CN112675143A - 一种瑞德西韦片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种瑞德西韦片剂及其制备方法。所述片剂包括片芯和薄膜包衣层，其中片芯包括以下质量分数的组分：瑞德西韦50‑65％，崩解剂4‑7％，粘合剂4‑7％，润滑剂0.7‑1.2％，pH调节剂0.1‑0.9％，余量为填充剂；薄膜包衣层包括以下组分：胃溶型薄膜包衣层的包衣材料或肠溶型薄膜包衣层的包衣材料，所述pH调节剂为有机酸类、高聚酸类或碱化剂。制备得到的瑞德西韦片剂长期稳定性好，血药浓度高。

Description

一种瑞德西韦片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种瑞德西韦片剂及其制备方法。
背景技术
Remdesivir(瑞德西韦)是吉利德科学公司在研药品。Remdesivir是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。
权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表的一篇论文介绍了一种名叫remdesivir(瑞德西韦)的药物在抗新型冠状病毒时展现出较好的疗效，但其有效性还要经过大规模临床试验才能得到进一步验证。 Remdesivir(瑞德西韦)尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实。
《细胞研究》中发表的研究表明，在VeroE6细胞上，瑞得西韦(Remdesivir,GS-5734) 对COVID-19的半数有效浓度EC50＝0.77uM(微摩尔每升，)选择指数SI大于129；说明这一药物在细胞水平上能有效抑制COVID-19的感染。
吉利德的瑞德西韦是注射用冻干制剂。注射用Remdesivir冻干制剂是一种不含防腐剂的白色至灰白色或黄色冻干固体。除活性成分外，冻干制剂还包含以下非活性成分：注射用水，磺丁基倍他环糊精(SBECD)和盐酸和/或氢氧化钠。该药品需在专业人士的指导下注射用药，给药形式不方便，病人依从性差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种长期稳定性好，血药浓度高的瑞德西韦片剂。
为实现上述目的，本发明提供一种瑞德西韦片剂，所述片剂包括片芯和薄膜包衣层，其中片芯包括以下质量分数的组分：瑞德西韦50-65％，崩解剂4-7％，粘合剂4-7％，润滑剂 0.7-1.2％，pH调节剂0.1-0.9％，余量为填充剂；薄膜包衣层包括以下组分：胃溶型薄膜包衣层的包衣材料或肠溶型薄膜包衣层的包衣材料，所述pH调节剂为有机酸类、高聚酸类或碱化剂。
进一步，所述有机酸类为脂肪酸、抗坏血酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸或柠檬酸；
所述高聚酸类为甲基丙烯酸类EudragitL100-55和丙烯酸类Carbopol71G；
所述碱化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、Eudragit或E100。
进一步，所述pH调节剂为富马酸、酒石酸、柠檬酸钠或Eudragit。
进一步，所述胃溶型薄膜包衣层的包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丙烯酸树脂IV号或聚乙烯吡咯烷酮；
所述肠溶型薄膜包衣层的包衣材料为醋酸纤维素酞酸酯、聚丙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯或丙烯酸树脂类。
进一步，所述崩解剂为CMC-Na；
进一步，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
进一步，所述润滑剂为硬脂酸镁。
进一步，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇或乳糖。
进一步，所述片芯包括以下质量分数的组分：瑞德西韦56％，CMC-Na 4％，聚乙烯吡咯烷酮4％，硬脂酸镁0.8％，pH调节剂0.5％，余量为填充剂。
进一步，制备方法包括，
步骤a，将瑞德西韦、崩解剂、粘合剂、润滑剂、pH调节剂和填充剂分别过筛，备用；
