CN111939139A - 一种盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊及其制备方法。所述的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊由质量比为1.25‑2.5:1的盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐颗粒组成。本发明制备的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊能减少普通剂型所呈现的血药浓度的峰谷现象，药物释放稳定，减少服用次数，每天只需要服用一次，一次一粒，增加患者的顺应性。本发明对盐酸美金刚与多奈哌齐联合应用有互补增效作用，具有较为稳定的释药速率和较高的累积释药率，服用后获得较稳定的血药浓度水平、有效减少患者服用次数并能减少毒副作用，同时解决老年人用药的有效性、安全性和顺应性问题。

Description

一种盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，特别涉及一种盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊及其制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是以记忆力减退、认知功能障碍、精神行为异常为临床特征的一种慢性进行性精神衰退性疾病。趾宠显示，随着年龄的增大，该疾病的发病率呈上升趋势，80岁以上老年人发病率达20％。在美国大约有520万人目前患有老年痴呆症，死亡的年龄基本在65岁以上。我国AD发病率约为1％左右，估计目前我国60岁以上老年人中AD患者可高达500万人，65岁以上发病率在3％～5％，并呈逐年递增趋势。由于本病患病率和致残率高，给患者家庭和社会带来巨大的负担，随着社会老龄化进程的加速，该疾病已逐渐发展成为严重的公共卫生问题。
盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)是具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸的拮抗剂，作用于大脑中的谷酰胺系统。在老年性痴呆患者的大脑中，皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化，据报道，这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。这些神经元受损，功能丧失时会导致老年痴呆症；但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元死亡，造成多种神经退化性疾病，因此调控退化的谷氨酸神经元的突触活性可以治疗老年痴呆症。研究表明直接活化突触后受体将有利于谷氨酸的传递，其部分激动剂具有这样的优点，即当内源性谷氨酸低于正常水平时起激动作用，而当谷氨酸释放过量时起拮抗作用，因此部分激动剂会对兴奋毒性情况产生神经保护作用；NMDA拮抗剂具有防止由于条件变化而神经元损伤和死亡的可能性，包括神经性疼痛、阿尔茨海默氏症、舞蹈病和艾滋病导致的痴呆。
盐酸多奈哌齐是一种高度特异性的药物，它能够可逆性的抑制脑内乙酰胆碱酯酶，但对外周系统的乙酰胆碱酯酶几乎没有作用。由于盐酸多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的特异性抑制作用，大量临床研究证明其对老年痴呆症(AD)治疗的疗效相对较好且副作用较小，与相关报道一致，目前已作为治疗AD的首选药物。痴呆精神行为症状(BPSD)具体发生机制目前仍未弄清，相关研究表明兴奋性氨基酸(EAA)能导致神经兴奋性中毒死亡，形成类似AD的神经元纤维缠结，而通过阻断或调节谷氨酸受体的某些亚型能使神经元免受EAA的兴奋性作用。近年来相关研究发现中枢EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)而产生的氨酸兴奋性毒性在BPSD中起重要的作用，因此NMDA受体拮抗剂可用于临床治疗BPSD。目前认为早老性痴呆认知障碍的发病机制部分与胆碱能神经传递功能的低下有关。盐酸多奈哌齐可能通过增强胆碱能神经的功能发挥治疗作用。它可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱的浓度。
盐酸美金刚和多奈哌齐在全球阿尔茨海默型老年性痴呆症治疗中均属于一线品种。盐酸美金刚和多奈哌齐的联用是已经得到确认的治疗中度至重度阿尔茨海默型老年痴呆症的选择，是一套行之有效的治疗方案。这种治疗将N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂合二为一，两种作用机制互补，增加疗效。两种药物联合使用的疗效超过单独使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，可明显改善患者的认知功能、情感和日常生活能力，较单用盐酸多奈哌齐效果更好，且毒副作用较少，值得临床推广应用。
