CN105263493A - 烟碱锭剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种供口服给药的烟碱锭剂，其包含：烟碱活性成分；至少一种高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物；及至少一种低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物。本发明锭剂较传统锭剂更稳定且较廉价。

Description

烟碱锭剂
技术领域
本发明涉及烟碱替代疗法产品，且尤其是，含有烟碱的口含锭剂(lozenge)。
背景技术
已知吸入烟草制品，如香烟、雪茄及烟斗烟草，对使用者及暴露在二手烟的人来说，存在严重的健康风险。也已知，使用无烟形式的烟草，如咀嚼烟草、口含烟草及鼻吸烟草，对使用者存在严重的健康风险。而且在公共区域使用烟草制品，逐渐受到限制或不受社会欢迎。因此，吸烟者或其他烟草使用者，常尝试戒除该具有潜在危险的习惯。因工作及社会情势渐趋限制吸烟及使用其他烟草制品，其他的人可能会被迫减少烟草的用量。
虽然已知使用烟草的伤害影响，大部分对烟碱依赖的人，存在很大的困难去克服对烟碱(典型地为香烟形式)的依赖。部分的困难是起因于烟碱本质上的高度成瘾性，及强烈的烟碱戒断症状，当一个人已经养成依赖，当其开始减少体内烟碱就会发生该症状。实质上，克服烟碱的戒断症状，对那些尝试战胜烟碱依赖的人，是最严苛的挑战。
烟碱的戒断症状，尤其是对烟碱的渴望，可以许多方式呈现。例如，研究显示尝试停止使用后，吸食者报告整天有中等程度、持续的烟碱渴望。这个渴望可证明已非一些人能力所能承受，对一些尝试戒除的人，会导致复发并重新使用烟草。除了持续的渴望，吸烟者也可能经历阵发的或急性的渴望。这些急性的渴望会被一些刺激所诱发，如暴露在吸烟相关的信息、看见吸烟用具、靠近其他正在吸烟的人、或吸入二手烟。如果个人未使用有效的对抗方法，这些阵发性的渴望也可能导致复发。
为了协助那些想戒除或减少烟草使用的人，已努力为那些需求者提供一定程度舒缓烟碱渴望的方法。过去，这些方法聚焦在烟碱本身的活性和给药上。这种烟碱替代疗法(NRT)帮助许多正在戒烟或戒除使用其他烟草制品的人，对抗所遇到强烈的烟碱戒断症状。在近几年，NRT在美国及其他地区已成功的商品化，这些商品化的NRT提供包括烟碱口香糖(如在美国由GlaxoSmithKlineConsumerHealthcare公司销售，商品名的口香糖)及烟碱经皮贴片(如GlaxoSmithKlineConsumerHealthcare公司销售，商品名的贴片)。
除了传统口香糖及贴片的NRT供应，近来在美国境内及境外，已商品化引入含有烟碱的锭剂。如商品名锭剂，为人们提供NRT的替代形式。Acharya等人的美国专利5,110,605，涉及包含聚卡波非及藻酸成分的锭剂组成物。其他含有烟碱的锭剂制剂的实例，见于一些公开资料，包括，但不限于Shaw的美国专利4,967,773；Santus的美国专利5,549,906；Ventouras的美国专利6,183,775；Axelsson等人的WO2007/104575。类似地，美国专利5,593,684、5,721,257及5,362,496(均授予Baker等人)揭示戒除吸烟的方法及治疗系统，其中使用经皮吸收的烟碱传输以得到基础的烟碱血浆浓度，及经粘膜给药的烟碱以满足暂时性的渴望。
虽然NRT制品(包括含烟碱的锭剂)在许多西方市场获得大众接受，但将这些制品提供到全球许多其他地区，仍有一些障碍。这些缺点部分包括，如生产NRT制品的高成本及它们在较低成本的包装选项中缺乏稳定性。例如用于一些锭剂的天然存在的聚合物，其增加产品的成本，因此使得这些产品在较不富裕的市场难以销售。除了成本外，这些聚合物也可能通过干扰烟碱活性成分而对烟碱的利用度产生负面影响，尤其是当烟碱活性成分是在树脂复合物中，如，例如尼古丁香糖(nicotinepolacrilex)。在剂型中，传统聚合物也可与缓冲剂结合，导致烟碱较缓慢的释放。而且当使用较廉价的包装时，传统锭剂在可接受期间内缺乏稳定性。
因此，对于可消除或减少目前NRT锭剂一些或全部前述缺点的NTR锭剂有高度需求。
发明内容
本发明的一个实施方案，涉及一种供口服给药的烟碱锭剂，其包含烟碱活性成分；至少一种高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物；及至少一种低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物。
本发明的其他实施方案，涉及一种供口服给药的烟碱锭剂，其包含颗粒内组分，包括水溶性合成或半合成的非离子聚合物；及颗粒外组分，包括烟碱活性成分及至少一种高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物，及至少一种低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物。
在进一步实施方案中本发明的锭剂具有一种体外溶出度(以美国药典I型仪器测定，转篮法，磷酸盐缓冲液，在pH7.4，37℃，设定转速100rpm)：
在1小时25至50％；
在3小时50至99％；
在6小时75至100％。
在一个实施方案中，本发明锭剂包括的达到烟碱最高血浆浓度的中值时间(Tmax)为给药后的约1.2小时至约2小时。
在其他实施方案中，本发明锭剂包括的烟碱平均血浆浓度(Cmax)为约16ng/ml至约20ng/ml，以给药为基准。在又一个实施方案中，本发明锭剂包括的烟碱平均血浆浓度(Cmax)是介于平均血浆浓度(Cmax)18.67ng/ml的80％至125％之间。
在一个实施方案中，本发明锭剂提供的烟碱平均曲线下面积(AUC(0-12))是介于80至100ng*hr/ml之间。在另一个其他实施方案中，本发明锭剂提供烟碱平均曲线下面积(AUC(0-12))是介于平均曲线下面积(AUC(0-12))90ng*hr/ml的80％至125％之间。
在进一步实施方案中，本发明锭剂在Duplex包装中，温度40℃及相对湿度75％下，具有至少6个月、或至少12个月、或至少24个月的稳定性。
附图简述
图1显示本发明实施方案的组合物。
图2显示制造本发明锭剂的例示方法。
图3显示本发明3个实施方案与作为对照品的Original4mg锭剂的溶出速率比较。
图4显示本发明3个实施方案与作为对照品的Original4mg锭剂的溶出度比较。
图5显示本发明3个实施方案与作为对照品的Original4mg锭剂的血浆浓度比较。
