JP2016518413A - ニコチンロゼンジ処方物 - Google Patents

Abstract

本発明の態様は、ニコチン活性物質と、少なくとも１種の高粘度な水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーと、少なくとも１種の低粘度な水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーとを含んでなる経口投与用ニコチンロゼンジに向けられる。本発明のロゼンジは、従来のロゼンジより、より安定でありかつより安価である。

Description

本発明の態様は、ニコチン置換療法用製品、特に、ニコチンを含有する経口ロゼンジに向けられる。

紙巻タバコ、葉巻およびパイプタバコなどのタバコ製品の喫煙がその使用者および副流煙に曝された人に深刻な健康リスクを与えることは一般的に知られている。また、噛みタバコ、吐きタバコ(spit tobacco)および嗅ぎタバコなどの無煙形態のタバコの使用がその使用者に深刻な健康リスクを与えることも知られている。さらに、公共の場でのタバコ製品の使用は、ますます制限されまたは社会的に受け入れられなくなりつつある。その結果、喫煙者およびその他のタバコ使用者はしばしば、死に至る可能性のある習慣を断とうと試みる。雇用および社会的環境により喫煙およびその他のタバコの使用がますます制限されつつあることから、使用するタバコの量を減らすことを余儀なくされる人もいる。

タバコの使用の有害な影響はよく知られているが、ニコチン依存の大部分の個人にとって、一般に、紙巻タバコ形態の、ニコチンへの依存を克服することは非常に難しい。この問題は、１つには、ニコチンの持つ強い習慣性と、ニコチン依存となってしまっている身体からニコチンが奪われ始めると起こり得る強いニコチン離脱症状が原因である。実際に、ニコチン依存に打ち勝とうとしている人にとって、ニコチン離脱症状の克服は重大な課題である。

ニコチン離脱症状、特に、ニコチン渇望は、いくつかの形で現れ得る。例えば、やめることを試みた後、喫煙者は、１日を通して中程度のレベルの一定したニコチン渇望を訴えることが研究によって示されている。この渇望は人によって大きすぎる場合があることが分かっており、やめることを試みた個人の中には再発につながり、タバコの使用へ戻ってしまう個人もいる。一定の渇望に加えて、喫煙者は、反復発作性または急性の渇望を経験する場合もある。これらの急性渇望は、喫煙に関連するきっかけに遭遇すること、喫煙道具を目にすること、喫煙中の他人の近くに居ること、または副流煙を吸入することなどの複数の刺激によって誘発され得る。このような反復発作性渇望はまた、個人が効果的な対策を行っていない場合、再発へとつながる可能性もある。

タバコの使用を止めるかまたは低減することを望む人を支援するための試みで、必要とする人にある程度のニコチン渇望の軽減を提供するための取り組みが行われてきた。歴史的には、これらの取り組みは、ニコチン自体の活性および投与に焦点が当てられてきた。このニコチン置換療法(nicotine replacement therapy)（ＮＲＴ）は、喫煙またはその他のタバコの使用をやめた際に多くの個人が遭遇する強烈なニコチン離脱症状に対処する手助けとなる。近年では、ＮＲＴは、米国でもその他の国でも商業化に成功している。このような市販のＮＲＴ提供品としては、ニコチンガム（例えば、米国でGlaxoSmithKline Consumer Healthcareから販売されているニコレット(NICORETTE)（商標）ブランドのガム）およびニコチン経皮パッチ（例えば、GlaxoSmithKline Consumer Healthcareから販売されているニコダーム(NICODERM)（商標）ブランドのパッチ）が挙げられる。

従来のガムおよびパッチＮＲＴ提供品に加えて、最近では、ニコチン含有ロゼンジが米国内外で商業的に導入されている。例えば、ニコレット（商標）ブランドのロゼンジは、代替形式のＮＲＴを個人に提供するものである。Ａｃｈａｒｙａ ｅｔ ａｌ．による米国特許第５，１１０，６０５号明細書は、ポリカルボフィルおよびアルギン酸成分を含んでなるロゼンジ組成物に関するものである。ニコチン含有ロゼンジ処方物の他の例は、限定されるものではないが、Ｓｈａｗによる米国特許第４，９６７，７７３号明細書；Ｓａｎｔｕｓによる米国特許第５，５４９，９０６号明細書；Ｖｅｎｔｏｕｒａｓによる米国特許第６，１８３，７７５号明細書；およびＡｘｅｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．による国際公開第ＷＯ２００７／１０４５７５号を含む複数の刊行物において見出される。同様に、米国特許第５，５９３，６８４号明細書；同第５，７２１，２５７号明細書および同第５，３６２，４９６号明細書（総てＢａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．によるもの）には、ベースラインのニコチン血漿レベルを得るための経皮ニコチン送達と、一時的な渇望を満たすためのニコチンの経粘膜投与との両方を利用する、禁煙のための方法および治療システムが開示されている。

ニコチン含有ロゼンジを含む、ＮＲＴ製品は、多くの欧米市場で一般に受け入れられているが、これらの製品を世界の多くの他の地域に提供するにはいくつかの障害が残っている。これらの欠点の一部としては、例えば、ＮＲＴ製品を製造するためのコストが高いこと、およびより費用効果の高い包装オプション中での安定性の欠如が挙げられる。例えば、天然に存在するポリマーは一部のロゼンジに使用されるが、これにより、製品にコストが加算され、低所得層市場でこれらの製品を販売することが難しくなる。コストに加えて、これらのポリマーはまた、ニコチン活性物質(the nicotine active)に干渉することによって、特に、ニコチン活性物質が例えば、ニコチンポラクリレックスなどの樹脂複合体中に存在する場合に、ニコチンの利用可能性に悪影響を及ぼし得る。従来のポリマーはまた、投与形中の緩衝液と結合し得ることによって、ニコチンの放出が遅くなる。さらに、より安価な包装を使用する場合、従来のロゼンジは許容期間での安定性を欠いている。

従って、現在のＮＲＴロゼンジの上述の欠点の一部または総てをなくすかまたは低減するＮＲＴロゼンジは非常に望ましいものであった。

概要
本発明の１つの実施形態は、ニコチン活性物質と、少なくとも１種の高粘度、水溶性、非イオン性、合成または半合成ポリマーと、少なくとも１種の低粘度、水溶性、非イオン性、合成または半合成ポリマーとを含んでなる、経口投与用ニコチンロゼンジに向けられる。

本発明のもう１つの実施形態は、水溶性、非イオン性、合成または半合成ポリマーを含んでなる顆粒内成分と、ニコチン活性物質、少なくとも１種の高粘度水溶性、非イオン性、合成または半合成ポリマーおよび前記少なくとも１種の低粘度水溶性、非イオン性、合成または半合成ポリマーを含んでなる顆粒外成分とを含んでなる、経口投与用ニコチンロゼンジに向けられる。

さらなる実施形態では、本発明のロゼンジは、（ＵＳＰ Ｉ型装置、バスケット、ｐＨ７．４、３７℃のリン酸緩衝液によって、回転速度１００ｒｐｍの設定で決定した場合に）
１時間の時点で２５〜５０％、
３時間の時点で５０〜９９％、
６時間の時点で７５〜１００％
のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを有する。

