CN106727439A - 一种盐酸美金刚缓释‑多奈哌齐速释复方胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸美金刚缓释‑多奈哌齐速释复方胶囊，该复方胶囊由盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒共同填充于胶囊壳制成，其中，盐酸美金刚缓释微丸由药用空白丸芯为起始母核，将主药盐酸美金刚与适宜辅料溶解后形成包衣液，流化床底喷包衣形成含药层，由内向外依次流化床包衣形成隔离层和缓释层，制得盐酸美金刚缓释微丸；多奈哌齐速释颗粒是由主药盐酸多奈哌齐与适宜辅料湿法制粒而成，将缓释微丸与速释颗粒按照一定主药比例填充入同一个胶囊即得。

Description

一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊

技术领域

本发明属于医药制剂领域，公开了一种治疗中度至重度阿尔茨海默氏型老年性痴呆症的药物组合物，具体涉及一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊及其制备方法。

背景技术

盐酸美金刚(Memantine hydrochloride)是具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗剂，作用于大脑中的谷酰胺系统。在老年性痴呆患者的大脑中，皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化，据报道，这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。这些神经元受损，功能丧失时会导致老年痴呆症；但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元死亡，造成多种神经退化性疾病，因此调控退化的谷氨酸神经元的突触活性可以治疗老年痴呆症。研究表明直接活化突触后受体将有利于谷氨酸的传递，其部分激动剂具有这样的优点，即当内源性谷氨酸低于正常水平时起激动作用，而当谷氨酸释放过量时起拮抗作用，因此部分激动剂会对兴奋毒性情况产生神经保护作用；NMDA拮抗剂具有防止由于条件变化而神经元损伤和死亡的可能性，包括神经性疼痛、阿尔茨海默氏病、舞蹈病和爱滋病导致的痴呆。

盐酸美金刚作为NMDA受体拮抗剂，早期主要用于治疗帕金森病和脑器质性疾病，近年来已被广泛用于治疗老年痴呆症(AD)，目前其治疗痴呆精神行为症状(BPSD)的可能机制如下：①抑制脑内Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低脑脊液中磷酸化Tau蛋白的浓度；③能够调整中枢神经递质的平衡；④增加边缘皮质脑源性神经营养因子(BDNF)的浓度。盐酸美金刚能够通过上述机制发挥作用，从而改善痴呆患者的日常生活能力和运动功能，其有效性亦得到大量临床研究的证明。盐酸美金刚是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂，当谷氨酸以病理量释放时，盐酸美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，盐酸美金刚可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明美金刚用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中有统计学意义的显著改善。

盐酸多奈哌齐是一种高度特异性的药物，它能够可逆性地抑制脑内乙酰胆碱酯酶，但对外周系统的乙酰胆碱酯酶几乎没有作用。由于盐酸多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的特异性抑制作用，大量临床研究证明其对老年痴呆症(AD)治疗的疗效相对较好且副作用较小，与相关报道一致，目前已作为治疗AD的首选药物。痴呆精神行为症状(BPSD)具体发生机制目前仍未弄清，相关研究表明兴奋性氨基酸(EAA)能导致神经兴奋性中毒死亡，形成类似AD的神经元纤维缠结，而通过阻断或调节谷氨酸受体的某些亚型能使神经元免受EAA的兴奋性作用。近年来相关研究发现中枢EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)而产生的氨酸兴奋性毒性在BPSD中起重要的作用，因此NMDA受体拮抗剂可用于临床治疗BPSD。目前认为早老性痴呆认知障碍的发病机制部分与胆碱能神经传递功能的低下有关。盐酸多奈哌齐可能通过增强胆碱能神经的功能发挥治疗作用。它可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱的浓度。

