CN102573911B - 一种内含用以治疗神经退化性疾病的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方 - Google Patents

一种内含用以治疗神经退化性疾病的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方 Download PDF

Info

Publication number
CN102573911B
CN102573911B CN201080041928.4A CN201080041928A CN102573911B CN 102573911 B CN102573911 B CN 102573911B CN 201080041928 A CN201080041928 A CN 201080041928A CN 102573911 B CN102573911 B CN 102573911B
Authority
CN
China
Prior art keywords
tablet
acid
medicine
acting
long
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080041928.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102573911A (zh
Inventor
李怀正
陈倩芬
丁纯铃
林荣锦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CENTER LABORATORIES Inc
Original Assignee
CENTER LABORATORIES Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CENTER LABORATORIES Inc filed Critical CENTER LABORATORIES Inc
Publication of CN102573911A publication Critical patent/CN102573911A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102573911B publication Critical patent/CN102573911B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

在此揭示一种包含立即释出部分与长效释出部分两种药物的口服剂量配方（即，药学组合物）。该口服剂量配方中的立即释出部分包含乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，且立即释出部分的溶离速率为60分钟内可释出80%以上的AChEI；长效释出部分包含1-胺基环己烷且其溶离速率为可于12小时内释出80%以上的1-胺基环己烷。

Description

一种内含用以治疗神经退化性疾病的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方
技术领域
本揭示内容大致是有关于药学领域。详言之，本揭示内容是有关于一种内含可用来治疗神经退化性疾病的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方（即，药学组合物）。
背景技术
神经退化性疾病是一种肇因于脑部和脊椎细胞减损且最终导致各种与中枢神经系统(central nervous system,CNS)相关的异常或病变，例如阿兹海默氏症、帕金森氏症和杭丁顿氏舞蹈症等。
神经退化性疾病的早期治疗完全仰赖对病况的诊断。目前，对大部份的神经退化性疾病来说，只有少数几种治疗方式可供选择，包括透过抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)来强化胆碱功能或是利用目前已知可稳定痴呆患者认知功能的1-胺基环己烷(商品名：忆必佳(memantine))来调降N-甲基-D-天门冬胺酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体功能。2008年2月27日由Moebius提申的美国专利申请案第2009/0124659号中，提出可合并使用1-胺基环己烷与乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors,AchEI)做为一种治疗方式。Moebius所建议的1-胺基环己烷衍生物与AchEI的新颖组合，在减轻痴呆症状上可提供优异的治疗效果。这些药物的组合是以一种配方或是让患者可同时或先后服用两种不同配方的方式提供。
目前可资利用的1-胺基环己烷衍生物与AchEI的剂量配方，多半要求患者需每天服用一次以上的剂量，而随着服药次数增加，患者记得服药的顺服性也跟着变差。此外，对开始出现认知功能障碍(包括忘记服药)的患者来说，这样的给药方式会进一步造成治疗上的困难。再者，已知某些特定医疗状况的最好治疗形式是在减少必要服药次数或剂量 的同时，能够一并提供立即与长效两种治疗效果，以便更有效地进行治疗。能同时提供活性药学成分的实时与长效释出效果的药学配方揭示在Shinoda等人的美国专利第7255876B2号与Lim等人的美国专利第6682759B2号专利中，但其并非针对CNS相关疾病的药学配方。因此，本领域亟需一种能够治疗CNS相关疾病(例如，痴呆)的简单、方便的疗程。
本发明即是为了上述目的而提出的一种解决方案，在本发明所提出的改良配方中利用了前述Moebius文献中所建议的1-胺基环己烷衍生物与AchEI，将其中一项药物设计成可于服用后立即释出，另一项药物则设计成可在一段较长时间内释放。藉由此种新颖的给药方式设计，可大幅简化罹患CNS相关疾病(例如，痴呆)患者的服药次数，使得患者不再需要一天同时或连续服药数次，因此可明显改善药物的治疗效果，并可延长和/或防止疾病的进程。
发明内容
本揭示内容特征是一种用来治疗患有与中枢神经(CNS)相关疾病的个体，特别是罹患有诸如痴呆、阿兹海默氏症、帕金森氏症、杭丁顿氏舞蹈症等疾病的个体的新颖药物配方。
因此，本揭示内容目的在于提供一种口服剂量配方，包含一第一药物的长效释出部分，其具有可于12小时内释出80%以上该第一药物的溶离速率；一第二药物的立即释出部分，其具有可于60分钟内释出80%以上该第二药物的溶离速率；其中该第一药物是1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物，其在配方中的含量约介于1-80毫克间；且该第二药物是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，其在配方中的含量约介于1-160毫克间。
