WO2012055944A1 - Orale pharmazeutische filmformulierung für bitter schmeckende arzneistoffe - Google Patents

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bitter
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pharmaceutical
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Thomas Kohr
Petra Obermeier
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Filmformulierung, umfassend einen oder mehrere bitter schmeckende Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, einen oder mehrere Filmbildner, einen Bittermasker, enthaltend ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und wenigstens zwei monocyclische Monoterpene sowie einen oder mehrere Süßstoff(e).

Description

Orale pharmazeutische Filmformulierung für bitter schmeckende Arzneistoffe Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, die auf einem nicht- mucoadhäsiven, oralen, schnell zerfallenden, bevorzugt einschichtigen Film beruht und die einen oder mehrere bitter schmeckende Arzneistoffe oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon sowie entsprechende Hilfsstoffe zur Geschmacksmaskierung enthält.
Hintergrund der Erfindung
Die perorale Verabreichung von Arzneistoffen stellt nach wie vor die am häufigsten verwendete Art der Verabreichung dar. Für die Compliance der Patienten bei der peroralen Verabreichung sind der Geschmacks- und der Geruchssinn des Menschen von großer Bedeutung.
Traditionelle Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln, die als Trägersysteme für die orale Verabreichung von Arzneistoffen in großem Maße verwendet werden, sind zwar in der Regel geschmacksneutral, erfordern im üblichen Gebrauch allerdings, dass der Patient eine Flüssigkeit bereit hält, mit der er diese Darreichungsform einnehmen kann. Aufgrund von Schluckbeschwerden gerade bei älteren Patienten und Kindern ist diese Form der Einnahme jedoch häufig problematisch. Zudem ist eine diskrete Einnahme kaum möglich. Dies führt mitunter zu einer schlechten Compliance und kann somit den Therapieerfolg gefährden.
Auch bei Patientengruppen mit psychischen Erkrankungen, bei denen die Überwachung der tatsächlichen Einnahme ihrer Medikation unabdingbar ist, ist die Verabreichung von herkömmlichen Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln nicht unproblematisch. Aufgrund ihrer verzögerten Auflösung können sie leicht aus dem Mund entfernt werden, ohne dass es dem überwachenden medizinischen Personal auffällt.
Um die beschriebenen Probleme zu überwinden, sind pharmazeutische Darreichungsformen, wie z.B. Granulate oder orale Filme entwickelt worden, die ohne Flüssigkeitszufuhr eingenommen werden können und die in der Mundhöhle rasch zerfallen. Orale Filme zeichnen sich beispielsweise dadurch aus, dass sie eine geringe Schichtdicke und eine große Oberfläche aufweisen, an der Mundschleimhaut kleben bleiben und in kürzester Zeit in der Mundhöhle zerfallen. Sie können jederzeit und überall je nach Bedarf des Patienten diskret eingenommen werden, ohne dass es der zusätzlichen, zeitgleichen Einnahme von Flüssigkeit bedarf.
Orale Filme und Verfahren zu deren Herstellung werden z.B. beschrieben in WO 2007/009800 und WO 2007/009801.
Ein besonderes Problem bei der Verabreichung bitter schmeckender Arzneistoffe in Form eines oral dispersiblen Films stellt deren Freisetzung in der Mundhöhle bzw. auf der Zunge des Patienten dar. Aufgrund des bitteren Geschmacks der jeweiligen Arzneistoffe wird die Einnahme derartiger Formulierungen häufig als sehr unangenehm empfunden, was zu einer Beeinträchtigung der Compliance führt. Die Maskierung des bitteren Geschmacks der verwendeten Arzneistoffe, d.h. die Geschmacksoptimierung von oralen Filmen, ist daher bei der Entwicklung dieser Darreichungsform von großer Bedeutung.
Verfahren zur Geschmacksmaskierung in pharmazeutischen Zubereitungen im Allgemeinen beinhalten z.B. die Verwendung von Überzügen, die Herstellung von Granulaten, die Verwendung von Süßstoffen, die Mikroverkapselung, die Verwendung von Geschmackssuppressiva und -Verstärkern, die Herstellung von festen Dispersionen, die Verwendung von lonenausstauschharzen, die Verwendung von Viskositätserhöhenden Substanzen, die Komplexbildung, die Verwendung von pH modifizierenden Substanzen sowie die Verwendung von Adsorbentien (siehe z.B. Ayenew, Z. et al., Trends in Pharmaceutical Taste Masking Technologies: A Patent Review, Recent Patents on Drug Delivery and Formulation 2009, 3, 26-39).
Nicht-mucoadhäsive, im Mund zerfallende Filme als pharmazeutische Darreichungsform werden in WO 2008/040534 beschrieben. Die daraus freigesetzten Arzneistoffe werden jedoch nicht über die Mundschleimhaut absorbiert. Ziel bei der Entwicklung dieser Filme war statt dessen die Bereitstellung einer generischen Darreichungsform, deren pharmakokinetische Eigenschaften denen von oral verabreichten Darreichungsformen entsprechen, nach deren Verabreichung es zu einer Absorption der daraus freigesetzten Arzneistoffe im Magen-Darm-Trakt kommt, wie z.B. Tabletten, Kapseln, flüssige Suspensionen oder im Mund zerfallende Tabletten. Neben einem Filmbildner können die in WO 2008/040534 offenbarten Filme auch Aromastoffe, Süßstoffe sowie geschmacksmaskierende Substanzen enthalten. Als geschmacksmaskierende Substanzen werden Aminoalkylmethacrylat-Copolymere, wie z.B. Eudragit E PO und Cyclodextrin beschrieben. Die Liste der Arzneistoffe, die in WO 2008/040534 für die Verabreichung mit der darin offenbarten Filmformulierung beschrieben sind, enthält u.a. die folgenden bitter schmeckenden Arzneistoffe: Risperidon, Sildenafil, Vardenafil, Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Cetirizin und Dextromethorphan.
In US 2003/0211 136 werden schnell zerfallende Filme zur oralen Verabreichung offenbart, die insbesondere durch das Vorhandensein eines Süßstoffs zur Geschmacksmaskierung gekennzeichnet sind. Als geeignete Süßstoffe werden natürliche und künstliche Süßstoffe beschrieben, wie z.B. Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, Saccharin Salze, Süßstoffe auf Dipeptid-Basis, wie z.B. von L-Asparaginsäure abgeleitete Süßstoffe, und Süßstoffe auf Proteinbasis. Weitere geeignete Süßstoffe sind Sucralose, Aspartam, Acesulfam-Kalium, Neotam, Saccharin, Xylitol und Mischungen davon. Bitter schmeckende Arzneistoffe, die in US 2003/021 1136 genannt werden, sind u.a. Dextromethorphan, Diphenhydramin, Cetirizin und Nikotin.
