ES2342727T3 - Formulaciones farmaceuticas estables de montelukast sodico. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica estable en forma de comprimido recubierto de película, que comprende montelukast o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre por lo menos uno de entre diluyente, aglutinante, desintegrante, agente humectante, lubricante o deslizante, a condición de que el excipiente farmacéuticamente aceptable no sea la celulosa microcristalina, en la que la composición farmacéutica se prepara por compresión directa a partir de una mezcla seca.
Description
Formulaciones farmacéuticas estables de
montelukast sódico.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas estables en forma de comprimido recubierto de
película que comprenden montelukast o sales del mismo, y a
procedimientos para prepararlas. Preferentemente, dicha sal es la
sal sódica.
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Aparentemente, el montelukast es un antagonista
selectivo, oralmente activo de los receptores de los leucotrienos
que inhibe el receptor de los cisteinil leucotrienos
CysLT_{1}.
El nombre químico del montelukast sódico es sal
monosódica del ácido
[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanacético.
Se entiende que la sal sódica de montelukast está representada por
la siguiente fórmula estructural:
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La patente US nº 5.565.473 está incluida en el
FDA'S Orange Book para el montelukast sódico. La patente US nº
5.565.473 describe una amplia clase de antagonistas de los
leucotrienos como ``agentes antiasmáticos, antialérgicos,
antiinflamatorios y cicloprotectores representados por una fórmula
química genérica. Patente US nº 5.565.473, col. 2, 1.3 a col. 4,
1.4. El montelukast se encuentra entre los muchos compuestos
representados por dicha fórmula. La patente US nº 5.565.473 también
se refiere a composiciones farmacéuticas de la clase de los
antagonistas de los leucotrienos con esta fórmula con portadores
farmacéuticamente aceptables. Id. en col. 10, II.
42-46.
El documento WO2003/074893 describe montelukast
sódico amorfo y coprecipitados que lo contienen. Dicho documento
también describe composiciones farmacéuticas que lo comprenden.
Actualmente, el montelukast sódico está
comercializado por Merck en forma de comprimidos recubiertos de
película y comprimidos masticables bajo el nombre comercial
Singulair®. Los comprimidos recubiertos de película descritos
contienen montelukast sódico y los ingredientes inactivos
siguientes: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato,
croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio,
dióxido de titanio, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo y
cera de carnauba. Los comprimidos masticables descritos contienen
montelukast sódico y los ingredientes inactivos siguientes:
manitol, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, óxido
férrico rojo, croscarmelosa sódica, aroma de cereza, aspartamo y
estearato de magnesio. Physicians' Desk Reference, 59ª ed.
(2005), p. 2141.
Sin embargo, existe una necesidad en la técnica
de mejorar la estabilidad de las composiciones de montelukast, y
particularmente de las de la sal sódica.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización de la presente
invención comprende una composición farmacéutica estable en forma
de comprimido recubierto de película, que comprende montelukast o
una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable
seleccionado de entre por lo menos uno de entre diluente,
aglutinante, desintegrante, agente humectante, lubricante o
deslizante, a condición de que el excipiente farmacéuticamente
aceptable no sea la celulosa microcristalina, en la que la
composición farmacéutica se prepara por compresión directa a partir
de una mezcla seca.
Preferentemente, dicha sal es el montelukast
sódico.
En una forma de realización de la presente
invención, la composición farmacéutica contiene montelukast sódico
y también el correspondiente sulfóxido de montelukast de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que el correspondiente
sulfóxido de montelukast de fórmula (I) presente en la composición
no aumenta más de 1% en peso con respecto a la cantidad inicial de
montelukast tras el almacenamiento a aproximadamente 40ºC y una
humedad relativa de aproximadamente 75% durante 3
meses.
Preferentemente, el contenido de sulfóxido no
aumenta más de 0,5% en peso con respecto a la cantidad inicial de
montelukast tras el almacenamiento a aproximadamente 40ºC y una
humedad relativa de aproximadamente 75% durante 3 meses. Más
preferentemente, el contenido de sulfóxido no aumenta más de 0,3% en
peso con respecto a la cantidad inicial de montelukast tras el
almacenamiento a aproximadamente 40ºC y una humedad relativa de
aproximadamente 75% durante 3 meses. Todavía más preferentemente, el
contenido de sulfóxido no aumenta más de 0,1% en peso con respecto
a la cantidad inicial de montelukast tras el almacenamiento a
aproximadamente 40ºC y una humedad relativa de aproximadamente 75%
durante 3 meses.
