CN114010615B - 一种盐酸多奈哌齐缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸多奈哌齐缓释片及其制备方法，该缓释片由载药层、缓释层、压片辅料、包衣层构成。所述载药层包括微丸丸芯、盐酸多奈哌齐、粘合剂；缓释层包括缓释包衣材料、增塑剂、抗粘剂及湿润剂；压片辅料包括填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂；包衣层包括薄膜包衣预混剂。本品采用小丸之间形成单独释放单位，有效提高盐酸多奈哌齐缓释片的稳定性和长期稳定性。

Description

一种盐酸多奈哌齐缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐缓释片及其制备方法。

背景技术

盐酸多奈哌齐是第二代治疗阿尔茨海默症的胆碱酯酶抑制剂，通过抑制乙酰胆碱酶的活性增加动物大脑的乙酰胆碱含量，直接参与提升神经递质中乙酰胆碱的含量，提升对阿尔茨海默症的治疗效果，老年人由于用药依从性较差并且对于阿尔茨海默症病人更容易产生用药的排斥心理，另外老年人代谢较慢，有肝脏毒性和肾脏毒性的药物容易在体内蓄积，因此制备一种生物利用度高、缓释效果强并且化学性质稳定的多奈哌齐制剂成为亟需要解决的技术问题。

发明内容

本发明提供一种盐酸多奈哌齐缓释片及其制备方法，优选配方和制备工艺，制备的盐酸多奈哌齐缓释片操作简便，节约人力。本品采用微丸压片工艺制备，小丸之间形成单独释放单位，稳定性高更高，释放度增加程度更小，可以获得更具预测性的持续释放。

本发明要求保护一种盐酸多奈哌齐缓释片，包含载药层、缓释层、压片辅料、包衣层，其特征在于，所述载药层包括微丸丸芯、盐酸多奈哌齐及粘合剂；所述缓释层包括缓释包衣材料、增塑剂、抗粘剂及润湿剂；所述压片辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂，所述包衣层包括薄膜包衣预混剂和纯化水。

进一步优选的，所述载药层各组分的重量份为：

进一步优选的，所述缓释层各组分重量份为：

进一步优选的，所述压片辅料各组分重量份为：

所述包衣层各组分重量份为：

薄膜包衣预混剂 18-30重量份；

纯化水 170-250重量份。

进一步优选的，所述微丸丸芯选自微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲基纤维素中的一种或多种，所述粘合剂选自淀粉、蔗糖、羟丙甲纤维素、明胶中的一种或多种。

进一步优选的，所述缓释包衣材料选自羟丙基纤维素、乙基纤维素水分散体、、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸氢丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或多种；所述增塑剂为甘油或者三醋酸甘油酯；所述抗粘剂选自聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种，所述润湿剂为乙醇、水中的一种或其混合液。

进一步优选的，所述填充剂为预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇或滑石粉中的一种或几种。

进一步优选的，所述载药层由下列重量配比的成分组成：

所述缓释层由下列重量配比的成分组成：

所述压片辅料由下列重量配比的成分组成：

本发明还公开了上述盐酸多奈哌齐缓释片的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)载药层制备：将盐酸多奈哌齐溶解在溶液中，加入粘合剂搅拌，所得溶液与微丸丸芯混合得载药层丸芯；

(2)缓释层制备：将增塑剂、抗粘剂与纯化水混合均匀，加入缓释包衣材料搅拌，配制得到包衣液，流化床进行流化包衣，得到缓释微丸；

(3)压片：将缓释微丸加入压片辅料，混匀，压片，即得盐酸多奈哌齐缓释微丸片；

(4)薄膜包衣：在搅拌下，将备料好的薄膜包衣预混剂加入到纯化水中，在包衣机中对片剂进行包衣，干燥，制得成品。

本发明的有益效果：

1)与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明所制备的盐酸多奈哌齐缓释片是由多个小单元微丸组成，具有较好的缓释效果。改善了普通制剂剂可能出现的突释危险，减少了血药浓度在体内的波动性，并在有效浓度的基础上维持血药浓度，能在较长时间内持续发挥疗效，提高生物利用度。

2)微丸压片后提高病人服药顺应性，相较微丸胶囊剂等更方便，灵活。

3)制备工艺简单，技术难度低，批次间的差异小，释放曲线重现性好，适合放大生产。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。下面结合实施例对本发明进一步描述，但本发明并不为实施例所限制。

实施例1：

处方其由以下组分构成：

制备方法如下：

(1)载药层制备：将盐酸多奈哌齐与纯化水搅拌溶解；向溶液中加入蔗糖搅拌溶解，最后将原料溶液加入其中搅拌混合均匀，制得的溶液喷雾分散到甘露醇微丸丸芯上制备载药微丸；

(2)缓释层包衣：将十二烷基硫酸钠、三醋酸甘油酯加入纯化水中搅拌混合均匀，加入乙基纤维素水分散体搅拌40min，配制成包衣液。将步骤(1)所得载药层微丸加入流化床，用配制的包衣液进行流化包衣，包衣增重8％，得缓释微丸；

