TW201302248A - 穩定的口內崩散型膜調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種穩定的口內崩散型膜調配物，其含有作為活性醫藥成分的孟魯司特(montelukast)或其他各種活性醫藥成分，其中此等活性成分之分解減少，從而使得儲存期間產生的雜質含量較低。

Description

穩定的口內崩散型膜調配物
本發明係關於一種穩定的口內崩散型(orodispersible)膜調配物，其含有作為活性醫藥成分的孟魯司特(montelukast)或其他各種活性醫藥成分，其中此等活性成分之分解減少，從而使得儲存期間產生的雜質含量較低。
最近，由於壽命延長的結果，老年人比例正在增加。一般而言，老年人經歷藥物動力學變化且其視力、聽力、記憶力及身體能力處於衰退狀態。因此，其需要用適當藥物治療。特別地，老年人難以服用典型錠劑或膠囊，因此對於老年人，需要口服藥的替代物。
容易於口中崩解或溶解之口內崩散型膜可不用水服用。因此，其極適用於服用錠劑或膠囊有困難之老年人、兒童、殘疾人及臥病在床之患者，及現代社會之忙碌人士。對於老年人或兒童，可開具液態藥物(liquid medicine)作為錠劑或膠囊之替代物。然而，液態藥物不穩定且其劑量可能不精確。
特別地，若藥物吸收至口腔黏膜，則可避免初渡效應(first pass effect)。因此，口內崩散型膜可應用於極易受消化道吸收之藥物之肝代謝影響的藥物。
舉例而言，孟魯司特為具口服活性之選擇性白三烯受體拮抗劑，其抑制半胱胺醯基白三烯CysLT1受體。白三烯與呼吸道肌肉收縮及炎症以及肺中流體累積相關。孟魯司特鈉為適用於治療呼吸道疾病(諸如哮喘及過敏性鼻炎)之治療性藥物。
孟魯司特鈉之化學名稱為[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]環丙烷乙酸單鈉鹽。孟魯司特鈉為具吸濕性、光學活性之白色或灰白色粉末。孟魯司特鈉易溶於甲醇、乙醇及水中且實務上不溶於乙腈中。孟魯司特鈉鹽由以下式表示：
孟魯司特可含有源於各種來源之外來化合物或雜質，且其可為未反應之起始物質、反應副產物、副反應產物或分解產物。該等雜質係非孟魯司特或任何活性醫藥成分(API)所欲。在極端情況下，雜質可能對用含有API之藥物治療的患者有害。
此項技術中眾所周知，活性醫藥成分中之雜質可由活性醫藥成分本身分解而產生，其與純活性醫藥成分在儲存及製造製程(包括化學合成)期間之穩定性有關。製程雜質包括未反應之起始物質、起始物質中所含之雜質的化學衍生物、合成副產物及分解產物。
根據Mahmoud M. Al Omari等人.(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45,2007,465-471)所著之文件，描述諸如孟魯司特順式異構體、孟魯司特S-氧化物、去氫孟魯司特之雜質係以液態及固態產生，由光引起之光解係在酸或中性範圍內大量進行，且雜質不穩定，尤其在酸範圍內在約65℃之溫度下不穩定。根據WO 2007/092031，描述一些雜質[R-(E)]-1-[[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]環丙烷乙酸S-一氧化物(下文稱作「孟魯司特S-氧化物」在儲存期間增加。
孟魯司特鈉目前由默克公司(Merck & Co.,Inc.)以10 mg包衣錠劑(用於成人)及4 mg及5 mg咀嚼錠(用於兒童)之形式市售。不用水難以服用包衣錠劑，因此對於吞咽困難之老年人及服用錠劑有困難之患者難以開具包衣錠劑。關於咀嚼錠，由於錠劑之機械強度高，因此兒童患者難以咀嚼及吞咽。因此，需要開發無上述問題之孟魯司特鈉調配物。
本發明係關於一種穩定的口內崩散型膜調配物，其含有作為活性醫藥成分的孟魯司特或其他各種活性醫藥成分，其中此等活性成分之分解減少，從而使得儲存期間產生的雜質含量較低。
然而，有待本發明解決之問題不限於以上所述且熟習此項技術者可根據以下說明書清楚地瞭解其他問題。
根據本發明之一具體實例，提供一種包含活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該穩定的口內崩散型膜調配物同時進一步包含抗氧化劑與抗氧化增效劑。本發明之穩定的口內崩散型膜調配物可含有作為活性醫藥成分之孟魯司特或其他各種活性醫藥成分，且在穩定的口內崩散型膜調配物中，此等活性成分之分解減少，從而使得儲存期間產生的雜質含量較低且改良調配物穩定性。
本發明之含有活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物可同時含有抗氧化劑與抗氧化增效劑。因此，可減少此調配物中所含之作為活性醫藥成分的孟魯司特或其他各種活性醫藥成分之分解，從而使得儲存期間產生的雜質含量較低且改良此調配物之穩定性。特別地，若含有孟魯司特或其鹽作為活性醫藥成分，則本發明之穩定的口內崩散型膜調配物係在鹼性範圍內之pH值下及在適當溫度下製造，以便可抑制自孟魯司特或其鹽產生雜質。因此，可容易地獲得穩定的孟魯司特經口崩解型(orally disintegrating)膜調配物，其可大量製造且穩定長期儲存而雜質較少。
將結合隨附圖式描述非限制性及非詳盡具體實例。在瞭解此等圖式僅描繪本發明之若干具體實例，因此不意欲限制其範疇的情況下，將經由使用隨附圖式特定並詳細地描述本發明。
在下文中，將參考隨附圖式詳述本發明之具體實例，以使得本發明可由熟習此項技術者容易地實施。
然而，應注意，本發明不限於該等具體實例，可以各種其他方式實現。在圖式中，出於解釋簡單起見，省略與說明書不相關之部分，且在整篇文件中相同參考數字表示相同部分。
在整篇文件中，文件中所用之術語「包含或包括(comprises,includes)」及/或「包含或包括(comprising,including)」意謂除描述組分、步驟、操作及/或元素外，不排除一或多種其他組分、步驟、操作及/或存在或添加元素。
術語「約(about)或大約(approximately)」或「實質上(substantially)」意欲具有在容許誤差下接近於指定之數值或範圍的含義，且意欲防止為理解本發明而揭示之精確或絕對數值非法或不正當地為任何不合理第三方所用。在整篇文件中，術語「……之步驟(step of)」不意謂「用於……之步驟(step for)」。
根據本發明之一態樣，提供一種穩定的口內崩散型膜調配物，其包含活性醫藥成分，其中該穩定的口內崩散型膜調配物同時進一步包含抗氧化劑與抗氧化增效劑。本發明之穩定的口內崩散型膜調配物可含有作為活性醫藥成分的孟魯司特或其他各種活性醫藥成分，且在穩定的口內崩散型膜調配物中，此等活性成分之分解可減少，從而使得儲存期間產生的雜質含量較低且改良調配物穩定性。