１つの実施形態では、本発明のロゼンジは、投与後約１．２時間〜約２時間にニコチンの最高血漿中濃度到達時間中央値（Ｔ_ｍａｘ）を含む。

もう１つの実施形態では、本発明のロゼンジは、投与に基づいて、約１６ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌのニコチンの平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を含む。さらにもう１つの実施形態では、本発明のロゼンジは、平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）１８．６７ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％の間のニコチンの平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を含む。

１つの実施形態では、本発明のロゼンジは、８０〜１００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの間のニコチンの平均曲線下面積（ＡＵＣ_０−１２）をもたらす。さらにもう１つの実施形態では、本発明のロゼンジは、平均曲線下面積（ＡＵＣ_{（０−１２）}）９０ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％の間のニコチンの平均曲線下面積（ＡＵＣ_{（０−１２）}）をもたらす。

さらなる実施形態では、本発明のロゼンジは、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１２ヶ月、または少なくとも２４ヶ月の、二重包装状態における温度４０℃および相対湿度７５％での安定性を有する。

図１は、本発明の実施形態の組成物を示す。 図２は、本発明のロゼンジを作製するための例示的なプロセスを示す。 図３は、対照となるニコレット（商標）オリジナル４ｍｇロゼンジと比較した、本発明の３つの実施形態の溶解速度を示す。 図４は、対照となるニコレット（商標）オリジナル４ｍｇロゼンジと比較した、本発明の３つの実施形態の溶解プロフィールを示す。 図５は、対照となるニコレット（商標）オリジナル４ｍｇロゼンジと比較した、本発明の３つの実施形態の血漿中濃度を示す。 図６は、対照となるニコレット（商標）オリジナル４ｍｇロゼンジと比較した、本発明の３つの実施形態についてのベースライン調整後のニコチンの血漿薬物動態変数を示す。 図７は、対照となるニコレット（商標）オリジナル４ｍｇロゼンジと比較した、本発明の３つの実施形態についてのベースライン調整後のニコチンの血漿薬物動態変数の統計解析を示す。 図８は、本発明の実施形態の安定性試験に使用した様々な包装オプションの表を示す。 図９は、ＡＬＵ／ＡＬＵ包装タイプでの様々な期間にわたる本発明の３つの実施形態の不純物レベルの分析を示す。 図１０は、二重包装タイプでの様々な期間にわたる本発明の３つの実施形態の不純物レベルの分析を示す。 図１１は、三重包装タイプでの様々な期間にわたる本発明の３つの実施形態の不純物レベルの分析を示す。

発明の具体的説明

本明細書において使用する場合、用語「ＰＫ」または「薬物動態」とは、薬物の吸収、分布、代謝、および排泄の検討を指す。

本明細書において使用する場合、用語「平均」は、薬物動態値の前に置かれているとき、特に断りのない限り、患者の集団から測定した薬物動態値の算術平均値を表す（例えば、幾何平均）。

本明細書において使用する場合、用語「Ｃ_ｍａｘ」とは、最高血漿中濃度を指す。

本明細書において使用する場合、用語「Ｃ_ｍｉｎ」とは、薬物が投与された後および第２の用量の投与前に到達した最低血漿中濃度を指す。

本明細書において使用する場合、用語「Ｔ_ｍａｘ」とは、最高血漿中濃度到達時間を指す。

本明細書において使用する場合、用語「ＡＵＣ」とは、濃度−時間曲線の積分値を指す。

本明細書において使用する場合、用語「バイオアベイラビリティー」とは、原薬が医薬投与形から吸収され、作用部位で利用可能になる速度および程度を意味する。

本明細書において使用する場合、用語「生物学的同等性(bioequivalence)」（ＢＥ）とは、適切に設計された試験において同様の条件下で同じモル用量で投与したときに、有効成分が薬物作用部位で利用可能になる速度および程度に有意差がないことである。別の製剤と同じ有効成分を同量で含有するある製剤は、吸収の速度および程度がその既承認製剤との有意差を示さないか、または吸収の程度が有意差を示さず、速度のいかなる差も意図的であるかもしくは医学上重要でないならば、その既承認製剤と生物学的に同等であると考えられる。

米国の生物学的同等性の判定基準は、ＡＵＣ_０−１２およびＣ_ｍａｘの平均値の比の９０％信頼区間が対数変換データの範囲０．８０〜１．２５内に完全にある必要があることである。カナダは、ＡＵＣ_０−１２について米国と同じ判定基準を有しているが、カナダのガイドラインでは、Ｃ_ｍａｘの平均値の比が範囲０．８０〜１．２５内にあることだけが要求される（平均値の比の信頼区間ではない）。

本発明の態様は、ニコチン活性物質と、様々な粘度を有する水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマー類の組合せとを含んでなるロゼンジに向けられる。本出願人は、驚くべきことに、様々な粘度を有する水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマー類の組合せの使用が、天然に存在するポリマーを用いた従来のロゼンジと生物学的に同等であり、かつ従来のロゼンジと比べて重要な利点を有するロゼンジを提供することを認識している。

本明細書において使用する場合、水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーとしては、限定されるものではないが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリアルキレンオキシド、カルボキシアルキルセルロースエステルメタクリレートコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー；ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーを含み得る。例示的なアルキルセルロースとしては、メチルセルロースを含み得る。例示的なヒドロキシアルキルセルロースとしては、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースを含み得る。例示的なヒドロキシアルキルアルキルセルロースとしては、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。例示的なポリアルキレンオキシドとしては、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドを含み得る。水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーとしてはまた、デキストリン、半合成デンプン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、水溶性非イオン性ポリメタクリレートおよびそれらのコポリマー、変性セルロース、変性多糖、非イオン性半合成ガム、非イオン性多糖ならびに／またはそれらの混合物も含み得る。

特定の実施形態では、前記ポリマーは、セルロースエーテル誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースである。もう１つの実施形態では、前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。さらにもう１つの実施形態では、前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣＭ）である。特定の実施形態では、前記ポリマーは、約１０〜約１００μｍの間、または約２０〜約８０μｍの間、または約４０〜約６０μｍの間の平均粒径範囲(average partcicle size range)を有する。

本出願人は、非イオン性ポリマーの使用が、特に、ニコチンが複合体、例えば、ニコチンポラクリレックスなどで存在する場合に、ニコチンのバイオアベイラビリティーを増大させるように見えることを認識している。従来のロゼンジに使用されている、アニオン性ポリマー、例えば、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウムおよびカルシウムポリカルボフィルは、実際に緩衝液を消費し、カチオン性のニコチンと結合して、口内組織からのニコチンの吸収を遅らせる。

しかしながら、非イオン性ポリマーは、緩衝液またはニコチンと複合体を形成せずにニコチンの利用可能性を促進し、安定した微小環境下での吸収のためにニコチンをプロトン付加形態で利用できるようにする。