依据本揭示内容特定实施方式，该第一药物是被固定在一基质内，至于第二药物则是以一种立即释出颗粒形式存在或是以一种沉积在该长效释出部分外表面上的膜衣形式存在，或是以包含于二或多层片剂之中的一单层形式存在，至于该片剂的其它层则是该长效释出部分。依据本揭示内容某些特定实施方式，该口服剂量配方可以是一种片剂、糖衣 或膜衣锭(caplet)、双层片剂(bi-layer tablet)、膜衣片剂(film-coated tablet)或是胶囊。依据某些实例，该第一药物在该配方中的含量约介于5-60毫克间，且该第二药物在该配方中的含量约介于5-30毫克间。在某些实例中，该第一药物在该配方中的含量约介于23-35毫克间，且该第二药物在该配方中的含量约介于8-28毫克间。在某些实例中，该第一药物在该配方中的含量约介于16-24毫克间，且该第二药物在该配方中的含量约介于8-12毫克间。在一特定实例中，该第一药物在该配方中的含量约为28毫克，且该第二药物在该配方中的含量约为23毫克。在其它特定实例中，该第一药物在该配方中的含量约为28毫克，且该第二药物在该配方中的含量约为10毫克。在另外其它特定实例中，该第一药物在该配方中的含量约为20毫克，且该第二药物在该配方中的含量约为10毫克。在一特定实例中，该第一药物是1-胺基环己烷。在另外其它实例中，该第一药物是1-胺基环己烷氯化氢(memantine HCl)。
依据本揭示内容特定实施方式，对所揭示目的有用的该第二药物或AChEI是选自以下任一种：加兰他敏(galantamine)、他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉碱甲(huperzine A)、兰奈哌齐(zanapezil)、甘斯替敏(ganstigmine)、苯羟基丙氨酸(phenserine)、苯乙基正星斯林(phenethylnorcymserine)、星斯林(cymserine)、噻星斯林(thiacymserine)、SPH1371、ER127528、RS1259及其的盐类或溶合物(solvate)，其之镜像异构物(enantiomer)、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述之混合物。在一特定实例中，AChEI是多奈哌齐。在其它实例中，该AChEI是多奈哌齐氯化氢(donepezil HCl)。
透过在诸如片剂之类的单一剂量配方中，组合使用第一药物(即，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物)于长效释出部分中，以及第二药物(即，AChEI)于立即释出部分中，如此可大幅简化罹患有CNS疾病(如，痴呆或阿兹海默氏症)的患者的疗程，例如显著地降低患者每天需服用药物的次数到一次，甚至少于一次，例如，每天半颗药或是两天一颗药。
透过以下的详细说明与附随的权利要求书将可更了解本揭示内容 的这些及其它特征。
需知以上的概述及以下的详细说明仅为例示，用来阐述本揭示内容，而非用以限制本揭示内容的范畴。
具体实施方式
以下揭示内容是有关于一种口服剂量配方；特别是有关于一种内含可用来治疗CNS疾病(如痴呆、阿兹海默氏症、帕金森氏症、杭丁顿氏舞蹈症等)的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方。
依据本揭示内容一实施方式，此口服剂量配方包含一第一药物的长效释出部分，其具有可于12小时内释出80%以上该第一药物的溶离速率；一第二药物的立即释出部分，其具有可于60分钟内释出80%以上的该第二药物的溶离速率；其中该第一药物是1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述之混合物，其在配方中的含量介于1-80毫克间；且该第二药物是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，其在配方中的含量介于1-160毫克间。
在本文中，“盐类”一词代表利用一种碱(例如本揭示内容的1-胺基环己烷或多奈哌齐)与一种酸(包括有机或无机酸)反应后所形成的盐类，该酸的例子包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、过氯酸、甲基磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸(malonic acid)、琥珀酸(succinic acid)、顺丁烯二酸(maleic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、酒石酸(tartaric acid)、柠檬酸、苯甲酸(benzoic acid)、碳酸(carbonic acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、羟乙磺酸(hydroxyethanesulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、对-甲苯磺酸(p-toluene sulfonic acid)、环己基磺酸(cycohexanesulfamic acid)、水杨酸(salicyclic acid)、对-胺基水杨酸(p-aminosalicyclic acid)、2-苯氧基苯甲酸(2-phenoxybenzoic acid)和2-乙酰氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic acid)。在一较佳实例中，该盐类是1-胺基环己烷氯化氢。在其它实例中，该盐类是多奈哌齐氯化氢(donepezil HCl)。“溶合物(solvate)”一词在此代表由一化合物 (如，本揭示内容中的1-胺基环己烷或是多奈哌齐)与其周围的溶剂分子(如，水、乙醇等)互相反应后所形成的联合体。在一实例中，该第一药物的溶合物乃是1-胺基环己烷水合物。
“乙酰胆碱酯酶抑制剂”或是“AChEI”一词在本文中代表可透过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，而提高胆碱性神经功能的药物。对本揭示内容有用的AChEI可以是下列任一种化合物：加兰他敏(galantamine)、他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉碱甲(huperzine A)、兰奈哌齐(zanapezil)、甘斯替敏(ganstigmine)、苯羟基丙氨酸(phenserine)、苯乙基正星斯林(phenethylnorcymserine)、星斯林(cymserine)、噻星斯林(thiacymserine)、SPH1371、ER127528、RS1259及其的盐类或溶合物，其的镜像异构物(enantiomer)、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物。适当的AChEI盐类乃是由任一种AChEI化合物与酸(如，上述的酸)反应后所形成的。在一特定实例中，AChEI是多奈哌齐氯化氢(donepezil HCl,(R,S)-1-苯基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-基]-甲基-六氢吡啶氯化氢)。
