CN101365450A - 孟鲁司特钠的稳定药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含孟鲁司或其盐的稳定药物组合物以及制备该组合物方法。

Description

孟鲁司特钠的稳定药物制剂
相关申请
本申请要求2006年2月9日提交的美国临时申请号60/772,258的权益。
技术领域
本发明涉及稳定的包含孟鲁司特(montelukast)或其盐的药物组合物以及制备该组合物的方法。优选地，所述盐为钠盐。特别地，本发明涉及薄膜包衣片剂形式的药物组合物以及咀嚼片剂。
背景技术
孟鲁司特公知是一种可选的、具有口服活性的白三烯受体拮抗剂，其能抑制半胱氨酰白三烯CysLT1受体。
孟鲁司特钠的化学名称是[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸单钠盐。孟鲁司特钠盐可由如下结构通式表示：
在FDA的橙皮书(FDA’s Orange Book)中列出了与孟鲁司特钠有关的美国专利No.5,565,473(“473专利”)。该’473专利详细描述了一大类由化学通式表示的白三烯拮抗剂如“平喘药、抗变应性药、抗炎药和环状保护药剂”。见’473号专利第2栏1.3至第4栏1.4。孟鲁司特为由上述通式表示的众多化合物中的一种。’473号专利还涉及含有由上述通式表示的白三烯类拮抗剂的药学组合物，该组合物还含有药学上可接受的载体。见473号专利的第10、11栏，42-46。
目前，市场上可购得的孟鲁司特钠为Merck公司出售的商品名为
Figure A200680052529D00061
的薄膜包衣片剂和咀嚼片剂。据报道，上述薄膜包衣片剂包含孟鲁司特钠和如下非活性成分：微晶纤维素、乳糖单水合物、交联羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄和卡那巴蜡。据报道，咀嚼片剂包含孟鲁司特钠和如下非活性成分：甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、氧化铁红、交联羧甲基纤维素纳、樱桃香精、阿斯巴甜和硬脂酸镁。参见Physicians′DeskReference，第59版(2005年)，第2141页。
然而，在本领域内仍需要改善孟鲁司特组合物特别是其钠盐组合物的稳定性。
发明内容
本发明的一个实施方案包含药物学组合物，该组合物包含孟鲁司特或其盐以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂以及助流剂(glidant)中的至少一种，前提是上述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素，其中所述孟鲁司特包含其相应的亚砜(sulfoxide)，而且在温度约40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，其相应亚砜增加的量不超过1wt％。优选地，在温度约40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，其相应亚砜增加的量不超过0.5wt％。更为优选地，在温度40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，其相应亚砜增加的量不超过0.3wt％。最为优选地，在温度约40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，其相应亚砜增加的量不超过0.1wt％。
在本发明的另一实施方案中，上述药物学组合物包含孟鲁司特钠。
在本发明的另一实施方案中，制备所述药物组合物后即刻测量时，在该药物组合物中相应亚砜的量不超过孟鲁司特初始剂量的0.2wt％。
在本发明的另一实施方案中，本发明所述的稳定组合物包含固态药物剂型。优选地，该固态药物剂型为薄膜包衣片剂或咀嚼片剂。
薄膜包衣片剂可以包含所述药物组合物和包衣剂，条件是该包衣剂不是微晶纤维素。优选地，所述薄膜包衣片剂包含孟鲁司特钠、乳糖单水合物、羟丙基纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和包衣。该包衣可以由市售的用于制备包衣悬浮物如
Figure A200680052529D00071
的粉末混合物制得。
Figure A200680052529D00072
(由Colorcon出售)含有羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、二氧化钛和氧化铁。更为优选地，上述薄膜包衣片剂包含约5wt％孟鲁司特钠、约62wt％乳糖、约2wt％羟丙基纤维素、约18wt％淀粉、约9wt％羟乙酸淀粉钠、约1wt％硬脂酸镁和约3wt％
Figure A200680052529D00073
本领域的技术人员知道所述包衣可以由各成分制备得到，而无需购买预混合的制剂来制备。
本发明所述的咀嚼片剂可以包含所述的药学组合物和甜味剂、香味剂或着色剂中的至少一种，前提是该片剂不含微晶纤维素。优选地，该咀嚼片剂包含孟鲁司特钠、羟丙基纤维素、羟乙酸淀粉钠、甘露醇、着色剂(如氧化铁)、附加的甜味剂如阿斯巴甜、香味剂和硬脂酸镁。更为优选地，所述咀嚼片剂包含约2wt％孟鲁司特钠、约2wt％羟丙基纤维素、约5wt％羟基乙酸淀粉钠、约87wt％甘露醇、约0.5wt％有色氧化铁、约0.5wt％阿斯巴甜、约2wt％香味剂和约1wt％硬脂酸镁。
发明详述
孟鲁司特组合物在生产和储存过程中往往会降解。一般认为孟鲁司特会降解成其相应的亚砜。该亚砜是一种非活性杂质，其给药至患者后会降低孟鲁司特的有效剂量。本发明公开的对该降解稳定的孟鲁司特组合物克服了上述问题。
在本发明中，除非给出其它说明，术语“相应的亚砜”的意思是孟鲁司特或其盐中相对于环丙烷基团处于β-位的硫化基团被氧化成亚砜基团。
本发明中关于药物组合物，除非给出相反说明，术语“稳定”的意思是在约40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，在封装的药物组合物内的孟鲁司特中相应亚砜增加的量不超过1wt％。优选地，在约40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，其相应的亚砜含量增加不超过0.5wt％。更为优选地，在约40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，其相应的亚砜含量增加不超过0.3wt％。最为优选地，在约40℃、相对湿度约为75％的条件下储存3个月后，相对于原孟鲁司特初始量，其相应的亚砜含量增加不超过0.1wt％。