在一具體實例中，抗氧化劑可含有選自由(但不限於)以下組成之群之一者：BHA(丁基化羥基甲氧苯)、BHT(丁基化羥基甲苯)、芝麻酚、棉子酚、卵磷脂、生育酚、五倍子酸丙酯(propyl gallate)及其組合。
在一具體實例中，抗氧化增效劑可含有選自由(但不限於)以下組成之群之一者：磷酸鹽、抗壞血酸、異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、硼酸、鹽酸、植酸(phytic acid)、磷脂及其鹽，及其組合。
在一具體實例中，磷酸鹽可含有(但不限於)磷酸二氫鉀鹽、磷酸氫二鉀或其組合。
在一具體實例中，穩定的口內崩散型膜調配物可含有相對於膜調配物之重量至少約0.01重量%之抗氧化劑及至少約0.1重量%之抗氧化增效劑。舉例而言，穩定的口內崩散型膜調配物可含有相對於膜調配物之重量至少約0.01重量%或至少約0.015重量%之抗氧化劑。
在一具體實例中，穩定的口內崩散型膜調配物可含有相對於膜調配物之重量約0.01重量%至約10重量%之抗氧化劑及約0.1重量%至約10重量%之抗氧化增效劑。舉例而言，穩定的口內崩散型膜調配物可含有相對於膜調配物之重量約0.01重量%至約10重量%或約0.015重量%至約10重量%之抗氧化劑。
在一具體實例中，作為用於本發明之口內崩散型膜之活性醫藥成分，可採用口服之藥理學活性成分。特別地，可能需要具有即刻效果之高溶解性藥物。舉例而言，活性醫藥成分可含有一或多種選自由(但不限於)以下組成之群的成分：抗糖尿病劑；失眠症治療劑；泌尿生殖治療劑；肥胖症治療劑；酵素；抗消化性潰瘍劑；止咳劑/去痰劑；皮膚病症(skin disorder)治療劑；止吐藥；抗抑鬱劑；抗組織胺劑；解熱鎮痛藥/消炎劑；激素；循環治療劑；消化器官治療劑；精神官能症治療劑；陽萎治療劑；骨質疏鬆症治療劑；關節炎治療劑；癲癇症治療劑；肌肉鬆弛劑；腦功能改善劑；精神分裂症治療劑；免疫抑制劑；抗生素；抗癌藥物；抗癌治療補充劑；疫苗；口腔清潔劑；抗貧血藥；便秘治療劑；維生素；營養素；乳酸桿菌調配物；抗感冒藥物複合物；及保健食品。
特別地，活性醫藥成分可含有一或多種選自由(但不限於)以下組成之群的成分：三氯沙(triclosan)、氯化十六烷基吡啶鎓(cetyl pyridiumchloride)、溴化度米芬(domiphen bromide)、四級胺鹽、鋅化合物、血根鹼(sanguinarine)、氟化物、阿來西定(alexidine)、奧替尼啶(octonidine)、EDTA、阿司匹靈(aspirin)、乙醯胺苯酚、伊布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、二氟尼索(diflunisal)、芬普洛芬鈣(fenoprofen calcium)、那普洛辛(naproxen)、妥美丁鈉(tolmetin sodium)、吲哚美甲辛(indomethacin)、苯佐那酯(benzonatate)、卡拉美芬(caramiphen)、乙二磺酸酯(edisylate)、薄荷腦(menthol)、氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan)、鹽酸氯苯達諾(chlophedianol hydrochlorides)、苯海拉明(diphenhydramine)、假麻黃素(pseudoephedrine)、去氧腎上腺素(phenylepherine)、苯丙醇胺、硫酸假麻黃素、順丁烯二酸溴菲安明(brompheniramine maleate)、順丁烯二酸氯菲安明(chlorpheniramine maleate)、順丁烯二酸卡比諾沙明(carbinoxamine maleate)、反丁烯二酸可利汀(clemastine fumarate)、順丁烯二酸右氯菲安明(dexchlorpheniramine maleate)、鹽酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、檸檬酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林(diphenylpyraline hydrochloride)、琥珀酸道昔拉明(doxylamine succinate)、鹽酸普敏太定(promethazine hydrochloride)、順丁烯二酸吡拉明(pyrilamine maleate)、檸檬酸曲吡那敏(tripelenamine citrate)、鹽酸屈普利汀(triprolidine hydrochloride)、阿伐斯丁(acrivastine)、羅拉他定(loratadine)、溴菲安明(brompheniramine)、右溴菲安明(dexbrompheniramine)、呱芬那辛(guaifenesin)、吐根(ipecac)、碘化鈣、水合萜二醇(terpin hydrate)、樂必寧(loperamide)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)、奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、脂族醇、菸鹼、咖啡鹼、番木鼈鹼(strychnine)、苦毒素(picrotoxin)、戊烯四唑(pentylenetetrazol)、苯乙內醯脲(phenyhydantoin)、苯巴比妥(phenobarbital)、乙苯嘧啶二酮(primidone)、卡巴馬平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(methsuximide)、苯琥胺(phensuximide)、三甲雙酮(trimethadione)、苯甲二氮焯(diazepam)、苯二氮呯(benzodiazepine)、苯乙醯脲、苯丁醯脲(pheneturide)、乙醯偶氮胺、硫噻(sulthiame)、溴化物、左旋多巴(levodopa)、金剛烷胺(amantadine)、嗎啡鹼(morphine)、海洛英(heroin)、氫化嗎啡酮(hydromorphone)、美托酮(metopon)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、左啡諾(levorphanol)、可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、羥可酮(oxycodone)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、拿淬松(naltrexone)、水楊酸鹽(salycilate)、丁二苯吡唑二酮(phenylbutazone)、吲哚美甲辛、非那西汀(phenacetin)、氯丙(chlorpromazine)、左美丙(methotrimeprazine)、氟派醇(haloperidol)、氯氮平(clozapine)、利血平(reserpine)、伊米胺(imipramine)、苯環丙胺(tranylcypromine)、苯乙肼(phenelzine)、鋰、阿朴嗎啡(apomorphine)、絲登拿菲(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、安坦息吐(ondansetron)、多奈派齊(donepezil)、酒石酸唑匹淀(zolpidem