图6显示本发明3个实施方案与作为对照品的Original4mg锭剂的基准值校正的烟碱血浆药代动力学变量比较。
图7显示本发明3个实施方案与作为对照品的Original4mg锭剂的基准校正的烟碱血浆药代动力学变量统计分析比较。
图8显示本发明实施方案的供稳定性试验使用的各种包装选项的表格。
图9显示在ALU/ALU包装类型中，本发明3个实施方案经过不同时间的杂质水平分析。
图10显示在Duplex包装类型中，本发明3个实施方案经过不同时间的杂质水平分析。
图11显示在Triplex包装类型中，本发明3个实施方案经过不同时间的杂质水平分析。
发明详述
本文所用术语“PK”或“药代动力学”，是指研究药物的吸收、分布、代谢及排泄。
本文所用术语“平均”，当在药代动力学数值之前时，表示自病人群所得药代动力学数值的算术平均值，除非特别说明(如几何平均值)，。
本文所用术语“Cmax”，是指最高血浆浓度。
本文所用术语“Cmin”，是指给药一个剂量药物后，及在给药第二个剂量前，所达最低血浆浓度。
本文所用术语“Tmax”，是指达到最高血浆浓度的时间。
本文所用术语“AUC”，是指浓度-时间曲线的积分。
本文所用术语“生物利用度”，是指活性药物物质自药物剂型中吸收且在作用位置变成可用的速率及程度。
本文所用术语“生物等效性”(BE)，是指在一个适当设计的研究中，当在相似的条件下给药相同的摩尔剂量时，活性成分在药物作用位置变成可用的速率及程度无显著差异。一个与其他药物产品含有相同量的相同活性成分的药物产品，如果其吸收速率与程度与已批准药物产品并未显示显著差异，或吸收程度未显示显著差异，及任何速率差异是有意为之的或非医疗显著的，则被认为是与已批准药物产品生物等效的。
美国生物等效性的标准是，AUC0-12和Cmax的平均值比例的90％置信区间，应完全介于对数转换数据0.80-1.25范围之间。加拿大AUC0-12具有与美国相同的标准，但加拿大的规范仅需Cmax的平均值比例落于0.80-1.25范围之内(而非平均值比例的置信区间)。
本发明的方面涉及锭剂，其包含烟碱活性成分及具有不同粘度的水溶性合成或半合成的非离子聚合物的组合。申请人出人意料地已确认，将具有不同粘度的水溶性合成或半合成的非离子聚合物的组合提供这样的锭剂，其与使用天然存在聚合物的传统锭剂是生物等效的，且具有较传统锭剂显著的优点。
本文所用水溶性合成或半合成的非离子聚合物可包括但不限制于烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、聚环氧烷(polyalkyleneoxide)、羧基烷基纤维素酯、甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。示例性烷基纤维素可包括甲基纤维素。示例性羟烷基纤维素可包括羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素。示例性羟烷基烷基纤维素可包括羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；示例性聚环氧烷可包括聚环氧乙烷和聚环氧丙烷。水溶性合成或半合成的非离子聚合物也可包括糊精、半合成淀粉、聚羟乙基甲基丙烯酸酯(PHEMA)、水溶性非离子聚甲基丙烯酸酯和它们的共聚物、改性纤维素、改性多糖、非离子半合成胶、非离子多糖和/或其混合物。
在一些实施方案中，聚合物是纤维素醚衍生物，如羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素。在其他实施方案中，聚合物是羟丙基甲基纤维素。在其他实施方案中，聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPCM)。在一些实施方案中，聚合物具有平均粒度介于约10至约100微米之间，或介于约20至约80微米之间，或介于约40至约60微米之间。
申请人已确认，使用非离子聚合物显示可增加烟碱的生物利用度，尤其是当烟碱是在复合物中时，如，例如，尼古丁香糖。阴离子聚合物如被用于传统锭剂的黄原胶、藻酸钠及聚卡波非钙，本质上会消耗缓冲剂，且会结合至烟碱阳离子，而减缓烟碱通过颊组织的吸收。然而非离子聚合物促进烟碱的利用度，而且不会与缓冲剂或烟碱复合，使得烟碱可在缓冲的微环境下，以质子化形式吸收。
本发明的锭剂包含具有高粘度的聚合物及具有低粘度的聚合物。在一些实施方案中，具有高粘度的聚合物的粘度为约2,000cps至约6,000cps，或约3,000cps至约5,000cps，或约3,500cps至约5,500cps。在一个实施方案中，高粘度聚合物具有粘度约4,000cps粘度。高粘度聚合物的粘度是使用Brookfield型LVModel或相当的仪器测定。
在一些实施方案中，具有低粘度的聚合物的粘度为约50cps至约150cps，或约80cps至约100cps，或约90cps至约110cps。在一个实施方案中，低粘度聚合物具有约100cps的粘度。低粘度聚合物的粘度是使用毛细管粘度计方法911测定。
高粘度聚合物的量可介于约1重量％至约20重量％之间，或介于约2重量％至约10重量％之间，介于约3重量％至约7重量％之间。低粘度聚合物的量可介于约1重量％至约20重量％之间，或介于约2重量％至约10重量％之间，约3重量％至约7重量％之间。
在锭剂中高粘度聚合物与低粘度聚合物的比例，可视所期望锭剂的溶出度而异。例如，如需要缓慢溶解的锭剂，则需要高粘度聚合物与低粘度聚合物的较高比例。然而如需要快速溶解的锭剂，则需要高粘度聚合物与低粘度聚合物的较低比例。在一些实施方案中，高粘度聚合物与低粘度聚合物的比例可介于约1:50至约50:1之间，或介于约1:30至约30:1之间，或介于约1:20至约20:1之间，或介于约1:10至约10:1之间，或介于约1:2至约2:1之间。
已经被确认，优化高粘度聚合物与低粘度聚合物的比例，可产生具有改良溶出度的锭剂。例如，太多高粘度聚合物，导致锭剂在不同锭剂之间具有高度可变的溶出度。此外，高粘度聚合物的量，在锭剂内可能不会一致，也就是说，高粘度聚合物可能不会平均地分布在整个锭剂中。如果在锭剂仅使用低粘度聚合物，烟碱可能会太快从锭剂中释放。仅使用低粘度聚合物，要得到适当的释放速率，可能需要大量的聚合物，会导致具有不期望的质地性质的较大片剂，即片剂可能会有粘滑的口感。
然而，如果在锭剂中使用高粘度聚合物与低粘度聚合物的组合，不同锭剂之间的溶出差异可以被良好的控制。虽然无意限制于单一理论，申请人推测在聚合物基质中组合高粘度聚合物与低粘度聚合物，可提供改良的溶出控制，因当锭剂暴露在溶出介质中，低粘度聚合物快速膨胀并形成凝胶层控制烟碱的释放。当低粘度聚合物生成凝胶层后，高粘度聚合物开始膨胀并与低粘度聚合物生成强的凝胶，以提供从锭剂均匀的药物释放。