“长效释出(sustained release)”一词在此代表一治疗性药物可在一段长时间内被释放并导致一较低的尖峰血浆浓度，和/或导致一较长的Tmax(此系相较于立即释出型化合物而言)。所揭示剂量配方的长效释出部分被设计成可于至少1小时内，较佳是数小时内，的一段连续时间内，传送1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物，至一患者的消化系统内。该长效释出部分的溶离速率需足够缓慢，以致可使至少约60%，更佳是至少约70%之1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物在2小时后，仍未被释放。一般来说，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物将在12小时内被释放出至少80%，且在24小时内被释放出至少90%。所述配方中该长效释出部分的1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物，是被固定在一基质(matrix)中，该基质是由至少一种选自以下的聚合物所组成，该聚合物包括，但不限于，甲基纤维素(methylcellulose,MC)、乙基纤维素(ethylcellulose,EC)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,HPC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、羧基甲基纤维素(carboxyl methylcellulose,CMC)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、乙酸纤维素(cellulose acetate)、丙酸纤维素(cellulose propionate)、乙酸丙酸纤维素(cellulose acetate propionate)、乙酸丁酸纤维素(cellulose acetate butyrate)、乙酸酞酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、三乙酸纤维素(cellulose triacetate)、聚甲基甲丙烯酸酯(polymethyl methacrylate)、聚乙基甲丙烯酸酯(polyethyl methacrylate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇-乙二醇、高分子聚合物(又称卡波姆,carbomer)及上述的组合。可用来制造基质的适当聚合物乃是以下列商品名称出售的物质，包括，但不限于， 或
“Tmax”一词在本文中代表摄入本发明组合物后，该活性药物或药剂(即，1-胺基环己烷或AChEI)在血浆中达到最高浓度所需的时间。
透过将1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物与上述基质聚合物以及适当的黏合剂(binders)互相混合后，再将所得混合物直接压制成片剂，而制造出该长效释出部分。或者，该长效释出部分内可包含多数个以熟知方式(如，湿式造粒法或干式造粒法)制成的长效释出精细颗粒(particles)或丸粒(pellets)。在一实例中，该些长效释出精细颗粒或丸粒是由湿式造粒法制成，特别是以流体床造粒法制成。湿式造粒法一般包括以下步骤：将药物、上述基质聚合物、稀释剂和黏合剂溶液混合，再将湿润颗粒干燥，并以适当网目的筛子过筛，进而获得具有欲求大小的颗粒。适当的黏合剂包括，但不限于，刺槐(acacia)、黄蓍胶(tragacanth)、海藻酸(alginic acid)、海藻酸钠(sodium alginate)、高分子聚合物(又称卡波姆,carbomer)、羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulose sodium)、鹿角菜胶(carrageenan)、乙酸酞酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、长角豆胶(ceratonia)、卡波酮(copovidone)、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精(dextrin)、葡萄糖(dextrose)、甲基纤维素(methylcellulose,MC)、乙基纤维素(ethylcellulose,EC)、羰甲基纤维素(carboxyl methylcellulose,CMC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、 羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、羟乙基甲基纤维素(hydroxyethyl methylcellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、羟丙基淀粉(hydroxypropyl starch)、羟丙甲基纤维素(hypromellose)、明胶(gelatin)、淀粉(starch)、蔗糖(sucrose)、乳糖(lactose)、硅酸镁铝(magnesium aluminum silicate)、麦芽糊精(maltodextrin)、麦芽糖(maltose)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、聚丙烯酰胺(polyacrylamide)、聚烯吡酮(povidone)和预糊化淀粉(pregelatinized starch)。