WO2014101115A1

WO2014101115A1 - 一种孟鲁司特钠片组合物及其制备方法

Info

Publication number: WO2014101115A1
Application number: PCT/CN2012/087853
Authority: WO
Inventors: 罗炳锋; 蔡瑶瑶; 李家炎; 郭琦; 曾环想; 李娟�
Original assignee: 深圳致君制药有限公司
Priority date: 2012-12-26
Filing date: 2012-12-28
Publication date: 2014-07-03
Also published as: CN103040784A

Abstract

一种孟鲁司特钠片组合物及其制备方法。该组合物包含孟鲁司特钠、多孔性填充剂、崩解剂、润滑剂、欧巴代薄膜包衣预混剂和纯化水，其中，多孔性填充剂的制备方法是将填充剂溶解后经喷雾干燥制得，或将填充剂溶解后，添加崩解剂均匀分散后，经喷雾干燥制得。其制备方法是采用粉末直接压片法。

Description

一种孟鲁司特钠片组合物及其制备方法本申请要求于 2012年 12月 26日提交中国专利局，申请号为 201210574394.2，发明名称为"一种孟鲁司特钠片组合物及其制备方法"的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种孟鲁司特钠片组合物及其制备方法。背景技术

孟鲁司特是新一代口服的白三烯受体拮抗剂，是一种能显著改善哮喘炎症指标的强效口服制剂，生物化学和药理学的生物测定显示，孟鲁司特具有高选择性，能竞争性拮抗白三烯 D4 (LTD4)与 Cys-LTl受体的结合，对哮喘有很好的疗效；大量的临床应用数据表明，孟鲁司特一般耐受性良好，不良反应轻微，通常不需要终止治疗，本品总的不良反应发生率与安慰剂相似；孟鲁司特钠以其髙顺应性、疗效好、毒副作用低的特点成为了抗哮喘药物品牌产品。

传统的孟鲁司特钠片组合物及其制备方法为原辅料湿法制粒后压片，原辅料在压片前受湿热环境和光照的影响，增加了分解的可能性，有关物质会增大。发明内容

本发明的目的在于解决上述孟鲁司特钠片组合物的问题，提高生产的稳定性和可操作性，结合孟鲁司特钠的理化性质，本发明提供了一种孟鲁司特钠片组合物，该组合物按重量份计包括以下组分：

孟鲁司特钠 4.5〜10.5份

多孔性填充剂 50~90份崩解剂 0〜90份

润滑剂 0.1〜2份

欧巴代薄膜包衣预混剂适量

纯化水适量

其中，所述多孔性填充剂为多孔性甘露醇、多孔性乳糖、多孔性淀粉乳糖复合物、多孔性纤维素乳糖复合物、多孔性微晶纤维素乳糖复合物、多孔性乳糖交联羧甲基纤维素复合物、多孔性乳糖微晶纤维素复合物、多孔性微晶纤维素甘露醇复合物、多孔性甘露醇羧甲基纤维素钠复合物、多孔性乳糖聚维酮交联聚维酮复合物、多孔性甘露醇交联聚维酮聚乙酸乙烯酯聚维酮复合物、多孔性麦芽糖醇、多孔性木糖醇和多孔性山梨醇中的一种或多种；

所述甘露醇可选自 ParterkBM, 由德国默克公司提供；所述甘露醇可选自 PearlitolB lOOSD禾口： PearlitolB^OOSD, 由法国罗盖特公司提供；所述乳糖可选自 Flowlac s 90 禾 a Flowlac E 100，由德国美剂乐集团提供；所述乳糖可选自 ForemostB315、 ForemostB316 Fast Flo® ，由英国谢菲尔德公司提供；所述乳糖可选自 SuperTabeSD , 由荷兰 DMV 公司提供；所述淀粉乳糖复合物可选自 Starlace , 由法国罗盖特公司提供；所述纤维素乳糖复合物可选自 CdlactoseBSO, 由德国美剂乐集团提供；所述微晶纤维素乳糖复合物可选自 MicrocelacB lOO, 由德国美剂乐集团提供、所述乳糖交联羧甲基纤维素复合物可选自 Disintequik, 由英国谢菲尔德公司提供；所述乳糖微晶纤维素复合物可选自 Disintequik MCC，由英国谢菲尔德公司提供；所述甘露醇羧甲基纤维素钠复合物可选自 ParterkB ODT，由德国默克公司提供；所述乳糖聚维酮交联聚维酮复合物可选自 LudipressB , 由德国巴斯夫公司提供；所述甘露醇交联聚维酮聚乙酸乙烯酯聚维酮复合物可选自 Ludiflasha ,由德国巴斯夫公司提供;所述山梨醇可选自 Parterk SI, 由德国默克公司提供；

