 단위는 계량된 양을 송달하도록 밸브 (valve)를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 (inhaler) 또는 통기기 (insufflator)에서 사용하기 위한 젤라틴의 캅셀 및 카트리지는 화합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.

본 발명의 제제는 예를 들어, 일시주사 (bolus injection) 또는 연속주입을 통한 직접 주사에 의해서 비경구적으로, 즉 정맥내 (i.v.), 뇌실내 (i.c.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 근육내 (i.m.) 진피하 (subderaml; s.d.) 또는 피내 (i.d.) 투여에 의해서 송달될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제를 갖는 단위 투약형으로, 예를 들어, 앰플 또는 수회-용량 용기로 제제화될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 부형제, 현탁제, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 성분을 함유할 수 있다. 대신으로, 활성성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균된 발열성 물질-비함유 물로 재구성하기 위한 분말 형태일 수도 있다.

주사에 의한 비경구 적용을 위한 용액은 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량% 농도인, 활성물질의 수용성인 제약상 허용되는 염의 수용액으로 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한, 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수도 있으며, 편리하게는 다양한 투약 단위의 앰플로 제공될 수 있다.

직장 적용을 위한 투약 단위는 용액 또는 현탁제일 수 있거나, 중성 지방성 염기와의 혼합물로 활성물질을 포함하는 좌제 또는 체류 관장제의 형태, 또는 식물유 또는 파라핀유와의 혼합물로 활성물질을 포함하는 젤라틴 직장용 캅셀의 형태로 제조될 수도 있다.

본 발명에 기술된 바와 같이, 임의로 AChEI와 함께 1-아미노사이클로헥산 유도체는 제약상 허용되며 활성성분과 상화성인 부형제와 혼합될 수 있다. 또한, 필요에 따라, 제제는 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 및/또는 제약 조성물의 유효성을 증진시키는 성분과 같은 미량의 보조성분을 포함할 수도 있다. 이들 보조분자들은 단백질로 또는 분자의 발현에 대해 코드화된 벡터의 발현에 의해서 전신적으로 또는 국소적으로 송달될 수 있다. 1-아미노사이클로헥산 유도체와 AChEI의 송달을 위해서 상술한 기술을 보조분자의 송달을 위해서 사용할 수도 있다.

본 발명의 활성약제는 예를 들어, 1 일 2 또는 3 회로 분할된 용량으로 투여될 수 있지만, 1-아미노사이클로헥산 유도체와 AChEI 각각의 단일 1 일 용량이 바람직하며, 하나의 조성물 또는 동시에 투여되는 두개의 별개의 조성물 중의 두 가지 약제의 단일 1 일 용량이 가장 바람직하다.

본 발명은 또한, 1-아미노사이클로헥산 유도체 및/또는 AChEI를 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제와 배합시키는 것을 포함하여 제약 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.

인간의 치료학적 처리를 위한 메만틴의 적합한 1 일 용량은 경구적 투여의 경우에는 체중 ㎏당, 약 0.01-10 ㎎이고, 비경구적 투여의 경우에는 체중 ㎏당, 0.001-10 ㎎이다.

본 발명의 단위 투약량에서 사용될 수 있는 1-아미노사이클로헥산 유도체의 바람직한 구체적인 양에는 예를 들어, 메만틴의 경우에 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎ 및 20 ㎎, 및 네라멕산의 경우에 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 30 ㎎ 및 40 ㎎이 포함된다. 본 발명의 단위 투약량에서 사용될 수 있는 AChEI의 바람직한 구체적인 양에는 예를 들어, 리바스티그민의 경우에 1.5 ㎎, 3 ㎎, 4.5 ㎎ 및 6 ㎎, 갈란타민의 경우에 4 ㎎, 8 ㎎ 및 12 ㎎, 및 도네페질의 경우에 5 ㎎ 및 10 ㎎이 포함된다.

한가지 구체예에서는, 5 또는 10 ㎎의 필름-코팅된 메만틴 정제를 10-40 ㎎/일의 투약량 범위로 1 일에 2 회 투여할 수 있다. 그러나, 더 적거나 많은 투약량이 될 수 있으며, 5-100 ㎎/일의 범위 및 5-200 ㎎/일의 더 넓은 범위 내로 투여된다.

본 발명은 또한, 본 발명의 제제의 성분들 중의 하나 또는 그 이상을 함유하는 하나 또는 그 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 (pack) 또는 키트 (kit)를 제공한다. 관련된 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 제약 조성물의 제조를 위한 키트를 제공하는데, 여기에서 상기의 키트는 제 1 용기에 1-아미노사이클로헥산 유도체, 및 제 2 용기에 AChEI, 및 임의로 두가지 약물의 혼합 및/또는 조성물의 투여를 위한 지침서를 포함한다. 키트의 각각의 용기는 또한, 임의로 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및/또는 보조성분을 포함할 수도 있다. 이러한 용기(들)과 관련하여서는 약제 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부기관에 의해서 규정된 형태의 통지서가 있을 수 있음, 이 통지서는 인간에게 투여하기 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영하는 것이다.

조성물은 필요한 경우에, 활성성분을 함유하는 하나 또는 그 이상의 단위투약형을 함유할 수 있는 팩 또는 분배장치 내에 존재할 수 있다. 팩은 예를 들어, 블리스터 팩 (blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 호일로 이루어질 수 있다. 팩 또는 분배장치는 투여를 위한 지침서를 가질 수 있다. 상화성 제약 담체 중에서 제제화된 본 발명의 조성물은 또한 제조하여, 적절한 용기 내에 넣고, 지정된 상태의 치료를 위하여 라벨을 붙일 수 있다.

유효 용량의 결정 및 안전성 평가

본 발명의 방법에 따라, 본 명세서에 기술된 제약 조성물은 바람직하게는 최 소의 독성을 갖는 치료학적 유효 용량으로 환자에게 투여된다. "정의"로 제목을 붙인 항목에서는 용어 "신경학적으로 효과적인 용량" 및 "치료학적 유효 용량"에 대한 정의가 제시되어 있다. 바람직하게는, 1-아미노사이클로헥산 유도체는 단독으로, 또는 AChEI와 함께 각각, 배합한 경우에 증진된 효과, 가장 바람직하게는 각각의 약제를 단독으로 투여한 경우에 관찰되지 않는 효과를 제공하는 용량에서 사용된다.

본 발명의 1-아미노사이클로헥산 유도체의 효능은 랫트 또는 인간의 뇌조직에서 [³H]MK-801 결합의 치환, 배양된 뉴론 및 이종 발현시스템에서 NMDA 수용체 채널의 차단, 생체내에서의 항경련성 효과, 채널-차단과 항경련 작용 사이의 상관관계, 뇌허혈에 대한 보호, NMDA-유도된 치사율에 대한 보호 등을 측정하는 것과 같은 시험관내 약물학적 시험을 사용하여 측정할 수 있다 (참조예: 미국 특허 제 5,061,703 호).

본 발명의 AChEIs의 효능은 문헌 (Ellman et al., Biochem. Pharmacol., 7: 86-95, 1961; Wenk et al., Life Sci., 2000, 66:1079-1083을 또한 참조)에 기술된 AChE 활성의 분광광도시험과 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 시험관내에서 측정될 수 있다.

본 기술분야에서 잘 정립된 방법에 따라서, 시험관내 시험에서 잘 수행된 본 발명의 화합물 및 조성물의 유효 용량 및 독성은 작은 동물모델 (예를 들어, 마우스 또는 랫트)을 사용하는 전임상 시험에서 결정되며, 여기에서 1-아미노사이클로 헥산 유도체 및 AChEI 둘 다는 치료학적으로 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 이들 약물은 인간 임상실험을 위해서 제안된 것과 동일한 경로로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용된 어떤 제약 조성물의 경우라도, 치료학적 유효 용량은 IC₅₀ (즉, 뇌의 해당 영역에서 NMDA 수용체 활성 및/또는 AChE 효소활성의 최대치의 절반을 억제하는 시험화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도범위를 수득하도록 우선 동물모델로부터 추정될 수 있다. 그 후, 동물 시스템으로부터 유도된 용량-반응곡선을 사용하여 인간에게서 초기 임상시험을 위한 시험용량을 결정한다. 각각의 조성물에 대한 안전성 측정에서 투여의 용량 및 빈도는 임상실험에서 사용하도록 예상된 것과 부합하거나 그것을 초과하여야 한다.