美国精神病学会(APA)在AD诊疗指南中指出：联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI可让患者更有效获益，研究显示两者联合应用有相互增效的作用。国内一项盐酸美金刚联合多奈哌齐治疗中、重度阿尔茨海默病的临床研究中，通过ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE量表评分的方式，对盐酸美金刚联用多奈哌齐对比单用多奈哌齐组在中、重度阿尔茨默病的疗效进行对比研究，结果显示ADAS-cog、ADL、MMSE量表评分两者均无显著差异(P>0.05)，但治疗后的联用药物组在神经精神症状问卷(NPI)评分(5.9±2.8)分低于单用多奈哌齐组的(10.7±2.1)评分，提示盐酸美金刚联用多奈哌齐对阿尔茨默病精神改善方面可能优于单用组；另外根据不良反应结果，两组药物均不良反应较少，且差异不显著(P>0.05)，提示药物联用后副作用方面仍然未有较大的改变，副作用较少，可以安全使用。综上，盐酸美金刚联用多奈哌齐对中、重度阿尔茨海默病疗效优于单用多奈哌齐组，且毒副作用较少，值得临床推广应用。

多数阿尔茨海默型痴呆患者具有认知能力降低以及吞咽困难等特征，如果必须每天服用一次盐酸多奈哌齐以及每天两次服用盐酸美金刚，其服药频率及给药剂量均较高，难以保证患者依从性，且增加了陪护人员的负担。

现有技术中，也有盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐作为复方制剂使用的报道，如中国专利2015106475920描述了一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊，但因配方问题，无法达到多奈哌齐部分10min释放85％以上的要求，以及盐酸美金刚部分持续释放24小时的要求。

发明内容

针对上述问题，本发明提供盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊，每日只需给药一次，减少了给药频率和给药剂量，提高了患者依从性，药物释放稳定，并提出了一种该复方胶囊的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明通过以下技术方案实现：

设计一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊，包括盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒。

优选的，所述盐酸美金刚缓释微丸由内到外依次包括空白丸芯、含药层、隔离层和缓释包衣层。其中，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、预交化淀粉丸芯、糊精丸芯、蔗糖丸芯中的一种或多种。所述盐酸多奈哌齐速释颗粒采用湿法制粒，粒径为0.4～0.8mm。更优选为0.5～0.7mm。所述盐酸美金刚缓释微丸与所述盐酸多奈哌齐速释颗粒的重量比为1:(1～2.5)。所述主药比例盐酸美金刚：盐酸多奈哌齐重量比为(14～28):1。

其中所述的含药层盐酸美金刚的重量百分比为10％～30％，优选15％～25％。其含药层除有效成分盐酸美金刚，还包括乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、滑石粉其中的一种或多种。

其中所述隔离层的增重范围在3％-10％，其中优选4％-8％，其隔离层包衣液为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅，水中的一种或多种。

其中，缓释包衣层的缓释包衣材料包括乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸树脂其中的一种或多种。优选地为乙基纤维素、羟丙基纤维素。

本发明所述的盐酸美金刚缓释微丸，还可包括增塑剂：选自甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯其中的一种或多种。优选地为聚乙二醇或柠檬酸三乙酯。

本发明所述的盐酸多奈哌齐颗粒，除有效成分盐酸多奈哌齐，还包括填充剂、崩解剂和粘合剂。填充剂选自乳糖、甘露醇、玉米淀粉、预交化淀粉其中的一种或多种，优选地为乳糖和甘露醇；所述的崩解剂选自微晶纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素其中的一种或多种，优选地为微晶纤维素和羧甲基淀粉钠；所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、水其中的一种或多种，优选地为聚维酮和水；润滑剂选择二氧化硅、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠其中的一种或多种，优选地为二氧化硅和硬脂酸镁。

本发明进一步提供上述盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备

(1)含药微丸制备：

含药微丸包括以下重量份的原料：空白丸芯50～70份、盐酸美金刚15～25份、粘合剂5～15份、润滑剂5～15份；

搅拌状态下将所述粘合剂加入95％乙醇中，待溶解完全后依次加入所述盐酸美金刚和润滑剂，搅拌均匀，得到上药溶液，将上药溶液喷雾包衣于所述空白丸芯上，干燥后，得到含药微丸；

(2)隔离微丸制备：

含药微丸包括以下重量份的原料：含药微丸88～98份、粘合剂2～5份、增塑剂0.1～1份、润滑剂1～3份；

将所述粘合剂加入纯化水中搅拌使溶解，再加入所述增塑剂和润滑剂搅拌均匀作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包裹于所述含药微丸上，干燥后，得到隔离微丸；