所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种；

所述欧巴代薄膜包衣预混剂为欧巴代 ΒΠ、欧巴代、欧巴代 aamb、欧巴代 & fx、欧巴代 B200和 Opaglosa 2中的一种。

所述欧巴代薄膜包衣预混剂所含成分一般包括聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、磷脂或大豆磷脂、羟丙基甲基纤维素、黄氧化铁、红氧化铁等，具体型号和产品由上海卡乐康包衣技术有限公司提供。

上述孟鲁司特钠片组合物中的欧巴代薄膜包衣预混剂和纯化水的用量均为适量，是因为生产过程中可以根据经验调节，这是本领域技术人员均可以灵活控制的。

优选地，所述组分按重量份计包括以下组分：

孟鲁司特钠 5.2份

Flowlacs 100 65份

微晶纤维素 25份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

羟丙纤维素 2.0份

硬脂酸镁 1.0份

欧巴代 all

纯化水

优选地，所述组分按重」 t份计包括以下组分:

孟鲁司特钠 5.2份

多孔性山梨醇 85份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代羟丙纤维素 10份

硬脂酸镁 1.75份

欧巴代 β

纯化水

优选地，所述组分按重 1：份计包括以下组分:

孟鲁司特钠 5.2份

PearlitolB200SD 85份交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代丙纤维素 10份

硬脂酸镁 1.75份

欧巴代 Bamb 适量

纯化水适量。

优选地，所述组分按重量份计包括以下组分：

孟鲁司特钠 5.2份

MicrocelacB lOO 90份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代羟丙纤维素 2.5份

硬脂酸镁 1.00份

欧巴代 Bfx 适量

纯化水适量。

本发明还提供了一种孟鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下步骤-

( 1 )将孟鲁司特钠、多孔性填充剂和崩解剂过 40〜80目筛、润滑剂过 100 目筛，混合均匀；

(2 ) 称取处方量的孟鲁司特钠、多孔性填充剂、崩解剂和润滑剂，投入混合机中混合 25〜45分钟，备用；

(3 ) 粉末压片；

(4 ) 配置包衣液：将欧巴代薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 30〜50分钟配置成 15%〜20%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

(5 ) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。

优选地，所述步骤（2 ) 中的混合时间为 30分钟。

优选地，所述步骤（1 ) 中的多孔性填充剂的制备方法为填充剂溶解后，经喷雾 -干燥制得。

优选地，所述步骤（1 ) 中的多孔性填充剂的制备方法为填充剂溶解后，添加崩解剂均匀分散后，经喷雾 -干燥制得。再优选地，所述崩解剂为淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种。

本发明提供了一种孟鲁司特钠片组合物，具有以下有益效果：

1. 本发明采用多孔性填充剂，工艺可行，具有较好的实用性；

2.本发明制备的孟鲁司特钠片组合物有关物质含量低，提高了产品的稳定性；

3.本法明制成的孟鲁司特钠片组合物携带和贮存方便，崩解快，分散好，溶出度髙；

4.本发明制成的孟鲁司特钠片组合物后再包覆不透明薄膜衣，避免包装过程的光照降解。

本发明还提供了一种盂鲁司特钠片组合物的制备方法，具有以下有益效果：

1. 本发明采用粉末直接压片，工艺可行，具有较好的实用性；

2.本发明采用粉末直接压片，从而避免了传统湿法制粒工艺中干燥过程和湿热对产品质量的影响，提高了产品的稳定性；

3.本发明采用粉末直接压片，简单易操作，生产过程易于控制；

4.本发明的粉末直接压片各批次重现性好，工艺稳定。具体实施方式

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。实施例一

一种孟鲁司特钠片组合物，按重量份计包括以下组分：

孟鲁司特钠 5.2份

Flowlacs 100 65份

微晶纤维素 25份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份羟丙纤维素 2.0份

硬脂酸镁 1.0份

欧巴代 δ II 适量

纯化水适量

一种孟鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下步骤：

( 1 ) 将孟鲁司特钠、 FlowlacE 100、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素过 60目筛、硬脂酸镁过 100目筛，混合均匀；

(2) 称取处方量的孟鲁司特钠、 FlowlacB 100、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素和硬脂酸镁，投入混合机中混合 25分钟，备用；

(3 ) 粉末压片：

(4)配置包衣液：将欧巴代 a II薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 45分钟配置成 18%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

(5 ) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。实施例二

一种孟鲁司特钠片组合物，按重量份计包括以下组分:

孟鲁司特钠 5.2份

多孔性山梨醇 85份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代羟丙纤维素 10份

硬脂酸镁 1.75份

欧巴代 δ 适量

纯化水适量

一种孟鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下步骤：

( 1 ) 制备多孔性山梨醇：水溶性山梨醇溶解后，经喷雾-干燥制备成具有多孔性的颗粒；

(2 ) 将孟鲁司特钠、多孔性山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素过 60目筛、硬脂酸镁过 100目筛，混合均匀；

( 3 ) 称取处方量的孟鲁司特钠、多孔性山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，投入混合机中混合 45分钟，备用；

(4 ) 粉末压片；

( 5 ) 配置包衣液：将欧巴代 e薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 45分钟配置成 18%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

( 6 ) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。实施例三

一种孟鲁司特钠片组合物，按重量份计包括以下组分：

孟鲁司特钠 5.2份

PearlitolB200SD 85份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代轻丙纤维素 10份

硬脂酸镁 1.75份

欧巴代 aamb 适量

纯化水适量

一种孟鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下步骤：

( 1 ) 将孟鲁司特钠、 PearlitolB200SD、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素过 60目筛、硬脂酸镁过 100目筛，混合均匀；

(2 ) 称取处方量的盂鲁司特钠、 Pearlitole200SD、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，投入混合机中混合 30分钟，备用；

(3 ) 粉末压片；

(4) 配置包衣液：将欧巴代 aamb薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 30分钟配置成 18%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

( 5 ) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。实施例四

一种孟鲁司特钠片组合物，按重量份计包括以下组分:

孟鲁司特钠 5.2份

MicrocelacB lOO 90份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代羟丙纤维素 2.5份

硬脂酸镁 1.00份

欧巴代 sfx 适量

纯化水适量

一种孟鲁司特钠片组合物的制备方 ¾i，包括以下步骤：

( 1 ) 将孟鲁司特钠、 MicrocelacBlOO. 交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素过 60目筛、硬脂酸镁过 100目筛，混合均匀；

(2 ) 称取处方量的孟鲁司特钠、 Micracelac lOC 交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，投入混合机中混合 30分钟，备用；

(3 ) 粉末压片；

(4) 配置包衣液：将欧巴代 efx薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 50分钟配置成 18%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

(5 ) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。实施例五

一种盂鲁司特钠片组合物，按重量份计包括以下组分：

孟鲁司特钠 5.2份

Starlac^ 85份

微晶纤维素 5.0份

羧甲基淀粉钠 10份

硬脂酸镁 1.75份

Opaglos© 2 适量纯化水适量

一种孟鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下步骤：

( 1 ) 将孟鲁司特钠、 Starl_aCB、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过 80目筛、硬脂酸镁过 100目筛，混合均匀；

(2 )称取处方量的孟鲁司特钠、 Stariaca、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，投入混合机中混合 30分钟，备用；

(3 ) 粉末压片；

(4) 配置包衣液：将 OpaglosB 2薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 45分钟配置成 18%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

(5 ) 包薄膜衣，即得盂鲁司特钠片组合物。实施例六

一种孟鲁司特钠片组合物，按重量份计包括以下组分:

盂鲁司特钠 5.2份

多孔性麦芽糖醇 85份

交联聚维酮 7.5份

低取代羟丙纤维素 10份

硬脂酸镁 1.75份

欧巴代 200 适量

纯化水适量

一种盂鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下步骤：

( 1 ) 制备多孔性麦芽糖醇：水溶性麦芽糖醇溶解后，添加交联聚维酮均匀分散后，经喷雾 -干燥制备成具有多孔性的颗粒；

(2) 将孟鲁司特钠、多孔性麦芽糖醇交联聚维酮复合物、低取代羟丙纤维素过 60目筛、润滑剂过 100目筛，混合均匀；

(3 ) 称取处方量的孟鲁司特钠、多孔性麦芽糖醇交联聚維酮复合物、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，投入混合机中混合 30分钟，备用； (4) 粉末压片；

(5 )配置包衣液：将欧巴代 OO薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 45分钟配置成 15%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

(6) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。实施例七

一种孟鲁司特钠片组合物，按重量份计包括以下组分：

孟鲁司特钠 5.2份

多孔性木糖醇 85份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代羟丙纤维素 10份

硬脂酸镁 1.75份

欧巴代 β 适量

纯化水适量

一种孟鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下步骤：

( 1 ) 制备多孔性木糖醇：水溶性木糖醇溶解后，添加 5份低取代羟丙纤维素均匀分散后，经喷雾 -干燥制备成具有多孔性的颗粒；

(2 ) 将孟鲁司特钠、多孔性木糖醇低取代羟丙纤维素复合物、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素过 60目筛、硬脂酸镁过 100目筛，混合均匀；

