KR101077468B1

KR101077468B1 - 안정한 경구용 속용 필름 제제

Info

Publication number: KR101077468B1
Application number: KR1020110019407A
Authority: KR
Inventors: 정경태; 전창욱; 한유미; 임상민
Original assignee: (주)차바이오앤디오스텍
Priority date: 2011-03-04
Filing date: 2011-03-04
Publication date: 2011-11-07
Also published as: AR085610A1; TW201302248A; WO2012121461A1; UY33935A

Abstract

본원은 안정한 경구용 속용 필름 제제에 관한 것으로서, 상기 제제에 포함된 의학적 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그 외 다양한 의학적 활성 성분들의 분해를 감소시켜 보관시 불순물 함량을 감소시킨 안정한 경구용 속용 필름 제제에 관한 것이다.

Description

안정한 경구용 속용 필름 제제 {STABLE ORODISPERSIBLE FILM FORMULATION}

최근 수명 연장으로 고령 인구의 사회적 구성비율이 증가하고 있는데, 이들 고령자들은 약물 동태학적인 변화뿐만 아니라, 시력, 청력, 기억력 및 육체적 능력이 퇴보된 상태이기 때문에, 적절한 약물 치료가 필요하다. 특히, 일반 정제나 캅셀제를 복용하는 데에 어려움을 겪고 있으며, 이러한 관점에서 고령자들을 위한 경구투여제의 대체 제제가 요구된다.

구강 내에서 쉽게 붕해 또는 용해되는 속용 필름은 물이 없이도 복용할 수 있으므로, 정제나 캅셀제를 복용하기에 어려움을 겪는 노인뿐만 아니라, 어린이, 장애자, 침대에 누워 있는 환자, 그리고 바쁜 현대인들에게도 매우 유용한 제제이다. 노인과 어린이에게 정제 또는 캅셀제의 대용으로 액상 제제 처방이 가능하지만, 액상 제제는 안정성이 떨어지고, 용량이 정확하지 않다는 단점이 있다.

특히, 약물이 구강점막으로 흡수될 경우 간초회통과도 회피할 수 있으므로, 속용 필름은 소화관으로부터 흡수되는 약물들 중에서, 간 대사를 많이 받는 약물들에 대해서도 적용할 수 있다.

예를 들어, 몬테루카스트는 시스테인 류코트리엔(cysteinyl leukotriene) CysLT1 수용체를 억제하는, 선택적이고 경구 활성이 있는 류코트리엔 수용체 안타고니스트이다. 류코트리엔은 기도 근육의 수축과 염증 및 폐 내의 유체 축적에 연관이 있다. 몬테루카스트 나트륨은 천식 및 알레르기성 비염과 같은 호흡기 질환의 치료에 유용한 치료제이다.

몬테루카스트 나트륨의 화학명은 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판 아세트산 모노나트륨 염이다. 몬테루카스트 나트륨은 흡습성이 있고 광학 활성이 있는 백색 내지 미백색 분말이다. 몬테루카스트 나트륨은 메탄올, 에탄올, 및 물에 자유롭게 용해되고, 아세토니트릴에는 실질적으로 불용성이다. 몬테루카스트 나트륨 염의 구조는 하기와 같다:

몬테루카스트는 많은 공급원에서 유래할 수 있는 외래 화합물 또는 불순물을 함유할 수 있으며 이는 미반응 출발 물질, 반응 부산물, 부반응 생성물, 또는 분해 생성물이다. 몬테루카스트 또는 임의 활성 약학 성분 (API)에서 불순물은 바람직하지 못하며, 심한 경우에는 그 API를 함유하는 제제로서 치료되는 환자에게 심지어 유해할 수도 있다.

또한, 활성 약학 성분 중 불순물이 활성 약학 성분 자체의 분해로부터 발생할 수 있고, 이는 보관, 및 화학적 합성을 비롯한 제조공정 동안 순수 활성 약학 성분의 안정성에 관련한 것임이 당업계에 공지되어 있다. 공정 불순물로는 미반응 출발 물질, 출발 물질에 함유된 불순물의 화학적 유도체, 합성 부산물, 및 분해 생성물이 포함된다.

Mahmoud M. Al Omari등의 문헌(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45,2007,465-471)에 의하면 액체 및 고체 상태에서 Monte cis-isomer, Monte S-oxide, Monte dehydro 등의 불순물이 발생하며 산성 또는 중성영역에서 빛에 의한 광분해가 심하고, 65℃ 산성영역에서 특히 불안정하다고 보고되었고, WO 2007/092031 에서는 보관 중에도 일부 불순물인 [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸] 시클로프로판아세트산 S-모노옥시드(이하 "Monte S-oxide"라 칭함)가 증가하는 것으로 보고되고 있다.

몬테루카스트 나트륨 제제는 미국 머크 사에서 개발되어 성인용 10 mg 코팅정과 소아용 4 mg 및 5 mg 츄어블 정제로 제품화되어 시판 중이다. 시판품 중 코팅정의 경우 물 없이 복용하기에 어려운 단점이 있으며, 삼키는 능력이 부족한 노인 및 경구용 제제를 복용하기 힘든 환자의 경우 적용하기가 힘들며, 츄어블 정제의 경우 정제의 기계적 강도가 강하기 때문에 소아 환자가 씹어서 복용하기에는 어려운 단점을 갖고 있다. 이에, 상기한 문제점들이 해결된 몬테루카스트 나트륨 제제의 개발이 요구되고 있다.

본원은, 안정한 경구용 속용 필름 제제에 관한 것으로서, 상기 제제에 포함된 의학적 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그 외 다양한 의학적 활성 성분들의 분해를 감소시켜 보관시 불순물 함량을 감소시킨 안정한 경구용 속용 필름 제제에 관한 것이다.