Eine weitere Filmformulierung zur oralen Verabreichung eines bitter schmeckenden Arzneistoffs ist in WO 2006/013416 beschrieben. Darin wird ein Komplex zur Geschmacksmaskierung verwendet, der aus einem Geschmacksrezeptorblocker, einem Geschmacksrezeptorkompetitor und einem Süßstoff sowie wahlweise einem Aromastoff besteht. Als geeignete Geschmacksrezeptorblocker werden hydrierte, ethoxylierte Glycerolester beschrieben. Die Geschmacksrezeptorkompetitoren beinhalten im Allgemeinen Substanzen, die einen salzigen oder einen sauren Geschmack vermitteln, z.B. Zitronensäure und Phosphorsäure bzw. deren Natrium- und Kalziumsalze sowie Natriumchlorid und Hydroxysäuren, wie z.B. Glycolsäure, Milchsäure und Weinsäure etc., und deren Salze. Als Süßstoffe sind sowohl Substanzen geeignet, deren Süßewirkung sofort eintritt, als auch Substanzen, deren Süßewirkung erst verzögert eintritt. Beispiele sind Saccharin, Sucralose, Neotam, Alitam, Aspartam und Cyclamat etc. für Süßstoffe mit sofortiger Süßewirkung sowie Monoammoniumglycyrrhizinat für Süßstoffe mit verzögerter Süßewirkung. Als bitter schmeckende Arzneistoffe werden Dextromethorphan, Chlorhexidin, Guaifenesin, Pseudoephedrin, Koffein, Peroxide, Atorvastatin, Aspirin, Paracetamol, Diphenhydramin, Doxylamin, Sildenafil-Citrat und Loperamid in WO 2006/013416 offenbart. Eine essbare Filmformulierung auf Polymerbasis mit Sildenafil-Citrat, Tadalafil oder Vardenafil als darin enthaltenem Arzneistoff wird in US 2009/0047330 offenbart. Für die Geschmacksmaskierung wird die Verwendung von Cyclodextrinen oder die Verkapselung der Arzneistoffe vorgeschlagen. Daneben kann die Filmformulierung auch Aromastoffe, wie z. B. Menthol und dergleichen, sowie Süßstoffe, wie z.B. Acesulfam-Kalium, Sucralose, Aspartam und Glyrrhizin, enthalten.
Ein grundsätzliches Problem dieser Formulierungen besteht darin, dass die wirksame Geschmacksüberdeckung von extrem bitter schmeckenden Arzneistoffen, wie z.B. Sildenafil, durch konventionelle Techniken, d.h. allein durch die Zugabe von Süßstoffen, Aromastoffen, etc., - wenn überhaupt - nur schwer zu erreichen ist. Dies trifft insbesondere dann zu, wenn Arzneistoffkonzentrationen von mehr als 50 oder 60% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet werden. In solchen Fällen ist es in der Regel notwendig, den jeweiligen Arzneistoff in einem aufwendigen Verfahren zu überziehen (vgl. Abschnitt 4. Factors affecting selection of taste masking technology: A. Extend of bitter taste in Ayenew, Z. et al., Trends in Pharmaceutical Taste Masking Technologies: A Patent Review, Recent Patents on Drug Delivery and Formulation 2009, 3, 26-39).
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht demnach darin eine Filmformulierung zur oralen Verabreichung bereit zu stellen, die nach Einnahme im Mundraum schnell zerfällt und die eine wirksame Geschmacksmaskierung von darin in hoher Konzentration enthaltenen, extrem bitter schmeckenden Arzneistoffen ermöglicht und die sich gleichzeitig einfach und kostengünstig herstellen lässt.
Überraschenderweise wurde nun herausgefunden, dass die spezielle Kombination aus einem Bittermasker, der ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) sowie mehrere monocyclische Monoterpene enthält, und einem oder mehreren Süßstoff(en) und wahlweise einem oder mehreren Aromastoff(en) zur wirksamen Geschmacksmaskierung auch extrem bitter schmeckender Arzneistoffe in Filmen zur oralen Verabreichung geeignet ist.
Ebenso wurde überraschenderweise herausgefunden, dass basierend auf dieser Kombination ein geschmacklich akzeptabler einschichtiger Film bzw. eine einschichtige Zubereitung mit einem oder mehreren Filmbildnern und einem oder mehreren extrem bitter schmeckenden Arzneistoff(en) gebildet werden kann.
Es wurde festgestellt, dass das durch den einen oder die mehreren in einem Film formulierten Arzneistoff(e) hervorgerufene bittere Geschmacksempfinden umso intensiver bzw. unangenehmer ist, je länger der Film in der Mundhöhle verbleibt, d.h. je größer die Verweilzeit des Arzneistoffs bzw. der Arzneistoffe im Mundraum ist. Um die Intensität des bitteren Geschmacks zu minimieren, ist es daher wünschenswert, die Zeitdauer zwischen der Einnahme des oralen Films und seinem vollständigen Zerfall im Mundraum zu verringern. Diesem Kriterium kann im Allgemeinen dadurch entsprochen werden, dass der orale Film sehr dünn gehalten ist, d.h. ein großes Oberflächen-Volumenverhältnis aufweist.
Insbesondere sehr dünne Filmformulierungen weisen jedoch den Nachteil auf, dass sie sehr schnell, unter Umständen bereits während der Filmsynthese, austrocknen und sodann ihre Flexibilität verlieren und brüchig werden. Dies beeinflusst den Herstellungsprozess negativ und ist zudem auch bei der Anwendung äußerst unerwünscht. Um die für die Herstellung und Handhabung durch den Patienten erforderliche Flexibilität insbesondere sehr dünner Filmformulierungen zu gewährleisten, ist daher ein dauerhafter Feuchtigkeitsanteil im Film notwendig. Es hat sich gezeigt, dass ein Wasseranteil von 2-10% G/G im Film die gewünschte Flexibilität vermittelt.
Überraschenderweise zeigte sich, dass ein für die Gewährleistung der Flexibilität hinreichender Feuchtigkeitsgehalt von 2-10 % G/G auch in sehr dünnen Filmen dauerhaft sichergestellt werden kann, wenn die Filmformulierung eine spezielle Kombination aus Zuckeralkoholen enthält.
Der erfindungsgemäße Film bzw. die erfindungsgemäße Zubereitung zerfällt innerhalb weniger Sekunden in der Mundhöhle. Beispielsweise wird der Film/die Zubereitung durch Speichel aufgelöst oder zersetzt, z.B. wird ein wasserlöslicher Film aufgelöst. Somit ist der Film bzw. die Zubereitung nicht mehr ausspuckbar. Nach Zerfall des Films/der Zubereitung wird der Arzneistoff überwiegend geschluckt und im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Der Arzneistoff kann zum Teil transmucosal aufgenommen werden, dies ist aber vernachlässigbar. Der Film/die Zubereitung ist vorzugsweise im Wesentlichen frei von Hohlräumen, Tensiden und Brausezusätzen. Die Herstellung der erfindungsgemäßen oralen Filme bzw. der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist zudem wesentlich kostengünstiger als etwa die Herstellung sogenannter Schmelztabletten, wofür ein aufwendiger Lyophilisierungs-prozess erforderlich ist, oder die Herstellung von oral dispersiblen Formulierungen, in denen ein bitter schmeckender Arzneistoff in aufwendigen Verfahren wie Mikroverkapselung, Überziehen oder Komplexierung geschmacksmaskiert wird.