本发明NRT锭剂包含烟碱活性成分。本文所用，术语“烟碱活性成分”，是指选自以下的一或多种化合物：烟碱；烟碱衍生物，如烟碱盐类及烟碱复合物；烟草萃取物或叶子；任何可产生与烟碱相似生理作用的化合物或组合物，如山梗菜碱，及其混合物。在本领域已知各种烟碱活性成分且是可市售获得的。本文所用适当的烟碱活性成分包括，但不限于，烟碱单酒石酸盐、烟碱双酒石酸盐、烟碱盐酸盐、烟碱二盐酸盐、烟碱硫酸盐、烟碱氯化锌单水合物、烟碱水杨酸盐、烟碱油、烟碱环糊精复合物、聚合物树脂如尼古丁香糖，及其混合物。烟碱活性成分可使用一或多种本领域已知特殊的物理形式，包括游离碱形式、包囊形式、离子化形式及喷雾干燥形式。
在一个优选的实施方案中，烟碱活性成分是一种烟碱树脂复合物，如例如，尼古丁香糖。在一些实施方案中，锭剂含有介于约2毫克至约50毫克之间的尼古丁香糖、或约5毫克至约25毫克的尼古丁香糖、或10毫克至约20毫克的尼古丁香糖。在剂型中烟碱的量(扣除在聚克利复合物中树脂的量)可为约1毫克至约10毫克、或约2毫克至约8毫克、或约2毫克至约6毫克。在一个实施方案中，锭剂含有约2毫克烟碱。在其他实施方案中，锭剂含有约4mg烟碱。
本发明的NRT锭剂也包含至少一种碱性缓冲剂。适合用于本发明的碱性缓冲剂包括，但不限于，碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾及碳酸氢钾。在一个实施方案中，缓冲剂是选自碳酸氢钾、碳酸钠及其混合物。存在本发明组合物中缓冲剂的总量可为约10毫克至约50毫克。在一个实施方案中，存在本发明组合物中缓冲剂的总量是约20毫克至约30毫克。在一个实施方案中，尼古丁香糖与全部缓冲剂的比例是以总重量计约3:1至约1:3，或以总重量计约2:1至约1:2。
本发明的锭剂也可包含至少一种稀释剂，至少一种赋形剂，其选自掩味剂、抗氧化剂、助流剂，及着色剂或其任何组合物。
适当的稀释剂可包括，例如，麦芽糖醇、麦芽糖、果糖、葡萄糖、海藻糖、山梨醇、蔗糖、糖、甘露醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、右旋糖、麦芽糊精、葡聚糖结合剂(dextrate)、糊精、赤藻糖醇、乳糖醇、聚右旋糖及其混合物。在一个实施方案中，稀释剂是甘露醇。在一个实施方案中，存在的稀释剂为约500毫克至约1,100毫克/锭剂，在其他实施方案中，为约750毫克至约1,000毫克/锭剂。
适当的掩味剂包括，但不限于强化甜味剂及/或香味剂。适当的强化甜味剂包括，但不限于，阿斯巴甜、乙酰舒泛钾(acesulfameK)、环己氨磺酸盐及其盐类，甘草及其盐类，新橙皮苷、三氯蔗糖，糖精及其盐类、索马甜(thaumatin)及其混合物。适当的香味剂包括，但不限于，薄荷醇、薄荷、冬青油、甜薄荷、绿薄荷、香草、巧克力、咖啡、桂皮、丁香、烟草、柑橘及水果香料及其混合物。当存在时，存在掩味剂的量为约1毫克至约50毫克/锭剂，或约10毫克至约20毫克/锭剂。
适当的抗氧化剂包括，但不限于苯甲酸钠、丁基-羟基甲苯及生育酚与其盐类。适当的助流剂包括，但不限于，滑石粉、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸钙、聚乙二醇、胶体二氧化硅、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、植物油与矿物油及其混合物。在一个实施方案助流剂是硬脂酸镁。本文所用适当的着色剂包括任何色素、染料、色淀或天然食物色素，其适合用于食物与药物的应用，如FD&C染料及色淀。
本发明的锭剂，每一个锭剂具有的总重量可介于约100毫克至约2,000毫克之间，或介于约500毫克至约1,500毫克之间，或介于约1,000毫克至约1,300毫克之间。在一个实施方案中，每个锭剂总重量为约1,200毫克。
本发明的锭剂，可以传统的压片技术压制。在特定实施方案中，锭剂可压制成硬度为约20N至约200N、或约30N至约150N、或约50N至约100N。
本发明一些方面涉及锭剂，其包含颗粒内组分及颗粒外组分。制剂使用颗粒内组分常见于固型制剂，如片剂及压制的锭剂。典型地，制成颗粒内组分(或“主颗粒”)是为了改善固体剂型的可加工性，并减少运送与处理期间易碎性的问题。没有颗粒内组分，使用大量无法直接压制的稀释剂的片剂或锭剂难以加工或导致产品具有高度易碎性。在典型烟碱锭剂中，如锭剂，稀释剂及结合剂通常与缓冲剂一起制粒，以形成颗粒内组分。在压制前，活性剂，及其他任选的赋形剂及香味剂，随后与颗粒内组分混合，并构成这些传统锭剂制剂的“颗粒外”组分。
颗粒内组分可以适当方法制成如，例如，干法制粒，水性或非水性的湿法制粒、流化床制粒、喷雾干燥或碾压。在一个实施方案中，颗粒是以湿法制粒方法制得，其中颗粒内成分在适当的制粒机中混合，以制成粉末混合物。加入水或适当的溶剂或溶剂混合物，充分地与粉末混合物混合。此过程使得粉末混合物变湿，并凝结成颗粒。然后湿的颗粒在常规的盘式干燥器中干燥，然后通常经研磨并筛选，得到具有所需粒度分布的颗粒。在其他实施方案中，颗粒是以流化床制粒法制成，其中颗粒内成分在流化床干燥器中液化，然后与水或适当溶剂一起喷雾。将所制得的湿颗粒干燥，然后通常经研磨并筛选得到具有所需粒度分布的颗粒。在其他实施方案中，使用喷雾制粒方法，使粉末颗粒化，以得到球形自由流动的颗粒。在喷雾制粒的操作中，所需颗粒内的成分被悬浮在水或适当溶剂中。此悬浮液运用喷雾器喷入喷雾干燥机中，喷雾器所产生的液滴被干燥形成颗粒，然后通常经研磨并筛选，得到具有所需粒度分布的颗粒。在其他实施方案中，可使用碾压方法制造颗粒，其中迫使其他所需颗粒内成分的干混合物在高压下通过一对滚轮，因而将粉末压块压制成薄片状的片状物，然后通常经研磨并筛选，得到具有所需粒度分布的颗粒。在输送至滚轮前，可喷少许量的水至粉末混合物上，增强该成分在这个过程中的结合性质。以所述任何制粒方法得到的颗粒，可进一步加工得到片剂或锭剂。