tartrate)、格拉息沖(granisetron)、孟魯司特、福爾可定(pholcodine)、丁基東莨菪鹼(butylscopolamine)、檸檬酸吩坦尼(pentanyl citrate)、鹽酸羥可酮、鹽酸丁基原啡因(buprenorphine hydrochlorides)、草酸依地普倫(escitalopram oxalate)、酒石酸利伐司替明(rivastigmin tartrate)、埃索美拉唑鎂(esomeprazole magnesium)、阿立哌唑(aripiprazole)、唑嗎替坦(zolmitriptan)、苯甲酸利紮曲普坦(rizatriptan benzoate)、替米沙坦(telmisartan)、理思培酮(risperidone)、對胺苯甲酸乙酯(benzocaine)、鹽酸西替利(cetrizine hydrochloride)、鹽酸巴布妥(bambuterol hydrochloride)、氯溴化葛蘭他命(galantamine chlorobromide)、鹽酸勒卡地平(lercanidipine hydrochloride)、鹽酸帕羅西汀(paroxetine hydrochloride)、美洛西卡(meloxicam)、酒石酸托特羅定(tolteridine tartrate)、甲磺酸多薩唑辛(doxazosin mesylate)，及其醫藥上可接受之鹽。
在一具體實例中，穩定的口內崩散型膜調配物在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後可包括(但不限於)至多約2.7重量%或至多約1.7重量%之源自活性醫藥成分之雜質。
在一具體實例中，活性醫藥成分可為(但不限於)孟魯司特鈉，且含有孟魯司特鈉作為活性醫藥成分之口內崩散型膜調配物可為(但不限於)生物等效(bioequivalent)。
在一具體實例中，含有孟魯司特鈉作為活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物可藉由(但不限於)遮擋光或在至多50勒克司(Lux)之減光條件下製造。
在一具體實例中，若本發明之穩定的口內崩散型膜調配物含有孟魯司特鹽作為活性醫藥成分，則穩定的口內崩散型膜調配物可含有磷酸鹽作為抗氧化增效劑。因此，穩定的口內崩散型膜調配物可對(但不限於)抑制由孟魯司特鹽分解引起之雜質產生有影響。在一具體實例中，若本發明之穩定的口內崩散型膜調配物含有孟魯司特鹽作為活性醫藥成分，則磷酸鹽可包括(但不限於)磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或其組合。
在一具體實例中，含有孟魯司特鹽作為活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物可包括BHA(丁基化羥基甲氧苯)、BHT(丁基化羥基甲苯)或其組合作為抗氧化劑。因此，穩定的口內崩散型膜調配物可對(但不限於)抑制由孟魯司特鹽分解引起之雜質產生影響。
在一具體實例中，含有孟魯司特鈉作為活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物可同時含有磷酸鹽與抗氧化劑。因此，穩定的口內崩散型膜調配物可對(但不限於)抑制由孟魯司特鹽分解引起之雜質產生有影響。
在一具體實例中，含有孟魯司特鈉作為活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後可包括(但不限於)至多約2.7重量%或至多約1.7重量%之源自孟魯司特鹽之雜質。
在一具體實例中，源自孟魯司特鹽之雜質可包括(但不限於)孟魯司特之亞碸、孟魯司特之順式異構體、孟魯司特之酮甲醇(ketocarbinol)，或其組合。
在一具體實例中，含有孟魯司特鈉作為活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後可包括(但不限於)至多約2.5重量%或至多約1.5重量%之孟魯司特之亞碸。
在一具體實例中，含有孟魯司特鈉作為活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後可包括(但不限於)至多約0.1重量%之孟魯司特之順式異構體。
在一具體實例中，含有孟魯司特鈉作為活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後可包括(但不限於)至多約0.1重量%之孟魯司特之酮甲醇。
在一具體實例中，為使用對光、熱及pH值不穩定的孟魯司特鈉製得含有少於約2.7%之雜質的孟魯司特經口崩解型膜調配物，可能必需控制溫度及pH值且遮擋光。
在一具體實例中，含有孟魯司特鈉作為活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物可如下製造。亦即，諸如磷酸鹽之抗氧化增效劑可溶解或崩散於遮光反應器中之水或水與乙醇之混合液體中，且可將pH值控制在約8至約10之範圍內且可將溫度控制於約30℃或30℃以下。接著，可依序添加乳化劑、調味劑、甜味劑、增稠劑、保濕劑、著色劑、釋放劑及抗氧化劑，接著可添加孟魯司特鈉，且可攪拌足夠長之時間以便充分崩散。在孟魯司特鈉充分溶解之後，可添加充當成膜劑之水溶性聚合物以製得適用於鑄造之溶液。在此情況下，黏度可能理想地在(但不限於)約4,000 CPS至約12,000 CPS之範圍內。因為在酸或中性範圍內之pH值下及在約70℃或70℃以上之溫度下可能產生許多雜質，所以可在鹼性範圍內之pH值下及在約30℃或30℃以下之溫度下製得溶液，且鑄造經口崩解型膜。接著，其可在遮擋光及空氣下包裝以便儲存。因此，可製得含有少於約2.7%之雜質的孟魯司特經口崩解型膜調配物。
舉例而言，關於含孟魯司特之調配物，作為源自孟魯司特之雜質的亞碸、順式異構體及酮甲醇可分別限制於約2.5%或2.5%以下、約0.1%或0.1%以下，及約0.1%或0.1%以下。在本發明之一具體實例中，孟魯司特之亞碸可藉由使用含有磷酸鹽之抗氧化增效劑減少至約2.5重量%或2.5重量%以下，且順式異構體可藉由控制製造期間之光照射量(亦即勒克司)減少至約0.1重量%或0.1重量%以下。在本發明一具體實例中，作為源自孟魯司特之雜質的酮甲醇可藉由添加諸如BHA及BHT之抗氧化劑減少至約0.1重量%或0.1重量%以下。特別地，關於酮甲醇，可藉由使用相對於總物質輸入量約0.015重量%至約0.02重量%之抗氧化劑來製造穩定的口內崩散型膜調配物。因此，若將其儲存約六個月(在約40℃及約RH 75%之加速條件下)，則源自孟魯司特之雜質可減少至某一限度或某一限度以下。
