CN101574330A - 苯甲酸利扎曲普坦膜剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯甲酸利扎曲普坦膜剂，包括如下重量百分比的组分：苯甲酸利扎曲普坦1～40％，高分子成膜材料40～98％，增塑剂0～20％，钛白粉0～3％，矫味剂1～30％；所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、聚氧乙烯、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上。本发明的膜剂溶出迅速、稳定性好、生物利用度高，能将药物直接释放到粘膜表面，快速吸收。使用方便，起效快，具有优良的生物有效性；顺应性好，受患者欢迎；成形性好，给药后可直接黏附于给药部位，不会分散，可保持原状持续释药，因而剂量准确；在生产过程中几乎无粉尘飞扬，可能解决劳动保护和环境污染问题。

Description

苯甲酸利扎曲普坦膜剂

技术领域

本发明涉及一种苯甲酸利扎曲普坦制剂。

背景技术

偏头痛是临床常见脑血管疾病，严重影响患者的日常生活及工作。流行病学调查显示，偏头痛在西方国家的发病率为10％，在我国的发病率为4.2～14.6％，女性发病率(18％)高于男性(6％)。

目前临床治疗偏头痛的药物包括：止痛药(如散利痛)、麦角胺类制剂(如美西麦角，双氢麦角，麦角胺)及5-HT1B/1D受体激动剂(曲坦类药物)等。止痛药及麦角胺类制剂为老药，虽可缓解偏头痛的症状，但两类药均具较严重的副作用，且专一性不强。

曲坦类药物是新一代治疗偏头痛的药物，1991年2月第一个曲坦类偏头痛治疗药舒马曲坦(sumatriptan)上市，该药选择性激动5-HT1B/ID受体，因其专一性强，疗效明确，已成为偏头痛急性发作时的一线治疗药物，对于服用以往抗偏头痛药物无效及不能使用的患者，均可使用曲坦类药物进行治疗。

苯甲酸利扎曲普坦(rizatriptan benzoate，Maxalt)是一种用于有/无先兆偏头痛发作的急性治疗药物，为第二代曲坦类抗偏头痛药物。苯甲酸利扎曲普坦对人5-HT1B和5-HT1D具有高度亲和力，对其他5-HT1和5-HT7受体亲和力较低，对5-HT2、5-HT3、肾上腺素、DA、组胺、胆碱或BZ受体无明显活性。苯甲酸利扎曲普坦激动偏头痛发作时扩张的脑外、颅内血管以及三叉神经末梢上的5-HT1B/1D，导致颅内血管收缩，抑制三叉神经疼痛通路中神经肽的释放和传递，而发挥其治疗偏头痛作用。对脑膜中动脉血管收缩力强，而对冠状动脉的收缩作用弱，与舒马曲坦相比较作用更强，选择性更高，副作用明显减少。

美国FDA批准上市的苯甲酸利扎曲普坦品种有片剂(规格5mg和10mg)和口崩片(规格5mg和10mg)。国内上市的有片剂(规格5mg)和胶囊(规格5mg)；申报临床的品种有分散片、颗粒、咀嚼片和口崩片等。对于偏头痛患者而言，总希望在第一时刻得到治疗；而且据报道，口服苯甲酸利扎曲普坦片的生物利用度仅为45％，因而急需一种快速起效、生物利用度高的制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯甲酸利扎曲普坦膜剂，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，包括如下重量百分比的组分：

苯甲酸利扎曲普坦  1～40％

高分子成膜材料    40～98％

增塑剂            0～20％

钛白粉            0～3％

矫味剂            1～30％

上述组分含量的百分比之和为100％；

所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、聚氧乙烯(PEO)、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上；

所述增塑剂包括聚乙二醇(PEG)、丙三醇或吐温80中的一种以上；

所述矫味剂包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸等中的一种以上；

所述甜味剂如蔗糖、木糖醇、叶甘素、甘草酯苷、甜叶菊苷、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜或甜蜜素等；

所述酸味剂如柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸或甘氨酸等；

所述芳香剂如桉树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香兰素等；

所述树胶高分子材料如黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶、阿拉伯树胶等；

优选的还包括其它辅料，所述其它辅料包括色素、抗氧剂或防腐剂等中的一种以上；

优选的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，包括如下重量百分比的组分：

苯甲酸利扎曲普坦   1～40％

高分子成膜材料     40～98％

增塑剂             0～20％

钛白粉             0～3％

矫味剂             1～30％

其它辅料           0～1％

优选的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，包括如下重量百分比的组分：

苯甲酸利扎曲普坦  5～30％

高分子成膜材料    46～90％

增塑剂            0～15％

钛白粉            0～2％

矫味剂            2～20％

其它辅料          0～0.1％

优选的，包括如下重量百分比的组分：

苯甲酸利扎曲普坦 10～20％

高分子成膜材料   46～80％

增塑剂    2～15％

钛白粉    0～2％

矫味剂    8～20％。

优选的，所述膜剂表面具有花纹。

本发明所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将苯甲酸利扎曲普坦、增塑剂加入重量百分比为10％～35％的高分子成膜材料水溶液中，分散；