在颗粒内组分及颗粒外组分中存在的聚合物可提供两种不同的功能。在颗粒内组分中的聚合物，可作为制成主颗粒的粘合剂。颗粒内组分可包括高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物、低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物，或二者。在一个实施方案中，颗粒内组分包含高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物及低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物两者。高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物的量，可介于约1重量％至约20重量％之间，或介于约2重量％至约10重量％之间，或介于约3重量％至约7重量％之间。低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物的量，可介于约1重量％至约20重量％之间，或介于约2重量％至约10重量％之间，或介于约3重量％至约7重量％之间。在一个实施方案中，颗粒内组分包含约5％高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物及约5％低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物。
在颗粒内组分中，高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物与低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物的比例，可介于约1:50至约50:1之间，或约1:30至约30:1之间，或约1:20至约20:1之间，或约1:10至约10:1之间，或约1:2至约2:1之间。
在颗粒外组分中存在的聚合物可作为溶解调节剂。可通过改变高粘度聚合物与低粘度聚合物的量与比例达成不同的溶出度。颗粒外组分可包括高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物、低粘度水溶性合成或半合成非离子聚合物，或二者。在一个实施方案中，颗粒外组分包括低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物。
高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物的量可介于约1重量％至约20重量％之间，或介于约2重量％至约10重量％之间，或介于约3重量％至约7重量％之间。
低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物的量可介于约1重量％至约20重量％之间，或介于约2重量％至约10重量％之间，或介于约3重量％至约7重量％之间。
在一个实施方案中，颗粒外组分包含约2％低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物、或约5％低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物、或约18％低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物。
在颗粒内组分中，高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物与低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物的比例，可介于约1:50至约50:1之间、或介于约1:30至约30:1之间、或介于约1:20至约20:1之间、或介于约1:10至约10:1之间、或介于约1:2至约2:1之间。
烟碱活性成分可存在于颗粒内组分、颗粒外组分或二者中。在一个实施方案中，烟碱活性成分存在于颗粒外组分中。碱性缓冲剂也可存在于颗粒内组分、颗粒外组分或二者中。在一个实施方案中，碱性缓冲剂存在于颗粒外组分中。在其他实施方案中，碱性缓冲剂存在于颗粒内组分及颗粒外组分中。
本发明锭剂可具有以下体外溶出度(以美国药典II型仪器测定，桨法，900ml磷酸盐缓冲液，在pH7.4，37℃，设定转速75rpm)：
在1小时25至50％；
在3小时50至99％；
在6小时75至100％。
在其他实施方案中，本发明锭剂具有以下体外溶出度(以美国药典II型仪器测定，桨法，900ml磷酸盐缓冲液，在pH7.4，37℃，设定转速75rpm)：
在1小时30至40％；
在3小时50至70％；
在6小时90至100％。
在其他实施方案中，本发明锭剂具有以下体外溶出度(以美国药典I型仪器测定，转篮法，磷酸盐缓冲液，在pH7.4，37℃，设定转速100rpm):
在1小时33至37％；
在3小时65至70％；
在6小时97至100％。
在某些实施方案中，本发明锭剂在口腔内，可具有下列溶出度：
在15分钟45至60％；
在30分钟70至85％；
在60分钟90至100％。
在其他实施方案中，本发明锭剂在口腔内，可具有下列溶出度：
在15分钟50至55％；
在30分钟75至80％；
在60分钟95至100％。
在一个实施方案中，本发明锭剂在少于约60分钟内，或在少于约50分钟内，或在少于约45分钟内100％溶解于口腔中。
在其他实施方案中，在少于约30分钟内或少于约15分钟内，至少约50％的锭剂溶解于口腔中。
本发明与传统锭剂比较，一个显著的优点是，虽然本发明锭剂的溶出度可能有相当大程度的变化，但出乎意料的是，这些锭剂仍与现有经批准且上市的传统锭剂(如或或锭剂)具有生物等效性。这是重要的，因为这为配制者提供了在剂型设计上的更大余地，该剂型具有特定溶出度且与传统的锭剂具生物等效性。
本发明锭剂可与传统锭剂，如Original4mg锭剂具有生物等效性。而且，认为本发明范围包括在本文所有附图所示数据的生物等效物的全部范围，且不仅仅限制在平均值的实际比例。
体外/体内相关性(IV/IVC)是一种药代动力学模型，其模拟体外数据变化的体内响应函数，在制剂开发中用作预测工具。IV/IVC的目的是用来确定体内数据是否能以高度可预测的方式从体外数据预测。体内响应取决于血浆中药物的浓度，而体外数据是利用美国药典溶出试验测定所关注的特定药物而确定。
如果建立IV/IVC，其可用来测定所期望的体外概况，其将与所观察到的预定药物的体内吸收概况相匹配。IV/IVC模型已被用于本发明锭剂，这些生物研究结果在体外药物释放与体内药物吸收之间提供良好的相关性。
生物学上，虽然本发明制剂与对照标准品可能有不同的溶出度，但它们与对照标准品具有相同(或相似)的AUC、Cmax及Tmax。换句话说，本发明制剂与已批准对照制剂是生物等效的。因此，认为本发明范围包括在本文所有附图所示数据的生物等效物的全部范围，且不仅仅限制在平均值的实际比例。
在一些实施方案中，本发明锭剂可具有的达到烟碱最高血浆浓度的中值时间(Tmax)为给药后约1小时至约2小时、或在给药后约1.2小时至约1.7小时、或在给药后约1.3小时至约1.5小时。