(3)缓释微丸制备：

缓释微丸包括以下重量份的原料：隔离微丸85～95份、粘合剂5～10份、增塑剂1～3份、崩解剂0.5～1.5份；

搅拌状态下将所述粘合剂溶解于95％乙醇中，再依次加入所述增塑剂和崩解剂，溶解均匀后作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包裹于所述隔离微丸上，干燥后，得到盐酸美金刚缓释微丸；

步骤二：盐酸多奈哌齐速释颗粒的制备：

盐酸多奈哌齐速释颗粒包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐10～20份、填充剂40～60份、崩解剂30～50份、润滑剂0.1～1份、硬脂酸镁0.1～1份；

取过80目筛网的所述盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，加适量的水湿法制粒，60℃干燥至水分含量不大于2wt％，再经35目筛网整粒，然后加入所述硬脂酸镁混合均匀，即得盐酸多奈哌齐速释颗粒；

步骤三：装胶囊

将所得盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒按一定主药比例填充胶囊，即得盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊。

优选的，本发明盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊的制备方法，步骤如下：

步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备：

含药微丸处方：

辅料	用量
		药用丸芯	50％-70％
盐酸美金刚	15％-25％
		PVP K30或HPMC	5％-15％
滑石粉或二氧化硅	5％-15％
		95％乙醇或纯化水	适量

①搅拌状态下将PVP K30或HPMC加入95％乙醇中，溶清备用；

②将盐酸美金刚加入上述包衣液中，加入滑石粉或二氧化硅，搅拌使分散均匀；

③将上述包衣液均匀的喷雾包裹于药用丸芯上，形成含药小丸，干燥，检验合格，即得。

隔离微丸处方：

辅料	用量
		含药微丸	88％-98％
HPMC	2％-5％
		PEG6000	0.1％-1％
滑石粉或二氧化硅	1％-3％
		水	适量

①将HPMC加入纯化水中搅拌使溶解，加入PEG6000、滑石粉或二氧化硅搅拌均匀，作为隔离层包衣液备用；

②将上述包衣液均匀的喷雾包裹于含药微丸上，形成隔离微丸，干燥，检验合格，即得。

缓释微丸处方：

辅料	用量
		隔离微丸	85％-95％
乙基纤维素或羟丙甲纤维素	5％-10％
		羟丙基纤维素	0.5％-1.5％
柠檬酸三乙酯或聚乙二醇	1％-3％
		95％乙醇	适量

①搅拌状态下依次将各辅料加入95％乙醇中，溶解均匀，备用；

②将上述包衣液均匀的喷雾包裹于隔离微丸上，形成缓释微丸，干燥，检验合格，即得。

步骤二：盐酸多奈哌齐速释颗粒的制备：

盐酸多奈哌齐颗粒处方：

原辅料	用量
		盐酸多奈哌齐	10％-20％
甘露醇或乳糖	40％-60％
		微晶纤维素	30％-50％
二氧化硅或滑石粉	0.1％-1％
		硬脂酸镁	0.1％-1％
纯化水	适量

取处方量的各原辅料，80目筛网混合均匀，加适量的水湿法制粒，60℃干燥2小时，控制水分，35目筛网整粒，再加处方量的硬脂酸镁混合均匀，即得。

步骤三：装胶囊

将上述盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒按一定比例填充胶囊，即得14mg/10mg和28mg/10mg的盐酸美金刚多奈哌齐缓释胶囊。

最优选的，本发明复方胶囊，各组分组成如下：

制备方法，步骤如下：

步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备

①含药层制备：搅拌状态下将聚乙烯吡咯烷酮加入95％乙醇中，待溶清后依次加入盐酸美金刚和滑石粉或二氧化硅，搅拌均匀，作为上药溶液，以糖丸为核心，将上药溶液喷雾包衣于空白丸芯上，干燥，检验合格，作为含药微丸；

②将羟丙甲基纤维素加入纯化水中搅拌使溶解，再加入聚乙二醇6000和滑石粉搅拌均匀作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包裹于含药微丸上，干燥，检验合格，作为隔离微丸；