步骤b，称取所需量的活性药物瑞德西韦，1/2重量的崩解剂、1/2重量的粘合剂、1/2 重量的润滑剂和2/3重量的填充剂过筛，核对重量，按等量递增法手摇混合，再放入混合机中使充分混合均匀；
步骤c，将混合机中的粉末取出，称重后核对总重量，将所得粉末放置干法制粒机中进行制粒，制粒后先过20目，再过60目筛网得到颗粒；
步骤d，将步骤c制出的颗粒与剩下的崩解剂、1/2重量的粘合剂、1/2重量的润滑剂、 pH调节剂和1/3重量的填充剂放入混合机中使充分混合均匀，得到混合后的粉末和颗粒；
步骤e，将步骤d所得的混合后的粉末和颗粒放置于干法制粒机制粒,制粒后先过20目，再过60目筛网，得到颗粒；
步骤f，将步骤e制得的颗粒放置高速旋转压片机中进行压片，测量硬度及重量是否复合要求，符合要求的为合格片；
步骤g,将步骤f的合格片继续包衣制备成胃溶型薄膜包衣片剂或肠溶型薄膜包衣片剂。
本发明的制备方法将主药全量瑞德西韦与部分量的崩解剂、粘合剂、润滑剂及填充剂先制粒，使得主药瑞德西韦能先被辅料混合包裹。再用余量的辅料混合制粒。pH调节剂在第二次制粒时加入，可以减少其对主药瑞德西韦的直接接触导致的药效降低。
本发明制得的胃溶和肠溶包衣片的血药浓度能够达到静脉滴注时的血药浓度。将本发明制得的胃溶和肠溶包衣片通过小鼠实验，口服一次给药。通过超高效液相色谱串联质谱法(UPLC-MS/MS)测定体内血浆浓度。于服药后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、 8h、12h、16h、24h抽血检测。检测到血浆中瑞德西韦计算制剂药物t1/2为1.171h，AUCinf为1192-1283h·ng/mL。与150mg瑞德西韦滴注30分钟t1/2为1.00h、AUCinf为1254.7h·ng/mL，对比两者数据可见无明显差异。
吉利德的瑞德西韦是注射用冻干制剂，该药品需在专业人士的指导下注射用药，给药形式不方便，病人依从性差。本发明把瑞德西韦注射用冻干制剂改成片剂，方便病人口服给药，可院外服用，提高安全性。且在片剂中加入本发明所述pH调节剂，改变片剂的微环境，增加稳定性，同时使胃溶片PH＝3.4±0.5；肠溶片PH＝7.5±0.5，优化工艺，提高稳定性和生物利用度。而加入强酸强碱则瑞德西韦片剂的质量逐渐下降，不利于片剂的使用和存储。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者
以下实施例中崩解剂为CMC-Na、粘合剂为羟丙甲基纤维素或或聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂为硬脂酸镁、填充剂为微晶纤维素。
实施例1：
原材料：见表1。其中pH调节剂为丙烯酸类Carbopol71G。
制备方法：
步骤a，将瑞德西韦、崩解剂、粘合剂、润滑剂、pH调节剂和填充剂分别过100目筛网，备用；
步骤b，称取所需量的活性药物瑞德西韦，1/2重量的崩解剂、1/2重量的粘合剂、1/2 重量的润滑剂和2/3重量的填充剂过筛，核对重量，按等量递增法手摇混合，再放入混合机中按30转/分速度混合两小时；
步骤c，将混合机中的粉末取出，称重后核对总重量，将所得粉末放置干法制粒机中进行制粒，制粒后先过20目，再过60目筛网得到颗粒；
步骤d，将步骤c制出的颗粒与剩下的崩解剂、1/2重量的粘合剂、1/2重量的润滑剂、 pH调节剂和1/3重量的填充剂放入混合机中，按转速20转/分混合一小时，取出，称重。得到混合后的粉末和颗粒；
步骤e，将步骤d所得的混合后的粉末和颗粒放置于干法制粒机制粒,制粒后先过20目，再过60目筛网，得到颗粒；
步骤f，将步骤e制得的颗粒放置高速旋转压片机中进行压片，测量硬度及重量是否复合要求，符合要求的为合格片；
步骤g,将包衣材料溶于相应的溶剂中制成包衣液；比如羟丙基甲基纤维素溶于水中制成包衣液，羟基丙基纤维素溶于水中制成包衣液，丙烯酸树脂IV号溶于乙醇中制成包衣液，聚乙烯吡咯烷酮溶于水中制成包衣液；比如醋酸纤维素酞酸酯溶于乙醇中制成包衣液，聚丙烯醇酞酸酯溶于乙醇中制成包衣液，甲基丙烯酸共聚物溶于97％乙醇水中制成包衣液，羟丙甲纤维素酞酸酯溶于80％乙醇水中制成包衣液，丙烯酸树脂类溶于水中制成包衣液；
步骤h，胃溶型薄膜包衣片剂的制备步骤为h1，肠溶型薄膜包衣层的包衣片剂的制备步骤为h2，