本发明中，除非给出相反说明，术语“加速(accelerated)存储条件”的意思是在约40℃、相对湿度约为75％的条件下储存孟鲁司特3个月。这里所给出的存储温度和相对湿度均为近似值，这是因为本领域技术人员知道用于控制存储环境的设备会在实验误差范围内波动，不可能在很长一段时间内保持完全一致的条件。
本发明中，除非给出相反说明，当术语“制备完成后即刻”用于配制剂(formulation)时是指从配制剂制备完成后算起不超过48小时。
为测定导致孟鲁司特钠降解成相应亚砜的条件，对孟鲁司特钠进行了对比测试。制备孟鲁司特钠与现有技术片剂中采用的各个赋形剂形成的组合物，并将其放置于逆境(stressed)存储条件中。在存储前后，通过高效液相色谱法(＂HPLC＂)对每种组合物中相应亚砜的量进行测定。结果发现，在微晶纤维素存在的情况下，组合物中相应亚砜的量在存储存期内增加了250％以上。
并不受限于理论，人们认为现有技术中公开的孟鲁司特组合物较差的稳定性可归因于微晶纤维素的存在。微晶纤维素可能含有过氧化物，该物质可以催化孟鲁司特转化为其相应的亚砜。例如，孟鲁司特钠会降解成具有通式(I)的亚砜。
Figure A200680052529D00081
本发明的一个实施方案包含药物组合物，该组合物包含孟鲁司特或其盐以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂中的至少一种，前提是所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素。任选地，本发明所述的药物组合物还可以含有包衣剂、甜味剂、香味剂、着色剂或助流剂中的至少一种。
稀释剂会使固体药物组合物的体积增大，可以使得病人和护理者更容易把握包含该组合物的药物剂量形式。在该组合物中使用的稀释剂包括通常在固体药物组合物中使用的稀释剂。稀释剂包括，但不局限于，碳酸钙、磷酸钙(二碱式或三碱式)、硫酸钙、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇(lactitol)、无水乳糖、乳糖单水合物、麦芽糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉或滑石。优选地，所用稀释剂为乳糖单水合物、淀粉或甘露醇中的至少一种。典型地，所述稀释剂占组合物总重量的约60％至约95％。
粘合剂有助于将活性成分与其它赋形剂粘合在一起。在所述组合物中使用的粘合剂包含常用在固体药物组合物中的粘合剂。粘合剂包括，但不局限于，阿拉伯树胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚维酮、淀粉、甲基纤维素或聚环氧乙烷。优选地，所用粘合剂为羟丙基纤维素。典型地，粘合剂占组合物重量的约1％至约5％。
崩解剂加速固体药物组合物在病人体内的溶解。在本发明所述组合物中使用的崩解剂包括常用在固体药物组合物的崩解剂。崩解剂包括，但不局限于，藻酸、交联羟甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林(polacrilin)钾、羟基乙酸淀粉钠和淀粉。优选地，所用崩解剂为羟基乙酸淀粉钠或淀粉中的至少一种。典型地，崩解剂占组合物总重量的约5％至约15％。
为操作简便，向药物组合物加入润滑剂，以防止在制备过程中组合物附着到所用设备上。在本发明所述组合物中使用的润滑剂包括常用在药物组合物中的润滑剂。在所述组合物中使用的润滑剂包括，但不局限于，硬脂酸钙、山萮酸甘油酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石、植物油、十二烷基硫酸钠或硬脂酸锌。优选地，所用润滑剂为硬脂酸镁。典型地，润滑剂占组合物总重量的约0.5％至约2％。
包衣剂有利于病人服用固体药物组合物，使病人吞服该组合物更容易。本发明所述组合物中使用的包衣剂包括通常用在药物组合物中的包衣剂。包衣剂包括，但不局限于，羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、明胶、要用釉料(pharmaceutical glaze)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基醋酸酞酸酯、紫胶(shellac)、蔗糖、二氧化钛、乳糖或卡那巴蜡。该包衣材料还可以包含着色剂。优选地，所用包衣剂为
Figure A200680052529D0010114045QIETU
，其为由Colorcon制备的市售包衣材料，包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和氧化铁。技术人员会知道所用的包衣剂可以由这些成分制得，而不必购买预混合的
Figure A200680052529D0010114045QIETU
制剂，而这也在本发明保护的范围之内。典型地，所用包衣剂占组合物总重量的约1％至约3％。
甜味剂用于使药物组合物具有甜味。本发明所述组合物中使用的甜味剂包括通常用在固体药物组合物中的甜味剂。甜味剂包括，但不局限于，阿斯巴甜、葡萄糖结合剂、葡萄糖、果糖、甘露醇、糖精、山梨糖醇、三氯蔗糖、蔗糖、食糖或糖浆。优选地，所用甜味剂为阿斯巴甜或甘露醇的至少一种。当使用阿斯巴甜时，应注意使用最小剂量以便于其不与本发明中咀嚼片剂中活性成分之间发生相互影响，因此每片中的甜味剂的量应为约1mg或更少。典型地，甜味剂占组合物总重量的约0.5％至约90％。
香味剂使得药物组合物具有更符合病人服用的口味。本发明所述组合物中使用的香味剂包括通常用在固体药物组合物中的香味剂。本发明组合物中使用的香味剂包括，但不局限于，麦芽酚、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、反丁烯二酸、乙基麦芽酚、酒石酸、薄荷油、人造的或天然水果香味剂。典型地，香味剂占组合物总重量的约1％至约3％。
着色剂改善药物组合物的外观，和/或使得病人更容易辨认该组合物。本发明所述组合物中使用的着色剂包括通常用在固体药物组合物中的着色剂。本发明组合物中使用的着色剂包括，但不局限于，焦糖、氧化铁(红色、黄色或黑色)、或天然的或合成的有机着色剂和色淀(lakes)。优选地，所用着色剂为氧化铁。典型地，着色剂占组合物总重量的约0.1％至约1％。