본 발명에 기술된 바와 같이, 본 발명의 조성물에서 성분들의 용량은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여된 용량이 동물시험에서의 결과 및 환자의 개인적 조건을 고려한 후에 결정된 양을 초과하지 않을 수 있는 것을 보장하도록 결정된다. 구체적인 용량은 당연히 투약 절차, 연령, 체중, 성별, 감수성, 먹이, 투약기간, 배합물로 사용된 약물, 및 질병의 중증도와 같은 환자 또는 대상동물의 상태에 따라서 달라진다. 특정의 조건 하에서 적절한 용량 및 투약시간은 상술한 지수를 기초로 한 시험에 의해서 결정될 수 있지만, 표준 임상기술에 따라서 개업의의 판단 및 각각의 환자의 상황 (연령, 일반적 상태, 증상의 중증도, 성별 등)에 따라 다듬어지고 최종적으로 결정될 수 있다. 본 발명에 기술된 바와 같이, 1-아미노사이클로헥산 유도체의 적절한 용량은 일반적으로 체중 ㎏당, 0.05-1.00 ㎎의 범위이며, AChEI의 적절한 용량은 일반적으로 체중 ㎏당, 0.015-0.57 ㎎의 범위이다.

본 발명의 조성물의 독성 및 치료학적 효능은 실험동물에서 표준 제약 방법에 의해서, 예를 들어, LD₅₀ (집단의 50%까지를 치사시키는 용량) 및 ED₅₀ (집단의 50%에서 치료학적 유효 용량)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 치료학적 효과와 독성 사이의 용량비는 치료지수이며, 이것은 ED₅₀/LD₅₀ 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.

동물시험으로부터 수득된 데이타가 인간에게서 사용하기 위한 용량 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 인간에게서 1-아미노사이클로헥산 유도체 및 AChEI의 치료학적 유효 용량은 바람직하게는, 독성이 거의 또는 전혀 없이 ED₅₀을 포함하는 순환농도의 범위 내에 있다. 예를 들어, 메만틴에 대한 이러한 치료학적 유효한 순환농도는 1 μM이고, 타크린 (AChEI)의 경우에는 8-30 nM이다 (Roberts et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998, 54: 721-724). 투약량은 사용된 투약형 및 이용된 투여의 경로에 따라 이 범위 내에서 변화할 수 있다. 이상적으로는, 각각의 약물의 단일 용량이 매일 사용되어야 한다.

본 발명의 약물 배합물은 비교적 저용량에서 매우 효과적일 뿐만 아니라, 낮은 독성을 가지며 적은 부작용을 발생시킨다. 실제로, 본 발명의 AChEIs에 대한 유일한 통상적 부작용은 미약한 위자극 (예를 들어, 오심, 설사 또는 구토 시)인 한편, 본 발명의 1-아미노사이클로헥산 유도체의 사용으로 인한 가장 통상적인 부작용은 미약한 운동 및 인식 손상 (예를 들어, 오심, 구토, 현기증 또는 착란에서 반영됨)이다.

[실시예]

치료 실시예

이하의 치료 실시예는 본 발명을 그 범위를 제한함이 없이 설명하는 것이다.

치료 실시예 1: 중등도 내지 중증의 알츠하이머 질환을 앓고 있는 환자에게서 행동 적 결과에 대한 메만틴의 효과

중등도 내지 중증의 AD를 앓고 있는 환자를 28 주 동안 매일 위약 또는 20 ㎎의 메만틴 투여군으로 무작위로 분류하였다. 일차 효능변수는 CIBIC-Plus (Clinician's Interview-Based Impression of Change plus caregiver input) 및 중증의 치매에 대해서 변형된 ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory)이었다. 이차 효능변수는 SIB (Severe Impairment Battery) 및 NPI (Neuropsychiatric Inventory)를 포함하였다. 기준선과 종말점 사이의 치료 차이가 평가되었다. 불완전한 결과는 가장 최근의 이전 관찰을 사용하여 귀속되었다 (미리 수행된 최종 관찰 (last observation carried forward) - LOCF). 결과는 또한 관찰된 결과만을 사용하여 분석되었으며, 여기에서 누락된 값은 대체되지 않았다 (관찰된 증례 (observed cases; OC) 분석). AD 환자 (N=252)(67% 여성, 평균 연령 = 76 세)는 32 개의 U.S. 센터로부터 무작위적으로 선택되었다. 이들 중에서, 181 명이 시험을 완료하였으며 (72%), 28 주째에 평가되었다. 71 명의 환자는 치료를 조기에 중단하였다 (42 명 위약, 29 명 메만 틴). CIBIC-Plus에 대한 변화는 위약보다 메만틴에서 유리하다 (P= 0.06 LOCF, P=0.03 OC). 메만틴-치료된 환자들은 ADCS-ADL (P=0.02 LOCF, P=0.003 OC) 및 SBI (P=<0.001 LOCF, P=0.002 OC) 상에서 위약 치료된 환자보다 덜 악화하였다. 28 주째의 NPI 변화 스코어는 통계학적으로 유의적이었다. 분석의 타입에 따라서, 이러한 잇점은 두가지 영역에서 확인되었다: 흥분 (p = 0.008 LOCF) 및 망상 (p = 0.04 LOCF), 또는 흥분에 대해서만 (p = 0.023 OC). 흥분에 대한 소견은 또한, 기준선에서 행동증상이 있거나 없는 메만틴-치료된 환자에 대한 이분류화된 분석에서 나타났다. 메만틴은 심각한 부작용과 연관되지 않았다. 이 시험은 중등도 내지 중증의 AD에서 항글루타민작동성 치료, 다른 치료방법을 이용할 수 없는 환자의 곤란 및 간병인의 부담과 연관된 상, 및 그와 연관된 행동 장애의 치료를 지지한다.

방법

환자

DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4^th ed. Washington: American Psychiatric Association; 1994) 및 NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke and AD and Related Disorders Association) 판정기준 (McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM, Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 1984;34: 939-44)에 따라 예상되는 AD를 갖는 적어도 50 세의 환자가 존재하는 집단을 모집하였다. 적격의 판정기준에는 다음이 포함된다: 일상생활의 하나 또는 그 이상의 활동을 수행하는 능력에 있어서 치매-관련된 결손의 존재를 의미하는, 3-14의 기준선 MMSE (Mini-Mental State Examination) 스코어 (Folstein MF, Folstein, SE, McHugh, PR, Mini-Mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975;12: 189-98.), GDS (Global Deterioration Scale) 상에서 단계 5 또는 6 (Reisberg B, Ferris SH, de Leon MJ, Crook T, The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J Psychiatry 1982;139:1136-9.), 및 FAST (Functional Assessment Staging) 도구 상에서 6a 또는 그 이상의 단계 (Sclan SG, Reisberg B, Functional assessment staging (FAST) in Alzheimer's disease: reliability, validity and ordinality. Int Psychogeriatr 1992; 4 Suppl 1:55-69.). 환자는 신뢰할 수 있는 간병인을 가졌으며, 최근에 (12 개월 이내에) 전산화단층촬영술 (computed tomography; CT) 또는 자기공명영상화 (magnetic resonance imaging; MRI)를 수행하였다.

혈관성 치매, 치매 또는 AD 이외의 상태에 대해서 이차적인 유의적인 신경학적 질환, 주요 우울성 장애 또는 변형된 HIS (Hachinski Ischemic Rating Scale)(Rosen WG, Terry RD, Fuld PA, Katzman R, Peck A. Pathological verification of ischemic score in differentiation of dementias. Ann Neurol 1980;7:486-8.) 상에서 >4의 스코어를 갖는 환자는 제외되었다. 임상적으로 유의적인 공존하는 의학적 공-이환율 (co-morbidity) 또는 실험실 이상을 갖는 환자는 특정의 공존하는 의약 (항경련제, 항-파킨슨제, 최면제, 불안해소제, 신경이완제, 콜린양작용제, 또는 그 밖의 다른 연구용 화합물)을 투여하는 환자였기 때문에 제외되었다. 적어도 2 개월 동안 항우울제에 대해서 안정화된 환자는 적합하였으며, 클로랄 하이드레이트가 진정/최면제로 사용될 수 있었지만 평가의 24 시간 이내는 아니었다.

시험 디자인

이러한 28-주 이중-맹검 병렬군 (parallel-group) 시험에서, 환자들은 메만틴 (20 ㎎/일) 또는 동일한 위약을 투여받도록 무작위화되었다. 무작위화는 랜코드 (RANCODE) 버젼 3.1을 사용하여 사이트 (site)별로 4 개의 블럭으로 분류하였으며, 여기에서 사이트는 무작위화 공정에 대해서 모르게 하였다. 치료를 계속하는 것이 시험 의사의 의견에 따라 의학적 위험을 나타내는 경우, 또는 이들이 진행하는 참여가 줄어드는 경우에, 환자들은 그들의 무작위화된 치료를 중단하였다. 조발성 중단의 경우에는 조기 종결시에 종말점 측정을 완료하고, 모든 종말점 평가를 포함하는 28 주째에 "회복된 탈락자 방문 (retrieved dropout visit)"을 위해서 복귀하도록 요청되었다.