En otra forma de realización de la presente
invención, la composición farmacéutica comprende montelukast
sódico.
En otra forma de realización de la presente
invención, inmediatamente después de la preparación de la
composición farmacéutica, el correspondiente sulfóxido está
presente en una cantidad no superior a 0,2% en peso de
montelukast.
Los comprimidos recubiertos de película pueden
comprender la composición farmacéutica y un agente de recubrimiento,
a condición de que dicho agente de recubrimiento no sea la celulosa
microcristalina. Preferentemente, los comprimidos recubiertos de
película comprenden montelukast sódico, lactosa monohidrato,
hidroxipropilcelulosa, almidón, glicolato sódico de almidón,
estearato de magnesio y un recubrimiento. El recubrimiento se puede
preparar a partir de una mezcla en polvo comercializada para
preparar suspensiones de recubrimiento, tal como Opadry®. Opadry®,
disponible a través de Colorcon, contiene hidroxipropilcelulosa,
hipromelosa, dióxido de titanio y óxido de hierro. Más
preferentemente, el comprimido recubierto de película comprende
aproximadamente un 5% en peso de montelukast sódico,
aproximadamente un 62% en peso de lactosa, aproximadamente un 2% en
peso de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente un 18% en peso de
almidón, aproximadamente un 9% en peso de glicolato sódico de
almidón, aproximadamente un 1% en peso de estearato de magnesio y
aproximadamente un 3% en peso de Opadry®. El experto en la materia
apreciará que el recubrimiento se puede preparar a partir de los
elementos constituyentes en lugar de a partir de la preparación
premezclada y disponible comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de montelukast están expuestas
a degradación durante su preparación y almacenamiento. Se cree que
el montelukast se degrada en su correspondiente sulfóxido. El
sulfóxido es una impureza inactiva que reduce la dosis efectiva de
montelukast cuando se administra a un paciente. La presente
invención soluciona este problema proporcionando composiciones de
montelukast estables a esta degradación.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se defina de otro modo, el término "sulfóxido
correspondiente" se refiere a montelukast o a una sal del mismo,
en el que el grupo sulfuro en posición \beta con respecto al
grupo ciclopropano se ha oxidado a grupo sulfóxido, por ejemplo
sulfóxido de fórmula (I), en el que la sal de montelukast es
montelukast sódico y presenta la fórmula:
Tal como se utiliza en la presente memoria con
respecto a composiciones farmacéuticas, a menos que se defina de
otro modo, el término "estable" se refiere a que que la
cantidad de sulfóxido correspondiente comprendido en el montelukast
en la composición farmacéutica empaquetada no aumenta más de 1% en
peso con respecto a la cantidad inicial de montelukast tras el
almacenamiento a aproximadamente 40ºC y una humedad relativa de
aproximadamente 75% durante 3 meses. Preferentemente, el contenido
de sulfóxido correspondiente no aumenta más de 0,5% en peso con
respecto a la cantidad inicial de montelukast tras el almacenamiento
a aproximadamente 40ºC y una humedad relativa de aproximadamente
75% durante 3 meses. Más preferentemente, el contenido de sulfóxido
correspondiente no aumenta más de 0,3% en peso con respecto a la
cantidad inicial de montelukast tras el almacenamiento a
aproximadamente 40ºC y una humedad relativa de aproximadamente 75%
durante 3 meses. Todavía más preferentemente, el contenido de
sulfóxido correspondiente no aumenta más de 0,1% en peso con
respecto a la cantidad inicial de montelukast tras el
almacenamiento a aproximadamente 40ºC y una humedad relativa de
aproximadamente 75% durante 3 meses.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se defina de otro modo, el término "condiciones de
almacenamiento aceleradas" se refiere al almacenamiento de
montelukast a aproximadamente 40ºC y a una humedad relativa de
aproximadamente 75% durante 3 meses.