为了有利于加工，向药物组合物中加入润湿剂。本发明所述组合物中使用的润湿剂包括通常用在固体药物组合物中的润湿剂。本发明药物组合物中使用的润湿剂包括，但不局限于，十二烷基硫酸钠。一般情况下，可通过下述实施例1中描述的方法来选择合适的润湿剂，以确保所选润湿剂对孟鲁司特的稳定性没有过大的副作用。
助流剂改善非紧实固态组合物的流动性以及提高给药剂量的精确程度。本发明所述组合物中使用的助流剂包括通常用在固体药物组合物中的助流剂。本发明中药物组合物中使用的助流剂包括，但不局限于，胶状二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石或磷酸三钙。优选地，所用助流剂为胶状二氧化硅。典型地，助流剂占组合物总重量的约0.3％至约1.5％。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药物组合物包含孟鲁司特钠和药物学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂中的至少一种，前提是该药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素。任选地，所述药物组合物还包含包衣材料、甜味剂、香味剂、着色剂或助流剂中的至少一种。
在本发明的另一实施方案中，所述药物组合物被配制成固体药物剂型。固体药物剂型包括那些本领域技术人员熟知的剂型。固体药物剂型包括，但不局限于，片剂、胶囊、粉末、颗粒、栓剂、散剂(sachet)或锭剂(troch)。优选地，所述固体药物剂型为片剂或胶囊。更为优选地，所述固体药物剂型为片剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述固体药物剂型为薄膜包衣片剂。优选地，该薄膜包衣片剂包含孟鲁司特钠、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂，前提是该片剂不含微晶纤维素。更为优选地，该薄膜包衣片剂包含孟鲁司特钠、乳糖单水合物、羟丙基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和
Figure A200680052529D00111
最为优选地，所述薄膜包衣片剂包含约5wt％孟鲁司特钠、约62wt％乳糖单水合物、约2wt％羟丙基纤维素、约18wt％淀粉、约9wt％羟基乙酸淀粉钠、约1wt％硬脂酸镁和约3wt％
Figure A200680052529D00112
在本发明的另一优选实施方案中，所述固体药物剂型为咀嚼片剂。优选地，该咀嚼片剂包含孟鲁司特钠、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、香味剂、甜味剂和着色剂，前提是该片剂不含微晶纤维素。更为优选地，该咀嚼片剂包含孟鲁司特钠、羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、甘露醇、有色氧化铁、阿斯巴甜、香味剂和硬脂酸镁。最优选地，该咀嚼片剂包含约2wt％孟鲁司特钠、约2wt％羟丙基纤维素、5wt％羟基乙酸淀粉钠、约87wt％甘露醇、约0.5wt％有色氧化铁、约0.5wt％阿斯巴甜、约2wt％香味剂和约1wt％硬脂酸镁。尽管使用所述建议的赋形剂能得到稳定组合物，然而也可以在市售的不同等级和类型的赋形剂范围内进行选择，其中赋形剂中可能含有来自特定来源的杂质。可以用类似于实施例1中描述的方案来测定某一特定赋形剂是否会导致组合物不稳定。
本发明所述的固体药物剂型可以使用本领域内公知的常用方法制得，包括，但不局限于，湿法制粒、干法制粒如强击(slugging)或压缩、或直接将配制剂压缩成片剂或灌入至胶囊中。从稳定性的角度来考虑，尽管从最终片剂的物理属性方面考虑可能要求使用湿法制粒，但不涉及湿法制粒的制备工艺是优选的。当使用湿法制粒时，仔细选择赋形剂特别重要。
典型地，薄膜包衣片剂通过干混法制备。例如，可以将活性成分与赋形剂的共混组合物压缩成小块或薄片，然后研碎成细微颗粒。然后将所得细微颗粒压缩成片剂，通常在该过程中加入润滑剂。
优选地，将孟鲁司特钠与稀释剂和粘合剂共混形成共混物。然后向所得共混物中加入崩解剂，进行共混。然后再向其中加入润滑剂，继续共混。将所得共混物压缩成片，用包衣剂包衣得薄膜包衣的片剂。
通常，所述咀嚼片剂通过湿法制粒制备。在湿法制粒过程中，将部分或所有的活性成分和赋形剂以粉末形式共混，然后进一步在液体存在下混合，所述液体典型地为水，液体致使粉末聚成小颗粒。所得小颗粒可以经筛选和/或研磨、干燥，然后经筛选和/或研磨至所希望的粒径。干燥的小颗粒可以压制成片，或在压制成片前加入其它赋形剂。
优选地，使用纯水作为粒化液体将孟鲁司特钠、粘合剂、崩解剂、稀释剂、甜味剂、香味剂和赋形剂粒化成小颗粒。然后将所得小颗粒干燥、研碎并与润滑剂形成共混物。然后将所得共混物压缩成咀嚼片剂。
通过上面针对本发明某些优选实施方案的描述，说明书中的其它实施方案对本领域技术人员来说是显而易见的。进一步通过如下实施例对本发明进行描述，这些实施例详细描述了制备并测试孟鲁司特药物组合物的方法。本领域技术人员清楚知道对原料和方法的变动在本发明保护的范围之内。
实施例
实施例1：
制备包含孟鲁司特钠和每一种赋形剂的各样品混合物。每种样品的组合物列于表1a和1b中。每种样品在55℃温度下存储48小时。使用HPLC分别在第0小时和第48小时测量每种样品中具有通式(I)的亚砜相对于孟鲁司特钠的重量百分比。HPLC在用直径为5μm颗粒(Thermo Election Corporation)装柱的Beta-Basic C18分析柱(150 x 4.6mm I.D.)上进行。流动相为乙腈和20mM KH2PO4(60:40)的混合物，流速为1.5mL/min。紫外线探测仪设定在225nm和281nm，柱温40℃。结果列于表1中。
表1：对具有不同赋形剂的孟鲁司特钠组合物的分析
Figure A200680052529D00131
如表1所示，所述组合物中存在的微晶纤维素使得具有通式(I)的亚砜的含量随存储时间而显著增加。尽管从味觉角度考虑，在所述咀嚼片剂中可以包含少量的阿斯巴甜，但如果组合物中含有阿斯巴甜，具有通式(I)的亚砜的含量也会增加。典型地，为获得所期望的稳定性，每片中阿斯巴甜的含量应不超过约1mg。也可以用甘露醇代替阿斯巴甜以改善稳定性，并保持良好的味道。在含有其它赋形剂的样品中，具有通式(I)的亚砜的含量随存储时间的增加未有显著改变。