Der erfindungsgemäße Film ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass er auch bei offener Lagerung unter den Bedingungen der Klimazonen ll-IV über einen langen Zeitraum flexibel bleibt und bei der Anwendung durch den Patienten nicht zerbricht.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft:
1. eine pharmazeutische Filmformulierung, umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon,
- einen oder mehrere Filmbildner,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene sowie
- einen oder mehrere Süßstoff(e);
2. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß Punkt 1 , die ferner ein oder mehrere Feuchthaltemittel und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e)enthält;
3. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß Punkt 1 oder 2, worin der bitter schmeckende Arzneistoff ausgewählt ist aus Cetirizin, Sildenafil und Sumatriptan;
4. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin die wenigstens zwei monocyclischen Monoterpene des Bittermaskers ausgewählt sind aus einer Verbindung der Formel (A)
Figure imgf000008_0001
(A) worin
Ri und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellen, wobei vorzugsweise R^ eine
Isopropylgruppe und R2 eine Methylgruppe ist, und
R3 eine lineare oder verzweigte Ci-4-Alkyl- oder Ci_4-Alkoxygruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH-Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (B)
Figure imgf000008_0002
(B) worin
X O, NH oder CH2 darstellt,
und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte d.4-Alkylgruppe darstellen, wobei vorzugsweise R^ eine
Isopropylgruppe und R2 eine Methylgruppe ist, und R3 eine lineare oder verzweigte C^-Alkylgruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH- Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (C)
Figure imgf000009_0001
(C) worin
F und R2 gleich sind und jeweils eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellen, R3 eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte d.4-Alkylgruppe darstellt und
R4 eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe, vorzugsweise eine 1-Propenylgruppe oder eine 2-Propenylgruppe, darstellt und wahlweise mit einer OH- Gruppe substituiert sein kann;
5. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin die monocyclischen Monoterpene des Bittermaskers eine Mischung sind, umfassend
(i) 1-(2,6,6-Trimethylcyclohexenyl)-2-buten-1-on, bevorzugt (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1- cyclohexen- 1 -yl)-2-buten- 1 -on ;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat;
6. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin das eine oder die mehreren anorganischen und/oder organischen Salz(e) ausgewählt sind aus Natriumchlorid, Magnesiumchlorid, Ammoniumchlorid
Natriumascorbat, Calciumascorbat und Natriumeitrat; 7. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin der Bittermasker
a) ein oder mehrere Salz(e), ausgewählt aus Natriumchlorid, Magnesiumchlorid,
Ammoniumchlorid, Natriumascorbat, Calciumascorbat und Natriumeitrat, und
b) eine Mischung umfassend
(i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
enthält;
8. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin der Bittermasker Natriumchlorid und eine Mischung umfassend
(i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
enthält;
9. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Punkte 2-8, worin das Feuchthaltemittel Sorbitol und/oder Xylitol umfasst;
10. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Punkte 2-9, worin das Feuchthaltemittel eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol in einem Verhältnis von 1 : 1 ,5 umfasst;
11. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin der/die Süßstoff(e) ausgewählt ist/sind aus Saccharose, Sucralose, Aspartam oder Acesulfam-Kalium;
12. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Punkte 2-1 1 , worin der/die Aromastoff(e) ausgewählt ist/sind aus Grapefruitaroma, Pfefferminzöl, Pfefferminzaroma, Levomenthol, Menthol und/oder niedermolekularen organischen Säuren wie zum Beispiel Zitronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure und Adipinsäure;
13. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin der Gehalt des/der bitter schmeckenden Arzneistoffs/Arzneistoffe zwischen 0, 1 und 75 % G/G, bevorzugt zwischen 10 und 75%, 20 und 75% oder 50 und 75% G/G, bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierung beträgt;
14. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß Punkt 1 , umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptablen Salze davon in einer Menge von mindestens 0, 1-75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner in einer Menge von 1-90 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) in einer Menge von 1-10 % G/G und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene in einer Gesamtmenge von 0,01- 10 % G/G und
einen oder mehrere Süßstoff(e) in einer Menge von 1-15 % G/G,
wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind;
15. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß Punkt 14, ferner umfassend ein oder mehrere Feuchthaltemittel in einer Menge von 1-10 % G/G und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e) in einer Menge von 0,01-15 % G/G, wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind;
16. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Punkte 2-13 und 15, umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff (e), ausgewählt aus Cetirizin, Sildenafil und Sumatriptan, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon in einer Menge von bis zu 75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner, ausgewählt aus Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, in einer Menge von 9-20 % G/G, eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol in einem Verhältnis von 1 : 1 ,5 in einer Menge von 2,5-5 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) NaCI in einer Menge von 1-2 % G/G und
b) (i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
in einer Gesamtmenge von 0,01-2 % G/G,
Sucralose in einer Menge von 2-6% G/G und
Pfefferminzaroma und Menthol in einer Gesamtmenge von 0,5-7 % G/G,
wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind;
17. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, dass die Filmformulierung ein nicht-mucoadhäsiver Film ist und dass der nicht-mucoadhäsive Film einschichtig ist;
18. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff 50-75% G/G Sildenafilcitrat bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierung enthält; und
19. die Verwendung einer Kombination aus pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, umfassend NaCI, Sucralose, Menthol und eine Mischung aus
(i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
zur Herstellung einer geschmacklich akzeptablen pharmazeutischen Filmformulierung wenigstens eines bitter schmeckenden Arzneistoffes oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon. Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Filmformulierung, umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon,
einen oder mehrere Filmbildner,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und
b) mehrere (wenigstens zwei, insbesondere drei, vier und bevorzugt fünf)
monocyclische Monoterpene sowie
einen oder mehrere Süßstoff(e).
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die vorstehende pharmazeutische Filmformulierung ferner ein oder mehrere Feuchthaltemittel und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e), der/die beispielsweise als Geschmacksrezeptorkompetitor(en) wirken kann/können.
Bevorzugt enthält die Filmformulierung einen, zwei oder drei bitter schmeckende Arzneistoffe oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, stärker bevorzugt einen oder zwei bitter schmeckende Arzneistoffe oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, am stärksten bevorzugt einen bitter schmeckenden Arzneistoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Ein bitter schmeckender Arzneistoff im Sinne dieser Erfindung ist jeder Arzneistoff, der die Bitterrezeptoren der menschlichen Zunge stimuliert, in dem er z.B. eine Assoziation, insbesondere eine Bindung, mit den Bitterrezeptoren eingeht, so dass ein Nervenimpuls ausgelöst wird, welcher ein (unangenehmes) bitteres Geschmacksempfinden erzeugt.
Bevorzugt ist der/sind die bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) ausgewählt aus Cetirizin, Antimigränemitteln, wie z.B. Sumatriptan, Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan und Zolmitriptan, und PDE-V-Hemmern, wie z.B. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil, oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
Stärker bevorzugt ist der/sind die bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) Cetirizin, Sumatriptan, Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan, Sildenafil, Tadalafil und/oder Vardenafil oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Noch stärker bevorzugt ist der/sind die bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) Cetirizin, Sumatriptan, Sumatriptan-Succinat, Sildenafil und Sildenafil-Citrat.
Am stärksten bevorzugt ist der bitter schmeckende Arzneistoff Sildenafil oder Sildenafil- Citrat.
Der Arzneistoffgehalt in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt mindestens 0, 1 bis 75 % G/G, bevorzugt mindestens 20 bis 75 % G/G, stärker bevorzugt mindestens 60 bis 75 % G/G und vorzugsweise 60 bzw. bis zu 60 % G/G und besonders bevorzugt 75 % bzw. bis zu 75 G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
Die erfindungsgemäße Filmformulierung enthält einen oder mehrere Filmbildner, bevorzugt einen Filmbildner.
