RU2767436C2 - Фармацевтическая композиция - Google Patents
Фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2767436C2 RU2767436C2 RU2019115816A RU2019115816A RU2767436C2 RU 2767436 C2 RU2767436 C2 RU 2767436C2 RU 2019115816 A RU2019115816 A RU 2019115816A RU 2019115816 A RU2019115816 A RU 2019115816A RU 2767436 C2 RU2767436 C2 RU 2767436C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- film
- weight
- alginate
- sumatriptan
- monovalent cation
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 34
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 134
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 97
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 claims abstract description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 67
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N (2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N 0.000 claims abstract 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 42
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 17
- -1 monosubstituted sodium phosphate Chemical class 0.000 claims description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 7
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007480 spreading Effects 0.000 claims description 5
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims description 5
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 claims 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 claims 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 claims 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 claims 1
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 57
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 abstract description 38
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 abstract description 38
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 28
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 5
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 5
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N D-Guluronic Acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-YBSDWZGDSA-N d-mannuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YBSDWZGDSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940015181 sumatriptan nasal spray Drugs 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N L-guluronic acid Chemical group O=C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 210000001983 hard palate Anatomy 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 3
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 3
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 3
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229950002360 avitriptan Drugs 0.000 description 2
- WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N avitriptan Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1CCCN(CC1)CCN1C1=NC=NC=C1OC WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229950010344 donitriptan Drugs 0.000 description 2
- SOHCKWZVTCTQBG-UHFFFAOYSA-N donitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1OCC(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(C#N)C=C1 SOHCKWZVTCTQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 2
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 2
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 201000000615 hard palate cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 2
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-KKQCNMDGSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound O=C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008271 Atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000160 Olfactory Esthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032099 esthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021010 pancreatic neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000025444 tumor of salivary gland Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/734—Alginic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к пленке, подходящей для введения в полость рта, для чресслизистой доставки пациенту суматриптана или его фармацевтически приемлемой соли, а также к способам лечения заболевания у пациента с использованием такой пленки и изготовления такой пленки. Предлагаемая пленка содержит: (i) альгинатную соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, и (ii) триптан или его фармацевтически приемлемую соль, при этом альгинатная соль одновалентного катиона (a) содержит от 25 до 35% по массе β-D-маннуроната и/или от 65 до 75% по массе α-L-гулуроната, и (b) имеет среднюю молекулярную массу от 30 000 г/моль до 90 000 г/моль. Способ лечения включает введение указанной пленки пациенту, которым является человек, для лечения заболевания, выбранного из мигрени с аурой или без, кластерной боли или невралгии тройничного нерва. Способ изготовления пленки включает: (a) смешивание суматриптана или его фармацевтически приемлемой соли в воде; (b) доведение pH раствора до желаемого уровня путем добавления соответствующей кислоты или основания, обычно разведенного водного раствора кислоты или щелочи; (c) добавление альгинатной соли одновалентного катиона при надлежащих условиях для образования вязкой массы; (d) выливание массы на поверхность и распределение массы до желаемой толщины; и (e) высушивание слоя массы, обычно при температуре от 45 до 70°C до тех пор, пока остаточное содержание воды в пленке не составит от 5 до 15% по массе и пока не образуется твердая пленка. Использование альгината в качестве основного пленкообразующего вещества обеспечивает возможность загрузить в пленку терапевтически эффективные дозы суматриптана, сохранив гомогенность и другие желательные физические свойства пленок. При введении указанной выше пленки в полость рта желаемый уровень суматриптана в плазме (выше 10 нг/мл) достигается в течение 60 мин у большинства пациентов, что обеспечивает клинический результат, заключающийся, в частности, в эффективном устранении мигрени. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 13 табл., 2 пр., 4 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к пленке, содержащей альгинатную соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, а также триптан или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Данное изобретение также относится к способам изготовления такой пленки и к применению такой пленки в лечении заболевания, в частности, мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Суматриптан представляет собой специфический агонист сосудистых рецепторов 5-гидрокситриптамина-1 (5-НТ1). Он относится к более широкому классу агонистов рецепторов 5-НТ1 на основе моноаминного алкалоида триптамина, известных как триптаны. Другие триптаны включают золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, алмотриптан, элетриптан, фроватриптан, донитриптан и авитриптан. Сосудистый рецептор 5-НТ1 преимущественно обнаруживается в кровеносных сосудах черепа и опосредует вазоконстрикцию. Дилатация и/или образование отека в экстракраниальных и интракраниальных сосудах считается механизмом, лежащим в основе мигрени. Также считается, что суматриптан и другие триптаны могут ингибировать активность тройничного нерва, что дополнительно может способствовать противомигренозному действию этих соединений у человека [1].
Суматриптан был выведен на рынок в ЕС с 1991, а в США с 1993 для лечения мигрени и на сегодняшний день доступен в нескольких лекарственных формах, включая подкожные инъекции, таблетки для перорального приема, чрескожные пластыри, суппозитории и назальный спрей. Абсорбция, биодоступность и время до начала действия различаются у разных композиций для доставки, но фармакокинетика и метаболизм суматриптана при его достижении циркуляции одинаковы для всех лекарственных форм и хорошо описаны и задокументированы [2]. После интраназального введения суматриптан абсорбируется в кровоток, при этом максимальная концентрация в плазме наблюдается в течение 1-1,5 часов. Средняя максимальная концентрация после введения дозы 20 мг составляет 12,9 нг/мл, при этом средняя биодоступность при интраназальном введении составляет 15,8% [3].
Поскольку суматриптан применяли для лечения мигрени в течение многих лет, связанные с его применением риски подробно изучены. Нежелательные явления, как правило, бывают легкой или умеренной тяжести, длятся кратковременно, и чаще наблюдаются при подкожном введении и пероральном и интраназальном введении больших доз суматриптана, чем при иных комбинациях доз и способов введения [3].
Рекомендованная доза суматриптана для взрослых составляет от 10 до 100 мг суматриптана при приступе мигрени. Одной из наиболее часто применяемых в клинике конечных точек для оценки успешности лечения мигрени является доля пациентов, которые «не испытывают боли через два часа» после приема лекарственного средства; такой анализ можно обозначить оценка «PF2» (от англ. pain-free at two hours) [3].
Подкожное введение представляет собой наиболее эффективный способ введения суматриптана, при этом боль уменьшается от средней или тяжелой до нулевой в течение двух часов после подкожного введения практически у 6 из 10 человек (60%), принимающих 6 мг суматриптана, по сравнению с приблизительно 1 из 7 (15%), принимающих плацебо [3]. Наиболее эффективная доза при пероральном приеме составляет 100 мг, а для назального спрея 20 мг. Суматриптан в суппозиториях (25 мг) также показывает сравнительно хорошую эффективность [3].
Однако и подкожное и ректальное введение суматриптана является относительно инвазивным и может быть неприятным для пациентов. С другой стороны, назальное введение суматриптана у пациентов, страдающих мигренями, не было абсолютно успешным, эффективность по сравнению с ректальным введением и даже таблетками для перорального приема была неудовлетворительной [3]. Относительно скромная эффективность назальных спреев у пациентов, страдающих мигренями, может быть связана с вариабельностью техники введения у пациентов, что также может способствовать худшей восприимчивости к данной лекарственной форме. Дополнительным аспектом низкой восприимчивости пациентов, страдающих мигренями, к назальным спреям является то, что некоторые пациенты, страдающие мигренями, сообщают, что назальные спреи учащают рвоту, если пациент уже страдает тошнотой [4]. Композиции для перорального приема на основе таблеток также известны плохой переносимостью у пациентов, страдающих тошнотой.
Наконец, у назальных спреев может не достигаться концентрация в плазме, необходимая для эффективного облегчения боли при мигрени. Оказалось, что для наиболее надежного облегчения мигрени концентрация в плазме должна достигать уровней выше 9,44 нг/мл [5] в течение 60 минут после введения [6]. Таким образом, любой способ введения суматриптана, при котором уровень суматриптана в плазме не достигает уровня, превышающего приблизительно 10 нг/мл или только лишь достигающего этого надлежащего уровня в плазме через первые 60 минут с момента введения, может не оказаться эффективным у максимально возможного числа пациентов.
Следовательно, в настоящее время не существует композиции суматриптана, которую можно вводить неинвазивным способом, которая подходит пациентам, страдающим тошнотой, и которая демонстрирует приемлемую биодоступность и концентрации суматриптана в плазме крови, незначительно варьируя между пациентами.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение основано на неожиданном наблюдении, что композиции триптанов, таких как суматриптан, или их фармацевтически приемлемых солей в виде пленки, подходящей для введения в полость рта, могут обеспечивать желаемый баланс свойств для применения в лечении мигрени и родственных ей заболеваний. Свойства триптансодержащей пленки демонстрируют преимущества по сравнению с другими триптансодержащими композициями, например, композициями для подкожного введения, суппозиториями, таблетками для перорального приема или назальными спреями. В частности, неожиданной находкой данного изобретения является то, что, когда пациентам вводят пленки по данному изобретению, содержащие суматриптан, у существенно большего числа таких пациентов в течение 60 мин после введения достигается желаемый уровень суматриптана в плазме, превышающий 10 нг/мл, чем, когда пациентам вводят доступный для приобретения назальный спрей суматриптана.
Таким образом, в изобретении впервые предложена пленка, подходящая для введения в полость рта, содержащая триптан, такой как суматриптан, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и ее применение в лечении пациентов, страдающих мигренью и родственными ей заболеваниями.
В одном аспекте данного изобретения предложена пленка, подходящая для введения в полость рта, содержащая:
(i) альгинатную соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, и
(ii) триптан или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте данного изобретения предложена пленка по изобретению для применения в лечении пациента, которым является человек.
В другом аспекте данного изобретения предложена пленка по изобретению для применения в лечении мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва у пациента, которым является человек.
В следующем аспекте данного изобретения предложен способ лечения заболевания у пациента, которым является человек, где указанный способ включает введение по меньшей мере одной пленки по изобретению пациенту, которым является человек, где заболевание, которое подлежит лечению, выбрано из группы, состоящей из: мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва.
В другом аспекте данного изобретения предложено применение пленки по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания у пациента, которым является человек, где заболевание, которое подлежит лечению, выбрано из группы, состоящей из: мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва.