有用的稀释剂包括，但不限于，藻酸铵盐(ammonium alginate)、碳酸钙(calcium carbonate)、磷酸二氢钙(calcium phosphate dibasic)、磷酸三氢钙(calcium phosphate tribasic)、硫酸钙(calcium sulfate)、纤维素(cellulose)、乙酸纤维素(cellulose acetate)、可压性糖(compressible sugar)、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精(dextrin)、葡萄糖(dextrose)、赤藓醇(erythritol)、乙基纤维素(ethylcellulose)、果糖(fructose)、反丁烯二酸(fumaric acid)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、乳糖醇(lactitol)、乳糖(lactose)、甘露糖(mannitol)、碳酸镁(magnesium carbonate)、氧化镁(magnesium oxide)、麦芽糊精(maltodextrin)、麦芽糖(maltose)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、聚葡糖(polydextrose)、聚甲丙烯酸酯(polymethacrylates)、氯化钠(sodium chloride)、山梨糖醇(sorbitol)、淀粉(starch)、蔗糖(sucrose)、糖丸(sugar spheres)、和在特定实施例中，透过混合1-胺基环己烷或其的盐类、溶合物或混合物与微晶纤维素制成的糖核(如，CP708)、至少一种上述的基质聚合物，而形成含有1-胺基环己烷的颗粒(granules)或丸粒(pellets)，亦即长效释出部分。接着，在每一含有1-胺基环己烷的丸粒外表涂覆一层长效释出薄膜，藉以制成具有长效释出效果的精细颗粒(fine particles)，即，长效释出部分或称SR部分；该长效释出薄膜中至少包含一种上述的基质聚合物(如，)、一种稀释剂(如，滑石粉)和一种安定剂(如，柠檬酸三乙酯(TEC))。非必要地，还可在该长效释出薄膜外额外涂覆一层保护性涂层，以延缓活性药剂自其中释出。此保 护性涂层可包含少一种上述的基质聚合物。在一特定实例中，此保护性涂层包含羟甲基纤维素和聚乙二醇。在另一特定实例中，此保护性涂层包含柠檬酸三乙酯和滑石。在此所述的长效释出薄膜(或称SR膜衣)或保护性涂层是以膜层形式，透过任何熟知方式(如，喷涂、浸渍或转锅涂层(pan-coating)技术)被分别沉积在长效释出丸粒与长效释出部分(或称SR部分)的外表面。
所述剂量配方中的“立即释出部分(immediate-release portion)”被设计成在与诸如水之类的流体接触后，即可快速崩解，而使AChEI能于一段较短时间内(如，数分钟或1小时内)快速渗漏至周围环境中。立即释出部分的溶离速率需足够快，以致可使至少80%的AChEI都在最初的60分钟内被释出。一般来说，至少90%的AChEI都会在2小时内被释出。在此立即释出部分内的AChEI是以可立即释出的精细颗粒形式存在，或是以一层涂覆在该长效释出部分外表面上的涂层形式存在，或是成为含有二或多层的片剂中的一层单层，至于该片剂的另一层或是其它层则是该长效释出部分。可透过任何熟知方法(如，上述的湿式造粒法或干造粒法)来制造这些立即释出颗粒。在一实例中，将AChEI与崩散剂(disintegrants)和/或结合剂，以及吸附剂彼此混合，之后再以流体床造粒或喷雾干燥方式来处理该混合物，进而制造出具有欲求立即释出性质的颗粒。崩散剂的实例包括，但不限于，有交链的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone or crospovidone)，淀粉衍生物(例如，羧甲基纤维素和纤维素衍生物)，藻酸钙，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，有交链的羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)，多库酯钠(docusate sodium)，羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)，硅酸镁铝(magnesium aluminum silicate)，甲基纤维素，波拉克林钾(polacrilin potassium)，藻酸钠，羧甲基淀粉纳(sodium starch glycolate)和预糊化淀粉(pregelatinized starch)。吸附剂的实例包括，但不限于，氢氧化铝佐剂、氧化铝、磷酸铝佐剂、阿泰母岩砂(attapulgite)、膨润土(bentonite)、粉状纤维素、胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、水辉石(hectorite)、高岭土(kaolin)、硅酸镁铝(magnesium aluminum silicate)、碳酸镁(magnesium carbonate)、微晶纤维素 (microcrystalline cellulose)、果胶、聚卡波非(polycarbophil)和皂石(saponite)。至少50%所制造出来的立即释出颗粒可通过网目为80的筛子；较佳是可通过网目为60的筛子；更佳是可通过网目为40的筛子；最佳是可通过网目为20的筛子。
依据特定实施方式，将由上述步骤所分别制成的长效释出部分和立即释出部分，与助流剂(glidants)及润滑剂(lubricants)一起混合后，形成本揭示内容中的口服剂量配方。适当的助流剂包括，但不限于，磷酸三氢钙(calcium phosphate tribasic)、硅酸钙、粉末状纤维素、胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、淀粉和滑石粉。适当的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙(calcium stearate)、甘油二十二烷酸酯(glyceryl behenate)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、十二烷基硫酸镁(magnesium lauryl sulfate)、硬脂酸镁(magnesium stearate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、苯甲酸钾(potassium benzoate)、十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)、硬脂酸酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌(zinc stearate)。