Ein Filmbildner im Sinne dieser Erfindung ist ein Stoff, der in der Lage ist, die Matrix eines Films zu bilden, insbesondere ein Stoff, welcher der Filmformulierung eine gewisse Flexibilität der mechanischen Eigenschaften, wie beispielsweise Rückstellkraft, Biegemodul, Dehnungsmodul und dergleichen, verleiht.
Für die erfindungsgemäße Filmformulierung können ein oder mehrere Filmbildner verwendet werden, die ausgewählt sind aus:
polymeren Kohlenhydraten, wie zum Beispiel Cellulose und ihre Derivate, Stärke und ihre Derivate, Agar-Agar, Alginsäure, Arabinogalactan, Galactomannan, Carrageen, Dextran, Traganth und Gummen pflanzlicher Herkunft,
synthetischen Polymeren, die bevorzugt in Wasser löslich oder quellbar sind, wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure oder Polyacrylamid, und
Polypeptiden, wie zum Beispiel Gelatine, Albumin oder Kollagen, oder
- Mischungen daraus.
Bevorzugt werden Methylcellulose (MC), Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethlycellullose, Stärke oder modifizierte Stärke, Pullulan, Pectin und/oder Gelatine als Filmbildner verwendet. Besonders bevorzugt wird/werden MC und/oder HPC und/oder HPMC als Filmbildner verwendet. Besonders bevorzugt wird HPC als Filmbildner verwendet.
Im Falle von MC weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 25.000 bis 400.000 g/mol auf.
Das gewichtsmittlere Molekulargewicht wird in dieser Anmeldung mittels Gel- Permeationschromatographie bestimmt.
Im Falle von HPC weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 1.250.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 70.000 bis 500.000 g/mol.
Bevorzugt wird eine HPC mit einer Erweichungstemperatur von 1 10 bis 150°C verwendet.
Bevorzugt weist die verwendete HPC einen Wassergehalt von 2 bis 12 % G/G auf. Eine besonders bevorzugte HPC weist alle diese Eigenschaften zugleich auf und hat ein gewichtsmittleres Molekulargewicht zwischen 70.000 und 500.000 g/mol.
Im Falle von HPMC weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 bis 1.500.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 50.000 bis 500.000 g/mol.
Bevorzugt wird ferner eine HPMC mit einer Glas-Übergangstemperatur (Tg) von 160 bis 190°C verwendet, die besonders bevorzugt einen Wassergehalt von 1 bis 15 % G/G aufweist und die besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 500.000 g/mol hat.
Im Falle von Carboxymethylcellulose weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 90.000 bis 700.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 1 10.000 bis 450.000 g/mol.
Bevorzugt wird ferner eine Carboxymethylcellulose mit einem Wassergehalt von 0, 1 bis 10 % G/G verwendet, die besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 110.000 bis 450.000 g/mol hat. lm Falle von Stärke oder modifizierter Stärke weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 160.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 55.000 bis 150.000 g/mol.
Bevorzugt wird ferner eine Stärke oder modifizierte Stärke mit einem Wassergehalt von 8 bis 15 % G/G verwendet, die besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 55.000 bis 150.000 g/mol hat.
Im Falle von Pullulan (1 ,6-alpha-Maltotriose) weist dieses bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 8.000 bis 2.000.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 20.000 bis 900.000 g/mol.
Bevorzugt wird ferner ein Pullulan mit einem Wassergehalt von 0, 1 bis 6 % G/G verwendet, das besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 20.000 bis 900.000 g/mol hat.
Im Falle von Pectin weist dieses bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 30.000 bis 100.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 35.000 bis 90.000 g/mol.
Bevorzugt wird ferner ein Pectin mit einer Schmelztemperatur von 140 bis 160°C (in trockenem Zustand) verwendet, das besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 35.000 bis 90.000 g/mol hat.
Im Falle von Gelatine weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 250.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 25.000 bis 150.000 g/mol auf.
Bevorzugt wird ferner eine Gelatine mit einem Wassergehalt von 8 bis 12 % G/G verwendet, die besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 25.000 bis 150.000 g/mol hat.
Im Falle von Polyvinylpyrrolidon kann dieses beispielsweise durch Polymerisation von N- Vinylpyrrolidon-2 gewonnen werden. Bevorzugt weist das Polyvinylpyrrolidon ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 5.000 bis 100.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 8.000 bis 80.000 g/mol, insbesondere bevorzugt von 10.000 g/mol bis 40.000 g/mol.
Im Falle von Polyvinylalkohol wird dieser beispielsweise durch hydrolytische Spaltung von Polyvinylestern mit Alkalien hergestellt.
Bevorzugt weist der Polyvinylalkohol ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 20.000 bis 220.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 25.000 bis 100.000 g/mol, insbesondere bevorzugt von 28.000 g/mol bis 40.000 g/mol.
Der Gehalt an Filmbildner in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 1 bis 90 % G/G, bevorzugt 5 bis 60 % G/G, stärker bevorzugt 8 bis 40 % G/G, insbesondere bevorzugt 9 bis 20 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Filmformulierung ein oder mehrere Feuchthaltemittel.
Die Feuchthaltemittel gewährleisten einen bestimmten Feuchtigkeitsgehalt in den fertigen Filmformulierungen der vorliegenden Erfindung. Ein gewisser Feuchtigkeitsanteil ist notwendig, um zu gewährleisten, dass der Film während der Herstellung, der Verpackung, dem Transport und der Anwendung nicht zerbricht, sondern stattdessen flexibel bleibt.
Bevorzugt liegt der Feuchtigkeitsgehalt bei 0,5-10 % G/G, stärker bevorzugt bei 1-15 % G/G und am stärksten bevorzugt bei 2-10 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der erfindungsgemäßen Filmformulierungen.
Das/die Feuchthaltemittel zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen ist/sind ausgewählt aus Zuckeralkoholen, wie z.B. Sorbitol und Xylitol.
Bevorzugt wird eine Kombination aus Sorbitol und Xylitol als Feuchthaltemittel eingesetzt.
Das Gewichtsverhältnis von Sorbitol und Xylitol beträgt bevorzugt 1 : 1 ,5. Die Gesamtmenge an Feuchthaltemittel in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 1-10 % G/G, bevorzugt 2,5-5 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
Die erfindungsgemäße Filmformulierung enthält eine spezielle Kombination aus
einem Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und
b) mehrere (wenigstens zwei, insbesondere drei, vier und bevorzugt fünf) monocyclische Monoterpene,
und
wahlweise einem oder mehreren Süßstoff(en) und/oder einem oder mehreren Aromastoff(en)
zur wirksamen Geschmacksmaskierung auch extrem bitter schmeckender Arzneistoffe, die in die erfindungsgemäßen Filmformulierungen eingearbeitet sind.
Unter Geschmacksmaskierung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Überdeckung des unangenehmen und insbesondere des bitteren Geschmacks einer Substanz, beispielsweise eines Arzneistoffs, verstanden.
Geeignete anorganische Salze zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind Halogenidsalze von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Ammonium, bevorzugt Natriumchlorid, Magnesiumchlorid und Ammoniumchlorid.
Geeignete organische Salze zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind die Salze von Ascorbinsäure und Zitronensäure, bevorzugt Natriumascorbat, Calciumascorbat und Natriumeitrat.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Filmformulierungen Natriumchlorid.