(3 )称取处方量的孟鲁司特钠、多孔性木糖醇低取代羟丙纤维素复合物、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，投入混合机中混合 30分钟，备用；

(4 ) 粉末压片；

(5 ) 配置包衣液：将欧巴代 e薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 45分钟配置成 20%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

( 6) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。实施例八

一种孟鲁司特钠片组合物，按重量份计包括以下组分:

孟鲁司特钠 4.5份

PearlitolB200SD 50份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代羟丙纤维素 85份

硬脂酸镁 2.0份

欧巴代 δ 适量

纯化水适量

一种盂鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下步骤：

( 1 ) 将孟鲁司特钠、 Pearlitol¾200SD、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素过 60目筛、硬脂酸镁过 100目筛，混合均匀；

(2 ) 称取处方量的孟鲁司特钠、 PearlitolE200SD、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，投入混合机中混合 30分钟，备用；

(3 ) 粉末压片；

(4 )配置包衣液：将欧巴代 δ薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 45分钟配置成 18%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

(5 ) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。实施例九

一种盂鲁司特钠片组合物，按重量份计包括以下组分：

孟鲁司特钠 10.0份

LudiflashB 85份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代羟丙纤维素 10份

硬脂酸镁 0.1份

欧巴代 β 适量纯化水适量

一种孟鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下步骤：

( 1 ) 将孟鲁司特钠、 Ludifla_ShB、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素过 60目筛、硬脂酸镁过 100目筛，混合均勾；

(2 ) 称取处方量的孟鲁司特钠、 Ludiflash^ 交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，投入混合机中混合 30分钟，备用；

(3 ) 粉末压片；

(4 ) 配置包衣液：将欧巴代 B薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 45分钟配置成 18%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

( 5 ) 包薄膜衣，即得盂鲁司特钠片组合物。实施例十

一种孟鲁司特钠片组合物，按重量份计包括以下组分:

盂鲁司特钠 10.5份

ParterkEM 85份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代羟丙纤维素 10份

硬脂酸镁 1.75份

欧巴代 β 适量

纯化水适量

一种盂鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下步骤：

( 1 )将孟鲁司特钠、 Part_erkBM、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素过 60目筛、硬脂酸镁过 100目筛，混合均匀；

(2 )称取处方量的孟鲁司特钠、 ParterkBM、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，投入混合机中混合 30分钟，备用；

(3 ) 粉末压片；

(4) 配置包衣液：将欧巴代 a薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 45分钟配置成 18%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

(5 ) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。对比实施例

为清楚的阐述本发明的有益效果，提供本发明孟鲁司特钠片组合物及其制备方法实施例与对比实施例一、二的对比试验如下：对比实施例一

一种孟鲁司特钠片组合物，按重量份计包括以下组分：

孟鲁司特钠 5.2份

喷雾干燥乳糖 65份

微晶纤维素 25份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

羟丙纤维素 2份

硬脂酸镁 1.75份

欧巴代 δ 适量

纯化水适量

一种盂鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下步骤：

( 1 ) 将孟鲁司特钠、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、作为粘合剂的羟丙纤维素过 60目筛、硬脂酸镁过 100目筛，备用；

(2) 将羟丙纤维素溶解制成浓度为 2%的水溶液，作为粘合剂；

(3 ) 称取处方量的孟鲁司特钠、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，投入高效湿法制粒机中混合 5分钟，加入粘合剂制软材， 20目筛制粒， 50°C烘干，过 18目筛整粒，即得中间体；

(4) 中间体检验合格后，压片；

(5 ) 配置包衣液：将欧巴代薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 45分钟配置成 18%浓度的包衣液，过 80目筛，备用； (6) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。对比实施例二孟鲁司特钠 5.2份

结晶乳糖 65份

微晶纤维素 25份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

羟丙纤维素 2.0份

硬脂酸镁 1.75份

欧巴代 β 适量

纯化水适量

一种孟鲁司特钠片组合物的制备方法，包括以下歩骤：

( 1 ) 将盂鲁司特钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过 60目筛、硬脂酸镁过 100目筛，结晶乳糖过 200目筛，备用；

(2) 将羟丙纤维素溶解制成浓度为 2%的水溶液，作为粘合剂；

(3 ) 称取处方量的孟鲁司特钠、结晶乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，投入高效湿法制粒机中混合 5分钟，加入粘合剂制软材， 20目筛制粒， 50Ό烘干，过 18目筛整粒，即得中间体；