本揭示内容的口服剂量配方可制成片剂(tablet)、糖衣或膜衣锭(caplet)、双层片剂(bi-layer tablet)、膜衣片剂(film-coated tablet)、药丸或是胶囊。可以任何药学配方产业熟知的片剂制造技术，来制造本发明内容的片剂。在某些实施方式中，所揭示的剂量配方是以配置在旋转打锭压模、射出或压模或磨粒机上的打孔器，将分别制成的长效释出部分与立即释出部分，直接压制成锭。在一实例中，所揭示的剂量形式是一种单层片剂，其中含有长效释出部分与立即释出部分两部分。在另一实例中，所揭示剂量形式是一种双层片剂，其中一层含有立即释出部分，另一层则含有长效释出部分。在又一实例中，所揭示剂量形式是一种膜衣式片剂，其包含有一长效释出部分，以及一层包含有该立即释出部分的膜衣覆盖(或沉积)在该长效释出部分的外表面上。该立即释出部可为一层涂层，并可以任何熟知方式(如，喷涂、浸渍或转锅涂层(pan-coating)技术)将此涂层施加在该长效释出部分的外表面上；或是以和制造长效释出部分一样的打锭或压锭技术做成该片剂的另一层。在某些实施方式中，该片剂更可包含一分半刻痕(scoring mark)在 该片剂外表面中央处，以便使用者在必要时可施加压力在该分半刻痕上而将片剂一分为二，成为均匀的两半。在其它实例中，该口服剂量为一种胶囊形式，其中包含有多数个该第一药物(即，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述之混合物)的长效释出颗粒或丸粒；和多数个该第二药物(即，AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物(enantiomer)、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述之混合物)的立即释出颗粒或丸粒。
依据本揭示内容该口服剂量配方的明确实例，其包含约1-80毫克之1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物，例如约5-60毫克、约23-35毫克或16-24毫克之1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物；以及约1-160毫克之AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物(enantiomer)、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物，例如约5-30毫克、约8-28毫克或8-12毫克的AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物。在一实例中，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物在该配方中的含量约为28毫克/剂量配方，且该AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物在该配方中的含量约为23毫克/剂量配方。在另一实例中，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物在该配方中的含量约为28毫克/剂量配方，且该AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物在该配方中的含量约为10毫克/剂量配方。在又一实例中，1-胺基环己烷或其盐类、溶合物或上述的混合物在该配方中的含量约为20毫克/剂量配方，且该AChEI或其盐类、溶合物，其的镜像异构物、该镜像异构物的盐类或溶合物，或上述的混合物在该配方中的含量约为10毫克/剂量配方。
需知除非另外指明，否则在本文及附随的权利要求中所述及的单数型式词，“一(“a“,“an”)或该(”the)”均涵盖其复数形式。
所述实施方式与专有名词是为了阐述发明内容之用，并非用以限制本揭示内容范畴。本揭示内容范畴也涵盖并未特意揭示于此，但本领域技术人员在阅读过本揭示内容后可轻易推知的其它实施方式。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材 料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。于本申请书中所提到的所有参考文献均全体纳入参考，以揭露并叙述该文献所记载的相关方法及/或材料。此外，文中所讨论的文献仅揭露本发明申请日前的熟知技术。并且无任何文献显示本发明内容曾为公知技术所揭露。本发明内容所得到的实际数据会因个别的实施条件而与本发明揭露于说明书内容中的数据有所不同。
以下实施例是用来阐明本揭示内容特定实施方式并帮助本领域技术人员了解并实施本揭示内容。但本揭示内容范畴并不限于这些实施例中。
实施例
实施例1制造IR/SR片剂及所制成片剂的体外药物溶离表现
在本实例中，分别依据实施例1.1和1.2所述步骤和条件制造出长效释出(SR)部分与立即释出(IR)部分，然后再依据实施例1.3所述步骤和条件制造出含有此立即释出(IR)部分与长效释出(SR)部分两者的片剂，又称为“IR/SR片剂”。
1.1制造SR部分
操作时，先制造出含有1-胺基环己烷的丸粒，接着在每一含有1-胺基环己烷的丸粒的外表面涂覆上一层长效释出膜衣(sustained-release film)，又称SR膜衣。依据下表1中SR药丸配方所示各成分及比例，在流体床机上混合CELPHERE球核、1-胺基环己烷、HPMC和PEG400，并在以下参数条件下制造出含有1-胺基环己烷的丸粒。
接着依据表1的SR涂层配方所示配比，依循以下参数，在每一颗制成的丸粒外表面涂覆上一层长效释出膜衣(即，SR膜衣)：
1.2制造IR部分
依据以下步骤及表1所示的IR颗粒配方来制造IR部分。简言之，混合等量的多奈哌齐氯化氢和微晶纤维素(即，MCC PH101)，并以网目80的筛网过筛。接着，将剩下的微晶纤维素与其它佐剂，包括乳糖和聚烯吡酮(povidone)(即，PVK30)一起加入。接着，加入水，再以网目20之筛网过筛后形成湿颗粒。将这些湿颗粒置于50℃的烘箱内干燥3小时。
1.3制造IR/SR片剂
将实施例1.1的SR部分与PVPP XL-10混合后，加至实施例1.2所获得的干燥IR颗粒中，并在搅拌机中以22rpm的速度搅拌所得混合物约10分钟。然后，加入硬脂酸镁(即，润滑剂)，将所形成的混合物以不同压力，分别为6公斤、8公斤、及10公斤的压力，压制成片剂，每一片剂平均重量为350毫克。
表1
a:CP708(700-800μ,m)系购自旭化成化学株式会社(Asahi Kasei Chemicals Corporation),(东京，日本)
b:Eudraigit RS30D系购自Evonik GmbH(Darmstadt,德国).