③搅拌状态下将乙基纤维素溶解于95％乙醇中，依次加入柠檬酸三乙酯和羟丙基纤维素，溶解均匀后作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包裹于隔离微丸上，干燥，检验合格，作为盐酸美金刚缓释微丸；

步骤二：多奈哌齐颗粒的制备：

取盐酸多奈哌齐，甘露醇，微晶纤维素和二氧化硅，80目筛网混合均匀，加适量的水湿法制粒，60℃干燥2小时(水分<2％)，35目筛网整粒，再加处方量的硬脂酸镁混合均匀，即得多奈哌齐颗粒；

步骤三：装胶囊

将上述盐酸美金刚缓释微丸和多奈哌齐速释颗粒按比例填充胶囊，即得14mg/10mg和28mg/10mg的盐酸美金刚多奈哌齐缓释胶囊。

上述所述的制备方法，其中所述空白丸芯为一种新的药用级多功能树脂微球，其制备方法如下：

将水14kg、聚乙烯醇0.14kg、苯乙烯(St)3.0kg和二乙烯基苯(DVB)0.13kg、过氧化苯甲酰(BPO)0.13kg依次加入反应釜中，搅拌速率：800r/min，升温至70℃，反应2h后，缓慢升温至后90℃，继续反应4h，结束聚合过程，所得产物经过滤得到共聚珠体，干燥后，用不同目数的筛网对产品进行粒径筛分后称重、评价，

将所需尺径的交联聚苯乙烯微球1.0kg与1L 1,2-二氯乙烷混合，溶胀30min后，加入94％的浓硫酸2.5L，80℃磺化4h，90℃磺化2h，110℃磺化2h，减压蒸馏祛除溶胀剂后，经水洗，NaOH溶液(8％)中和，最终得到交联聚苯乙烯磺酸钠，

将1kg交联聚苯乙烯磺酸钠微球、2L丙酮混合，25℃搅拌纯化36h，在保证pH值＝10～11的条件下，加入2kg漂白剂进行漂白，漂白剂为水溶液，含5％双氧水1.47kg、5％硅酸钠0.21kg、0.3％乙二胺四乙酸二钠0.21kg：2％氢氧化钠0.1kg，50℃搅拌漂白9h。

上述药用级多功能树脂微球，微球为多空微球，既可以与离子型药物发生离子交换，实现载药，也可以作为空白细丸芯应用于Wuster包衣，实现药物的控释和调释。

上述药用级多功能树脂微球为新型药用辅料，其主要成分为功能性聚苯乙烯磺酸钠树脂微球，是苯乙烯和二乙烯基苯共聚物经磺化制得的钠盐，经过严格的纯化工艺达到药用级别，交换容量每克为110mg-135mg，铵盐应符合规定，残留单体和残留杂质苯乙烯、二乙基苯、乙基乙烯基苯、萘、1,2-二氯乙烷均不得过1ppm，酸碱度应在6.0-9.5之间，水分不得过10％，水可提取物不得过1％，钠含量应为9.4％-11.5％，钾不得过0.1％，钙不得过0.1％，重金属的不过10ppm、砷盐应符合规定(0.0001％)，微生物应符合规定(每g供试品细菌不得过100个、霉菌和酵母菌不得过100g、大肠埃希菌不得检出)。

上述药用级多功能树脂微球具有较高的圆整度，表面临界稳定性在10-12^。范围，可以使丸芯上药和功能性包衣更均匀。

上述药用级多功能树脂微球通过制备过程中的工艺参数控制，使其具有较窄的粒径分布，使载药和功能性包衣更均匀。基于其合适的粒径分布，较高的堆密度、机械强度、圆整度，可极大提高细颗粒包衣的收率，包衣收率范围92％-98％。

本发明具有以下积极有益效果：

本发明盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊能减少普通剂型所呈现的血药浓度的峰谷现象，药物释放稳定，减少服用次数，每天只需要服用一次，增加患者的顺应性。本发明将盐酸美金刚与多奈哌齐联合应用有互补增效作用，具有较为稳定的释药速率和较高的累积释药率、服用后获得较稳定的血药浓度水平、有效减少患者服用次数并能减少毒副作用，同时解决老年人用药的有效性、安全性和顺应性问题。