实施例2：
使用湿法制粒制备孟鲁司特钠组合物的10mg片剂。将孟鲁司特钠(39.52g)、羟丙基纤维素(15.2g)、交联聚维酮(76.0g)和乳糖(659.68g)混合。用纯水作为粒化液体将该混合物粒化而制成小颗粒。将所得小颗粒干燥、研碎并与硬脂酸镁(7.6g)共混形成最终共混物。将所得最终共混物压缩成10mg片剂。
实施例3：
通过干混法制备孟鲁司特钠药物组合物。制备孟鲁司特钠(1352g)、乳糖单水合物(17303g)和羟丙基纤维素(520g)的混合物。搅拌所得混合物20分钟形成共混物。将淀粉(5200g)和羟基乙酸淀粉钠(2600g)加入到共混物中，搅拌10分钟。然后向共混物中加入硬脂酸镁(325g)，再继续共混5分钟。将所得共混物压缩成片剂。所得片剂用
Figure A200680052529D0010114045QIETU
(780g)包衣。
实施例4：
使用湿法制粒制备孟鲁司特钠药物组合物的咀嚼片剂。制备孟鲁司特钠(41.6g)、羟丙基纤维素(40g)、羟基乙酸淀粉钠(80g)、甘露醇(1490.4g)、有色氧化铁(4g)、阿斯巴甜(8g)和香料(32g)的混合物。然后用纯水作为粒化液体将所得混合物粒化成小颗粒。将所得小颗粒干燥、研磨并与硬脂酸镁(24g)共混以形成共混物。将该共混物压缩成咀嚼片剂。
实施例5：
使用干混法制备孟鲁司特钠的药物组合物。制备孟鲁司特钠(52g)、乳糖单水合物(634g)及羟丙基纤维素(20g)的混合物。将该混合物共混20分钟形成共混物。然后向共混物中加入淀粉(200g)、十二烷基硫酸钠(31.5g)和羟基乙酸淀粉钠(100g)，并共混10分钟。然后向共混物中加入硬脂酸镁(12.5g)，再共混5分钟。将所得共混物压缩成片剂。通过在不同时间点监视具有通式(I)的亚砜所占的百分比来测试所得片剂的稳定性。在0时刻，亚砜的量占0.1wt％。72小时后，55℃温度下，亚砜的量为0.1wt％。因此，片剂中亚砜的含量并未增加。
实施例6：
使用干混直接压缩的方法制备孟鲁司特钠药物组合物的咀嚼片剂。制备孟鲁司特钠(23.4g)、羟丙基纤维素(22.5g)、羟基乙酸淀粉钠(45g)、阿斯巴甜(4.5g)、色料(color)(4.5g)、甘露醇(858.6g)和樱桃香料(18g)的混合物，将该混合物共混15分钟。然后向所得共混物中加入硬脂酸镁(13.5g)，再继续共混5分钟。将共混物压缩成咀嚼片剂。
实施例7：
将实施例3和4中制得的药物组合物置于加速存储条件(accelerated storage conditions)下，即在约40℃、约75％相对湿度中存储。在组合物制备完成即刻和置于加速存储条件1、2和3个月后，使用HPLC测定每种样品中具有通式(I)的亚砜相对于孟鲁司特钠的重量百分比。HPLC在直径3μm颗粒(YMC SEPARATIONTECHNOLOGY)装柱的YMC-Pack ODS-AQ分析柱(100 x 4.6mm I.D.)上进行。流动相为乙腈与pH值2.0的20mM KH2PO4(60:40)的混合物，流速为1.0mL/min。UV检测仪设定在285nm，柱温30℃。还在相同条件下对
Figure A200680052529D00151
的样品进行了分析。结果列于表2中。
表2：加速条件下孟鲁司特钠组合物的稳定性。
Figure A200680052529D00161
在组合物制备完成后，使用HPLC即刻测定实施例2和6中制备的药物组合物中具有通式(I)的亚砜相对于孟鲁司特钠的重量百分比。HPLC在直径3μm颗粒(YMC SEPARATION TECHNOLOGY)装柱的YMC-Pack ODS-AQ分析柱(100 x 4.6mm I.D.)上进行。流动相为乙腈与pH值2.0的20mM KH2PO4(60:40)的混合物，流速为1.0mL/min。UV检测仪设定在285nm，柱温30℃。结果列于表3中。
表3：孟鲁司特钠组合物的稳定性
 
样品 具有通式(I)的亚砜百分比
实施例2的组合物 0.99
实施例6的组合物 0.05
从上面给出的数据可以看出，通过湿法制粒(实施例2和4)制得的配制剂的稳定性比用成分干混法制得的(实施例3和6)的配制剂的稳定性差。然而，从物理加工过程考虑，生产咀嚼片剂的优选方法为湿法制粒。当采用湿法制粒时，为降低造成不稳定的可能性而仔细选择赋形剂是特别重要的。
实施例8：
使用湿法制粒制备孟鲁司特钠药物组合物的咀嚼片剂。制备孟鲁司特钠(42.1g)、羟丙基纤维素(40g)、羟基乙酸淀粉钠(96g)、甘露醇粒状物(512g)、有色氧化铁(4g)、阿斯巴甜(4g)、十二烷基硫酸钠(14.4g)和香料(32g)的混合物。然后用纯水作为粒化液体将所得混合物粒化成小颗粒。将所得小颗粒干燥、研磨并与硬脂酸镁(16g)共混得共混物。将该共混物压缩成咀嚼片剂。

Claims (25)

1.一种稳定的药物组合物，该组合物包含孟鲁司特或其盐以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂或助流剂中的至少一种，前提是所述药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素，其中所述孟鲁司特包含其相应的亚砜，而且在约40℃和约75％相对湿度下储存3个月后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过1wt％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的盐为孟鲁司特钠，而相应的亚砜为具有通式(I)的亚砜。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在约40℃和约75％相对湿度下储存3个月后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过0.5wt％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在约40℃和约75％相对湿度下储存3个月后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过0.3wt％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在约40℃和约75％相对湿度下储存3个月后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过0.1wt％。