효능 변수

전-명기된 효능 변수는 다음과 같았다: (1) CIBIC-Plus (Clinician's Interview-Based Impression of Change plus caregiver input) 전체 스코어, (2) 더 중증의 치매에 대해서 변형된 (ADCS-ADLsev) ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory)에서 기준선으로부터의 변화, (3) SIB (Severe Impairment Battery), 및 (4) NPI (Neuropsychiatric Inventory). 이들 임상적 평가 스케일의 설명에 대해서 상술한 바를 참조한다. 평가는 기준선, 시험-중간 (12 주째), 및 치료의 종료시 (28 주째), 또는 가능한 경우에 28-주째 회복된 탈락자 방문에 의해서 조기 종결시에 수행되었다.

분석을 위한 통계학적 방법 및 집단

전규정된 효능분석은 적어도 하나의 후-기준선 평가를 수행한 무작위화된 환자를 기준으로 하였다. 이 분석에는 시험 완료자 및 그들의 무작위화된 치료를 조기에 중단한 환자 둘 다를 포함시켰다. 후자의 경우에, 28 주째 효능 관찰은 LOCF (last available observation)에 의해서 귀속되었다 (Gillings D, Koch G. The application of the principle of intent-to-treat to the analysis of clinical trials. Drug Inf J 1991;25:411-424). 추가의 분석을 또한 수행하여 누락된 값에 대하여 조정하였다. 28 주째에 평가를 위해서 이용할 수 있는 모든 무작위화된 환자를 기준으로 하여 관찰된-증례 (OC)의 분석을 또한 수행하였다. 효능 결과는 기준선으로부터의 변화를 이용하여 독립적인 샘플에 대한 윌콕슨-만-위트니 시험 (Wilcoxon-Mann-Whitney test)에 의해서 분석되었다. 여기에서는 중간 분석 (interim analysis)은 없었다. 전-명기된 반응자군은 CIBIC-Plus 상에서 개선되었거나 악화를 나타내지 않았으며, ADCS-ADLsev 또는 SIB 상에서 개선되었거나 악화를 나타내지 않은 환자로서 정의되었다. 모든 환자들은 안전성 분석에 포함되었다. 모든 보고된 p-값은 양면적이다.

결과

시험 집단

345 명의 환자 중에서, 252 명이 무작위화되었다. 71 명의 환자 (42 명은 위약, 29 명은 메만틴)는 28 주가 되기 전에 그들의 무작위화된 치료를 중단하였으며, 나머지 181 명은 시험의 이중-맹검 부분을 완료하였다. 5 명의 대상체는 후-기준선 측정을 하지 않았기 때문에 ADCS-ADL (CIBIC-plus) 분석으로부터 제외되었다. 71 명의 중단한 대상체 중의 단지 5 명만이 28 주째에 회복된 탈락자 방물을 위해서 복귀하였다. 조기 중단은 위약-치료군의 17% 및 메만틴-치료 환자의 10%에서 부작용으로 인한 것이었다.

이 시험집단에 대한 평균 기준선 MMSE 스코어는 7.9였다.

실시예 1: 인구학적 특징

안전성 집단
	위약 (n=126)	메만틴 (n=126)
남성/여성	47/79	35/91
평균 연령, 세	76.3	75.9
종족 - 백인종, n (%)	115 (91%)	112 (89%)
평균 MMSE 스코어 (SD)	8.05 (3.6)	7.72 (3.7)
평균 SIB 스코어 (SD)	68.3 (20.8)	65.9 (22.5)
평균 ADCS-ADL 스코어 (SD)	27.4 (10.9)	26.8 (9.2)
MMSE = Mini-Mental State Examination SIB = Severe Impairment Battery ADCS-ADL = Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living Inventory

효능

기준선 스코어, 및 효능 변수에 대한 LOCF 및 OC 분석을 기초로 한 결과가 평가되었다. 종말점 (평균 차이, 0.3, P = 0.06) 및 28 주째 (평균 차이, 0.4, P = 0.03)에서의 CIBIC-Plus 등급은 메만틴의 유효성을 지지하였다.

기준선에서의 ADCS-ADL 총스코어는 두가지 그룹에 대해서 유사하였다 (위약의 경우 27.4, 메만틴의 경우 26.8). 종말점 및 28 주째에, 위약군과 비교하여 메만틴군 (LOCF, 평균 차이, -2.1, P=0.02, 및 OC, 평균 차이, -3.4, P=0.003)에서 악화가 유의적으로 덜 일어났다.

기준선에서의 SIB 총스코어는 두가지 그룹에 대해서 유사하였다 (위약의 경우 27.4, 메만틴의 경우 26.8). 종말점 및 28 주째에, 위약군과 비교하여 메만틴군 (LOCF, 평균 차이, -2.1, P=0.02, 및 OC, 평균 차이, -3.4, P=0.003)에서 악화가 유의적으로 덜 일어났다.

NPI 데이타는 모든 환자를 사용하여 총스코어 및 영역에 의해서 분석되었으며, 그 다음에 기준선에서 행동증상이 존재 및 부재하는 환자에 대해서 이분류하였다. NPI 총스코어는 위약-치료된 환자와 비교하여 메만틴-치료된 환자에 대한 잇 점을 시사하였다. 분석의 타입에 따라서 이러한 잇점은 두가지 영역, 즉 흥분 (p=0.008 LOCF) 및 망상 (p=0.04 LOCF), 또는 흥분에 대해서만 (p=0.023 OC, 참조 표 1) 확인되었다. 흥분에 대한 소견은 또한, 기준선에서 행동적 증상이 존재 및 부재하는 메만틴-치료된 환자에 대한 이분류화된 분석에서도 나타났다. 기준선에서 행동적 증상을 갖는 위약-치료된 환자보다 더 많은 메만틴-치료된 환자가 있음에도 불구하고, 위약-치료된 환자에 비해서 유의적으로 더 적은 메만틴-치료된 환자 (각각 18% 대 32%; p=0.02)가 흥분의 부작용을 경험하였다는 관찰결과는 NPI의 흥분 영역의 결과와 일치하였다.

메만틴으로 치료된 알츠하이머 환자에 의한 영역별 NPI에서의 변화 (기준선에서 28 주째까지): 영역별 NPI, ITT, OC

영역	위약	메만틴	변화에 대한 p값
망상	0.33	-0.38	0.085410
환각	-0.04	0.47	0.252547
흥분/공격성	0.87	-0.01	0.023283
우울증/불쾌감	0.63	0.00	0.398710
불안	0.27	0.51	0.509252
발양/도취감	0.25	0.18	0.217971
냉담/무관심	-0.12	-0.25	0.929020
탈억제	-0.11	-0.53	0.336992
자극과민성/불안정성	0.15	0.04	0.574638
비정상적인 운동활성	0.15	0.01	0.945476
야간 행동	0.46	0.05	0.586877
식욕/섭식 변화	0.02	0.00	0.590741
ITT - intend to treat 사험집단
OC - observed cases

고찰

이 시험은 글루타민-유도된 흥분성독성 (excitotoxicity)를 감소시키는 NMDA 수용체 조절은 AD에서 행동적 증상을 경감시킨다는 증거를 제공한다. 이러한 새로운 신경화학적 방법은 AD 및 그와 연관된 행동 장애에 대하여 현재 공인된 모든 치료법의 콜린양작용성 기전과는 상이한 것이다.

반응군 분석 (개개 반응자의 비율)은 종종 결과의 임상적 타당성을 평가하기 위해서 수행된다. 본 시험에서는 전규정된 다-종말점 반응군 판정기준에서 유의적인 차이가 관찰되었다. 인식 및 기능의 영역에서 나타나는 치료효과는 행동적 (AE 보고시에 흥분이 덜함) 및 간병인 (돕는데 소비되는 시간이 적음) 완화로 나타나는 것으로 보인다.

치료 실시예 2: 중등도 내지 중증의 알츠하이머 질환을 앓고 있는 환자에게서 행동 적 결과에 대한 도네페질과 함께 투여된 메만틴의 효과

24 주 이중-맹검, 위약-대조실험은 진행중인 도네페질 치료법으로 치료되고 메만틴 또는 위약으로 무작위화된 중등도 내지 중증의 알츠하이머 환자 (N=404)에게서 수행되었다. 행동적 증상은 기준선, 12 주째 및 최종 방문 (24 주째) 시에 수행된 NPI를 사용하여 평가되었다. 실험은 이미 기능, 인식 및 전체적인 척도에 대한 메만틴의 확립된 이점을 가지고 있었다. 통계학적 분석은 LOCF (last observation carried forward) 및 OC (observed case) 방법을 사용하여 ITT 집단을 기초로 하였다.