本発明のロゼンジは、高粘度を有するポリマーと低粘度を有するポリマーとを含有する。特定の実施形態では、高粘度を有するポリマーは、約２，０００ｃｐｓ〜約６，０００ｃｐｓ、または約３，０００ｃｐｓ〜約５，０００ｃｐｓ、または約３，５００ｃｐｓ〜約５，５００ｃｐｓの粘度を有する。１つの実施形態では、高粘度ポリマーは、約４，０００ｃｐｓの粘度を有する。高粘度ポリマーの粘度は、ブルックフィールド型ＬＶモデル、または同等物を使用して決定した。

特定の実施形態では、低粘度を有するポリマーは、約５０ｃｐｓ〜約１５０ｃｐｓ、または約８０ｃｐｓ〜約１００ｃｐｓ、または約９０ｃｐｓ〜約１１０ｃｐｓの粘度を有する。１つの実施形態では、低粘度ポリマーは、約１００ｃｐｓの粘度を有する。低粘度ポリマーの粘度は、毛細管粘度計法９１１を使用して決定した。

高粘度ポリマーの量は、約１重量％〜約２０重量％の間、または約２重量％〜約１０重量％の間、または約３重量％〜約７重量％であり得る。低粘度ポリマーの量は、約１重量％〜約２０重量％の間、または約２重量％〜約１０重量％の間、または約３重量％〜約７重量％であり得る。

本ロゼンジ中の高粘度ポリマーの低粘度ポリマーに対する比率は、本ロゼンジの所望の溶解特性に応じて変動し得る。例えば、ゆっくりと溶解するロゼンジが望まれるならば、高粘度ポリマーの低粘度ポリマーに対する比率は高い方が望まれ得る。しかしながら、迅速に溶解するロゼンジが望まれるならば、高粘度ポリマーの低粘度ポリマーに対する比率は低い方が望まれ得る。特定の実施形態では、高粘度ポリマーと低粘度ポリマーとの比は、約１：５０〜約５０：１の間、または約１：３０〜約３０：１の間、または約１：２０〜約２０：１の間、または約１：１０〜約１０：１の間、または約１：２〜約２：１の間であり得る。

高粘度ポリマーと低粘度ポリマーとの比の最適化によって、改善された溶解特性を有するロゼンジがもたらされることは認識されている。例えば、高粘度ポリマーが多すぎると、ロゼンジごとに溶解プロフィールが大きく異なったロゼンジがもたらされる。加えて、高粘度ポリマーの量がロゼンジ内で一貫していないことがあり、すなわち、高粘度ポリマーがロゼンジ全体に均等に分布していないことがある。ロゼンジに低粘度ポリマーだけを使用する場合、ロゼンジからのニコチンの放出が速すぎることがある。低粘度ポリマーだけを使用して適当な放出を得るためには、多量のポリマーが必要であり得る。この結果として、望ましくないテクスチャー特性を有するより大きな錠剤となる、すなわち、錠剤は、ぬるぬるした舌触りを有し得る。

しかしながら、ロゼンジに高粘度ポリマーと低粘度ポリマーとの組合せを使用する場合、ロゼンジ間の溶解変動は十分に制御することができる。１つの理論に限定されるものではないが、本出願人は、錠剤が溶解媒体に曝されると、低粘度ポリマーは迅速に膨潤し、ゲル層を形成して、ニコチン放出を制御するため、ポリマーマトリックス中の低粘度ポリマーと高粘度ポリマーとの組合せは改善された溶解制御を提供し得ると推測している。低粘度ポリマーがゲル層を形成した後、高粘度ポリマーは膨潤し始め、低粘度ポリマーとともに強いゲルを形成して、ロゼンジからの均一な薬物放出をもたらす。

本発明のＮＲＴロゼンジは、ニコチン活性物質を含む。本明細書において使用する場合、用語「ニコチン活性物質」とは、ニコチン；ニコチンの誘導体、例えば、ニコチン塩およびニコチン複合体；タバコの抽出物または葉；ニコチンと同様の生理学的効果をもたらす任意の化合物または組成物、例えば、ロベリン；ならびにそれらの混合物から選択される１種以上の化合物を指す。多様なニコチン活性物質が当技術分野で周知であり、市販されている。本発明における使用に好適なニコチン活性物質としては、限定されるものではないが、ニコチン一酒石酸塩、ニコチン二酒石酸塩、ニコチン塩酸塩、ニコチン二塩酸塩、ニコチン硫酸塩、ニコチン塩化亜鉛一水和物、ニコチンサリチル酸塩、ニコチン油、シクロデキストリンとのニコチン複合体、ポリマー樹脂、例えば、ニコチンポラクリレックス、およびそれらの混合物が挙げられる。ニコチン活性物質は、遊離塩基形態、カプセル封入形態、イオン化形態および噴霧乾燥形態を含む、当技術分野で周知の１つ以上の異なる物理的形状で使用され得る。

好ましい実施形態では、ニコチン活性物質は、ニコチン樹脂複合体、例えば、ニコチンポラクリレックスである。いくつかの実施形態では、本ロゼンジは、約２ｍｇ〜約５０ｍｇの間のニコチンポラクリレックス、または約５ｍｇ〜約２５ｍｇのニコチンポラクリレックス、または約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのニコチンポラクリレックスを含有する。投与形中のニコチンの量（ポラクリレックス複合体中の樹脂の量を減算する）は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約８ｍｇ、または約２ｍｇ〜約６ｍｇであり得る。１つの実施形態では、本ロゼンジは、約２ｍｇのニコチンを含有する。もう１つの実施形態では、本ロゼンジは、約４ｍｇのニコチンを含有する。

本発明のＮＲＴロゼンジはまた、少なくとも１種のアルカリ性緩衝剤も含有し得る。本発明における使用のために好適なアルカリ性緩衝剤としては、限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムが挙げられる。１つの実施形態では、アルカリ性緩衝剤は、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよびそれらの混合物から選択される。本発明の組成物中に存在する緩衝液の総量は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇであり得る。１つの実施形態では、本発明の組成物中に存在する緩衝液の総量は、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇである。１つの実施形態では、ニコチンポラクリレックスと総緩衝液との重量比は、約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２である。

本発明のロゼンジはまた、少なくとも１種の希釈剤と、矯味剤、酸化防止剤、流動促進剤、および着色剤からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤と、またはそれらの任意の組合せも含み得る。

好適な希釈剤は、例えば、マルチトール、マルトース、フルクトース、グルコース、トレハロース、ソルビトール、スクロース、糖、マンニトール、キシリトール、イソマルト、デキストロース、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリン、エリトリトール、ラクチトール、ポリデキストロースおよびそれらの混合物を含み得る。１つの実施形態では、希釈剤はマンニトールである。１つの実施形態では、希釈剤は、ロゼンジあたり約５００ｍｇ〜約１，１００ｍｇ存在する、もう１つの実施形態では、ロゼンジあたり約７５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ存在する。

好適な矯味剤としては、限定されるものではないが、強化甘味剤(intensive sweetening agents)および／または香味剤が挙げられる。好適な強化甘味剤としては、限定されるものではないが、アスパルテーム、アセスルファムＫ、シクラメートおよびそれらの塩、グリチルリチンおよびそれらの塩、ネオヘスペリジン、スクラロース、サッカリンおよびそれらの塩、タウマチン、ならびにそれらの混合物が挙げられる。好適な香味剤としては、限定されるものではないが、メントール、ペパーミント、ウィンターグリーン、スイートミント、スペアミント、バニリン、チョコレート、コーヒー、シナモン、クローブ、タバコ、柑橘類および果実のフレーバーならびにそれらの混合物が挙げられる。存在する場合、矯味剤は、ロゼンジあたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、またはロゼンジあたり約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの量で存在する。