6.一种药物组合物，该组合物包含孟鲁司特或其盐以及药学上可接受的赋形剂，前提是该药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素，其中所述孟鲁司特包含其相应的亚砜，且其中在制备完成后即刻，相应亚砜的存在量不超过孟鲁司特或其盐的初始量的0.2wt％。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中的盐为孟鲁司特钠，而亚砜为具有通式(I)的亚砜。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中孟鲁司特或其盐中亚砜的存在量在制备完成后的即刻不超过孟鲁司特初始量的0.1wt％。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述盐为孟鲁司特钠，而相应的亚砜为具有通式(I)的亚砜。
10.根据权利要求6所述的药物组合物，该组合物通过直接压缩由干混合物制备。
11.根据权利要求6所述的药物组合物，该组合物通过湿法制粒制备。
12.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述组合物为固体剂型。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述固体剂型为片剂或胶囊。
14.包含权利要求1所述的药物组合物和包衣剂的薄膜包衣片剂，前提是所用包衣剂不是微晶纤维素。
15.根据权利要求14所述的薄膜包衣片剂，该片剂包含孟鲁司特钠、乳糖单水合物、羟丙基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和包衣剂。
16.根据权利要求15所述的薄膜包衣片剂，其中孟鲁司特钠的存在量为约5wt％、乳糖单水合物的存在量为约62wt％、羟丙基纤维素的存在量为约2wt％、淀粉的存在量为约18wt％、羟基乙酸淀粉钠的存在量为约9wt％、硬脂酸镁的存在量为约1wt％和包衣剂的存在量为约3wt％。
17.包含权利要求1所述药物组合物和至少一种附加的药学上可接受的赋形剂的咀嚼片剂，该赋形剂选自甜味剂、香味剂或着色剂中的至少一种，前提是该附加的药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素。
18.根据权利要求17所述的咀嚼片剂，该片剂包含孟鲁司特钠、羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、甘露醇、有色氧化铁、阿斯巴甜、香味剂和硬脂酸镁。
19.根据权利要求18所述的咀嚼片剂，其中孟鲁司特钠的存在量为约2wt％、羟丙基纤维素的存在量为约2wt％、羟基乙酸淀粉钠的存在量为5wt％、甘露醇的存在量为约87wt％、有色氧化铁的存在量为约0.5wt％、阿斯巴甜的存在量为约0.5wt％、香味剂的存在量为约2wt％和硬脂酸镁的存在量为约1wt％。
20.根据权利要求18所述的咀嚼片剂，该片剂进一步包含十二烷基硫酸钠。
21.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，包括使孟鲁司特或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂组合，其中所述赋形剂选自稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂或助流剂中的至少一种，前提是该药学上可接受的赋形剂不是微晶纤维素。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，为评估每种药学上可接受的赋形剂在稳定的孟鲁司特药物组合物中的适用性，首先对所述赋型剂进行测试。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物通过湿法制粒制备。
24.根据权利要求21所述的方法，该方法包含用干混法将孟鲁司特钠、乳糖单水合物、羟丙基纤维素、淀粉、十二烷基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁共混，然后将共混的成分压缩成片剂形式。
25.根据权利21所述的方法，该方法包含制备孟鲁司特钠、羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、甘露醇、有色氧化铁、阿斯巴甜、十二烷基硫酸钠和香味剂的混合物；用湿法制粒方法粒化所述混合物；将粒化的混合物与硬脂酸镁共混以形成共混物；将所述共混物压缩成咀嚼片剂。
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101773481A (zh) * 2010-01-09 2010-07-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片
CN102085187A (zh) * 2011-01-27 2011-06-08 海南美大制药有限公司 孟鲁司特钠脂质体固体制剂
CN103239450A (zh) * 2012-02-07 2013-08-14 齐鲁制药有限公司 一种能快速溶出、稳定的孟鲁司特钠口服固体制剂及其制备方法
CN103720672A (zh) * 2014-01-26 2014-04-16 新疆特丰药业股份有限公司 孟鲁司特钠咀嚼片及其粉末直接压片制备方法
WO2014101115A1 (zh) * 2012-12-26 2014-07-03 深圳致君制药有限公司 一种孟鲁司特钠片组合物及其制备方法
CN104168892A (zh) * 2011-12-26 2014-11-26 Sk化学公司 用于口腔施用的含有孟鲁司特或其可药用盐的膜
CN104649968A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津汉瑞药业有限公司 一种孟鲁司特钠倍半水合物化合物
CN104666266A (zh) * 2015-03-23 2015-06-03 王菊明 一种含有孟鲁司特钠的固体口服制剂及其制备方法