중등도 내지 중증의 알츠하이머 질환 (도입시에 평균 MMSE 10)을 갖는 환자에게서 통상적으로 사용되는 AChEI의 적합한 용량과 메만틴을 배합시키는 치료학적 이점은 행동적 (NPI) 척도에 대해서 관찰되었다. NPI에 의해서 측정된 12 개의 단일 항목 행동적 영역 중에서, 메만틴 치료는 흥분/공격성, 자극과민성/불안정성, 및 식욕/섭식 변화에서 위약에 비해 유의적인 개선을 제공하였다.

방법

참여자

본 시험에는 질병의 중등도 내지 중증의 단계에 의한 NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) 판정기준에 따라 예상되는 AD로 진단된 404 명의 환자가 포함되었다. 포함되는 판정기준은 다음과 같다: 스크리닝 시 및 기준선에 5-14의 MMSE (Mini-Mental State Examination) 스코어; 50 세의 최소 연령; 예상되는 AD로의 진단과 일치하는 최근의 MRI 또는 CT 스캔; 프로토콜에 의해서 도네페질인 것으로 규정된 AChEI 치료법을 실험에 도입하기 전에 6 개월 이상 동안, 실험에 도입하기 전에 적어도 3 개월 동안에 안정한 용량 (5-10 ㎎/일)으로 행함; 실험 중에 연구 방문하도록 환자와 동반하고 조사용 약제의 투여를 감독하는 지식이 있고 신뢰할 수 있는 간병인; 공동체에서의 주거; 보행 또는 보행-보조 (즉, 보행자 또는 지팡이) 능력; 및 안정한 의학적 상태.

임상적으로 유의적인 이유로 다음의 환자들은 제외되었다: B12 또는 폴레이트 결핍; 활성 폐, 위장, 신장, 간, 내분비 또는 심혈관계 질환; 그 밖의 다른 정신의학적 또는 중추신경계 장애; 예상되는 AD 이외의 임상적으로 유의적인 중추신경계 장애의 CT 또는 MRI 증거; 그 밖의 다른 기질성 질환에 의해서 합병된 치매; 또는 스크리닝 시에 4보다 큰 변형된 해친스키 허혈 스코어30 (modified Hachinski Ischemia Score30).

개입

이것은 참여자가 무작위화 전의 1-2 주 단일-맹검 위약 선도기를 갖는 24 주 동안의 이중-맹검 치료에 지정되는 예비적인 무작위화된 위약-대조 평행-팔 (parallel-arm) 고정-용량실험이었다. 메만틴의 초기 용량은 5 ㎎/일이었으며, 이중-맹검 치료의 처음 3 주 동안에 걸쳐서 20 ㎎/일까지 증량시켰다. 모든 환자들은 시험의 기간 동안에 그들의 프로토콜-규정된 AChEI 치료법을 도입 용량에서 유지시키도록 하였다. 이중-맹검 치료의 3 주째부터 8 주째 종료 시까지, 메만틴 치료를 위한 일시적인 투약량 조정이 용량-제한적 부작용을 나타낸 환자에 대해서 허용되었다. 모든 메만틴-치료 환자들은 8 주째 종료 시까지 20 ㎎/일의 표적 용량을 투여받도록 하였으며, 그 시점에서 표적 용량에 대해서 내성이 없는 환자들은 중단하였다.

환자들은 두가지 치료 중의 하나에 대해서 4 개의 순열로 배치된 블럭에 무작위로 배치시켰다. 맹검화된 시험의약은 각각의 방문 시에 블리스터 포장 (blister pack)으로 각각의 시험 사이트에 공급되었다. 실험 중에 비맹검화는 나타나지 않았다. 순응도 모니터링 (compliance monitoring)은 필 계수 (pill counts)를 통해서 수행되었으며, 두가지 치료군의 95% 이상이 >75% 순응도를 가졌다 (위약/AChEI 치료군의 경우는 95%, 메만틴/AChEI 치료군의 경우는 96.5%).

목적

일차 목적은 AChEI의 안정한 용량을 투여받는 알츠하이머 타입의 중등도 내지 중증 치매를 갖는 환자에게서 메만틴의 효능을 위약과 비교하는 것이었다. 이차 목적은 효능의 다른 척도를 검사하고, 이들 환자에게서 메만틴의 안전성 및 내성을 평가하는 것이었다.

결과

인식, 기능, 전체 및 행동적 결과의 측정치는 스크리닝, 기준선 및 4, 8, 12, 18 및 24 주째의 종료시에 수득되었다. 조기에 중단한 참여자들은 최종 평가를 위해서 관찰되었다. 효능 파라미터는 SIB 상에서 기준선으로부터의 변화, 24 주째의 변형된 ADCS-ADL 목록 스코어, 및 NPI였다. 여기에서는 NPI의 12-항목 버젼이 사용되었으며, 총스코어 범위는 0-144였다. 더 큰 스코어는 더 큰 증후학을 반영하는 것이다. NPI는 기준선, 12 주째의 종료 시 및 최종 방문 시에 평가되었다.

샘플 크기

0.35의 효과 크기를 추정하여, 각각의 처리군에서 적어도 170 명의 환자의 샘플 크기는 SIB 및 ADCS-ADL 목록 스코어 둘 다에서 기준선으로부터 24 주째까지의 변화에 대한 2-샘플 t-시험을 기초로 하여 0.05의 알파 레벨에서 90% 파워 (power)를 제공하였다 (양면적).

통계학적 방법

3 개의 집단이 통계학적 분석에서 고려되었다. 무작위화된 집단은 시험에 무작위 분류된 모든 참가자들로 구성되었으며 (n=404); 안전성 집단은 이중-맹검 시험의약의 적어도 하나의 용량을 투여받는 모든 무작위 분류된 참가자로 구성되었고 (n=403); ITT (Intent-to-Treat) 집단은 적어도 하나의 후-기준선 SIB 또는 ADCS-ADL 평가를 완료한 안전성 집단 내의 참가자로 구성되었다 (n=395). 모든 효능 분석은 ITT 집단을 기초로 하였다. 일차 효능분석은 누락된 데이타 귀속을 위한 LOCF (Last Observation Carried Forward) 방법을 사용하여 수행되었다. 지지분석 (supportive analysis)은 OC (Observed Case) 방법을 사용하여 수행되었다.

결과

참가자

시험에 도입된 404 명의 환자 중에서, 201 명은 위약/AChEI에 배정하였으며, 203 명은 메만틴/AChEI에 배정하였다. 위약/AChEI군 (n=150; 74.6%; p=0.011)에서 보다 메만틴/AChEI군 (n=172; 85.1%)에서 더 많은 참여자가 시험을 완료하였다. 기준선에서 두가지 군의 인구학적 및 임상적 특징은 표 2에 요약하였다.

기준선에서의 인구학적 및 임상적 특징

안전성 집단
†	위약/AChEI (n=201)	메만틴/AChEI (n=202)
남성/여성	67/134	74/128
평균 연령, 세 (SD)	75.5 (8.73)	75.5 (8.45)
평균 체중, lbs (SD)	146.0 (31.07)	155.5 (31.49)**
종족 - 백인종, n (%)	186 (92.5)	182 (90.1)
기타 활성 의학적 상태, n (%)	200 (99.5)	201 (99.5)
평균 MMSE 스코어 (SD)	10.2 (2/98)	9.9 (3.13)
ITT (Intent to Treat) 집단
	위약/AChEI (n=197)	메만틴/AChEI (n=198)
평균 SIB 스코어 (SD)	79.8 (14.18)	77.8 (15.46)
평균 ADCS-ADL 스코어 (SD)	36.2 (9.32)	35.9 (9.75)
평균 NPI 스코어 (SD)	13.8 (12.83)	13.7 (14.11)
평균 BGP 보호 의존성 스코어 (SD)	9.2 (5.99)	8.9 (5.83)
AChEI 치료의 평균 기간, 주 (SD)	129 (70.3)	126 (64.9)
평균 용령 AChEI†, ㎎ (SD)	9.49 (1.88)	9.25 (1.79)
** p < 0.01 대 위약/AChEI † 도네페질 MMSE = Mini-Mental State Examination SIB = Severe Impairment Battery ADCS-ADL = Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living Inventory NPI = Neuropsychiatric Inventory BGP = Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients

효능

위약/AChEI에 의한 처리에 비해서 메만틴/AChEI에 의한 배합치료의 통계학적으로 유의적인 이점은 이하에 나타낸 바와 같이 모든 결과의 측정치에서 관찰되었다. 표 3은 24 주째 및 종말점에서의 효능 결과를 요약한 것이며, OC 및 LOCF 방법 둘 다를 사용한 ITT 집단에 대한 결과를 나타낸 것이다.