(4) 中间体检验合格后，压片；

(5 ) 配置包衣液：将欧巴代 a薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 45分钟配置成 18%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

(6) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。

孟鲁司特钠片组合物长期稳定性考察

一、试验目的：通过对各实施例稳定性考察，测量各指标，观察质量稳定性变化情况。

二、试验方法：实施例 1〜10和对比实施例 1、 2所制得的孟鲁司特钠片组合物，铝铝包装，分别在 25°C±2°C， RH60%±10%条件下放置，于 0月、 6月、 12 月、 18月、 24月取出按下述方法考察其性状、有关物质、溶出度、含量和含量均匀度，进行比较，结果见表 2。

1、性状检测方法目测方法观察性状变化情况。

2、有关物质测定方法

避光操作。照高效液相色谱法（中国药典 2010年版二部附录 V D) 测定。

色谱条件及系统适用性试验用苯基键合硅胶为填充剂，柱温 50°C _; 检测波长为 255nm; 流动相流速为 1.5ml/min_; 进样体积 20 μΐ; 采用线性梯度洗脱，流动相和洗脱程序见表 1：

流动相 Α: 0.2%的三氟乙酸水溶液流动相 Β: 甲醇 -乙腈（60:40) 表 1 流动相和洗脱程序

取下述系统适用性溶液 20μ1进样，降解产物亚砜、酮基甲醇、顺式异构体、甲基酮的相对保留时间约为 0.45、 0.71、 0.92、 1.05，顺式异构体与孟鲁司特的分离度应不低于 1.5; 主峰的理论塔板数应不低于 5000，主峰的拖尾因子应不大于 2.5。

对照品溶液的制备取孟鲁司特钠对照品约 41mg, 精密称定，置 100ml棕色量瓶中，加入甲醇-水（3:1 ) 的混合溶液 80ml, 超声 5分钟使溶解，放冷至室温，加混合溶液至刻度。 0.1%对照品溶液的制备取对照品溶液 lml，用混合溶液溶解并稀释至 100ml, 摇匀。取上述溶液 5ml，用混合溶液溶解并稀释至 50ml，摇匀。

系统适用性溶液的制备取对照品溶液 10ml，置 10ml无色量瓶中，加入 4μ1 过氧化氢并摇匀。将量瓶置自然光下 1小时。

供试品溶液的制备取本品 8片，置 100ml棕色量瓶中，加甲醇-水（3: 1 ) 的混合溶液 80ml，超声 30分钟使溶解，放冷至室温，加混合溶液稀释至刻度，用 0.45 μιη的滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作为样品溶液。

测定法取 0.1 %对照品溶液 20μ1进样，调节仪器的灵敏度使孟鲁司特峰的信噪比不低于 10; 分别取样品溶液及对照品溶液 20μΙ进样，计算降解物的含量 (按盂鲁司特计算）。其中亚砜的含量不得过 1.5%; 顺式异构体的含量不得过 0.1 %；酮基甲醇（相对响应因子为 1.7 )的含量不得过 0.1%; 甲基酮的含量不得过 0.1%; 其他最大单个杂质的含量不得过 0.1%; 总杂质含量不得过 1.7%。

3、溶出度测定方法

避光操作。照溶出度测定法（中国药典 2010年版二部附录 X C第二法）测定。

以 0.5%的十二烷基硫酸钠溶液 900ml为溶出介质，转速为 50转 /分钟，依法操作。 20分钟时取溶液滤过，取续滤液作为样品溶液。另取孟鲁司特钠对照品约 55mg，精密称定，置 200ml棕色量瓶中，加入甲醇溶液约 150ml，超声 5 分钟使溶解，放冷至室温，加甲醇溶液至刻度。取上述对照品溶液 lml，用溶出介质溶解并稀释至 50ml，摇匀，作为对照品溶液。取样品溶液及对照品溶液各 50μ1，照含量均匀度检査项下方法测定，限度为标示量的 85%。

4、含量测定方法

避光操作，照有关物质项下的方法，取供试品溶液及对照品溶液分别进样，记录色谱图，外标法以峰面积计算，即得。

5、含量均勾度检测方法

仪器： Waters 2695-2489 型高效液相色谱仪； Intersil苯基柱 ( 5μηι, 4.6mmx250mm) ; 电子天平 AL204; 电子天平 AB265-S 流动相： 0.2%三氟乙酸水溶液 -0.2%三氟乙酸的乙腈溶液 =50:50 色谱条件：柱温： 50°C _; 检测波长： 389nm_; 流速： 0.9ml/min_; 进样体积： ΙΟμΙ; 样品配制：对照品溶液的制备取孟鲁司特钠对照品约 52mg，精密称定。加甲醇-水（3: 1 ) 的混合溶液 150ml，超声处理加速溶解，放冷至室温，加混合溶液至 200ml，摇匀，取上述溶液 5ml，用甲醇-水（3: 1 ) 的混合溶液溶解并稀释至 50ml。