HPMC=羟丙甲基纤维素
PEG400=聚乙二醇400
TEC=柠檬酸三乙酯
MCC PH101=微晶纤维素
PVPP XL-10=聚乙烯基聚吡咯烷酮，(卡波酮,Copovidone)
PVP K30=聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)
1.4实施例1.3的IR/SR片剂的体外药物溶离试验
在模拟胃酸的环境下测试实施例1.3的IR/SR片剂的体外药物溶离模式。溶离测试是在模拟胃酸的环境下进行，亦即，在温度约37℃且pH约为1.2的0.1N盐酸溶液中进行测试。在预定时间内采集含有溶离药物的溶液，并以高效液相分析仪(HPLC)来分析所采集溶液中各药物的含量。由此HPLC分析所得的1-胺基环己烷及多奈哌齐的溶离量分别示于表2及3中。
表2实施例1.1之IR/SR片剂在0.1N盐酸溶液中所溶离出来的1-胺基环己烷量
SD:标准差
表3实施例1.1的IR/SR片剂在0.1N盐酸溶液中所溶离出来的多奈哌齐量
结果显示，对分别在6、8及10公斤压力下制成的片剂来说，其SR部分在片剂接触模拟胃酸环境2小时后，至少仍有70%的1-胺基环己烷尚未释出(即，留在SR膜衣内)；在6小时后，则已有超过90%的1-胺基环己烷被溶离。至于IR部分，只有在压力10公斤下制成的片剂，可在接触模拟胃酸环境1小时内，溶离超过80%的多奈哌齐。
实施例2具有分半刻痕(scoring marks)的IR/SR片剂配方及所制成片剂的体外药物释放表现
2.1制造具有分半刻痕的IR/SR片剂
混合下表4单位剂量配方所示各成分，并依据类似实施例1所述方式，制造具有分半刻痕之IR/SR片剂。所述片剂系以5公斤的压力压制成锭，且每一片剂平均重约350毫克。
表4
a:CP708(700-800μ,m)系购自旭化成化学株式会社(Asahi Kasei Chemicals Corporation),(东京，日本)
b:Eudraigit RS30D系购自EvonikGmbH(Darmstadt,德国).
HPMC=羟丙甲基纤维素
Plasacryl T120=由单硬脂酸甘油酯与柠檬酸三乙酯所形成的乳化液
PEG400=聚乙二醇400
TEC=柠檬酸三乙酯
MCC PH101=微晶纤维素
PC-10=预胶化淀粉
PVPP XL-10=聚乙烯基聚吡咯烷酮，(卡波酮,Copovidone)
PVP K30=聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)
2.2实施例2.1的IR/SR片剂的体外药物溶离试验
在本实施例中，系挑选在加入SR膜衣后，以平均重量增加22%的SR部分所制造出来的IR/SR片剂(即，实施例2.1的有或无分半刻痕的IR/SR片剂)，并依据实施例1.4所述步骤进行药物的溶离测试。由HPLC分析所得的1-胺基环己烷及多奈哌齐的溶离量分别示于表5及6中。
表5实施例2.1的IR/SR片剂在0.1N盐酸溶液中所溶离出来的1-胺基环己烷量
表6实施例2.1的IR/SR片剂在0.1N盐酸溶液中所溶离出来的多奈哌齐量
结果显示对SR部分来说，在片剂接触模拟胃酸环境2小时后，至少约60%的1-胺基环己烷尚未溶离出来(即，留在SR涂层内)；在6小时后，则已有超过90%的1-胺基环己烷被溶离出来。至于IR部分，在接触模拟胃酸环境1小时内，已有超过80%的多奈哌齐被溶离出来。此外，分半刻痕对1-胺基环己烷或多奈哌齐的释出，几乎没有影响或是影响极为轻微。
实施例3SR部分具有保护层的IR/SR片剂配方及所制成片剂的体外药物释放表现
在本实例中，于SR部分额外加上一层保护层，然后依据下表7所示配方，以所制造出来的具有保护层的SR部分，来制造IR/SR片剂。
3.1制造具有保护层的SR部分
混合下表7单位剂量配方所示各成分，并依据类似实施例1所述方式，制造出在SR部分有或无保护层的IR/SR片剂。所述片剂是以5公斤的压力压制成锭，且每一片剂平均重约360毫克。用来制造1-胺基环己烷丸粒的参数条件如上述实施例1.1所示，用来制造具有SR-膜衣和/或保护层的参数条件则如下示：
表7
a:CP305(300-500μ,m)系购自旭化成化学株式会社(Asahi Kasei Chemicals Corporation),(东京，日本)
b:Eudraigit RS30D以及Eudraigit E100系购自EvonikGmbH(Darmstadt,德国).