В другом аспекте данного изобретения предложен способ изготовления пленки по изобретению, указанный способ включает следующие стадии:
(a) смешивание триптана или его фармацевтически приемлемой соли и, возможно, по меньшей мере одного буферизующего компонента в воде;
(b) доведение рН раствора до желаемого уровня путем добавления соответствующей кислоты или основания, обычно разведенного водного раствора кислоты или щелочи, и предпочтительно, доведение рН раствора до значений от 3,25 до 12,0;
(c) возможно, дополнительное добавление воды и/или одного или более чем одного пластификатора при дальнейшем перемешивании;
(d) добавление альгинатной соли одновалентного катиона при надлежащих условиях для образования вязкой массы;
(e) выливание массы на поверхность и распределение массы до желаемой толщины;
(f) высушивание слоя массы, обычно при температуре от 45 до 70°С до тех пор, пока остаточное содержание воды в пленке не составит от 5 до 15% по массе и пока не образуется твердая пленка; и
(g) возможно, разрезание пленки на куски желаемого размера, возможно, последующее помещение этих кусков в пакетики-саше, предпочтительно сделанные из алюминия с покрытием из полиэтилентерефталата (ПЭТ), запаивание пакетиков-саше и, возможно, их последующая маркировка.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1. Кривые дифференциальной сканирующей калориметрии для суматриптана и пленок, содержащих 2 мг, 10 мг и 20 мг суматриптана.
Небольшой пик (показан стрелкой) на кривой, полученной для пленки, содержащей 20 мг суматриптана, и отсутствующий на кривых, полученных для пленок, содержащих 2 мг и 10 мг, позволяет предположить наличие суматриптана в кристаллической форме в пленке с содержанием 20 мг.
Фиг. 2. Корреляция между добавленным количеством суматриптана/партию и достигаемым количеством суматриптана/дозу.
Наблюдается линейная корреляция.
Фиг. 3. Кривые концентрации в плазме субъектов, получавших суматриптан в форме назального спрея. Показано изменение концентрации суматриптана в плазме в течение времени у каждого из 12 человек, которых лечили назальным спреем. Каждый индивидуум получал 20 мг суматриптана с назальным спреем в момент времени t=0. Серый прямоугольник изображает целевой терапевтический диапазон, соответствующий достижению концентрации суматриптана в плазме 10 нг/мл в течение 60 минут. У 6 из 12 субъектов, которых лечили с применением назального спрея, достигались уровни в плазме, находящиеся в рамках целевого терапевтического диапазона.
Фиг. 4. Кривые концентрации в плазме для субъектов, получавших суматриптан в форме пленки, которую вводили в полость рта. Показано изменение концентрации суматриптана в плазме в течение времени у каждого из 12 человек, которых лечили назальным спреем. Каждый индивидуум получал 2×18,5 мг суматриптана с адгезивной альгинатной пленкой, которую вводили в полость рта в момент времени t=0. Серый прямоугольник изображает целевой терапевтический диапазон, соответствующий достижению концентрации суматриптана в плазме 10 нг/мл в течение 60 минут. У 11 из 12 субъектов, которых лечили с применением пленки, достигались уровни в плазме, находящиеся в рамках целевого терапевтического диапазона.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к пленке, подходящей для введения в полость рта, которую можно применять для доставки триптана или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, которым является человек. Такая пленка может также обозначаться растворимой в полости рта пленкой (ODF, от англ. oral dissolvable film) и/или пленкой для чресслизистой доставки в полости рта (OTF, от англ. oral transmucosal film). Пленка обычно представляет собой альгинатную пленку, которую пациент размещает на слизистой полости рта. Пленка является биоадгезивной и после размещения прилипает к поверхности полости рта. После размещения альгинатная пленка начинает растворяться, высвобождая активный ингредиент триптан. Данное изобретение может, в частности, найти применение в лечении мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва. Во избежание неопределенности, все альтернативы и предпочтительные характеристики, относящиеся к пленке как таковой, также относятся и к применению указанной пленки в лечении заболевания у пациента, которым является человек. Термин «полость рта» означает ротовую полость и включает внутреннюю поверхность верхних и нижних губ, всю внутреннюю поверхность щек, сублингвальную зону под языком, сам язык, а также верхние и нижние десны и твердое и мягкое небо. Термин «слизистая полости рта» означает слизистую оболочку, выстилающую внутреннюю поверхность рта, и включает слизистую в области щек, губ, десен, мягкого неба и твердого неба или под языком (без ограничения).
Пленки по данному изобретению
В данном изобретении предложена пленка, подходящая для введения в полость рта, содержащая:
(i) альгинатную соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, и
(ii) триптан или его фармацевтически приемлемую соль.
Функция указанной альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, в составе пленки заключается в том, что она представляет собой пленкообразующее вещество. В данном описании термин «пленкообразующее вещество» относится к химическому соединению или группе химических соединений, которые образуют сгибаемое, когезивное и непрерывное покрытие при размещении на поверхности.
Альгинат, соль альгиновой кислоты, представляет собой линейный полисахарид, естественным образом продуцируемый бурыми морскими водорослями (Phaeophyceae, в основном Laminaria). Как правило, альгинат, применяемый в данном изобретении, содержит от 100 до 3000 мономерных остатков, связанных друг с другом в гибкую цепочку. Это остатки двух типов, а именно β-(1,4)-связанные остатки D-маннуроновой кислоты (М) и α-(1,4)-связанные остатки L-глюкуроновой кислоты (G). Как правило, при физиологических значениях рН карбоксильная группа каждого остатка в составе полимера находится в ионизированном состоянии. Остатки двух типов являются эпимерами по отношению друг к другу, различаясь только стереохимически в положении С5, при этом остатки D-маннуроновой кислоты подвергаются ферментативному превращению в остатки L-гулуроновой кислоты после полимеризации. Однако в полимерной цепочке два типа остатков образуют совершенно разные конформации: два любых смежных остатка D-маннуроновой кислоты связаны 4С1-диэкваториально, тогда как два любых смежных остатка L-гулуроновой кислоты связаны 4С1-диаксиально, как показано ниже в Формуле (I).
Как правило, в альгинатном полимере остатки организованы в блоки идентичных или строго чередующихся остатков, например, МММММ…, GGGGG… или GMGMGM…. Могут присутствовать различные одновалентные или поливалентные катионы в качестве противоионов к отрицательно заряженным карбоксильным группам остатков D-маннуроновой кислоты или L-гулуроновой кислоты альгинатного полимера. Как правило, пленка содержит альгинатную соль, в которой противоионы альгинатного полимера представляют собой одновалентные катионы. Катионы, которые являются противоионами одной молекулы альгинатного полимера, могут быть одинаковыми или могут различаться друг с другом. Предпочтительно, противоионы альгинатного полимера выбраны из группы, состоящей из Na+, K+ и NH4 +. Более предпочтительно, противоионы альгинатного полимера представляют собой Na+. В альтернативном варианте, пленка может содержать смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона. Смесь альгинатных солей может содержать альгинатную соль катиона, выбранного из группы, состоящей из Na+, K+ и NH4 +.
Как правило, пленка содержит альгинатную композицию, которая обладает динамической вязкостью, которую измеряют в 10% водном растворе (мас./мас.) при температуре 20°С при помощи вискозиметра Brookfield LVF (приобретенного в компании Brookfield Engineering Laboratories, Inc.), с использованием шпинделя No. 2 при скорости сдвига 20 об/мин при 100-1000 мПа⋅с или 200-800 мПа⋅с или 300-700 мПа⋅с.
Предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднее содержание гулуроната (G) приблизительно от 50 до 85%, более предпочтительно от 60 до 80% и наиболее предпочтительно от 65 до 75% по массе. Предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднее содержание малуроната (М) приблизительно от 15 до 50%, более предпочтительно от 20 до 40% и наиболее предпочтительно от 25 до 35% по массе. Предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднюю молекулярную массу, варьирующую от 30000 г/моль до 90000 г/моль, такую как от 35000 г/моль до 85000 г/моль или от 40000 г/моль до 70000 г/моль или от 40000 г/моль до 50000 г/моль. Предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднее содержание гулуроната (G) приблизительно от 50 до 85%, среднее содержание малуроната (М) от 15 до 50% и среднюю молекулярную массу, варьирующую от 30000 до 90000 г/моль. Более предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднее содержание гулуроната (G) от 60 до 80%, среднее содержание малуроната (М) от 20 до 40% и среднюю молекулярную массу, варьирующую от 30000 до 90000 г/моль. Наиболее предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднее содержание гулуроната (G) от 65 до 75%, среднее содержание малуроната (М) от 25 до 35% и среднюю молекулярную массу, варьирующую от 30000 до 90000 г/моль.
Альгинатная соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащая по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, может быть единственным пленкообразующим веществом, присутствующим в составе пленки. В альтернативном варианте, пленка может содержать одно или более чем одно дополнительное пленкообразующее вещество в дополнение к альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащих по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона.
Предпочтительно, чтобы пленка содержала в качестве альгинатной соли Protanal® LFR 5/60 или Protanal® LF 10/60 (оба являются доступными для приобретения продуктами альгината натрия компании FMC BioPolymer). Protonal® LFR 5/60 представляет собой низкомолекулярный альгинат натрия с низкой вязкостью, экстрагированный из стебля Laminaria hyperborean. Protanal® LF 10/60 представляет собой альгинат натрия, имеющий соотношение G/M % 65-75/25-35 и вязкость 20-70 мПа⋅с при измерении в 1% водном растворе при температуре 20°С при помощи вискозиметра Brookfield LVF с использованием шпинделя No. 2 при скорости сдвига 20 об/мин. Protanal® LF 10/60 имеет более высокую молекулярную массу и большую вязкость, чем Protanal® LFR 5/60.
Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что благодаря адгезии к слизистой оболочке полости рта пленка, содержащая альгинатную соль с более высокой вязкостью, имеет большее время существования (т.е. время растворения) после размещения в полости рта, чем пленка сопоставимой толщины, содержащая альгинатную соль с меньшей вязкостью. Подразумевают, что вязкость альгинатной композиции в составе пленки можно корректировать путем смешивания какого-либо количества альгинатов, имеющих различную вязкость. Обычно, пленка толщиной приблизительно 1 мм, содержащая Protanal® LFR 5/60 в качестве единственного альгинатного компонента, имеет время существования приблизительно 3-10 минут после адгезии к слизистой оболочке полости рта. Напротив, пленка толщиной приблизительно 1 мм, содержащая Protanal® LFR 10/60 в качестве единственного альгинатного компонента, имеет время существования приблизительно 30 минут после адгезии к слизистой оболочке полости рта.