大多数阿尔茨海默型痴呆患者具有认知能力低以及吞咽困难等特征，因此必须对患者自身的依从性给予足够的重视，还要致力于减少护理人员的负担。然而，对于同时使用商品化药物的治疗方法，例如，必须每天一次服用一片盐酸多奈哌齐片，以及每天两次服用盐酸美金刚片，每次一片；其服药频率及给药量均较高，因而出现了依从性的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊及其制备方法。该复合胶囊每日只需给药一次，减少了服药频率及给药量，提高了患者的依从性，药物释放稳定。
所述的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊由质量比为1.25-2.5:1的盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐颗粒组成，其中有效药物盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐的质量比为14-28:10；所述盐酸美金刚缓释微丸是由空白丸芯向外依次包覆隔离一层、药物层、功能层和隔离二层。
所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、糊精丸芯、淀粉丸芯中的一种或多种。
所述隔离一层由欧巴代喷雾包衣而成。
所述盐酸多奈哌齐颗粒采用湿法制粒。
所述的药物层包含盐酸美金刚、聚维酮、滑石粉。
所述的功能层为乙基纤维素，或乙基纤维素和羟丙甲纤维素的混合物。
所述的盐酸多奈哌齐颗粒包括盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。所述的填充剂选自乳糖、一水乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素中的一种或多种，优选一水乳糖和微晶纤维素；所述崩解剂选自微晶纤维素、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；所述的粘合剂选自聚维酮溶液、羟丙基纤维素溶液，优选为羟丙基纤维素溶液；所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
所述的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊的制备方法为：
步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备
①隔离一层制备：将1-3质量份欧巴代缓慢加入不高于30℃纯化水中搅拌使溶解，作为隔离一层的包衣液，将包衣液喷雾包衣于65-75质量份的空白丸芯上，干燥；
②药物层微丸制备：搅拌状态下将1-3质量份聚维酮加入纯化水中，待溶清后，依次加入10-20质量份盐酸美金刚和1-3质量份滑石粉，搅拌均匀，作为药物层包衣液，将药物层包衣液喷雾包裹于70-80质量份步骤①制得的微丸上，干燥；
③功能层微丸制备：搅拌状态下将0-1质量份羟丙甲纤维素溶于纯化水中，搅拌均匀，待溶清后加入乙基纤维素水分散体7.5-8.5质量份，溶解均匀后作为功能层包衣液，将功能层包衣液喷雾包裹于85-95质量份步骤②制得的微丸上，干燥；
④隔离二层制备：将3.5-4质量份欧巴代缓慢加入不高于30℃纯化水中搅拌使溶解，作为隔离二层的包衣液，将包衣液喷雾包衣于95-100质量份步骤③制得的微丸上，干燥，即得盐酸美金刚缓释微丸；
步骤二：盐酸多奈哌齐颗粒的制备
盐酸多奈哌齐颗粒的质量份组成为：盐酸多奈哌齐5-15份、填充剂35-45份、崩解剂1-3份、粘合剂0.5-1.5份、润滑剂0.5-1.5份；
取盐酸多奈哌齐，填充剂和部分崩解剂，425μm筛网混合均匀，加入粘合剂湿法制粒，50℃干燥后1.0mm筛网整粒，与剩余的过425μm筛网的崩解剂混合，最后加入润滑剂，即得盐酸多奈哌齐颗粒；
步骤三：装胶囊
将上述盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐颗粒按比例填充胶囊。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明制备的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊能减少普通剂型所呈现的血药浓度的峰谷现象，药物释放稳定，减少服用次数，每天只需要服用一次，一次一粒，增加患者的顺应性。基于多奈哌齐和美金刚丰富的联合使用经验，本发明对盐酸美金刚与多奈哌齐联合应用有互补增效作用，具有较为稳定的释药速率和较高的累积释药率，服用后获得较稳定的血药浓度水平、有效减少患者服用次数并能减少毒副作用，同时解决老年人用药的有效性、安全性和顺应性问题。
