CN101849925B

CN101849925B - 苯甲酸利扎曲普坦膜剂

Info

Publication number: CN101849925B
Application number: CN2010101898127A
Authority: CN
Inventors: 陈芳; 侯惠民; 傅民; 龚忠; 蔡国强; 张晓红
Original assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Current assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Priority date: 2009-06-12
Filing date: 2010-05-19
Publication date: 2012-04-18
Anticipated expiration: 2030-05-19
Also published as: CN101849925A

Abstract

本发明公开了一种苯甲酸利扎曲普坦膜剂，包括如下重量百分比的组分：苯甲酸利扎曲普坦1～40％，高分子成膜材料40～98％，增塑剂0～20％，钛白粉0～3％，矫味剂1～30％；所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、聚氧乙烯、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上。本发明的膜剂溶出迅速、稳定性好、生物利用度高，能将药物直接释放到粘膜表面，快速吸收。使用方便，起效快，具有优良的生物有效性；顺应性好，受患者欢迎；成形性好，给药后可直接黏附于给药部位，不会分散，可保持原状持续释药，因而剂量准确；在生产过程中几无粉尘飞扬，可能解决劳动保护和环境污染问题。

Description

苯甲酸利扎曲普坦膜剂

技术领域

本发明涉及一种苯甲酸利扎曲普坦制剂。

背景技术

偏头痛是临床常见脑血管疾病，严重影响患者的日常生活及工作。流行病学调查显示，偏头痛在西方国家的发病率为10％，在我国的发病率为4.2～14.6％，女性发病率(18％)高于男性(6％)。

目前临床治疗偏头痛的药物包括：止痛药(如散利痛)、麦角胺类制剂(如美西麦角，双氢麦角，麦角胺)及5-HT1B/1D受体激动剂(曲坦类药物)等。止痛药及麦角胺类制剂为老药，虽可缓解偏头痛的症状，但两类药均具较严重的副作用，且专一性不强。

曲坦类药物是新一代治疗偏头痛的药物，1991年2月第一个曲坦类偏头痛治疗药舒马曲坦(sumatriptan)上市，该药选择性激动5-HT1B/1D受体，因其专一性强，疗效明确，已成为偏头痛急性发作时的一线治疗药物，对于服用以往抗偏头痛药物无效及不能使用的患者，均可使用曲坦类药物进行治疗。

苯甲酸利扎曲普坦(rizatriptan benzoate，Maxalt)是一种用于有/无先兆偏头痛发作的急性治疗药物，为第二代曲坦类抗偏头痛药物。苯甲酸利扎曲普坦对人5-HT1B和5-HT1D具有高度亲和力，对其他5-HT1和5-HT7受体亲和力较低，对5-HT2、5-HT3、肾上腺素、DA、组胺、胆碱或BZ受体无明显活性。苯甲酸利扎曲普坦激动偏头痛发作时扩张的脑外、颅内血管以及三叉神经末梢上的5-HT1B/1D，导致颅内血管收缩，抑制三叉神经疼痛通路中神经肽的释放和传递，而发挥其治疗偏头痛作用。对脑膜中动脉血管收缩力强，而对冠状动脉的收缩作用弱，与舒马曲坦相比较作用更强，选择性更高，副作用明显减少。

美国FDA批准上市的苯甲酸利扎曲普坦品种有片剂(规格5mg和10mg)和口崩片(规格5mg和10mg)。国内上市的有片剂(规格5mg)和胶囊(规格5mg)；申报临床的品种有分散片、颗粒、咀嚼片和口崩片等。对于偏头痛患者而言，总希望在第一时刻得到治疗；而且据报道，口服苯甲酸利扎曲普坦片的生物利用度仅为45％，因而急需一种快速起效、生物利用度高的制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯甲酸利扎曲普坦膜剂，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，包括如下重量百分比的组分：

苯甲酸利扎曲普坦 1～40％

高分子成膜材料 40～98％

增塑剂 0～20％

钛白粉 0～3％

矫味剂 1～30％

上述组分含量的百分比之和为100％；

所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、聚氧乙烯(PEO)、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上；优选HPMC、PVA或PEO。

所述增塑剂包括PEG、丙三醇或吐温80中的一种以上；

所述矫味剂包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸等中的一种以上；

所述甜味剂如蔗糖、木糖醇、叶甘素、甘草酯苷、甜叶菊苷、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜或甜蜜素等；