在本發明之另一具體實例中，穩定的口內崩散型膜調配物中所含之作為活性醫藥成分之安坦息吐鹽可為鹽酸安坦息吐，且含有鹽酸安坦息吐作為活性醫藥成分之口內崩散型膜調配物可為生物等效。
在本發明之另一具體實例中，穩定的口內崩散型膜調配物中所含之作為活性醫藥成分之絲登拿菲鹽可為檸檬酸絲登拿菲，且含有檸檬酸絲登拿菲作為活性醫藥成分之口內崩散型膜調配物可為生物等效。
在一些具體實例中，相對於口內崩散型膜調配物之總重量，活性醫藥成分可在(但不限於)約1重量%至約20重量%之範圍內。舉例而言，若活性醫藥成分為孟魯司特鈉，則其相對於口內崩散型膜調配物之總重量的含量可在(但不限於)約10重量%至約20重量%之範圍內。
在一具體實例中，含有活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物可鑄造成膜形式，其包括(但不限於)一或多種活性醫藥成分、抗氧化劑、抗氧化增效劑、一或多種水溶性聚合物、後味掩蓋劑及作為味覺掩蓋劑之一或多種第一甜味劑。
在一具體實例中，後味掩蓋劑可包括(但不限於)基於甜菊苷之甜味劑。舉例而言，含有活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物可含有相對於口內崩散型膜調配物之總重量分別在約0.1重量%至約10重量%之範圍內的基於甜菊苷之甜味劑及作為高強度甜味劑之第一甜味劑，其中基於甜菊苷之甜味劑及第一甜味劑之比例可為(但不限於)1:3(w/w)至3:1(w/w)。
在一具體實例中，口內崩散型膜調配物可含有(但不限於)高強度甜味劑。可將具有不愉快味道之藥物及作為高強度甜味劑之第一甜味劑溶解於水或油中且可使其乳化，接著與水溶性聚合物及添加劑混合。因此，可形成口內崩散型膜調配物。
在一具體實例中，作為高強度甜味劑之第一甜味劑可包括(但不限於)一或多種選自由以下組成之群的高強度甜味劑：阿斯巴甜(aspartame)、乙醯磺胺酸鹽(acesulfame salt)、蔗糖素(sucralose)、糖精鹽、紐甜(neotame)、環己胺基磺酸鹽(cyclamate salt)、索馬甜(thaumatin)、羅漢果萃取物(luo han guo extract)及甘草萃取物(licorice extract)。較理想地，第一甜味劑可包括(但不限於)一或多種選自由阿斯巴甜、蔗糖素、紐甜及乙醯磺胺酸鹽組成之群的高強度甜味劑。在一具體實例中，第一甜味劑之時程最大甜度可首先以乙醯磺胺酸鉀表示，接著依序為阿斯巴甜、蔗糖素及甜菊苷。因此，理想地，但不限於甜度發現較晚之甜菊苷(stevioside)可用以控制在藥物吸收至口中後殘留之不愉快味道。
在一具體實例中，關於具有強烈不愉快味道之藥物，苦味及不愉快味道可作為後味被感知到。因此，舉例而言，若相對於總重量約0.1重量%至約10重量%之基於甜菊苷之甜味劑(亦即甜菊苷及/或其衍生物)可用作後味掩蓋劑以及第一甜味劑用作高強度甜味劑，則苦味及不愉快味道可得到掩蓋，但本發明並不限於此。
在一具體實例中，甜菊苷可包括(但不限於)Daepyung有限公司製造之stebiten(輕)(含有約98%或98%以上甜菊苷)、stebiten(濃)(約100%之經酵素改質之甜菊)、約73%甜菊萃取物REB-A(約73%或73%以上之瑞鮑迪甙A(rebaudioside A))及約97% rebaten(約97%或97%以上之瑞鮑迪甙A)。
在以上描述中，經酵素改質之甜菊(葡糖基甜菊)係指使用糖基轉移酵素(CGTase)且將葡萄糖添加至甜菊萃取物中之產品，其降低甜菊苷之天然苦味且提高溶解度。其他，約97% rebaten為甜菊之七種甜味成分中最甜者且其甜味品質優於其他。約97% rebaten係自甜菊經由特定分離程序製造。
舉例而言，水溶性聚合物可用作成膜劑且可包括一或多種選自由(但不限於)以下組成之群的水溶性聚合物：聚三葡萄糖(pullulan)、明膠、果膠、低黏度果膠、羥丙基甲基纖維素、低黏度羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、海藻酸、低黏度海藻酸、海藻酸鈉、角叉菜膠(carrageenan)、經改質之食物澱粉、酪蛋白、乳清蛋白分離物、大豆蛋白分離物、玉米蛋白、左聚糖(levan)、愛生蘭(elsinan)、麩質(gluten)、阿拉伯膠(acacia gum)、阿拉伯膠(arabic gum)、瓜爾膠(guar gum)、刺槐豆膠(locust bean gum)、三仙膠(xanthan gum)、結冷膠(gellan gum)及瓊脂。理想地，水溶性聚合物可包括一或多種選自由(但不限於)以下組成之群的水溶性聚合物：聚三葡萄糖、明膠、果膠、低黏度果膠、低黏度海藻酸、羥丙基甲基纖維素及經改質之食物澱粉。
舉例而言，相對於口內崩散型膜之總重量，水溶性聚合物可含有(但不限於)約50重量%(w/w)至約90重量%(w/w)，理想地約60重量%(w/w)至約80重量%(w/w)，更理想地約60重量%(w/w)至約70重量%(w/w)。
在一具體實例中，含有活性醫藥成分之穩定的口內崩散型膜調配物可進一步含有一或多種選自由(但不限於)以下組成之群的醫藥上可接受之添加劑：填充劑、唾液刺激劑、增稠劑、塑化劑、酸化劑、調味劑、乳化劑、界面活性劑、黏合劑、防腐劑、染色劑(coloring agent)、第二甜味劑、保濕劑、著色劑(colorant)、冷卻劑及釋放劑。
添加劑將如下詳細說明。
舉例而言，填充劑可用以降低膜在口內之滑性且產生膜構架。此外，填充劑可用以減小膜之間的附著且控制膜之黏性、崩解速率及藥物在口內之溶解速率。可添加相對於口內崩散型膜之總重量約1重量%(w/w)至約15重量%(w/w)之範圍內的填充劑。作為非限制性實例，填充劑可包括一或多種選自由以下組成之群的成分：微晶纖維素、纖維素共聚物、碳酸鎂、碳酸鉀、石灰石粉末、矽酸鹽、黏土、滑石、二氧化鈦及磷酸鈣。
舉例而言，塑化劑可用以控制膜之可撓性。可添加相對於口內崩散型膜之總重量約0.1重量%(w/w)至約15重量%(w/w)之範圍內的塑化劑。作為非限制性實例，塑化劑可包括一或多種選自由以下組成之群的成分：山梨糖醇(sorbitol)、麥芽糖醇(maltitol)、木糖醇(xylitol)、丙三醇(glycerin)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、丙二醇(propylene glycol)、水解澱粉糖漿、澱粉糖漿、三乙酸甘油酯(triacetin)、油酸甘油(glycerol oleate)、脂肪酸蔗糖酯及中等鏈三酸甘油酯。