Die Gesamtmenge an anorganischem/en und/oder organischem/en Salz(en) in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 0,5-10 % G/G, bevorzugt 1-5 % G/G und stärker bevorzugt 1-2 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen. Geeignete monocyclische Monoterpene zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind ausgewählt aus einer Verbindung der Formel (A)
Figure imgf000019_0001
(A) worin
F und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellen, wobei vorzugsweise eine
Isopropylgruppe und R2 eine Methylgruppe ist, und
R3 eine lineare oder verzweigte Ci-4-Alkyl- oder Ci_4-Alkoxygruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH-Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (B)
Figure imgf000019_0002
(B)
X O, NH oder CH2 darstellt, F und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellen, wobei vorzugsweise eine
Isopropylgruppe und R2 eine Methylgruppe ist, und
R3 eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH- Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (C)
Figure imgf000020_0001
(C) worin
R<i und R2 gleich sind und jeweils eine lineare oder verzweigte d.4-Alkylgruppe darstellen, R3 eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellt und
R4 eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte d.4-Alkylgruppe, vorzugsweise eine 1-Propenylgruppe oder eine 2-Propenylgruppe, darstellt und wahlweise mit einer OH- Gruppe substituiert sein kann; wobei die Verbindungen der Formeln (A), (B) und (C) sowohl die reinen Enantiomere und/oder cis-trans- Isomere als auch die jeweiligen Mischungen davon umfassen.
Bevorzugt werden
- 1-(2,6,6-Trimethylcyclohexenyl)-2-buten-1-on und hierbei
insbesondere (Z)- 1-(2, 6, 6-Trimethyl- 1-cyclohexen- 1-yl)-2- buten-1-οη;
- N-Ethyl-2-(isopropyl) -5-methylcyclohexancarboxamid;
- Menthyllactat;
- Mentholethylenglycolcarbonat und
- Mentholpropylenglycolcarbonat als monocyclische Monoterpene in dem Bittermasker der erfindungsgemäßen Filmformulierungen verwendet.
Der Bittermasker der erfindungsgemäßen Filmformulierungen enthält mehrere monocyclische Monoterpene. Dabei bedeutet „mehrere" monocyclische Monoterpene wenigstens zwei, insbesondere drei, vier und bevorzugt fünf monocyclische Monoterpene.
Besonders bevorzugt enthält der Bittermasker der erfindungsgemäßen Filmformulierungen eine Mischung monocyclischer Monoterpene aus
- (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on,
N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid,
Menthyllactat,
Mentholethylenglycolcarbonat und
Mentholpropylenglycolcarbonat.
Die Gesamtmenge der monocyclischen Monoterpene in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 0,01-10 % G/G, bevorzugt 0,01-5 % G/G und stärker bevorzugt 0,01-2 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
Das Gewichtsverhältnis des/der anorganischen und/oder organischen Salze(s) zu den monocyclischen Monoterpenen in dem Bittermasker der erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 1/10-10/1 , bevorzugt, 1/3-3/1 , stärker bevorzugt 1/1 und am stärksten bevorzugt 1/0,2-0,2/1.
Als Süßstoffe zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind sowohl Substanzen geeignet, deren Süßewirkung sofort eintritt, als auch Substanzen, deren Süßewirkung erst verzögert eintritt.
Geeignete Süßstoffe sind natürliche und synthetische Süßstoffe.
Geeignete natürliche Süßstoffe sind Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, insbesondere Saccharose, sowie natürliche Protein-basierte Süßstoffe, wie z.B. Thaumatin und Monellin. Geeignete synthetische Süßstoffe sind Saccharin, Cyclamat, Sucralose oder Acesulfam- Kalium sowie synthetische Protein-basierte Süßstoffe, wie z.B. Aspartam.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Filmformulierungen Sucralose, Aspartam oder Acesulfam-Kalium, besonders bevorzugt Sucralose.
Die Gesamtmenge des/der Süßstoffs/e in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 1-15 % G/G, bevorzugt 1-10 % G/G und stärker bevorzugt 2-6 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Filmformulierung einen oder mehrere Aromastoff (e).
Geeignete Aromastoffe zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind zum Verzehr geeignete natürliche und künstliche Aromastoffe, insbesondere Orangen-, Erdbeer-, Vanille-, Grapefruitaroma, Pfefferminzöl, Pfefferminzaroma sowie Cinnamylacetat, Citral, Citronella, Eugenylformat, Methylanisol, Levomenthol und Menthol sowie niedermolekulare organische Säuren wie zum Beispiel Zitronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure und Adipinsäure.
Die Gesamtmenge des/der Aromastoffs/e in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 0,01-15 % G/G, bevorzugt 0,05-10 % G/G und stärker bevorzugt 0,5-7 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
Die Gesamtmenge der Kombination aus einem Bittermasker, enthaltend a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene, und einem oder mehreren Süßstoff(en) und wahlweise einem oder mehreren Aromastoff(en) in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 2-20 % G/G, bevorzugt 2-15 % G/G und stärker bevorzugt 2-7 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Filmformulierung: einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptable Salzen davon in einer Menge von mindestens 0, 1-75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner in einer Menge von 1-90 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) in einer Menge von 1- 10 % G/G und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene in einer Gesamtmenge von 0,01-10 % G/G sowie
einen oder mehrere Süßstoff(e) in einer Menge von 1-15 % G/G,
wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
Bevorzugt enthält die vorstehende erfindungsgemäße Filmformulierung ferner ein oder mehrere Feuchthaltemittel in einer Menge von 1-10 % G/G und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e) in einer Menge von 0,01-15 % G/G jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierung.
Besonders bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße Filmformulierung:
einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff (e), ausgewählt aus Cetirizin, Sildenafil und Sumatriptan, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon in einer Menge von bis zu 75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner, ausgewählt aus Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, in einer Menge von 9-20 % G/G,
eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol als Feuchthaltemittel in einem Verhältnis von 1 : 1 ,5 in einer Menge von 2,5-5 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) NaCI in einer Menge von 1-2 % G/G und
b) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on, N-Ethyl-2-(isopropyl)-5- methylcyclohexancarboxamid, Menthyllactat, Mentholethylenglycolcarbonat und Mentholpropylenglycolcarbonat in einer Gesamtmenge von 1-2 % G/G,
Sucralose in einer Menge von 2-6% G/G und
Pfefferminzaroma und Menthol in einer Gesamtmenge von 0,5-7 % G/G wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
In einer weiteren Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Filmformulierung ferner jeweils ein(en) oder mehrere Konservierungsmittel, Farbstoff(e) und/oder Füllstoff(e).
Geeignete Konservierungsmittel zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind z.B. Sorbinsäure und deren Salze.
Als Farbstoffe können in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen pharmazeutisch übliche Farbstoffe und Pigmente verwendet werden, insbesondere FD&C Blue No. 1 Brilliant Blue („Blaulack") oder FD&C Blue No. 2 Indigo Carmine („Blaulack") oder eine beliebige Mischung daraus sowie Ti02, FexOx, ß-Carotin, Azorubin, Indigotin, Riboflavin und dergleichen.
Geeignete Füllstoffe zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind Salze, wie z.B. Carbonate und Phosphate, Oxide, wie z.B. Si02, insbesondere in Form von Aerosil, oder dergleichen und/oder Cellulose und ihre Derivate, aber auch schwerlösliche Zucker bzw. Zuckerderivate, wie z.B. Lactose oder Stärkederivate, wie z.B. Cyclodextrine, sofern diese in der fertigen erfindungsgemäßen Filmzubereitung im Wesentlichen ungelöst vorliegen und damit die mechanischen Eigenschaften eines Füllstoffs erfüllen. Bevorzugt wird mikrokristalline Cellulose als Füllstoff verwendet.