h1:将步骤f制好的合格片进行均匀预热，控制片床温度为30℃-37℃。并设置蠕动泵流速为6mL/min，雾化压力与喷枪压力均为0.3MPa。放进喷枪，调好喷枪与药片角度，温度控制在35-38℃进行喷浆。待片剂增重约3.0％，停止喷浆。固化药片约15min；同时稳定片芯温度为35-38℃,直到表面覆盖好且光滑,得到瑞德西韦薄膜包衣片剂。
h2:将步骤f制好的合格片进行均匀预热，控制片床温度为36℃-37℃。并设置蠕动泵流速为6mL/min，雾化压力与喷枪压力均为0.3MPa。放进喷枪，调好喷枪与药片角度，温度控制在35-38℃进行喷浆。待片剂增重约3.0％，停止喷浆。固化药片约15min；同时稳定片芯温度为35-38℃,直到表面覆盖好且光滑,得到瑞德西韦薄膜包衣片剂。
实施例2：
片芯的原材料：见表1。其中pH调节剂为EudragitL100-55。
片芯的制备方法：同实施例1。
片芯的薄膜包衣方法：同实施例1。
实施例3：
片芯的原材料：见表1。其中pH调节剂为富马酸。
片芯的制备方法：同实施例1。
片芯的薄膜包衣方法：同实施例1。
实施例4：
片芯的原材料：见表1。其中pH调节剂为柠檬酸钠。
片芯的制备方法：同实施例1。
片芯的薄膜包衣方法：同实施例1。
实施例5：
片芯的原材料：见表1。其中pH调节剂为酒石酸。
片芯的制备方法：同实施例1。
片芯的薄膜包衣方法：同实施例1。
实施例6：
片芯的原材料：见表1。其中pH调节剂为氧化镁。
片芯的制备方法：同实施例1。
片芯的薄膜包衣方法：同实施例1。
实施例7：
片芯的原材料：见表1。其中pH调节剂为琥珀酸。
片芯的制备方法：同实施例1。
片芯的薄膜包衣方法：同实施例1。
对照1：
片芯的原材料：见表1。其中无pH调节剂。
片芯的制备方法：同实施例1。
片芯的薄膜包衣方法：同实施例1。
对照2：
片芯的原材料：见表1。其中pH调节剂为NaOH。
片芯的制备方法：同实施例1。
片芯的薄膜包衣方法：同实施例1。
对照3：
片芯的原材料：见表1。其中pH调节剂为HCL。
片芯的制备方法：同实施例1。
片芯的薄膜包衣方法：同实施例1。
表1：实施例1-5及其对照组的片芯实施例比例表(重量百分比)
Figure 882778DEST_PATH_IMAGE001
Figure DEST_PATH_IMAGE001
将所制备的瑞德西韦片剂在人工胃液和人工肠液中进行测试，结果见表2。
实施例8：验证试验
1、崩解时间检测
将实施例1-5及对照1-3所制备的瑞德西韦片剂在人工胃液和人工肠液中进行测试，测试方法为：崩解时限检查法(参照中国药典2020版，四部附录0921)，结果见表2。
表2瑞德西韦片剂在人工胃液和人工肠液中的崩解时间结果表
Figure BDA0002938714010000092
Figure BDA0002938714010000101
从表2的结果可以看出，本发明所制备瑞德西韦胃溶片在人工胃液中15分钟内崩解，说明本发明所制备的制备瑞德西韦胃溶片可以在胃里面很好的溶解。瑞德西韦肠溶片在人工胃液中2小时内不崩解，在人工肠液中15分钟内崩解。说明本发明所制备的制备瑞德西韦肠溶片具有在胃里不溶解，而在肠内集中释放的性能。
2.有关物质检测
取瑞德西韦片剂2片，研磨至细粉，精密称定适量，置10ml量瓶中，用甲醇溶解，超声20min后，稀释至刻度，摇匀。用0.45um微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，待测。
对照品溶液：精密称取瑞德西韦对照品(与对应的供试品中瑞德西韦的用量保持一致) 适量，置10ml量瓶中，用甲醇溶解，稀释至刻度，摇匀。用0.45um微孔滤膜滤过，作为对照品溶液。
液相色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.1％三氟乙酸水溶液为流动相，检测波长为254nm，柱温30℃，流速为1.2ml/min，精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按下表3梯度洗脱，记录色谱图。
表3梯度洗脱的洗脱剂表
Figure BDA0002938714010000102
Figure BDA0002938714010000111