그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 기술한 과제로 제한되지 않으며, 기술되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본원의 일 측면은, 의학적 활성 성분을 함유하는 안정한 경구용 속용 필름 제제로서, 산화방지제 및 항산화 상승제(synergist)를 동시에 함유하는, 안정한 경구용 속용 필름 제제를 제공할 수 있다. 이러한 본원에 따른 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 상기 제제에 포함된 의학적 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그 외 다양한 의학적 활성 성분들의 분해를 감소시켜 보관시 불순물 함량을 감소시킴으로써 제제의 안정성을 향상시킬 수 있다.

본원에 따른 의학적 활성 성분을 함유하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 산화방지제 및 항산화 상승제(synergist)를 동시에 함유함으로써, 상기 제제에 포함된 의학적 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그 외 다양한 의학적 활성 성분들의 분해를 감소시키고 보관시 불순물 함량을 감소시켜 제제의 안정성을 향상시킬 수 있다. 특히, 몬테루카스트 또는 그의 염을 의학적 활성 성분으로서 함유하는 경우, 상기 본원에 따른 필름 제제를 알카리 영역의 pH 및 적절한 온도 하에서 필름을 제조함으로써 몬테루카스트 또는 그의 염의 불순물 생성을 감소시켜, 안정한 몬테루카스트 구강 붕해 필름 제제를 용이하게 수득할 수 있어 그의 대량 생산이 가능하도록 하고, 불순물 없이 안정하게 장기간 보관할 수 있도록 한다.

도 1은 본원의 일 실시예에 따른 몬테루카스트 구강붕해 필름 10 mg, Singulair 코팅정 10 mg 및 Singulair 츄어블 정제 5 mg의 용출시험 결과를 비교하여 나타낸 그래프이다.

이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 구현예 및 실시예를 상세히 설명한다.

그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 구현예 및 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 또한, 본원 명세서 전체에서, "~ 하는 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.

본원의 일 측면은, 의학적 활성 성분을 함유하는 안정한 경구용 속용 필름 제제로서, 산화방지제 및 항산화 상승제(synergist)를 동시에 함유하는, 안정한 경구용 속용 필름 제제를 제공한다. 이러한 본원에 따른 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 상기 제제에 포함된 의학적 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 그 외 다양한 의학적 활성 성분들의 분해를 감소시키고 보관시 불순물 함량을 감소시켜 제제의 안정성을 향상시킬 수 있다.

일 구현예에 있어서, 상기 산화방지제는 BHA(butylated hydroxyanisole), BHT(butylated hydroxytoluene), 세사몰, 고시폴, 레시틴, 토코페롤류, 프로필갈레이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 항산화 상승제는 인산염, 아스코빈산, 이소아스코빈산, 구연산, 주석산, 인산, 붕산, 염산, 피틴산, 인지방질 및 이들의 조합 등과 같은 산성 화합물 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 인산염은 포타슘디하이드로겐포스페이트, 디포타슘포스페이트 또는 이들의 조합을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 필름 제제는, 0.01 중량% 이상의 상기 산화방지제 및 0.1 중량% 이상의 상기 항산화 상승제를 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 필름 제제는, 0.01 중량% 내지 10 중량%의 상기 산화방지제 및 0.1 중량% 내지 10 중량%의 상기 항산화 상승제를 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 의학적 활성성분은, 본 발명의 속용 필름에 사용되는 의약적 활성성분은 경구투여되는 약리학적 활성성분이면 가능하나, 특히 빠른 용해를 나타냄으로써, 약효를 신속히 나타낼 수 있는 약물이 바람직하다. 예를 들어, 당뇨병치료제; 불면증치료제; 비뇨생식기치료제; 비만치료제; 효소제; 소화성궤양용제; 진해거담제; 피부질환치료제; 항구토제; 항우울제; 항히스타민제; 해열진통소염제; 호르몬제제; 순환기용치료제; 소화기관용치료제; 정신신경용제; 발기부전치료제; 골다공증치료제; 관절염치료제; 간질치료제; 근육이완제; 뇌기능개선제; 정신분열증치료제; 면역억제제; 항생제; 항암제; 항암치료보조제; 백신제; 구강청결제; 빈혈치료제; 변비치료제; 비타민; 영양제; 유산균제제; 종합감기약; 및 건강기능식품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