Tal como se utiliza en la presente memoria, a
menos que se defina de otro modo, el término "inmediatamente tras
la preparación" aplicado a las formulaciones se refiere al hecho
de que el tiempo transcurrido desde la preparación de la
formulación no supera las 48 horas.
Se llevaron a cabo ensayos comparativos con
montelukast sódico con el fin de determinar las condiciones que
provocan la degradación del montelukast sódico hacia el sulfóxido
correspondiente. Se prepararon composiciones de montelukast sódico
y cada uno de los excipientes de los comprimidos según la técnica
anterior y se sometieron a condiciones de almacenamiento forzado.
La cantidad del correspondiente sulfóxido presente en cada una de
las composiciones se midió mediante cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) antes y después del almacenamiento. Se puso de
manifiesto que la cantidad de sulfóxido correspondiente en la
composición aumenta en más del 250% en presencia de celulosa
microcristalina durante el periodo de almacenamiento.
Sin limitarse a la teoría, se cree que la baja
estabilidad de las composiciones de montelukast según la técnica
anterior se puede atribuir a la presencia de la celulosa
microcristalina. La celulosa microcristalina puede contener
peróxido, que puede catalizar la conversión de montelukast en su
correspondiente sulfóxido. Por ejemplo, el montelukast sódico se
puede degradar en el sulfóxido de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización de la presente
invención comprende composiciones farmacéuticas estables en forma
de comprimido recubierto de película, que comprenden montelukast o
una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable
seleccionado de entre por lo menos uno de entre diluyente,
aglutinante, desintegrante, agente humectante o lubricante, a
condición de que el excipiente farmacéuticamente aceptable no sea la
celulosa microcristalina, en la que la composición farmacéutica se
prepara por compresión directa a partir de una mezcla seca.
Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas según la presente
invención comprenden además por lo menos un agente de recubrimiento,
un agente edulcorante, un agente aromatizante, un agente colorante
o un deslizante.
Los diluyentes aumentan la carga de una
composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma de
dosificación farmacéutica que contiene la composición sea más fácil
de manejar para el paciente y para el médico. Los diluyentes
utilizados en la composición incluyen diluyentes comúnmente
utilizados en composiciones farmacéuticas sólidas. Dichos
diluyentes comprenden de manera no limitativa carbonato de calcio,
fosfato de calcio (dibásico o tribásico), sulfato de calcio,
dextratos, dextrina, excipiente dextrosa, fructosa, caolín,
lactitol, lactosa anhídrida, lactosa monohidrato, maltosa, manitol,
sorbitol, sucrosa, almidón, almidón pregelatinizado o talco.
Preferentemente, el diluyente es por lo menos uno de entre lactosa
monohidrato, almidón o manitol. Típicamente, el diluyente está
presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 60% y
aproximadamente 95% en peso de la composición.
Los aglutinantes ayudan a aglutinar el
ingrediente activo y otros excipientes. Los aglutinantes utilizados
en la composición incluyen aglutinantes comúnmente utilizados en
composiciones farmacéuticas sólidas. Dichos aglutinantes comprenden
de manera no limitativa acacia, ácido algínico, carbómero,
carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etilcelulosa, gelatina,
glucosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa, maltosa, metilcelulosa,
povidona, almidón, metilcelulosa u óxido de polietileno.
Preferentemente, el aglutinante es hidroxipropilcelulosa.
Típicamente, el aglutinante está presente en una cantidad
comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente 5% en peso
de la composición.
Los desintegrantes aumentan la velocidad de
disolución de una composición farmacéutica sólida en el cuerpo del
paciente. Los desintegrantes utilizados en la composición incluyen
desintegrantes comúnmente utilizados en composiciones farmacéuticas
sólidas. Los desintegrantes comprenden de manera no limitativa ácido
algínico, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de
potasio, glicolato sódico de almidón y almidón. Preferentemente, el
desintegrante es por lo menos uno de entre glicolato sódico de
almidón o almidón. Típicamente, el desintegrante está presente en
una cantidad comprendida entre aproximadamente 5% y aproximadamente
15% en peso de la composición.