舉例而言，可添加相對於膜調配物之總重量約0.1重量%(w/w)至約10重量%(w/w)之範圍內的第二甜味劑。作為非限制性實例，第二甜味劑可包括一或多種選自由以下組成之群的成分：阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鹽、蔗糖素、糖精鹽、紐甜、環己胺基磺酸鹽、索馬甜、羅漢果萃取物、甘草萃取物、stebiten(輕)(約98%或98%以上之甜菊苷)、stebiten(濃)(約100%經酵素改質之甜菊)、73%甜菊萃取物REB-A(約73%或73%以上之瑞鮑迪甙A)及97% rebaten(約97%或97%以上之瑞鮑迪甙A)、糖、葡萄糖、麥芽糖、寡醣、糊精、α環糊精、β環糊精、γ環糊精、甲基β環糊精、羥丙基β環糊精、高度分歧狀糊精(cluster dextrin)、不可消化之糊精(indigestible dextrin)、氫化不可消化之糊精、轉化糖(inverted sugar)、果糖、乳糖、半乳糖、澱粉糖漿、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇(erythritol)、水解澱粉糖漿、甘露糖醇及海藻糖(trehalose)。
舉例而言，乳化劑可包括一或多種選自由(但不限於)以下組成之群的成分：脂肪酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、卵磷脂、經酵素改質之卵磷脂、聚山梨醇酯(polysorbate)、脂肪酸脫水山梨糖醇酯(sorbitan ester of fatty acids)及脂肪酸丙二醇酯。
本發明之穩定的口內崩散型膜調配物可進一步包括酸化劑。酸化劑可連同甜味劑一起控制味道且可用以刺激唾液形成以使可食用膜充分溶解。可添加相對於膜調配物之總重量約0.1重量%(w/w)至約10重量%(w/w)之範圍內的酸化劑。作為非限制性實例，酸化劑可包括一或多種選自由以下組成之群的成分：檸檬酸、蘋果酸、反丁烯二酸、酒石酸、抗壞血酸、丁二酸、己二酸及乳酸。
本發明之穩定的口內崩散型膜調配物可進一步包括調味劑。因為膜調配物可溶解於口中且吸收至口中，所以可能必需添加適度量之調味劑。調味劑可為天然調味劑、合成調味劑或其組合。
天然調味劑可為來自植物葉子、花及果實之萃取物及植物油。植物油可包括綠薄荷油、肉桂油、薄荷油、檸檬油、丁香油、月桂油、瑞香草油(thyme oil)、洋杉葉油(cedar leaf oil)、肉豆蔻油、鼠尾草油(sage oil)及杏仁油。合成調味劑可包括檸檬、橙子、葡萄、酸橙(lime)及草莓之合成果實香料，及香草、巧克力、咖啡、可可、松針(pine needles)、人參(ginseng)、紅參(red ginseng)及柑橘(citrus)之合成香料。
所用調味劑之量可視諸如調味劑之常用形式、種類及所需強度之多種因素而變。一般而言，可含有相對於口內崩散型膜約0.1重量%(w/w)至約15重量%(w/w)之範圍內的調味劑。
油調味劑可與乳化劑一起使用以便與水溶性物質摻合。乳化劑含量可視調味劑之種類及量而變。一般而言，可添加口內崩散型膜之約0.1重量%(w/w)至約10重量%(w/w)之範圍內的乳化劑。作為非限制性實例，乳化劑可包括一或多種選自由以下組成之群的成分：脂肪酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、卵磷脂、經酵素改質之卵磷脂、聚山梨醇酯、脂肪酸脫水山梨糖醇酯及脂肪酸丙二醇酯。
本發明之穩定的口內崩散型膜調配物可含有著色劑。必要時可適當控制著色劑含量。一般而言，可添加相對於膜調配物之總重量約0.01重量%(w/w)至約10重量%(w/w)之範圍內的著色劑。著色劑可為天然著色劑或合成著色劑。
本發明之穩定的口內崩散型膜調配物可進一步含有冷卻劑。舉例而言，冷卻劑可為(但不限於)WS3、WS23或吡咯啶酮羧酸薄荷酯-L(questice-L)。必要時可適當控制冷卻劑含量。一般而言，可添加相對於膜調配物之總重量約0.01重量%(w/w)至約5重量%(w/w)之範圍內的冷卻劑。
本發明之穩定的口內崩散型膜調配物可能理想地形成可將張力及韌性維持在適當範圍內之薄膜。作為非限制性實例，本發明之穩定的口內崩散型膜調配物之厚度可在約20 μm至約200 μm之範圍內，理想地在約40 μm至約100 μm之範圍內。
下文將參考實施例來更特定地解釋本發明，但本發明並不限於該等實施例。
[實施例]
如下表1中展示實施例及比較實施例中所用之物質的名稱及其購買地。
此外，實施例及比較實施例中使用HPLC(高效液相層析)分析相關化合物之條件如下：
-管柱：Phenomenex LUNA苯基-己基，10 cm×4.6 mm ID，3 μm
-保護管柱：Phenomenex Phenyl(苯基丙基)、4 mm×3.0 ID，
-流動速率：1.3 ml/min
-柱溫：40℃
-注射量：15 μl-偵測器：紫外線吸收光譜儀(量測波長：255 nm)
-滯留：30分鐘
-移動相A：0.2%三氟乙酸水溶液
-移動相B：甲醇/乙腈=60/40
<實施例1>
在遮光反應器中，將磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀溶解於約256 cc水中且將溫度控制在約30℃。接著，依序添加如下表2中所述之量的乳化劑、調味劑、甜味劑、著色劑、釋放劑、增稠劑及抗氧化劑。將作為抗氧化劑之BHT及BHA預先溶解於乙醇中，接著添加至反應器中。將約18.2 g孟魯司特鈉添加至反應器中且攪拌約一小時以便充分崩散。在孟魯司特鈉充分溶解之後，添加作為成膜劑之聚三葡萄糖以製成適用於鑄造之溶液(黏度為約7000 cps)。在溫度為約80℃之鑄造機中，形成膜且將其切為約2.2 cm×3.7 cm之尺寸，且置於鋁袋中以進行約40℃及約RH 75之加速穩定性測試歷時約六個月。接著，藉由使用HPLC分析其含量及相關化合物。下表3中提供分析結果。
<實施例2>
在遮光反應器中，將磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀溶解於約256 cc水中且將溫度控制在約30℃。接著，依序添加如下表2中所述之量的乳化劑、調味劑、甜味劑、著色劑、釋放劑、增稠劑及抗氧化劑。將BHT及BHA預先溶解於乙醇中，接著添加至反應器中。將約15 g孟魯司特鈉添加至反應器中且攪拌約一小時以便充分崩散。在孟魯司特鈉充分溶解之後，添加作為成膜劑之聚三葡萄糖以製成適用於鑄造之溶液(黏度為約7000 cps)。在溫度為約80℃之鑄造機中，形成膜且將其切為約2.2 cm×3.7 cm之尺寸，且置於鋁袋中以進行約40℃及約RH 75之加速穩定性測試歷時約六個月。接著分析其含量及相關化合物。下表3中提供分析結果。