24 주째 (OC) 및 종말점 (LOCF)에서의 효능 결과

평가: 기준선으로부터의 최소 자승 평균 변화	위약/ACHEI		메만틴/ACHEI
	LOCF (SE) (n)	OC (SE) (n)	LOCF (SE) (n)	OC (SE) (n)
SIB	-2.5 (0.69)(196)	-2.4 (0.74)(153)	0.9 (0.67)(198)***	1.0 (0.70)(171)***
ADCS-ADL	-3.4 (0.51)(197)	-3.3 (0.55)(152)	-2.0 (0.50)(198)*	-1.7 (0.51)(172)*
CIBIC-Plus†	4.66 (0.075)(196)	4.64 (0.087)(152)	4.41 (0.074)(198)*	4.38 (0.081)(172)*
NPI	3.7 (0.99)(189)	2.9 (1.06)(152)	-0.1 (0.98)(193)**	-0.5 (0.99)(171)**
BPG 보호 의존성 서브스케일	2.3 (0.38)(179)	2.2 (0.40)(151)	0.8 (0.37)(185)***	0.6 (0.37)(172)***
* p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001 대 위약/AChEI † 산술평균 ITT = Intent-to-Treat 집단 SE = 표준오차 (Standard Error) OC = Observed Case 방법 LOCF = Last Observation Carried Forward 방법 SIB = Severe Impairment Battery ADCS-ADL = Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living Inventory CIBIC-Plus = Clinician's Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input NPI = Neuropsychiatric Inventory BGP = Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients

LOCF 방법을 사용한 분석은 OC 방법을 사용한 분석 (SIB의 경우 p<0.001, ADCS-ADL의 경우 p=0.020)에서와 마찬가지로 SIB (p<0.001) 및 ADCS-ADL (p=0.028) 상에서 위약/AChEI에 의한 치료에 비해서 메만틴/AChEI의 통계학적으로 유의적인 이점을 나타내었다.

총 NPI 스코어는 24 주째에 위약/AChEI군에 비해서 메만틴/AChEI군에서 유의적으로 더 낮았으며 (OC 및 LOCF 둘 다를 사용하여 p<0.01), 이것은 메만틴/AChEI군의 환자에게서의 더 적은 행동 장애 및 정신의학적 증상을 나타내는 것이다. 시간의 경과에 따른 총 NPI 스코어에서의 평균 변화는 두개의 군 사이에서의 차이가 12 주째 (OC를 사용하여 p<0.001) 및 24 주째 (OC를 사용하여 p=0.01)째뿐만 아니라 종말점 (LOCF를 사용하여 p=0.002)에서도 통계학적으로 유의적이었다.

행동적 증상은 기준선 및 24 주째에 수행된 NPI를 사용하여 평가되었다. 통계학적으로 유의적인 치료 차이는 메만틴-치료된 환자에게서의 행동 장애 및 정신의학적 증상의 감소 및 위약-치료된 환자에서의 악화로 관찰되었다. 24 주째에 통계학적으로 유의적인 치료 차이를 나타내는 NPI 영역은 흥분/공격성 (p<0.001) 및 자극과민성/불안정성 (p=0.003)이었다. 표 4를 참고로 한다.

메만틴 및 도네페질을 투여한 환자에게서 영역별 NPI에서의 변화 (기준선에서 24 주째까지): 영역별 NPI, ITT, OC

영역	위약/AChEI	메만틴/AChEI	변화에 대한 p값
망상	0.3	0.1	0.321
환각	0.1	0.1	0.804
흥분/공격성	0.7	-0.2	≤ 0.001
우울증/불쾌감	0.0	0.1	0.866
불안	0.0	-0.1	0.661
발양/도취감	0.0	0.0	0.610
냉담/무관심	0.2	-0.4	0.090
탈억제	0.1	0.0	0.499
자극과민성/불안정성	0.6	-0.2	0.003
비정상적인 운동활성	0.2	0.3	0.884
야간 행동	0.4	0.0	0.073
식욕/섭식 변화	0.1	-0.3	0.159
ITT - intend to treat 시험집단
OC - observed cases

고찰

이것은 AD 환자에게서 프로토콜-규정된 AChEI의 안정한 용량에 대한 AD 환자에게서 NMDA 수용체 길항제의 이중 치료법의 이점을 조사하는 최초의 예비적인 무작위화된 위약-대조 시험이었다. 메만틴/AChEI에 의한 치료는 공동체에 거주하는 중등도 내지 중증의 AD를 갖는 환자에게서 위약/AChEI에 의한 치료보다 탁월하였다. 인식기능, 일상생활의 활동, 행동 및 임상적인 전체적 상태의 척도는 위약/AChEI에 비해 메만틴과 AChEI의 배합물에 의해서 모두 유의적으로 개선되었다. 메만틴/AChEI에 의한 치료는 기준선 값에 비해서 개선된 인식기능을 제공하였으며, 반면에 위약/AChEI에 의한 치료는 6-개월 실험에 걸쳐서 진행성인 인식 감퇴와 연관되었다.

결론

이 실험으로부터의 결과는 중등도 내지 중증의 AD를 갖는 환자에게서 행동 장애의 치료 시에 메만틴의 안전성 및 효능을 확인하는 것이며, AChEI를 동반한 메만틴에 의한 치료가 이들 환자에게서 AChEI 단독으로 치료한 경우에 비해서 탁월함을 입증하는 것이다.

치료 실시예 3

본 실시예는 5가지의 임상실험의 결과를 나타내는 것이며, 이들 중의 두개의 실험은 실시예 1 (MZ-9065) 및 실시예 2 (MD-02)에서 상술한 것이다. 또한, 두가지 추가의 임상실험, MD-01, MD-10 및 MD-12로부터의 결과가 제시된다.

MD-01 : MD-01은 24 주 동안 지속하는 중등도-내지-중증 AD를 갖는 환자의 치료를 위한 단일요법으로서의 메만틴을 평가하는 실험이었다. 약 350 명의 환자가 포함되었다. 효능은 SIB (Severe Impairment Battery), ADL (Assessment of Daily Living) 및 CIBIC-plus 스케일을 사용하여 평가되었다.

MD-10 : MD-10은 알츠하이머 타입의 경증 내지 중등도의 치매를 갖는 환자에게서 메만틴의 안전성 및 효능의 무작위 이중-맹검 위약-대조 평가였다. MD-10에 대한 일차 종말점은 ADAS-cog 및 CIBIC-plus였다. MD-10에 대한 그 밖의 다른 종말점은 ADCS-ADL, NPI 및 RUD (Resource Utilization in Dementia)를 포함하였다.

MD-12 : MD-12는 콜린에스테라제 억제제 (도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민)의 안정한 만성적 용량을 투여하는 알츠하이머 타입의 경증 내지 중등도의 치매를 갖는 환자에게서 메만틴의 안전성 및 효능의 무작위 이중-맹검 위약-대조 평가였다. MD-12에 대한 일차 종말점은 ADAS-cog 및 CIBIC-plus였다. MD-12에 대한 그 밖의 다른 종말점은 ADCS-ADL23, NPI, MMSE 및 RUD (Resource Utilization in Dementia)를 포함하였다.

5가지의 메만틴 실험은 >4의 NPI 흥분 서브스케일 (덜 흥분됨)을 갖는 집단 및 <4의 NPI 스코어 (더 흥분됨)를 갖는 집단에 대한 환자의 분석을 사용하여 평가되었다. 각각의 NPI 집단에 대해서 SIB, ADAS-cog 및/또는 ADL에서의 변화는 메만틴과 위약-치료된 환자들에 대한 최소 자승 (least square; LS) 평균 차이를 사용하여 계산되었다. 유사하게, 각각의 NPI 집단에 대해서 메만틴과 위약 사이의 생평균 차이 (raw mean difference)는 CIBIC-plus 결과에 대해서 계산되었다.

일차 효능 측정을 위해서, 메만틴과 위약 사이의 비교는 두개의 인자로서 치료군과 센터 (center), 및 공변량 (covariate)으로서 기준선 스코어를 사용하는 공분산의 2-방향 분석 (ANCOVA)를 사용하여 수행되었다. 실험의 종료시에 LOCF 귀속 방법 및 OC 방법 둘 다가 수행된다.