Se añaden agentes humectantes a las
composiciones farmacéuticas para facilitar el procesamiento. Los
agentes humectantes utilizados en la composición incluyen agentes
humectantes comúnmente utilizados en composiciones farmacéuticas
sólidas. Los agentes humectantes utilizados en la composición
comprenden de manera no limitativa laurilsulfato de sodio.
Generalmente, los agentes humectantes adecuados se pueden
seleccionar mediante el procedimiento indicado en el siguiente
ejemplo 1 con el fin de garantizar que no presenten un efecto
adverso excesivo sobre la estabilidad del montelukast.
Se añaden lubricantes a la composición
farmacéutica para una mayor facilidad de procesamiento, con el fin
de prevenir la adhesión al equipo utilizado durante el mismo. Los
lubricantes utilizados en la composición incluyen lubricantes
comúnmente utilizados en composiciones farmacéuticas sólidas. Los
lubricantes utilizados en la composición comprenden de manera no
limitativa estearato de calcio, behenato de glicerilo, estearato de
magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, estearilfumarato de
sodio, ácido esteárico, talco, aceite vegetal, laurilsulfato de
sodio o estearato de zinc. Preferentemente, el lubricante es
estearato de magnesio. Típicamente, el lubricante está presente en
una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,5% y
aproximadamente 2% en peso de la composición.
Los agentes de recubrimiento facilitan la
administración de una composición farmacéutica sólida a un paciente,
haciéndola más fácil de tragar. Los agentes de recubrimiento
utilizados en la composición incluyen agentes de recubrimiento
comúnmente utilizados en composiciones farmacéuticas sólidas. Dichos
agentes de recubrimiento comprenden de manera no limitativa
carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, acetato ftalato
de celulosa, etilcelulosa, gelatina, esmalte farmacéutico,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de
hipromelosa, copolímero de ácido metacrílico, metilcelulosa,
polietilenglicol, acetato ftalato de polivinilo, shellac, sucrosa,
dióxido de titanio, lactosa o cera de carnauba. El recubrimiento
puede contener también un agente colorante. Preferentemente, el
agente colorante es Opadry®, que es un material de recubrimiento
comercializado preparado por Colorcon y contiene
hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, dióxido de titanio y óxido de
hierro. El experto en la materia apreciará que este agente de
recubrimiento se puede preparar a partir de estos ingredientes en
lugar de a partir de la preparación premezclada Opadry®
comercializada sin apartarse del alcance de la presente invención.
Típicamente, el agente de recubrimiento está presente en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente 3%
en peso de la composición.
Los agentes edulcorantes se utilizan para
edulcorar composiciones farmacéuticas. Los agentes edulcorantes
utilizados en la composición incluyen agentes edulcorantes
comúnmente utilizados en composiciones farmacéuticas sólidas. Los
agentes edulcorantes comprenden de manera no limitativa aspartamo,
dextratos, dextrosa, fructosa, manitol, sacarina, sorbitol,
sucralosa, sucrosa, azúcar o jarabe. Preferentemente, el agente
edulcorante es por lo menos uno de entre aspartamo o manitol.
Cuando se utiliza aspartamo, debe ponerse cuidado en utilizar una
cantidad mínima a fin de no provocar una interacción con el
ingrediente activo de los comprimidos masticables según la presente
invención; en consecuencia, dicha cantidad debe ser de
aproximadamente 1 mg por comprimido o inferior. Típicamente, el
agente edulcorante está presente en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 0,5% y aproximadamente 90% en peso de la
composición.
Los agentes aromatizantes convierten en más
agradable la composición farmacéutica para el paciente. Los agentes
aromatizantes utilizados en la composición incluyen agentes
aromatizantes comúnmente utilizados en composiciones farmacéuticas
sólidas. Los agentes aromatizantes utilizados en la presente
composición comprenden de manera no limitativa maltol, vainillina,
vainillina de etilo, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil
maltol, ácido tartárico, menta, aromas frutales artificiales o
naturales. Típicamente, el agente aromatizante está presente en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente 3%
en peso de la composición.