<實施例3>
在遮光反應器中，將聚乙烯醇添加至約256 cc水中且在85℃下加熱溶液約一小時。在溶液冷卻至約30℃之後，將磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀溶解於其中。接著，依序添加如下表2中所述之量的乳化劑、調味劑、甜味劑、著色劑、增稠劑、釋放劑及抗氧化劑。將BHT及BHA預先溶解於乙醇中，接著添加至反應器中。將約16 g孟魯司特鈉添加至反應器中且攪拌約半小時以便充分崩散。在孟魯司特鈉充分溶解之後，添加作為成膜劑之聚三葡萄糖以製成適用於鑄造之溶液(黏度為約7000 cps)。在溫度為約80℃之鑄造機中，形成膜且將其切為約2.2 cm×3.7 cm之尺寸，且置於鋁袋中以進行約40℃及約RH 75之加速穩定性測試歷時約六個月。接著，藉由使用HPLC分析其含量及相關化合物。下表3中提供分析結果。
<實施例4>
在遮光反應器中，將聚乙烯醇添加至約300 cc水中且在85℃下加熱溶液約一小時。在溶液冷卻至約30℃之後，將磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀溶解於其中。接著，依序添加如下表2中所述之量的乳化劑、調味劑、甜味劑、著色劑、增稠劑、釋放劑及抗氧化劑。將BHT及BHA預先溶解於乙醇中，接著添加至反應器中。將約16 g孟魯司特鈉添加至反應器中且攪拌約半小時以便充分崩散。在孟魯司特鈉充分溶解之後，添加作為成膜劑之HPMC以製成適用於鑄造之溶液(黏度為約7000 cps)。在溫度為約80℃之鑄造機中，形成膜且將其切為約2.2 cm×3.7 cm之尺寸，且置於鋁袋中以進行約40℃及約RH 75之加速穩定性測試歷時約六個月。接著，藉由使用HPLC分析其含量及相關化合物。下表3中提供分析結果。
<比較實施例1>
在遮光反應器中，將磷酸溶解於約256 cc水中且將pH值控制在約9且將溫度控制在約70℃。接著，依序添加如下表2中所述之量的乳化劑、調味劑、甜味劑、保濕劑、著色劑、填充劑及釋放劑。將約11.44 g孟魯司特鈉添加至反應器中且攪拌約一小時以便充分崩散。在孟魯司特鈉充分溶解之後，添加作為成膜劑之聚三葡萄糖以製成適用於鑄造之溶液。此時，溶液黏度為約7000 cps。在溫度為約80℃之鑄造機中，形成膜且將其切為約2.2 cm×3.7 cm之尺寸，且置於鋁袋中以進行約40℃及約RH 75之加速穩定性測試歷時約六個月。接著分析其含量及相關化合物。下表3中提供分析結果。
<比較實施例2>
在遮光反應器中，將磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀溶解於約256 cc水中且將溫度控制在約30℃。接著，依序添加如下表2中所述之量的乳化劑、調味劑、甜味劑、保濕劑、著色劑、增稠劑及釋放劑。將約18.2 g孟魯司特鈉添加至反應器中且攪拌約一小時以便充分崩散。在孟魯司特鈉充分溶解之後，添加作為成膜劑之聚三葡萄糖以製成適用於鑄造之溶液(黏度為約7000 cps)。在溫度為約80℃之鑄造機中，形成膜且將其切為約2.2 cm×3.7 cm之尺寸，且置於鋁袋中以進行約40℃及約RH 75之加速穩定性測試歷時約六個月。接著分析其含量及相關化合物。下表3中提供分析結果。
<比較實施例3>
在遮光反應器中，將磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀溶解於約256 cc水中且將溫度控制在約30℃。接著，依序添加如下表2中所述之量的乳化劑、調味劑、甜味劑、保濕劑、著色劑、增稠劑及釋放劑。將約18.2 g孟魯司特鈉添加至反應器中且攪拌約一小時以便充分崩散。在孟魯司特鈉充分溶解之後，添加作為成膜劑之聚三葡萄糖以製成適用於鑄造之溶液(黏度為約7000 cps)。在溫度為約80℃之鑄造機中，形成膜且將其切為約2.2 cm×3.7 cm之尺寸，且置於鋁袋中以進行約40℃及約RH 75之加速穩定性測試歷時約六個月。接著分析其含量及相關化合物。下表3中提供分析結果。
<比較實施例4>
在遮光反應器中，將磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀溶解於約256 cc水中且將溫度控制在約30℃。接著，依序添加如下表2中所述之量的乳化劑、調味劑、甜味劑、保濕劑、著色劑、釋放劑、增稠劑及抗氧化劑。將作為抗氧化劑之BHT及BHA預先溶解於乙醇中且添加至反應器中。將約18.2 g孟魯司特鈉添加至反應器中且攪拌約一小時以便充分崩散。在孟魯司特鈉充分溶解之後，添加作為成膜劑之聚三葡萄糖以製成適用於鑄造之溶液(黏度為約7000 cps)。在溫度為約80℃之鑄造機中，形成膜且將其切為約2.2 cm×3.7 cm之尺寸，且置於鋁袋中以進行約40℃及約RH 75之加速穩定性測試歷時約六個月。接著分析其含量及相關化合物。下表3中提供分析結果。
單位：重量%。
*乙醇係在混合及鑄造期間移除且自總重量中扣除。
**比較實施例
如表3中所示，若含有磷酸鹽(諸如磷酸二氫鉀及/或磷酸氫二鉀)與抗氧化劑(諸如BHA及/或BHT)，則在加速穩定性測試(40℃、RH 75%)中可將雜質(相關化合物)含量控制在某一限度或某一限度以下。
<實驗實施例1>
為進行比較，在0.5% SD溶液中在約37℃溫度、約50 rpm下及約900 ml溶解溶液中藉由攪拌槳法對約10 mg在實施例3之條件下製備之孟魯司特經口崩解型膜調配物(CHA Bio孟魯司特10 mg OTF)、約10 mg目前市售之欣流(Singulair)包衣錠劑及約5 mg目前市售之欣流咀嚼錠(美國默克公司)進行溶解測試。圖1中提供其結果。如圖1中所描繪，本發明之孟魯司特經口崩解型膜調配物與目前市售之欣流錠劑之間不存在顯著溶解差異。
上述具體實例及實施例係出於說明本發明之目的而提供，但本發明並不限於此。熟習此項技術者應瞭解，可在不改變本發明之技術概念及基本特徵的情況下作出各種變化及修改。
圖1為比較關於本發明之一具體實例之10 mg孟魯司特經口崩解型膜、10 mg欣流包衣錠劑及5 mg欣流咀嚼錠的溶解實驗之結果的圖。

Claims (27)

  1. 一種穩定的口內崩散型(orodispersible)膜調配物，其包含活性醫藥成分，其中該穩定的口內崩散型膜調配物進一步同時包含抗氧化劑與抗氧化增效劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該抗氧化劑包含選自由以下組成之群的至少一者：BHA(丁基化羥基甲氧苯)、BHT(丁基化羥基甲苯)、芝麻酚、棉子酚、卵磷脂、生育酚、五倍子酸丙酯及其組合。
  3. 如申請專利範圍第1項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該抗氧化增效劑包含選自由以下組成之群的至少一者：磷酸鹽、抗壞血酸、異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、硼酸、鹽酸、植酸(phytic acid)、磷脂及其組合。