供试品溶液的制备取一片置棕色量瓶中，加入混合溶液，超声 30分钟使溶解，放冷至室温，加混合溶液稀释至刻度，配制成每 100ml约含 2.5mg孟鲁司特的溶液，用 0.45μπι的滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液为样品溶液。

样品测定：分别取对照品溶液及样品溶液进样，记录色谱图，外标法以峰面积计算每片的含量 X，求其平均值和标准差 S 以及标示量与均值之间的绝对值 Α: 如 A+1.8S≤15.0，则表示供试品的含量均匀度符合规定。表 2 长期稳定性试验比较结果有关物质 (％)

溶

其他总

考察顺式甲出含量

性状亚酮基单个杂含量项目异构基度 ( %)

砜甲醇最大质均匀度时体酮 (%)

杂质

间

浅黄色薄膜

95.0 衣片，

标准 <1.5 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <1.7 85.0 A+1.8S 去除薄膜衣

105.0 <15.0 呈白色

实施例 1 0.11 0.00 0.00 0.08 0.04 0.24 98.6 99.6 符合规定实施例 2 0.15 0.00 0.05 0.08 0.04 0.32 96.2 99.1 符合规定实施例 3 0.09 0.00 0.03 0.08 0.04 0.21 100.1 100.4 符合规定实施例 4 浅黄色薄膜 0.10 0.00 0.03 0.05 0.04 0.27 100.4 99.1 符合规定

0 实施例 5 衣片， 0.13 0.00 0.00 0.03 0.05 0.29 99.7 101.4 符合规定月实施例 6 去除薄膜衣 0.12 0.00 0.02 0.05 0.03 0.26 100.1 101.1 符合规定实施例 7 呈白色 0.14 0.00 0.00 0.01 0.05 0.27 100.4 99.7 符合规定实施例 8 0.13 0.00 0.00 0.02 0.00 0.22 100.4 99.7 符合规定实施例 9 0.14 0.00 0.00 0.03 0.06 0.28 98.3 101.5 符合规定实施例 10 0.15 0.00 0.03 0.03 0.05 0.32 99.1 100.6 符合规定对比实施例 1 0.29 0.05 0.05 0.08 0.08 0.92 99.5 100.7 符合规定对比实施例 2 0.36 0.06 0.03 0.04 0.08 1.01 99.3 102.1 符合规定实施例 1 0.12 0.00 0.00 0.08 0.04 0.24 100.7 99.2 符合规定实施例 2 0.14 0.00 0.03 0.08 0.03 0.27 99.9 100.3 符合规定实施例 3 0.10 0.00 0.00 0.08 0.03 0.24 99.4 100.5 符合规定实施例 4 0.18 0.00 0.05 0.03 0.09 0.35 99.2 98.9 符合规定实施例 5 0.15 0.00 0.04 0.00 0.05 0.28 97.5 100.8 符合规定

6 实施例 6 0.13 0.00 0.05 0.02 0.04 0.27 97.6 99.2

浅黄色薄膜符合规定月实施例 7 0.13 0.00 0.05 0.03 0.04 0.31 100.0 100.4

衣片，符合规定实施例 8 去除薄膜衣 0.14 0.00 0.04 0.01 0.04 0.32 100.4 99.5 符合规定实施例 9 呈白色 0.14 0.00 0.05 0.04 0.04 0.29 98.3 100.6 符合规定实施例 10 0.11 0.00 0.02 0.05 0.02 0.34 98.0 99.7 符合规定对比实施例 1 0.37 0.05 0.05 0.08 0.09 1.03 98.0 99.9 符合规定对比实施例 2 0.48 0.06 0.05 0.07 0.10 1.15 98.5 100.7 符合规定实施例 1 0.15 0.00 0.04 0.09 0.00 0.26 97.3 99.8 符合规定实施例 2 0.12 0.00 0.04 0.08 0.04 0.27 99.6 99.9 符合规定实施例 3 0.11 0.00 0.03 0.08 0.04 0.24 99.9 99.6 符合规定实施例 4 0.15 0.00 0.05 0.00 0.04 0.25 100.5 100.2 符合规定实施例 5 浅黄色薄膜 0.14 0.00 0.00 0.00 0.04 0.20 99.0 99.4 符合规定