Los agentes colorantes mejoran el aspecto de la
composición farmacéutica y/o facilitan la identificación de la
composición por parte del paciente. Los agentes colorantes
utilizados en la composición incluyen agentes colorantes comúnmente
utilizados en composiciones farmacéuticas sólidas. Los agentes
colorantes utilizados en la composición comprenden de manera no
limitativa caramelo, óxidos férricos (rojo, amarillo o negro), o
colores y lacas orgánicos naturales o sintéticos. Preferentemente,
el agente colorante es óxido férrico. Típicamente, el agente
colorante está presente en una cantidad comprendida entre
aproximadamente 0,1% y aproximadamente 1% en peso de la
composición.
Los deslizantes mejoran la fluidez de una
composición sólida no compactada y mejoran la precisión de la
dosificación. Los deslizantes utilizados en la composición incluyen
deslizantes comúnmente utilizados en composiciones farmacéuticas
sólidas. Los deslizantes utilizados en la composición comprenden de
manera no limitativa dióxido de silicio coloidal, trisilicato de
magnesio, almidón, talco o fosfato de calcio tribásico.
Preferentemente, el deslizante es el dióxido de silicio coloidal.
Típicamente, el deslizante está presente en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 0,3% y aproximadamente 1,5% en peso de la
composición.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, las composiciones farmacéuticas comprenden
montelukast sódico y un excipiente farmacéuticamente aceptable
seleccionado de entre por lo menos uno de entre diluyente,
aglutinante, desintegrante o lubricante, a condición de que el
excipiente farmacéuticamente aceptable no sea la celulosa
microcristalina. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas
según la presente invención comprenden además por lo menos un
agente de recubrimiento, un agente edulcorante, un agente
aromatizante, un agente colorante o un deslizante.
La composición farmacéutica en forma de
comprimido es un comprimido recubierto de película. Preferentemente,
el comprimido recubierto de película comprende montelukast sódico,
diluyente, aglutinante, desintegrante, lubricante y agente de
recubrimiento, con la condición de que dicho comprimido no comprenda
celulosa microcristalina. Más preferentemente, el comprimido
recubierto de película comprende montelukast sódico, lactosa
monohidrato, hidroxipropilcelulosa, almidón, glicolato sódico de
almidón, estearato de magnesio y Opadry®. Todavía más
preferentemente, el comprimido recubierto de película comprende
aproximadamente un 5% en peso de montelukast sódico,
aproximadamente un 62% en peso de lactosa monohidrato,
aproximadamente un 2% en peso de hidroxipropilcelulosa,
aproximadamente un 18% en peso de almidón, aproximadamente un 9% en
peso de glicolato sódico de almidón, aproximadamente un 1% en peso
de estearato de magnesio y aproximadamente un 3% en peso de
Opadry®.
Aunque la utilización de los excipientes
mencionados debe proporcionar a composiciones estables, puede
existir variabilidad dentro de los grados y tipos de excipientes
comercialmente disponibles, y en las impurezas que pueden estar
presentes en un excipiente procedente de una fuente particular. Un
protocolo de ensayo similar al descrito en el ejemplo 1 puede
determinar si un excipiente particular es una fuente de
inestabilidad.
Las formas de dosificación farmacéuticas sólidas
según la presente invención se preparan por compresión directa de
la formulación en comprimidos.
Típicamente, los comprimidos recubiertos de
película se preparan por mezcla en seco. Por ejemplo, la composición
mezclada de los ingredientes activos y excipientes se puede
compactar hasta obtener un bloque o una lámina y a continuación
molerse hasta obtener gránulos compactos. A continuación, dichos
gránulos compactos se pueden comprimir hasta obtener un comprimido,
típicamente con la adición de un lubricante.
Preferentemente, el montelukast sódico se mezcla
con diluyentes y aglutinantes con el fin de formar una mezcla. A
continuación se añade a la mezcla el desintegrante y se mezcla. A
continuación se añade a la mezcla el lubricante y se mezcla. La
mezcla se comprime hasta obtener comprimidos y se recubre con un
agente de recubrimiento con el fin de formar comprimidos
recubiertos de película.