CN105616368A (zh) * 2016-01-22 2016-06-01 山东新时代药业有限公司 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法
CN106491556A (zh) * 2016-10-21 2017-03-15 江苏阿尔法药业有限公司 一种稳定的孟鲁司特钠肠溶微丸
CN109833302A (zh) * 2017-11-29 2019-06-04 扬子江药业集团有限公司 一种稳定的孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法
CN110045049A (zh) * 2018-01-17 2019-07-23 天津药物研究院有限公司 一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法
CN110448537A (zh) * 2013-06-06 2019-11-15 菲布罗根有限公司 Hif羟化酶抑制剂的药物制剂
CN110787139A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种孟鲁司特钠药物组合物

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080287456A1 (en) * 2004-05-28 2008-11-20 Imaginot Pty Ltd Oral Therapeutic Compound Delivery System
JP2009517346A (ja) 2005-11-28 2009-04-30 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 治療用化合物の経口送達系
JP2009526047A (ja) * 2006-02-09 2009-07-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド モンテルカストナトリウムの安定な医薬製剤
WO2008039472A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use
US20100292251A1 (en) * 2008-01-07 2010-11-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Montelukast benzhydryl piperazine salts and process for preparation thereof
CN102046202A (zh) * 2008-03-26 2011-05-04 塔罗制药北美有限公司 用于口服药剂的稳定脂质组合物
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
KR101445671B1 (ko) * 2010-02-26 2014-09-29 도레이 카부시키가이샤 피복 고형 제제
TR201009398A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları
TR201009394A2 (tr) 2010-11-11 2012-06-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş montelukast formülasyonları.
WO2012066401A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Lupin Limited Stable oral pharmaceutical compositions of montelukast
KR101077468B1 (ko) 2011-03-04 2011-11-07 (주)차바이오앤디오스텍 안정한 경구용 속용 필름 제제
KR101278572B1 (ko) * 2011-10-18 2013-06-25 주식회사 네비팜 류코트리엔 길항제와 에피나스틴의 복합제제
WO2013077829A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Mahmut Bilgic Water-soluble pharmaceutical granules
EP2716279A1 (en) 2012-10-04 2014-04-09 Lamda UK Ltd. Oral solutions containing leukotriene antagonists
CN103494781B (zh) * 2013-08-30 2014-10-29 哈药集团技术中心 一种孟鲁司特钠咀嚼片处方及其制备工艺
CN104644605A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津汉瑞药业有限公司 一种含孟鲁司特钠的稳定的胶囊制剂及其制备方法
JP6488003B2 (ja) * 2014-04-25 2019-03-20 アールピー シーラー テクノロジーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 安定なモンテルカスト溶液
JP6489435B2 (ja) * 2015-04-20 2019-03-27 高田製薬株式会社 モンテルカストナトリウム顆粒製剤
JP2017001989A (ja) * 2015-06-11 2017-01-05 ニプロ株式会社 医薬組成物の製造方法及び医薬組成物
CN106474080A (zh) * 2016-09-24 2017-03-08 万特制药(海南)有限公司 一种孟鲁斯特纳口崩片及其制备方法
CN110721166A (zh) * 2018-07-16 2020-01-24 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法
CN110731947A (zh) * 2018-07-18 2020-01-31 北京万全德众医药生物技术有限公司 孟鲁司特钠口崩片的制备方法
CN111110679A (zh) * 2018-10-31 2020-05-08 长春海悦药业股份有限公司 一种含有孟鲁司特钠的药物组合物