好適な酸化防止剤としては、限定されるものではないが、安息香酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエンならびにトコフェロールおよびその塩が挙げられる。好適な流動促進剤としては、限定されるものではないが、タルク、コーンスターチ、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、植物油および鉱油、ならびにそれらの混合物が挙げられる。１つの実施形態では、流動促進剤はステアリン酸マグネシウムである。本発明における使用のために好適な着色剤としては、食品および医薬品用途に好適な任意の顔料、染料、レーキまたは天然の食用色素、例えば、ＦＤ＆Ｃ染料およびレーキが挙げられる。

本発明のロゼンジは、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間、または約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇの間、または約１，０００ｍｇ〜約１，３００ｍｇの間の、ロゼンジあたりの総重量を有し得る。１つの実施形態では、ロゼンジあたりの総重量は約１，２００ｍｇである。

本発明のロゼンジは、従来の打錠技術によって圧縮し得る。特定の実施形態では、本ロゼンジは、約２０Ｎ〜約２００Ｎ、または約３０Ｎ〜約１５０Ｎ、または約５０Ｎ〜約１００Ｎの硬度に圧縮され得る。

本発明の特定の態様は、顆粒内成分および顆粒外成分を含んでなるロゼンジに向けられる。処方物を得るための顆粒内成分の使用は、固体投与形、例えば、錠剤および圧縮ロゼンジでは一般的である。典型的には、顆粒内成分（または「マスター顆粒」）は、固体投与形の加工性を向上させ、かつ輸送および取扱い中の摩損度を低減するために準備される。顆粒内成分の不在下で、高レベルの非直打用希釈剤を使用した場合の錠剤またはロゼンジは、加工が困難であるかまたは摩損度の高い製品となり得る。典型的なニコチンロゼンジ処方物、例えば、ニコレット（商標）ロゼンジなどでは、希釈剤および結合剤を、緩衝剤と一緒に造粒して顆粒内成分を形成することが一般的である。その後、活性剤、ならびにその他の任意選択の賦形剤および香味剤が、圧縮前に、顆粒内成分とブレンドされ、これらの従来のロゼンジ処方物の「顆粒外」成分が作られる。

顆粒内成分は、好適な手段、例えば、スラグ化、水性もしくは非水性湿式造粒、流動層造粒、噴霧乾燥またはローラー圧縮などによって形成し得る。１つの実施形態では、顆粒は、粉末ブレンドを形成するために顆粒内成分を好適な造粒機内で混合する湿式造粒法によって形成される。水または好適な溶媒または溶媒混合物を添加し、粉末ブレンドと十分に混合する。この方法では、粉末ブレンドが湿潤した状態になりかつ凝集して顆粒を形成することが可能である。次いで、湿潤顆粒を、従来のトレイ乾燥機内で乾燥させ、その後、一般的に粉砕し、ふるい分けして所望の粒径分布を有する顆粒を得る。もう１つの実施形態では、顆粒は、顆粒内成分を流動層乾燥機内で流動化し、その後、水または好適な溶媒を噴霧する流動層造粒法によって形成される。そのように形成された湿潤顆粒を乾燥させ、その後、一般的に粉砕し、ふるい分けして所望の粒径分布を有する顆粒を得る。もう１つの実施形態では、粉末を造粒して球状の自由流動性顆粒を得るための方法として噴霧造粒が用いられる。噴霧造粒操作では、所望の顆粒内成分を水または好適な溶媒中に懸濁する。この懸濁液を、噴霧器を使用して噴霧乾燥機に噴霧する。そのように噴霧器によって生成された液滴を乾燥させて、顆粒を形成し、これらの顆粒を、その後、一般的に粉砕し、ふるい分けして所望の粒径分布を有する顆粒を得る。さらにもう１つの実施形態では、顆粒の製造のための方法としてローラー圧縮が使用され得る。この方法では、他の所望の顆粒内成分の乾燥ブレンドを、高圧下に保持された１対のローラーに通し、それによって、圧縮粉を圧縮してウェハ状シートを形成し、これらのシートを、その後、一般的に粉砕し、ふるい分けして所望の粒径分布を有する顆粒を得る。この方法において成分の結合特性を増強するために、ローラーへの供給前に少量の水を粉末ブレンドに噴霧することができる。従って、記載した造粒法のいずれかによって得られた顆粒は、さらに加工して錠剤またはロゼンジを得ることができる。

顆粒内成分および顆粒外成分中のポリマーの存在は、２つの別々の機能を果たすことができる。顆粒内成分中のポリマーは、マスター顆粒を形成するための結合剤としての機能を果たし得る。顆粒内成分は、高粘度水溶性の合成もしくは半合成非イオン性ポリマー、低粘度水溶性の合成もしくは半合成非イオン性ポリマー、またはそれらの両方を含み得る。１つの実施形態では、顆粒内成分は、高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーおよび低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーの両方を含有する。高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーの量は、約１重量％〜約２０重量％の間から、または約２重量％〜約１０重量％の間から、または約３重量％および約７重量％からであり得る。低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーの量は、約１重量％〜約２０重量％の間から、または約２重量％〜約１０重量％の間から、または約３重量％および約７重量％からであり得る。１つの実施形態では、顆粒内成分は、約５％の高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーおよび約５％の低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーを含んでなる。

顆粒内成分中の高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーと、低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーとの比は、約１：５０〜約５０：１の間、または約１：３０〜約３０：１の間、または約１：２０〜約２０：１の間、または約１：１０〜約１０：１の間、または約１：２〜約２：１の間であり得る。

顆粒外成分中のポリマーの存在は、溶解調整剤として作用し得る。様々な溶解プロフィールは、高粘度ポリマーと低粘度ポリマーの量および比率を変えることによって達成することができる。顆粒外成分は、高粘度水溶性の合成もしくは半合成非イオン性ポリマー、低粘度水溶性の合成もしくは半合成非イオン性ポリマー、またはそれらの両方を含み得る。１つの実施形態では、顆粒外成分は、低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーを含む。

高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーの量は、約１重量％〜約２０重量％の間、または約２重量％〜約１０重量％の間、または約３重量％〜約７重量％であり得る。

低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーの量は、約１重量％〜約２０重量％の間、または約２重量％〜約１０重量％の間、または約３重量％〜約７重量％であり得る。

１つの実施形態では、顆粒外成分は、約２％の低粘度水溶性の合成もしくは半合成非イオン性ポリマー、または約５％の低粘度水溶性の合成もしくは半合成非イオン性ポリマー、または約１８％の低粘度水溶性の合成もしくは半合成非イオン性ポリマーを含有する。

顆粒内成分中の高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーと低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーとの比は、約１：５０〜約５０：１の間、または約１：３０〜約３０：１の間、または約１：２０〜約２０：１の間、または約１：１０〜約１０：１の間、または約１：２〜約２：１の間であり得る。