HPMC=羟丙甲基纤维素
Plasacryl T120=由单硬脂酸甘油酯与柠檬酸三乙酯所形成的乳化液
PEG400=聚乙二醇400
TEC=柠檬酸三乙酯
MCC KG802=微晶纤维素
PC-10=预胶化淀粉
PVPP XL-10=聚乙烯基聚吡咯烷酮，(卡波酮,Copovidone)
PVP K30=聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)
3.2实施例3.1的IR/SR片剂的体外药物溶离试验
在本实施例中，系挑选在加入SR膜衣后，以平均重量增加25%的SR部分所制造出来的IR/SR片剂(即，实施例3.1的有或无保护层的IR/SR片剂)，并依据实施例1.4所述步骤进行药物的溶离测试。由HPLC分析所得的1-胺基环己烷的溶离量示于表8中。
表8实施例3.1的IR/SR片剂在0.1N盐酸溶液中所溶离出来的1-胺基环己烷量
结果显示在SR膜衣外额外涂布一层由基质聚合物所形成的保护层，可稍微延缓1-胺基环己烷被溶离出来的速度。无论是否添加一层额外的保护层，在片剂接触模拟胃酸环境2小时后，至少约60%的1-胺基环己烷尚未溶离出来(即，留在SR涂层内)；在6小时后，则已有超过80%的1-胺基环己烷被溶离出来。
其它实施例
所有揭示在本说明书内容中的特征都可以任何种方式组合使用。本说明书内容所揭示的每一种特征都能被可达成相同、等效或类似目的的其它特征加以取代。举例来说，所述第一和第二药物均可以长效释出颗粒形式出现在剂量配方中。在一实施方式中，此剂量配方可能包含两种组成分，且每一组成分包含一种活性药物的长效释出颗粒与立即释出颗粒。举例来说，此剂量配方可能包含一第一组成分，其包含上述第一药物的长效释出颗粒与立即释出颗粒；一第二组成分，其包含上述第二药 物的长效释出颗粒与立即释出颗粒。在其它实施方式中，第一组成分包含上述第一药物的长效释出颗粒与立即释出颗粒；至于第二组成分则只包含上述第二药物的立即释出颗粒或是上述第二药物的长效释出颗粒。在另一种变化中，第一组成分可包含上述第一药物的立即释出颗粒或是长效释出颗粒；至于第二组成分则可包含上述第二药物的立即释出颗粒与长效释出颗粒两种颗粒。因此，除非文中明确地表明，否则每一揭示特征仅是其等效物或类似特征的上位概念中的一实例而已。从以上说明，本领域技术人员可轻易地确定本发明的主要特征，且可在不脱离本揭示内容的精神和范围内，可视各种用途与情况作各式更动与润饰，因此本揭示内容的保护范围当视后附的权利要求所界定者为准。

Claims (3)

1.一种用以治疗中枢神经系统(central nervous system,CNS)相关疾病的口服药学组合物，由下表之组成分所组成，且所述的口服药学组合物是制成一种片剂型式：
2.如权利要求1所述的口服药学组合物，其中该片剂更包含一分半刻痕(a scoring mark)，位在该片剂的一外表面中央处，用以将该片剂平分成两半。
3.如权利要求1所述的口服药学组合物，其中该中枢神经系统(central nervous system,CNS)相关疾病包含阿兹海默氏症。
CN201080041928.4A 2009-09-30 2010-09-29 一种内含用以治疗神经退化性疾病的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方 Expired - Fee Related CN102573911B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24705709P 2009-09-30 2009-09-30
US61/247,057 2009-09-30
PCT/CN2010/001519 WO2011038574A1 (en) 2009-09-30 2010-09-29 Oral dosage formulation containing both immediate-release and sustained-release drugs for treating neurodegenerative disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102573911A CN102573911A (zh) 2012-07-11
CN102573911B true CN102573911B (zh) 2014-08-06

Family

ID=43825510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080041928.4A Expired - Fee Related CN102573911B (zh) 2009-09-30 2010-09-29 一种内含用以治疗神经退化性疾病的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方

Country Status (4)

Country Link
US (2) US8815288B2 (zh)
CN (1) CN102573911B (zh)
TW (1) TWI491395B (zh)
WO (1) WO2011038574A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7666593B2 (en) 2005-08-26 2010-02-23 Helicos Biosciences Corporation Single molecule sequencing of captured nucleic acids
US20130323309A1 (en) * 2011-02-17 2013-12-05 Lupin Limited Sustained Release Composition of Memantine
ES2623176T3 (es) * 2012-08-16 2017-07-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composición farmacéutica de memantina
US20150216849A1 (en) 2014-02-04 2015-08-06 Forest Laboratories Holdings Ltd. Donepezil compositions and methods of treating alzheimers disease
KR102142026B1 (ko) * 2017-05-31 2020-08-06 주식회사 대웅제약 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법
TW202015660A (zh) * 2018-06-20 2020-05-01 晟德大藥廠股份有限公司 用以治療神經退化疾病之非酸鹼值依賴型口服劑型
CN111939139A (zh) * 2020-06-30 2020-11-17 辰欣药业股份有限公司 一种盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊及其制备方法
CN112618503B (zh) * 2021-01-20 2022-04-15 天津市中央药业有限公司 头孢地尼分散片

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1406129A (zh) * 2000-01-22 2003-03-26 艾伯特·舒尔曼 用于治疗物质滥用的方法