이차 효능 측정을 위해서, 메만틴과 위약 사이의 비교는 두개의 효과로서 치료군과 센터, 및 공변량으로서 기준선 스코어를 사용하는 공분산의 2-방향 분석 (ANCOVA)를 사용하여 수행되었다. 기술통계 (descriptive statistics)는 방문 시마다 계산되었다. 다시, 모든 분석은 LOCF 귀속 방법 및 OC 방법 둘 다를 사용하여 수행되었다.

ANCOVA의 결과는 상응하는 표준오차 (SE)와 함께 각 치료군에 대한 최소 자승 (LS) 평균, 상응하는 95% 신뢰구간과 함께 최소 자승 평균에서의 치료 사이 (2-24 주)의 차이, 및 자승값의 SAS 타입 III 합계에 상응하는 처리 사이의 p-값을 사용하여 요약하였다.

표 5-19의 데이타에서, 시험 MD-01, MD-02, MD-10 및 MD-12의 종합 메만틴 대 위약 칼럼 (Overall Memantine versus Placebo columns)은 공변량으로서 기준선 총스코어, SIB, ADL 또는 ADAS-cog에 대한 인자로서 치료 및 시험 센터를 갖는 ANCOVA 모델; CIBIC-Plus를 위한 시험 센터에 대한 조절용의 CMH 시험을 사용하였다. MZ-9605의 경우에, 결과는 산술 평균 및 윌콕슨-만-위트니 시험을 기초로 한다. CIBIS-Plus 이외의 흥분 스코어 칼럼 / NPI / 항정신병제 칼럼은 공변량으로서 기준선 총스코어, 인자로서 서브그룹 (예/아니오), 치료, 및 서브그룹 상호작용별 치료를 갖는 ANCOVA 모델로부터 서브그룹 내에서 p-값 및 LS 평균 차이를 계산하였다. CIBIS-Plus의 경우에 서브그룹 내의 p-값 및 생평균 차이는 시험 센터에 대한 조절용의 CMH 시험을 사용하여 계산되었다.

결과

MD-02 : MD-02의 경우에, 4 이상의 흥분 스코어를 갖는 (더 흥분됨) 환자의 수는 60이었으며, 이중 30 명은 위약을 투여하였고 30 명은 메만틴을 투여하였다. 4 미만의 흥분 스코어를 갖는 환자의 수는 334였으며, 대략 절반은 메만틴을 투여하였고 절반은 위약을 투여하였다.

SIB (MD-02). 두개의 NPI 집단 사이에서 메만틴과 위약 사이의 차이에 의해서 결정된 것으로서 치료효과가 측정되었다. 메만틴-치료군은 NPI ≥4 및, 특히 NPI < 4 둘 다에서 위약-치료군에 비해서 개선을 나타내었으며 (각각 LS 평균 3.8, p=0.0834; 및 LS 평균 3.6, p=0.0003), 그룹들의 종합적인 LS 평균은 3.6이었다. 배합군은 위약보다 메만틴에 의해서 유의적인 개선을 나타내었다 (p<0.001). 결과는 표 5에 나타내었다.

ADCS-ADL (MD-02). ADCS-ADL에서의 변화는 메만틴에 의해서 NPI 집단 둘 다의 개선은 반영하였으며 (NPI ≥4 - LS 평균 2.1, p=0.2065, NPI < 4 - LS 평균 1.2, p=0.0790), 두 군 사이의 차이는 더 큰 차이를 나타내며, 즉 NPI ≥4 서브그룹에서 메만틴에 의한 개선이 더 컸다. 군들의 전체적인 LS 평균은 1.40이었다. 배합집단에서 메만틴-치료군과 위약군 사이에서 반응에 있어서의 전체적인 차이는 유의적이다 (p=0.028). 표 5를 참고로 한다.

CIBIC-plus (MD-02). CIBIC-plus에서의 변화는 위약과 대비하여 메만틴에 의해서 NPI < 4를 갖는 서브그룹에 대한 반응에서 유의적인 개선 (생평균 -0.3, p=0.0311)뿐만 아니라, NPI ≥ 4 집단에서의 개선 (생평균 차이 -0.1, p=0.6875)을 반영하였으며, 두개의 NPI군의 종합 반응은 위약 (생평균 차이 -0.27)에 비해서 메만틴에 바람직하게 유의적이다 (p=0.029). 표 5를 참고로 한다.

MD-01 : MD-01의 경우에, 4 이상의 흥분 스코어를 갖는 (더 흥분됨) 환자의 수는 68이었으며, 이중 34 명은 위약을 투여하였고 34 명은 메만틴을 투여하였다. 4 미만의 흥분 스코어를 갖는 환자의 수는 267이었으며, 대략 절반은 메만틴을 투여하였고 절반은 위약을 투여하였다.

SIB (MD-01). MD-02와 유사하게, 메만틴 및 위약-치료된 집단 사이에서 SIB에 있어서의 차이는 덜 손상된 NPI < 4 서브그룹 (LS 평균 -0.15, p=0.9017)에서 보다 더 흥분된 NPI ≥4 서브그룹 (LS 평균 4.65, p=0.0602)에서 유의적으로 더 현저하였으며, 배합집단의 경우에도 또한 개선되었다 (LS 평균 0.60, p=0.616). 결과는 표 6에 나타내었다.

ADCS-ADL (MD-01). NPI ≥ 4를 갖는 서브그룹의 ADL 스코어에서의 변화는 LS 평균 1.18이었으며 (p=0.4286), 메만틴-치료군이 더 높은 스코어 (즉, 더 큰 개선, 위약에 의한 -2.2에 대비하여 -3.2)를 갖는다. 그러나, NPI < 4군 (LS 평균 0.36, p=0.6299)에서 나타난 것보다, NPI ≥ 4군은 위약보다 메만틴에 의해서 더 큰 LS 평균 차이, 예를 들어, 개선을 가졌다. 전체적으로, 배합군은 0.70의 LS 평균을 나타내었다 (p=0.282). 표 6을 참고로 한다.

CIBIC-plus (MD-01). NPI ≥ 4 집단 (생평균 0, p=0.1764)에서는 메만틴과 위약 사이에서 생평균 차이가 없었으며, NPI < 4 서브그룹 (생평균 차이 -0.2, p=0.3094)에서는 미약한 차이 (개선)이 관찰되었다. 배합집단은 유의성이 있는 경향을 가지고 개선을 나타내었다 (생평균 차이 -0.30, p=0.182). 표 6을 참고로 한다.

MD-12 : MD-12의 경우에, 4 이상의 NPI 스코어를 갖는 (더 흥분됨) 환자의 수는 약 45였으며, 이중 절반은 위약을 투여하였고 절반은 메만틴을 투여하였다. 4 미만의 NPI 스코어를 갖는 환자의 수는 약 380이었으며, 대략 절반은 메만틴을 투여하였고 절반은 위약을 투여하였다.

ADAS-cog (MD-12). 이 시험의 경우에, ADAS-cog는 인식 종말점으로서 SIB를 대신한다. 스코어는 0 내지 70의 범위이며, 더 낮은 스코어는 보다 적은 중증도를 시사하고, 70의 스코어는 최악의 인식 손상을 나타낸다. 두가지 서브그룹에서 LS 평균 사이의 차이는 NPI ≥ 4 서브그룹에서 -0.27이고, NPI < 4 서브그룹에서는 -0.72이다. 전체적으로, 차이는 -0.70이다. 표 7을 참고로 한다.

ADCS-ADL (MD-12). NPI ≥ 4 서브-집단에서 LS 평균 (3.54)은 NPI < 4 서브-집단에 대한 LS 평균 (-0.56)보다 유의적으로 더 크다. 표 7을 참고로 한다.

CIBIC-plus (MD-12). NPI ≥ 4군에서는 메만틴과 위약 사이에서 차이가 없었으며, NPI < 4 서브그룹에서는 매우 미약한 차이 (LS 평균 -0.1)가 있었다. 표 7을 참고로 한다.

MZ-9605 : MD-9605의 경우에, 4 이상의 흥분 스코어를 갖는 (더 흥분됨) 환자의 수는 약 54였으며, 이중 절반은 위약을 투여하였고 절반은 메만틴을 투여하였다. 4 미만의 NPI 스코어를 갖는 환자의 수는 약 200이었으며, 대략 절반은 메만틴을 투여하였고 절반은 위약을 투여하였다.