在一些实施方案中，本发明锭剂可具有的烟碱平均血浆浓度(Cmax)为约16ng/ml至约20ng/ml、或约17ng/ml至约19ng/ml。在其他实施方案中，本发明锭剂可具有的烟碱平均血浆浓度(Cmax)介于平均血浆浓度(Cmax)18.67ng/ml的80％至125％之间，或可具有的烟碱平均血浆浓度(Cmax)与现行经批准的烟碱锭剂，如Original4mg锭剂的平均血浆浓度(Cmax)生物等效。
在一些实施方案中，本发明锭剂可具有的烟碱平均曲线下面积(AUC0-12)介于80至100ng*hr/ml之间、或介于85至95ng*hr/ml之间。在一些实施方案中，本发明锭剂可具有的烟碱平均曲线下面积(AUC(0-12))介于平均曲线下面积(AUC(0-12))90ng*hr/ml的80％至125％之间。本发明锭剂可具有的平均曲线下面积(AUC(0-12))与现行经批准烟碱锭剂如Original4mg锭剂的平均曲线下面积(AUC(0-12))生物等效。
本发明锭剂与传统制剂比较的其他优点，是其在较廉价的包装中具有维持较长时间稳定的能力。烟碱是对湿气敏感的分子，所以当处理及包装时须特别谨慎。湿气会导致烟碱氧化，当烟碱产品包装在简单且较低湿气屏障的包装(如PVC/PVDC/Duplex)中时，与Triplex/Zymax/Alu-Alu或一些特别设计的干燥剂涂覆的HDPE容器比较，通常导致产生氧化物杂质。高的湿气屏障选项以高成本获得，且会增加整个产品的成本。当尝试使NRT产品对于具较少经济收入的消费者能够承受时，这个成本是过高的。
申请人已认识到，相比于传统锭剂，本发明锭剂在较廉价的包装中更稳定。例如，本发明的方面涉及在温度40℃及相对湿度75％下在Duplex包装中具有至少6个月，或至少12个月，或至少24个月的稳定性。
虽然无意限制在特殊的理论，申请人推测该新锭剂的稳定性增加至少部分是归因于，当烟碱于HPMC存在下暴露于水中时，HPMC对水的吸收具有更高的亲和性，所以HPMC会吸收水并防止烟碱暴露于水中。较少暴露于水导致较少氧化及产生较少的杂质。
本发明锭剂可用作烟草的替代品，及减少或停止烟草使用的工具。该组合物可被用来全部或部分取代烟草，且可同时与烟草并用作为计划的烟草减量过程的一部分，如在完全停止烟草使用前减少烟草的使用。使用者可在一天中以设定的间隔使用本发明锭剂，以作为戒烟方案的一部分。或者，使用者可间歇地使用本发明锭剂，以应对急性的烟碱渴望。在一个实施方案中，使用者既可在一天中以预定间隔使用本发明锭剂，也可间歇地使用本发明锭剂，以协助缓解烟碱的渴望。
本发明也涉及减少烟草使用的方法，包括向有需要的人给药本发明组合物。本发明也涉及降低烟碱戒断症状的方法，包括将本发明组合物给药需要该缓解的人。“需要”预期分别包括减少烟草使用或烟碱戒断症状的个人渴望。“降低”烟碱戒断症状或烟草使用，包括消除烟碱戒断症状或烟草的使用。
实施例
实施例1-制备含烟碱的锭剂
烟碱锭剂；原型I、原型II及原型III，具有如图1的组分，使用图2的方法制成，且如下所述：
制粒阶段
1.在低叶轮转速下，将甘露醇与HPMC的颗粒内部分及乙酰舒泛钾混合10分钟，然后加入纯净水，并在低切碎机及低叶轮运行下混合，以达到安培读数为15-17AMP(被认为是湿法制粒的终点)。
2.在50-60℃FBD中，进行制粒后干燥，直至LOD介于2-2.5％之间。
3.将颗粒过筛及研磨，以通过20#ASTM筛网。
混合步骤
4.将颗粒外材料即尼古丁香糖(NPA)、缓冲剂、香味剂、甜味剂及HPMC的颗粒外部分过筛通过20#ASTM筛网。
5.将颗粒内组分及颗粒外组分在双锥混合机中以12rpm混合30分钟。
润滑步骤
6.然后将混合后的组分与硬脂酸镁混合5分钟。
压制
7.将1200毫克锭剂在D工具压片机上压制，维持硬度范围在90±20N，其中主要压制力介于15-20kN之间且预压制力介于1.5至2.5kN之间，具有的易碎性范围为NMT0.8％。
实施例2-新制剂的溶出度和与对照品的比较
测定实施例1所制原型的溶出度，并与市售可获得的对照品((original)，4mg尼古丁香糖锭剂)的溶出度比较。
该方法由6小时溶出试验组成，在pH7.4磷酸盐缓冲溶出介质中，使用美国药典仪器1(转篮法)在100rpm下进行。经制备的样品利用反相HPLC分析，流动相使用乙腈:氢氧化铵/过氯酸钠，运用梯度法。在261nm通过UV检测定量烟碱。相关的校正是通过应用外标技术进行。该方法的运行时间是6分钟。
溶出数据可见于图3，原型I、II及III与产品的溶出度的比较可见于图4。
实施例3-本发明烟碱锭剂的随机、交叉、单一剂量药代动力学研究
目标
主要目标
比较原型I、II及III与国际市场上的4mg烟碱锭剂((original)4mg锭剂)的AUC0-t及Cmax。
次要目标
比较原型I、II及III与国际市场上的4mg烟碱锭剂((original)4mg锭剂)的AUC0-inf、tmax、Kel和t1/2。
在研究中评价3种原型的安全性。
设计/方法
这是一个在禁食健康男性受试者中的随机、单一中心、开放标记、单一剂量、四相交叉研究，其在给药原型I、II及III与国际市场上的4mg烟碱锭剂((original)4mg锭剂)后，比较烟碱的药代动力学。
筛选程序是在同意参与本研究的受试者中进行。受试者以随机顺序接受四种研究治疗的每一种：
·单一剂量4mg烟碱锭剂(原型I)
·单一剂量4mg烟碱锭剂(原型II)
·单一剂量4mg烟碱锭剂(原型III)
·单一剂量4mg烟碱锭剂((original)4mg锭剂)
该研究由以下组成：一次筛选访视，及随后4个研究期，每个在给药后抽血12小时。将受试者在每一研究期间(给药前36小时及给药后14小时)限制在研究场所内约50小时，在此期间得到药代动力学(PK)血液样品。受试者在此限制期间戒绝吸烟，并进行随机检测所呼出的一氧化碳(CO)以确认禁烟。
通过在给药之间至少48小时的清除期而间隔该4个研究期。对于特定的治疗期，受试者在收集完所有PK血液样品后，允许其回家一天。他们被要求在第二天晚上到场所报道。
在此期间，当受试者不在该场所时，可允许他们随意吸烟。
自给药研究产品时开始，直至研究访视结束(包括随访期间)，记录不良事件(AE)。
受试者人数(计划与分析)
在研究中计划随机选择40位受试者。筛选总数102位受试者，随机选择40位且37位完成所有研究访视。三位受试者，因失访(1)及违反规定(2)而未完成研究。39位受试者被给药药物且至少完成一个治疗期，且包括在安全性及PK分析中。PK分析是基于PP人群。
纳入的主要标准
纳入年龄在18至45岁的男性，其每天抽商业制造的香烟，烟龄至少12个月，在醒后30分钟内抽其第一根香烟，具身体质量指数自19至27kg/m2，并提供参与本研究的书面告知同意书。