Таким образом, если желательно длительное время существования пленки в ротовой полости, обычно предпочтительно, чтобы пленка содержала в качестве альгинатной соли Protanal® LF 10/60. Однако по сравнению с пленками, содержащими в качестве альгинатной соли Protanal® LFR 5/60, пленки, содержащие в качестве альгинатной соли Protanal® LF 10/60, обычно демонстрируют худшие адгезионные свойства при размещении на слизистой оболочке полости рта. В целом, полагают, что пленкообразующие вещества, имеющие большую среднюю длину цепи, демонстрируют более слабую адгезию к слизистой, чем пленкообразующие вещества, имеющие более короткую длину цепи. Не желая связываться какой-либо конкретной теорией, считают, что лучшая мукоадгезия пленки к слизистой оболочке ротовой полости обеспечивает более эффективную доставку любых активных ингредиентов, содержащихся в пленке, к месту их действия. Таким образом, если длительное время существования пленки в ротовой полости не является особенно необходимым, может быть предпочтительно применять в качестве альгинатной соли Protanal® LFR 5/60.
Особенно предпочтительно, чтобы пленка содержала в качестве альгинатной соли Protanal® LFR 5/60.
Пленка может также содержать пленкообразующее вещество, отличное от альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона. Такие иные пленкообразующие вещества включают такие вещества, как поли(винилпирролидон) (ПВП), пуллулан, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), другие пленкообразующие вещества на основе целлюлозы и т.д. Однако если в пленке находится любой другое пленкообразующее вещество в дополнение к альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, то обычно альгинатная соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащая по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона будет присутствовать в составе пленки в избытке по отношению к любому другому присутствующему пленкообразующему веществу. Предпочтительно, соотношение (по массе) альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащих по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, присутствующих в пленке, к суммарному количеству всех других пленкообразующих веществ (таких как ПВП, пуллулан и/или ГПМЦ), присутствующих в пленке, составляет 1:1 или более, или 2:1 или более, или 3:1 или более, или 4:1 или более, или 5:1 или более, или 10:1 или более, или 20:1 или более, или 50:1 или более, или 100:1 или более, или 500:1 или более, или 1000:1 или более, или 10000:1 или более. Предпочтительно, альгинатная соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащая по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, будет составлять по меньшей мере 50% по массе от всех пленкообразующих веществ, присутствующих в пленке, предпочтительно, по меньшей мере 60% по массе, по меньшей мере 70% по массе, по меньшей мере 80% по массе, по меньшей мере 90% по массе, по меньшей мере 95% по массе, по меньшей мере 98% по массе, по меньшей мере 99% по массе, по меньшей мере 99,5% по массе, по меньшей мере 99,9% по массе, по меньшей мере 99,95% по массе, по меньшей мере 99,99% по массе от всех пленкообразующих веществ, присутствующих в пленке.
Предпочтительно, альгинатная соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащая по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, по существу является единственным пленкообразующим веществом, присутствующим в составе пленки. Более предпочтительно, альгинатная соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащая по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, является единственным пленкообразующим веществом, присутствующим в составе пленки. В альтернативном варианте пленка предпочтительно не содержит или по существу не содержит поли(винилпирролидон). В альтернативном варианте пленка предпочтительно не содержит или по существу не содержит пуллулан.
В данном описании упоминание пленки, которая по существу не содержит указанный компонент, относится к пленке, которая может содержать следовые количества указанного компонента, при условии, что указанный компонент не влияет объективным образом на существенные характеристики пленки. Таким образом, обычно пленка, которая по существу не содержит указанный компонент, содержит менее 5 мас.% указанного компонента, предпочтительно, менее 1 мас.% указанного компонента, наиболее предпочтительно менее 0,1% указанного компонента.
В данном изобретении обнаружили, что применение альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, в качестве пленкообразующего вещества обладает преимуществом по сравнению с применением альтернативных пленкообразующих веществ, таких как ПВП, пуллулан и/или ГПМЦ. В частности, применение альгината в качестве основного пленкообразующего вещества обеспечивает то, что пленки по данному изобретению обладают лучшими адгезивными свойствами по сравнению с пленками, содержащими преимущественно другие пленкообразующие вещества, такие как ПВП, пуллулан и/или ГПМЦ. Пленки по данному изобретению являются биоадгезивными; это означает, что пленки по данному изобретению могут прочно прилипать к влажной поверхности (т.е. слизистой) в ротовой полости субъекта-млекопитающего, пока они полностью не растворятся. Пленки, в которых альгинат не является основным пленкообразующим веществом, обычно не обладают таким желательным свойством. Другим преимуществом данного изобретения является выбор альгината в качестве основного пленкообразующего вещества, обеспечивающего терапевтически эффективные дозы активного фармацевтического ингредиента (например, суматриптана), который необходимо загрузить в пленку, сохранив гомогенность и другие желательные физические свойства пленок.
Обычно пленка содержит от 25% до 99% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащих по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, предпочтительно от 25% до 88% по массе, более предпочтительно от 30% до 86% по массе, еще более предпочтительно от 35% до 75% по массе и наиболее предпочтительно от 35% до 45% по массе.
Пленка по данному изобретению может также содержать остаточную воду. Обычно пленка содержит от 0% до 20% по массе остаточной воды. Чаще пленка содержит от 5% до 15% по массе остаточной воды. Предпочтительно пленка содержит от 9% до 11% по массе остаточной воды. Более предпочтительно пленка содержит приблизительно 10% по массе остаточной воды.
Пленка по данному изобретению также содержит активный фармацевтический ингердиент (АФИ), представляющий собой триптан или его фармацевтически приемлемую соль. Триптан или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в пленке в терапевтически эффективном количестве. Обычно АФИ представляет собой триптан. В альтернативном варианте АФИ может представлять собой фармацевтически приемлемую соль триптана. АФИ может представлять собой фармацевтически приемлемый полиморф, ко-кристалл, гидрат или сольват триптана или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно триптан выбран из группы, включающей: суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, алмотриптан, элетриптан, фроватриптан, донитриптан и авитриптан. Структуры этих триптанов представлены ниже Формулами (II)-(X).
где -Me обозначает заместитель метил (т.е. -СН3).
Обычно фармацевтически приемлемая соль триптана выбрана из группы, состоящей из сукцинатных, тартратных, цитратных, фумаратных, малонатных, малеатных, адипатных, димезилатных, сульфатных, бензолсульфонатных, хлористоводородных и фосфатных солей триптана. Предпочтительные формы солей триптана включают соли дикарбоновых кислот, соли соляной кислоты, соли фосфорной кислоты, соли серной кислоты или соли бензолсульфоновой кислоты и триптана. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль триптана представляет собой соль фосфорной кислоты и триптана.
Предпочтительно, триптан представляет собой суматриптан, золмитриптан или наратриптан или его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительно, триптан представляет собой суматриптан или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительные формы солей триптана включают соли дикарбоновых кислот, соли соляной кислоты, соли фосфорной кислоты, соли серной кислоты или соли бензолсульфоновой кислоты и суматриптана. Более предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль триптана представляет собой соль фосфорной кислоты и суматриптана.
АФИ может присутствовать в составе пленки в различном количестве. Обычно пленка содержит от 0,001% до 75% по массе АФИ, предпочтительно от 2% до 50% по массе АФИ, более предпочтительно от 4% до 40% по массе, еще более предпочтительно от 11% до 35% по массе АФИ, еще более предпочтительно от 15% до 35% по массе АФИ и наиболее предпочтительно приблизительно 30% по массе АФИ.
Как правило, триптан или его фармацевтически приемлемая соль является единственным АФИ, присутствующим в пленке. Однако в альтернативном варианте пленка может содержать один или более чем один дополнительный активный фармацевтический ингредиент помимо триптана или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, триптан или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой суматриптан или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительно, пленка содержит от 25% до 99% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 0% до 20% по массе воды и от 0,001% до 75% по массе АФИ. Предпочтительно, пленка содержит от 30% до 86% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 5% до 15% по массе воды и от 4% до 40% по массе АФИ. Еще более предпочтительно, пленка содержит от 35% до 75% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 9% до 11% по массе воды и от 15% до 35% по массе АФИ.
Пленка по данному изобретению может необязательно содержать другие компоненты помимо АФИ, воды и пленкообразующего вещества. Обычно пленка по изобретению дополнительно содержит один или более из следующего:
(i) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель;
(ii) по меньшей мере один буферизующий компонент;
(iii) по меньшей мере один эксципиент; и
(iv) по меньшей мере одно подкисляющее или подщелачивающее вещество.
Пленка может дополнительно содержать любой фармацевтически приемлемый растворитель. Такой растворитель может представлять собой неводный растворитель или комбинацию воды и неводного растворителя. Примеры неводных растворителей должны быть нетоксичными и включают этанол, ацетон, бензиловый спирт, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, полиэтиленгликоли, метоксиполиэтиленгликоли, диэтилсебакат, диметилизосорбид, пропиленкарбонат и диметилсульфоксид, но не ограничиваются перечисленными.
Пленка может дополнительно содержать любой подходящий буферизующий компонент. «Буферизующий компонент» в данном описании относится к любому химическому соединению, которое при растворении в растворе обеспечивает устойчивость указанного раствора к изменению рН при последующем добавлении кислоты или основания. Подходящий буферизующий компонент для применения в составе пленки по данному изобретению должен представлять собой буферизующий компонент, который является эффективным буфером в диапазоне рН от 3,25 до 12,0, предпочтительно в диапазоне рН от 3,5 до 10,0, более предпочтительно в диапазоне рН от 4,5 до 5,5 и наиболее предпочтительно при рН приблизительно 5,0. Примеры подходящих буферизующих компонентов включают, без ограничения: фосфаты, сульфаты, цитраты и ацетаты. Предпочтительно, буфер представляет собой соль одновалентного катиона, такую как соли натрия, калия или аммония. Наиболее предпочтительно, чтобы пленка дополнительное содержала буферизующий компонент, который представляет собой однозамещенный фосфат натрия.