SIB (MZ-9605). 이 실험은 메만틴과 위약-치료된 환자 사이에서 NPI ≥ 4 서브그룹 (LS 평균 14.05, p=0.0001)에서 SIB에 있어서의 유의적인 개선을 나타내었다. 유사하게, 유의적인 개선은 NPI < 4 서브그룹 (LS 평균 3.75, p=0.03250)에서 관찰되었지만, "더 흥분된" NIP ≥ 4 서브그룹에서 관찰된 정도까지는 아니었으며, 후자의 군은 위약에 의한 -14.4로부터 메만틴에 의한 -0.5로 개선되었으며, 한편 NPI < 4 서브그룹은 위약에 의한 -8.5로부터 메만틴에 의한 -4.8로 개선되었다. 전체적으로 메만틴에 의해서 치료된 환자들 사이에서 개선은 매우 유의적이었으며, 평균은 5.91이었다 (p=0.0003). 표 8을 참고로 한다.

ADCS-ADL (MZ-9605). SIB와 유사하게, 더 흥분된 집단에서의 LS 평균은 유의적이었으며, 이것은 메만틴에 의한 개선을 입증하는 것이다 (LS 평균 4.97, p=0.0050). NPI < 4 서브그룹에서도 개선이 관찰되었다 (LS 평균 1.18, p=0.1983). NPI ≥ 4 서브그룹은 스코어가 -3.5 (-4.8로부터)로 개선된 NPI 서브그룹에 비해서 메만틴을 투여하였을 때, 종합적인 높은 스코어 (즉, 개선)인 -1.2 (-6.2로부터)를 가졌다. 종합적으로 배합된 개선은 유의적이었으며 (LS 평균 2.06, p=0.0217), -5.08로부터 -3.02로 개선되었다. 표 8을 참고로 한다.

CIBIC-plus (MZ-9605). 두개의 NPI 서브그룹 사이에서의 생평균 차이는 메만틴에 의한 개선을 나타내었다. NPI ≥ 4 서브그룹은 CIBIC-plus에서 위약에 의한 4.9로부터 4.4로 감소된 스코어 (예를 들어, 개선)를 나타내었으며 (생평균 -0.5, p=0.8330), NPI < 4 서브그룹은 위약에 의한 4.7로부터 메만틴에 의한 4.5로의 감소를 나타내었다 (생평균 -0.2, p=0.3350). 배합군은 메만틴에 의해서 유의적인 경향 (p=0.0644)을 가지고 4.73으로부터 4.48로의 종합적 감소를 나타내었다 (생평균 차이 -0.25). 표 8을 참고로 한다.

MD-10 : MD-10의 경우에, 4 이상의 NPI 스코어를 갖는 (더 흥분됨) 환자의 수는 약 44였으며, 이중 절반은 위약을 투여하였고 절반은 메만틴을 투여하였다. 4 미만의 NPI 스코어를 갖는 환자의 수는 약 349였으며, 대략 절반은 메만틴을 투여하였고 절반은 위약을 투여하였다.

ADAS-cog (MD-10). 이 시험의 경우에, ADAS-cog는 인식 종말점으로서 SIB를 대신한다. 두가지 서브그룹에서 LS 평균 사이의 차이는 NPI ≥ 4 서브그룹에서 -1.39이고, NPI < 4 서브그룹에서는 -1.87이다. 전체적으로, -1.90의 LS 평균 차이는 유의적이다 (p=0.003). 표 9를 참고로 한다.

ADCS-ADL (MD-10). ADAS-ADL은 NPI ≥ 4 서브-집단에서는 -2.66이고 NPI < 4 서브-집단에서는 0.65로 두 서브그룹에서의 LS 사이에서 차이를 나타내었다. 전체적으로, 차이는 0.10이었다. 표 9를 참고로 한다.

CIBIC-plus (MD-10). NPI ≥ 4군에서는 메만틴과 위약 사이에서 차이가 없었으며, NPI < 4 서브그룹에서는 차이 (LS 평균 -0.36)가 있었다. 표 9를 참고로 한다.

상기의 결과는 더 높은 NPI 흥분 서브-스케일 스코어를 갖는 중등도 내지 중증의 AD 환자에게서 인식 및 기능적 종말점에서 증가된 평균 차이 또는 더 현저한 개선을 나타낸다. 기능적 종말점에서의 증가된 평균 차이는 또한, 경미 내지는 중등도의 AD를 갖는 더 손상된 환자에게서 관찰되었다 (ADAS-ADL, MD-12). 일괄해서, 이들 데이타는 메만틴이 AD가 있는 환자에게서 흥분을 완화시키는데 효과적임을 입증한다.

치료 실시예 4

상술한 바와 동일한 5가지의 실험에서 환자들은 이차 분석에서 두개의 서브그룹으로 분류하였으며, 이들은 상위 사분위수 (quartile)(≥75%)의 NPI 총스코어를 갖는 환자 또는 기준선에서 더 심각하게 손상된 환자와 NPI 총스코어 <75% 또는 기준선에서 덜 중증의 손상을 갖는 환자이다. 실시예 1에서와 유사하게, 결과는 LS 평균을 이용하는 SIB에서의 변화 (인식 종말점) 및 ADCS-ADL에서의 변화 (기능적 종말점)을 사용하여 평가되었다. CIBIC-plus에서의 변화 (전체적 종말점)는 생평균을 사용하여 평가되었다.

MD-02 : MD-02의 경우에, 75% 이상의 NPI 스코어를 갖는 (더 손상된) 환자의 수는 102이었으며, 52 명은 위약을 투여하였고 50 명은 메만틴을 투여하였다. < 75% 사분위수의 NPI 스코어를 갖는 환자의 수는 292였으며, 이들 중에서 대략 140 명은 메만틴을 투여하였고 144 명은 위약을 투여하였다.

SIB (MD-02). 치료효과는 두개의 NPI 집단 사이에서 메만틴과 위약 사이의 차이에 의해서 결정되었다. 메만틴-치료군은 NPI ≥ 75% 및, 특히 NPI < 75% 둘 다에서 위약-치료군에 비해서 개선을 나타내었다 (각각 LS 평균 6.1, p=0.0003; 및 LS 평균 2.5, p=0.0108). 배합 집단의 종합적인 LS 평균은 -3.40에서 유의적이었다 (p < 0.001). 결과는 표 10에 나타내었다.

ADCS-ADL (MD-02). 메만틴에 의해서 NPI 집단 둘 다의 개선이 있었으며 (NPI ≥ 75% - LS 평균 1.73, p=0.1642, NPI < 75% - LS 평균 1.17, p=0.1089), 더 손상된 NPI ≥ 75% 집단에서 더 큰 차이가 있었다. 배합 집단에서 메만틴 치료군과 위약군 사이에서 반응의 전체적인 차이는 유의적이었으며 (p=0.028), LS 평균은 -1.40이었다. 표 10을 참고로 한다.

CIBIC-plus (MD-02). CIBIC-plus에서의 변화는 위약과 대비하여 메만틴에 의해서 NPI ≥ 75%를 갖는 서브그룹에 대한 반응에서 개선 (생평균 -0.3, p=0.4857)뿐만 아니라, NPI < 75% 집단에서의 개선 (생평균 차이 -0.2, p=0.0943)을 반영하였으며, 두개의 NPI군의 종합 반응은 위약 (생평균 차이 -0.25)에 비해서 메만틴에 바람직하게 유의적이다 (p=0.027). 표 10을 참고로 한다.

MD-01 : MD-01의 경우에, 상위 사분위수의 NPI 스코어를 갖는 (≥ 75% -더 흥분됨) 환자의 수는 90이었으며, 이중 35 명은 위약을 투여하였고 55 명은 메만틴을 투여하였다. < 75% 사분위수에 속하는 NPI 스코어를 갖는 환자의 수는 약 245였으며, 대략 115 또는 116 명은 메만틴을 투여하였고 130 명은 위약을 투여하였다.

SIB (MD-01). MD-02와 유사하게, 메만틴 및 위약-치료된 집단 사이에서 SIB에 있어서의 차이는 덜 흥분된 NPI < 75% 서브그룹 (LS 평균 0.3, p=0.7988)에서 보다 더 흥분된 NPI ≥ 75% 서브그룹 (LS 평균 3.5, p=0.1073)에서 더 현저하였다. 두가지 서브-집단에 대한 배합된 LS 평균 차이는 0.60이었다 (p=0.616). 결과는 표 11에 나타내었다.

ADCS-ADL (MD-01). NPI ≥ 75%를 갖는 서브그룹의 ADL 스코어에서의 변화는 LS 평균 -0.05였다 (p=0.9685). NPI < 75% 집단에서의 변화는 LS 평균 0.87이었다 (p=0.2652). 전체적으로, 배합군은 0.70의 LS 평균을 나타내었다 (p=0.282). 표 11을 참고로 한다.