구체적으로, 상기 의학적 활성성분은, 예를 들어, 트리클로산, 세틸 피리듐클로라이드, 도미펜 브로마이드, 4차암모늄염, 아연화합물, 산귀나린, 플루오라이드, 알렉시딘, 옥토니딘, EDTA, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 디플루니살, 페노프로펜칼슘, 나프록센, 톨메틴나트륨, 인도메타신, 벤조나테이트, 카라미펜, 에디실레이트, 멘톨, 덱스트로메트로판 히드로브로마이드, 크로페디아놀 히드로클로라이드, 디펜히드라민, 슈도에페드린, 페닐에페린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린설페이트, 브롬페니르아민말레이트, 클로르페니르아민말레이트, 카르비녹사민말레이트, 클레마스틴푸마레이트, 덱스클로르페니르아민말레이트, 디펜히드라민히드로클로라이드, 디펜히드라민시트레이트, 디페닐피랄린히드로클로라이드, 독실아민숙시네이트, 프로메타진히드로클로라이드, 피릴아민말레이트, 트리펠렌아민시트레이트, 트리프롤리딘히드로클로라이드, 아크리바스틴, 로라타딘, 브롬페니르아민, 덱스브롬페니르아민, 구아이페네신, 이페칵, 칼슘아이오다이드, 테르핀히드레이트, 로페르아미드, 파모티딘, 라니티딘, 오메프라졸, 란소프라졸, 지방족알콜, 니코틴, 카페인, 스트리키닌, 피크로톡신, 펜틸렌테트라졸, 페니히단토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 카르밤아제핀, 에토숙시미드, 메토숙시미드, 펜숙시미드, 트림메타디온, 디아제팜, 벤조디아제핀, 펜아세미드, 펜에투리드, 아세타졸아미드, 술티암, 브로마이드, 레보도파, 아만타딘, 몰핀, 헤로인, 히드로모르틴, 메토폰, 옥시모르폰, 레보르판올, 코데인, 히드로코돈, 자이코돈, 날노르핀, 날록손, 날트렉손, 살리실레이트. 페닐부타존, 인도메타신, 펜아세틴, 클로르프로마진, 메토트리메프라진, 할로페리돌, 클로자핀, 레세르핀, 이미프라민, 트라닐시프로민, 페넬진, 리듐, 아포모르핀, 실데나필, 타다라필, 바데나필, 온단세트론, 도네피질, 졸피뎀타르타레이트, 그라니세트론, 몬테루카스트, 폴코딘, 부틸스코폴아민, 펜타닐시트레이트, 염산옥시코돈, 염산부프레놀핀, 에시탈로프램옥살레이트, 리바스티그민타르타레이트, 에소메프라졸 마그네슘, 아리피프라졸, 졸미트립탄, 리자트립탄 벤조에이트, 텔미사르탄, 리스페리돈, 벤조카인, 세트리진히드로클로라이드, 밤부테롤 히드로클로라이드, 갈란타민 히드로브로마이드, 르카르니디핀 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 멜록시캄, 톨테리딘타르타레이트 및 독사조신 메실레이트 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 필름 제제는 4O℃에서 상대습도 75% 하에서 6 개월 동안 저장 후에 상기 의학적 활성 성분으로부터 유래된 불순물이 2.7 중량% 이하 또는 1.7 중량% 이하로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 의학적 활성 성분이 몬테루카스트 나트륨이고, 상기 몬테루카스트 나트륨을 의학적 활성성분으로 포함하는 상기 속용 필름 제제가 생물학적 동등성을 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 몬테루카스트 나트륨을 의학적 활성성분으로 포함하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 빛을 차단 또는 빛의 양을 50 Lux 이하로 감소시킨 분위기에서 제조된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 본원에 따른 상기 속용 필름 제제가 상기 의학적 활성성분으로서 몬테루카스트의 염을 포함하는 경우, 상기 항산화 상승제로서 인산염을 포함함으로써, 상기 몬테루카스트의 염의 분해에 기인된 불순물 생성을 억제하는데 특히 효과적일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에 있어서, 본원에 따른 상기 속용 필름 제제가 상기 의학적 활성성분이 몬테루카스트의 염을 포함하는 경우, 상기 인산염은 포타슘디하이드로겐포스페이트, 디포타슘포스페이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 몬테루카스트 나트륨을 의학적 활성성분으로 포함하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 상기 항산화제로서 BHA (butylated hydroxyanisole), BHT(butylated hydroxytoluene) 또는 이들의 조합을 포함함으로써, 상기 몬테루카스트의 염의 분해에 기인된 불순물 생성을 억제하는데 특히 효과적일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 몬테루카스트 나트륨을 의학적 활성성분으로 포함하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 상기 인산염 및 상기 항산화제를 동시에 포함함으로써, 상기 몬테루카스트의 염의 분해에 기인된 불순물 생성을 억제하는데 특히 효과적일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 몬테루카스트 나트륨을 의학적 활성성분으로 포함하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 4O℃에서 상대습도 75% 하에서 6 개월 동안 저장 후에 상기 몬테루카스트로부터 유래된 불순물이 2.7 중량% 이하 또는 1.7 중량% 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 몬테루카스트로부터 유래된 불순물이 몬테루카스트의 설폭사이드, 몬테루카스트의 cis-이성질체, 몬테루카스트의 케토카비놀 또는 이들의 조합을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 몬테루카스트 나트륨을 의학적 활성성분으로 포함하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 4O℃에서 상대습도 75% 하에서 6 개월 동안 저장 후에 몬테루카스트의 설폭사이드가 2.5 중량% 이하 또는 1.5 중량% 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 몬테루카스트 나트륨을 의학적 활성성분으로 포함하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 4O℃에서 상대습도 75% 하에서 6 개월 동안 저장 후에 상기 몬테루카스트의 cis-이성질체가 0.1 중량% 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 몬테루카스트 나트륨을 의학적 활성성분으로 포함하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 4O℃에서 상대습도 75% 하에서 6 개월 동안 저장 후에 상기 몬테루카스트의 케토카비놀이 0.1 중량% 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 빛, 열 및 pH에 불안정한 몬테루카스트 나트륨을 사용해 불순물의 함량이 2.7% 미만인 몬테루카스트 구강붕해 필름 제제를 만들기 위해서는 온도, pH의 조절과 빛의 차단이 필요하다.

일 구현예에 있어서, 상기 몬테루카스트 나트륨을 의학적 활성성분으로 포함하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 하기와 같이 제조될 수 있다. 즉, 빛이 차단된 반응기에서 물 또는 물과 에탄올의 혼합액에 인산염과 같은 항산화 상승제를 용해 또는 분산시키고, pH를 8-10으로 조절한 다음 온도를 30℃ 이하로 조절하고 유화제, 향료, 감미제, 증점제, 보습제, 색소, 이형제 및 항산화제를 순차적으로 첨가한 뒤 몬테루카스트 나트륨을 투입하고 분산이 잘 되도록 충분한 시간 동안 교반시킨다. 몬테루카스트 나트륨이 잘 용해된 후 필름형성제인 수용성 고분자를 넣고 성형하기에 적당한 용액을 제조하며, 이때의 점도는 4,000 - 12,000 CPS인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때 pH가 중성 또는 산성 영역이고 온도가 70℃ 이상에서는 불순물이 다량 발생하므로, pH가 알카리 영역이고 온도가 30℃이하인 조건에서 조액하고 성형한 뒤 빛과 공기가 차단되는 포장을 실시해 보관하면 유연물질의 함량이 2.7% 미만인 몬테루카스트 구강붕해 필름을 제조할 수 있다.