结果及要求：按归一法计算，要求杂质A不得大于1.0％，杂质B不得大于0.5％，杂质C 不得大于0.5％，未知单杂不得大于0.3％，总杂不得过2.0％。
胃溶片剂溶出度方法：
取瑞德西韦片剂，参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版，四部附录0931)操作，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转/分，依法操作，取溶液滤过。
肠溶片剂溶出度方法：
取瑞德西韦片剂，参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版，四部附录0931)操作，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为75转/分，依法操作，经2小时，立即将转篮升出液面并取样滤过。瑞德西韦肠溶片均不得有裂缝或崩解等现象。随即将转篮浸入37℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml的溶液中，转速不变，继续依法操作，取溶液滤过。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇：水(体积比为65:35)为流动相，检测波长为254nm，精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。理论塔板数按瑞德西韦峰计算不低于3000，瑞德西韦与相邻杂质峰的分离度应符合要求。照上述检测方法进行检测，记录色谱图，计算每片的溶出量，限度为标示量的70％，应符合规定。结果见表4-6。
3.长期稳定性检测
将制成的瑞德西韦片剂进行长期稳定性考察，将样品在常温(25℃)、相对湿度60％下放置，于0、6、12个月分别取样对其进行检测，相关检测方法参照溶出度与释放度测定法 (中国药典2020版，四部附录0931)。检测结果如下，表4表示实施例6-9制备的片剂0月长期稳定性数据；表5表示实施例6-9制备的片剂6月长期稳定性数据；表6表示实施例 6-9制备的片剂12月长期稳定性数据；
表4瑞德西韦片剂放置0月的长期稳定性数据结果表
Figure BDA0002938714010000121
表5瑞德西韦片剂放置3月的长期稳定性数据结果表
Figure BDA0002938714010000131
表6瑞德西韦片剂放置12月的长期稳定性数据结果表
Figure BDA0002938714010000132
Figure BDA0002938714010000141
从表4-6的稳定性数据结果对比可知，加入本发明所述pH调节剂的片剂(实施3片芯配方的胃溶包衣和肠溶包衣)均没有观察到明显变化，且检测结果显示符合要求。
实施3片芯配方的胃溶包衣和肠溶包衣片剂：水分含量，溶出度含量，杂质A,B,C,未知杂质，总杂质的含量，含量均变化不大。
对照1片芯配方的胃溶包衣和肠溶包衣片剂(未加pH调节剂)；对比实施例3的胃溶包衣片剂和实施例3的肠溶包衣片剂：水分含量变化不大，溶出度和含量降低但在合格范围内。杂质增大，无实施例3中的数据良好。
对照2片芯配方的胃溶包衣片剂(pH调节剂替换成强碱)，对比实施例3的胃溶包衣片剂和对照1的胃溶包衣片剂：水分变化虽不大，但是从对比数据中看出，放置3个月后溶出度、含量降低明显，杂质增大且不符合标准。
对照3片芯配方的肠溶包衣片剂(pH调节剂替换成强酸)，对比实施例3的肠溶包衣片剂和对照1的肠溶包衣片剂：水分变化不大，但溶出度降低明显，杂质增大，含量下降明显，各组数据都不符合标准。
可以看出，加入强酸(对照3)强碱(对照2)替代pH调节剂的片剂，不加pH调节剂(对照1)的片剂，其长期稳定性实验数据从6个月开始就表现出杂质变大(已知杂质A、 B、C和未知杂质有变大的趋势)，稳定性和溶出含量变差的问题。而加入本发明所述pH调节剂的片剂(实施3片芯配方的胃溶包衣和肠溶包衣片剂)均没有观察到明显变化，且检测结果显示符合要求，可见本发明制备得到的片剂具有良好的稳定性和溶出度。
且在数据中可见，加入本发明pH调节剂的片剂比不加pH调节剂和其他pH调节剂的片剂稳定。
4.血药浓度检测