CIBIC-plus (MD-01). NPI > 75% 집단 (생평균 -0.2, p=0.3486)에서 메만틴과 위약 사이의 생평균 차이는 메만틴에 바람직하였으며, 유사하게 NPI < 75% 서브그룹 (생평균 차이 -0.2, p=0.2040)에서 개선이 관찰되었다. 배합집단은 메만틴에 바람직한 유의성이 있는 차이를 나타내었다 (생평균 -0.30, p=0.182). 표 11을 참고로 한다.

MZ-9605 : MD-9605의 경우에, 75% 이상의 흥분 스코어를 갖는 (더 흥분됨) 환자의 수는 약 66이었으며, 이중 31 명은 위약을 투여하였고 35 명은 메만틴을 투여하였다. 75% 미만의 흥분 스코어를 갖는 환자의 수는 약 186이었으며, 대략 91 명은 메만틴을 투여하였고 95 명은 위약을 투여하였다.

SIB (MZ-9605). 이 실험은 메만틴과 위약-치료된 환자 사이에서 NPI ≥ 75% 서브그룹 (LS 평균 13.3, p=0.0001)에서 SIB에 있어서의 유의적인 개선을 나타내었다. 유사하게, 메만틴에 의한 개선은 NPI < 75% 서브그룹 (LS 평균 3.36, p=0.0630)에서 관찰되었다. 전체적으로 메만틴에 의해서 치료된 두가지 군의 환자들 사이에서 개선은 매우 유의적이었으며, 평균은 5.91이었다 (p=0.0003). 표 12를 참고로 한다.

ADCS-ADL (MZ-9605). SIB와 유사하게, 더 손상된 NPI ≥ 75% 집단에서의 LS 평균은 유의적이었으며, 이것은 메만틴에 의한 개선을 입증하는 것이다 (LS 평균 -3.47, p=0.0305). SIB와 유사하게, NPI < 75% 서브그룹에서도 개선이 관찰되었다 (더 낮은 스코어에 의해서 나타남, LS 평균 1.48, p=0.1200). 종합적으로 배합된 개선은 유의적이었으며 (LS 평균 2.06, p=0.0217), 위약에 의한 -5.08로부터 메만틴에 의한 -3.02로 개선되었다. 표 12를 참고로 한다.

ADCS-ADL의 경우에 기준선으로부터의 양의 변화는 메만틴에 의한 개선을 나타내는 것이다. MD-02 및 MZ-9605에 대한 결과는 매우 안정적이며, 특히 MZ-9605에서 메만틴에 의한 개선이 있었다. MD-01도 또한 메만틴에 의해서 개선되는 경향을 나타낸다.

CIBIC-plus (MZ-9605). NPI ≥ 75% 집단에서 메만틴과 위약 사이에는 메만틴에 바람직한 생평균 차이가 있었으며 (생평균 -0.4, p=0.4720), 유사하게 NPI < 75% 서브그룹에서도 개선이 관찰되었다 (생평균 차이 -0.2, p=0.2510). 배합집단은 메만틴에 대해서 바람직한 유의적인 차이 (생평균 -0.25, p=0.0644)를 나타내었다. 표 12를을 참고로 한다.

CIBIC-plus의 경우에, 0보다 작은, 즉 음의 수인 메만틴과 위약 사이의 차이는 메만틴이 위약보다 더 우수함을 나타내는 것이다. 시험에 있어서의 일반적인 경향은 메만틴에 바람직한 가장 유의적인 결과를 갖는 MD-9605, 그 다음에 MD-02, 다음에 MD-01로 나타난다. 변이는 상위 25% 사분위수 (NPI ≥ 75%)에서 더 현저하다.

MD-12 : MD-12의 경우에, 상위 25% 사분위수 (NPI ≥ 75%)를 갖는 환자의 수는 110이었으며, 이중 대략 절반은 메만틴을 투여하였고 절반은 위약을 투여하였다. NPI < 75% 군의 환자의 경우는 약 317 명이었으며, 대략 절반은 메만틴을 투여하였고 절반은 위약을 투여하였다.

ADAS-cog (MD-12). 상위 25% 사분위수 (NPI ≥ 75%)에서 위약에 비해 메만틴에 의한 개선이 있었으며, LS 평균은 -1.53인데 반해서 NPI < 75%군에서의 변화는 -0.39였다. 이 변화는 -0.70의 종합 변화보다 더 컸다. 표 13을 참고로 한다.

ADCS-ADL (MD-12). NPI ≥ 75% 군에서는 LS 평균 2.0으로 유의적인 개선이 있었다 (기준선에서 더 중증임). 위약은 NPI < 75% 군에서는 메만틴보다 더 우수하였으며, 변화는 -0.76이었다. 전체적으로는, -0.20의 양의 LS 평균을 가지고 메만틴에 의한 개선이 있었다. 표 13을 참고로 한다.

CIBIC-plus (MD-12). 위약 또는 메만틴을 투여하는 NPI ≥ 75%군의 환자에게서는 MD-12에서 차이가 없었다 (LS 평균 0.0). NPI < 75% 집단에서는 메만틴에 의한 단지 미약한 변화 (개선)이 있었다 (LS 평균 -0.041). 전체적으로는 -0.04의 메만틴에 바람직한 변화가 있었다. 표 13을 참고로 한다.

MD-10 : MD-10의 경우에, 상위 25% 사분위수 (NPI ≥ 75%)의 환자의 수는 98이었으며, 이중 대략 절반은 메만틴을 투여하였고 절반은 위약을 투여하였다. NPI < 75%군의 환자의 경우에는 약 295 명의 환자가 있었으며, 이들 중의 대략 절반은 메만틴을 투여하였고 절반은 위약을 투여하였다.

ADAS-cog (MD-10). 여기에서는 상위 25% 사분위수 (NPI ≥ 75%)에서 위약에 비해 메만틴에 의한 개선이 있었으며, LS 평균은 -2.53인데 반해 NPI < 75%군에서의 변화는 -1.59였다. 전체적인 변화는 -1.90이었다. 표 14를 참고로 한다.

ADCS-ADL (MD-10). NPI ≥ 75%군에서 개선이 있었으며 (기준선에서 더 중증임), 여기에서 LS 평균 차이는 0.70이었다. 추가로, NPI < 75%군에서도 개선이 있었으며, LS 평균 차이는 0.11이었다. 전체적으로는 0.10의 양의 LS 평균을 가지고 메만틴에 의한 개선이 있었다. 표 14를 참고로 한다.

CIBIC-plus (MD-10). NPI ≥ 75%군에서 개선이 있었으며, 여기에서 LS 평균 변화는 -0.3이었다. 추가로, NPI < 75% 집단에서도 개선이 있었으며, LS 평균 변화는 -0.32였다. 전체적으로는 -0.30의 메만틴에 바람직한 변화가 있었다. 표 14를 참고로 한다.

치료 실시예 5

5가지의 실험 MD-01, MD-02, MD-10, MD-12 및 MZ-9605로부터의 환자의 서브-집단은 동시에 항정신병제를 복용하였다. 결과의 분석은 표 15-19에 제시하였다. 이 결과는 메만틴이 MD-02에서 인식 (SIB), 기능 (ADCS-ADL) 및 CIBIC-Plus 종말점을 개선시키는 것을 나타낸다. MZ-9065에서, 메만틴은 인식 (SIB) 및 기능 (ADCS-ADL) 종말점 둘 다에서 개선을 나타내었다. 마지막으로, MD-10에서 메만틴은 ADAS-cog 및 CIBIC-Plus 종말점 둘 다에서 개선을 나타내었다.

본 발명은 본 명세서에 기술된 특정의 구체예에 의해서 범위가 제한되지는 않는다. 실제로, 본 명세서에 기술된 것 이외에도 발명의 다양한 구체예가 전술한 설명으로부터 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함시키고자 한다.

본 명세서에 인용된 모든 특허, 출원, 공개, 시험방법, 문헌 및 그 밖의 자료는 본 발명에 참고로 포함된 것이다.

본 발명은 포유동물에게 1-아미노사이클로헥산을 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제와 함께 투여하는 것을 포함하여 포유동물에서 행동 장애, 특히 중추신경계 (CNS) 장애, 특히 알츠하이머 질환 (AD), 뇌혈관 질환 (VaD) 또는 다운 증후군과 같은 원상태와 연관되거나, 외상성 뇌손상과 연관된 행동 장애를 치료할 수 있다.

Claims (1)

1. 유효량의 1-아미노사이클로헥산 및 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 행동 장애의 치료가 필요한 대상체에서 행동 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.