ニコチン活性物質は、顆粒内成分、顆粒外成分またはそれらの両方中に存在し得る。１つの実施形態では、ニコチン活性物質は、顆粒外成分中に存在する。アルカリ性緩衝液もまた、顆粒内成分、顆粒外成分またはそれらの両方中に存在し得る。１つの実施形態では、アルカリ性緩衝液は、顆粒外成分中に存在する。もう１つの実施形態では、アルカリ性緩衝液は、顆粒内成分および顆粒外成分中に存在する。

本発明のロゼンジは、（ＵＳＰ ＩＩ型装置、回転パドル、ｐＨ７．４、３７℃のリン酸緩衝液９００ｍｌ使用によって、回転速度７５ｒｐｍの設定で決定した場合に）
１時間の時点で２５〜５０％、
３時間の時点で５０〜９９％、
６時間の時点で７５〜１００％
のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを有し得る。

他の実施形態では、本発明のロゼンジは、（ＵＳＰ ＩＩ型装置、回転パドル、ｐＨ７．４、３７℃のリン酸緩衝液９００ｍｌ使用によって、回転速度７５ｒｐｍの設定で決定した場合に）
１時間の時点で３０〜４０％、
３時間の時点で５０〜７０％、
６時間の時点で９０〜１００％
のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを有し得る。

さらに他の実施形態では、本発明のロゼンジは、（ＵＳＰ Ｉ型装置、バスケット、ｐＨ７．４、３７℃のリン酸緩衝液によって、回転速度１００ｒｐｍの設定で決定した場合に）
１時間の時点で３３〜３７％、
３時間の時点で６５〜７０％、
６時間の時点で９７〜１００％
のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを有し得る。

特定の実施形態では、本発明のロゼンジは、口腔内で以下の溶解プロフィールを有し得る：
１５分の時点で４５〜６０％、
３０分の時点で７０〜８５％、
６０分の時点で９０〜１００％。

もう１つの実施形態では、本発明のロゼンジは、口腔内で以下の溶解プロフィールを有し得る：
１５分の時点で５０〜５５％、
３０分の時点で７５〜８０％、
６０分の時点で９５〜１００％。

１つの実施形態では、本発明のロゼンジの１００％は、口腔内で、約６０分未満、または約５０分未満、または約４５分未満で溶解される。

もう１つの実施形態では、本ロゼンジの少なくとも約５０％は、口腔内で、約３０分未満または約１５分未満で溶解される。

従来のロゼンジと比較した、本発明のロゼンジの重要な利点は、現在のロゼンジの溶解プロフィールは著しく変動し得るが、本ロゼンジは予想外に、現在承認され市販されている従来のロゼンジ、例えば、ニコレット（商標）またはニクイチン(NIQUITIN)（商標）またはニカベイト(NICABATE)（商標）ロゼンジなどとまだ生物学的に同等であるということである。これにより、従来のロゼンジとまだ生物学的に同等である特定の溶解プロフィールを有する投与形を設計する際に処方者により多くの自由度が与えられるため、これは重要である。

本発明のロゼンジは、従来のロゼンジ、例えば、ニコレット（商標）オリジナル４ｍｇロゼンジなどと生物学的に同等であり得る。さらに、本発明の範囲は、本明細書における総ての図に示したデータの生物学的同等性の全範囲を含み、単に手段の実際の比率に限定されるものではないことが意図される。

ｉｎ−ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏ相関関係（ＩＶ／ＩＶＣ）は、ｉｎ ｖｉｖｏでの応答をｉｎ ｖｉｔｒｏデータの関数としてモデリングするための薬物動態モデリングの形態であり、処方物開発における予測ツールとして使用される。ＩＶ／ＩＶＣの目的は、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータから高度に予測可能な方法でｉｎ ｖｉｖｏデータを予測可能かどうか決定することである。ｉｎ ｖｉｖｏでの応答は血漿中の薬物の濃度に依存するが、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータは問題の特定の薬物に対するＵＳＰ溶解試験を使用して決定される。

ＩＶ／ＩＶＣが確立されたならば、それを使用して、所定の薬物の観察されたｉｎ ｖｉｖｏ吸収プロフィールに一致する所望のｉｎ ｖｉｔｒｏプロフィールを決定し得る。ＩＶ／ＩＶＣモデリングは、本発明のロゼンジについて行われており、これらの生物学的研究の結果はｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出とｉｎ ｖｉｖｏ薬物吸収との良好な相関を示している。

生物学的には、本発明の処方物は、標準品とは異なる溶解プロフィールを有し得るが、標準品と同じ（または類似した）ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘを有する。言い換えれば、本発明の処方物は承認されている対照処方物と生物学的に同等である。従って、本発明の範囲は、本明細書における総ての図に示したデータの生物学的同等性の全範囲を含み、単に手段の実際の比率に限定されるものではないことが意図される。

特定の実施形態では、本発明のロゼンジは、投与から約１時間〜約２時間後に、または投与から約１．２時間〜約１．７時間後に、または投与から約１．３時間〜約１．５時間後にニコチンの最高血漿中濃度到達時間中央値（Ｔ_ｍａｘ）を有し得る。

特定の実施形態では、本発明のロゼンジは、約１６ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌ、または約１７ｎｇ／ｍｌ〜約１９ｎｇ／ｍｌのニコチンの平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を有し得る。他の実施形態では、本発明のロゼンジは、平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）１８．６７ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％の間のニコチンの平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を有し得、または現在承認されているニコチンロゼンジ、例えば、ニコレット（商標）オリジナル４ｍｇロゼンジなどの平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）と生物学的に同等である平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を有し得る。

特定の実施形態では、本発明のロゼンジは、８０〜１００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの間、または約８５〜約９５ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの間のニコチンの平均曲線下面積（ＡＵＣ_０−１２）を有し得る。特定の実施形態では、本発明のロゼンジは、平均曲線下面積（ＡＵＣ_{（０−１２）}）９０ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％の間のニコチンの平均曲線下面積（ＡＵＣ_{（０−１２）}）を有し得る。本発明のロゼンジは、現在承認されているニコチンロゼンジ、例えば、ニコレット（商標）オリジナル４ｍｇロゼンジなどの平均曲線下面積（ＡＵＣ_{（０−１２）}）と生物学的に同等である平均曲線下面積（ＡＵＣ_{（０−１２）}）を有し得る。

従来の処方物と比較した、現在のロゼンジのもう１つの利点は、より安価な包装においてより長い期間安定した状態を保つ能力である。ニコチンは、感湿分子であり、取扱いおよび包装の際には注意が必要である。水分は、ニコチンの酸化につながり、三重構造／Ｚｙｍａｘ／Ａｌｕ−Ａｌｕまたはある特別設計の乾燥剤コーティング処理済ＨＤＰＥ容器と比べて防湿性が低い簡易包装、例えば、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／二重構造などによりニコチン製品が包装されている際には酸化物系不純物の生成が起こることが多い。高防湿性オプションは、利用するにはコストが高く、製品コスト全体に影響する。消費者がより少ない財政手段でＮＲＴ製品を利用できるようにしようとすると、これらのコストがあまりにも高い。