예를 들어, 특히 몬테루카스트-함유 제제의 경우 몬테루카스트로부터 유래된 불순물로서 설폭사이드 (sulfoxide), cis-이성질체(cis-isomer), 및 케토카르비놀(ketocarbinol)을 불순물로서 각각 2.5%, 0.1%, 및 0.1% 이하로 규제하고 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 몬테루카스트의 설폭사이드는, 상기 항산화 상승제로서 인산염을 포함하여 사용함으로써 2.5 중량% 이하로 감소시킬 수 있으며, cis-이성질체의 경우 제조시 빛의 조사량, 즉 Lux의 조절에 의해 0.1 중량% 이하로 감소시킬 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 몬테루카스트-유래의 또 다른 불순물인 케토카르비놀의 경우에는 BHA, BHT과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 0.1 중량% 이하로 감소시킬 수 있다. 특히, 케토카르비놀의 경우 전체 원료 투입량 대비 상기 산화방지제 0.015 중량% 내지 0.02 중량% 사용으로 안정한 속용 필름 제제를 만들 수 있다. 이에 따라, 가속 6개월 보관시 (40℃,RH 75% 조건 하) 상기 몬테루카스트-유래 불순물들의 함량이 규제치 이하로 감소될 수 있다.

본원의 다른 구현예에 있어서, 상기 안정한 경구용 속용 필름 제제가 함유하는 의학적 활성 성분으로서 포함하는 온단세트론 염이 온단세트론 히드로클로라이드이고, 상기 온단세트론 히드로클로라이드를 의학적 활성성분으로 포함하는 속용 필름 제제가 생물학적 동등성을 갖는 것일 수 있다.

본원의 다른 구현예에 있어서, 상기 안정한 경구용 속용 필름 제제가 함유하는 의학적 활성 성분으로서 포함하는 상기 실데나필 염이 실데나필 시트레이트이고, 상기 실데나필 시트레이트를 의학적 활성성분으로 포함하는 속용 필름 제제가 생물학적 동등성을 갖는 것일 수 있다.

일 구현예에 있어서, 상기 의학적 활성성분은 상기 속용 필름 제제의 총중량 기준으로 1 중량% 내지 20 중량%일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 의학적 활성성분이 몬테루카스트 나트륨인 경우, 그의 함량은 상기 속용 필름 제제의 총 중량 기준으로 10 중량% 내지 20 중량%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 의학적 활성 성분을 함유하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 1종 이상의 의학적 활성성분, 상기 산화방지제, 상기 항산화 상승제, 1종 이상의 수용성 고분자, 후미 개선제, 및 맛 차단제로서 1종 이상의 제 1 감미제를 포함하여 필름 형태로 성형된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 후미 개선제는 스테비오사이드계 감미제를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 의학적 활성 성분을 함유하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 상기 속용 필름 제제의 전체 중량 기준으로, 상기 스테비오사이드계 감미제 및 고감미 감미제로서 상기 제 1 감미제를 각각 0.1 내지 10 중량% 함유하고, 상기 스테비오사이드계 감미제 및 제 1 감미제는 1:3 내지 3:1의 비율(w/w)로 함유되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 본원의 상기 속용 필름 제제는 고감미 감미제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 불쾌한 맛을 나타내는 약물과 고감미 감미제로서 상기 제 1 감미제를 물이나 오일에 용해시키고 유화시켜 수용성 고분자 및 기타 첨가제와 혼합하여 속용 필름을 성형한다.

일 구현예에 있어서, 고감미 감미제로서 상기 제 1 감미제는 아스파탐, 아세설팜염, 슈크랄로스, 사카린염, 네오타임, 사이클라메이트염, 타우마틴, 나한과 추출물, 및 감초 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 고감미 감미제를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 바람직하게는 아스파탐, 슈크랄로스, 네오타임, 및 아세설팜 염에서 선택되는 하나 이상의 고감미 감미제를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 감미제의 경시 최대 감미는, 아세설팜 칼륨이 제일 먼저 발현이 되고, 아스파탐, 슈크랄로스, 스테비오사이드의 순으로 최대 감미가 발현된다. 따라서 약물이 구강에서 흡수되고 남았을 때 느껴지는 불쾌한 맛의 제어에는 감미가 늦게 발현되는 스테비오사이드가 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 불쾌한 맛이 강한 약품의 경우에는 후미에서 특히 고미 및 불쾌한 맛이 강하게 느껴지므로, 예를 들어, 전체중량 대비 0.1 내지 10 중량%(w/w)의 스테비오사이드계 감미제 즉, 스테비오사이드 및/또는 이의 유도체를 후미 개선제로서 상기 고감미 감미제로서 제 1 감미제와 병용하면 고미 및 불쾌한 맛을 차폐할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 스테비오사이드의 구체적인 예로는, (주)대평에서 생산되는 스텐비텐라이트(스테비오사이드 98% 이상), 스텐비텐리치 (효소처리 스테비아 100%), 스테비아추출물 REB-A 73%(레바우디오사이드 A 73% 이상) 및 레바텐 97% (레바우디오사이드 A 97% 이상) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기에서, 효소 처리 스테비아는 당전이 효소를 사용하여, 스테비아 추출물에 글루코스를 부가한 제품으로, 스테비오사이드의 고유한 쓴맛을 줄이고, 용해성을 높인 미질 개선품이다. 또한, 레바텐 97%는 스테비아의 감미성분 7가지 중 가장 감미도가 높고, 감미질이 우수한 성분으로서, 스테비아에서 별도의 분리조작을 통해 생산된다.