研究产品、剂量及给药模式、批号
·每个受试者口服给药4mg烟碱锭剂(原型I)，作为单一剂量治疗(一个4mg锭剂)。
·每个受试者口服给药4mg烟碱锭剂(原型II)，作为单一剂量治疗(一个4mg锭剂)。
·每个受试者口服给药4mg烟碱锭剂(原型III)，作为单一剂量治疗(一个4mg锭剂)。
对照疗法、剂量及给药模式、批号
·每个受试者口服给药4mg烟碱锭剂(国际市场上的4mg烟碱锭剂，Original)，作为单一剂量治疗(一个4mg锭剂)。
治疗持续时间
每位受试者在所有4个治疗中给药单一剂量。
评估标准
效力
运用AUC0-t及Cmax比较每个原型与(original)4mg锭剂的生物利用度。此比较是利用几何平均值的比例在90％置信区间进行的。
安全性
运用不良事件评估所研究产品的安全性与耐受性。
统计方法
使用SAS的PROCMIXED，运用线性混合效应模型分析对数转换(自然对数)的主要目标(基线校正的AUC0-t及Cmax)。模型包括受试者的因子作为随机效应，且制剂(治疗)与期间作为固定效应。来自模型的剩余方差被用来建构试验处理组与对照治疗组差异的90％置信区间。然后这些被逆转换(逆对数)而得到预估点及治疗几何平均值比例的置信区间。
Tmax以非参数法，利用威尔克森符号秩和检验分析。各制剂间的中值差异，基于Hodges与Lehman单一样品方法，以中值差异的95％置信表示。
AUC0-inf以类似Cmax及AUC0-t的方法分析。
摘要
人口学摘要
在安全人群中包括总共39位的受试者。所有受试者均为男性亚洲人。报告的平均年龄是28.7岁(SD＝6.44)。
药代动力学结果
所有治疗的基线调整的平均血浆烟碱浓度随时间的曲线示于图5。
所有药代动力学参数概述于图6。AUC0-inf、AUC0-t小时、Cmax及Tmax的统计分析结果示于图7。
在Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的90％置信区间(CI)方面，每一原型(I、II及III)4mg烟碱锭剂对烟碱的暴露与对照产品((original)4mg锭剂)是生物等效的，所有都在0.80至1.25范围之间(图7)。
原型III与对照产品比较，具有显著更长的达到最高烟碱血浆浓度的时间(Tmax)(p＝0.0063)，而当原型I及II与对照产品比较，未观察到统计学显著性。每个原型(I、II及III)及对照产品都在1.5小时(中值)达到最高烟碱血浆浓度。原型III的Tmax的统计学显著结果，是由于在接受原型III的大多数受试者中较晚达到最高烟碱血浆浓度。
安全性结果
在这个研究中没有报告不良事件。所有的治疗具有良好的耐受性。
结论
基于AUC(0-t)和Cmax，测试的三个原型4mg烟碱锭剂与4mg锭剂(美国销售)是生物等效的。三个原型烟碱锭剂在此研究中均具良好的耐受性。
实施例4-锭剂的包装稳定性
原型I、II及III在40℃及75％相对湿度储存在图8所示的包装选项中。在不同的时间点，自包装中取出样品，分析降解产物(杂质)。利用反相HPLC测定降解产物。流动相是15:85乙腈:磷酸钾/硝酸锶缓冲液。烟碱降解产物利用外标方法，使用UV检测器在261nm下定量，所有相关物质，即可替宁、麦斯明、(1’S,2’S)-烟碱-1’-N-氧化物、(1’R,2’S)-烟碱-1’-N-氧化物、假氧化烟碱及降烟碱/安那他品可自彼此间、及其他赋形剂中良好分离。此方法显示稳定，并完全证实所有参数，如特异性、线性、精确度、准确度、稳健性及溶液稳定性。也建立所有化合物的LOD/LOQ值。ALUALU的稳定性结果示于图9，Duplex示于图10，Triplex示于图11。
可观察到在稳定性研究期间，HPMC在低湿度屏障包装选项(如Duplex中)，在控制杂质的产生上起重要作用，当制剂中HPMC含量由3％增加至18％时，在低湿度屏障包装选项中的杂质产生进一步降低。

Claims (46)

1.一种供口服给药的烟碱锭剂，包含：
烟碱活性成分；
至少一种高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物；及
至少一种低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物。
2.如权利要求1的锭剂，其中高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物与低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物的比例是介于约1:50至约50:1之间。
3.如权利要求2的锭剂，其中高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物与低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物的比例是介于约1:2至约2:1之间。
4.如权利要求1的锭剂，还包含至少一种碱性缓冲剂。
5.如权利要求1的锭剂，其中烟碱活性成分是尼古丁香糖。
6.如权利要求1的锭剂，其中高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷，及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。
7.如权利要求1的锭剂，其中低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷，及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。
8.如权利要求1的锭剂，其中高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物具有的粘度介于约2,000cps至约6,000cps之间，其使用Brookfield型LVModel或相当的仪器测定。
9.如权利要求1的锭剂，其中低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物具有的粘度介于约50cps至约150cps之间，其使用毛细管粘度计方法911测定。
10.如权利要求6的锭剂，其中羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。
11.如权利要求7的锭剂，其中羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。