A partir de la descripción de la presente
invención haciendo referencia a determinadas formas de realización
preferidas, otras formas de realización resultarán evidentes para el
experto en la materia a partir de la presente descripción. La
invención se define además haciendo referencia a los ejemplos
siguientes, que describen con mayor detalle procedimientos para la
preparación y evaluación de las composiciones farmacéuticas de
montelukast. Resultará evidente para los expertos en la materia que
se pueden introducir muchas modificaciones, tanto en los materiales
como los procedimientos, sin apartarse del alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon mezclas de muestra de montelukast
sódico y cada uno de los excipientes individuales. La composición
de cada una de las muestras se indica en las tablas 1a y 1b. Cada
muestra se almacenó a 55ºC durante 48 horas. El porcentaje en peso
de sulfóxido de fórmula (I) relativo al montelukast sódico en cada
muestra se midió a las 0 horas y a las 48 horas mediante HPLC. Se
llevó a cabo la HPLC en una columna analítica
Beta-Basic C18 (150 x 4,6 mm I.D.) empaquetada con
partículas de 5 \mum de diámetro (Thermo Election Corporation).
La fase móvil era una mezcla de acetonitrilo y KH_{2}PO_{4} 20
mM (60:40), y su velocidad de flujo era de 1,5 ml/min. El detector
UV se ajustó a 225 nm o 281 nm, y la temperatura de la columna fue
de 40ºC. Los resultados se representan en la tabla 1.
Tal como ilustra la tabla 1, la presencia de
celulosa microcristalina en la composición provocó un aumento
sustancial en la cantidad de sulfóxido de fórmula (I) durante el
almacenamiento. La cantidad de sulfóxido de fórmula (I) también
aumentó en presencia de aspartamo, aunque desde el punto de vista
del sabor, el mismo tenga que incluirse en los comprimidos
masticables en una cantidad baja. Típicamente, el aspartamo debe
estar presente en una cantidad no mayor a aproximadamente 1 mg por
comprimido con el fin de alcanzar la estabilidad deseada. También
se puede sustituir manitol por aspartamo con el fin de mejorar la
estabilidad a la vez que se mantiene el sabor. No se observó ningún
cambio sustancial en la cantidad de sulfóxido de fórmula (I) durante
el almacenamiento en presencia de otros excipientes.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Se prepararon comprimidos de 10 mg de una
composición farmacéutica de montelukast sódico mediante un
procedimiento de granulación húmeda. Se mezclaron montelukast
sódico (39,52 g), hidroxipropilcelulosa (15,2 g), crospovidona
(76,0 g) y lactosa (659,68 g). A continuación, la mezcla se granuló
utilizando agua purificada como líquido de granulación con el fin
de formar un granulado. Dicho granulado se secó, trituró y mezcló
con estearato de magnesio (7,6 g) con el fin de formar una mezcla
final. La mezcla final se comprimió hasta obtener los comprimidos
de 10 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una composición farmacéutica de
montelukast sódico mediante un procedimiento de mezcla en seco. Se
preparó una mezcla de montelukast sódico (1.352 g), lactosa
monohidrato (17.303 g) e hidroxipropilcelulosa (520 g). Dicha
mezcla se removió durante 20 minutos con el fin de obtener una
mezcla homogénea. A continuación se añadió almidón (5.200 g) y
glicolato sódico de almidón (2.600 g) a la mezcla y se removió
durante 10 minutos. A continuación, se añadió estearato de magnesio
(325 g) a la mezcla y se removió durante 5 minutos adicionales. La
mezcla se comprimió hasta obtener comprimidos. Dichos comprimidos se
recubrieron con película utilizando Opadry® (780 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una composición farmacéutica de
montelukast sódico mediante un procedimiento de mezcla en seco. Se
preparó una mezcla de montelukast sódico (52 g), lactosa monohidrato
(634 g) e hidroxipropilcelulosa (20 g). Dicha mezcla se removió
durante 20 minutos con el fin de obtener una mezcla homogénea. A
continuación, se añadió almidón (200 g), laurilsulfato de sodio
(31,5 g) y glicolato sódico de almidón (100 g) a la mezcla y se
removió durante 10 minutos. A continuación, se añadió estearato de