Обычно пленка содержит буферизующий компонент от 0,1% до 10% по массе, предпочтительно, от 0,2% до 6% по массе, более предпочтительно, от 0,3% до 4% по массе и наиболее предпочтительно от 1,5% до 4% по массе.
Пленка может дополнительно содержать любой подходящий эксципиент, такой как один или более чем один наполнитель или пластификатор. Пленка может содержать и пластификатор, и наполнитель. В альтернативном варианте пленка может содержать только один пластификатор или наполнитель. Предпочтительно, чтобы пленка содержала пластификатор. При некоторых обстоятельствах может быть желательным, чтобы пленка содержала пластификатор, но не содержала наполнитель. Особенно предпочтительно, чтобы пленка содержала пластификатор, но не содержала наполнитель. Пленка может дополнительно включать вещество, маскирующее вкус, или корригент. Вещество, маскирующее вкус, может представлять собой подсластитель.
Пластификатор, если таковой присутствует, может быть выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, глицерина, сорбита, ксилита и их комбинации. Обычно пленка содержит пластификатор, выбранный из группы, состоящей из глицерина, сорбита и их комбинации. Предпочтительно, пленка содержит в качестве пластификаторов и глицерин, и сорбит. Пленка может содержать от 0% до 40% по массе каждого пластификатора, предпочтительно от 5% до 30% по массе каждого пластификатора, более предпочтительно от 5% до 25% по массе каждого пластификатора и наиболее предпочтительно от 10% до 20% по массе каждого пластификатора.
Наполнитель, когда таковой присутствует, может, например, представлять собой микрокристаллическую целлюлозу или диоксид титана. Подходящее количество наполнителя может составлять от 0% до 20% по массе, например, от 0,1% до 10% по массе от всей фармацевтической композиции. Предпочтительно, если наполнитель присутствует, наполнитель представляет собой диоксид титана. Предпочтительное количество диоксида титана может составлять от 0,1% до 1% по массе от всей фармацевтической композиции, более предпочтительно, от 0,1% до 0,3% по массе от всей фармацевтической композиции.
Пленка может дополнительно содержать один или более чем один дополнительный эксципиент. Подходящие дополнительные эксципиенты, которые могут быть включены в состав пленки, включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), лимонную кислоту, хлорид бензалкония, бисульфит, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), диметилсульфоксид (ДМСО), ментол, олеиновую кислоту, Твин и аскорбиновую кислоту. Обычно пленка может содержать ЭДТК. Подходящее количество ЭДТК может составлять от 0,0001% до 5% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,001% до 2% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать лимонную кислоту. Концентрация лимонной кислоты в составе пленки может составлять от 1 до 40 мМ, предпочтительно от 5 до 20 мМ. Обычно пленка может содержать хлорид бензалкония. Подходящее количество хлорида бензалкония может составлять от 0,001% до 0,05% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,01% до 0,03% по массе от всей фармацевтической композиции, более предпочтительно приблизительно 0,02% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать бисульфит. Подходящее количество бисульфита может составлять от 0,0001% до 5% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,001% до 2,5% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать БГА. Подходящее количество БГА может составлять от 0,001% до 0,1% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,02% до 0,04% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать БГТ. Подходящее количество БГТ может составлять от 0,001% до 0,05% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,01% до 0,02% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать ДМСО. Подходящее количество ДМСО может составлять от 0,01% до 2% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,3% до 0,5% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать ментол. Подходящее количество ментола может составлять от 0,01% до 1% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, приблизительно 0,2% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать олеиновую кислоту. Подходящее количество олеиновой кислоты может составлять от 0,05% до 0,5% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,2% до 0,3% по массе от всей фармацевтической композиции, более предпочтительно приблизительно 0,25% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать Твин. Подходящее количество Твина может составлять от 0,01% до 0,5% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,1% до 0,15% по массе от всей фармацевтической композиции, более предпочтительно приблизительно 0,13% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать аскорбиновую кислоту. Подходящее количество аскорбиновой кислоты может составлять от 0,01% до 0,5% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,1% до 0,3% по массе от всей фармацевтической композиции, более предпочтительно приблизительно 0,2% по массе от всей фармацевтической композиции.
Пленка может дополнительно включать подкисляющее вещество или подщелачивающее вещество. «Подкисляющее вещество» в данном описании относится к химическому соединению, которое можно применять в отдельности или в комбинации с другими соединениями для подкисления фармацевтической композиции. «Подщелачивающее вещество» в данном описании относится к химическому соединению, которое можно применять в отдельности или в комбинации с другими соединениями для подщелачивания фармацевтической композиции. Предпочтительно, пленка может дополнительно содержать подкисляющее вещество. Обычно пленка содержит подкисляющее вещество, которое представляет собой кислоту, имеющую pKa 9,5 или менее, более предпочтительно, имеющую pKa 7,0 или менее, и наиболее предпочтительно, имеющую pKa 5,0 или менее. Примеры подходящих подкисляющих веществ включают уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, борную кислоту, лимонную кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту, соляную кислоту, изостеариновую кислоту, молочную кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, фосфорную кислоту, сорбиновую кислоту, стеариновую кислоту, серную кислоту, винную кислоту и ундециленовую кислоту, но не ограничиваются перечисленными. Предпочтительно, пленка содержит подкисляющее вещество, представляющее собой фосфорную кислоту.
Пленку по данному изобретению получают путем высушивания пленкообразующего раствора (см. ниже). Обычно добавляют подходящее количество подкисляющего или подщелачивающего вещества для доведения рН пленкообразующего раствора (перед его высушиванием для образования пленки) до рН от 3,25 до 12,0, предпочтительно, до рН от 3,5 до 10,0, более предпочтительно, до рН от 4,5 до 5,5 и, наиболее предпочтительно, до рН приблизительно 5,0.
Предпочтительно, пленка по данному изобретению содержит от 25% до 99% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 0% до 20% по массе воды и от 0,001% до 75% по массе АФИ, от 0,1 до 10% по массе буферизующего компонента, от 0% до 40% по массе глицерина, от 0% до 40% по массе сорбита и подкисляющее вещество. Более предпочтительно, пленка по данному изобретению содержит от 35% до 75% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 9% до 11% по массе воды и от 15% до 35% по массе АФИ, от 1,5 до 4% по массе буферизующего компонента, от 10% до 20% по массе глицерина, от 10% до 20% по массе сорбита и подкисляющее вещество.
В альтернативном варианте пленка по данному изобретению состоит из: от 25% до 99% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 0% до 20% по массе воды и от 0,001% до 75% по массе АФИ, от 0,1 до 10% по массе буферизующего компонента, от 0% до 40% по массе глицерина, от 0% до 40% по массе сорбита и подкисляющего вещества. В альтернативном варианте пленка по данному изобретению состоит из: от 35% до 75% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 9% до 11% по массе воды и от 15% до 35% по массе АФИ, от 1,5 до 4% по массе буферизующего компонента, от 10% до 20% по массе глицерина, от 10% до 20% по массе сорбита и подкисляющего вещества.
Пленка по изобретению предпочтительно имеет толщину перед высушиванием от 200 до 2000 мкм, более предпочтительно от 300 до 1750 мкм, еще более предпочтительно от 400 до 1500 мкм и наиболее предпочтительно приблизительно 1000 мкм.
Пленка по изобретению предпочтительно имеет площадь поверхности каждой из двух наибольших сторон от 0,1 до 20 см2, более предпочтительно от 0,5 до 15 см2, еще более предпочтительно от 1 до 10 см2 и наиболее предпочтительно от 2 до 6 см2. Предпочтительно, площадь поверхности каждой из двух наибольших сторон пленки составляет приблизительно 3 см2.
Специалист в области техники, с учетом желаемого времени растворения для заданного применения будет способен выбрать подходящую толщину пленки и площадь поверхности просто путем приготовления пленок различной толщины и площади поверхности и тестирования времени растворения полученных пленок.
Механические свойства пленки по изобретению являются весьма удовлетворительными. В частности, пленка является подвижной (т.е. ее можно сгибать и складывать, не сломав ее) и имеет высокую прочность на разрыв. Важно, что пленка по данному изобретению не является гелем, поскольку цепи альгинатного полимера не имеют поперечных сшивок друг с другом. Пленка по изобретению является биоадгезивной; это означает, что пленка содержит естественный полимерный материал (альгинат), который может действовать как адгезив. Пленка прилипает к влажным поверхностям, таким как слизистая. В частности, пленка прилипает к слизистой ротовой полости, такой как слизистая в области щек, губ, десен, мягкого неба и твердого неба.
Пленка по изобретению может иметь напечатанный текст или напечатанные изображения, например, торговое наименование, товарный знак, указание дозировки или символ.
Введение и применение пленки в лечении
В целом, пленки по данному изобретению вводят пациентам-людям, так чтобы пациент получил терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента (АФИ), предпочтительно суматриптана или его фармацевтически приемлемой соли, содержащихся в ней.
В данном описании термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству АФИ, которое достаточно для снижения или облегчения тяжести, длительности, прогрессирования или возникновения заболевания, подлежащего лечению, предупреждения прогрессирования нарушения, подлежащего лечению, регрессии, предупреждения рецидива, развития, возникновения или прогрессирования симптома, ассоциированного с нарушением, подлежащим лечению, или усилением или улучшением профилактических или терапевтических эффектов другой терапии. Точное количество АФИ, вводимого пациенту, будет зависеть от типа и тяжести заболевания или состояния и характеристик пациента, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и переносимость лекарств. Оно также будет зависеть от степени, тяжести и типа нарушения, подлежащего лечению. Специалист в области техники будет способен определить надлежащую дозировку в зависимости от этих и других факторов.
В данном описании термины «лечить», «лечение» и «лечебный» относятся к уменьшению или облегчению прогрессирования, тяжести и/или продолжительности нарушения, лечение которого осуществляют, или облегчению одного или нескольких симптомов (предпочтительно, одного или нескольких явных симптомов) нарушения, лечение которого осуществляют, происходящих в результате введения пациенту пленки по изобретению.