Die Gesamtmenge der Konservierungsmittel, Farbstoffe und/oder Füllstoffe in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt von 0, 1 bis 60 % G/G, bevorzugt von 0,5 bis 50 % G/G und stärker bevorzugt von 4 bis 50 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Filmformulierung einschichtig und vorzugsweise im Wesentlichen frei von Hohlräumen, Tensiden und Brausezusätzen.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Filmformulierung ein Film, insbesondere ein fester Film. Die erfindungsgemäße Filmformulierung ist durch eine sehr vorteilhafte Kombination aus mechanischer Stabilität des Films und schneller Freisetzung des Arzneistoffes gekennzeichnet. Bevorzugt zerfällt die erfindungsgemäße Filmformulierung rasch im Speichel.
Der Begriff „einschichtige Filmformulierung" bedeutet eine feste Zubereitung, die in Form eines einschichtigen Films vorliegt. Dabei bedeutet einschichtig, dass der Film in Form einer einzigen Schicht vorliegt, wobei die Schicht bevorzugt homogen ist. Der Film kann flexibel oder nicht flexibel sein. Vorzugsweise ist der Film flexibel.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße einschichtige Filmformulierung im Wesentlichen frei von Hohlräumen. Dabei wird unter einem Hohlraum ein Bereich verstanden, der mit einem Fluid, z. B. einem Gas und/oder einer Flüssigkeit, gefüllt ist. Ein solcher Hohlraum hat üblicherweise einen Durchmesser von weniger als 100 μηι.
Die Verwendung von Tensiden ist aufgrund ihrer möglichen haut- bzw. schleimhautreizenden Wirkung nachteilig. Außerdem schmecken viele der üblichen Tenside sehr bitter. Nachteilig ist ebenfalls eine mögliche Interaktion bei der Wirkstoffaufnahme im Gastrointestinaltrakt.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße einschichtige Filmformulierung daher im Wesentlichen frei von Tensiden. Dabei bedeutet im Wesentlichen frei von Tensiden, dass die Filmformulierungen weniger als 1 % G/G, bevorzugt weniger als 0, 1 % G/G und besonders bevorzugt weniger als 0,01 % G/G Tensid, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen, enthalten. Insbesondere werden bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Filmformulierung keine Tenside als Bestandteil zugesetzt. Ein Tensid im Sinne dieser Erfindung ist jedes übliche Tensid oder Netzmittel bzw. jede oberflächenaktive Substanz.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße einschichtige Filmformulierung auch im Wesentlichen frei von Brausezusätzen. Dabei bedeutet im Wesentlichen frei von Brausezusätzen, dass die Filmformulierungen weniger als 1 % G/G, bevorzugt weniger als 0, 1 % G/G und besonders bevorzugt weniger als 0,01 % G/G Brausezusätze, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen, enthalten. Insbesondere wird bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Filmformulierung kein Brausezusatz als Bestandteil zugesetzt. Ein Brausezusatz im Sinne dieser Erfindung ist eine Verbindung, die bei Zusatz von Wasser, bei Lagerung, unter erhöhter Temperatur oder dergleichen eine gasförmige Verbindung freisetzt. Bevorzugt ist ein Brausezusatz eine Verbindung, die im Mund, z.B. durch Einwirkung von Speichel, eine gasförmige Verbindung freisetzt, wie beispielsweise ein Kohlendioxidbildner. Die Filmformulierungen enthalten also keinen oder nahezu keinen Brausezusatz, wie beispielweise einen Kohlendioxidbildner.
Die Filmdicke der erfindungsgemäßen Filmformulierung beträgt 5 bis 500 μηι, bevorzugt 5 bis 400 μηι und besonders bevorzugt 5 bis 300 μηι.
Die erfindungsgemäße Filmformulierung kann als runder, beliebig gerundeter, ovaler, ellipsenförmiger, dreieckiger, viereckiger, z.B. quadratischer oder rechteckiger, oder vieleckiger Film vorliegen. Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Filmformulierung quadratisch oder rechteckig.
Die erfindungsgemäße Filmformulierung kann eine glatte Oberfläche oder eine Oberfläche mit Erhebungen und/oder Vertiefungen aufweisen. Bevorzugt weist die Oberfläche der erfindungsgemäßen Filmformulierung ein regelmäßiges Muster aus Erhebungen und Vertiefungen auf, wie beispielsweise ein Wellenmuster oder ein Gittermuster.
Die Zerfallszeit der erfindungsgemäßen Filmformulierung in der Mundhöhle beträgt 1-100 Sekunden, bevorzugt 1-50 Sekunden, stärker bevorzugt 1-10 Sekunden.
In einer Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Filmformulierung auf einer Trägerfolie vorliegen.
Bevorzugt ist die Trägerfolie, auf der die erfindungsgemäße Filmformulierung vorliegt, eine Trägerfolie aus Polyethylen-Papier (PE-Papier), Polypropylen-Folie (PP-Folie) oder Polyethylenterephthalat-Folie (PET-Folie).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Filmformulierung zur oralen Applikation vorgesehen. ln einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Filmformulierung zur oralen Applikation ein nicht-mucoadhäsiver Film.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die erfindungsgemäße Filmformulierung in Sachet-Beutel verpackt. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch Sachet-Beutel mit einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Filmformulierungen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die erfindungsgemäße Filmformulierung in Mehrdosenbehältnisse verpackt. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch Mehrdosenbehältnisse mit mehreren der erfindungsgemäßen Filmformulierungen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Filmformulierung wird (werden) der (die) bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) in einem Lösungsmittel suspendiert oder gelöst. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ketone, etc. oder Wasser oder Gemische daraus verwendet werden.
Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Ethanol, Aceton und Ethanol/Wasser-Gemische oder Aceton/Wasser-Gemische.