(2)然后加入钛白粉和矫味剂，分散；若溶液中产生气泡，则放置过夜真空脱泡；

(3)然后将上述的溶液展延于不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上剥离，密封包装即得。

优选的，在步骤(1)中，还可加入其它辅料；若处方中有难溶于水的成分，则溶解于乙醇等亲水性溶剂，再添加至高分子成膜材料水溶液中。

所述分散方法为常规的，如搅拌分散、采用剪切乳化搅拌机等装置高速搅拌分散等，对于本领域的人员而言，是容易选择的。

本发明所采用的试验方法：

(1)溶化时限取膜剂6片，各剪取成1cm×1cm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法(中国药典2005年版二部附录XA)检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。

(2)溶出度试验

取膜剂6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)装置，以100ml水为溶出介质，转速为每分钟150转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经10秒、20秒、30秒、1分钟、2分钟、3分钟、5分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定吸收度并计算每片的溶出量。

本发明的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，可用于治疗偏头痛疾病，并可粘附在口腔中，通过口腔粘膜吸收的方法施加与需要治疗的患者，使用方法如下：打开包装，取出膜剂，放入口中即可。以利扎曲普坦计，剂量一般为5mg/次，每次用药的时间间隔至少为2小时，一日最高剂量不得超过30mg(6片)。具体可根据病人的病情等由医师决定。

本发明通过对各种不同规格的药物辅料的性能的考察，从众多药用辅料中摸索选择了成膜性能好、可以迅速溶解、不易吸潮且化学性质稳定的辅料，本发明将制得的光滑膜剂用压花辊压制花纹，增加膜剂的表面积，加快药物的溶出速率，进一步达到速释的目的。并可根据需要设计不同花样的压花辊，压制各种花纹，提高产品的美感，或加强防伪、保护商标。

本发明呈薄膜状，采用单剂量包装，外形美观，携带方便；服用简单，不需饮水即可服用，适用于吞咽困难的老人和儿童；并且吸收速度快，生物利用度高，疗效好；生产工艺简单，生产成本低，产品附加值高。

本发明的苯甲酸利扎曲普坦膜剂溶出迅速、稳定性好、生物利用度高，口腔膜剂薄而软，能将药物直接释放到粘膜表面，快速吸收。口腔速释膜剂使用方便，起效快，具有优良的生物有效性；顺应性好，受患者欢迎；成形性好，给药后可直接黏附于给药部位，不会分散，可保持原状持续释药，因而剂量准确；在生产过程中几无粉尘飞扬，可能解决劳动保护和环境污染问题。

附图说明

图1为溶出度曲线。

图2为体外透猪口腔粘膜试验。

具体实施方式

处方量均为100g。实施例1的处方量为1360片，实施例2的处方量为4080片，实施例3的处方量为2720片，实施例4的处方量为680片。

实施例1

处方：

苯甲酸利扎曲普坦    10g

HPMC                56g

甘油                10g

吐温-80             2g

钛白粉              2g

阿斯巴坦            20g

制备方法：

取HPMC加蒸馏水300ml溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入苯甲酸利扎曲普坦、甘油、吐温-80，搅拌使溶解。再取已经磨细的二氧化钛和阿斯巴坦加入浆中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，60℃干燥，采用压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。

实施例2

苯甲酸利扎曲普坦   30g

HPMC               59.9g

PEG400             5g

钛白粉             3g

安赛蜜             2g

日落黄60           0.1g

取HPMC加蒸馏水300ml溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入苯甲酸利扎曲普坦、PEG 400、安赛蜜和日落黄60，搅拌使溶解。再取已经磨细的二氧化钛加入浆中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，60℃干燥，采用压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。

实施例3

苯甲酸利扎曲普坦   20g

PVA                46g

甘油               15g

钛白粉             1g

糖精钠             15g

柠檬酸             2g

L-薄荷醇           1g

取PVA加蒸馏水100ml溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入苯甲酸利扎曲普坦、甘油、糖精钠和柠檬酸，搅拌使溶解。L-薄荷醇溶解于乙醇中，添加至成膜用浆液中。再取已经磨细的二氧化钛加入浆中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，60℃干燥，采用压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。