  4. 如申請專利範圍第1項之穩定的口內崩散型膜調配物，其包含相對於該膜調配物之總重量至少約0.01重量%之該抗氧化劑及至少約0.1重量%之該抗氧化增效劑。
  5. 如申請專利範圍第1項之穩定的口內崩散型膜調配物，其包含相對於該膜調配物之總重量約0.01重量%至約10重量%之該抗氧化劑及約0.1重量%至約10重量%之該抗氧化增效劑。
  6. 如申請專利範圍第3項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該磷酸鹽包含磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或其組合。
  7. 如申請專利範圍第1項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該活性醫藥成分包含選自由以下組成之群的至少一者：抗糖尿病劑；失眠症治療劑；泌尿生殖治療劑；肥胖症治療劑；酵素；抗消化性潰瘍劑；止咳劑/去痰劑；皮膚病症治療劑；止吐藥；抗抑鬱劑；抗組織胺劑；解熱鎮痛藥/消炎劑；激素；循環治療劑；消化器官治療劑；精神官能症治療劑；陽萎治療劑；骨質疏鬆症治療劑；關節炎治療劑；癲癇症治療劑；肌肉鬆弛劑；腦功能改善劑；精神分裂症治療劑；免疫抑制劑；抗生素；抗癌藥物；抗癌治療補充劑；疫苗；口腔清潔劑；抗貧血藥；便秘治療劑；維生素；營養素；乳酸桿菌調配物；抗感冒藥物複合物；及保健食品。
  8. 如申請專利範圍第7項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該活性醫藥成分包含選自由以下組成之群的至少一者：三氯沙(triclosan)、氯化十六烷基吡啶鎓(cetyl pyridiumchloride)、溴化度米芬(domiphen bromide)、四級胺鹽、鋅化合物、血根鹼(sanguinarine)、氟化物、阿來西定(alexidine)、奧替尼啶(octonidine)、EDTA、阿司匹靈(aspirin)、乙醯胺苯酚、伊布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、二氟尼索(diflunisal)、芬普洛芬鈣(fenoprofen calcium)、那普洛辛(naproxen)、妥美丁鈉(tolmetin sodium)、吲哚美甲辛(indomethacin)、苯佐那酯(benzonatate)、卡拉美芬(caramiphen)、乙二磺酸酯(edisylate)、薄荷腦(menthol)、氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromides)、鹽酸氯苯達諾(chlophedianol hydrochlorides)、苯海拉明(diphenhydramine)、假麻黃素(pseudoephedrine)、去氧腎上腺素(phenylepherine)、苯丙醇胺、硫酸假麻黃素、順丁烯二酸溴菲安明(brompheniramine maleate)、順丁烯二酸氯菲安明(chlorpheniramine maleate)、順丁烯二酸卡比諾沙明(carbinoxamine maleate)、反丁烯二酸可利汀(clemastine fumarate)、順丁烯二酸右氯菲安明(dexchlorpheniramine maleate)、鹽酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、檸檬酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林(diphenylpyraline hydrochloride)、琥珀酸道昔拉明(doxylamine succinate)、鹽酸普敏太定(promethazine hydrochloride)、順丁烯二酸吡拉明(pyrilamine maleate)、檸檬酸曲吡那敏(tripelenamine citrate)、鹽酸屈普利汀(triprolidine hydrochloride)、阿伐斯丁(acrivastine)、羅拉他定(loratadine)、溴菲安明(brompheniramine)、右溴菲安明(dexbrompheniramine)、呱芬那辛(guaifenesin)、吐根(ipecac)、碘化鈣、水合萜二醇(terpin hydrate)、樂必寧(loperamide)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)、奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、脂族醇、菸鹼、咖啡鹼、番木鼈鹼(strychnine)、苦毒素(picrotoxin)、戊烯四唑(pentylenetetrazol)、苯乙內醯脲(phenyhydantoin)、苯巴比妥(phenobarbital)、乙苯嘧啶二酮(primidone)、卡巴馬平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(methsuximide)、苯琥胺(phensuximide)、三甲雙酮(trimethadione)、苯甲二氮焯(diazepam)、苯二氮呯(benzodiazepine)、苯乙醯脲、苯丁醯脲(pheneturide)、乙醯偶氮胺、硫噻(sulthiame)、溴化物、左旋多巴(levodopa)、金剛烷胺(amantadine)、嗎啡鹼(morphine)、海洛英(heroin)、氫化嗎啡酮(hydromorphone)、美托酮(metopon)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、左啡諾(levorphanol)、可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、羥可酮(oxycodone)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、拿淬松(naltrexone)、水楊酸鹽(salycilate)、丁二苯吡唑二酮(phenylbutazone)、吲哚美甲辛(indomethacin)、非那西汀(phenacetin)、氯丙(chlorpromazine)、左美丙(methotrimeprazine)、氟派醇(haloperidol)、氯氮平(clozapine)、利血平(reserpine)、伊米胺(imipramine)、苯環丙胺(tranylcypromine)、苯乙肼(phenelzine)、鋰、阿朴嗎啡(apomorphine)、絲登拿菲(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、安坦息吐(ondansetron)、多奈派齊(donepezil)、酒石酸唑匹淀(zolpidem