예를 들어, 상기 수용성 고분자는 필름형성제로서 사용되는 것으로서, 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타아크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도 알긴산, 알긴산 나트륨, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트빈 검, 잔탄 검, 겔란 검 및 아가로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 고분자를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 수용성 고분자는 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 저점도 알긴산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 변성 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 고분자를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예를 들어, 상기 수용성 고분자는 속용 필름 전체중량 대비, 50~90 중량%(w/w), 바람직하게는 60~80 중량%(w/w), 보다 바람직하게는 60~70 중량%(w/w)를 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에 있어서, 상기 의학적 활성 성분을 함유하는 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 충전제, 타액 자극제, 증점제, 가소제, 산미제, 향료, 유화제, 계면활성제, 결합제, 보전제, 착색제, 제 2 감미제, 보습제, 색소, 청량제 및 이형제로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 추가 첨가제 성분들을 자세히 설명하면 다음과 같다.

예를 들어, 상기 충전제는 구강에서 필름이 미끈거리는 특성을 감소시키고, 필름에 골격을 부여하는 역할을 한다. 또한 필름끼리 점착되는 성질도 감소시키며, 끈적거림과 구강에서의 필름의 분해속도와 약물의 용출속도를 조절할 수 있다. 상기 충전제는 속용 필름 전체중량 대비, 1 내지 15 중량%(w/w) 첨가될 수 있다. 상기 충전제의 비제한적 예로서, 미세결정 셀룰로오스, 셀룰로스 중합체, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 석회석 가루, 실리케이트, 점토, 활석, 이산화티타늄 및 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.

예를 들어, 상기 가소제는 필름의 유연성을 조절할 때 사용될 수 있다. 가소제는 속용 필름 전체중량 대비, 0.1 내지 15 중량%(w/w) 첨가될 수 있다. 상기 가소제의 비제한적 예로서, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 수첨물엿, 물엿, 글리세린, 트리아세틴, 글리세롤올레이트, 자당 지방산에스테르 및 중쇄 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.

예를 들어, 상기 제 2 감미제는 상기 필름 제제의 전체중량 기준으로 0.1 내지 10 중량%(w/w) 첨가될 수 있다. 상기 제 2 감미제의 비제한적 예로서, 아스파탐, 아세설팜염, 슈크랄로스, 사카린염, 네오타임, 사이클라메이트염, 타우마틴, 나한과 추출물, 감초 추출물, 스텐비텐라이트(스테비오사이드 98% 이상), 스텐비텐리치 (효소처리 스테비아 100%), 스테비아추출물 REB-A 73%(레바우디오사이드 A 73% 이상) 및 레바텐 97%(레바우디오사이드 A 97% 이상), 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 덱스트린, 알파 사이크로덱스트린, 베타 사이크로덱스트린, 감마 사이크로덱스트린, 메틸 베타 사이크로덱스트린, 하이드록시프로필 베타 사이크로덱스트린, 클러스터 덱스트린, 난소화성덱스트린, 수첨 난소화성덱스트린, 전화당, 과당, 락토스, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 만니톨, 및 트레할로스에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.

예를 들어, 상기 유화제는 글리세린지방산에스테르, 슈크로스지방산에스테르, 레시틴, 효소처리레시틴, 폴리솔르베이트, 솔비탄지방산에스테르 및 프로필렌글리콜지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 따른 상기 안정한 경구용 속용 필름 제제는 또한 산미제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 산미제는 감미제와 함께 맛을 조절하며, 식용 필름이 잘 용해될 수 있도록 침의 발생을 자극하는 역할을 할 수 있다. 상기 산미제는 상기 필름 제제 전체중량 대비, 0.1 내지 10 중량%(w/w) 첨가될 수 있다. 상기 산미제의 비제한적 예로서, 구연산, 사과산, 푸말산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 아디핀산 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.

본원에 따른 상기 안정한 경구용 속용 필름 제제는 또한 향료를 포함할 수 있다. 상기 필름 제제는 구강 내에서 용해시켜 흡수 되는 제품이므로 적절한 향을 가할 필요가 있다. 상기 향료는 천연 향료, 인공향료 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 천연 향료는 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물, 식물의 오일 등일 수 있다. 식물의 오일은 스피어민트오일, 계피오일, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 정향(clove) 오일, 베이(bay) 오일, 백리향(thyme) 오일, 삼나무잎(cedar leaf) 오일, 육두구(nutmeg) 오일, 세이지(sage) 오일 및 아몬드(almond) 오일 등을 포함한다. 또한 인공 향료로는 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 딸기 등의 과일의 인공합성 과일향 및 바닐라, 초코렛, 커피, 코코아, 솔잎, 인삼, 홍삼, 시트러스와 같은 인공 합성향이 사용될 수 있다.

상기 향료의 사용량은 통상 사용되는 향료의 형태, 종류 및 원하는 강도와 같은 다수의 인자에 따라 달라지며, 일반적으로 속용 필름 전체중량 대비, 0.1 내지 15 중량%(w/w) 포함할 수 있다.