Обычно пленка по изобретению предназначается для применения в лечении пациента, которым является человек. Предпочтительно, пленка по изобретению предназначена для применения в лечении мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва у пациента, которым является человек. Более предпочтительно, указанная пленка предназначена для применения в лечении мигрени с аурой или без у пациента, которым является человек.
Обычно у пациента, которым является человек, подлежащий лечению, могут также наблюдаться признаки тошноты в дополнение к одному или более чем одному из: мигрени с аурой или без, кластерной головной боли и невралгии тройничного нерва. Наблюдающаяся тошнота у пациента, которым является человек, может быть острым приступом тошноты или, в альтернативном варианте, может быть симптомом более хронического состояния, такого как рак любого типа. Таким образом, предпочтительно, чтобы пленка по изобретению предназначалась для применения в лечении мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва у пациента, которым является человек, у которого (а) диагностировали один или более чем один тип рака и/или (б) который дополнительно получает лечение от одного или более чем одного типа рака и/или (в) страдает дисфагией по любой причине.
Примеры рака, который может быть диагностирован у пациента и/или против которого пациент может получать лечение, включают: острый лимфолейкоз (ОЛЛ), острый миелолейкоз (ОМЛ), адренокортикальная карцинома, злокачественное новообразование коры надпочечников, злокачественное новообразование, связанное со СПИДом, лимфома, связанная со СПИДом, злокачественное новообразование анального канала, рак червеобразного отростка, астроцитомы, атипичную тератоидно-рабдоидную опухоль, базальноклеточную карциному, рак желчевыводящих путей, рак мочевого пузыря, рак костей (включая саркому Юинга и остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому), опухоли головного мозга, рак молочной железы, опухоли бронхов, лимфому Беркитта, опухоль, сопровождающуюся карциноидным синдромом, опухоли сердца, рак шейки матки, холангиокарциному, хордому, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронические миелопролиферативные неоплазии, колоректальный рак, краниофарингиому, Т-клеточную лимфому кожи, протоковую карциному In Situ (DCIS), эмбриональные опухоли, рак эндометрия, эпендимому, рак пищевода, эстезионейробластому, экстракраниальную герминогенную опухоль, внегонадную герминогенную опухоль, рак глаза, рак фаллопиевых труб, рак желчного пузыря, опухоли желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся карциноидным синдромом, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), гестационную трофобластическую болезнь, глиомы, волосатоклеточный лейкоз, злокачественные новообразования головы и шеи, лимфому Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазную меланому, саркому Капоши, рак почки, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, рак гортани, лейкоз, рак губ и ротовой полости, рак печени, рак легкого, лимфому, меланому, карциному из клеток Меркеля, злокачественную мезотелиому, синдром множественной эндокринной неоплазии, множественную миелому/плазмоклеточные опухоли, грибовидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные неоплазии, хронические миелопролиферативные неоплазии, рак носовой полости и околоносовых пазух, рак носоглотки, нейробластому, неходжкинскую лимфому, немелкоклеточный рак легкого, рак полости рта, рак яичника, рак поджелудочной железы, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (рак островковых клеток поджелудочной железы), папиломатоз, параганглиому, рак околоносовых пазух и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, рак глотки, феохромоцитому, опузоль гипофиза, плазмоклеточную опухоль/множественную миелому, плевролегочную бластому, первичную лимфому центральной нервной системы (ЦНС), первичный рак брюшины, рак предстательной железы, ретинобластому, рабдомиосаркому, опухоли слюнных желез, саркому, синдром Сезари, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркому мягких тканей, плоскоклеточную саркому, рак желудка, рак яичка, рак горла, тимому и карциному тимуса, карциному вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки, рак эндометрия и матки, рак влагалища, ангиомы, рак вульвы, макроглобулинемию Вальденстрема и опухоль Вильмса, но не ограничиваются перечисленным.
В альтернативном варианте пациент, подлежащий лечению, может быть пациентом пожилого возраста или ребенком. Обе эти группы пациентов обычно получают больше лекарств, чем средний пациент, могут быть более подвержены состояниям, которые препятствуют эффективному введению пероральных таблеток (например, тошноте) и могут быть не способны к самостоятельному эффективному приему лекарства (например, им может быть трудно принимать правильную дозу с применением назального спрея).
Обычно пленку вводят в полость рта пациента. Пленку предпочтительно размещают на слизистой полости рта в области щек или губ или под языком или на мягком небе. Пациенты обычно размещают пленку самостоятельно.
Пленка является биоадгезивной и после размещения прилипает к поверхности полости рта. После размещения альгинатная пленка начинает растворяться, высвобождая активный фармацевтический ингредиент. После размещения на слизистой полости рта обычно пленка полностью растворяется в течение периода времени от 0,1 до 60 минут или более. Предпочтительно, пленка полностью растворяется в течение периода времени от 0,5 до 30 минут, более предпочтительно, от 1 до 20 минут, еще более предпочтительно, от 3 до 10 минут и наиболее предпочтительно, от 3 до 5 минут после размещения на слизистой полости рта.
Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что при растворении пленки в полости рта активный фармацевтический ингредиент, который параллельно высвобождается, может поступать в кровоток одним или обоими из двух различных путей: (а) путем адсорбции через слизистую полости рта непосредственно в кровоток («пероральный чресслизистый путь») и (б) путем попадания в желудок при проглатывании с последующей адсорбцией через эпителий кишечника в кровоток. Когда АФИ представляет собой суматриптан или его фармацевтически приемлемую соль, обычно может достигаться пик концентрации в плазме от 5 до 50 нг/мл суматриптана, предпочтительно, от 10 до 30 нг/мл суматриптана и, более предпочтительно, от 15 до 25 нг/мл. Предпочтительно, пик концентрации суматриптана в плазме пациента превышает 9,44 нг/мл, что является целевой пороговой концентрацией суматриптана в плазме для облегчения у пациента симптомов мигрени с аурой или без. Данный пик концентрации в плазме может достигаться в течение 180 минут после адгезии пленки к слизистой полости рта, предпочтительно, в течение 120 минут после адгезии и, наиболее предпочтительно, в течение 75 минут или 60 минут после адгезии.
Обычно пациент размещает одну пленку в заданное время, как правило, на слизистой полости рта. Однако в некоторых случаях для достижения корректной дозы может быть желательно одновременно размещать две пленки. Когда АФИ представляет собой суматриптан, рекомендованная доза для взрослых составляет от 10 до 100 мг суматриптана при приступе мигрени, при этом целевой является эффективность, которая соответствует или превышает существующие терапии при оценке по показателю «без боли через два часа» (PF2) [3]. В некоторых случаях для достижения корректной дозы может быть желательно размещать одновременно более двух пленок, например, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти или более.
Таким образом, в данном изобретении также предложен способ лечения заболевания у пациента, которым является человек, где указанный способ включает введение по меньшей мере одной пленки по изобретению в полость рта пациента, которым является человек, возможно, где заболевание, которое подлежит лечению, выбрано из группы, состоящей из мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва, и предпочтительно, где заболевание, подлежащее лечению, представляет собой мигрень с аурой или без.
В данном изобретении также предложено применение пленки по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания у пациента, которым является человек, возможно, где заболевание, которое подлежит лечению, выбрано из группы, состоящей из мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва, и предпочтительно, где заболевание, подлежащее лечению, представляет собой мигрень с аурой или без.
В данном изобретении также предложен продукт, содержащий одну или более чем одну пленку по изобретению и упаковку. Каждая пленка может быть индивидуально упакована в пакетик-саше или несколько пленок могут быть упакованы вместе в один и тот же пакетик-саше. Возможно, указанный пакетик-саше изготовлен из алюминия с покрытием из ПЭТ. Продукт может дополнительно содержать инструкции для применения пленки. Эти инструкции могут содержать информацию о рекомендованной частоте или времени приема пленки пациентом, о том, как вынимать пленку из пакетика-саше или упаковки, как приклеивать пленку к слизистой оболочке и в каком месте слизистой оболочки полости рта приклеивать пленку.
Любую пленку или пленки по данному изобретению можно также применять в комбинации с одним или более чем одним лекарственным средством или фармацевтической композицией в лечении заболевания или состояния, при которых пленки по данному изобретению и/или другие лекарственные средства или фармацевтические композиции могут найти применение.
Один или более чем один лекарственный препарат или фармацевтическую композицию можно вводить пациенту одним или более чем одним из следующих способов: пероральным, системным (например, чрескожным, интраназальным, чресслизистым или при помощи суппозитория) или парентеральным (например, внутримышечным, внутривенным или подкожным). Композиции одного или более чем одного иного лекарственного средства или фармацевтические композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, мягких лекарственных форм, порошков, композиций с пролонгированным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей, чрескожных пластырей, биоадгезивных пленок или любых других соответствующих композиций. Выбор композиции зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарства (например, для перорального введения предпочтительны композиции в форме таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственной субстанции.
Изготовление пленок
Пленки по изобретению можно изготавливать путем получения пленкообразующего раствора путем добавления и смешивания составных компонентов пленки, распределения данного раствора по твердой поверхности и давая раствору высохнуть на поверхности с образованием пленки. Для распределения раствора или композиции по твердой поверхности раствор или композицию можно просто вылить на поверхность и/или равномерно распределить по поверхности, например, с применением опускаемого лезвия или аналогичного оборудования.
Пример способа получения включает стадии:
(a) смешивания АФИ и, возможно, по меньшей мере одного буферизующего компонента в воде;
(b) доведение рН раствора до желаемого уровня путем добавления соответствующей кислоты или основания, обычно разведенного водного раствора кислоты или щелочи, и, предпочтительно, доведение рН раствора до значений от 3,25 до 12,0; более предпочтительно, от 3,5 до 10,0, еще более предпочтительно, от 4,5 до 5,5 и, наиболее предпочтительно, доведение рН раствора приблизительно до 5,0;
(c) возможно, дополнительное добавление воды и/или одного или более чем одного пластификатора и/или одного или более чем одного наполнителя при дальнейшем перемешивании;
(d) добавление альгинатной соли одновалентного катиона при надлежащих условиях для образования вязкой массы; например, путем смешивания в течение приблизительно 30 минут или до получения дисперсии, не содержащей комков;
(e) выливание массы на поверхность, например, пластину, предпочтительно, стеклянную пластину, и распределение массы до желаемой толщины, обычно при помощи аппликатора;
(f) высушивание слоя массы, обычно при температуре от 45 до 70°С, и предпочтительно, от 55 до 60°С, до тех пор, пока остаточное содержание воды в пленке не составит от 0 до 20% по массе, предпочтительно, от 5 до 15% по массе и, более предпочтительно, от 9 до 11% по массе и пока не образуется твердая пленка; и
(g) возможно, разрезание пленки на куски желаемого размера, возможно, последующее помещение этих кусков в пакетики-саше, предпочтительно сделанные из алюминия с покрытием из полиэтилентерефталата (ПЭТ), запаивание пакетиков-саше и, возможно, их последующая маркировка.