实施例4

苯甲酸利扎曲普坦    5g

PEO                 90g

甜叶菊苷            5g

取PEO加蒸馏水500ml溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入苯甲酸利扎曲普坦，搅拌使溶解。再取已经磨细的甜叶菊苷加入浆中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，60℃干燥，采用压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。

实施例5

采用上述的溶化时限规定的方法进行试验，实施例1～4的溶化时限分别为60±10s、50±10s、30±5s、45±5s。溶出度曲线如图1所示，四个处方在1分钟内均溶出约90％以上。

实施例6

拉伸性能测试(采用实施例1的膜剂)

取未经切割的苯甲酸利扎曲普坦膜剂适量，裁取150mm×15mm尺寸的试样5个，试样边缘须平滑、无缺口和损伤。将试样在(23±2)℃、(50±5)％相对湿度环境中放置4小时以上，并在此条件下进行拉伸性能测试。

用上、下两侧面为平面的精度为0.001mm的量具测量试样厚度，每个试样的厚度应测量三点，取算术平均值。将试样置于万能试验机的两夹具中，使试样纵轴与上、下夹具中心连线相重合，夹具松紧适宜，以防止试样滑脱或在夹具中断裂，两夹具的间距为60mm。以100±10mm/min的速度开动试验机，试样断裂后，读取拉伸强度和断裂伸长率。测试结果见表1。

实施例7

体外透猪口腔粘膜试验(采用实施例1和实施例3的膜剂)

从刚宰杀的猪头中立即取下颊腔部位，小心剥取口腔粘膜，用生理盐水冲洗1～2次，恒温(37±1)℃备用。

采用Franz立式扩散池进行体外猪口腔粘膜透过试验。用扩散池将猪口腔粘膜夹紧固定，光滑的粘膜外层朝向供给池，有褶皱的粘膜内层朝向接收池。水浴温度(37±1)℃，搅拌速度500rpm，透粘膜面积0.785cm²，接收池体积1.5ml，接收液为生理盐水溶液。

将苯甲酸利扎曲普坦膜剂置于猪口腔粘膜上，定时取样1ml，并补充37℃恒温的空白接收液。样品采用高效液相色谱法进行分析。结果见图2。

Claims (9)

1.苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

苯甲酸利扎曲普坦    1～40％

高分子成膜材料      40～98％

增塑剂              0～20％

钛白粉              0～3％

矫味剂              1～30％

上述组分含量的百分比之和为100％；

所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、聚氧乙烯(PEO)、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上。

2.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，所述增塑剂包括聚乙二醇(PEG)、丙三醇或吐温80中的一种以上；

所述矫味剂包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸等中的一种以上；

所述甜味剂选自蔗糖、木糖醇、叶甘素、甘草酯苷、甜叶菊苷、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜或甜蜜素；

所述酸味剂选自柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸或甘氨酸；

所述芳香剂选自桉树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香兰素；

所述树胶高分子材料选自黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶、阿拉伯树胶。

3.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，还包括其它辅料，所述其它辅料包括色素、抗氧剂或防腐剂中的一种以上。

4.根据权利要求3所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，包括如下重量百分比的组分：

苯甲酸利扎曲普坦    1～40％

高分子成膜材料      40～98％

增塑剂              0～20％

钛白粉              0～3％

矫味剂              1～30％

其它辅料            0～1％。

5.根据权利要求3所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，包括如下重量百分比的组分：

苯甲酸利扎曲普坦    5～30％

高分子成膜材料      46～90％

增塑剂              0～15％

钛白粉              0～2％

矫味剂              2～20％

其它辅料            0～0.1％。

6.根据权利要求3所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，包括如下重量百分比的组分：

苯甲酸利扎曲普坦    10～20％

高分子成膜材料      46～80％

增塑剂              2～15％

钛白粉              0～2％

矫味剂              8～20％。

7.根据权利要求1～6任一项所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，所述膜剂表面具有花纹。

8.根据权利要求1～7任一项所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将苯甲酸利扎曲普坦、增塑剂加入重量百分比为10％～35％的高分子成膜材料水溶液中，分散；

(2)然后加入钛白粉和矫味剂，分散；若溶液中产生气泡，则放置过夜真空脱泡；

(3)然后将上述的溶液展延于不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上剥离，密封包装即得。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，加入其它辅料。；若处方中有难溶于水的成分，则溶解于乙醇等亲水性溶剂，再添加至高分子成膜材料水溶液中。

Images