将实施例3制得的胃溶和肠溶包衣片分别给予小鼠一次口服(每只小鼠一片，小鼠为 ICR小鼠，6周龄。用计算机随机分组，每组10只小鼠)。通过超高效液相色谱串联质谱法(UPLC-MS/MS)测定体内血浆浓度。于服药后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、 6h、8h、12h、16h、24h抽血检测血浆中瑞德西韦的浓度。服用胃溶包衣片的小鼠检测计算平均瑞德西韦药物的t1/2为1.171h，AUCinf为1192-1283h·ng/mL，服用肠溶包衣片小鼠检测计算平均得到瑞德西韦药物的t1/2为1.061h，AUCinf为1124-1235h·ng/mL。对比 150mg瑞德西韦滴注30分钟t1/2为1.00h、AUCinf为1254.7h·ng/mL，胃溶和肠溶包衣片与静脉滴注数据无明显差异。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种瑞德西韦片剂，所述片剂包括片芯和薄膜包衣层，其中片芯包括以下质量分数的组分：瑞德西韦50-65％，崩解剂4-7％，粘合剂4-7％，润滑剂0.7-1.2％，pH调节剂0.1-0.9％，余量为填充剂；薄膜包衣层包括以下组分：胃溶型薄膜包衣层的包衣材料或肠溶型薄膜包衣层的包衣材料，所述pH调节剂为有机酸类、高聚酸类或碱化剂。
2.如权利要求1所述瑞德西韦片剂，其特征在于，所述有机酸类为脂肪酸、抗坏血酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸或柠檬酸；
所述高聚酸类为甲基丙烯酸类EudragitL100-55和丙烯酸类Carbopol71G；
所述碱化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、Eudragit或E100。
3.如权利要求1所述瑞德西韦片剂，其特征在于，所述pH调节剂为富马酸、酒石酸、柠檬酸钠或Eudragit。
4.如权利要求1所述瑞德西韦片剂，其特征在于，所述胃溶型薄膜包衣层的包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丙烯酸树脂IV号或聚乙烯吡咯烷酮；
所述肠溶型薄膜包衣层的包衣材料为醋酸纤维素酞酸酯、聚丙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯或丙烯酸树脂类。
5.如权利要求1所述瑞德西韦片剂，其特征在于，所述崩解剂为CMC-Na。
6.如权利要求1所述瑞德西韦片剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
7.如权利要求1所述瑞德西韦片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
8.如权利要求1所述瑞德西韦片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇或乳糖。
9.如权利要求1所述瑞德西韦片剂，其特征在于，所述片芯包括以下质量分数的组分：瑞德西韦56％，CMC-Na 4％，聚乙烯吡咯烷酮4％，硬脂酸镁0.8％，pH调节剂0.5％，余量为填充剂。
10.如权利要求1所述瑞德西韦片剂，其特征在于，制备方法包括，
步骤a，将瑞德西韦、崩解剂、粘合剂、润滑剂、pH调节剂和填充剂分别过筛，备用；
步骤b，称取所需量的活性药物瑞德西韦，1/2重量的崩解剂、1/2重量的粘合剂、1/2重量的润滑剂和2/3重量的填充剂过筛，核对重量，按等量递增法手摇混合，再放入混合机中使充分混合均匀；
步骤c，将混合机中的粉末取出，称重后核对总重量，将所得粉末放置干法制粒机中进行制粒，制粒后先过20目，再过60目筛网得到颗粒；
步骤d，将步骤c制出的颗粒与剩下的崩解剂、1/2重量的粘合剂、1/2重量的润滑剂、pH调节剂和1/3重量的填充剂放入混合机中使充分混合均匀，得到混合后的粉末和颗粒；
步骤e，将步骤d所得的混合后的粉末和颗粒放置于干法制粒机制粒,制粒后先过20目，再过60目筛网，得到颗粒；
步骤f，将步骤e制得的颗粒放置高速旋转压片机中进行压片，测量硬度及重量是否复合要求，符合要求的为合格片；
步骤g,将步骤f的合格片继续包衣制备成胃溶型薄膜包衣片剂或肠溶型薄膜包衣片剂。
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