12 实施例 6 衣片， 0.15 0.00 0.05 0.00 0.04 0.24 98.7 99.2 符合规定月实施例 7 去除薄膜衣 0.17 0.00 0.06 0.06 0.06 0.36 98.3 99.0 符合规定实施例 8 呈白色 0.15 0.00 0.05 0.05 0.03 0.33 99.5 100.7 符合规定实施例 0.19 0.00 0.04 0.03 0.05 0.35 97.8 99.1 符合规定实施例 10 0.17 0.00 0.05 0.09 0.08 0.35 96.4 98.8 符合规定对比实施例 1 0.41 0.07 0.05 0.06 0.32 1.30 96.3 99.7 符合规定对比实施例 2 0.54 0.05 0.03 0.04 0.41 1.39 98.1 99.4 符合规定实施例 1 0.32 0.00 0.00 0.08 0.04 0.54 95.1 97.1 符合规定实施例 2 0.27 0.00 0.00 0.08 0.06 0.44 96.8 98.6 符合规定实施例 3 0.22 0.00 0.00 0.08 0.06 0.39 97.5 98.9 符合规定实施例 4 0.27 0.00 0.04 0.08 0.06 0.60 97.7 98.7 符合规定实施例 5 浅黄色薄膜 0.15 0.00 0.05 0.09 0.08 0.41 95.6 97.7 符合规定实施例 6 衣片， 0.30 0.00 0.02 0.08 0.07 0.50 98.2 98.6 符合规定

18

实施例 7 去除薄膜衣 0.29 0.00 0.02 0.08 0.07 0.57 96.1 99.1 符合规定实施例 8 呈白色 0.33 0.00 0.03 0.09 0.05 0.57 96.7 98.4 符合规定实施例 0.38 0.00 0.03 0.08 0.07 0.61 97.1 97.6 符合规定实施例 10 0.36 0.00 0.06 0.09 0.06 0.60 97.4 98.2 符合规定对比实施例 1 0.65 0.08 0.04 0.05 0.30 1.31 95.3 97.3 符合规定对比实施例 2 0.67 0.08 0.04 0.07 0.41 1.41 95.2 97.2 符合规定实施例 1 0.22 0.00 0.00 0.08 0.03 0.39 93.3 98.3 符合规定实施例 2 0.27 0.00 0.05 0.08 0.06 0.52 95.0 97.4 符合规定浅黄色薄膜

实施例 3 0.30 0.00 0.03 0.08 0.04 0.54 94.4 97.1 符合规定

24 衣片，

实施例 4 0.30 0.00 0.00 0.08 0.05 0.53 95.1 96.6 符合规定月去除薄膜衣

实施例 5 0.27 0.00 0.04 0.09 0.07 0.50 96.5 98.4 符合规定呈白色

实施例 6 0.24 0.00 0.00 0.08 0.07 0.39 94.7 97.6 符合规定实施例 7 0.24 0.00 0.00 0.08 0.05 0.38 96.7 98.0 符合规定实施例 8 0.24 0.00 0.03 0.08 0.03 0.47 95.9 98.3 符合规定实施例 9 0.29 0.00 0.00 0.08 0.05 0.52 94.7 98.9 符合规定实施例 10 0.29 0.00 0.03 0.08 0.04 0.49 96.2 98.1 符合规定对比实施例 1 0.71 0.12 0.06 0.08 0.36 1.41 95.1 95.6 符合规定对比实施例 2 0.86 0.17 0.08 0.09 0.39 1.64 95.2 96.2 符合规定从以上实施例 1〜10与对比实施例 1、 2的表 2比较可以看出，本发明用粉末直接压片制备的实施例 1〜10孟鲁司特钠片组合物和用湿法制粒制备的对比实施例 1、 2孟鲁司特钠片组合物相比，在性状、溶出度、含量和含量均匀度方面没有明显差异，但在有关物质方面则差异较大，实施例 1〜10方法制备出的 0 月孟鲁司特钠片组合物的有关物质的量分别为：实施例 1〜10的 0月亚砜≤0.15，酮基甲醇≤0.00，顺式异构体≤0.05，甲基酮≤0.08，其他单个最大杂质≤0.06，总杂质≤0.32；对比实施例 1的 0月亚砜 0.29，酮基甲醇 0.05，顺式异构体 0.05 , 甲基酮 0.08，其他单个最大杂质 0.08，总杂质 0.92; 对比实施例 2的 0月亚砜 0.36，酮基甲醇 0.06，顺式异构体 0.03，甲基酮 0.04，其他单个最大杂质 0.08，总杂质 1.01，对比实施例 1、 2制备的 0月的有关物质的量明显髙于实施例 1〜 10制备的 0月孟鲁司特钠片组合物。