附图说明

图1、实施例1、2、3与原研参比样品在pH1.2缓冲液中释放曲线对比图。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：

盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备

(1)含药微丸制备：

含药微丸包括以下重量份的原料：空白丸芯62份、盐酸美金刚20份、聚维酮10份、滑石粉8份；

搅拌状态下将所述粘合剂加入95％乙醇中，待溶解完全后依次加入所述盐酸美金刚和润滑剂，搅拌均匀，得到上药溶液，将上药溶液喷雾包衣于所述空白丸芯上，干燥后，得到含药微丸；

(2)隔离微丸制备：

含药微丸包括以下重量份的原料：含药微丸92份、羟丙甲基纤维素3份、聚乙二醇6000 0.5份、滑石粉2份；

将所述粘合剂加入纯化水中搅拌使溶解，再加入所述增塑剂和润滑剂搅拌均匀作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包裹于所述含药微丸上，干燥后，得到隔离微丸；

(3)缓释微丸制备：

缓释微丸包括以下重量份的原料：隔离微丸90份、乙基纤维素6份、柠檬酸三乙酯2份、羟丙基纤维素1份；

搅拌状态下将所述粘合剂溶解于95％乙醇中，再依次加入所述增塑剂和崩解剂，溶解均匀后作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包裹于所述隔离微丸上，干燥后，得到盐酸美金刚缓释微丸；

步骤二：盐酸多奈哌齐速释颗粒的制备：

盐酸多奈哌齐速释颗粒包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐12份、甘露醇48份、微晶纤维素35份、二氧化硅0.48份、硬脂酸镁0.48份；

取过80目筛网的所述盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，加适量的水湿法制粒，60℃干燥至水分含量不大于2wt％，再经35目筛网整粒，然后加入所述硬脂酸镁混合均匀，即得盐酸多奈哌齐速释颗粒；

步骤三：装胶囊

将所得盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒按主药比例28mg/10mg填充胶囊，即得盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊。

实施例2：

盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备

(1)含药微丸制备：

含药微丸包括以下重量份的原料：空白丸芯60份、盐酸美金刚20份、聚维酮11份、滑石粉10份；

搅拌状态下将所述粘合剂加入95％乙醇中，待溶解完全后依次加入所述盐酸美金刚和润滑剂，搅拌均匀，得到上药溶液，将上药溶液喷雾包衣于所述空白丸芯上，干燥后，得到含药微丸；

(2)隔离微丸制备：

含药微丸包括以下重量份的原料：含药微丸98份、羟丙甲基纤维素5份、聚乙二醇6000 0.4份、滑石粉1份；

将所述粘合剂加入纯化水中搅拌使溶解，再加入所述增塑剂和润滑剂搅拌均匀作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包裹于所述含药微丸上，干燥后，得到隔离微丸；

(3)缓释微丸制备：

缓释微丸包括以下重量份的原料：隔离微丸95份、乙基纤维素5～10份、柠檬酸三乙酯1份、羟丙基纤维素1.5份；

搅拌状态下将所述粘合剂溶解于95％乙醇中，再依次加入所述增塑剂和崩解剂，溶解均匀后作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包裹于所述隔离微丸上，干燥后，得到盐酸美金刚缓释微丸；

步骤二：盐酸多奈哌齐速释颗粒的制备：

盐酸多奈哌齐速释颗粒包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐15份、甘露醇52份、微晶纤维素46份、二氧化硅0.75份、硬脂酸镁0.75份；

取过80目筛网的所述盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，加适量的水湿法制粒，60℃干燥至水分含量不大于2wt％，再经35目筛网整粒，然后加入所述硬脂酸镁混合均匀，即得盐酸多奈哌齐速释颗粒；

步骤三：装胶囊

将所得盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒按主药比例28mg/10mg填充胶囊，即得盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊。