В наиболее предпочтительном примере данного способа вязкую массу наливают на поверхность, вначале распределяют до толщины приблизительно 2 мм при помощи аппликатора с выемкой высотой приблизительно 2 мм, а затем распределяют до толщины приблизительно 1 мм приблизительно помощи аппликатора с выемкой высотой приблизительно 1 мм.
Не желая связываться какой-либо конкретной теорией, полагают, что при применении одностадийного процесса формирования покрытия наблюдалась неприемлемо высокая вариация в толщине получаемой в результате пленки. Однако при применении двухстадийного процесса формирования покрытия достигали более низкую вариацию по массе, что приводило к более равномерному распределению слоя массы на поверхности пластины.
Обычно альгинатная(ые) соль(и) добавляют к водному раствору АФИ. В альтернативном варианте в растворе совместно растворяют и АФИ, и альгинатную(ые) соль(и). В альтернативном варианте АФИ можно добавлять к раствору альгината чтобы получить эмульсию или суспензию АФИ в растворе альгината. В альтернативном варианте пленкообразующая композиция по изобретению может содержать как растворенные, так и нерастворенные активные ингредиенты. Например, пленкообразующая композиция может содержать комбинацию активного ингредиента, растворенного в растворе альгината, и активный ингредиент, суспендированный в растворе.
Дополнительный АФИ можно наносить на поверхность пленки до или после высушивания, например, в виде аэрозольного спрея на сухую или влажную пленку. Активный ингредиент можно также наносить на поверхность пленки в виде порошка. Таким образом, можно дополнительно наносить корригент.
Все публикации, заявки на патенты и другие процитированные документы включены во всей полноте путем ссылки. В данном документе все термины в единственном числе также охватывают термины во множественном числе. Используемые термины «содержащий», «содержат» или «содержит» могут быть заменены терминами «состоящий из», «состоят из» или «состоит из», соответственно, или терминами «по существу состоящий из», «по существу состоят из» или «по существу состоит из», соответственно. Любое упоминание численного диапазона или единственного численного значения также включает значения, которые приблизительно равны указанному диапазону или единственному значению. Любое упоминание триптана также охватывает его физиологически приемлемую соль, если не указано иное. В частности, любое упоминание суматриптана также охватывает его физиологически приемлемую соль. Любое упоминание альгината охватывает его любую физиологически приемлемую соль, если не указано иное. Если не указано иное, в основе любого значения в % лежит относительная масса компонента или компонентов, о которых идет речь.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже приведены Примеры, которые иллюстрируют данное изобретение. Однако данные Примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
ПРИМЕР 1. Получение пленок, содержащих суматриптан
Состав на серию, содержащий суматриптан в качестве АФИ, для пероральных пленок суматриптана в каждой отдельной дозе приведен в Таблице 1. Приведены расчеты для выхода 1000 доз/серию (величина дозы=3 см2).
Пленки получали согласно следующей процедуре:
• Основную часть очищенной воды добавляли в сосуд и растворяли однозамещенный фосфат натрия при перемешивании. Затем при перемешивании добавляли суматриптан.
• Доводили рН раствора до 5,0 путем добавления необходимого количества разбавленной фосфорной кислоты. Суматриптан постепенно растворялся по мере титрования и полностью растворялся при рН 5.
• Объем партии увеличивали до надлежащего общего объема путем добавления оставшейся очищенной воды.
• При перемешивании добавляли глицерин и жидкий сорбит, частично дегидратированный.
• Добавляли альгинат натрия при перемешивании (в пищевом процессоре) приблизительно в течение 30 минут или до получения дисперсии, не содержащей комков, с получением в результате вязкой массы.
• Массу выливали на стеклянную пластину и распределяли до толщины 1 мм при помощи аппликатора.
• Слой массы высушивали в сушильном шкафу с нагреванием приблизительно до 55-60°С до тех пор, пока остаточное содержание воды в пленке не составит от 9 до 11% по массе и пока не образуется твердая пленка.
• Твердую пленку нарезали ножом на куски размером 15×20 мм.
• Полученные пленки помещали по-отдельности в алюминиевые пакетики-саше, запаивали при помощи аппарата для термосварки и маркировали.
После изготовления каждую серию оценивали по следующим критериям:
Ниже приведена оценка серий пленок согласно заданным критериям.
1. Текстура массы
Не содержащие комков, гомогенные (желтоватые) вязкие массы готовили для каждого отдельного состава на серию/протокола. (Вязкость увеличивалась с увеличением содержания суматриптана.)
Суматриптан полностью растворялся в жидкой фазе при доведении рН до 5. Поскольку сам суматриптан обладает буферными свойствами, количество фосфорной кислоты, требовавшееся для доведения рН, корректировали для каждого отдельного состава на серию/протокола, так чтобы не превышать заданный объем серии.
Пузырьки воздуха, которые образовывались при приготовлении масс, удаляли, оставляя массы на ночь (более 15 часов) при комнатной температуре для пассивной деаэрации перед формированием покрытия, во избежание получения негомогенных пленок, содержащих пузырьки воздуха.
3. Внешний вид пленки
Все полученные пленки были полупрозрачными, гладкими, имели плоскую поверхность и гибкость после высушивания до содержания воды 9-11%. Пленки с содержанием 2 мг были от бесцветных до слегка желтых. Интенсивность окраски пленок незначительно увеличивалась с увеличением содержания суматриптана, однако все пленки оставались полупрозрачными и гомогенными.
Пленки имели гладкую и плоскую поверхность. Все они были складываемыми, гибкими и удобными в обращении.
Электронные фотографии пленок показывают, что полученные пленки были гомогенными. Пленки с содержанием 20 мг были гомогенными, но содержали мелкие крапинки, которые, по всей видимости, представляли собой кристаллы суматриптана. Температурный анализ пленки, содержащей 20 мг сумариптана при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) позволил предположить наличие суматриптана в кристаллической форме в пленке с содержанием 20 мг, о чем свидетельствует небольшой пик при 170°С (см. Фиг. 1).
4. Однородность массы доз
Предварительные оценки гомогенности доз позволили предположить, что у пленок, сформированных в одну стадию при помощи аппликатора ZUA (Zehntner GmbH, Швейцария) наблюдалась неприемлемо высокая вариабельность. Полагают, что это было связано с непостоянной подачей массы в ходе стадии формирования покрытия. Меньшая вариация массы доз достигалась при использовании двухстадийной процедуры формирования покрытия:
• Стадия 1: формирование покрытия с применением аппликатора ZUA с выемкой высотой 2,0 мм.
• Стадия 2: распределение слоя массы 2,0 мм путем формирования покрытия с помощью аппликатора ZUA с выемкой высотой 1,0 мм.
Данный способ позволяет добиться равномерного распределения слоя массы и может быть обязательным для более непрерывной подачи массы во время второй стадии формирования покрытия. Данные по гомогенности (т.е. мг суматриптана/мг пленки) для пленок, полученных с использованием двухстадийной процедуры, демонстрируют очень хорошую стабильность показателей как внутри серии, так и от серии к серии, для каждой отдельной дозы.
5. Содержание суматриптана
Между добавленным количеством суматриптана/партию и достигаемым количеством суматриптана/дозу обнаружили линейную корреляцию. Это проиллюстрировано на Фиг. 2. Результаты основаны на данных, полученных на первоначальных партиях для каждого отдельного состава серии/протокола.
Количество суматриптана, требуемое для каждой отдельной дозы (2, 3, 5, 6, 10 и 20 мг), доводили до достижения в получаемых пленках целевой дозы. Для проверки воспроизводительности в разное время получали три партии для каждого отдельного состава серии/протокола. Результаты исследования воспроизводимости для каждой дозы приведены в Таблицах ниже. (RSD% - относительное стандартное отклонение, выраженное в процентах, или коэффициент вариации).
ПРИМЕР 2. Сравнение альгинатных пленок, содержащих суматриптан, и назального спрея, содержащего суматриптан, в исследовании на человеке
Введение лидирующего на рынке назального спрея суматриптана (имигран, 20 мг, GlaxoSmithKline) или пероральных пленок по данному изобретению, содержащих суматриптан (2×18,5 мг, которые изготавливали, используя процедуру, аналогичную той, которая описана в Примере 1 выше) 12 здоровым добровольцам в исследовании с перекрестным дизайном с последующим периодическим взятием крови и определением концентрации суматриптана в плазме показало присутствие суматриптана в плазме всех субъектов. Пленки с содержанием 18,5 мг, используемые в исследовании, имели желаемые физические характеристики и были гомогенными, признаки образования кристаллов суматриптана отсутствовали. Общая масса каждой пленки с содержанием суматриптана 18,5 мг составляла 64 мг. Таким образом, каждая из указанных пленок содержала 28,9% суматриптана по массе в виде АФИ.
Кривые абсорбции суматриптана после введения либо назального спрея, либо пероральных пленок, показаны на Фиг. 3 и 4, соответственно. На Фиг. 3 показаны отдельные графики плазменной концентрации для пациентов, получавших назальный спрей (20 мг), на графиках также показан целевой терапевтический диапазон, соответствующий достижению концентрации суматриптана в плазме 10 нг/мл в течение 60 минут. Результаты на Фиг. 3 показывают, что у 6 из 12 субъектов, которых лечили с применением назального спрея, достигались уровни в плазме, находящиеся в рамках целевого терапевтического диапазона. На Фиг. 4 показаны отдельные графики плазменной концентрации для пациентов, получавших пероральные пленки (2×18,5 мг), на графиках также показан целевой терапевтический диапазон концентрации, соответствующий достижению концентрации суматриптана в плазме 10 нг/мл в течение 60 минут. Результаты на Фиг. 4 показывают, что у 11 из 12 субъектов, которых лечили с применением пленок, достигались уровни в плазме, находящиеся в рамках целевого терапевтического диапазона.