Nach Zugabe eines oder mehrerer Filmbildners/Filmbilder, eines oder mehrerer Feuchthaltemittels/Feuchthaltemittel, dem Bittermasker, eines oder mehrerer Süßstoffs/Süßstoffe, wahlweise eines oder mehrerer Aromastoffs/Aromastoffe und ggf. eines oder mehrerer Geschmacksstoffs/Geschmacksstoffe, Farbstoffs/Farbstoffe, Konservierungsmittels/Konservierungs-mittel und/oder Füllstoffs/Füllstoffe wird die Mischung homogenisiert. Die Mischung wird mit Hilfe eines geeigneten Streichverfahrens auf ein Trägermaterial aufgestrichen. Als Trägermaterial kann beispielsweise PE-Papier, PP- oder PET-Folie eingesetzt werden. Das beschichtete Trägermaterial wird bei 30 bis 120 °C, bevorzugt bei 30 bis 70 °C getrocknet. Anschließend wird das beschichtete Trägermaterial zu flächenmäßig definierten, abgeteilten Filmen weiterverarbeitet. Dieses kann durch Stanzen, Schneiden oder Prägen erfolgen. Die Filme werden einzeln mit oder ohne Trägerfolie in Sachet-Beutel oder Mehrdosenbehältnisse verpackt. Vor der Einnahme wird die erfindungsgemäße arzneistoffhaltige Filmformulierung ggf. vom Trägermaterial abgezogen. ln einer Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Filmformulierung zur Verabreichung von Cetirizin bei allergischen Beschwerden, zur Verabreichung von Antimigränemitteln bei der (akuten) Behandlung von Migräneanfällen mit und ohne Aura und dergleichen oder zur Verabreichung von PDE-V-Hemmern bei der Behandlung von erektiler Dysfunktion verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Filmformulierung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Linderung von allergischen Beschwerden, für die Behandlung von Migräneanfällen mit und ohne Aura und dergleichen und zur Behandlung von erektiler Dysfunktion eingesetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der zuvor beschrieben speziellen Kombination aus einem Bittermasker, der ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) sowie mehrere monocyclische Monoterpene enthält, und einem oder mehreren Süßstoff(en) und wahlweise einem oder mehreren Aromastoff(en) zur Geschmacksmaskierung bitter schmeckender Substanzen und insbesondere zur Geschmacksmaskierung eines oder mehrerer bitter schmeckenden/r Arzneistoffs/Arzneistoffe oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der zuvor beschrieben speziellen Kombination aus einem Bittermasker, der ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) sowie mehrere monocyclische Monoterpene enthält, und einem oder mehreren Süßstoff(en) und wahlweise einem oder mehreren Aromastoff(en) zur Herstellung einer geschmacklich akzeptablen pharmazeutischen Filmformulierung bitter schmeckender Substanzen, insbesondere eines oder mehrerer bitter schmeckenden/r Arzneistoffs/Arzneistoffe oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Kombination aus pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, umfassend NaCI, Sucralose, Menthol und eine Mischung monocyclischer Monoterpene aus (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2- buten-1-οη, N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid, Menthyllactat, Mentholethylenglycolcarbonat und Mentholpropylenglycolcarbonat, zur Herstellung einer geschmacklich akzeptablen pharmazeutischen Filmformulierung wenigstens eines bitter schmeckenden Arzneistoffes oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon. Die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung umfasst insbesondere auch jegliche Kombinationen der für die einzelnen Merkmale der erfindungsgemäßen Filmformulierung jeweils beschriebenen Ausführungsformen und aller bevorzugten Ausführungsformen miteinander, d.h. die vorliegende Anmeldung offenbart z.B. auch eine erfindungsgemäße Filmformulierung umfassend
einen bitter schmeckenden Arzneistoff in einer Menge von 60 % G/G oder 75 % G/G, einen oder mehrere Filmbildner in einer Menge von 1-90 % G/G,
eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol als Feuchthaltemittel in einem Verhältnis von
1 : 1 ,5 in einer Menge von 2,5-5 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) in einer Menge von 1- 5 % G/G und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene in einer Gesamtmenge von 0,01-2% G/G,
einen Süßstoff in einer Menge von 2-6% G/G,
Pfefferminzaroma und Menthol in einer Gesamtmenge von 0,01-15 % G/G sowie ein(en) oder mehrere Geschmacksstoff(e), Konservierungsmittel, Farbstoff(e) und/oder Füllstoff(e) in einer Gesamtmenge von 4 bis 50 % G/G,
wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
Ebenso offenbart die vorliegende Anmeldung auch beliebige Kombinationen einzelner Merkmale der nachstehend beschriebenen Beispiele der erfindungsgemäßen Filmformulierung mit speziellen Ausführungsformen der einzelnen Merkmale der erfindungsgemäßen Filmformulierung gemäß der vorstehenden Beschreibung.
Soweit in der vorliegenden Anmeldung Zahlenbereiche offenbart sind, umfasst die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung nicht nur die jeweiligen Zahlenbereiche und ihre Endwerte als solche, sondern auch alle innerhalb der offenbarten Zahlenbereiche liegenden Zahlenwerte, d.h. alle Zwischenwerte solcher Zahlenbereiche, sowie sämtliche Kombinationen der Zwischenwerte verschiedener Zahlenbereiche. Mit dem Begriff „umfasst7„umfassend" im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Filmformulierung sind sowohl Formulierungen gemeint, die neben den aufgeführten Bestandteilen weitere Bestandteile enthalten können, als auch Formulierungen, die nur die aufgeführten Komponenten enthalten.
Das Gleiche gilt auch für den Begriff „enthält7„enthaltend", der im Allgemeinen offen zu verstehen ist, aber der in einer bevorzugten Variante auch die Möglichkeit beinhalten soll, dass die jeweiligen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Filmformulierungen nur die angegebenen Komponenten und keine weiteren Komponenten enthalten.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne dass der Umfang der Erfindung dadurch eingeschränkt wird.
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Angaben in % G/G auf das Trockengewicht der jeweiligen Filmformulierungen.
Beispiele
Herstellung
Beispiel 1
Zusammensetzung:
Bestandteil Menge [%]
Wirkstoff
Sildenafil-Citrat 66,90
Hilf Stoffe
Aerosil 1 ,00
Pfefferminz 6,00
Menthol 1 ,00
Sucralose 6,00
Contramarum forte* 1 ,50 HPC (Klucel EF) 9,50
NaCI 1 ,90
Glycerol 3,20
Sorbitol 1 ,00
Xylitol 1 ,50
Blaulack 0,50
100,00
Zugabe pro 1cm3
Lösungsmittel
Ansatz [mg]
Ethanol 96% 12,50
Gereinigtes Wasser 12,50
*enthält eine Mischung aus (Z)-1 -(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1 -yl)-2-buten-1-on, N-Ethyl-2-(isopropyl)- 5-methylcyclohexancarboxamid, Menthyl-Iactat, Mentholethylenglycolcarbonat und
Mentholpropylenglycolcarbonat
Herstellung der Beschichtungsmasse:
Lösung 1 : Aerosil, Pfefferminz, Menthol, Sucralose, Contramarum forte, Glycerol und Ethanol werden eingewogen und 10 Minuten gerührt. HPC wird gewogen und unter Rühren zu der erhaltenen Lösung gegeben. Anschließend wird das Sildenafil-Citrat eingewogen und zu der erhaltenen Lösung gegeben.
Lösung 2: Natriumchlorid, Sorbitol, Xylitol, Blaulack und Wasser werden in ein zweites Gefäß eingewogen und unter Rühren gelöst.
Die Lösung 2 wird anschließend zur Lösung 1 geben und bis zur Weiterverarbeitung weiter gerührt (mind. ca. 6 Stunden).
Beispiel 2
Zusammensetzung:
Figure imgf000033_0001
*enthält eine Mischung aus (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1-yl)-2-buten-1 -on, N-Ethyl-2-(isopropyl)-5- methylcyclohexancarboxamid, Menthyl-Iactat, Mentholethylenglycolcarbonat und
Mentholpropylenglycolcarbonat
Herstellung der Beschichtungsmasse:
Lösung 1 : Aerosil, Pfefferminz, Menthol, Sucralose, Contramarum forte, Glycerin 87% und Ethanol werden eingewogen und 10 Minuten gerührt. HPMC wird gewogen und unter Rühren zu der erhaltenen Lösung gegeben. Anschließend wird das Sildenafil-Citrat eingewogen und zu der erhaltenen Lösung gegeben.
Lösung 2: Natriumchlorid, Sorbitol, Xylitol, Blaulack und Wasser werden in ein zweites Gefäß eingewogen und unter Rühren gelöst.
Die Lösung 2 wird anschließend zur Lösung 1 geben und bis zur Weiterverarbeitung weiter gerührt (mind. ca. 6 Stunden).