实施例3：

盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备

(1)含药微丸制备：

含药微丸包括以下重量份的原料：空白丸芯53份、盐酸美金刚25份、聚维酮15份、滑石粉10份；

搅拌状态下将所述粘合剂加入95％乙醇中，待溶解完全后依次加入所述盐酸美金刚和润滑剂，搅拌均匀，得到上药溶液，将上药溶液喷雾包衣于所述空白丸芯上，干燥后，得到含药微丸；

(2)隔离微丸制备：

含药微丸包括以下重量份的原料：含药微丸88份、羟丙甲基纤维素2份、聚乙二醇6000 1份、二氧化硅1份；

将所述粘合剂加入纯化水中搅拌使溶解，再加入所述增塑剂和润滑剂搅拌均匀作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包裹于所述含药微丸上，干燥后，得到隔离微丸；

(3)缓释微丸制备：

缓释微丸包括以下重量份的原料：隔离微丸95份、乙基纤维素5～10份、聚乙二醇6000 1份、羟丙基纤维素0.5份；

搅拌状态下将所述粘合剂溶解于95％乙醇中，再依次加入所述增塑剂和崩解剂，溶解均匀后作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包裹于所述隔离微丸上，干燥后，得到盐酸美金刚缓释微丸；

步骤二：盐酸多奈哌齐速释颗粒的制备：

盐酸多奈哌齐速释颗粒包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐20份、乳糖60份、微晶纤维素30份、干淀粉20份、微粉硅胶1份、硬脂酸镁1份；

取过80目筛网的所述盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，加适量的水湿法制粒，60℃干燥至水分含量不大于2wt％，再经35目筛网整粒，然后加入所述硬脂酸镁混合均匀，即得盐酸多奈哌齐速释颗粒；

步骤三：装胶囊

将所得盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒按主药比例14mg/10mg填充胶囊，即得盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊。

取上述实施例1、2、3得到的复合胶囊自制样品分别测其释放度，并将释放度结果与原研28mg/10mg参比样品进行对比。

参比样品信息：

生产厂家：Forest Pharmaceuticals,Inc.

包装：30粒/瓶

规格：28mg/10mg

批号：1144112

释放度测定方法：篮法，100转/分钟，释放介质为：pH1.2缓冲盐900ml，pH1.2缓冲盐配制方法：0.2mol/L盐酸溶液85ml和14.91g/L氯化钾溶液50ml混合，加水稀释至200ml，即得。

检测方法：HPLC-ELSD

取样时间点：

盐酸多奈哌齐速释颗粒：5min，10min，15min，30min，60min

盐酸美金刚缓释微丸：0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h

释放曲线测定结果见下表：

由于盐酸多奈哌齐颗粒为速释颗粒，各实施例及原研参比中15分钟测得多奈哌齐释放均大于85％，因此以各实施例中测得盐酸美金刚的释放度与原研参比制剂进行相似因子对比，结果见下表。

	实施例1	实施例2	实施例3	原研参比制剂
					F2	83.8	73.7	70.5	/

实施例1、2、3与原研参比样品在pH1.2缓冲液中释放曲线对比见图1。从以上数据结果可以看出，实施例1、2、3得到的复合胶囊自制样品中，多奈哌齐部分在释放介质中均能快速释放，10min均能达到释放85％以上，盐酸美金刚部分持续释放至24小时，该复方制剂中，二者协同作用，进入人体后，既能快速的发挥药效，又能持久的维持一定浓度的药效水平，一天只需服用一次，提高了患者依从性，降低了护理人员的负担，利用剂型技术优势发挥药物联合效果，值得临床推广应用。

Claims (10)

1.一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊，所述胶囊内容物为盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒，其特征在于：其中盐酸美金刚与盐酸多奈哌齐的重量比例为14～28:1，所述盐酸美金刚缓释微丸由内到外依次包括空白丸芯、含药层、隔离层和缓释包衣层，所述盐酸多奈哌齐速释颗粒采用湿法制粒，粒径为0.4～0.8mm；所述盐酸美金刚缓释微丸与所述盐酸多奈哌齐速释颗粒的重量比为1:1～2.5。