具体实施方式
以下是对本发明实施方式的描述，然而，以下实施方式只是举例说明本发明，而不是指本发明仅限于这些实施方式。本发明可用于各种方式实施，只要不背离发明的宗旨与范围。
实施例1
盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐胶囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备
①隔离一层制备：
隔离一层包括以下重量份的原料：空白丸芯70份、欧巴代2.1份；
将欧巴代缓慢加入纯化水(温度不超过30℃)中搅拌使溶解，作为隔离一层包衣液，以糖丸为核心，将包衣液喷雾包衣于空白丸芯上，干燥，检验合格即得隔离一层微丸。
②药物层微丸制备：
药物层微丸包括以下重量份的原料：隔离一层微丸72份、盐酸美金刚14份、聚维酮1.4份、滑石粉1.4份；
搅拌状态下将粘合剂加入纯化水中，待溶清后，依次加入盐酸美金刚和滑石粉，搅拌均匀，作为上药溶液，将药物层包衣液喷雾包裹于隔离一层微丸上，干燥，检验合格即得药物层微丸。
③功能层微丸制备：
功能层微丸包括以下重量份的原料：药物层微丸89份、乙基纤维素水分散体8份、羟丙甲纤维素0.5份；
搅拌状态下将致孔剂溶于纯化水中，搅拌均匀，待溶清后加入缓控释材料，溶解均匀后作为功能层包衣液，将功能层包衣液喷雾包裹于药物层微丸上，干燥，检验合格即得功能层微丸。
④隔离二层制备：
隔离二层包括以下重量份的原料：功能层微丸96份、欧巴代4份；
将欧巴代缓慢加入纯化水(温度不超过30℃)中搅拌使溶解，作为隔离二层包衣液，以功能层为核心，将包衣液喷雾包衣于功能层微丸上，干燥，检验合格，作为盐酸美金刚缓释微丸。
步骤二：盐酸多奈哌齐颗粒的制备
盐酸多奈哌齐颗包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐10份、一水乳糖40份、交联羧甲基纤维素钠1.6份、羟丙甲纤维素1份、润滑剂0.8份
取盐酸多奈哌齐，一水乳糖和交联羧甲基纤维素钠，425μm筛网混合均匀，加入适量的羟丙基纤维素溶液湿法制粒，50℃干燥后1.0mm筛网整粒，再加入折算后已过425μm筛网的微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠进行混合，最后加入硬脂酸镁润滑，即得盐酸多奈哌齐颗粒。
步骤三：装胶囊
将上述盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐颗粒按比例填充胶囊，即得14mg/10mg和28mg/10mg的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐胶囊。
实施例2
盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐胶囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备
①隔离一层制备：
隔离一层包括以下重量份的原料：空白丸芯70份、欧巴代2.1份；
将欧巴代缓慢加入纯化水(温度不超过30℃)中搅拌使溶解，作为隔离一层包衣液，以糖丸为核心，将包衣液喷雾包衣于空白丸芯上，干燥，检验合格即得隔离一层微丸。
②药物层微丸制备：
药物层微丸包括以下重量份的原料：隔离一层微丸72份、盐酸美金刚14份、聚维酮1.4份、滑石粉1.4份；
搅拌状态下将粘合剂加入纯化水中，待溶清后，依次加入盐酸美金刚和滑石粉，搅拌均匀，作为上药溶液，将药物层包衣液喷雾包裹于隔离一层微丸上，干燥，检验合格即得药物层微丸。
③功能层微丸制备：
功能层微丸包括以下重量份的原料：功能层微丸包括以下重量份的原料：药物层微丸89份、乙基纤维素水分散体7份、羟丙甲纤维素1份；
搅拌状态下将致孔剂溶于纯化水中，搅拌均匀，待溶清后加入缓控释材料，溶解均匀后作为功能层包衣液，将功能层包衣液喷雾包裹于药物层微丸上，干燥，检验合格即得功能层微丸。
④隔离二层制备：
隔离二层包括以下重量份的原料：功能层微丸96份、欧巴代4份；
将欧巴代缓慢加入纯化水(温度不超过30℃)中搅拌使溶解，作为隔离二层包衣液，以功能层为核心，将包衣液喷雾包衣于功能层微丸上，干燥，检验合格，作为盐酸美金刚缓释微丸。
步骤二：盐酸多奈哌齐颗粒的制备
盐酸多奈哌齐颗包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐颗包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐10份、一水乳糖40份、交联羧甲基纤维素钠1.6份、羟丙甲纤维素0.25份、填充剂40份、润滑剂0.8份