magnesio (12,5 g) a la mezcla y se removió durante 5 minutos
adicionales. La mezcla se comprimió hasta obtener comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Se prepararon comprimidos masticables de una
composición farmacéutica de montelukast sódico mediante un
procedimiento de granulación húmeda. Se preparó una mezcla de
montelukast sódico (41,6 g), hidroxipropilcelulosa (40 g),
glicolato sódico de almidón (80 g), manitol (1.490,4 g), colorante
de óxido de hierro (4 g), aspartamo (8 g) y aromatizante (32 g). A
continuación, la mezcla se granuló utilizando agua purificada como
líquido de granulación con el fin de formar un granulado. Dicho
granulado se secó, trituró y mezcló con estearato de magnesio (24
g) con el fin de formar una mezcla. La mezcla se comprimió hasta
obtener comprimidos masticables.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Se prepararon comprimidos masticables de una
composición farmacéutica de montelukast sódico mediante un
procedimiento de compresión directa de mezcla en seco. Se preparó
la mezcla de montelukast sódico (23,4 g), hidroxipropilcelulosa
(22,5 g), glicolato sódico de almidón (45 g), aspartamo (4,5 g),
colorante (4,5 g), manitol (858,6 g) y aromatizante de cereza (18
g), y la mezcla se removió durante 15 minutos. A continuación, se
añadió estearato de magnesio (13,5 g) a la mezcla y se removió
durante 5 minutos adicionales. La mezcla se comprimió hasta obtener
comprimidos masticables.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas preparadas en
los ejemplos 3 y 5 se sometieron a condiciones de almacenamiento
acelerado, es decir, almacenamiento a aproximadamente 40ºC y
aproximadamente un 75% de humedad relativa. El porcentaje en peso
de sulfóxido de fórmula (I) relativo al montelukast sódico en cada
muestra se midió por HPLC inmediatamente después de prepararse las
composiciones y después de 1, 2 y 3 meses en condiciones de
almacenamiento acelerado. Se llevó a cabo HPLC en una columna
analítica YMC-Pack ODS-AQ (100 x 4,6
mm I.D.), empaquetada con partículas con un diámetro de 3 \mum
(YMC SEPARATION TECHNOLOGY). La fase móvil era una mezcla de
acetonitrilo y KH_{2}PO_{4} 20 mM a pH 2,0 (60:40) y su
velocidad de flujo fue de 1,0 ml/min. El detector UV se ajustó a
285 nm y la temperatura de la columna fue de 30ºC. También se
analizaron muestras de Singulair® en las mismas condiciones. Los
resultados se representan en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje en peso de sulfóxido de fórmula
(I) relativo al montelukast sódico en las composiciones
farmacéuticas preparadas en los ejemplos 2 y 6 se midió por HPLC
inmediatamente después de prepararse las composiciones. Se llevó a
cabo HPLC en una columna analítica YMC-Pack
ODS-AQ (100 x 4,6 mm I.D.), empaquetada con
partículas con un diámetro de 3 \mum (YMC SEPARATION TECHNOLOGY).
La fase móvil era una mezcla de acetonitrilo y KH_{2}PO_{4} 20
mM a pH 2,0 (60:40) y su velocidad de flujo fue de 1,0 ml/min. El
detector UV se ajustó a 285 nm y la temperatura de la columna fue
de 30ºC. Los resultados se representan en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se puede observar a partir de los datos
indicados, las formulaciones preparadas por granulación húmeda
(ejemplos 2 y 5) son menos estables que las preparadas a partir de
una mezcla en seco de ingredientes (ejemplos 3 y 6).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Se prepararon comprimidos masticables de una
composición farmacéutica de montelukast sódico mediante un
procedimiento de granulación húmeda. Se preparó una mezcla de
montelukast sódico (42,1 g), hidroxipropilcelulosa (40 g),
glicolato sódico de almidón (96 g), manitol granular (512 g),
colorante de óxido de hierro (4 g), aspartamo (4 g), laurilsulfato
de sodio (14,4 g) y aromatizante (32 g). A continuación, la mezcla
se granuló utilizando agua purificada como líquido de granulación
con el fin de formar un granulado. Dicho granulado se secó, trituró
y mezcló con estearato de magnesio (16 g) con el fin de formar una
mezcla. La mezcla se comprimió hasta obtener comprimidos
masticables.