Таким образом, данные результаты показывают, что лечение с применением пленок по данному изобретению приводит к достижению целевой концентрации суматриптана в плазме в течение 60 минут у существенно большего числа пациентов, чем лечение с лидирующим на рынке в настоящее время назальным спреем. Достижение концентрации суматриптана в плазме выше 10 нг/мл в течение 60 минут лечения убедительно подтверждено и обеспечивает клинический результат, заключающийся в эффективном устранении мигрени.
Кроме того, в интервале времени от 30 до 60 минут после введения коэффициент вариации уровней суматриптана в плазме пациентов, которые получали пленки, содержащие суматриптан, был приблизительно на 3-5% ниже коэффициента вариации уровней суматриптана в плазме пациентов, которых лечили назальным спреем, содержащим суматриптан.
Оценка побочных эффектов двух вариантов лечения свидетельствовала об отсутствии различий между пациентами, которых лечили пленками, содержащими суматриптан, и тех, которых лечили назальным спреем, содержащим суматриптан.
Результаты также свидетельствуют о том, что применение альгината в качестве пленкообразующего вещества позволяет загружать терапевтически эффективное количество суматриптана (в качестве АФИ) в гомогенную пленку для перорального приема без ухудшения физических свойств пленки.
Список литературы
[1] Imigran, G. Imigran Tablets, Injection and Nasal Spray. SmPC, 2007, 24.
[2] Dechant, KL; Clissold, SP. Sumatriptan. A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy in the Acute Treatment of Migraine and Cluster Headaches. Drugs, 1992, 43(5), 776-798.
[3] Derry, CJ; Derry, S; Moore, RA. Sumatriptan (all routes of administration) for acute migraine attacks in adults - overview of Cochrane reviews. The Cochrane Library, 2014, 5.
[4] https://migraine.com (accessed 11 September 2016).
[5] Maas, HJ; Danhof, M; Delia Pasqua, O. A model-based approach to treatment comparison in acute migraine. Br J Clin Pharm 2007 62(5):591-600.
[6] Ferrari, A; Pinetti, D; Bertolini, A; Coccia, C; Sternieri, E. Interindividual variability of Sumatriptan pharmacokinetics and of clinical response in migraine patients. 2008 Eur J Clin Pharmacol 64:489-495.
Claims (31)
1. Пленка, подходящая для введения в полость рта, для чресслизистой доставки пациенту суматриптана или его фармацевтически приемлемой соли, содержащая:
(i) альгинатную соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, и
(ii) суматриптан или его фармацевтически приемлемую соль,
где альгинатная соль одновалентного катиона (a) содержит от 25 до 35% по массе β-D-маннуроната и/или от 65 до 75% по массе α-L-гулуроната, и (b) имеет среднюю молекулярную массу от 30 000 г/моль до 90 000 г/моль.
2. Пленка по п.1, где альгинатная соль одновалентного катиона выбрана из альгината натрия, альгината калия или альгината аммония.
3. Пленка по п. 2, где альгинатная соль одновалентного катиона представляет собой альгинат натрия.
4. Пленка по любому из пп. 1-3, где пленка содержит от 25% до 99% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 0% до 20% по массе воды и от 0,001% до 75% по массе активного фармацевтического ингредиента.
5. Пленка по любому из пп. 1-4, где пленка содержит от 30% до 86% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 5% до 15% по массе воды и от 4% до 40% по массе активного фармацевтического ингредиента.
6. Пленка по любому из пп. 1-5, где пленка дополнительно содержит:
буферизующий компонент, который представляет собой однозамещенный фосфат натрия;
по меньшей мере один пластификатор, выбранный из группы, состоящей из сорбита, глицерина и их комбинации, предпочтительно представляющий собой комбинацию сорбита и глицерина; и подкисляющее вещество, которое представляет собой водный раствор фосфорной кислоты.
7. Пленка по любому из пп. 4-6, где пленка дополнительно содержит от 0,1% до 10% по массе двузамещенного фосфата натрия, от 0% до 40% по массе сорбита и от 0% до 40% по массе глицерина.
8. Пленка по любому из пп. 1-7 для применения в лечении мигрени с аурой или без, кластерной боли или невралгии тройничного нерва у пациента, которым является человек.
9. Способ лечения заболевания у пациента, которым является человек, где указанный способ включает введение по меньшей мере одной пленки по любому из пп. 1-7 пациенту, которым является человек, для лечения заболевания, выбранного из мигрени с аурой или без, кластерной боли или невралгии тройничного нерва.
10. Способ по п. 9, где пациент, которым является человек, страдает от тошноты и/или дисфагии.
11. Способ по п. 9, где пациент, которым является человек, дополнительно получает лечение против одного или нескольких видов рака.
12. Пленка по п. 8 или способ по любому из пп. 9-11, где пленку вводят в полость рта пациента, которым является человек.
13. Способ изготовления пленки по любому из пп. 1-7, включающий следующие стадии:
(a) смешивание суматриптана или его фармацевтически приемлемой соли в воде;
(b) доведение pH раствора до желаемого уровня путем добавления соответствующей кислоты или основания, обычно разведенного водного раствора кислоты или щелочи;
(c) добавление альгинатной соли одновалентного катиона при надлежащих условиях для образования вязкой массы;
(d) выливание массы на поверхность и распределение массы до желаемой толщины; и
(e) высушивание слоя массы, обычно при температуре от 45 до 70°C до тех пор, пока остаточное содержание воды в пленке не составит от 5 до 15% по массе и пока не образуется твердая пленка.
14. Способ по п. 13, где вязкую массу наливают на поверхность, вначале распределяют до толщины приблизительно 2 мм при помощи аппликатора с выемкой высотой приблизительно 2 мм, а затем распределяют до толщины приблизительно 1 мм при помощи аппликатора с выемкой высотой приблизительно 1 мм.
15. Способ по п. 13 или 14, где на стадии (a) по меньшей мере один буферизующий компонент также смешивают с суматриптаном или его фармацевтически приемлемой солью в воде.
16. Способ по любому из пп. 13-15, где на стадии (b) pH раствора доводят до значений от 3,25 до 12,0.
17. Способ по любому из пп. 13-16, где после стадии (b) и перед стадией (c) дополнительно добавляют воду и/или один или более чем один пластификатор при дальнейшем перемешивании.
18. Способ по любому из пп. 13-17, где после стадии (e) твердую пленку разрезают на куски желаемого размера.
19. Способ по п. 18, где указанные куски помещают в пакетики-саше и запаивают указанные пакетики-саше.
20. Способ по п. 19, где указанные пакетики-саше далее маркируют.
21. Способ по п. 19 или 20, где указанные пакетики-саше сделаны из алюминия с покрытием из полиэтилентерефталата.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1619324.5 | 2016-11-15 | ||
GB201619324 | 2016-11-15 | ||
PCT/EP2017/079217 WO2018091473A1 (en) | 2016-11-15 | 2017-11-14 | Pharmaceutical formulation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019115816A RU2019115816A (ru) | 2020-12-17 |
RU2019115816A3 RU2019115816A3 (ru) | 2021-03-15 |
RU2767436C2 true RU2767436C2 (ru) | 2022-03-17 |
Family
ID=60452618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019115816A RU2767436C2 (ru) | 2016-11-15 | 2017-11-14 | Фармацевтическая композиция |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11007144B2 (ru) |
EP (1) | EP3541362A1 (ru) |
JP (2) | JP2020500220A (ru) |
KR (1) | KR102499414B1 (ru) |
CN (1) | CN110381921A (ru) |
AU (1) | AU2017359973B2 (ru) |
BR (1) | BR112019009775A2 (ru) |
CA (1) | CA3040014A1 (ru) |
IL (1) | IL266537B2 (ru) |
MX (1) | MX2019005160A (ru) |
RU (1) | RU2767436C2 (ru) |
WO (1) | WO2018091473A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201709141D0 (en) | 2017-06-08 | 2017-07-26 | Klaria Pharma Holding Ab | Pharmaceutical formulation |
GB201808462D0 (en) | 2018-05-23 | 2018-07-11 | Klaria Pharma Holding Ab | Pharmaceutical formulation |
EP3912622A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-24 | tesa Labtec GmbH | Oral film for safe administration of api |
KR102413426B1 (ko) * | 2020-12-21 | 2022-06-29 | 주식회사 씨엠지제약 | 나라트립탄을 포함하는 구강용해 필름 제형 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007125533A2 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Biota Ltd. | Orally administrable films and preparation thereof |
CN101574330A (zh) * | 2009-06-12 | 2009-11-11 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 苯甲酸利扎曲普坦膜剂 |
US20100112050A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Je Phil Ryoo | Dosage Form For Insertion Into The Mouth |
WO2011036521A2 (en) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Formulations comprising triptan compounds |
RU2445977C2 (ru) * | 2005-12-23 | 2012-03-27 | Упсалагрупен Медикал Аб | Водорастворимые пленки, содержащие маловязкие альгинаты |
KR101643572B1 (ko) * | 2013-03-07 | 2016-07-29 | 에스케이케미칼주식회사 | 고함량의 약물을 함유하는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB933462A (en) | 1958-12-17 | 1963-08-08 | Simone Marie Antoinette Radouc | Improvements in or relating to the treatment of meat |