取盐酸多奈哌齐，一水乳糖和交联羧甲基纤维素钠，425μm筛网混合均匀，加入适量的羟丙基纤维素溶液湿法制粒，50℃干燥后1.0mm筛网整粒，再加入折算后已过425μm筛网的微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠进行混合，最后加入硬脂酸镁润滑，即得盐酸多奈哌齐颗粒。
步骤三：装胶囊
将上述盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐颗粒按比例填充胶囊，即得14mg/10mg和28mg/10mg的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐胶囊。
实施例3
盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐胶囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备
①隔离一层制备：
隔离一层包括以下重量份的原料：空白丸芯70份、欧巴代2.1份；
将欧巴代缓慢加入纯化水(温度不超过30℃)中搅拌使溶解，作为隔离一层包衣液，以糖丸为核心，将包衣液喷雾包衣于空白丸芯上，干燥，检验合格即得隔离一层微丸。
②药物层微丸制备：
药物层微丸包括以下重量份的原料：隔离一层微丸72份、盐酸美金刚14份、聚维酮1.4份、滑石粉1.4份；
搅拌状态下将粘合剂加入纯化水中，待溶清后，依次加入盐酸美金刚和滑石粉，搅拌均匀，作为上药溶液，将药物层包衣液喷雾包裹于隔离一层微丸上，干燥，检验合格即得药物层微丸。
③功能层微丸制备：
功能层微丸包括以下重量份的原料：功能层微丸包括以下重量份的原料：药物层微丸89份、乙基纤维素水分散体7.48份、羟丙甲纤维素0.52份；
搅拌状态下将致孔剂溶于纯化水中，搅拌均匀，待溶清后加入缓控释材料，溶解均匀后作为功能层包衣液，将功能层包衣液喷雾包裹于药物层微丸上，干燥，检验合格即得功能层微丸。
④隔离二层制备：
隔离二层包括以下重量份的原料：功能层微丸96份、欧巴代4份；
将欧巴代缓慢加入纯化水(温度不超过30℃)中搅拌使溶解，作为隔离二层包衣液，以功能层为核心，将包衣液喷雾包衣于功能层微丸上，干燥，检验合格，作为盐酸美金刚缓释微丸。
步骤二：盐酸多奈哌齐颗粒的制备
盐酸多奈哌齐颗包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐颗包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐10份、一水乳糖40份、交联羧甲基纤维素钠1.6份、羟丙甲纤维素1.75份、填充剂40份、润滑剂0.8份
取盐酸多奈哌齐，一水乳糖和交联羧甲基纤维素钠，425μm筛网混合均匀，加入适量的羟丙基纤维素溶液湿法制粒，50℃干燥后1.0mm筛网整粒，再加入折算后已过425μm筛网的微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠进行混合，最后加入硬脂酸镁润滑，即得盐酸多奈哌齐颗粒。
步骤三：装胶囊
将上述盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐颗粒按比例填充胶囊，即得14mg/10mg和28mg/10mg的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐胶囊。
取上述实施例1、2、3得到的胶囊自制样品分别测其溶出度，并将溶出度结果与原研28mg/10mg参比样品进行对比。
参比样品信息：
生产厂家：Forest Pharmaceutical Inc
包装：30粒/瓶
规格：28mg/10mg
批号：1144112
溶出度测定方法：篮法，100转/分钟，溶出介质为：pH 1.2NaCl/HCl缓冲液900mL，pH 1.2NaCl/HCl缓冲液配制方法：在10L纯化水中加入约20.0g氯化钠，溶解均匀。用浓盐酸调节pH值至1.2±0.05即可。
检测方法：
盐酸美金刚缓释微丸-HPLC-RI
盐酸多奈哌齐颗粒-HPLC-UV
取样时间点：
盐酸美金刚缓释微丸：1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h
盐酸多奈哌齐颗粒：5min、10min、15min、20min、30min
溶出曲线测定结果见下表：
Figure BDA0002563652930000081
Figure BDA0002563652930000091