Claims (18)
1. Composición farmacéutica estable en forma de
comprimido recubierto de película, que comprende montelukast o una
sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable
seleccionado de entre por lo menos uno de entre diluyente,
aglutinante, desintegrante, agente humectante, lubricante o
deslizante, a condición de que el excipiente farmacéuticamente
aceptable no sea la celulosa microcristalina, en la que la
composición farmacéutica se prepara por compresión directa a partir
de una mezcla seca.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición contiene el sulfóxido de
montelukast correspondiente, en la que el sulfóxido de montelukast
correspondiente en la composición no aumenta más de 1% en peso a
partir de la cantidad inicial de montelukast tras el almacenamiento
a aproximadamente 40ºC y una humedad relativa de aproximadamente
75% durante 3 meses.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, en la que la sal es el montelukast sódico y el
sulfóxido correspondiente es el sulfóxido de fórmula (I):
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2 ó 3, en la que la cantidad del sulfóxido de
montelukast correspondiente no aumenta más de 0,5% en peso de la
cantidad inicial de montelukast tras el almacenamiento a
aproximadamente 40ºC y una humedad relativa de aproximadamente 75%
durante 3 meses.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que la cantidad del sulfóxido de montelukast
correspondiente no aumenta más de 0,3% en peso de la cantidad
inicial de montelukast tras el almacenamiento a aproximadamente
40ºC y una humedad relativa de aproximadamente 75% durante 3
meses.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, en la que la cantidad del sulfóxido de montelukast
correspondiente no aumenta más de 0,1% en peso de la cantidad
inicial de montelukast tras el almacenamiento a aproximadamente
40ºC y una humedad relativa de aproximadamente 75% durante 3
meses.
7. Composición farmacéutica en forma de
comprimido recubierto de película que comprende montelukast o una
sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable, a
condición de que el excipiente farmacéuticamente aceptable no sea
la celulosa microcristalina, en la que el correspondiente sulfóxido
de montelukast está presente en una cantidad no superior a 0,2% en
peso de montelukast o una sal del mismo inmediatamente tras la
preparación, en la que la composición farmacéutica se prepara por
compresión directa a partir de una mezcla seca.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el sulfóxido correspondiente está
presente en una cantidad no superior a 0,1% en peso de montelukast
inmediatamente tras la preparación.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7 u 8, en la que la sal es el montelukast sódico y el
sulfóxido correspondiente es el sulfóxido de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
10. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende
un agente humectante.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que dicho agente humectante es el
laurilsulfato de sodio.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la que el comprimido es un
comprimido recubierto de película que comprende además un agente de
recubrimiento, a condición de que dicho agente de recubrimiento no
sea la celulosa microcristalina.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, que comprende montelukast sódico, lactosa
monohidrato, hidroxipropilcelulosa, almidón, glicolato sódico de
almidón y estearato de magnesio.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que el montelukast sódico está presente en
una cantidad de aproximadamente 5% en peso, la lactosa monohidrato
está presente en una cantidad de aproximadamente 62% en peso, la
hidroxipropilcelulosa está presente en una cantidad de
aproximadamente 2% en peso, el almidón está presente en una
cantidad de aproximadamente 18% en peso, el glicolato sódico de
almidón está presente en una cantidad de aproximadamente 9% en
peso, el estearato de magnesio está presente en una cantidad de
aproximadamente 1% en peso, y el agente de recubrimiento está
presente en una cantidad de aproximadamente 3% en peso.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, que comprende montelukast sódico, lactosa
monohidrato, hidroxipropilcelulosa, almidón, laurilsulfato de
sodio, glicolato sódico de almidón y estearato de magnesio.
16. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica en forma de comprimido recubierto de película según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende
combinar montelukast o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo con un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de
entre por lo menos uno de entre diluyente, aglutinante,
desintegrante, agente humectante, lubricante o deslizante, a
condición de que el excipiente farmacéuticamente aceptable no sea
la celulosa microcristalina.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que cada uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables se
somete primeramente a ensayo con el fin de evaluar su idoneidad en
una composición farmacéutica estable de montelukast.
18. Procedimiento según la reivindicación 16
para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación
15, que comprende mezclar montelukast sódico, lactosa monohidrato,
hidroxipropilcelulosa, almidón, laurilsulfato de sodio, glicolato
sódico de almidón y estearato de magnesio en un procedimiento de
mezcla en seco, y comprimir los componentes mezclados en forma de
comprimido.
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