CN1720035A (zh) * 2002-10-24 2006-01-11 莫茨药物股份两合公司 利用1－氨基环己烷衍生物类和乙酰胆碱酯酶抑制剂类的联合治疗
CN1988895A (zh) * 2004-03-03 2007-06-27 莫茨药物股份两合公司 用于治疗精神激动及其它行为障碍、尤其是那些与阿尔茨海默病相关的疾病的1－氨基环己烷衍生物
CN101166543A (zh) * 2005-04-28 2008-04-23 卫材R&D管理有限公司 含抗痴呆药物的组合物
CN101247795A (zh) * 2005-04-06 2008-08-20 埃德莫斯药品有限公司 用于治疗与中枢神经系统（cns）相关疾病的方法和组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03000985A (es) 2001-07-27 2004-04-02 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composicion que comprende particulas finas de liberacion sostenida para tabletas de desintegracion rapida en la cavidad bucal y metodo de fabricacion de la misma.
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
WO2005065645A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Donepezil formulations
JP4268922B2 (ja) * 2004-10-22 2009-05-27 株式会社岡本建設用品製作所 排水システムにおける浸透管付き取水桝及び排水システム
US7619007B2 (en) * 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1406129A (zh) * 2000-01-22 2003-03-26 艾伯特·舒尔曼 用于治疗物质滥用的方法
CN1720035A (zh) * 2002-10-24 2006-01-11 莫茨药物股份两合公司 利用1－氨基环己烷衍生物类和乙酰胆碱酯酶抑制剂类的联合治疗
CN1988895A (zh) * 2004-03-03 2007-06-27 莫茨药物股份两合公司 用于治疗精神激动及其它行为障碍、尤其是那些与阿尔茨海默病相关的疾病的1－氨基环己烷衍生物
CN101247795A (zh) * 2005-04-06 2008-08-20 埃德莫斯药品有限公司 用于治疗与中枢神经系统（cns）相关疾病的方法和组合物
CN101166543A (zh) * 2005-04-28 2008-04-23 卫材R&D管理有限公司 含抗痴呆药物的组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20110171302A1 (en) 2011-07-14
CN102573911A (zh) 2012-07-11
TWI491395B (zh) 2015-07-11
US20120177735A1 (en) 2012-07-12
WO2011038574A1 (en) 2011-04-07
US8815288B2 (en) 2014-08-26
TW201110970A (en) 2011-04-01
US8802143B2 (en) 2014-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102573911B (zh) 一种内含用以治疗神经退化性疾病的立即释出与长效释出药物的口服剂量配方
JP6357687B2 (ja) ラコサミドの１日１回投与用製剤
IL280485B2 (en) Sustained-release pridopidine preparations
CN104220068B (zh) 包含奥美沙坦酯和罗苏伐他汀或其盐的药物组合物
CA2993183A1 (en) Pridopidine base formulations and their use
WO2006080481A1 (ja) マルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法
IL288554B2 (en) Controlled release of amphetamine, drug meters and dosage forms with abuse deterrence
JP2022033758A (ja) 生理活性の強い、ｕｒａｔ１のインヒビターを含む医薬組成物
IL224230A (en) Compositions containing nalbupines and their uses
US10953022B2 (en) Modified release doxycycline composition
JP6188183B1 (ja) 薬物高含有圧縮錠剤の安定な製造方法
WO2009043914A1 (en) Multi particulate matrix system containing galantamine
CN114146089A (zh) 含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物
WO2021234475A1 (en) Modified release compositions and methods of memantine hcl extended release, donepezil hcl immediate release pellets
US10894023B2 (en) Oral pH independent dosage formulation for treating neurodegenerative disorders
WO2014122671A2 (en) Solid oral compositions of saxagliptin
US20220249479A1 (en) Modified release formulation of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of treatment
CA3239514A1 (en) Specialized combinations for mental disorders or mental enhancement
TWI239851B (en) An oral formulation containing substituted benzimidazole gastric antisecretory agent
PHARMACEUTICS FORMULATION AND EVALUATION OF SUSTAINED RELEASE CYCLOBENZAPRINE HYDROCHLORIDE CAPSULES
JP2009526783A (ja) イミダゾリルアルキル−ピリジンの安定な投薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140806

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee