EP2632429A1 - Orale pharmazeutische filmformulierung für bitter schmeckende arzneistoffe - Google Patents

Orale pharmazeutische filmformulierung für bitter schmeckende arzneistoffe

Info

Publication number
EP2632429A1
EP2632429A1 EP11784961.2A EP11784961A EP2632429A1 EP 2632429 A1 EP2632429 A1 EP 2632429A1 EP 11784961 A EP11784961 A EP 11784961A EP 2632429 A1 EP2632429 A1 EP 2632429A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
film formulation
bitter
film
formulation according
pharmaceutical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP11784961.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Kohr
Petra Obermeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hexal AG
Original Assignee
Hexal AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexal AG filed Critical Hexal AG
Publication of EP2632429A1 publication Critical patent/EP2632429A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation based on a non-mucoadhesive, oral, rapidly disintegrating, preferably monolayer film which contains one or more bitter-tasting drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof and corresponding taste masking auxiliaries.
  • Oral administration of drugs is still the most commonly used route of administration.
  • oral films which can be taken without fluid intake and rapidly disintegrate in the oral cavity.
  • Oral films are characterized by the fact that they have a small layer thickness and a large surface, stick to the oral mucosa and disintegrate in the oral cavity in no time. You can always and everywhere as needed be taken discreetly without the need for the additional, simultaneous intake of fluid.
  • bitter-tasting drugs in the form of an orally dispersible film Due to the bitter taste of the respective drugs, the intake of such formulations is often perceived as very unpleasant, leading to impairment of compliance.
  • the masking of the bitter taste of the drugs used, i. the flavor optimization of oral films, is therefore of great importance in the development of this dosage form.
  • Methods for taste masking in pharmaceutical preparations include e.g. the use of coatings, the production of granules, the use of sweeteners, microencapsulation, the use of taste suppressants and enhancers, the preparation of solid dispersions, the use of ion exchange resins, the use of viscosity enhancing substances, complex formation, the use of pH modifying substances as well as the use of adsorbents (see eg Ayenew, Z. et al., Trends in Pharmaceutical Key Masking Technologies: A Patent Review, Recent Patents on Drug Delivery and Formulation 2009, 3, 26-39).
  • Non-mucoadhesive, mouth-disintegrating films as a pharmaceutical dosage form are described in WO 2008/040534.
  • the released drugs are not absorbed through the oral mucosa.
  • the aim of the development of these films was instead to provide a generic dosage form, the pharmacokinetic properties of which correspond to those of orally administered dosage forms, after the administration of which there is an absorption of the drugs released therefrom in the gastrointestinal tract, such as tablets, capsules, liquid suspensions or orally disintegrating tablets.
  • the films disclosed in WO 2008/040534 may also contain flavorings, sweeteners and taste-masking substances.
  • Aminoalkylmethacrylat copolymers are described, such as Eudragit E PO and cyclodextrin.
  • the list of drugs described in WO 2008/040534 for administration with the film formulation disclosed therein includes, among others, the following bitter-tasting drugs: risperidone, sildenafil, vardenafil, sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, cetirizine and dextromethorphan.
  • US 2003/0211 136 discloses rapidly disintegrating films for oral administration characterized in particular by the presence of a sweetener for taste masking.
  • Suitable sweeteners are described as natural and artificial sweeteners, e.g. Monosaccharides, disaccharides and polysaccharides, saccharin salts, dipeptide based sweeteners, e.g. L-aspartic acid-derived sweeteners and protein-based sweeteners.
  • Other suitable sweeteners are sucralose, aspartame, acesulfame potassium, neotame, saccharin, xylitol, and mixtures thereof.
  • Bitter-tasting drugs which are mentioned in US 2003/021 1136, are i.a. Dextromethorphan, diphenhydramine, cetirizine and nicotine.
  • WO 2006/013416 Another film formulation for oral administration of a bitter-tasting drug is described in WO 2006/013416. It employs a taste masking complex consisting of a taste receptor blocker, a taste receptor competitor and a sweetener, and optionally a flavoring agent.
  • Suitable flavor receptor blockers are hydrogenated, ethoxylated glycerol esters.
  • the taste receptor competing agents generally contain substances which impart a salty or acidic taste, for example citric acid and phosphoric acid or their sodium and calcium salts, and also sodium chloride and hydroxy acids such as glycolic acid, lactic acid and tartaric acid, etc., and salts thereof.
  • Suitable sweeteners are both substances whose sweetening effect occurs immediately, as well as substances whose sweetness effect occurs only delayed.
  • Examples are saccharin, sucralose, neotame, alitame, aspartame and cyclamate, etc., for immediate sweetening sweeteners, and monoammonium glycyrrhizinate for sweetener sweeteners.
  • Dextromethorphan, chlorhexidine, guaifenesin, pseudoephedrine, caffeine, peroxides, atorvastatin, aspirin, paracetamol, diphenhydramine, doxylamine, sildenafil citrate and loperamide are disclosed in WO 2006/013416 as bitter-tasting drugs.
  • a polymer-based edible film formulation with sildenafil citrate, tadalafil or vardenafil as the drug contained therein is disclosed in US 2009/0047330.
  • the use of cyclodextrins or the encapsulation of the drugs is suggested.
  • the film formulation and flavorings such.
  • sweeteners such as acesulfame potassium, sucralose, aspartame and glyrrhizin included.
  • a fundamental problem with these formulations is that the effective flavor masking of extremely bitter tasting drugs, such as e.g. Sildenafil, by conventional techniques, i. only by the addition of sweeteners, flavorings, etc., if at all - is difficult to achieve. This is especially true when drug concentrations greater than 50 or 60% based on the total weight of the formulation are used. In such cases, it is usually necessary to coat the respective drug in a complex process (see section 4. Factors affecting selection of taste masking technology: A. Extend of bitter taste in Ayenew, Z. et al., Trends in Pharmaceutical Key Masking Technologies: A Patent Review, Recent Patents on Drug Delivery and Formulation 2009, 3, 26-39).
  • bitter mask containing one or more inorganic and / or organic salt (s) and several monocyclic monoterpenes, and one or more sweetener (s) and optionally one or more flavoring agents effective taste masking also extremely bitter-tasting drugs in films for oral administration is suitable.
  • the film or the preparation according to the invention disintegrates within a few seconds in the oral cavity.
  • the film / preparation is dissolved or decomposed by saliva, for example, a water-soluble film is dissolved.
  • the film or the preparation is no longer ausspuckbar.
  • the drug is predominantly swallowed and absorbed in the gastrointestinal tract.
  • the drug may be partially transmucosal, but this is negligible.
  • the film / preparation is preferably substantially free of voids, surfactants and effervescent additives.
  • the preparation of the oral films or of the preparations according to the invention is also significantly more cost-effective than, for example, the production of so-called orodispersible tablets, for which a complicated lyophilization process is required, or the preparation of orally dispersible formulations in which a bitter-tasting drug is used in complex processes such as microencapsulation Taste-masking, coating or complexing.
  • the film according to the invention is further characterized in that it remains flexible over a long period of time even in open storage under the conditions of climate zones II-IV and does not break when used by the patient.
  • the present invention relates to:
  • a pharmaceutical film formulation comprising
  • bitter-tasting drug s
  • pharmaceutically acceptable salts thereof s
  • a pharmaceutical film formulation according to item 1 further comprising one or more humectants and / or one or more flavoring agents;
  • bitter-tasting drug is selected from cetirizine, sildenafil and sumatriptan;
  • Ri and R 2 are the same or different and each represents an OH group or a linear or branched Ci_ 4 alkyl group, wherein preferably R ⁇ is a
  • Isopropyl group and R 2 is a methyl group
  • R 3 is a linear or branched Ci -4 alkoxy group represents 4 alkyl or CI_, which may optionally be substituted with an OH group; and / or a compound of the formula (B)
  • X represents O, NH or CH 2 ,
  • R 2 are the same or different and each represents an OH group or a linear or branched d.
  • Isopropyl group and R 2 is a methyl group, and R 3 represents a linear or branched C 1-4 alkyl group which may optionally be substituted with an OH group; and / or a compound of the formula (C)
  • R 2 are the same and each represents a linear or branched Ci_ 4 alkyl group
  • R 3 is an OH group or a linear or branched d. Represents 4- alkyl group and
  • R 4 is a saturated or unsaturated, linear or branched CI_ 4 alkyl group, preferably a 1-propenyl group or a 2-propenyl group, and may be optionally substituted with an OH group;
  • Ammonium chloride sodium ascorbate, calcium ascorbate and sodium citrate
  • bitter mask comprises sodium chloride and a mixture
  • sweetener (s) is / are selected from sucrose, sucralose, aspartame or acesulfame potassium;
  • a pharmaceutical film formulation according to any preceding item wherein the content of the bitter-tasting drug (s) is between 0.1 and 75% w / w, preferably between 10 and 75%, 20 and 75% or 50 and 75% G / G, based on the dry weight of the film formulation;
  • bitter-tasting drug s
  • pharmaceutically acceptable salts thereof in an amount of at least 0, 1-75% w / w
  • one or more film formers in an amount of 1-90% w / w,
  • a pharmaceutical film formulation according to item 14 further comprising one or more humectants in an amount of 1-10% w / w and / or one or more flavoring agents in an amount of 0.01-15% w / w, wherein the respective amounts are based on the dry weight of the film formulation;
  • bitter-tasting drug selected from cetirizine, sildenafil and sumatriptan, or pharmaceutically acceptable salts thereof in an amount of up to 75% w / w,
  • one or more film formers selected from methyl cellulose,
  • Hydroxypropylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose in an amount of 9-20% w / w, a mixture of sorbitol and xylitol in a ratio of 1: 1, 5 in an amount of 2.5-5% w / w,
  • Sucralose in an amount of 2-6% w / w and
  • a pharmaceutical film formulation according to any one of the preceding points characterized in that the film formulation is a non-mucoadhesive film and that the non-mucoadhesive film is single layered;
  • a pharmaceutical film formulation according to one of the preceding points characterized in that it contains as active ingredient 50-75% w / w sildenafil citrate based on the dry weight of the film formulation;
  • the present invention relates to a pharmaceutical film formulation comprising
  • bitter-tasting drug s
  • pharmaceutically acceptable salts thereof s
  • sweetener one or more sweetener (s).
  • the above pharmaceutical film formulation further contains one or more humectants and / or one or more flavorants, which may act as a taste receptor competitor (s), for example.
  • the film formulation contains one, two or three bitter-tasting drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof, more preferably one or two bitter-tasting drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof, most preferably a bitter-tasting drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a bitter-tasting drug in the sense of this invention is any drug which stimulates the bitter receptors of the human tongue, in which e.g. an association, in particular a binding, with which bitter receptors enter, so that a nerve impulse is triggered, which produces an (unpleasant) bitter taste sensation.
  • bitter-tasting drug are selected from cetirizine, antimigraine agents, e.g. Sumatriptan, almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan and zolmitriptan, and PDE-V inhibitors, e.g. Sildenafil, tadalafil and vardenafil, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • cetirizine e.g. Sumatriptan, almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan and zolmitriptan
  • PDE-V inhibitors e.g. Sildenafil, tadalafil and vardenafil, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • bitter-tasting drug cetirizine, sumatriptan, almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, Zolmitriptan, sildenafil, tadalafil and / or vardenafil or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • bitter-tasting drug cetirizine, sumatriptan, sumatriptan succinate, sildenafil and sildenafil citrate.
  • the drug content in the inventive film formulations is at least 0.1 to 75% w / w, preferably at least 20 to 75% w / w, more preferably at least 60 to 75% w / w, and preferably 60 or up to 60% w / w and particularly preferably 75% or up to 75 G / G, in each case based on the dry weight of the film formulations.
  • a film-forming agent is a substance capable of forming the matrix of a film, in particular a substance which imparts to the film formulation a certain flexibility of the mechanical properties, such as restoring force, flexural modulus, expansion modulus and the like.
  • one or more film formers can be used, which are selected from:
  • polymeric carbohydrates such as, for example, cellulose and its derivatives, starch and its derivatives, agar-agar, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, carrageenan, dextran, tragacanth and gums of plant origin,
  • synthetic polymers which are preferably soluble or swellable in water, such as polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid or polyacrylamide, and
  • Polypeptides such as gelatin, albumin or collagen, or
  • MC methylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • carboxymethlycellullose starch or modified Starch
  • pullulan pullulan
  • pectin pectin and / or gelatin
  • MC and / or HPC and / or HPMC are particularly preferable to use as the film former.
  • HPC is used as a film former.
  • MC preferably has a weight-average molecular weight of 25,000 to 400,000 g / mol.
  • the weight average molecular weight in this application is determined by gel permeation chromatography.
  • HPC it preferably has a weight-average molecular weight of 50,000 to 1,250,000 g / mol, more preferably 70,000 to 500,000 g / mol.
  • an HPC having a softening temperature of 110 to 150 ° C is used.
  • HPMC preferably has a weight-average molecular weight of 10,000 to 1,500,000 g / mol, more preferably 50,000 to 500,000 g / mol.
  • HPMC having a glass transition temperature (Tg) of 160 to 190 ° C, more preferably having a water content of 1 to 15% w / w, and more preferably having a weight average molecular weight of 50,000 to 500,000 g / mol ,
  • carboxymethyl cellulose In the case of carboxymethyl cellulose, it preferably has a weight-average molecular weight of from 90,000 to 700,000 g / mol, more preferably from 1 10,000 to 450,000 g / mol.
  • carboxymethyl cellulose having a water content of 0.1 to 10% w / w, more preferably having a weight average molecular weight of 110,000 to 450,000 g / mol.
  • starch or modified starch it preferably has a weight-average molecular weight of 50,000 to 160,000 g / mol, more preferably 55,000 to 150,000 g / mol.
  • a starch or modified starch having a water content of 8 to 15% w / w, more preferably having a weight average molecular weight of 55,000 to 150,000 g / mol.
  • pullulan (1,6-alpha-maltotriose)
  • it preferably has a weight-average molecular weight of 8,000 to 2,000,000 g / mol, more preferably 20,000 to 900,000 g / mol.
  • a pullulan having a water content of 0.1 to 6% w / w, more preferably having a weight average molecular weight of 20,000 to 900,000 g / mol.
  • pectin In the case of pectin, it preferably has a weight-average molecular weight of from 30,000 to 100,000 g / mol, more preferably from 35,000 to 90,000 g / mol.
  • pectin having a melting temperature of 140 to 160 ° C in the dry state
  • a weight average molecular weight of 35,000 to 90,000 g / mol is also preferable to use.
  • gelatin In the case of gelatin, it preferably has a weight-average molecular weight of 15,000 to 250,000 g / mol, more preferably 25,000 to 150,000 g / mol.
  • gelatin having a water content of 8 to 12% w / w, which more preferably has a weight average molecular weight of 25,000 to 150,000 g / mol.
  • polyvinylpyrrolidone this can be obtained, for example, by polymerization of N-vinylpyrrolidone-2.
  • the polyvinylpyrrolidone has a weight-average molecular weight of 5,000 to 100,000 g / mol, more preferably 8,000 to 80,000 g / mol, particularly preferably 10,000 g / mol to 40,000 g / mol.
  • polyvinyl alcohol this is prepared, for example, by hydrolytic cleavage of polyvinyl esters with alkalis.
  • the polyvinyl alcohol has a weight-average molecular weight of from 20,000 to 220,000 g / mol, more preferably from 25,000 to 100,000 g / mol, particularly preferably from 28,000 g / mol to 40,000 g / mol.
  • the content of film formers in the film formulations according to the invention is 1 to 90% w / w, preferably 5 to 60% w / w, more preferably 8 to 40% w / w, particularly preferably 9 to 20% w / w, in each case based on the Dry weight of the film formulations.
  • the film formulation according to the invention contains one or more humectants.
  • the humectants provide a certain moisture content in the final film formulations of the present invention. A certain amount of moisture is necessary to ensure that the film does not break during manufacture, packaging, transportation and use, but instead remains flexible.
  • the humectant (s) for use in the film formulations of the invention is / are selected from sugar alcohols, e.g. Sorbitol and xylitol.
  • a combination of sorbitol and xylitol is used as a humectant.
  • the weight ratio of sorbitol and xylitol is preferably 1: 1, 5.
  • the total amount of humectant in the film formulations according to the invention is 1-10% w / w, preferably 2.5-5% w / w, in each case based on the dry weight of the film formulations.
  • the film formulation according to the invention contains a special combination of
  • sweetener (s) optionally one or more sweetener (s) and / or one or more flavoring agents
  • taste masking is understood to mean the covering of the unpleasant and, in particular, the bitter taste of a substance, for example a medicinal substance.
  • Suitable inorganic salts for use in the film formulations according to the invention are halide salts of sodium, potassium, calcium, magnesium and ammonium, preferably sodium chloride, magnesium chloride and ammonium chloride.
  • Suitable organic salts for use in the film formulations according to the invention are the salts of ascorbic acid and citric acid, preferably sodium ascorbate, calcium ascorbate and sodium citrate.
  • the film formulations according to the invention comprise sodium chloride.
  • the total amount of inorganic / s and / or organic salt (s) in the film formulations of the present invention is 0.5-10% w / w, preferably 1-5% w / w, and more preferably 1-2% w / w, in each case based on the dry weight of the film formulations.
  • Suitable monocyclic monoterpenes for use in the film formulations according to the invention are selected from a compound of the formula (A)
  • F and R 2 are the same or different and each represents an OH group or a linear or branched Ci_ 4 alkyl group, preferably a
  • Isopropyl group and R 2 is a methyl group
  • R 3 is a linear or branched Ci -4 alkoxy group represents 4 alkyl or CI_, which may optionally be substituted with an OH group; and / or a compound of the formula (B)
  • X represents O, NH or CH 2
  • F and R 2 are the same or different and each represents an OH group or a linear or branched Ci_ 4 alkyl group, preferably a
  • Isopropyl group and R 2 is a methyl group
  • R 3 is a linear or branched CI_ 4 alkyl group which may be optionally substituted with an OH group; and / or a compound of the formula (C)
  • R 4 is a saturated or unsaturated, linear or branched d. 4- alkyl group, preferably a 1-propenyl group or a 2-propenyl group, and may be optionally substituted with an OH group; wherein the compounds of formulas (A), (B) and (C) comprise both the pure enantiomers and / or cis-trans isomers and the respective mixtures thereof.
  • the bitter mask of the film formulations according to the invention contains several monocyclic monoterpenes.
  • "several" monocyclic monoterpenes means at least two, in particular three, four and preferably five monocyclic monoterpenes.
  • the bitter mask of the film formulations according to the invention particularly preferably comprises a mixture of monocyclic monoterpenes
  • the total amount of monocyclic monoterpenes in the film formulations of the present invention is 0.01-10% w / w, preferably 0.01-5% w / w, and more preferably 0.01-2% w / w, each based on the dry weight of the film formulations ,
  • the weight ratio of the inorganic and / or organic salts (s) to the monocyclic monoterpenes in the Bitter Mask of the film formulations according to the invention is 1/10 -10 / 1, preferably 1 / 3-3 / 1, more preferably 1/1 and on most preferably 1 / 0.2-0.2 / 1.
  • Suitable sweeteners are natural and synthetic sweeteners.
  • Suitable natural sweeteners are monosaccharides, disaccharides and polysaccharides, especially sucrose, as well as natural protein-based sweeteners such as thaumatin and monellin.
  • Suitable synthetic sweeteners are saccharin, cyclamate, sucralose or acesulfame potassium and synthetic protein-based sweeteners such as aspartame.
  • the film formulations according to the invention preferably contain sucralose, aspartame or acesulfame potassium, particularly preferably sucralose.
  • the total amount of sweetener (s) in the film formulations of this invention is 1-15% w / w, preferably 1-10% w / w, and more preferably 2-6% w / w, each based on the dry weight of the film formulations.
  • the film formulation according to the invention contains one or more flavoring agents.
  • Suitable flavoring agents for use in the film formulations of the invention are natural and artificial flavorings suitable for consumption, especially orange, strawberry, vanilla, grapefruit, peppermint, peppermint, cinnamyl, citral, citronella, eugenyl, methylanisole, levomenthol and menthol, and low molecular weight organic acids such as citric acid, succinic acid, malic acid and adipic acid.
  • the total amount of the combination of a bitter mask containing a) one or more inorganic and / or organic salt (s) and b) at least two monocyclic monoterpenes, and one or more sweetener (s) and optionally one or more flavoring agents in the Film formulations according to the invention is 2-20% w / w, preferably 2-15% w / w and more preferably 2-7% w / w, in each case based on the dry weight of the film formulations.
  • the film formulation according to the invention comprises: one or more bitter-tasting drug (s) or pharmaceutically-acceptable salts thereof in an amount of at least 0, 1-75% w / w,
  • the above film formulation according to the invention further comprises one or more humectants in an amount of 1-10% w / w and / or one or more flavoring agents in an amount of 0.01-15% w / w each based on the dry weight the film formulation.
  • the film formulation according to the invention particularly preferably comprises:
  • bitter-tasting drug selected from cetirizine, sildenafil and sumatriptan, or pharmaceutically acceptable salts thereof in an amount of up to 75% w / w,
  • one or more film formers selected from methyl cellulose,
  • Sucralose in an amount of 2-6% w / w and
  • Peppermint flavor and menthol in a total amount of 0.5-7% w / w wherein the respective quantities are based on the dry weight of the film formulation.
  • the film formulation according to the invention further contains in each case one or more preservatives, dye (s) and / or filler (s).
  • Suitable preservatives for use in the film formulations of the present invention are e.g. Sorbic acid and its salts.
  • dyes pharmaceutically customary dyes and pigments can be used in the film formulations according to the invention, in particular FD & C Blue No. 2. 1 Brilliant Blue (“Blue Lacquer”) or FD & C Blue No. 2 Indigo Carmine (“Blue Lacquer”) or any mixture thereof, and TiO 2 , Fe x O x , ⁇ -Carotene, Azorubin, Indigotin, Riboflavin and the like.
  • Suitable fillers for use in the film formulations of the invention are salts, such as carbonates and phosphates, oxides, such as Si0 2 , in particular in the form of Aerosil, or the like and / or cellulose and its derivatives, but also sparingly soluble sugars or sugar derivatives, such as Lactose or starch derivatives, such as cyclodextrins, provided that they are substantially undissolved in the finished film preparation according to the invention and thus meet the mechanical properties of a filler.
  • microcrystalline cellulose is used as the filler.
  • the total amount of preservatives, dyes and / or fillers in the film formulations of this invention is from 0.1 to 60% w / w, preferably from 0.5 to 50% w / w, and more preferably from 4 to 50% w / w, respectively based on the dry weight of the film formulations.
  • the film formulation according to the invention is a single-layered and preferably substantially free of voids, surfactants and effervescent additives.
  • the film formulation according to the invention is preferably a film, in particular a solid film.
  • the film formulation according to the invention is characterized by a very advantageous combination of mechanical stability of the film and rapid release of the drug.
  • the film formulation according to the invention disintegrates rapidly in saliva.
  • monolayer film formulation means a solid formulation which is in the form of a monolayer film, wherein monolayer means that the film is in the form of a single layer, the layer being preferably homogeneous the movie is flexible.
  • the single-layer film formulation according to the invention is substantially free of voids.
  • a cavity is understood to mean a region which is filled with a fluid, for. As a gas and / or a liquid is filled. Such a cavity usually has a diameter of less than 100 ⁇ .
  • surfactants are disadvantageous because of their potential skin or mucous membrane irritant effect. In addition, many of the usual surfactants taste very bitter. A disadvantage is also a possible interaction in the drug intake in the gastrointestinal tract.
  • the single-layer film formulation according to the invention is therefore preferably substantially free of surfactants.
  • the film formulations means less than 1% w / w, preferably less than 0.1% w / w, and most preferably less than 0.01% w / w surfactant, each based on the dry weight of the film formulations , contain.
  • no surfactants are added as a constituent in the preparation of the film formulation according to the invention.
  • a surfactant for the purposes of this invention is any conventional surfactant or wetting agent or surfactant.
  • the single-layer film formulation according to the invention is also essentially free of effervescent additives.
  • the film formulations means less than 1% w / w, preferably less than 0.1% w / w and particularly preferably less than 0.01% w / w effervescent additives, in each case based on the dry weight of the film formulations , contain.
  • effervescent additive in the context of this invention is a compound which liberates a gaseous compound on addition of water, on storage, under elevated temperature or the like.
  • An effervescent additive is preferably a compound which releases a gaseous compound in the mouth, for example by the action of saliva, such as, for example, a carbon dioxide generator.
  • the film formulations thus contain no or almost no effervescent additive, such as a carbon dioxide generator.
  • the film thickness of the film formulation according to the invention is 5 to 500 ⁇ , preferably 5 to 400 ⁇ and particularly preferably 5 to 300 ⁇ .
  • the film formulation of the invention may be in the form of round, randomly rounded, oval, elliptical, triangular, quadrangular, e.g. square or rectangular or polygonal film.
  • the film formulation according to the invention is square or rectangular.
  • the film formulation according to the invention may have a smooth surface or a surface with elevations and / or depressions.
  • the surface of the film formulation of the invention has a regular pattern of protrusions and depressions, such as a wave pattern or a grid pattern.
  • the disintegration time of the film formulation according to the invention in the oral cavity is 1-100 seconds, preferably 1-50 seconds, more preferably 1-10 seconds.
  • the film formulation according to the invention may be present on a carrier film.
  • the carrier film on which the film formulation according to the invention is present is preferably a carrier film of polyethylene paper (PE paper), polypropylene film (PP film) or polyethylene terephthalate film (PET film).
  • PE paper polyethylene paper
  • PP film polypropylene film
  • PET film polyethylene terephthalate film
  • the film formulation according to the invention is intended for oral administration.
  • the oral formulation film formulation of the present invention is a non-mucoadhesive film.
  • the film formulation of the invention is packaged in sachet bags.
  • the present invention therefore also relates to sachet bags with one or more of the film formulations according to the invention.
  • the film formulation according to the invention is packaged in multidose containers.
  • the present invention therefore also relates to multi-dose containers with several of the film formulations according to the invention.
  • the bitter-tasting drug (s) are suspended or dissolved in a solvent.
  • a solvent organic solvents such as alcohols, ketones, etc. or water or mixtures thereof can be used.
  • Suitable solvents are e.g. Ethanol, acetone and ethanol / water mixtures or acetone / water mixtures.
  • the mixture is homogenized.
  • the mixture is spread on a substrate by means of a suitable brushing method.
  • support material for example, PE paper, PP or PET film can be used.
  • the coated support material is dried at 30 to 120 ° C, preferably at 30 to 70 ° C. Subsequently, the coated carrier material is further processed into areal divided, divided films.
  • the films are individually packed in Sachet bags or multi-dose containers with or without carrier foil.
  • the drug-containing film formulation according to the invention is optionally stripped off from the carrier material.
  • the film formulation of the invention is used for the administration of cetirizine in allergic conditions, the administration of antimigraine agents in the (acute) treatment of migraine attacks with and without aura and the like, or for the administration of PDE-V inhibitors in the treatment of erectile dysfunction.
  • the film formulation according to the invention is used for the production of a medicament for the alleviation of allergic complaints, for the treatment of migraine attacks with and without aura and the like and for the treatment of erectile dysfunction.
  • the present invention also relates to the use of the above-described specific combination of a bitter mask containing one or more inorganic and / or organic salt (s) and a plurality of monocyclic monoterpenes, and one or more sweetener (s) and optionally one or more flavoring agents ( en) for taste masking bitter tasting substances and in particular for taste masking one or more bitter tasting drug (s) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention relates to the use of the special combination described above of a bitter mask containing one or more inorganic and / or organic salt (s) and a plurality of monocyclic monoterpenes, and one or more sweetener (s) and optionally one or more a plurality of flavoring agent (s) for the preparation of a flavor acceptable pharmaceutical film formulation of bitter tasting substances, in particular one or more bitter-tasting drug (s) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a bitter mask containing one or more inorganic and / or organic salt (s) and a plurality of monocyclic monoterpenes, and one or more sweetener (s) and optionally one or more a plurality of flavoring agent (s) for the preparation of a flavor acceptable pharmaceutical film formulation of bitter tasting substances, in particular one or more bitter-tasting drug (s) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention relates to the use of a combination of pharmaceutically acceptable excipients comprising NaCl, sucralose, menthol and a mixture of monocyclic monoterpenes of (Z) -1- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) - 2-butene-1-one, N-ethyl-2- (isopropyl) -5-methylcyclohexanecarboxamide, menthyl lactate, menthol ethylene glycol carbonate and menthol propylene glycol carbonate, for the preparation of a flavor acceptable pharmaceutical film formulation of at least one bitter-tasting drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the disclosure of the present application also includes any combinations of the embodiments respectively described for the individual features of the film formulation according to the invention and all preferred embodiments with one another, ie the present application also discloses, for example, a film formulation according to the invention
  • a bitter-tasting drug in an amount of 60% w / w or 75% w / w, one or more film-forming agents in an amount of 1-90% w / w,
  • a sweetener in an amount of 2-6% w / w
  • Peppermint flavor and menthol in a total amount of 0.01-15% w / w and one or more flavoring agents, preservatives, colorants and / or fillers in a total amount of 4 to 50% G /G,
  • the present application also discloses any combinations of individual features of the examples of the inventive film formulation described below with specific embodiments of the individual features of the film formulation according to the invention as described above.
  • the disclosure of the present application includes not only the respective numerical ranges and their end values as such, but also all numerical values within the disclosed numerical ranges, ie all intermediate values of such numerical ranges, as well as all combinations of the intermediate values of different numerical ranges.
  • the term "comprising 7" comprising "in connection with the pharmaceutical film formulation according to the invention means both formulations which, in addition to the listed constituents, may contain further constituents, as well as formulations which contain only the listed components.
  • Solution 1 Aerosil, peppermint, menthol, sucralose, Contramarum forte, glycerol and ethanol are weighed and stirred for 10 minutes. HPC is weighed and added with stirring to the resulting solution. Subsequently, the sildenafil citrate is weighed and added to the resulting solution.
  • the solution 2 is then added to the solution 1 and stirred until further processing (at least about 6 hours).
  • Solution 1 Aerosil, peppermint, menthol, sucralose, Contramarum forte, glycerol 87% and ethanol are weighed and stirred for 10 minutes. HPMC is weighed and set Stirring was added to the resulting solution. Subsequently, the sildenafil citrate is weighed and added to the resulting solution.
  • Solution 2 Sodium chloride, sorbitol, xylitol, blue lake and water are weighed into a second vessel and dissolved with stirring.
  • the solution 2 is then added to the solution 1 and stirred until further processing (at least about 6 hours).
  • Solution 1 Menthol, peppermint flavor and ethanol are weighed in and stirred until the menthol is dissolved (about 3 minutes). Metolose 60SH 50 is weighed and added with stirring to the resulting solution.
  • Solution 2 Sucralose, sorbitol, NaCl, Contramarum forte, Aerosil, glycerol and water are weighed in and dissolved with stirring (about 15 min). The resulting solution remains milky cloudy.
  • Solution 2 is added to solution 1 with stirring.
  • sildenafil citrate is weighed and added to the resulting solution and it is stirred overnight (at least about 6 hours).
  • Solution 1 MCC, peppermint, menthol, sucralose, Contramarum forte, dibutyl sebacate and acetone are weighed and stirred for 10 minutes. HPC is weighed and added with stirring to the resulting solution. Subsequently, the sildenafil citrate is weighed and added to the resulting solution.
  • Solution 2 Sodium chloride, blue dye and water are weighed into a second vessel and dissolved with stirring.
  • the solution 2 is then added to the solution 1 and stirred until further processing (at least about 6 hours).
  • All the films prepared according to Examples 1-4 are characterized by excellent handleability, rapid disintegration in the mouth and a pleasant taste and a very good masking of the bitter taste of the drug contained in each case.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Filmformulierung, umfassend einen oder mehrere bitter schmeckende Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, einen oder mehrere Filmbildner, einen Bittermasker, enthaltend ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und wenigstens zwei monocyclische Monoterpene sowie einen oder mehrere Süßstoff(e).

Description

Orale pharmazeutische Filmformulierung für bitter schmeckende Arzneistoffe Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, die auf einem nicht- mucoadhäsiven, oralen, schnell zerfallenden, bevorzugt einschichtigen Film beruht und die einen oder mehrere bitter schmeckende Arzneistoffe oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon sowie entsprechende Hilfsstoffe zur Geschmacksmaskierung enthält.
Hintergrund der Erfindung
Die perorale Verabreichung von Arzneistoffen stellt nach wie vor die am häufigsten verwendete Art der Verabreichung dar. Für die Compliance der Patienten bei der peroralen Verabreichung sind der Geschmacks- und der Geruchssinn des Menschen von großer Bedeutung.
Traditionelle Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln, die als Trägersysteme für die orale Verabreichung von Arzneistoffen in großem Maße verwendet werden, sind zwar in der Regel geschmacksneutral, erfordern im üblichen Gebrauch allerdings, dass der Patient eine Flüssigkeit bereit hält, mit der er diese Darreichungsform einnehmen kann. Aufgrund von Schluckbeschwerden gerade bei älteren Patienten und Kindern ist diese Form der Einnahme jedoch häufig problematisch. Zudem ist eine diskrete Einnahme kaum möglich. Dies führt mitunter zu einer schlechten Compliance und kann somit den Therapieerfolg gefährden.
Auch bei Patientengruppen mit psychischen Erkrankungen, bei denen die Überwachung der tatsächlichen Einnahme ihrer Medikation unabdingbar ist, ist die Verabreichung von herkömmlichen Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln nicht unproblematisch. Aufgrund ihrer verzögerten Auflösung können sie leicht aus dem Mund entfernt werden, ohne dass es dem überwachenden medizinischen Personal auffällt.
Um die beschriebenen Probleme zu überwinden, sind pharmazeutische Darreichungsformen, wie z.B. Granulate oder orale Filme entwickelt worden, die ohne Flüssigkeitszufuhr eingenommen werden können und die in der Mundhöhle rasch zerfallen. Orale Filme zeichnen sich beispielsweise dadurch aus, dass sie eine geringe Schichtdicke und eine große Oberfläche aufweisen, an der Mundschleimhaut kleben bleiben und in kürzester Zeit in der Mundhöhle zerfallen. Sie können jederzeit und überall je nach Bedarf des Patienten diskret eingenommen werden, ohne dass es der zusätzlichen, zeitgleichen Einnahme von Flüssigkeit bedarf.
Orale Filme und Verfahren zu deren Herstellung werden z.B. beschrieben in WO 2007/009800 und WO 2007/009801.
Ein besonderes Problem bei der Verabreichung bitter schmeckender Arzneistoffe in Form eines oral dispersiblen Films stellt deren Freisetzung in der Mundhöhle bzw. auf der Zunge des Patienten dar. Aufgrund des bitteren Geschmacks der jeweiligen Arzneistoffe wird die Einnahme derartiger Formulierungen häufig als sehr unangenehm empfunden, was zu einer Beeinträchtigung der Compliance führt. Die Maskierung des bitteren Geschmacks der verwendeten Arzneistoffe, d.h. die Geschmacksoptimierung von oralen Filmen, ist daher bei der Entwicklung dieser Darreichungsform von großer Bedeutung.
Verfahren zur Geschmacksmaskierung in pharmazeutischen Zubereitungen im Allgemeinen beinhalten z.B. die Verwendung von Überzügen, die Herstellung von Granulaten, die Verwendung von Süßstoffen, die Mikroverkapselung, die Verwendung von Geschmackssuppressiva und -Verstärkern, die Herstellung von festen Dispersionen, die Verwendung von lonenausstauschharzen, die Verwendung von Viskositätserhöhenden Substanzen, die Komplexbildung, die Verwendung von pH modifizierenden Substanzen sowie die Verwendung von Adsorbentien (siehe z.B. Ayenew, Z. et al., Trends in Pharmaceutical Taste Masking Technologies: A Patent Review, Recent Patents on Drug Delivery and Formulation 2009, 3, 26-39).
Nicht-mucoadhäsive, im Mund zerfallende Filme als pharmazeutische Darreichungsform werden in WO 2008/040534 beschrieben. Die daraus freigesetzten Arzneistoffe werden jedoch nicht über die Mundschleimhaut absorbiert. Ziel bei der Entwicklung dieser Filme war statt dessen die Bereitstellung einer generischen Darreichungsform, deren pharmakokinetische Eigenschaften denen von oral verabreichten Darreichungsformen entsprechen, nach deren Verabreichung es zu einer Absorption der daraus freigesetzten Arzneistoffe im Magen-Darm-Trakt kommt, wie z.B. Tabletten, Kapseln, flüssige Suspensionen oder im Mund zerfallende Tabletten. Neben einem Filmbildner können die in WO 2008/040534 offenbarten Filme auch Aromastoffe, Süßstoffe sowie geschmacksmaskierende Substanzen enthalten. Als geschmacksmaskierende Substanzen werden Aminoalkylmethacrylat-Copolymere, wie z.B. Eudragit E PO und Cyclodextrin beschrieben. Die Liste der Arzneistoffe, die in WO 2008/040534 für die Verabreichung mit der darin offenbarten Filmformulierung beschrieben sind, enthält u.a. die folgenden bitter schmeckenden Arzneistoffe: Risperidon, Sildenafil, Vardenafil, Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Cetirizin und Dextromethorphan.
In US 2003/0211 136 werden schnell zerfallende Filme zur oralen Verabreichung offenbart, die insbesondere durch das Vorhandensein eines Süßstoffs zur Geschmacksmaskierung gekennzeichnet sind. Als geeignete Süßstoffe werden natürliche und künstliche Süßstoffe beschrieben, wie z.B. Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, Saccharin Salze, Süßstoffe auf Dipeptid-Basis, wie z.B. von L-Asparaginsäure abgeleitete Süßstoffe, und Süßstoffe auf Proteinbasis. Weitere geeignete Süßstoffe sind Sucralose, Aspartam, Acesulfam-Kalium, Neotam, Saccharin, Xylitol und Mischungen davon. Bitter schmeckende Arzneistoffe, die in US 2003/021 1136 genannt werden, sind u.a. Dextromethorphan, Diphenhydramin, Cetirizin und Nikotin.
Eine weitere Filmformulierung zur oralen Verabreichung eines bitter schmeckenden Arzneistoffs ist in WO 2006/013416 beschrieben. Darin wird ein Komplex zur Geschmacksmaskierung verwendet, der aus einem Geschmacksrezeptorblocker, einem Geschmacksrezeptorkompetitor und einem Süßstoff sowie wahlweise einem Aromastoff besteht. Als geeignete Geschmacksrezeptorblocker werden hydrierte, ethoxylierte Glycerolester beschrieben. Die Geschmacksrezeptorkompetitoren beinhalten im Allgemeinen Substanzen, die einen salzigen oder einen sauren Geschmack vermitteln, z.B. Zitronensäure und Phosphorsäure bzw. deren Natrium- und Kalziumsalze sowie Natriumchlorid und Hydroxysäuren, wie z.B. Glycolsäure, Milchsäure und Weinsäure etc., und deren Salze. Als Süßstoffe sind sowohl Substanzen geeignet, deren Süßewirkung sofort eintritt, als auch Substanzen, deren Süßewirkung erst verzögert eintritt. Beispiele sind Saccharin, Sucralose, Neotam, Alitam, Aspartam und Cyclamat etc. für Süßstoffe mit sofortiger Süßewirkung sowie Monoammoniumglycyrrhizinat für Süßstoffe mit verzögerter Süßewirkung. Als bitter schmeckende Arzneistoffe werden Dextromethorphan, Chlorhexidin, Guaifenesin, Pseudoephedrin, Koffein, Peroxide, Atorvastatin, Aspirin, Paracetamol, Diphenhydramin, Doxylamin, Sildenafil-Citrat und Loperamid in WO 2006/013416 offenbart. Eine essbare Filmformulierung auf Polymerbasis mit Sildenafil-Citrat, Tadalafil oder Vardenafil als darin enthaltenem Arzneistoff wird in US 2009/0047330 offenbart. Für die Geschmacksmaskierung wird die Verwendung von Cyclodextrinen oder die Verkapselung der Arzneistoffe vorgeschlagen. Daneben kann die Filmformulierung auch Aromastoffe, wie z. B. Menthol und dergleichen, sowie Süßstoffe, wie z.B. Acesulfam-Kalium, Sucralose, Aspartam und Glyrrhizin, enthalten.
Ein grundsätzliches Problem dieser Formulierungen besteht darin, dass die wirksame Geschmacksüberdeckung von extrem bitter schmeckenden Arzneistoffen, wie z.B. Sildenafil, durch konventionelle Techniken, d.h. allein durch die Zugabe von Süßstoffen, Aromastoffen, etc., - wenn überhaupt - nur schwer zu erreichen ist. Dies trifft insbesondere dann zu, wenn Arzneistoffkonzentrationen von mehr als 50 oder 60% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet werden. In solchen Fällen ist es in der Regel notwendig, den jeweiligen Arzneistoff in einem aufwendigen Verfahren zu überziehen (vgl. Abschnitt 4. Factors affecting selection of taste masking technology: A. Extend of bitter taste in Ayenew, Z. et al., Trends in Pharmaceutical Taste Masking Technologies: A Patent Review, Recent Patents on Drug Delivery and Formulation 2009, 3, 26-39).
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht demnach darin eine Filmformulierung zur oralen Verabreichung bereit zu stellen, die nach Einnahme im Mundraum schnell zerfällt und die eine wirksame Geschmacksmaskierung von darin in hoher Konzentration enthaltenen, extrem bitter schmeckenden Arzneistoffen ermöglicht und die sich gleichzeitig einfach und kostengünstig herstellen lässt.
Überraschenderweise wurde nun herausgefunden, dass die spezielle Kombination aus einem Bittermasker, der ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) sowie mehrere monocyclische Monoterpene enthält, und einem oder mehreren Süßstoff(en) und wahlweise einem oder mehreren Aromastoff(en) zur wirksamen Geschmacksmaskierung auch extrem bitter schmeckender Arzneistoffe in Filmen zur oralen Verabreichung geeignet ist.
Ebenso wurde überraschenderweise herausgefunden, dass basierend auf dieser Kombination ein geschmacklich akzeptabler einschichtiger Film bzw. eine einschichtige Zubereitung mit einem oder mehreren Filmbildnern und einem oder mehreren extrem bitter schmeckenden Arzneistoff(en) gebildet werden kann.
Es wurde festgestellt, dass das durch den einen oder die mehreren in einem Film formulierten Arzneistoff(e) hervorgerufene bittere Geschmacksempfinden umso intensiver bzw. unangenehmer ist, je länger der Film in der Mundhöhle verbleibt, d.h. je größer die Verweilzeit des Arzneistoffs bzw. der Arzneistoffe im Mundraum ist. Um die Intensität des bitteren Geschmacks zu minimieren, ist es daher wünschenswert, die Zeitdauer zwischen der Einnahme des oralen Films und seinem vollständigen Zerfall im Mundraum zu verringern. Diesem Kriterium kann im Allgemeinen dadurch entsprochen werden, dass der orale Film sehr dünn gehalten ist, d.h. ein großes Oberflächen-Volumenverhältnis aufweist.
Insbesondere sehr dünne Filmformulierungen weisen jedoch den Nachteil auf, dass sie sehr schnell, unter Umständen bereits während der Filmsynthese, austrocknen und sodann ihre Flexibilität verlieren und brüchig werden. Dies beeinflusst den Herstellungsprozess negativ und ist zudem auch bei der Anwendung äußerst unerwünscht. Um die für die Herstellung und Handhabung durch den Patienten erforderliche Flexibilität insbesondere sehr dünner Filmformulierungen zu gewährleisten, ist daher ein dauerhafter Feuchtigkeitsanteil im Film notwendig. Es hat sich gezeigt, dass ein Wasseranteil von 2-10% G/G im Film die gewünschte Flexibilität vermittelt.
Überraschenderweise zeigte sich, dass ein für die Gewährleistung der Flexibilität hinreichender Feuchtigkeitsgehalt von 2-10 % G/G auch in sehr dünnen Filmen dauerhaft sichergestellt werden kann, wenn die Filmformulierung eine spezielle Kombination aus Zuckeralkoholen enthält.
Der erfindungsgemäße Film bzw. die erfindungsgemäße Zubereitung zerfällt innerhalb weniger Sekunden in der Mundhöhle. Beispielsweise wird der Film/die Zubereitung durch Speichel aufgelöst oder zersetzt, z.B. wird ein wasserlöslicher Film aufgelöst. Somit ist der Film bzw. die Zubereitung nicht mehr ausspuckbar. Nach Zerfall des Films/der Zubereitung wird der Arzneistoff überwiegend geschluckt und im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Der Arzneistoff kann zum Teil transmucosal aufgenommen werden, dies ist aber vernachlässigbar. Der Film/die Zubereitung ist vorzugsweise im Wesentlichen frei von Hohlräumen, Tensiden und Brausezusätzen. Die Herstellung der erfindungsgemäßen oralen Filme bzw. der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist zudem wesentlich kostengünstiger als etwa die Herstellung sogenannter Schmelztabletten, wofür ein aufwendiger Lyophilisierungs-prozess erforderlich ist, oder die Herstellung von oral dispersiblen Formulierungen, in denen ein bitter schmeckender Arzneistoff in aufwendigen Verfahren wie Mikroverkapselung, Überziehen oder Komplexierung geschmacksmaskiert wird.
Der erfindungsgemäße Film ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass er auch bei offener Lagerung unter den Bedingungen der Klimazonen ll-IV über einen langen Zeitraum flexibel bleibt und bei der Anwendung durch den Patienten nicht zerbricht.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft:
1. eine pharmazeutische Filmformulierung, umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon,
- einen oder mehrere Filmbildner,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene sowie
- einen oder mehrere Süßstoff(e);
2. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß Punkt 1 , die ferner ein oder mehrere Feuchthaltemittel und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e)enthält;
3. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß Punkt 1 oder 2, worin der bitter schmeckende Arzneistoff ausgewählt ist aus Cetirizin, Sildenafil und Sumatriptan;
4. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin die wenigstens zwei monocyclischen Monoterpene des Bittermaskers ausgewählt sind aus einer Verbindung der Formel (A)
(A) worin
Ri und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellen, wobei vorzugsweise R^ eine
Isopropylgruppe und R2 eine Methylgruppe ist, und
R3 eine lineare oder verzweigte Ci-4-Alkyl- oder Ci_4-Alkoxygruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH-Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (B)
(B) worin
X O, NH oder CH2 darstellt,
und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte d.4-Alkylgruppe darstellen, wobei vorzugsweise R^ eine
Isopropylgruppe und R2 eine Methylgruppe ist, und R3 eine lineare oder verzweigte C^-Alkylgruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH- Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (C)
(C) worin
F und R2 gleich sind und jeweils eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellen, R3 eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte d.4-Alkylgruppe darstellt und
R4 eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe, vorzugsweise eine 1-Propenylgruppe oder eine 2-Propenylgruppe, darstellt und wahlweise mit einer OH- Gruppe substituiert sein kann;
5. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin die monocyclischen Monoterpene des Bittermaskers eine Mischung sind, umfassend
(i) 1-(2,6,6-Trimethylcyclohexenyl)-2-buten-1-on, bevorzugt (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1- cyclohexen- 1 -yl)-2-buten- 1 -on ;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat;
6. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin das eine oder die mehreren anorganischen und/oder organischen Salz(e) ausgewählt sind aus Natriumchlorid, Magnesiumchlorid, Ammoniumchlorid
Natriumascorbat, Calciumascorbat und Natriumeitrat; 7. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin der Bittermasker
a) ein oder mehrere Salz(e), ausgewählt aus Natriumchlorid, Magnesiumchlorid,
Ammoniumchlorid, Natriumascorbat, Calciumascorbat und Natriumeitrat, und
b) eine Mischung umfassend
(i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
enthält;
8. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin der Bittermasker Natriumchlorid und eine Mischung umfassend
(i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
enthält;
9. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Punkte 2-8, worin das Feuchthaltemittel Sorbitol und/oder Xylitol umfasst;
10. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Punkte 2-9, worin das Feuchthaltemittel eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol in einem Verhältnis von 1 : 1 ,5 umfasst;
11. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin der/die Süßstoff(e) ausgewählt ist/sind aus Saccharose, Sucralose, Aspartam oder Acesulfam-Kalium;
12. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Punkte 2-1 1 , worin der/die Aromastoff(e) ausgewählt ist/sind aus Grapefruitaroma, Pfefferminzöl, Pfefferminzaroma, Levomenthol, Menthol und/oder niedermolekularen organischen Säuren wie zum Beispiel Zitronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure und Adipinsäure;
13. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, worin der Gehalt des/der bitter schmeckenden Arzneistoffs/Arzneistoffe zwischen 0, 1 und 75 % G/G, bevorzugt zwischen 10 und 75%, 20 und 75% oder 50 und 75% G/G, bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierung beträgt;
14. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß Punkt 1 , umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptablen Salze davon in einer Menge von mindestens 0, 1-75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner in einer Menge von 1-90 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) in einer Menge von 1-10 % G/G und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene in einer Gesamtmenge von 0,01- 10 % G/G und
einen oder mehrere Süßstoff(e) in einer Menge von 1-15 % G/G,
wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind;
15. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß Punkt 14, ferner umfassend ein oder mehrere Feuchthaltemittel in einer Menge von 1-10 % G/G und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e) in einer Menge von 0,01-15 % G/G, wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind;
16. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Punkte 2-13 und 15, umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff (e), ausgewählt aus Cetirizin, Sildenafil und Sumatriptan, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon in einer Menge von bis zu 75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner, ausgewählt aus Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, in einer Menge von 9-20 % G/G, eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol in einem Verhältnis von 1 : 1 ,5 in einer Menge von 2,5-5 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) NaCI in einer Menge von 1-2 % G/G und
b) (i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
in einer Gesamtmenge von 0,01-2 % G/G,
Sucralose in einer Menge von 2-6% G/G und
Pfefferminzaroma und Menthol in einer Gesamtmenge von 0,5-7 % G/G,
wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind;
17. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, dass die Filmformulierung ein nicht-mucoadhäsiver Film ist und dass der nicht-mucoadhäsive Film einschichtig ist;
18. eine pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff 50-75% G/G Sildenafilcitrat bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierung enthält; und
19. die Verwendung einer Kombination aus pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, umfassend NaCI, Sucralose, Menthol und eine Mischung aus
(i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
zur Herstellung einer geschmacklich akzeptablen pharmazeutischen Filmformulierung wenigstens eines bitter schmeckenden Arzneistoffes oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon. Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Filmformulierung, umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon,
einen oder mehrere Filmbildner,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und
b) mehrere (wenigstens zwei, insbesondere drei, vier und bevorzugt fünf)
monocyclische Monoterpene sowie
einen oder mehrere Süßstoff(e).
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die vorstehende pharmazeutische Filmformulierung ferner ein oder mehrere Feuchthaltemittel und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e), der/die beispielsweise als Geschmacksrezeptorkompetitor(en) wirken kann/können.
Bevorzugt enthält die Filmformulierung einen, zwei oder drei bitter schmeckende Arzneistoffe oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, stärker bevorzugt einen oder zwei bitter schmeckende Arzneistoffe oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, am stärksten bevorzugt einen bitter schmeckenden Arzneistoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Ein bitter schmeckender Arzneistoff im Sinne dieser Erfindung ist jeder Arzneistoff, der die Bitterrezeptoren der menschlichen Zunge stimuliert, in dem er z.B. eine Assoziation, insbesondere eine Bindung, mit den Bitterrezeptoren eingeht, so dass ein Nervenimpuls ausgelöst wird, welcher ein (unangenehmes) bitteres Geschmacksempfinden erzeugt.
Bevorzugt ist der/sind die bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) ausgewählt aus Cetirizin, Antimigränemitteln, wie z.B. Sumatriptan, Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan und Zolmitriptan, und PDE-V-Hemmern, wie z.B. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil, oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
Stärker bevorzugt ist der/sind die bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) Cetirizin, Sumatriptan, Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan, Sildenafil, Tadalafil und/oder Vardenafil oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Noch stärker bevorzugt ist der/sind die bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) Cetirizin, Sumatriptan, Sumatriptan-Succinat, Sildenafil und Sildenafil-Citrat.
Am stärksten bevorzugt ist der bitter schmeckende Arzneistoff Sildenafil oder Sildenafil- Citrat.
Der Arzneistoffgehalt in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt mindestens 0, 1 bis 75 % G/G, bevorzugt mindestens 20 bis 75 % G/G, stärker bevorzugt mindestens 60 bis 75 % G/G und vorzugsweise 60 bzw. bis zu 60 % G/G und besonders bevorzugt 75 % bzw. bis zu 75 G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
Die erfindungsgemäße Filmformulierung enthält einen oder mehrere Filmbildner, bevorzugt einen Filmbildner.
Ein Filmbildner im Sinne dieser Erfindung ist ein Stoff, der in der Lage ist, die Matrix eines Films zu bilden, insbesondere ein Stoff, welcher der Filmformulierung eine gewisse Flexibilität der mechanischen Eigenschaften, wie beispielsweise Rückstellkraft, Biegemodul, Dehnungsmodul und dergleichen, verleiht.
Für die erfindungsgemäße Filmformulierung können ein oder mehrere Filmbildner verwendet werden, die ausgewählt sind aus:
polymeren Kohlenhydraten, wie zum Beispiel Cellulose und ihre Derivate, Stärke und ihre Derivate, Agar-Agar, Alginsäure, Arabinogalactan, Galactomannan, Carrageen, Dextran, Traganth und Gummen pflanzlicher Herkunft,
synthetischen Polymeren, die bevorzugt in Wasser löslich oder quellbar sind, wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure oder Polyacrylamid, und
Polypeptiden, wie zum Beispiel Gelatine, Albumin oder Kollagen, oder
- Mischungen daraus.
Bevorzugt werden Methylcellulose (MC), Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethlycellullose, Stärke oder modifizierte Stärke, Pullulan, Pectin und/oder Gelatine als Filmbildner verwendet. Besonders bevorzugt wird/werden MC und/oder HPC und/oder HPMC als Filmbildner verwendet. Besonders bevorzugt wird HPC als Filmbildner verwendet.
Im Falle von MC weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 25.000 bis 400.000 g/mol auf.
Das gewichtsmittlere Molekulargewicht wird in dieser Anmeldung mittels Gel- Permeationschromatographie bestimmt.
Im Falle von HPC weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 1.250.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 70.000 bis 500.000 g/mol.
Bevorzugt wird eine HPC mit einer Erweichungstemperatur von 1 10 bis 150°C verwendet.
Bevorzugt weist die verwendete HPC einen Wassergehalt von 2 bis 12 % G/G auf. Eine besonders bevorzugte HPC weist alle diese Eigenschaften zugleich auf und hat ein gewichtsmittleres Molekulargewicht zwischen 70.000 und 500.000 g/mol.
Im Falle von HPMC weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 bis 1.500.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 50.000 bis 500.000 g/mol.
Bevorzugt wird ferner eine HPMC mit einer Glas-Übergangstemperatur (Tg) von 160 bis 190°C verwendet, die besonders bevorzugt einen Wassergehalt von 1 bis 15 % G/G aufweist und die besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 500.000 g/mol hat.
Im Falle von Carboxymethylcellulose weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 90.000 bis 700.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 1 10.000 bis 450.000 g/mol.
Bevorzugt wird ferner eine Carboxymethylcellulose mit einem Wassergehalt von 0, 1 bis 10 % G/G verwendet, die besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 110.000 bis 450.000 g/mol hat. lm Falle von Stärke oder modifizierter Stärke weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 160.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 55.000 bis 150.000 g/mol.
Bevorzugt wird ferner eine Stärke oder modifizierte Stärke mit einem Wassergehalt von 8 bis 15 % G/G verwendet, die besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 55.000 bis 150.000 g/mol hat.
Im Falle von Pullulan (1 ,6-alpha-Maltotriose) weist dieses bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 8.000 bis 2.000.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 20.000 bis 900.000 g/mol.
Bevorzugt wird ferner ein Pullulan mit einem Wassergehalt von 0, 1 bis 6 % G/G verwendet, das besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 20.000 bis 900.000 g/mol hat.
Im Falle von Pectin weist dieses bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 30.000 bis 100.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 35.000 bis 90.000 g/mol.
Bevorzugt wird ferner ein Pectin mit einer Schmelztemperatur von 140 bis 160°C (in trockenem Zustand) verwendet, das besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 35.000 bis 90.000 g/mol hat.
Im Falle von Gelatine weist diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 250.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 25.000 bis 150.000 g/mol auf.
Bevorzugt wird ferner eine Gelatine mit einem Wassergehalt von 8 bis 12 % G/G verwendet, die besonders bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 25.000 bis 150.000 g/mol hat.
Im Falle von Polyvinylpyrrolidon kann dieses beispielsweise durch Polymerisation von N- Vinylpyrrolidon-2 gewonnen werden. Bevorzugt weist das Polyvinylpyrrolidon ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 5.000 bis 100.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 8.000 bis 80.000 g/mol, insbesondere bevorzugt von 10.000 g/mol bis 40.000 g/mol.
Im Falle von Polyvinylalkohol wird dieser beispielsweise durch hydrolytische Spaltung von Polyvinylestern mit Alkalien hergestellt.
Bevorzugt weist der Polyvinylalkohol ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 20.000 bis 220.000 g/mol auf, stärker bevorzugt von 25.000 bis 100.000 g/mol, insbesondere bevorzugt von 28.000 g/mol bis 40.000 g/mol.
Der Gehalt an Filmbildner in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 1 bis 90 % G/G, bevorzugt 5 bis 60 % G/G, stärker bevorzugt 8 bis 40 % G/G, insbesondere bevorzugt 9 bis 20 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Filmformulierung ein oder mehrere Feuchthaltemittel.
Die Feuchthaltemittel gewährleisten einen bestimmten Feuchtigkeitsgehalt in den fertigen Filmformulierungen der vorliegenden Erfindung. Ein gewisser Feuchtigkeitsanteil ist notwendig, um zu gewährleisten, dass der Film während der Herstellung, der Verpackung, dem Transport und der Anwendung nicht zerbricht, sondern stattdessen flexibel bleibt.
Bevorzugt liegt der Feuchtigkeitsgehalt bei 0,5-10 % G/G, stärker bevorzugt bei 1-15 % G/G und am stärksten bevorzugt bei 2-10 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der erfindungsgemäßen Filmformulierungen.
Das/die Feuchthaltemittel zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen ist/sind ausgewählt aus Zuckeralkoholen, wie z.B. Sorbitol und Xylitol.
Bevorzugt wird eine Kombination aus Sorbitol und Xylitol als Feuchthaltemittel eingesetzt.
Das Gewichtsverhältnis von Sorbitol und Xylitol beträgt bevorzugt 1 : 1 ,5. Die Gesamtmenge an Feuchthaltemittel in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 1-10 % G/G, bevorzugt 2,5-5 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
Die erfindungsgemäße Filmformulierung enthält eine spezielle Kombination aus
einem Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und
b) mehrere (wenigstens zwei, insbesondere drei, vier und bevorzugt fünf) monocyclische Monoterpene,
und
wahlweise einem oder mehreren Süßstoff(en) und/oder einem oder mehreren Aromastoff(en)
zur wirksamen Geschmacksmaskierung auch extrem bitter schmeckender Arzneistoffe, die in die erfindungsgemäßen Filmformulierungen eingearbeitet sind.
Unter Geschmacksmaskierung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Überdeckung des unangenehmen und insbesondere des bitteren Geschmacks einer Substanz, beispielsweise eines Arzneistoffs, verstanden.
Geeignete anorganische Salze zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind Halogenidsalze von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Ammonium, bevorzugt Natriumchlorid, Magnesiumchlorid und Ammoniumchlorid.
Geeignete organische Salze zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind die Salze von Ascorbinsäure und Zitronensäure, bevorzugt Natriumascorbat, Calciumascorbat und Natriumeitrat.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Filmformulierungen Natriumchlorid.
Die Gesamtmenge an anorganischem/en und/oder organischem/en Salz(en) in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 0,5-10 % G/G, bevorzugt 1-5 % G/G und stärker bevorzugt 1-2 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen. Geeignete monocyclische Monoterpene zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind ausgewählt aus einer Verbindung der Formel (A)
(A) worin
F und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellen, wobei vorzugsweise eine
Isopropylgruppe und R2 eine Methylgruppe ist, und
R3 eine lineare oder verzweigte Ci-4-Alkyl- oder Ci_4-Alkoxygruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH-Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (B)
(B)
X O, NH oder CH2 darstellt, F und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellen, wobei vorzugsweise eine
Isopropylgruppe und R2 eine Methylgruppe ist, und
R3 eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH- Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (C)
(C) worin
R<i und R2 gleich sind und jeweils eine lineare oder verzweigte d.4-Alkylgruppe darstellen, R3 eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellt und
R4 eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte d.4-Alkylgruppe, vorzugsweise eine 1-Propenylgruppe oder eine 2-Propenylgruppe, darstellt und wahlweise mit einer OH- Gruppe substituiert sein kann; wobei die Verbindungen der Formeln (A), (B) und (C) sowohl die reinen Enantiomere und/oder cis-trans- Isomere als auch die jeweiligen Mischungen davon umfassen.
Bevorzugt werden
- 1-(2,6,6-Trimethylcyclohexenyl)-2-buten-1-on und hierbei
insbesondere (Z)- 1-(2, 6, 6-Trimethyl- 1-cyclohexen- 1-yl)-2- buten-1-οη;
- N-Ethyl-2-(isopropyl) -5-methylcyclohexancarboxamid;
- Menthyllactat;
- Mentholethylenglycolcarbonat und
- Mentholpropylenglycolcarbonat als monocyclische Monoterpene in dem Bittermasker der erfindungsgemäßen Filmformulierungen verwendet.
Der Bittermasker der erfindungsgemäßen Filmformulierungen enthält mehrere monocyclische Monoterpene. Dabei bedeutet „mehrere" monocyclische Monoterpene wenigstens zwei, insbesondere drei, vier und bevorzugt fünf monocyclische Monoterpene.
Besonders bevorzugt enthält der Bittermasker der erfindungsgemäßen Filmformulierungen eine Mischung monocyclischer Monoterpene aus
- (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on,
N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid,
Menthyllactat,
Mentholethylenglycolcarbonat und
Mentholpropylenglycolcarbonat.
Die Gesamtmenge der monocyclischen Monoterpene in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 0,01-10 % G/G, bevorzugt 0,01-5 % G/G und stärker bevorzugt 0,01-2 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
Das Gewichtsverhältnis des/der anorganischen und/oder organischen Salze(s) zu den monocyclischen Monoterpenen in dem Bittermasker der erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 1/10-10/1 , bevorzugt, 1/3-3/1 , stärker bevorzugt 1/1 und am stärksten bevorzugt 1/0,2-0,2/1.
Als Süßstoffe zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind sowohl Substanzen geeignet, deren Süßewirkung sofort eintritt, als auch Substanzen, deren Süßewirkung erst verzögert eintritt.
Geeignete Süßstoffe sind natürliche und synthetische Süßstoffe.
Geeignete natürliche Süßstoffe sind Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, insbesondere Saccharose, sowie natürliche Protein-basierte Süßstoffe, wie z.B. Thaumatin und Monellin. Geeignete synthetische Süßstoffe sind Saccharin, Cyclamat, Sucralose oder Acesulfam- Kalium sowie synthetische Protein-basierte Süßstoffe, wie z.B. Aspartam.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Filmformulierungen Sucralose, Aspartam oder Acesulfam-Kalium, besonders bevorzugt Sucralose.
Die Gesamtmenge des/der Süßstoffs/e in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 1-15 % G/G, bevorzugt 1-10 % G/G und stärker bevorzugt 2-6 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Filmformulierung einen oder mehrere Aromastoff (e).
Geeignete Aromastoffe zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind zum Verzehr geeignete natürliche und künstliche Aromastoffe, insbesondere Orangen-, Erdbeer-, Vanille-, Grapefruitaroma, Pfefferminzöl, Pfefferminzaroma sowie Cinnamylacetat, Citral, Citronella, Eugenylformat, Methylanisol, Levomenthol und Menthol sowie niedermolekulare organische Säuren wie zum Beispiel Zitronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure und Adipinsäure.
Die Gesamtmenge des/der Aromastoffs/e in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 0,01-15 % G/G, bevorzugt 0,05-10 % G/G und stärker bevorzugt 0,5-7 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
Die Gesamtmenge der Kombination aus einem Bittermasker, enthaltend a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene, und einem oder mehreren Süßstoff(en) und wahlweise einem oder mehreren Aromastoff(en) in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt 2-20 % G/G, bevorzugt 2-15 % G/G und stärker bevorzugt 2-7 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Filmformulierung: einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptable Salzen davon in einer Menge von mindestens 0, 1-75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner in einer Menge von 1-90 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) in einer Menge von 1- 10 % G/G und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene in einer Gesamtmenge von 0,01-10 % G/G sowie
einen oder mehrere Süßstoff(e) in einer Menge von 1-15 % G/G,
wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
Bevorzugt enthält die vorstehende erfindungsgemäße Filmformulierung ferner ein oder mehrere Feuchthaltemittel in einer Menge von 1-10 % G/G und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e) in einer Menge von 0,01-15 % G/G jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierung.
Besonders bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße Filmformulierung:
einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff (e), ausgewählt aus Cetirizin, Sildenafil und Sumatriptan, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon in einer Menge von bis zu 75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner, ausgewählt aus Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, in einer Menge von 9-20 % G/G,
eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol als Feuchthaltemittel in einem Verhältnis von 1 : 1 ,5 in einer Menge von 2,5-5 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) NaCI in einer Menge von 1-2 % G/G und
b) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on, N-Ethyl-2-(isopropyl)-5- methylcyclohexancarboxamid, Menthyllactat, Mentholethylenglycolcarbonat und Mentholpropylenglycolcarbonat in einer Gesamtmenge von 1-2 % G/G,
Sucralose in einer Menge von 2-6% G/G und
Pfefferminzaroma und Menthol in einer Gesamtmenge von 0,5-7 % G/G wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
In einer weiteren Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Filmformulierung ferner jeweils ein(en) oder mehrere Konservierungsmittel, Farbstoff(e) und/oder Füllstoff(e).
Geeignete Konservierungsmittel zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind z.B. Sorbinsäure und deren Salze.
Als Farbstoffe können in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen pharmazeutisch übliche Farbstoffe und Pigmente verwendet werden, insbesondere FD&C Blue No. 1 Brilliant Blue („Blaulack") oder FD&C Blue No. 2 Indigo Carmine („Blaulack") oder eine beliebige Mischung daraus sowie Ti02, FexOx, ß-Carotin, Azorubin, Indigotin, Riboflavin und dergleichen.
Geeignete Füllstoffe zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen sind Salze, wie z.B. Carbonate und Phosphate, Oxide, wie z.B. Si02, insbesondere in Form von Aerosil, oder dergleichen und/oder Cellulose und ihre Derivate, aber auch schwerlösliche Zucker bzw. Zuckerderivate, wie z.B. Lactose oder Stärkederivate, wie z.B. Cyclodextrine, sofern diese in der fertigen erfindungsgemäßen Filmzubereitung im Wesentlichen ungelöst vorliegen und damit die mechanischen Eigenschaften eines Füllstoffs erfüllen. Bevorzugt wird mikrokristalline Cellulose als Füllstoff verwendet.
Die Gesamtmenge der Konservierungsmittel, Farbstoffe und/oder Füllstoffe in den erfindungsgemäßen Filmformulierungen beträgt von 0, 1 bis 60 % G/G, bevorzugt von 0,5 bis 50 % G/G und stärker bevorzugt von 4 bis 50 % G/G, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Filmformulierung einschichtig und vorzugsweise im Wesentlichen frei von Hohlräumen, Tensiden und Brausezusätzen.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Filmformulierung ein Film, insbesondere ein fester Film. Die erfindungsgemäße Filmformulierung ist durch eine sehr vorteilhafte Kombination aus mechanischer Stabilität des Films und schneller Freisetzung des Arzneistoffes gekennzeichnet. Bevorzugt zerfällt die erfindungsgemäße Filmformulierung rasch im Speichel.
Der Begriff „einschichtige Filmformulierung" bedeutet eine feste Zubereitung, die in Form eines einschichtigen Films vorliegt. Dabei bedeutet einschichtig, dass der Film in Form einer einzigen Schicht vorliegt, wobei die Schicht bevorzugt homogen ist. Der Film kann flexibel oder nicht flexibel sein. Vorzugsweise ist der Film flexibel.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße einschichtige Filmformulierung im Wesentlichen frei von Hohlräumen. Dabei wird unter einem Hohlraum ein Bereich verstanden, der mit einem Fluid, z. B. einem Gas und/oder einer Flüssigkeit, gefüllt ist. Ein solcher Hohlraum hat üblicherweise einen Durchmesser von weniger als 100 μηι.
Die Verwendung von Tensiden ist aufgrund ihrer möglichen haut- bzw. schleimhautreizenden Wirkung nachteilig. Außerdem schmecken viele der üblichen Tenside sehr bitter. Nachteilig ist ebenfalls eine mögliche Interaktion bei der Wirkstoffaufnahme im Gastrointestinaltrakt.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße einschichtige Filmformulierung daher im Wesentlichen frei von Tensiden. Dabei bedeutet im Wesentlichen frei von Tensiden, dass die Filmformulierungen weniger als 1 % G/G, bevorzugt weniger als 0, 1 % G/G und besonders bevorzugt weniger als 0,01 % G/G Tensid, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen, enthalten. Insbesondere werden bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Filmformulierung keine Tenside als Bestandteil zugesetzt. Ein Tensid im Sinne dieser Erfindung ist jedes übliche Tensid oder Netzmittel bzw. jede oberflächenaktive Substanz.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße einschichtige Filmformulierung auch im Wesentlichen frei von Brausezusätzen. Dabei bedeutet im Wesentlichen frei von Brausezusätzen, dass die Filmformulierungen weniger als 1 % G/G, bevorzugt weniger als 0, 1 % G/G und besonders bevorzugt weniger als 0,01 % G/G Brausezusätze, jeweils bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierungen, enthalten. Insbesondere wird bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Filmformulierung kein Brausezusatz als Bestandteil zugesetzt. Ein Brausezusatz im Sinne dieser Erfindung ist eine Verbindung, die bei Zusatz von Wasser, bei Lagerung, unter erhöhter Temperatur oder dergleichen eine gasförmige Verbindung freisetzt. Bevorzugt ist ein Brausezusatz eine Verbindung, die im Mund, z.B. durch Einwirkung von Speichel, eine gasförmige Verbindung freisetzt, wie beispielsweise ein Kohlendioxidbildner. Die Filmformulierungen enthalten also keinen oder nahezu keinen Brausezusatz, wie beispielweise einen Kohlendioxidbildner.
Die Filmdicke der erfindungsgemäßen Filmformulierung beträgt 5 bis 500 μηι, bevorzugt 5 bis 400 μηι und besonders bevorzugt 5 bis 300 μηι.
Die erfindungsgemäße Filmformulierung kann als runder, beliebig gerundeter, ovaler, ellipsenförmiger, dreieckiger, viereckiger, z.B. quadratischer oder rechteckiger, oder vieleckiger Film vorliegen. Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Filmformulierung quadratisch oder rechteckig.
Die erfindungsgemäße Filmformulierung kann eine glatte Oberfläche oder eine Oberfläche mit Erhebungen und/oder Vertiefungen aufweisen. Bevorzugt weist die Oberfläche der erfindungsgemäßen Filmformulierung ein regelmäßiges Muster aus Erhebungen und Vertiefungen auf, wie beispielsweise ein Wellenmuster oder ein Gittermuster.
Die Zerfallszeit der erfindungsgemäßen Filmformulierung in der Mundhöhle beträgt 1-100 Sekunden, bevorzugt 1-50 Sekunden, stärker bevorzugt 1-10 Sekunden.
In einer Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Filmformulierung auf einer Trägerfolie vorliegen.
Bevorzugt ist die Trägerfolie, auf der die erfindungsgemäße Filmformulierung vorliegt, eine Trägerfolie aus Polyethylen-Papier (PE-Papier), Polypropylen-Folie (PP-Folie) oder Polyethylenterephthalat-Folie (PET-Folie).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Filmformulierung zur oralen Applikation vorgesehen. ln einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Filmformulierung zur oralen Applikation ein nicht-mucoadhäsiver Film.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die erfindungsgemäße Filmformulierung in Sachet-Beutel verpackt. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch Sachet-Beutel mit einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Filmformulierungen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die erfindungsgemäße Filmformulierung in Mehrdosenbehältnisse verpackt. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch Mehrdosenbehältnisse mit mehreren der erfindungsgemäßen Filmformulierungen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Filmformulierung wird (werden) der (die) bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) in einem Lösungsmittel suspendiert oder gelöst. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ketone, etc. oder Wasser oder Gemische daraus verwendet werden.
Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Ethanol, Aceton und Ethanol/Wasser-Gemische oder Aceton/Wasser-Gemische.
Nach Zugabe eines oder mehrerer Filmbildners/Filmbilder, eines oder mehrerer Feuchthaltemittels/Feuchthaltemittel, dem Bittermasker, eines oder mehrerer Süßstoffs/Süßstoffe, wahlweise eines oder mehrerer Aromastoffs/Aromastoffe und ggf. eines oder mehrerer Geschmacksstoffs/Geschmacksstoffe, Farbstoffs/Farbstoffe, Konservierungsmittels/Konservierungs-mittel und/oder Füllstoffs/Füllstoffe wird die Mischung homogenisiert. Die Mischung wird mit Hilfe eines geeigneten Streichverfahrens auf ein Trägermaterial aufgestrichen. Als Trägermaterial kann beispielsweise PE-Papier, PP- oder PET-Folie eingesetzt werden. Das beschichtete Trägermaterial wird bei 30 bis 120 °C, bevorzugt bei 30 bis 70 °C getrocknet. Anschließend wird das beschichtete Trägermaterial zu flächenmäßig definierten, abgeteilten Filmen weiterverarbeitet. Dieses kann durch Stanzen, Schneiden oder Prägen erfolgen. Die Filme werden einzeln mit oder ohne Trägerfolie in Sachet-Beutel oder Mehrdosenbehältnisse verpackt. Vor der Einnahme wird die erfindungsgemäße arzneistoffhaltige Filmformulierung ggf. vom Trägermaterial abgezogen. ln einer Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Filmformulierung zur Verabreichung von Cetirizin bei allergischen Beschwerden, zur Verabreichung von Antimigränemitteln bei der (akuten) Behandlung von Migräneanfällen mit und ohne Aura und dergleichen oder zur Verabreichung von PDE-V-Hemmern bei der Behandlung von erektiler Dysfunktion verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Filmformulierung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Linderung von allergischen Beschwerden, für die Behandlung von Migräneanfällen mit und ohne Aura und dergleichen und zur Behandlung von erektiler Dysfunktion eingesetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der zuvor beschrieben speziellen Kombination aus einem Bittermasker, der ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) sowie mehrere monocyclische Monoterpene enthält, und einem oder mehreren Süßstoff(en) und wahlweise einem oder mehreren Aromastoff(en) zur Geschmacksmaskierung bitter schmeckender Substanzen und insbesondere zur Geschmacksmaskierung eines oder mehrerer bitter schmeckenden/r Arzneistoffs/Arzneistoffe oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der zuvor beschrieben speziellen Kombination aus einem Bittermasker, der ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) sowie mehrere monocyclische Monoterpene enthält, und einem oder mehreren Süßstoff(en) und wahlweise einem oder mehreren Aromastoff(en) zur Herstellung einer geschmacklich akzeptablen pharmazeutischen Filmformulierung bitter schmeckender Substanzen, insbesondere eines oder mehrerer bitter schmeckenden/r Arzneistoffs/Arzneistoffe oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Kombination aus pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, umfassend NaCI, Sucralose, Menthol und eine Mischung monocyclischer Monoterpene aus (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2- buten-1-οη, N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid, Menthyllactat, Mentholethylenglycolcarbonat und Mentholpropylenglycolcarbonat, zur Herstellung einer geschmacklich akzeptablen pharmazeutischen Filmformulierung wenigstens eines bitter schmeckenden Arzneistoffes oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon. Die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung umfasst insbesondere auch jegliche Kombinationen der für die einzelnen Merkmale der erfindungsgemäßen Filmformulierung jeweils beschriebenen Ausführungsformen und aller bevorzugten Ausführungsformen miteinander, d.h. die vorliegende Anmeldung offenbart z.B. auch eine erfindungsgemäße Filmformulierung umfassend
einen bitter schmeckenden Arzneistoff in einer Menge von 60 % G/G oder 75 % G/G, einen oder mehrere Filmbildner in einer Menge von 1-90 % G/G,
eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol als Feuchthaltemittel in einem Verhältnis von
1 : 1 ,5 in einer Menge von 2,5-5 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) in einer Menge von 1- 5 % G/G und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene in einer Gesamtmenge von 0,01-2% G/G,
einen Süßstoff in einer Menge von 2-6% G/G,
Pfefferminzaroma und Menthol in einer Gesamtmenge von 0,01-15 % G/G sowie ein(en) oder mehrere Geschmacksstoff(e), Konservierungsmittel, Farbstoff(e) und/oder Füllstoff(e) in einer Gesamtmenge von 4 bis 50 % G/G,
wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
Ebenso offenbart die vorliegende Anmeldung auch beliebige Kombinationen einzelner Merkmale der nachstehend beschriebenen Beispiele der erfindungsgemäßen Filmformulierung mit speziellen Ausführungsformen der einzelnen Merkmale der erfindungsgemäßen Filmformulierung gemäß der vorstehenden Beschreibung.
Soweit in der vorliegenden Anmeldung Zahlenbereiche offenbart sind, umfasst die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung nicht nur die jeweiligen Zahlenbereiche und ihre Endwerte als solche, sondern auch alle innerhalb der offenbarten Zahlenbereiche liegenden Zahlenwerte, d.h. alle Zwischenwerte solcher Zahlenbereiche, sowie sämtliche Kombinationen der Zwischenwerte verschiedener Zahlenbereiche. Mit dem Begriff „umfasst7„umfassend" im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Filmformulierung sind sowohl Formulierungen gemeint, die neben den aufgeführten Bestandteilen weitere Bestandteile enthalten können, als auch Formulierungen, die nur die aufgeführten Komponenten enthalten.
Das Gleiche gilt auch für den Begriff „enthält7„enthaltend", der im Allgemeinen offen zu verstehen ist, aber der in einer bevorzugten Variante auch die Möglichkeit beinhalten soll, dass die jeweiligen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Filmformulierungen nur die angegebenen Komponenten und keine weiteren Komponenten enthalten.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne dass der Umfang der Erfindung dadurch eingeschränkt wird.
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Angaben in % G/G auf das Trockengewicht der jeweiligen Filmformulierungen.
Beispiele
Herstellung
Beispiel 1
Zusammensetzung:
Bestandteil Menge [%]
Wirkstoff
Sildenafil-Citrat 66,90
Hilf Stoffe
Aerosil 1 ,00
Pfefferminz 6,00
Menthol 1 ,00
Sucralose 6,00
Contramarum forte* 1 ,50 HPC (Klucel EF) 9,50
NaCI 1 ,90
Glycerol 3,20
Sorbitol 1 ,00
Xylitol 1 ,50
Blaulack 0,50
100,00
Zugabe pro 1cm3
Lösungsmittel
Ansatz [mg]
Ethanol 96% 12,50
Gereinigtes Wasser 12,50
*enthält eine Mischung aus (Z)-1 -(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1 -yl)-2-buten-1-on, N-Ethyl-2-(isopropyl)- 5-methylcyclohexancarboxamid, Menthyl-Iactat, Mentholethylenglycolcarbonat und
Mentholpropylenglycolcarbonat
Herstellung der Beschichtungsmasse:
Lösung 1 : Aerosil, Pfefferminz, Menthol, Sucralose, Contramarum forte, Glycerol und Ethanol werden eingewogen und 10 Minuten gerührt. HPC wird gewogen und unter Rühren zu der erhaltenen Lösung gegeben. Anschließend wird das Sildenafil-Citrat eingewogen und zu der erhaltenen Lösung gegeben.
Lösung 2: Natriumchlorid, Sorbitol, Xylitol, Blaulack und Wasser werden in ein zweites Gefäß eingewogen und unter Rühren gelöst.
Die Lösung 2 wird anschließend zur Lösung 1 geben und bis zur Weiterverarbeitung weiter gerührt (mind. ca. 6 Stunden).
Beispiel 2
Zusammensetzung:
*enthält eine Mischung aus (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1-yl)-2-buten-1 -on, N-Ethyl-2-(isopropyl)-5- methylcyclohexancarboxamid, Menthyl-Iactat, Mentholethylenglycolcarbonat und
Mentholpropylenglycolcarbonat
Herstellung der Beschichtungsmasse:
Lösung 1 : Aerosil, Pfefferminz, Menthol, Sucralose, Contramarum forte, Glycerin 87% und Ethanol werden eingewogen und 10 Minuten gerührt. HPMC wird gewogen und unter Rühren zu der erhaltenen Lösung gegeben. Anschließend wird das Sildenafil-Citrat eingewogen und zu der erhaltenen Lösung gegeben.
Lösung 2: Natriumchlorid, Sorbitol, Xylitol, Blaulack und Wasser werden in ein zweites Gefäß eingewogen und unter Rühren gelöst.
Die Lösung 2 wird anschließend zur Lösung 1 geben und bis zur Weiterverarbeitung weiter gerührt (mind. ca. 6 Stunden).
Beispiel 3
Zusammensetzung:
*enthält eine Mischung aus (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1-yl)-2-buten-1 -on, N-Ethyl-2-(isopropyl)-5- methylcyclohexancarboxamid, Menthyl-Iactat, Mentholethylenglycolcarbonat und
Mentholpropylenglycolcarbonat
Herstellung der Beschichtungsmasse:
Lösung 1 : Menthol, Pfefferminzaroma und Ethanol werden eingewogen und gerührt bis das Menthol gelöst ist (ca. 3 min). Metolose 60SH 50 wird eingewogen und unter Rühren zu der erhaltenen Lösung gegeben. Lösung 2: Sucralose, Sorbitol, NaCI, Contramarum forte, Aerosil, Glycerin und Wasser werden eingewogen und unter Rühren gelöst (ca. 15 min). Die erhaltene Lösung bleibt milchig trüb.
Lösung 2 wird unter Rühren zur Lösung 1 gegeben.
Anschließend wird das Sildenafil-Citrat eingewogen und zu der erhaltenen Lösung gegeben und es wird über Nacht gerührt (mind. ca. 6 Stunden).
Beispiel 4
Zusammensetzung:
*enthält eine Mischung aus (Z)-1 -(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1 -yl)-2-buten-1-on, N-Ethyl-2-(isopropyl)- 5-methylcyclohexancarboxamid, Menthyl-Iactat, Mentholethylenglycolcarbonat und Mentholpropylenglycolcarbonat
Herstellung der Beschichtungsmasse:
Lösung 1 : MCC, Pfefferminz, Menthol, Sucralose, Contramarum forte, Dibutylsebacat und Aceton werden eingewogen und 10 Minuten gerührt. HPC wird eingewogen und unter Rühren zu der erhaltenen Lösung gegeben. Anschließend wird das Sildenafil-Citrat eingewogen und zu der erhaltenen Lösung gegeben. Lösung 2: Natriumchlorid, Farbstoff Blau und Wasser werden in ein zweites Gefäß eingewogen und unter Rühren gelöst.
Die Lösung 2 wird anschließend zur Lösung 1 geben und bis zur Weiterverarbeitung weiter gerührt (mind. ca. 6 Stunden).
Geschmacksmaskierung
Alle gemäß den Beispielen 1-4 hergestellten Filme zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Handhabbarkeit, einen raschen Zerfall im Mund sowie einen angenehmen Geschmack und eine sehr gute Maskierung des bitteren Geschmacks der jeweils enthaltenen Arzneistoffe aus.

Claims

Ansprüche
1. Pharmazeutische Filmformulierung, umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon,
- einen oder mehrere Filmbildner,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene sowie
- einen oder mehrere Süßstoff(e).
2. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß Anspruch 1 , die ferner ein oder mehrere Feuchthaltemittel und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e)enthält.
3. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der bitter schmeckende Arzneistoff ausgewählt ist aus Cetirizin, Sildenafil und Sumatriptan.
4. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die wenigstens zwei monocyclischen Monoterpene des Bittermaskers ausgewählt sind aus einer Verbindung der Formel (A)
(A) worin Ri und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellen und
R3 eine lineare oder verzweigte d_4-Alkyl- oder d.4-Alkoxygruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH-Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (B)
(B) worin
X O, NH oder CH2 darstellt,
Ri und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte d-4-Alkylgruppe darstellen und
R3 eine lineare oder verzweigte d.4-Alkylgruppe darstellt, die wahlweise mit einer OH- Gruppe substituiert sein kann; und/oder einer Verbindung der Formel (C)
(C) worin
Ri und R2 gleich sind und jeweils eine lineare oder verzweigte d-4-Alkylgruppe darstellen, R3 eine OH-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte C1_4-Alkylgruppe darstellt und
R4 eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Ci_4-Alkylgruppe darstellt und wahlweise mit einer OH-Gruppe substituiert sein kann.
5. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die monocyclischen Monoterpene des Bittermaskers eine Mischung sind, umfassend
(i) 1-(2,6,6-Trimethylcyclohexenyl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat.
6. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das eine oder die mehreren anorganischen und/oder organischen Salz(e) ausgewählt sind aus Natriumchlorid, Magnesiumchlorid, Ammoniumchlorid
Natriumascorbat, Calciumascorbat und Natriumeitrat.
7. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Bittermasker
a) ein oder mehrere Salz(e), ausgewählt aus Natriumchlorid, Magnesiumchlorid,
Ammoniumchlorid, Natriumascorbat, Calciumascorbat und Natriumeitrat, und
b) eine Mischung umfassend
(i) (Z)-1 -(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1 -yl)-2-buten-1 -on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
enthält.
8. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Bittermasker Natriumchlorid und eine Mischung umfassend
(i) (Z)-1 -(2,6,6-Trimethyl-1 -cyclohexen-1 -yl)-2-buten-1 -on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat; (iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
enthält.
9. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Ansprüche 2-8, worin das Feuchthaltemittel Sorbitol und/oder Xylitol umfasst.
10. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Ansprüche 2-9, worin das Feuchthaltemittel eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol in einem Verhältnis von 1 : 1 ,5 umfasst.
11. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der/die Süßstoff(e) ausgewählt ist/sind aus Saccharose, Sucralose, Aspartam oder Acesulfam-Kalium.
12. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Ansprüche 2-11 , worin der/die Aromastoff(e) ausgewählt ist/sind aus Grapefruitaroma, Pfefferminzöl, Pfefferminzaroma, Levomenthol, Menthol und/oder niedermolekularen organischen Säuren.
13. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Gehalt des/der bitter schmeckenden Arzneistoffs/Arzneistoffe zwischen 0, 1 und 75 % G/G, bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierung beträgt.
14. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß Anspruch 1 , umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff(e) oder pharmazeutisch akzeptablen Salze davon in einer Menge von mindestens 0, 1-75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner in einer Menge von 1-90 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) ein oder mehrere anorganische und/oder organische Salz(e) in einer Menge von 1-10 % G/G und
b) wenigstens zwei monocyclische Monoterpene in einer Gesamtmenge von 0,01- 10 % G/G und
einen oder mehrere Süßstoff(e) in einer Menge von 1-15 % G/G, wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
15. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß Anspruch 14, ferner umfassend ein oder mehrere Feuchthaltemittel in einer Menge von 1-10 % G/G und/oder einen oder mehrere Aromastoff(e) in einer Menge von 0,01-15 % G/G, wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
16. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der Ansprüche 2-13 und 15, umfassend
einen oder mehrere bitter schmeckende(n) Arzneistoff (e), ausgewählt aus Cetirizin, Sildenafil und Sumatriptan, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon in einer Menge von bis zu 75 % G/G,
einen oder mehrere Filmbildner, ausgewählt aus Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, in einer Menge von 9-20 % G/G,
eine Mischung aus Sorbitol und Xylitol in einem Verhältnis von 1 : 1 ,5 in einer Menge von 2,5-5 % G/G,
einen Bittermasker, enthaltend
a) NaCI in einer Menge von 1-2 % G/G und
b) (i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
in einer Gesamtmenge von 0,01-2 % G/G,
Sucralose in einer Menge von 2-6% G/G und
Pfefferminzaroma und Menthol in einer Gesamtmenge von 0,5-7 % G/G,
wobei die jeweiligen Mengenangaben auf das Trockengewicht der Filmformulierung bezogen sind.
17. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Filmformulierung ein nicht-mucoadhäsiver Film ist und dass der nicht-mucoadhäsive Film einschichtig ist.
18. Pharmazeutische Filmformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff 50-75% G/G Sildenafilcitrat bezogen auf das Trockengewicht der Filmformulierung enthält.
19. Verwendung einer Kombination aus pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, umfassend NaCI, Sucralose, Menthol und eine Mischung aus
(i) (Z)-1-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-buten-1-on;
(ii) N-Ethyl-2-(isopropyl)-5-methylcyclohexancarboxamid;
(iii) Menthyllactat;
(iv) Mentholethylenglycolcarbonat und
(v) Mentholpropylenglycolcarbonat
zur Herstellung einer geschmacklich akzeptablen pharmazeutischen Filmformulierung wenigstens eines bitter schmeckenden Arzneistoffes oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon.
EP11784961.2A 2010-10-28 2011-10-27 Orale pharmazeutische filmformulierung für bitter schmeckende arzneistoffe Withdrawn EP2632429A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010049708A DE102010049708A1 (de) 2010-10-28 2010-10-28 Orale pharmazeutische Filmformulierung für bitter schmeckende Arzneistoffe
PCT/EP2011/068813 WO2012055944A1 (de) 2010-10-28 2011-10-27 Orale pharmazeutische filmformulierung für bitter schmeckende arzneistoffe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2632429A1 true EP2632429A1 (de) 2013-09-04

Family

ID=44999743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP11784961.2A Withdrawn EP2632429A1 (de) 2010-10-28 2011-10-27 Orale pharmazeutische filmformulierung für bitter schmeckende arzneistoffe

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20130217697A1 (de)
EP (1) EP2632429A1 (de)
JP (1) JP6049624B2 (de)
BR (1) BR112013010043A2 (de)
DE (1) DE102010049708A1 (de)
WO (1) WO2012055944A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11179331B1 (en) 2020-04-21 2021-11-23 Cure Pharmaceutcai Holding Corp Oral soluble film containing sildenafil citrate

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010049708A1 (de) 2010-10-28 2012-05-03 Hexal Ag Orale pharmazeutische Filmformulierung für bitter schmeckende Arzneistoffe
WO2013129889A2 (ko) * 2012-02-28 2013-09-06 주식회사 서울제약 실데나필을 유효성분으로 함유하며 고미가 은폐된 고함량 속용필름
EP2730178B1 (de) * 2012-11-12 2020-08-26 Symrise AG Zubereitungen zur oralen Aufnahme
CN104739809B (zh) * 2013-12-30 2018-06-15 广州朗圣药业有限公司 能提供高载药量的水不溶性药物的膜剂及其制备方法
NO2723977T3 (de) * 2014-03-19 2018-03-10
EP3562475A4 (de) * 2016-12-27 2020-07-01 Zim Laboratories Limited Dünnschichtformulierungen von 4-diphenylmethyl-1-piperazinderivaten und deren salzen
JP7365409B2 (ja) 2018-06-28 2023-10-19 エイアールエックス エルエルシー 溶解性単位用量膜構造物を製造するための分配方法
JPWO2021235424A1 (de) * 2020-05-18 2021-11-25
WO2022106923A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1239349A (en) * 1983-10-10 1988-07-19 Eberhard F. Gottwald Pharmaceutical composition containing cimetidine
US5846557A (en) * 1996-03-20 1998-12-08 Cumberland Packing Corporation Chewing gum containing cough suppressing agent
US20030211136A1 (en) * 1998-09-25 2003-11-13 Neema Kulkarni Fast dissolving orally consumable films containing a sweetener
DE10207394B4 (de) 2002-02-21 2007-03-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Geschmacksmaskierte oblatenförmige Arzneizubereitung
WO2004019885A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Linguagen Corp. Fast dissolving film delivery of nucleotides that inhibit the unpleasant taste of bitter tasting medications
EP1583431A1 (de) 2002-11-14 2005-10-12 Givaudan SA Lebensmittelsäure enthaltende essbare folie
US20060024335A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Roger Stier E Oral compositions which mask the bitter taste of a bitter-tasting agent
US20060024425A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Wm. Wrigley Jr. Company Edible film compositions
WO2006072921A2 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Ranbaxy Laboratories Limited Sweetener composition of stevia extract and maltol and processes of preparation thereof
DE102005033943A1 (de) 2005-07-20 2007-02-22 Hexal Ag Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für ein Neuroleptikum
DE102005033942A1 (de) 2005-07-20 2007-02-22 Hexal Ag Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für Antiemetikum oder Antimigränemittel
US20070178123A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Deborah Levenson Flavor-enhancing compositions, method of manufacture, and methods of use
AU2007304425B2 (en) 2006-10-02 2013-12-05 Spepharma Ag Non-mucoadhesive film dosage forms
DE502008002360D1 (de) 2007-06-19 2011-03-03 Symrise Ag Aromakomposition zum Verringern oder Unterdrücken von unerwünschtem bitteren und adstringierenden Eindruck
US20090047330A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Ramesh Bangalore Oral fast dissolving films for erectile dysfunction bioactive agents
KR100905027B1 (ko) * 2007-10-03 2009-06-30 (주)씨엘팜 식용 필름
WO2009052421A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Innozen, Inc. Composition for administering an active ingredient and method for making and using the same
CN101574330A (zh) * 2009-06-12 2009-11-11 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 苯甲酸利扎曲普坦膜剂
DE102010049708A1 (de) 2010-10-28 2012-05-03 Hexal Ag Orale pharmazeutische Filmformulierung für bitter schmeckende Arzneistoffe

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *
See also references of WO2012055944A1 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11179331B1 (en) 2020-04-21 2021-11-23 Cure Pharmaceutcai Holding Corp Oral soluble film containing sildenafil citrate

Also Published As

Publication number Publication date
US9789112B2 (en) 2017-10-17
US20130217697A1 (en) 2013-08-22
DE102010049708A1 (de) 2012-05-03
JP2013540795A (ja) 2013-11-07
BR112013010043A2 (pt) 2019-09-24
US20160279134A1 (en) 2016-09-29
WO2012055944A1 (de) 2012-05-03
JP6049624B2 (ja) 2016-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2632429A1 (de) Orale pharmazeutische filmformulierung für bitter schmeckende arzneistoffe
EP1904029B1 (de) Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender film enthaltend olanzapin
EP1906917A2 (de) Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender film für antiemetikum oder antimigränemittel
DE69727386T2 (de) Geschmacksmaskierte flüssige suspensionen
DE202006018608U1 (de) Buprenorphin-Wafer zur Drogensubstitutionstherapie
DE102005058569B4 (de) Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
JP5177447B2 (ja) 速溶性及び可撓性を有するフィルム製剤
DE102005009240A1 (de) Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE10328942A1 (de) Transmukosale Darreichungsformen mit verminderter Schleimhautirritation
EP2632443B1 (de) Herstellung orodispersibler filme
DE10256775A1 (de) Filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE10038364A1 (de) Pharmazeutische, Ramipril enthaltende Brauseformulierung
WO2019101800A2 (de) Taschenförmige oral auflösende filme mit hoher wirkstoffbeladung
DE10338544B4 (de) Buccale Formulierungen des Galanthamins und deren Anwendungen
DE10354894A1 (de) Orale Formulierungen des Desoxypeganins und deren Anwendungen
EP3995137B1 (de) Oraler dünnfilm
DE102021105268A1 (de) Oraler Dünnfilm
WO2011138049A1 (de) Mucosaler film enthaltend zwei zuckeraustauschstoffe
DE10251963A1 (de) Transmucosale pharmazeutische Darreichungsform

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20130521

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

17Q First examination report despatched

Effective date: 20161020

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20181204