상기 오일 형태의 향료는 수용성 물질들과 혼화되도록 하기 위해 유화제를 함께 사용할 수 있다. 유화제는 향료의 종류 및 양에 따라 그 함량이 조절될 수 있으며, 일반적으로 속용 필름 전체중량 대비, 0.1 내지 10 중량%(w/w) 첨가될 수 있다. 비제한적 예로서, 상기 유화제는 글리세린지방산에스테르, 슈크로스지방산에스테르, 레시틴, 효소처리레시틴, 폴리솔르베이트, 솔비탄지방산 에스테르 및 프로필렌글리콜지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.

또한, 본원에 따른 상기 안정한 경구용 속용 필름 제제는 제품에 알맞은 색소를 포함할 수 있다. 상기 색소는 필요에 따라 그 함량을 적절히 조절할 수 있으며, 일반적으로 식용 필름 전체중량 대비, 0.01 내지 10 중량%(w/w) 첨가될 수 있다. 상기 색소는 천연 또는 합성 색소일 수 있다.

본원에 따른 상기 안정한 경구용 속용 필름 제제는 또한 청량제를 추가로 포함할 수 있다. 청량제는 이에 제한되는 것은 아니나. 예를 들어, 상기 청량제는 WS3, WS23 또는 퀘스타이스-엘 일 수 있다. 청량제는 필요에 따라 그 함량을 적절히 조절할 수 있으며, 일반적으로 속용 필름 전체중량 대비, 0.01 내지 5 중량%(w/w) 첨가될 수 있다.

본원에 따른 상기 안정한 경구용 속용 필름 제제는 매우 얇은 막 상태에서, 적절한 범위의 인장 강도와 강인성을 유지하는 박막 필름을 형성하는 것이 바람직할 것이다. 비제한적 예로서, 본원에 따른 상기 안정한 경구용 속용 필름 제제의 두께는 약 20 ㎛ 내지 200 ㎛이고, 바람직하게는 약 40 ㎛ 내지 100 ㎛이다.

이하, 본원에 대하여 실시예를 이용하여 좀더 구체적으로 설명하지만, 본원이 이에 제한되는 것은 아니다.

[ 실시예 ]

이하 실시예 및 비교예에서 사용된 물질들의 명칭 및 구입처는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다:

또한, 이하 실시예 및 비교예에서 HPLC (high performance liquid chromatography)를 이용한 유연물질 분석조건은 하기와 같다:

- 칼럼 : Phenomenex LUNA phenyl-hexyl, 10 cm x 4.6 mm ID, 3 ㎛

- Guard 칼럼 : Phenomenex Phenyl(phenylpropyl), 4 mm x 3.0 ID,

- 유속 : 1.3 ml/min

- 칼럼온도 : 40℃

- 주입량 : 15 ㎕

- 검출기 : 자의부흡광광도계(측정파장 : 255nm)

- 지속시간 : 30분

- 이동상 A : 0.2% 트리플루오로아세트산 수용액

- 이동상 B : 메탄올/아세토니트릴 : 60/40

< 실시예 1>

빛이 차단된 반응기에서 물 256 cc에 포타슘디하이드로겐포스페이트와 디포타슘포스페이트를 용해시키고, 온도를 30℃로 조절한 후 유화제, 향료, 감미제, 색소, 이형제, 증점제, 항산화제를 하기 표 2에 기재된 함량과 같이 순차적으로 첨가하였다. 항산화제로서 BHT와 BHA는 에탄올에 미리 용해시킨 후 투입하였다. 몬테루카스트나트륨을 18.2 g 투입하고 분산이 잘되도록 1 시간 동안 교반시켰다. 몬테루카스트나트륨을 잘 용해시킨 뒤 필름형성제인 풀루란을 첨가하고 성형하기에 적당한 용액(점도 약 7,000 cps)을 제조하였다. 약 80℃의 성형기에서 필름을 성형하고, 가로세로 2.2 cm x 3.7 cm의 크기로 잘라 알루미늄 파우치에 넣고 40℃, RH 75에서 6개월 가속 실험을 실시한 후 함량 및 유연물질을 HPLC를 이용하여 분석을 하였다. 분석결과는 하기 표 3에 기술하였다.

< 실시예 2>

빛이 차단된 반응기에서 물 256 cc에 포타슘디하이드로겐포스페이트와 디포타슘포스페이트를 용해시키고, 온도를 30℃로 조절한 후 유화제, 향료, 감미제, 색소, 이형제, 증점제, 항산화제를 표 2에 기재된 함량과 같이 순차적으로 첨가하였다. BHT와 BHA는 에탄올에 미리 용해시킨 후 투입하였다. 몬테루카스트나트륨을 15 g 투입한 후 분산이 잘되도록 1 시간 교반시켰다. 몬테루카스트나트륨을 잘 용해시킨 뒤 필름형성제인 풀루란을 첨가하고 성형하기에 적당한 용액(점도 약 7,000 cps)을 제조하였다. 약 80℃의 성형기에서 필름을 성형하고, 가로세로 2.2 cm x 3.7 cm의 크기로 잘라 알루미늄 파우치에 넣고 40℃, RH 75에서 6개월 가속 실험을 실시한 후 함량 및 유연물질 분석을 하였다. 분석결과는 하기 표 3에 기술하였다.