从以上实施例 1〜10与对比实施例 1、 2的表 2比较还可以看出，在相同包装条件和相同试验条 t^下长期稳定性考察 24个月结果显示，实施例 1〜10制备的 0月孟鲁司特钠片组合物的有关物质的量分别为：实施例 1〜10的 0月亚砜 <0.30 ,酮基甲醇≤0.00，顺式异构体≤0.05，甲基酮≤0.09，其他单个最大杂质≤0.07，总杂质≤0.54_; 实施例 1〜10孟鲁司特钠片组合物的有关物质酮基甲醇、顺势异构体、甲基酮的量基本不随时间变化，有关物质亚砜、其他单个最大杂质和总杂质的量仅略有增加，小于或远小于质量标准要求的限度；反之，对比实施例 1 的 0月亚砜 0.71，酮基甲醇 0.12，顺式异构体 0.06，甲基酮 0.08，其他单个最大杂质 0.36，总杂质 1.41 ; 对比实施例 2的 0月亚砜 0.86，酮基甲醇 0.17，顺式异构体 0.08，甲基酮 0.09，其他单个最大杂质 0.39，总杂质 1.64，对比实施例 I、 2孟鲁司特钠片组合物中有关物质顺势异构体、甲基酮的量基本不随时间变化，有关物质亚砜、酮基甲醇、其他单个最大杂质和总杂质的量变化较明显，且对比实施例 1和 2中有关物质酮基甲醇、其他单个最大杂质在 24月考察期内均已超出了标准规定限度。

因此，本发明的孟鲁司特钠片组合物和用本发明的制备方法制备的孟鲁司特钠片组合物有关物质量明显低于对比实施例 1、2制备的孟鲁司特钠片组合物，产品稳定性得到显著提高。

Claims

权利要求

1. 一种孟鲁司特钠片组合物，其特征在于：该组合物按重量份计包括以下组分: 孟鲁司特钠 4.5〜10.5份

多孔性填充剂 50~90份

崩解剂 0〜90份

润滑剂 0.1〜2份

欧巴代薄膜包衣预混剂适量

纯化水适量

所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；

所述欧巴代薄膜包衣预混剂为欧巴代@ II、欧巴代 ®、欧巴代 ®amb、欧巴代③ 、欧巴代 ®200和 Opaglos ®2中的一种。

2. 根据权利要求 1所述的组合物，其特征在于：所述组分按重量份计包括以下组分：

孟鲁司特钠 5.2份

Flowlac® 100 65份

微晶纤维素 25份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

羟丙纤维素 2.0份

硬脂酸镁 1.0份欧巴代 ® II 适量

纯化水适量。

3. 根据权利要求 1所述的组合物，其特征在于：所述组分按重组分：

孟鲁司特钠 5.2份

多孔性山梨醇 85份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代羟丙纤维素 10份

硬脂酸镁 1.75份

欧巴代 ® 适量

纯化水适量。

4. 根据权利要求 1所述的组合物，其特征在于：所述组分按重组分：

孟鲁司特钠 5.2份

Pearlitol®200SD 85份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代羟丙纤维素 10份

硬脂酸镁 1.75份

欧巴代 ® amb 适量

纯化水适量。

5. 根据权利要求 1所述的组合物，其特征在于：所述组分按重组分- 孟鲁司特钠 5.2份

Microcelac® 100 90份

交联羧甲基纤维素钠 5.0份

低取代羟丙纤维素 2.5份

1.00份欧巴代 ® fx 适量

纯化水适量。

6. 根据权利要求 1至 5中任一项所述的孟鲁司特钠片组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(2) 称取处方量的孟鲁司特钠、多孔性填充剂、崩解剂和润滑剂，投入混合机中混合 25〜45分钟，备用；

(3 ) 粉末压片；

(4) 配置包衣液：将欧巴代薄膜包衣预混剂边搅拌边加入到纯化水中，然后再搅拌 30〜50分钟配置成 15%〜20%浓度的包衣液，过 80目筛，备用；

(5 ) 包薄膜衣，即得孟鲁司特钠片组合物。

7. 根据权利要求 6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2) 中的混合时间为 30分钟。

8. 根据权利要求 6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1 ) 中的多孔性填充剂的制备方法为填充剂溶解后，经喷雾 -干燥制得。

9. 根据权利要求 6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1 ) 中的多孔性填充剂的制备方法为填充剂溶解后，添加崩解剂均匀分散后，经喷雾 -干燥制得。

10. 根据权利要求 9所述的制备方法，其特征在于：所述崩解剂为淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种。