12.如权利要求4的锭剂，其中至少一种碱性缓冲剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾及碳酸氢钾。
13.如权利要求1的锭剂，还包含至少一种溶解调节剂。
14.如权利要求1的锭剂，还包含至少一种稀释剂。
15.如权利要求1的锭剂，还包含至少一种选自以下的赋形剂：掩味剂、甜味剂、香味剂、螯合剂、抗氧化剂、助流剂及着色剂。
16.一种供口服给药的烟碱锭剂，包含：
颗粒内组分，其包含水溶性合成或半合成的非离子聚合物；及
颗粒外组分，其包含烟碱活性成分及至少一种高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物及至少一种低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物。
17.如权利要求16的锭剂，其中高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物与低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物的比例是介于约1:50至约50:1之间。
18.如权利要求17的锭剂，其中高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物与低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物的比例是介于约1:2至约2:1之间。
19.如权利要求16的锭剂，还包含至少一种碱性缓冲剂。
20.如权利要求16的锭剂，其中烟碱活性成分是尼古丁香糖。
21.如权利要求16的锭剂，其中高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷，及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。
22.如权利要求16的锭剂，其中低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷，及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。
23.如权利要求16的锭剂，其中高粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物具有的粘度介于约2,000cps至约6,000cps之间，其使用Brookfield型LVModel或相当的仪器测定。
24.如权利要求16的锭剂，其中低粘度水溶性合成或半合成的非离子聚合物具有的粘度介于约50cps至约150cps之间，其使用毛细管粘度计方法911测定。
25.如权利要求23的锭剂，其中羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。
26.如权利要求24的锭剂，其中羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。
27.如权利要求19的锭剂，其中至少一种碱性缓冲剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾及碳酸氢钾。
28.如权利要求16的锭剂，还包含至少一种溶解调节剂。
29.如权利要求16的锭剂，还包含至少一种稀释剂。
30.如权利要求16的锭剂，还包含至少一种赋形剂，选自掩味剂、甜味剂、香味剂、螯合剂、抗氧化剂、助流剂，及着色剂。
31.如前述权利要求中任一项的锭剂，其中该锭剂具有在不同时间点的溶出释放范围的以下体外溶出度(以美国药典I型仪器测定，转篮法，磷酸盐缓冲液，在pH7.4，37℃，设定转速100rpm)为：
在1小时25至50％；
在3小时50至99％；
在6小时75至100％。
32.如前述权利要求中任一项的锭剂，其中该锭剂具有在不同时间点的溶出释放范围的以下体外溶出度(以美国药典I型仪器测定，转篮法，磷酸盐缓冲液，在pH7.4，37℃，设定转速100rpm)为：
在1小时30至40％；
在3小时50至70％；
在6小时90至100％。
33.如前述权利要求中任一项的锭剂，其中该锭剂具有在不同时间点的溶出释放范围的以下体外溶出度(以美国药典I型仪器测定，转篮法，磷酸盐缓冲液，在pH7.4，37℃，设定转速100rpm)为：
在1小时33至37％；
在3小时65至70％；
在6小时97至100％。
34.如前述权利要求中任一项的锭剂，包括的达到烟碱最高血浆浓度的中值时间(Tmax)为给药后约1.2小时至约2小时。
35.如前述权利要求中任一项的锭剂，包括的达到烟碱最高血浆浓度的中值时间(Tmax)为给药后约1.3小时至约1.7小时。
36.如前述权利要求中任一项的锭剂，包括的达到烟碱最高血浆浓度的中值时间(Tmax)为给药后约1.3小时至约1.5小时。
37.如前述权利要求中任一项的锭剂，包括的烟碱平均血浆浓度(Cmax)为约16ng/ml至约20ng/ml，以给药为基准。
38.如前述权利要求中任一项的锭剂，包括的烟碱平均血浆浓度(Cmax)为约17ng/ml至约19ng/ml，以给药为基准。
39.如前述权利要求中任一项的锭剂，包括的烟碱平均血浆浓度(Cmax)是介于平均血浆浓度(Cmax)18.67ng/ml的80％至125％之间。
40.如前述权利要求中任一项的锭剂，其中该锭剂提供的烟碱平均曲线下面积(AUC0-12)介于80至100ng*hr/ml之间。
41.如前述权利要求中任一项的锭剂，其中该锭剂提供的烟碱平均曲线下面积(AUC0-12)介于85至95ng*hr/ml之间。
42.如前述权利要求中任一项的锭剂，其中该锭剂提供的烟碱平均曲线下面积(AUC(0-12))是介于平均曲线下面积(AUC(0-12))90ng*hr/ml的80％至125％之间。
43.如前述权利要求中任一项的锭剂，其中该锭剂与NICORETTEOriginal4mg锭剂是生物等效的。
44.如前述权利要求中任一项的锭剂，其在40℃温度及75％相对湿度，在Duplex包装中，具有至少6个月的稳定性。
45.如权利要求44的锭剂，其中该锭剂稳定至少12个月。