< 실시예 3>

빛이 차단된 반응기에서 물 256 cc에 폴리비닐알콜을 첨가하고 1 시간 85℃로 가열시켰다. 30℃로 냉각시킨 후 포타슘디하이드로겐포스페이트와 디포타슘포스페이트를을 용해시키고, 유화제, 향료, 감미제, 색소, 증점제, 이형제, 항산화제를 하기 표 2에 기재된 함량과 같이 순차적으로 첨가하였다. BHT와 BHA는 에탄올에 미리 용해시킨 후 투입하였다. 몬테루카스트나트륨을 16 g 투입하고 분산이 잘되도록 0.5 시간 동안 교반시켰다. 몬테루카스트나트륨을 잘 용해시킨 뒤 필름형성제인 풀루란을 첨가하고 성형하기에 적당한 용액(점도 약 7,000 cps)을 제조하였다. 약 80℃의 성형기에서 필름을 성형하고, 가로세로 2.2 cm x 3.7 cm의 크기로 잘라 알루미늄 파우치에 넣고 40℃, RH 75에서 6개월 가속 실험을 실시한 후 함량 및 유연물질 분석을 하였다. 분석결과는 하기 표 3에 기술하였다.

< 실시예 4>

빛이 차단된 반응기에서 물 300 cc에 폴리비닐알콜을 넣고 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 30℃로 냉각시킨 후 포타슘디하이드로겐포스페이트와 디포타슘포스페이트를 용해시키고, 유화제, 향료, 감미제, 색소, 증점제, 이형제, 항산화제를 하기 표 2에 기재된 함량과 같이 순차적으로 첨가하였다. BHT와 BHA는 에탄올에 미리 용해시킨 후 투입하였다. 몬테루카스트나트륨을 16 g 투입한 후 분산이 잘되도록 0.5시간 동안 교반시켰다. 몬테루카스트나트륨을 잘 용해시킨 뒤 필름형성제인 HPMC을 넣고 성형하기에 적당한 용액(점도 약 7,000 cps)을 제조하였다. 약 80℃의 성형기에서 필름을 성형하고, 가로세로 2.2 cm x 3.7 cm의 크기로 잘라 알루미늄 파우치에 넣고 40℃, RH 75에서 6개월 가속 실험을 실시한 후 함량 및 유연물질 분석을 하였다. 분석결과는 하기 표 3에 기술하였다.

< 비교예 1>

빛이 차단된 반응기에서 물 256 cc에 인산을 용해시키고, pH를 9로 조절한 다음 온도를 70℃로 조절하고 유화제, 향료, 감미제, 보습제, 색소, 충전제, 이형제를 하기 표 2에 기재된 함량으로 순차적으로 첨가한 뒤 몬테루카스트나트륨을11.44 g 투입한 후 분산이 잘되도록 1 시간 동안 교반시켰다. 몬테루카스트나트륨을 잘 용해시킨 뒤 필름형성제인 풀루란을 넣고 성형하기에 적당한 용액를 제조하였다. 이때의 점도는 7,000 cps 이였다. 약 80℃의 성형기에서 필름을 성형하고, 가로세로 2.2 cm x 3.7 cm의 크기로 잘라 알루미늄 파우치에 넣고 40℃, RH 75에서 6개월 가속 실험을 실시한 후 함량 및 유연물질 분석을 하였다. 분석결과는 표 3에 기술하였다.

< 비교예 2>

빛이 차단된 반응기에서 물 256 cc에 포타슘디하이드로겐포스페이트와 디포타슘포스페이트를 용해시켰다. 온도를 30℃로 조절하고 유화제, 향료, 감미제, 보습제, 색소, 증점제, 이형제를 하기 표 2에 기재된 함량과 같이 순차적으로 첨가한 뒤 몬테루카스트나트륨을 18.2 g 투입하고 분산이 잘되도록 1 시간 교반시켰다. 몬테루카스트나트륨을 잘 용해시킨 뒤 필름형성제인 풀루란을 넣고 성형하기에 적당한 용액(점도 약 7,000 cps)을 제조하였다. 약 80℃의 성형기에서 필름을 성형하고, 가로세로 2.2 cm x 3.7 cm의 크기로 잘라 알루미늄 파우치에 넣고 40℃, RH 75에서 6개월 가속 실험을 실시한 후 함량 및 유연물질 분석을 하였다. 분석결과는 하기 표 3에 기술하였다.

< 비교예 3>

빛이 차단된 반응기에서 물 256 cc에 포타슘디하이드로겐포스페이트와 디포타슘포스페이트를 용해시키고, 온도를 30℃로 조절한 후 유화제, 향료, 감미제, 보습제, 색소, 증점제, 이형제를 하기 표 2에 기재된 함량과 같이 순차적으로 첨가하였다. 몬테루카스트나트륨을 18.2 g 투입한 후 분산이 잘되도록 1 시간 동안 교반시켰다. 몬테루카스트나트륨을 잘 용해시킨 뒤 필름형성제인 풀루란을 첨가하고 성형하기에 적당한 용액(점도 약 7,000 cps)을 제조하였다. 약 80℃의 성형기에서 필름을 성형하고, 가로세로 2.2 cm x 3.7 cm의 크기로 잘라 알루미늄 파우치에 넣고 40℃, RH 75에서 6개월 가속 실험을 실시한 후 함량 및 유연물질 분석을 하였다. 분석결과는 하기 표 3에 기술하였다.

< 비교예 4>

빛이 차단된 반응기에서 물 256 cc에 포타슘디하이드로겐포스페이트와 디포타슘포스페이트를을 용해시키고, 온도를 30℃로 조절한 후 유화제, 향료, 감미제, 보습제, 색소, 이형제, 증점제, 항산화제를 하기 표 2에 기재된 함량과 같이 순차적으로 첨가하였다. 항산화제로서 BHT와 BHA는 에탄올에 미리 녹인 후 투입하였다. 몬테루카스트나트륨을 18.2 g 투입한 후 분산이 잘되도록 1 시간 동안 교반시켰다. 몬테루카스트나트륨을 잘 용해시킨 뒤 필름형성제인 풀루란을 첨가하고 성형하기에 적당한 용액(점도 약 7,000 cps)을 제조하였다. 약 80℃의 성형기에서 필름을 성형하고, 가로세로 2.2 cm x 3.7 cm의 크기로 잘라 알루미늄 파우치에 넣고 40℃, RH 75에서 6개월 가속 실험을 실시한 후 함량 및 유연물질 분석을 하였다. 분석결과는 하기 표 3에 기술하였다.