tartrate)、格拉息沖(granisetron)、孟魯司特(montelukast)、福爾可定(pholcodine)、丁基東莨菪鹼(butylscopolamine)、檸檬酸吩坦尼(pentanyl citrate)、鹽酸羥可酮、鹽酸丁基原啡因(buprenorphine hydrochloride)、草酸依地普倫(escitalopram oxalate)、酒石酸利伐司替明(rivastigmin tartrate)、埃索美拉唑鎂(esomeprazole magnesium)、阿立哌唑(aripiprazole)、唑嗎替坦(zolmitriptan)、苯甲酸利紮曲普坦(rizatriptan benzoate)、替米沙坦(telmisartan)、理思培酮(risperidone)、對胺苯甲酸乙酯(benzocaine)、鹽酸西替利(cetrizine hydrochloride)、鹽酸巴布妥(bambuterol hydrochloride)、氯溴化葛蘭他命(galantamine chlorobromide)、鹽酸勒卡地平(lercardipine hydrochloride)、鹽酸帕羅西汀(paroxetine hydrochloride)、美洛西卡(meloxicam)、酒石酸托特羅定(tolteridine tartrate)、甲磺酸多薩唑辛(doxazosin mesylate)，及其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之穩定的口內崩散型膜調配物，其在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後包含至多約2.7重量%之源自該活性醫藥成分之雜質。
  10. 如申請專利範圍第1項之穩定的口內崩散型膜調配物，其在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後包含至多約1.7重量%之源自該活性醫藥成分之雜質。
  11. 如申請專利範圍第8項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該孟魯司特鹽為孟魯司特鈉，且包含該孟魯司特鈉作為該活性醫藥成分之該口內崩散型膜調配物係為生物等效(bioequivalent)。
  12. 如申請專利範圍第11項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該抗氧化增效劑包含磷酸鹽。
  13. 如申請專利範圍第12項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該磷酸鹽包含磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀或其組合。
  14. 如申請專利範圍第11項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該穩定的口內崩散型膜調配物係藉由遮擋光或在至多50勒克司(Lux)之減光條件下製造。
  15. 如申請專利範圍第11項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該抗氧化劑包含BHA(丁基化羥基甲氧苯)、BHT(丁基化羥基甲苯)或其組合。
  16. 如申請專利範圍第11項之穩定的口內崩散型膜調配物，其在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後包含至多約2.7重量%之源自該孟魯司特鹽之雜質。
  17. 如申請專利範圍第11項之穩定的口內崩散型膜調配物，其在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後包含至多約1.7重量%之源自該孟魯司特鹽之雜質。
  18. 如申請專利範圍第11項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中源自該孟魯司特鹽之雜質包含孟魯司特之亞碸、孟魯司特之順式異構體、孟魯司特之酮甲醇或其組合。
  19. 如申請專利範圍第18項之穩定的口內崩散型膜調配物，其在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後包含至多約2.5重量%之該孟魯司特之該亞碸。
  20. 如申請專利範圍第18項之穩定的口內崩散型膜調配物，其在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後包含至多約1.5重量%之該孟魯司特之該亞碸。
  21. 如申請專利範圍第18項之穩定的口內崩散型膜調配物，其在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後包含至多約0.1重量%之該孟魯司特之該順式異構體。
  22. 如申請專利範圍第18項之穩定的口內崩散型膜調配物，其在相對濕度75%下在40℃下儲存6個月之後包含至多約0.1重量%之該孟魯司特之該酮甲醇。
  23. 如申請專利範圍第11項之穩定的口內崩散型膜調配物，其包含相對於該口內崩散型膜調配物之重量約10重量%至約20重量%之該孟魯司特鈉。
  24. 如申請專利範圍第1項之穩定的口內崩散型膜調配物，包含活性醫藥成分之該穩定的口內崩散型膜調配物係鑄造成膜形式，其包含一或多種活性醫藥成分、該抗氧化劑、該抗氧化增效劑、一或多種水溶性聚合物、後味掩蓋劑及作為味覺掩蓋劑之一或多種第一甜味劑。
  25. 如申請專利範圍第24項之穩定的口內崩散型膜調配物，其進一步包含一或多種選自由以下組成之群的醫藥上可接受之添加劑：填充劑、唾液刺激劑、增稠劑、塑化劑、酸化劑、調味劑、乳化劑、界面活性劑、黏合劑、防腐劑、染色劑(coloring agent)、第二甜味劑、保濕劑、著色劑(colorant)、冷卻劑及釋放劑。
  26. 如申請專利範圍第24項之穩定的口內崩散型膜調配物，其中該後味掩蓋劑包含基於甜菊苷之甜味劑。
  27. 如申請專利範圍第24項之穩定的口內崩散型膜調配物，其分別包含約0.1重量%至約10重量%之該後味掩蓋劑及該第一甜味劑，其中該後味掩蓋劑與該第一甜味劑之比例為1:3(w/w)至3:1(w/w)。
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