本出願人は、本発明のロゼンジは、従来のロゼンジより安価な包装でより安定していることを認識している。例えば、本発明の態様は、二重包装状態において温度４０℃および相対湿度７５％で少なくとも６ヶ月、または少なくとも１２ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間、安定性を有するロゼンジに向けられる。

特定の理論に限定されるものではないが、本出願人は、新規ロゼンジの安定性の増加は、ニコチンがＨＰＭＣの存在下で水に曝される場合、ＨＰＭＣは水の取込みに対して親和性が高いため、ＨＰＭＣが水を吸収し、ニコチンの水への曝露を防ぐという事実に少なくとも部分的に起因すると推測している。水への曝露が減少することによって、酸化が減少し、不純物の生成が減少することになる。

本発明のロゼンジは、タバコ代替品として、およびタバコの使用を低減するかまたは止めるための手段として有用である。本組成物は、タバコの完全なまたは部分的な代用品として用い得、計画されたタバコ低減プログラムの一環として、例えば、タバコの使用を完全に断つ前にタバコの使用を低減しながら、タバコと並行して使用し得る。使用者は、禁煙レジメンの一環として、１日を通して定められた間隔で本発明のロゼンジを摂取し得る。あるいは、使用者は、急性ニコチン渇望に応じて断続的に本発明のロゼンジを摂取し得る。１つの実施形態では、使用者は、渇望の軽減を支援するために、１日を通して、所定の間隔で本発明のロゼンジを摂取し得るだけでなく、断続的にも摂取し得る。

本発明はまた、タバコの使用を低減する方法に関し、その方法は、本発明の組成物を、それを必要とする人に投与することを含む。本発明はまた、ニコチン離脱症状を軽減する方法に関し、その方法は、本発明の組成物を、そのような軽減を必要とする人に投与することを含む。「必要」には、それぞれ、タバコの使用を低減したいまたはニコチン離脱症状を軽減したいという人の願望が含まれることが意図される。ニコチン離脱症状の「軽減」またはタバコの使用の「低減」には、ニコチン離脱症状またはタバコの使用をなくすことが含まれる。

例１−ニコチン含有ロゼンジの調製
ニコチンロゼンジ；図１の成分を有する、プロトタイプＩ、プロトタイプＩＩ、およびプロトタイプＩＩＩを、図２の、下に記載する方法を用いて形成した：
造粒段階
１．マンニトールを、ＨＰＭＣおよびアセスルファムカリウムの顆粒内部分とともに低インペラー速度で１０分間混合し、続いて、精製水の添加を行い、低速チョッパーおよび低速インペラーで混合し、アンペア示度１５〜１７ＡＭＰ（湿式造粒のエンドポイントと考えられる）を達成した。
２．造粒後、ＦＢＤ中での５０〜６０℃での乾燥を、ＬＯＤが２〜２．５％の間になるまで行った。
３．顆粒をふるい分けし、粉砕し、それらをＡＳＴＭメッシュ２０番に通した。
ブレンド段階
４．顆粒外材料、すなわち、ニコチンポラクリレックス（ＮＰＡ）、緩衝液、フレーバー、甘味料と、ＨＰＭＣの顆粒外部分とをＡＳＴＭメッシュ２０番でふるい分けした。
５．顆粒内成分および顆粒外成分をダブルコーンブレンダー中、１２ｒｐｍで３０分間ブレンドした。
潤滑段階
６．次に、ブレンド後の成分をステアリン酸マグネシウムと５分間ブレンドした。
圧縮
８．１２００ｍｇロゼンジを、Ｄツーリング打錠機(D tooling tablet press)で圧縮し、硬度範囲９０±２０Ｎを維持した。この場合、本圧力は１５〜２０ｋＮの間であり、予圧力は１．５〜２．５ｋＮの間であり、摩損度範囲はＮＭＴ０．８％であった。

例２−新規処方物の溶解プロフィールおよび対照との比較
例１で調製したプロトタイプの溶解プロフィールを決定し、市販の対照品（ニコレット（商標）（オリジナル）、４ｍｇニコチンポラクリレックスロゼンジ）の溶解プロフィールと比較した。

この方法は、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）を使用する、ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶解媒体中での６時間の溶解試験からなった。調製したサンプルを、勾配法を用い、アセトニトリル：水酸化アンモニウム／過塩素酸ナトリウムの移動相を使用することによる逆相ＨＰＬＣによって分析した。ニコチンは、２６１ｎｍでのＵＶ検出によって定量した。関連する較正は、外部標準技術を適用することによって行った。この方法の実行時間は６分であった。

溶解データは、図３に見ることができ、プロトタイプＩ、ＩＩ、およびＩＩＩの溶解プロフィールとニコレット（商標）製品との比較は図４に見ることができる。

例３−本発明のニコチンロゼンジの無作為化、クロスオーバー、単回投与薬物動態試験
目的
主要目的
プロトタイプＩ、ＩＩ、およびＩＩＩのＡＵＣ_０−ｔおよびＣ_ｍａｘを国際的に販売されている４ｍｇニコチンロゼンジ（ニコレット（商標）（オリジナル）４ｍｇロゼンジ）と比較すること。
副次的目的
プロトタイプＩ、ＩＩ、およびＩＩＩのＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}、ｔ_ｍａｘ、Ｋ_ｅｌおよびｔ_１／２を国際的に販売されている４ｍｇニコチンロゼンジ（ニコレット（商標）（オリジナル）４ｍｇロゼンジ）と比較すること。
試験中に３種のプロトタイプの安全性を評価すること。

設計／方法
これは、プロトタイプＩ、ＩＩ、およびＩＩＩのロゼンジと、国際的に販売されている４ｍｇニコチンロゼンジ（ニコレット（商標）（オリジナル）４ｍｇロゼンジ）とを、投与後のニコチンの薬物動態について比較するための、絶食健康男性被験者における、無作為化、単一施設、非盲検、単回投与、４期クロスオーバー試験であった。

スクリーニング手順は、本試験への参加に同意した被験者に対して行った。被験者は、４種類の被験治療のそれぞれを、無作為化された順序で受けた：
・４ｍｇニコチンロゼンジの単回投与（プロトタイプＩ）
・４ｍｇニコチンロゼンジの単回投与（プロトタイプＩＩ）
・４ｍｇニコチンロゼンジの単回投与（プロトタイプＩＩＩ）
・４ｍｇニコチンロゼンジの単回投与（ニコレット（商標）（オリジナル）４ｍｇロゼンジ）

試験は、スクリーニング訪問の後、４つの試験セッションをそれぞれ行い、投与後１２時間の採血を行うことからなった。被験者を、各試験セッションの間、試験施設内に約５０時間（投与前３６時間および投与後１４時間）拘束し、その間に薬物動態（ＰＫ）血液サンプルを得た。拘束期間中に喫煙を控えた被験者を、呼気一酸化炭素（ＣＯ）の無作為測定に供し、禁断を確認した。

４つの試験セッションは、各投与間に少なくとも４８時間のウォッシュアウト期間をはさんだ。被験者は、特定の治療セッションでの総てのＰＫ血液サンプルの採取の後１日間の帰宅が許可された。被験者は、翌夕に現場に報告することが求められた。