46.如权利要求44的锭剂，其中该锭剂稳定至少24个月。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112444466A (zh) * 2019-09-05 2021-03-05 上海新型烟草制品研究院有限公司 一种用于评价口含烟烟碱体外吸收的方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170172995A1 (en) * 2015-09-08 2017-06-22 Venkateswara Rao Repaka Pharmaceutical compositions of Nicotine and process for preparation thereof
WO2019244176A1 (en) * 2018-06-23 2019-12-26 Strides Shasun Limited Stable nicotine lozenges

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1738621A (zh) * 2002-12-20 2006-02-22 尼科诺瓦姆股份公司 物理和化学稳定的含尼古丁的颗粒物质
US20080260836A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-23 Thomas James Boyd Films Comprising a Plurality of Polymers
CN101437497A (zh) * 2006-03-16 2009-05-20 尼科诺瓦姆股份公司 提供迅速释放尼古丁的口香糖组合物
CN102076362A (zh) * 2008-05-01 2011-05-25 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 尼古丁锭剂组合物
WO2012154563A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Glaxosmithkline Llc Sustained release paracetamol formulations

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
GB8615676D0 (en) 1986-06-26 1986-07-30 Stoppers Co Ltd Nicotine containing lozenge
US5110605A (en) 1990-08-21 1992-05-05 Oramed, Inc. Calcium polycarbophil-alginate controlled release composition and method
US5135753A (en) * 1991-03-12 1992-08-04 Pharmetrix Corporation Method and therapeutic system for smoking cessation
US5549906A (en) 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
US5362496A (en) 1993-08-04 1994-11-08 Pharmetrix Corporation Method and therapeutic system for smoking cessation
EP0906089B1 (en) 1996-05-13 2003-08-27 Novartis Consumer Health S.A. Buccal delivery system
US6358060B2 (en) * 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
BR0208382A (pt) * 2001-03-26 2004-06-15 Smithkline Beecham Corp Forma de dosagem oral contendo nicotina
WO2005039499A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Adhesives Research, Inc. Rapidly disintegrating film
AU2007224586A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Stable lozenge compositions providing rapid release of nicotine
BR112012030046A2 (pt) * 2010-06-30 2016-08-09 Colgate Palmolive Co películas de camada múltipla para a liberação de aroma

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1738621A (zh) * 2002-12-20 2006-02-22 尼科诺瓦姆股份公司 物理和化学稳定的含尼古丁的颗粒物质
CN101437497A (zh) * 2006-03-16 2009-05-20 尼科诺瓦姆股份公司 提供迅速释放尼古丁的口香糖组合物
US20080260836A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-23 Thomas James Boyd Films Comprising a Plurality of Polymers
CN102076362A (zh) * 2008-05-01 2011-05-25 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 尼古丁锭剂组合物
WO2012154563A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Glaxosmithkline Llc Sustained release paracetamol formulations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112444466A (zh) * 2019-09-05 2021-03-05 上海新型烟草制品研究院有限公司 一种用于评价口含烟烟碱体外吸收的方法
CN112444466B (zh) * 2019-09-05 2023-02-28 上海新型烟草制品研究院有限公司 一种用于评价口含烟烟碱体外吸收的方法

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