(3)压片：将缓释微丸、淀粉、羟丙甲纤维素和交联聚维酮混合，再加入滑石粉，压片得缓释微丸片；

(4)薄膜包衣：将欧巴代加入适量纯化水配制固含量8％的包衣液，搅拌后备用。将制备的微丸缓释片加入包衣锅中，得到薄膜衣片。

实施例2：

处方其由以下组分(单位：g)构成：

制备方法如下同实施例1：

实施例3：

处方其由以下组分(单位：g)构成：

制备方法同实施例1

对比实施例1：

处方其由以下组分(单位：g)构成：

制备方法同实施例1：

对比实施例2：

处方其由以下组分(单位：g)构成：

制备方法同实施例1

对比实施例3：

处方其由以下组分(单位：g)构成：

稳定性与溶出度测定

发明人所要说明的是在此只列举了部分验证实施例的实验数据，其他关于验证实施例效果的实验也能够证明本发明所提供的技术方案效果优秀，在此不一一列举。

有关物质：照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)测定。供试品：溶液取本品的细粉适量(约相当于盐酸多奈哌齐50mg)，置25ml量瓶中，加溶剂使盐酸多奈哌齐溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中含盐酸多奈哌齐10μg的溶液。溶剂：水(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(70:30)。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2％辛烷磺酸钠溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(70∶30)为流动相；检测波长为228nm；进样体积20μl。系统适用性要求：理论板数按多奈哌齐峰计算不低于2000，

多奈哌齐峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍(0.3％)；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)。

溶出度照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版四部通则0931第二法)测定。溶出条件：以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经1小时、2小时、4小时、8小时、12时、16时、20小时、24小时取样。供试品溶液：取溶出液滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含盐酸多奈哌齐10μg的溶液。

对照品溶液：取盐酸多奈哌齐对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液。测定法：取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在228nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量，其中实施例1-3与对比实施例1-3的累积释放度如表1和表2。

表1实施例1-3体外累积释放度

表2对比实施例1-3体外累积释放度

稳定性考察实验

取实施例1-3与对比实施例1-3制备的盐酸多奈哌齐缓释片置于温度40℃±2℃，RH75％±5％环境中，进行6个月加速试验，于第0天、3个月、6个月取样，测定释放度、杂质限度、含量(占标示量的百分比)，检测结果见表3。

表3稳定性考察实验释放度检测结果

本发明中各实施例制备的盐酸多奈哌齐缓释片均符合要求，但是对比实施例无论稳定性或者释放度均不满足药用要求，实施例说明采用本发明技术方案得到的盐酸多奈哌齐缓释片药物缓慢释放，作用时间延长，工艺简单稳定，适合工业化生产。

Claims (8)

1.一种盐酸多奈哌齐缓释片，包含载药层、缓释层、压片辅料、包衣层，其特征在于，所述载药层包括微丸丸芯、盐酸多奈哌齐及粘合剂；所述缓释层包括缓释包衣材料、增塑剂、抗粘剂及润湿剂，所述缓释包衣材料选自羟丙基纤维素、乙基纤维素水分散体、醋酸纤维素酞酸酯中的一种或多种；所述压片辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂，所述崩解剂为交联聚维酮，所述包衣层包括薄膜包衣预混剂和纯化水，所述盐酸多奈哌齐缓释片制备方法包括如下步骤：

（1）载药层制备：将盐酸多奈哌齐溶解在溶液中，加入粘合剂搅拌，所得溶液与微丸丸芯混合得载药层丸芯；

（2）缓释层制备：将增塑剂、抗粘剂与纯化水混合均匀，加入缓释包衣材料搅拌，配制得到包衣液，流化床进行流化包衣，得到缓释微丸；

（3）压片：将缓释微丸加入压片辅料，混匀，压片，即得盐酸多奈哌齐缓释微丸片；

（4） 薄膜包衣：在搅拌下，将备料好的薄膜包衣预混剂加入到纯化水中，在包衣机中对片剂进行包衣，干燥，制得成品。

2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐缓释片，其特征在于，所述载药层各组分的重量份为：

微丸丸芯 30-50重量份；

盐酸多奈哌齐 0.1-0.6重量份；

粘合剂 5-25重量份。

3.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐缓释片，其特征在于，所述缓释层各组分重量份为：

缓释包衣材料 5-20重量份；

增塑剂 1.0-8重量份；

抗粘剂 1-6重量份

润湿剂 2-8重量份。

4.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐缓释片，其特征在于，所述压片辅料各组分重量份为：

填充剂 20-150重量份；

粘合剂 2-15重量份；

崩解剂 1-6重量份；

所述包衣层各组分重量份为：

薄膜包衣预混剂 18-30重量份；

纯化水 适量。

5.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐缓释片，其特征在于，所述微丸丸芯选自微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲基纤维素中的一种或多种，所述粘合剂选自淀粉、蔗糖、羟丙甲纤维素、明胶中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐缓释片，其特征在于，所述增塑剂为甘油或者三醋酸甘油酯；所述抗粘剂选自聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种，所述润湿剂为乙醇、水中的一种或其混合液。

7.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐缓释片，其特征在于，所述填充剂为预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇或滑石粉中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐缓释片，其特征在于，所述载药层由下列重量配比的成分组成：

微丸丸芯 50重量份；

盐酸多奈哌齐 0.5重量份；

粘合剂 8.0重量份；

所述缓释层由下列重量配比的成分组成：

缓释包衣材料 15重量份；

增塑剂 6重量份；

抗粘剂 6重量份；

所述压片辅料由下列重量配比的成分组成：

填充剂 55份；

粘合剂 5份；

崩解剂 2份；

润滑剂 1份。