2.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：其中所述的含药层盐酸美金刚的重量百分比为10％～30％，优选15％～25％。其含药层除有效成分盐酸美金刚，还包括乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、滑石粉其中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：其中所述隔离层的增重范围在3％-10％，其中优选4％-8％，其隔离层包衣液为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅，水中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：其中，缓释包衣层的缓释包衣材料包括乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸树脂其中的一种或多种。优选地为乙基纤维素、羟丙基纤维素。

5.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：本发明所述的盐酸美金刚缓释微丸，还可包括增塑剂：选自甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯其中的一种或多种。优选地为聚乙二醇或柠檬酸三乙酯。

6.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于：本发明所述的盐酸多奈哌齐颗粒，除有效成分盐酸多奈哌齐，还包括填充剂、崩解剂和粘合剂。填充剂选自乳糖、甘露醇、玉米淀粉、预交化淀粉其中的一种或多种，优选地为乳糖和甘露醇；所述的崩解剂选自微晶纤维素、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素其中的一种或多种，优选地为微晶纤维素和羧甲基淀粉钠；所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、水其中的一种或多种，优选地为聚维酮和水；润滑剂选择二氧化硅、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠其中的一种或多种，优选地为二氧化硅和硬脂酸镁。

7.权利要求1所述的复方胶囊的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备

(1)含药微丸制备：

含药微丸包括以下重量份的原料：空白丸芯50～70份、盐酸美金刚15～25份、粘合剂5～15份、润滑剂5～15份；

搅拌状态下将所述粘合剂加入95％乙醇中，待溶解完全后依次加入所述盐酸美金刚和润滑剂，搅拌均匀，得到上药溶液，将上药溶液喷雾包衣于所述空白丸芯上，干燥后，得到含药微丸；

(2)隔离微丸制备：

含药微丸包括以下重量份的原料：含药微丸88～98份、粘合剂2～5份、增塑剂0.1～1份、润滑剂1～3份；

将所述粘合剂加入纯化水中搅拌使溶解，再加入所述增塑剂和润滑剂搅拌均匀作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包裹于所述含药微丸上，干燥后，得到隔离微丸；

(3)缓释微丸制备：

缓释微丸包括以下重量份的原料：隔离微丸85～95份、粘合剂5～10份、增塑剂1～3份、崩解剂0.5～1.5份；

搅拌状态下将所述粘合剂溶解于95％乙醇中，再依次加入所述增塑剂和崩解剂，溶解均匀后作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包裹于所述隔离微丸上，干燥后，得到盐酸美金刚缓释微丸；

步骤二：盐酸多奈哌齐速释颗粒的制备：

盐酸多奈哌齐速释颗粒包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐10～20份、填充剂40～60份、崩解剂30～50份、润滑剂0.1～1份、硬脂酸镁0.1～1份；

取过80目筛网的所述盐酸多奈哌齐、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，加适量的水湿法制粒，60℃干燥至水分含量不大于2wt％，再经35目筛网整粒，然后加入所述硬脂酸镁混合均匀，即得盐酸多奈哌齐速释颗粒；

步骤三：装胶囊

将所得盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒按一定主药比例填充胶囊，即得盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊。

8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备：

含药微丸处方：

辅料 用量 药用丸芯 50％-70％ 盐酸美金刚 15％-25％ PVP K30或HPMC 5％-15％ 滑石粉或二氧化硅 5％-15％ 95％乙醇或纯化水 适量