实施例1、2、3与原研参比样品在pH 1.2NaCl/HCl缓冲液中溶出曲线对比结果可以看出，实施例1、2、3得到的自制样品中，多奈哌齐部分在释放介质中均能快速释放，10min均能得到释放85％以上，盐酸美金刚部分持续释放至12小时，该复方制剂中，二者协同作用，进入人体后，既能快速的发挥药效，又能持久的维持一定浓度的药效水平，一天只需服用一次，提高了患者依从性，降低了护理人员的负担，利用剂型技术优势发挥药物联合效果，值得临床推广应用。

Claims (8)

1.一种盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊，其特征在于，所述胶囊由质量比为1.25-2.5:1的盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐颗粒组成，其中有效药物盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐的质量比为14-28:10；所述盐酸美金刚缓释微丸是由空白丸芯向外依次包覆隔离一层、药物层、功能层和隔离二层。
2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊，其特征在于，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、糊精丸芯、淀粉丸芯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊，其特征在于，所述隔离一层和隔离二层由欧巴代喷雾包衣而成。
4.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊，其特征在于，所述的药物层包含盐酸美金刚、聚维酮、滑石粉。
5.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊，其特征在于，所述的功能层为乙基纤维素，或乙基纤维素和羟丙甲纤维素的混合物。
6.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊，其特征在于，所述的盐酸多奈哌齐颗粒包括盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
7.根据权利要求6所述的盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖、一水乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素中的一种或多种，优选一水乳糖和微晶纤维素；所述崩解剂选自微晶纤维素、干淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；所述的粘合剂选自聚维酮溶液、羟丙基纤维素溶液，优选为羟丙基纤维素溶液；所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
8.一种盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐速释胶囊的制备方法，其特征在于，所述的制备步骤为：
步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备
①隔离一层制备：将1-3质量份欧巴代缓慢加入不高于30℃纯化水中搅拌使溶解，作为隔离一层的包衣液，将包衣液喷雾包衣于65-75质量份的空白丸芯上，干燥；
②药物层微丸制备：搅拌状态下将1-3质量份聚维酮加入纯化水中，待溶清后，依次加入10-20质量份盐酸美金刚和1-3质量份滑石粉，搅拌均匀，作为药物层包衣液，将药物层包衣液喷雾包裹于70-80质量份步骤①制得的微丸上，干燥；
③功能层微丸制备：搅拌状态下将0-1质量份羟丙甲纤维素溶于纯化水中，搅拌均匀，待溶清后加入乙基纤维素水分散体7.5-8.5质量份，溶解均匀后作为功能层包衣液，将功能层包衣液喷雾包裹于85-95质量份步骤②制得的微丸上，干燥；
④隔离二层制备：将3.5-4质量份欧巴代缓慢加入不高于30℃纯化水中搅拌使溶解，作为隔离二层的包衣液，将包衣液喷雾包衣于95-100质量份步骤③制得的微丸上，干燥，即得盐酸美金刚缓释微丸；
步骤二：盐酸多奈哌齐颗粒的制备
盐酸多奈哌齐颗粒的质量份组成为：盐酸多奈哌齐5-15份、填充剂35-45份、崩解剂1-3份、粘合剂0.5-1.5份、润滑剂0.5-1.5份；
取盐酸多奈哌齐，填充剂和部分崩解剂，425μm筛网混合均匀，加入粘合剂湿法制粒，50℃干燥后1.0mm筛网整粒，与剩余的过425μm筛网的崩解剂混合，最后加入润滑剂，即得盐酸多奈哌齐颗粒；
步骤三：装胶囊
将上述盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐颗粒按比例填充胶囊。
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