US6596298B2 (en) | 1998-09-25 | 2003-07-22 | Warner-Lambert Company | Fast dissolving orally comsumable films |
US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
US20140271788A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
US20040247649A1 (en) | 2002-02-11 | 2004-12-09 | Edizone, Lc | Medicine-containing orally soluble films |
EP1539069A4 (en) | 2002-05-31 | 2007-11-14 | Univ Mississippi | TRANSMUCOSAL DELIVERY OF CANNABINOIDS |
DE10226494A1 (de) | 2002-06-14 | 2004-01-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Filmförmige mucoadhäsive Darreichungsformen zur Verabreichung von Cannabis-Wirkstoffen |
GB0217382D0 (en) | 2002-07-26 | 2002-09-04 | Pfizer Ltd | Process for making orally consumable dosage forms |
US9561182B2 (en) | 2003-08-22 | 2017-02-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals |
KR20050048056A (ko) | 2003-11-18 | 2005-05-24 | (주)케이비피 | 경구용 소모 필름 조성물 |
ES2704482T3 (es) | 2004-11-24 | 2019-03-18 | Meda Pharmaceuticals Inc | Composiciones que comprenden azelastina y sus métodos de uso |
WO2006096914A1 (en) | 2005-03-15 | 2006-09-21 | Animal Ethics Pty Ltd | A topical analgesic composition |
CN101081218A (zh) | 2006-06-02 | 2007-12-05 | 范敏华 | 一种口腔速崩膜及其制备方法 |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
KR100855566B1 (ko) | 2006-09-12 | 2008-09-03 | (주) 아모젠 | 경구용 소모성 필름 |
US20080269347A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-10-30 | Azopharma, Inc. | Epinephrine formulations |
BRPI0720105A2 (pt) | 2006-12-11 | 2014-10-07 | Kempharm Inc | Conjugados de aminoácido não padrões de anfetamina e processos para fabricação e uso dos mesmos |
WO2008098195A2 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Todd Maibach | Film comprising nitroglycerin |
CN102065846A (zh) * | 2008-03-21 | 2011-05-18 | 佩德尔有限公司 | 用于治疗头痛的固体药剂 |
US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
KR101077468B1 (ko) | 2011-03-04 | 2011-11-07 | (주)차바이오앤디오스텍 | 안정한 경구용 속용 필름 제제 |
KR101303479B1 (ko) | 2011-07-28 | 2013-09-06 | (주)씨엘팜 | 가식성 필름형성 조성물 및 약물이 함유된 가식성 필름형 제제 |
JP2014521641A (ja) | 2011-07-29 | 2014-08-28 | ケムファーム, インコーポレイテッド | ホモアルギニンプロドラッグおよび/またはアンフェタミンおよび他の興奮剤の抱合体、ならびに同物を作製および使用するためのプロセス |
WO2013171146A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Oral film containing enteric release opiate resinate |
CN102871984B (zh) | 2012-11-05 | 2015-11-11 | 天津市聚星康华医药科技有限公司 | 一种盐酸去氧肾上腺素口腔速溶膜及其制备方法 |
CN102961365B (zh) | 2012-12-17 | 2016-01-20 | 天津市聚星康华医药科技有限公司 | 硫酸特布他林口腔速溶膜及其制备方法 |
US9433589B2 (en) | 2013-06-17 | 2016-09-06 | Rigshospitalet | Injectable pharmaceutical compositions comprising adrenaline and citric acid |
WO2015074663A1 (en) | 2013-11-19 | 2015-05-28 | Rigshospitalet | Injectable pharmaceutical compositions comprising iloprost |
CA2875384A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-20 | AntiOP, Inc. | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
US9044390B1 (en) | 2014-04-17 | 2015-06-02 | Gary J. Speier | Pharmaceutical composition and method of manufacturing |
US10307397B2 (en) | 2014-07-28 | 2019-06-04 | Concept Matrix Solutions | Oral dissolvable film that includes plant extract |
US10383950B2 (en) | 2014-08-14 | 2019-08-20 | Helmholtz-Zentrum Fur Infektionsforschung Gmbh (De/De) | Methods and compositions of carrier systems for the purpose of intracellular drug targeting |
US10039710B2 (en) | 2015-09-18 | 2018-08-07 | Insys Development Company, Inc. | Epinephrine spray formulations |
JPWO2017135195A1 (ja) | 2016-02-03 | 2018-11-22 | 社会医療法人蘇西厚生会 まつなみリサーチパーク | アレルギー症状の予防又は治療剤 |
EP3766488A1 (en) | 2016-04-12 | 2021-01-20 | Schaneville, Scott | Ingestible films having substances from hemp or cannabis |
US20180125977A1 (en) | 2016-05-05 | 2018-05-10 | Monosol Rx, Llc | Enhanced delivery epinephrine compositions |
GB201709141D0 (en) | 2017-06-08 | 2017-07-26 | Klaria Pharma Holding Ab | Pharmaceutical formulation |
-
2017
- 2017-11-14 IL IL266537A patent/IL266537B2/en unknown
- 2017-11-14 CA CA3040014A patent/CA3040014A1/en active Pending
- 2017-11-14 KR KR1020197016962A patent/KR102499414B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-14 BR BR112019009775A patent/BR112019009775A2/pt active Search and Examination
- 2017-11-14 WO PCT/EP2017/079217 patent/WO2018091473A1/en active Application Filing
- 2017-11-14 US US16/349,840 patent/US11007144B2/en active Active
- 2017-11-14 CN CN201780070255.7A patent/CN110381921A/zh active Pending
- 2017-11-14 AU AU2017359973A patent/AU2017359973B2/en active Active
- 2017-11-14 EP EP17804124.0A patent/EP3541362A1/en active Pending
- 2017-11-14 MX MX2019005160A patent/MX2019005160A/es unknown
- 2017-11-14 JP JP2019547182A patent/JP2020500220A/ja active Pending
- 2017-11-14 RU RU2019115816A patent/RU2767436C2/ru active
-
2021
- 2021-03-29 US US17/215,963 patent/US20210283047A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-07-12 US US17/811,970 patent/US20230018732A1/en active Pending
- 2022-09-26 JP JP2022153002A patent/JP2023002545A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2445977C2 (ru) * | 2005-12-23 | 2012-03-27 | Упсалагрупен Медикал Аб | Водорастворимые пленки, содержащие маловязкие альгинаты |
WO2007125533A2 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Biota Ltd. | Orally administrable films and preparation thereof |
US20100112050A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Je Phil Ryoo | Dosage Form For Insertion Into The Mouth |
CN101574330A (zh) * | 2009-06-12 | 2009-11-11 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 苯甲酸利扎曲普坦膜剂 |
WO2011036521A2 (en) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Formulations comprising triptan compounds |
KR101643572B1 (ko) * | 2013-03-07 | 2016-07-29 | 에스케이케미칼주식회사 | 고함량의 약물을 함유하는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BHAGAWATI S.T. et al. Bioavailability Enhancement of Rizatriptan Benzoate by Oral Disintegrating Strip: In vitro and In vivo Evaluation. Curr Drug Deliv, 2016, V. 13, N. 3, pp. 462-470, [онлайн], [найдено 11.03.2021]. Найдено в PubMed, PMID: 26310617, DOI: 10.2174/15672018113109990048. * |
BHAGAWATI S.T. et al. Bioavailability Enhancement of Rizatriptan Benzoate by Oral Disintegrating Strip: In vitro and In vivo Evaluation. Curr Drug Deliv, 2016, V. 13, N. 3, pp. 462-470, [онлайн], [найдено 11.03.2021]. Найдено в PubMed, PMID: 26310617, DOI: 10.2174/15672018113109990048. SKULASON S. et al. Evaluation of polymeric films for buccal drug delivery. Pharmazie, 2009, V. 64, N. 3, pp. 197-201, [онлайн], [найдено 11.03.2021]. Найдено из Интернет: DOI: 10.1691/ph.2009.8188. * |
MANFREDI P.L. et al. Sumatriptan for headache caused by head and neck cancer. Headache, 2000, V. 40, N. 9, pp. 758-760, [онлайн], [найдено 15.03.2021]. Найдено в PubMed, PMID: 11091298? DOI: 10.1046/j.1526-4610.2000.00134.x. * |
SKULASON S. et al. Evaluation of polymeric films for buccal drug delivery. Pharmazie, 2009, V. 64, N. 3, pp. 197-201, [онлайн], [найдено 11.03.2021]. Найдено из Интернет: DOI: 10.1691/ph.2009.8188. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112019009775A2 (pt) | 2019-08-06 |
IL266537B1 (en) | 2023-08-01 |
US20230018732A1 (en) | 2023-01-19 |
JP2020500220A (ja) | 2020-01-09 |
JP2023002545A (ja) | 2023-01-10 |
AU2017359973B2 (en) | 2023-02-16 |
KR20190105569A (ko) | 2019-09-17 |
CA3040014A1 (en) | 2018-05-24 |
US20200054550A1 (en) | 2020-02-20 |
IL266537A (en) | 2019-07-31 |
US11007144B2 (en) | 2021-05-18 |
CN110381921A (zh) | 2019-10-25 |
RU2019115816A3 (ru) | 2021-03-15 |
MX2019005160A (es) | 2019-10-15 |
US20210283047A1 (en) | 2021-09-16 |
WO2018091473A1 (en) | 2018-05-24 |
RU2019115816A (ru) | 2020-12-17 |
KR102499414B1 (ko) | 2023-02-13 |
AU2017359973A1 (en) | 2019-05-02 |
IL266537B2 (en) | 2023-12-01 |
EP3541362A1 (en) | 2019-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230018732A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
JP7488201B2 (ja) | デクスメデトミジンを含むフィルム製剤、及びその作製方法 | |
US20180221358A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a local anaesthetic such as bupivacaine for local administration to the mouth or throat | |
JP2015504916A (ja) | シルデナフィルを有効成分として含有し、且つ、苦味の隠蔽された高含量速溶フィルム | |
US8545879B2 (en) | Fast disintegrating compositions of meloxicam | |
KR20110097801A (ko) | 구강 삽입용 투여 제형 | |
JP2009521433A (ja) | 低粘度アルギン酸塩含有水溶性薄膜 | |
AU2011231645A1 (en) | Fast dissolving drug delivery systems | |
KR20120089853A (ko) | 트립탄 화합물을 포함하는 제제 | |
JP2024050598A (ja) | 医薬製剤 | |
JP2022548349A (ja) | 医薬製剤 | |
JP2020500220A5 (ru) | ||
JP2023075278A (ja) | 薬剤送達用生体溶解性医薬ゲル | |
Chougule | Design and evaluation of formulated mouth dissolving film of domperidone and study the effect of concentration of polymers on drug release | |
JP6577024B2 (ja) | 味が遮蔽されたクロミプラミン含有経口投与用薬学製剤 | |
NZ793170A (en) | Pharmaceutical formulation | |
Pathak et al. | Recent Updates on Orally Disintegrating Thin Films | |
JP2024524592A (ja) | 処置用パッチおよびその使用 | |
WO2014060857A1 (en) | Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof | |
TW200838523A (en) | Methods for treating nasal congestion in pediatric patients |