Beispiel 3
Zusammensetzung:
Figure imgf000035_0001
*enthält eine Mischung aus (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1-yl)-2-buten-1 -on, N-Ethyl-2-(isopropyl)-5- methylcyclohexancarboxamid, Menthyl-Iactat, Mentholethylenglycolcarbonat und
Mentholpropylenglycolcarbonat
Herstellung der Beschichtungsmasse:
Lösung 1 : Menthol, Pfefferminzaroma und Ethanol werden eingewogen und gerührt bis das Menthol gelöst ist (ca. 3 min). Metolose 60SH 50 wird eingewogen und unter Rühren zu der erhaltenen Lösung gegeben. Lösung 2: Sucralose, Sorbitol, NaCI, Contramarum forte, Aerosil, Glycerin und Wasser werden eingewogen und unter Rühren gelöst (ca. 15 min). Die erhaltene Lösung bleibt milchig trüb.
Lösung 2 wird unter Rühren zur Lösung 1 gegeben.
Anschließend wird das Sildenafil-Citrat eingewogen und zu der erhaltenen Lösung gegeben und es wird über Nacht gerührt (mind. ca. 6 Stunden).
Beispiel 4
Zusammensetzung:
Figure imgf000037_0001
*enthält eine Mischung aus (Z)-1 -(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1 -yl)-2-buten-1-on, N-Ethyl-2-(isopropyl)- 5-methylcyclohexancarboxamid, Menthyl-Iactat, Mentholethylenglycolcarbonat und Mentholpropylenglycolcarbonat
Herstellung der Beschichtungsmasse:
Lösung 1 : MCC, Pfefferminz, Menthol, Sucralose, Contramarum forte, Dibutylsebacat und Aceton werden eingewogen und 10 Minuten gerührt. HPC wird eingewogen und unter Rühren zu der erhaltenen Lösung gegeben. Anschließend wird das Sildenafil-Citrat eingewogen und zu der erhaltenen Lösung gegeben. Lösung 2: Natriumchlorid, Farbstoff Blau und Wasser werden in ein zweites Gefäß eingewogen und unter Rühren gelöst.
Die Lösung 2 wird anschließend zur Lösung 1 geben und bis zur Weiterverarbeitung weiter gerührt (mind. ca. 6 Stunden).
Geschmacksmaskierung
Alle gemäß den Beispielen 1-4 hergestellten Filme zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Handhabbarkeit, einen raschen Zerfall im Mund sowie einen angenehmen Geschmack und eine sehr gute Maskierung des bitteren Geschmacks der jeweils enthaltenen Arzneistoffe aus.

Claims

Ansprüche
1. Pharmazeutische Filmformulierung, umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon,
- einen oder mehrere Filmbildner,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene sowie
- einen oder mehrere Süßstoff(e).
2. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß Anspruch 1 , die ferner ein oder mehrere Feuchthaltemittel und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e)enthält.
3. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der bitter schmeckende Arzneistoff ausgewählt ist aus Cetirizin, Sildenafil und Sumatriptan.
4. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die wenigstens zwei monocyclischen Monoterpene des Bittermaskers ausgewählt sind aus einer Verbindung der Formel (A)
Figure imgf000039_0001
(A) worin Ri und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellen und
R3 eine lineare oder verzweigte d_4-Alkyl- oder d.4-Alkoxygruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH-Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (B)
Figure imgf000040_0001
(B) worin
X O, NH oder CH2 darstellt,
Ri und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte d-4-Alkylgruppe darstellen und
R3 eine lineare oder verzweigte d.4-Alkylgruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH- Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (C)
Figure imgf000040_0002
(C) worin
Ri und R2 gleich sind und jeweils eine lineare oder verzweigte d-4-Alkylgruppe darstellen, R3 eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte C1_4-Alkylgruppe darstellt und
R4 eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellt und wahlweise mit einer OH-Gruppe substituiert sein kann.
5. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die monocyclischen Monoterpene des Bittermaskers eine Mischung sind, umfassend
(i) 1-(2,6,6-Trimethylcyclohexenyl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat.
6. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das eine oder die mehreren anorganischen und/oder organischen Salz(e) ausgewählt sind aus Natriumchlorid, Magnesiumchlorid, Ammoniumchlorid
Natriumascorbat, Calciumascorbat und Natriumeitrat.
7. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Bittermasker
a) ein oder mehrere Salz(e), ausgewählt aus Natriumchlorid, Magnesiumchlorid,
Ammoniumchlorid, Natriumascorbat, Calciumascorbat und Natriumeitrat, und
b) eine Mischung umfassend
(i) (Z)-1 -(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1 -yl)-2-buten-1 -on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
enthält.
8. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Bittermasker Natriumchlorid und eine Mischung umfassend
(i) (Z)-1 -(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1 -yl)-2-buten-1 -on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat; (iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
enthält.
9. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Ansprüche 2-8, worin das Feuchthaltemittel Sorbitol und/oder Xylitol umfasst.
10. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Ansprüche 2-9, worin das Feuchthaltemittel eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol in einem Verhältnis von 1 : 1 ,5 umfasst.
11. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der/die Süßstoff(e) ausgewählt ist/sind aus Saccharose, Sucralose, Aspartam oder Acesulfam-Kalium.
12. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Ansprüche 2-11 , worin der/die Aromastoff(e) ausgewählt ist/sind aus Grapefruitaroma, Pfefferminzöl, Pfefferminzaroma, Levomenthol, Menthol und/oder niedermolekularen organischen Säuren.
13. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Gehalt des/der bitter schmeckenden Arzneistoffs/Arzneistoffe zwischen 0, 1 und 75 % G/G, bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierung beträgt.
14. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß Anspruch 1 , umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptablen Salze davon in einer Menge von mindestens 0, 1-75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner in einer Menge von 1-90 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) in einer Menge von 1-10 % G/G und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene in einer Gesamtmenge von 0,01- 10 % G/G und
einen oder mehrere Süßstoff(e) in einer Menge von 1-15 % G/G, wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
15. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß Anspruch 14, ferner umfassend ein oder mehrere Feuchthaltemittel in einer Menge von 1-10 % G/G und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e) in einer Menge von 0,01-15 % G/G, wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
16. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Ansprüche 2-13 und 15, umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff (e), ausgewählt aus Cetirizin, Sildenafil und Sumatriptan, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon in einer Menge von bis zu 75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner, ausgewählt aus Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, in einer Menge von 9-20 % G/G,
eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol in einem Verhältnis von 1 : 1 ,5 in einer Menge von 2,5-5 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) NaCI in einer Menge von 1-2 % G/G und
b) (i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
in einer Gesamtmenge von 0,01-2 % G/G,
Sucralose in einer Menge von 2-6% G/G und
Pfefferminzaroma und Menthol in einer Gesamtmenge von 0,5-7 % G/G,
wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
17. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Filmformulierung ein nicht-mucoadhäsiver Film ist und dass der nicht-mucoadhäsive Film einschichtig ist.
18. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff 50-75% G/G Sildenafilcitrat bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierung enthält.
19. Verwendung einer Kombination aus pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, umfassend NaCI, Sucralose, Menthol und eine Mischung aus
(i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
zur Herstellung einer geschmacklich akzeptablen pharmazeutischen Filmformulierung wenigstens eines bitter schmeckenden Arzneistoffes oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon.
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