この期間中、被験者が現場にいないときは、被験者が欲するたびに喫煙が許可された。

有害事象(Adverse Events)（ＡＥ）を被験薬の投与時点から、追跡調査機関を含む試験訪問終了まで記録した。

被験者数（計画時および解析時）
本試験において４０名の被験者を無作為化することを計画した。合計１０２名の被験者をスクリーニングし、４０名の被験者を無作為化し、３７名の被験者が総ての試験訪問を完了した。３名の被験者は、追跡不能（１）および治験実施計画書からの逸脱（２）を理由に試験を完了しなかった。３９名の被験者は、投与を受け、少なくとも１つの治療期間を完了し、安全性およびＰＫ解析に含めた。ＰＫ解析は、ＰＰ集団に基づいた。

選択基準
商業的に製造された紙巻タバコを日常的に吸い、１２ヶ月以上の喫煙歴を有し覚醒から３０分以内に最初の紙巻タバコを吸う、肥満度指数が１９〜２７ｋｇ／ｍ^２の範囲の、本試験に関する書面によるインフォームド・コンセントを提出した、１８〜４５歳の男性被験者（１８歳および４５歳を含む）。

被験薬、用量および投与方法、ロット番号
・被験者１人あたり４ｍｇニコチンロゼンジ（プロトタイプＩ）を単回投与治療として経口投与した（１ロゼンジ ４ｍｇ）。
・被験者１人あたり４ｍｇニコチンロゼンジ（プロトタイプＩＩ）を単回投与治療として経口投与した（１ロゼンジ ４ｍｇ）。
・被験者１人あたり４ｍｇニコチンロゼンジ（プロトタイプＩＩＩ）を単回投与治療として経口投与した（１ロゼンジ ４ｍｇ）。

対照薬、用量および投与方法、ロット番号
・被験者１人あたり４ｍｇニコチンロゼンジ（国際的に販売されている４ｍｇニコチンロゼンジ、ニコレット（商標）オリジナル）を単回投与治療として経口投与した（１ロゼンジ ４ｍｇ）。

治療期間
各被験者に４つ治療総ての単回用量を投与した。

評価基準
有効性
ＡＵＣ_０−ｔおよびＣ_ｍａｘを用いて、各プロトタイプのバイオアベイラビリティーをニコレット（商標）（オリジナル）４ｍｇロゼンジと比較した。比較は、幾何平均の比についての９０％信頼区間を用いて行った。

安全性
有害事象を用いて、被験薬の安全性および忍容性を評価した。

統計的方法
線形混合効果モデルを用い、対数変換した（自然対数）主要評価項目（ベースライン調整後のＡＵＣ_０−ｔおよびＣ_ｍａｘ）を、ＳＡＳのＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤを使用して解析した。モデルは、ランダム効果として被験者の要素を含み、固定効果として処方物（治療）および期間を含んだ。モデルからの残差分散を用いて、被験治療と対照療法間の差についての９０％信頼区間を構築した。次いで、これらを逆変換し（逆対数変換し）、治療幾何平均の比についての点推定値および信頼区間を得た。

Ｔ_ｍａｘは、ウィルコクソン符号付順位検定を用いてノンパラメトリック法によって解析した。処方物間の中央値の差は、Ｈｏｄｇｅｓ ａｎｄ Ｌｅｈｍａｎによる一標本法に基づく中央値の差の９５％信頼性で示された。

ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}は、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０−ｔと同様に解析した。

概要
人口統計の概要
合計３９名の被験者が安全性集団に含まれた。総ての被験者はアジア人男性であった。報告された平均年齢は２８．７歳であった（ＳＤ＝６．４４）。

薬物動態結果
総ての治療についてのベースライン調整後の平均血漿中ニコチン濃度の時間に対する曲線を、図５に示している。

総ての薬物動態パラメーターを図６に要約する。ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}、ＡＵＣ_{０−ｔ ｈｒｓ}、Ｃ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘの統計解析の結果は、図７に示している。

各プロトタイプ（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）の４ｍｇニコチンロゼンジについてのニコチンへの曝露は、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔおよびＡＵＣ_０−∞については、９０％信頼区間(confidence intervals)（ＣＩ）で、対照製品（ニコレット（商標）（オリジナル）４ｍｇロゼンジ）と生物学的に同等であり、全て範囲０．８０〜１．２５内であった（図７）。

最高ニコチン血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）は、プロトタイプＩＩＩでは対照製品と比較して有意に長かった（ｐ＝０．００６３）のに対し、プロトタイプＩおよびＩＩでは対照製品と比較して統計的有意性は認められなかった。各プロトタイプ（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）および対照製品は、１．５時間（中央値）の時点で最高ニコチン血漿中濃度に到達した。プロトタイプＩＩＩに関するＴ_ｍａｘの統計的に有意な結果は、プロトタイプＩＩＩを受けた被験者の大部分では最高ニコチン血漿中濃度への到達がより遅いという事実によるものであった。

安全性結果
この試験において有害事象の報告はなかった。総ての治療は十分に許容された。

結論
３つの試験プロトタイプ４ｍｇニコチンロゼンジは、ＡＵＣ_{（０−ｔ）}およびＣ_ｍａｘに基づいて、ニコレット（商標）４ｍｇロゼンジ（米国販売）と生物学的に同等であった。３つのプロトタイプニコチンロゼンジは、この試験では十分に許容された。

例４−ロゼンジの包装状態での安定性
プロトタイプＩ、ＩＩ、およびＩＩＩを、図８に示した包装オプション中で４０℃および７５％相対湿度で保存した。様々な時点において、サンプルを包装から取り出し、分解生成物（不純物）について分析した。分解生成物の決定は、逆相ＨＰＬＣによって行った。移動相は、１５：８５ アセトニトリル：リン酸カリウム／硝酸ストロンチウム緩衝液とした。ニコチン分解生成物は、ＵＶ検出器を２６１ｎｍで使用する外部標準法により定量した。総ての関連物質、すなわち、コチニン、ミオスミン、（１’Ｓ，２’Ｓ）−ニコチン−１’−Ｎ−オキシド、（１’Ｒ，２’Ｓ）−ニコチン−１’−Ｎ−オキシド、プソイドオキシニコチン、およびノルニコチン／アナタビンを相互に、および他の賦形剤から十分に分離した。この方法は安定性を示す方法であり、特異度、線形性、精密度、正確度、ロバスト性および溶液安定性のような総てのパラメーターについて完全検証されている。総ての化合物についてのＬＯＤ／ＬＯＱ値も定めた。ＡＬＵ ＡＬＵについての安全性結果は図９に示しており、二重構造については図１０に、三重構造については図１１に示している。

安定性試験中に、ＨＰＭＣは、低防湿性パックオプション、例えば、二重構造の状態で不純物生成を制御する役割を果たすことが観察された。処方物中のＨＰＭＣの量を３％から１８％まで増加させた場合には、低防湿性パックオプション中での不純物生成はさらに減少した。

Claims (46)