상기 표 3에서 나타낸 바와 같이, 포타슘디하이드로겐포스페이트 및/또는 디포타슘포스페이트 등의 인산염 및 산화방지제로서 BHA 및/또는 BHT를 모두 포함하는 경우, 6 개월 가속실험(40℃, RH 75%)에서도 불순물(유연물질들)의 함량이 규제치 이하로 조절됨을 확인할 수 있었다.

< 실험예 1>

실시예 3의 조건에 따라 제조한 10 mg의 몬테루카스트 구강붕해 필름 제제(CHA Bio Montelukast 10 mg OTF), 시판되는 Singulair 10 mg 코팅정 및 Singulair 5 mg 츄어블 정제(Merck, USA)의 비교 용출을 0.5% SDS 용액에서 온도 37℃, rpm=50, 용출액 900ml의 조건에서 패들법으로 실시하였다. 결과는 도 1에 나타냈다. 도 1에서 나타난 바와 같이, 본원의 몬테루카스트 구강붕해 필름 제제가 시판 Singulair 제제와 용출면에서 큰 차이가 없음을 알 수 있다.

이상, 구현예 및 실시예를 들어 본원을 상세하게 설명하였으나, 본원은 상기 구현예 및 실시예들에 한정되지 않으며, 여러 가지 다양한 형태로 변형될 수 있으며, 본원의 기술적 사상 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 많은 변형이 가능함이 명백하다.

Claims

의학적 활성 성분으로서 몬테루카스트의 염을 함유하는 안정한 경구용 속용 필름 제제로서,
BHA(butylated hydroxyanisole), BHT(butylated hydroxytoluene) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함하는 산화방지제, 및 인산염을 포함하는 항산화 상승제(synergist)를 동시에 함유하며,
상기 필름 제제의 총 중량 기준으로, 0.015 중량% 이상의 상기 산화방지제 및 0.1 중량% 이상의 상기 항산화 상승제를 함유하는,
안정한 경구용 속용 필름 제제.
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제 1 항에 있어서,
상기 필름 제제의 총 중량 기준으로, 0.015 중량% 내지 10 중량%의 상기 산화방지제 및 0.1 중량% 내지 10 중량%의 상기 항산화 상승제를 함유하는 것인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 인산염은 포타슘디하이드로겐포스페이트, 디포타슘포스페이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
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제 1 항에 있어서,
4O℃에서 상대습도 75% 하에서 6 개월 동안 저장 후에 상기 몬테루카스트의 염으로부터 유래된 불순물이 2.7 중량% 이하인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 1 항에 있어서,
4O℃에서 상대습도 75% 하에서 6 개월 동안 저장 후에 상기 몬테루카스트의 염으로부터 유래된 불순물이 1.7 중량% 이하인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 몬테루카스트의 염이 몬테루카스트 나트륨이고, 상기 몬테루카스트 나트륨을 의학적 활성성분으로 포함하는 상기 속용 필름 제제가 생물학적 동등성을 갖는 것인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
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제 1 항에 있어서,
상기 안정한 경구용 속용 필름 제제는 빛의 차단 또는 빛의 양을 50 Lux 이하로 감소시킨 분위기에서 제조된 것인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
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제 9 항에 있어서,
상기 몬테루카스트의 염으로부터 유래된 불순물이 몬테루카스트의 설폭사이드, 몬테루카스트의 cis-이성질체, 몬테루카스트의 케토카비놀 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 18 항에 있어서,
4O℃에서 상대습도 75% 하에서 6 개월 동안 저장 후에 상기 몬테루카스트의 설폭사이드가 2.5 중량% 이하인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 18 항에 있어서,
4O℃에서 상대습도 75% 하에서 6 개월 동안 저장 후에 상기 몬테루카스트의 설폭사이드가 1.5 중량% 이하인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 18 항에 있어서,
4O℃에서 상대습도 75% 하에서 6 개월 동안 저장 후에 상기 몬테루카스트의 cis-이성질체가 0.1 중량% 이하인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 18 항에 있어서,
4O℃ 에서 상대습도 75% 하에서 6 개월 동안 저장 후에 상기 몬테루카스트의 케토카비놀이 0.1 중량% 이하인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 11 항에 있어서,
상기 몬테루카스트 나트륨의 함량은 상기 속용 필름 제제의 총중량 기준으로 10 중량% 내지 20 중량%인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 안정한 경구용 속용 필름 제제는, 상기 몬테루카스트의 염, 상기 산화방지제, 상기 항산화 상승제, 1종 이상의 수용성 고분자, 후미 개선제, 및 맛 차단제로서 1종 이상의 제1 감미제를 포함하여 필름 형태로 성형된 것인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 24 항에 있어서,
충전제, 타액 자극제, 증점제, 가소제, 산미제, 향료, 유화제, 계면활성제, 결합제, 보전제, 착색제, 제 2 감미제, 보습제, 색소, 청량제 및 이형제로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 24 항에 있어서,
상기 후미 개선제는 스테비오사이드계 감미제를 포함하는 것인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.
제 24 항에 있어서,
상기 속용 필름 제제의 전체 중량 기준으로, 상기 후미 개선제 및 상기 제 1 감미제를 각각 0.1 내지 10 중량% 함유하고, 상기 후미 개선제 및 제 1 감미제는 1:3 내지 3:1의 비율(w/w)로 함유되는 것인, 안정한 경구용 속용 필름 제제.