①搅拌状态下将PVP K30或HPMC加入95％乙醇中，溶清备用；

②将盐酸美金刚加入上述包衣液中，加入滑石粉或二氧化硅，搅拌使分散均匀；

③将上述包衣液均匀的喷雾包裹于药用丸芯上，形成含药小丸，干燥，检验合格，即得。

隔离微丸处方：

辅料 用量 含药微丸 88％-98％ HPMC 2％-5％ PEG6000 0.1％-1％ 滑石粉或二氧化硅 1％-3％ 水 适量

①将HPMC加入纯化水中搅拌使溶解，加入PEG6000、滑石粉或二氧化硅搅拌均匀，作为隔离层包衣液备用；

②将上述包衣液均匀的喷雾包裹于含药微丸上，形成隔离微丸，干燥，检验合格，即得。

缓释微丸处方：

①搅拌状态下依次将各辅料加入95％乙醇中，溶解均匀，备用；

②将上述包衣液均匀的喷雾包裹于隔离微丸上，形成缓释微丸，干燥，检验合格，即得。

步骤二：盐酸多奈哌齐速释颗粒的制备：

盐酸多奈哌齐颗粒处方：

原辅料 用量 盐酸多奈哌齐 10％-20％ 甘露醇或乳糖 40％-60％ 微晶纤维素 30％-50％ 二氧化硅或滑石粉 0.1％-1％ 硬脂酸镁 0.1％-1％ 纯化水 适量

取处方量的各原辅料，80目筛网混合均匀，加适量的水湿法制粒，60℃干燥2小时，控制水分，35目筛网整粒，再加处方量的硬脂酸镁混合均匀，即得。

步骤三：装胶囊

将上述盐酸美金刚缓释微丸和盐酸多奈哌齐速释颗粒按一定比例填充胶囊，即得14mg/10mg和28mg/10mg的盐酸美金刚多奈哌齐缓释胶囊。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：各组分组成如下：

制备方法步骤如下：

步骤一：盐酸美金刚缓释微丸的制备

①含药层制备：搅拌状态下将聚乙烯吡咯烷酮加入95％乙醇中，待溶清后依次加入盐酸美金刚和滑石粉或二氧化硅，搅拌均匀，作为上药溶液，以糖丸为核心，将上药溶液喷雾包衣于空白丸芯上，干燥，检验合格，作为含药微丸；

②将羟丙甲基纤维素加入纯化水中搅拌使溶解，再加入聚乙二醇6000和滑石粉搅拌均匀作为隔离层包衣液，将隔离层包衣液喷雾包裹于含药微丸上，干燥，检验合格，作为隔离微丸；

③搅拌状态下将乙基纤维素溶解于95％乙醇中，依次加入柠檬酸三乙酯和羟丙基纤维素，溶解均匀后作为缓释层包衣液，将缓释层包衣液喷雾包裹于隔离微丸上，干燥，检验合格，作为盐酸美金刚缓释微丸；

步骤二：多奈哌齐颗粒的制备：

取盐酸多奈哌齐，甘露醇，微晶纤维素和二氧化硅，80目筛网混合均匀，加适量的水湿法制粒，60℃干燥2小时(水分<2％)，35目筛网整粒，再加处方量的硬脂酸镁混合均匀，即得多奈哌齐颗粒；

步骤三：装胶囊

将上述盐酸美金刚缓释微丸和多奈哌齐速释颗粒按比例填充胶囊，即得14mg/10mg和28mg/10mg的盐酸美金刚多奈哌齐缓释胶囊。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述空白丸芯为一种新的药用级多功能树脂微球，其制备方法如下：

将水14kg、聚乙烯醇0.14kg、苯乙烯(St)3.0kg和二乙烯基苯(DVB)0.13kg、过氧化苯甲酰(BPO)0.13kg依次加入反应釜中，搅拌速率：800r/min，升温至70℃，反应2h后，缓慢升温至后90℃，继续反应4h，结束聚合过程，所得产物经过滤得到共聚珠体，干燥后，用不同目数的筛网对产品进行粒径筛分后称重、评价，

将所需尺径的交联聚苯乙烯微球1.0kg与1L 1,2-二氯乙烷混合，溶胀30min后，加入94％的浓硫酸2.5L，80℃磺化4h，90℃磺化2h，110℃磺化2h，减压蒸馏祛除溶胀剂后，经水洗，NaOH溶液(8％)中和，最终得到交联聚苯乙烯磺酸钠，

将1kg交联聚苯乙烯磺酸钠微球、2L丙酮混合，25℃搅拌纯化36h，在保证pH值＝10～11的条件下，加入2kg漂白剂进行漂白，漂白剂为水溶液，含5％双氧水1.47kg、5％硅酸钠0.21kg、0.3％乙二胺四乙酸二钠0.21kg：2％氢氧化钠0.1kg，50℃搅拌漂白9h。