CN111249238A (zh) * 2020-01-19 2020-06-09 安徽省先锋制药有限公司 一种孟鲁司特钠颗粒制剂方法
KR20230025062A (ko) 2021-08-13 2023-02-21 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 결정형 몬테루카스트를 포함하는 지속성 현탁 주사제 및 이의 제조방법

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2548675B1 (fr) * 1983-07-06 1987-01-09 Seppic Sa Compositions filmogenes pour enrobage des formes solides de produits pharmaceutiques ou alimentaires et produits obtenus revetus desdites compositions
US4851409A (en) * 1986-02-14 1989-07-25 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted quinoline dioic acids and pharmaceutical compositions
CA1297035C (en) * 1987-12-29 1992-03-10 Warner-Lambert Canada Inc. Chewable, non-gritty calcium citrate tablet
US5565473A (en) * 1990-10-12 1996-10-15 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5856322A (en) * 1990-10-12 1999-01-05 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
TW416948B (en) * 1993-12-28 2001-01-01 Merck & Co Inc Process for the preparation of leukotriene antagonists
US5491077A (en) * 1994-07-20 1996-02-13 Merck & Co., Inc. Microbial method
US5427933A (en) * 1994-07-20 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Reduction of phenylalkyl ketones to the corresponding (S)-hydroxy derivatives using mucor hiemalis IFO 5834
US5750539A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Merck Frosst Canada Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists
US5952347A (en) * 1997-03-13 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Quinoline leukotriene antagonists
US6224907B1 (en) * 1998-03-06 2001-05-01 Alza Corporation Anti-asthma therapy
FR2781152B1 (fr) * 1998-07-20 2001-07-06 Permatec Tech Ag Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation
US20020006433A1 (en) * 1999-04-29 2002-01-17 Nigel P. Davidson Pharmaceutical formulations
MY148466A (en) * 2001-10-26 2013-04-30 Merck Frosst Canada Ltd Granule formulation
US20050107612A1 (en) * 2002-12-30 2005-05-19 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of montelukast and its salts
PT1678139E (pt) * 2003-10-10 2011-11-28 Synhton B V Montelucaste em estado sólido
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
US20050096840A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 Simske Steven J. Navigation routing system and method
WO2005075427A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast sodium polymorphs
EP1708708A1 (en) * 2004-01-30 2006-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast free acid polymorphs
WO2005074893A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Chemagis Ltd. Stable amorphous forms of montelukast sodium
WO2005089761A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Pfizer Limited Combination for treating inflammatory diseases