1. ニコチン活性物質と、
   少なくとも１種の高粘度な水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーと、
   少なくとも１種の低粘度な水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーと
   を含んでなる、経口投与用ニコチンロゼンジ。
2. 高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーと、低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーとの比が、約１：５０〜約５０：１の間である、請求項１に記載のロゼンジ。
3. 高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーと、低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーとの比が、約１：２〜約２：１の間である、請求項２に記載のロゼンジ。
4. 少なくとも１種のアルカリ性緩衝剤をさらに含んでなる、請求項１に記載のロゼンジ。
5. 前記ニコチン活性物質がニコチンポラクリレックスである、請求項１に記載のロゼンジ。
6. 前記高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ、ポリアルキレンオキシド、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載のロゼンジ。
7. 前記低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ、ポリアルキレンオキシド、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載のロゼンジ。
8. 前記高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーが、ブルックフィールド型ＬＶモデル、または同等物によって測定した場合に約２，０００ｃｐｓ〜約６，０００ｃｐｓの間の粘度を有する、請求項１に記載のロゼンジ。
9. 前記低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーが、毛細管粘度計法９１１によって測定した場合に約５０ｃｐｓ〜約１５０ｃｐｓの間の粘度を有する、請求項１に記載のロゼンジ。
10. 前記ヒドロキシアルキルアルキルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項６に記載のロゼンジ。
11. 前記ヒドロキシアルキルアルキルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７に記載のロゼンジ。
12. 前記少なくとも１種のアルカリ性緩衝剤が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムからなる群から選択される、請求項４に記載のロゼンジ。
13. 少なくとも１種の溶解調整剤をさらに含んでなる、請求項１に記載のロゼンジ。
14. 少なくとも１種の希釈剤をさらに含んでなる、請求項１に記載のロゼンジ。
15. 矯味剤、甘味剤、香味剤、キレート化剤、酸化防止剤、流動促進剤、および着色剤からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤をさらに含んでなる、請求項１に記載のロゼンジ。
16. 水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーを含んでなる顆粒内成分と、
    ニコチン活性物質、少なくとも１種の高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーおよび前記少なくとも１種の低粘度水溶性の非イオン性の合成または半合成ポリマーを含んでなる顆粒外成分と
    を含んでなる、経口投与用ニコチンロゼンジ。
17. 高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーと、低粘度水溶性の非イオン性の合成または半合成ポリマーとの比が、約１：５０〜約５０：１の間である、請求項１６に記載のロゼンジ。
18. 高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーと、低粘度水溶性の非イオン性の合成または半合成ポリマーとの比が、約１：２〜約２：１の間である、請求項１７に記載のロゼンジ。
19. 少なくとも１種のアルカリ性緩衝剤をさらに含んでなる、請求項１６に記載のロゼンジ。
20. 前記ニコチン活性物質がニコチンポラクリレックスである、請求項１６に記載のロゼンジ。
21. 前記高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ、ポリアルキレンオキシド、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーからなる群から選択される、請求項１６に記載のロゼンジ。
22. 前記低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ、ポリアルキレンオキシド、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーからなる群から選択される、請求項１６に記載のロゼンジ。
23. 前記高粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーが、ブルックフィールド型ＬＶモデル、または同等物によって測定した場合に約２，０００ｃｐｓ〜約６，０００ｃｐｓの間の粘度を有する、請求項１６に記載のロゼンジ。
24. 前記低粘度水溶性の合成または半合成非イオン性ポリマーが、毛細管粘度計法９１１によって測定した場合に約５０ｃｐｓ〜約１５０ｃｐｓの間の粘度を有する、請求項１６に記載のロゼンジ。
25. 前記ヒドロキシアルキルアルキルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２３に記載のロゼンジ。
26. 前記ヒドロキシアルキルアルキルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２４に記載のロゼンジ。
27. 前記少なくとも１種のアルカリ性緩衝剤が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムからなる群から選択される、請求項１９に記載のロゼンジ。
28. 少なくとも１種の溶解調整剤をさらに含んでなる、請求項１６に記載のロゼンジ。
29. 少なくとも１種の希釈剤をさらに含んでなる、請求項１６に記載のロゼンジ。
30. 矯味剤、甘味剤、香味剤、キレート化剤、酸化防止剤、流動促進剤、および着色剤からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤をさらに含んでなる、請求項１６に記載のロゼンジ。
31. 様々な時点での溶解放出範囲（ＵＳＰ Ｉ型装置、バスケット、ｐＨ７．４、３７℃のリン酸緩衝液によって、回転速度１００ｒｐｍの設定で決定した場合）：
    １時間の時点で２５〜５０％、
    ３時間の時点で５０〜９９％、
    ６時間の時点で７５〜１００％
    からなるｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを有する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載のロゼンジ。
32. 様々な時点での溶解放出範囲（ＵＳＰ Ｉ型装置、バスケット、ｐＨ７．４、３７℃のリン酸緩衝液によって、回転速度１００ｒｐｍの設定で決定した場合）：
    １時間の時点で３０〜４０％、
    ３時間の時点で５０〜７０％、
    ６時間の時点で９０〜１００％
    からなるｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のロゼンジ。
33. 様々な時点での溶解放出範囲（ＵＳＰ Ｉ型装置、バスケット、ｐＨ７．４、３７℃のリン酸緩衝液によって、回転速度１００ｒｐｍの設定で決定した場合）：
    １時間の時点で３３〜３７％、
    ３時間の時点で６５〜７０％、
    ６時間の時点で９７〜１００％
    からなるｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを有する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のロゼンジ。
34. 投与後約１．２時間〜約２時間にニコチンの最高血漿中濃度到達時間中央値（Ｔ_ｍａｘ）を含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のロゼンジ。
35. 投与後約１．３時間〜約１．７時間にニコチンの最高血漿中濃度到達時間中央値（Ｔ_ｍａｘ）を含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のロゼンジ。
36. 投与後約１．３時間〜約１．５時間のニコチンの最高血漿中濃度到達時間中央値（Ｔ_ｍａｘ）を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載のロゼンジ。
37. 投与に基づいて、約１６ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌのニコチン平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のロゼンジ。
38. 投与に基づいて、約１７ｎｇ／ｍｌ〜約１９ｎｇ／ｍｌのニコチンの平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のロゼンジ。
39. 平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）１８．６７ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％の間のニコチンの平均血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のロゼンジ。
40. ８０〜１００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの間のニコチンの平均曲線下面積（ＡＵＣ_{０−１２）}をもたらす、請求項１〜３９のいずれか一項に記載のロゼンジ。
41. ８５〜９５ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの間のニコチンの平均曲線下面積（ＡＵＣ_{０−１２）}をもたらす、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のロゼンジ。
42. 平均曲線下面積（ＡＵＣ_{（０−１２）}）９０ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの８０％〜１２５％の間のニコチンの平均曲線下面積（ＡＵＣ_{（０−１２）}）をもたらす、請求項１〜４１のいずれか一項に記載のロゼンジ。
43. ニコレットオリジナル４ｍｇロゼンジと生物学的に同等である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のロゼンジ。
44. 少なくとも６ヶ月の、二重包装状態における温度４０℃および相対湿度７５％での安定性を有する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のロゼンジ。
45. 少なくとも１２ヶ月間安定している、請求項４４に記載のロゼンジ。
46. 少なくとも２４ヶ月間安定している、請求項４４に記載のロゼンジ。

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