CA2562009A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Sepracor Inc. (r,r)-formoterol in combination with other pharmacological agents
US7189853B2 (en) * 2004-04-15 2007-03-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-[7-chloro-2-quinolinyl]ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid (Montelukast) and its pharmaceutically acceptable salts
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
CN1287792C (zh) * 2004-08-30 2006-12-06 鲁南制药集团股份有限公司 孟鲁司特钠的分散片剂型
EP1803457A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-04 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition containing montelukast
JP2009526047A (ja) * 2006-02-09 2009-07-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド モンテルカストナトリウムの安定な医薬製剤

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101773481B (zh) * 2010-01-09 2013-01-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片
CN101773481A (zh) * 2010-01-09 2010-07-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片
CN102085187A (zh) * 2011-01-27 2011-06-08 海南美大制药有限公司 孟鲁司特钠脂质体固体制剂
CN104168892A (zh) * 2011-12-26 2014-11-26 Sk化学公司 用于口腔施用的含有孟鲁司特或其可药用盐的膜
CN104168892B (zh) * 2011-12-26 2017-06-30 Sk化学公司 用于口腔施用的含有孟鲁司特或其可药用盐的膜
CN103239450B (zh) * 2012-02-07 2014-11-26 齐鲁制药有限公司 一种能快速溶出、稳定的孟鲁司特钠口服固体制剂及其制备方法
CN103239450A (zh) * 2012-02-07 2013-08-14 齐鲁制药有限公司 一种能快速溶出、稳定的孟鲁司特钠口服固体制剂及其制备方法
WO2014101115A1 (zh) * 2012-12-26 2014-07-03 深圳致君制药有限公司 一种孟鲁司特钠片组合物及其制备方法
CN110448537A (zh) * 2013-06-06 2019-11-15 菲布罗根有限公司 Hif羟化酶抑制剂的药物制剂
CN104649968A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津汉瑞药业有限公司 一种孟鲁司特钠倍半水合物化合物
CN104649968B (zh) * 2013-11-25 2017-03-15 天津汉瑞药业有限公司 一种孟鲁司特钠倍半水合物化合物
CN103720672A (zh) * 2014-01-26 2014-04-16 新疆特丰药业股份有限公司 孟鲁司特钠咀嚼片及其粉末直接压片制备方法
CN104666266B (zh) * 2015-03-23 2017-09-22 曲素欣 一种含有孟鲁司特钠的固体口服制剂及其制备方法
CN104666266A (zh) * 2015-03-23 2015-06-03 王菊明 一种含有孟鲁司特钠的固体口服制剂及其制备方法
CN105616368A (zh) * 2016-01-22 2016-06-01 山东新时代药业有限公司 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法
CN106491556A (zh) * 2016-10-21 2017-03-15 江苏阿尔法药业有限公司 一种稳定的孟鲁司特钠肠溶微丸
CN109833302A (zh) * 2017-11-29 2019-06-04 扬子江药业集团有限公司 一种稳定的孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法
CN110045049A (zh) * 2018-01-17 2019-07-23 天津药物研究院有限公司 一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法
CN110045049B (zh) * 2018-01-17 2021-07-09 天津药物研究院有限公司 一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法
CN110787139A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种孟鲁司特钠药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
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WO2007092031A1 (en) 2007-08-16
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US20070184101A1 (en) 2007-08-09
US20100120848A1 (en) 2010-05-13

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