所述酸味剂如柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸或甘氨酸等；

所述芳香剂如桉树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香兰素等；

所述树胶高分子材料如黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶、阿拉伯树胶等；

优选的还包括其它辅料，所述其它辅料包括色素、抗氧剂或防腐剂等中的一种以上；

优选的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，包括如下重量百分比的组分：

苯甲酸利扎曲普坦 1～40％

高分子成膜材料 40～98％

增塑剂 0～20％

钛白粉 0～3％

矫味剂 1～30％

其它辅料 0～1％

上述组分含量的百分比之和为100％。

苯甲酸利扎曲普坦 5～30％

高分子成膜材料 46～90％

增塑剂 0～15％

钛白粉 0～2％

矫味剂 2～20％

其它辅料 0～0.1％

上述组分含量的百分比之和为100％。

优选的，包括如下重量百分比的组分：

苯甲酸利扎曲普坦 9～20％

高分子成膜材料 46～80％

增塑剂 2～15％

钛白粉 0～2％

矫味剂 8～20％

其它辅料 0.01～0.1％

上述组分含量的百分比之和为100％。

发明人发现，高分子成膜材料与增塑剂的配伍是有选择性的，如以HPMC和PVA为高分子成膜材料，必须加入一定量的增塑剂才能保证膜的强度和柔韧性，通常增塑剂的比例不低于处方总量的2％，否则膜较脆，易裂易碎；但增塑剂的比例不宜超过20％，否则制得的膜会过于柔软，制备时不易脱模、切割和包装。HPMC可以PEG、丙三醇及吐温80中的一种或一种以上为增塑剂；其中PEG的用量一般为处方总量的2～10％，优选为5％；丙三醇的用量一般为处方总量的2～20％，吐温80的用量一般为处方总量的2～5％；丙三醇与吐温80配合使用时，效果更佳。PVA以丙三醇为增塑剂时成膜性能最佳，且溶出较快。以PEO为高分子成膜材料，则不能加入上述增塑剂，加入PEG、丙三醇或吐温80后，反而降低了膜的机械性能。

苯甲酸利扎曲普坦 9～30％

HPMC 56～80％

PEG 2～10％

钛白粉 0～3％

矫味剂 2～20％

其它辅料 0.01～0.1％

上述组分含量的百分比之和为100％。

苯甲酸利扎曲普坦 10～20％

HPMC 56～80％

丙三醇 2～20％

钛白粉 0～2％

矫味剂 8～20％

上述组分含量的百分比之和为100％。

苯甲酸利扎曲普坦 10～20％

HPMC 56～80％

吐温80 2～5％

钛白粉 0～2％

矫味剂 8～20％

上述组分含量的百分比之和为100％。

苯甲酸利扎曲普坦 10～20％

HPMC 56～80％

丙三醇 1～15％

吐温80 1～5％

钛白粉 0～2％

矫味剂 8～20％

上述组分含量的百分比之和为100％。

苯甲酸利扎曲普坦 10～20％

PVA 46～80％

丙三醇 2～20％

钛白粉 0～2％

矫味剂 8～20％

上述组分含量的百分比之和为100％。

优选的，所述膜剂表面具有花纹。

本发明所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将苯甲酸利扎曲普坦、增塑剂加入重量浓度为10％～35％的高分子成膜材料水溶液中，分散；

(2)然后加入钛白粉和矫味剂，分散；若溶液中产生气泡，则放置过夜真空脱泡；

(3)然后将上述的溶液展延于不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上剥离，密封包装即得。

优选的，在步骤(1)中，还可加入其它辅料；若处方中有难溶于水的成分，则溶解于乙醇等亲水性溶剂，再添加至高分子成膜材料水溶液中。

所述分散方法为常规的，如搅拌分散、采用剪切乳化搅拌机等装置高速搅拌分散等，对于本领域的人员而言，是容易选择的。

本发明所采用的试验方法：

(1)溶化时限取膜剂6片，各剪取成1cm×1cm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法(中国药典2005年版二部附录XA)检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。

(2)溶出度试验

取膜剂6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)装置，以100ml水为溶出介质，转速为每分钟150转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经10秒、20秒、30秒、1分钟、2分钟、3分钟、5分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)测定吸收度并计算每片的溶出量。

本发明的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，可用于治疗偏头痛疾病，并可粘附在口腔中，通过口腔粘膜吸收的方法施加与需要治疗的患者，使用方法如下：打开包装，取出膜剂，放入口中即可。以利扎曲普坦计，剂量一般为5mg/次，每次用药的时间间隔至少为2小时，一日最高剂量不得超过30mg(6片)。具体可根据病人的病情等由医师决定。

本发明通过对各种不同规格的药物辅料的性能的考察，从众多药用辅料中摸索选择了成膜性能好、可以迅速溶解、不易吸潮且化学性质稳定的辅料，本发明将制得的光滑膜剂用压花辊压制花纹，增加膜剂的表面积，加快药物的溶出速率，进一步达到速释的目的。并可根据需要设计不同花样的压花辊，压制各种花纹，提高产品的美感，或加强防伪、保护商标。

本发明呈薄膜状，采用单剂量包装，外形美观，携带方便；服用简单，不需饮水即可服用，适用于吞咽困难的老人和儿童；并且吸收速度快，生物利用度高，疗效好；生产工艺简单，生产成本低，产品附加值高。

本发明的苯甲酸利扎曲普坦膜剂溶出迅速、稳定性好、生物利用度高，口腔膜剂薄而软，能将药物直接释放到粘膜表面，快速吸收。口腔速释膜剂使用方便，起效快，具有优良的生物有效性；顺应性好，受患者欢迎；成形性好，给药后可直接黏附于给药部位，不会分散，可保持原状持续释药，因而剂量准确；在生产过程中几无粉尘飞扬，可能解决劳动保护和环境污染问题。

附图说明

图1为溶出度曲线。

图2为体外透猪口腔粘膜试验。

具体实施方式

处方量均为100g。实施例1的处方量为1360片，实施例2的处方量为4080片，实施例3的处方量为2720片，实施例4的处方量为680片。

实施例1

处方：

苯甲酸利扎曲普坦 10g

HPMC 56g

甘油 10g

吐温-80 2g

钛白粉 2g

阿斯巴坦 20g

制备方法：

取HPMC加蒸馏水300ml溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入苯甲酸利扎曲普坦、甘油、吐温-80，搅拌使溶解。再取已经磨细的二氧化钛和阿斯巴坦加入浆中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，60℃干燥，采用压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。

实施例2

苯甲酸利扎曲普坦 30g

HPMC 59.9g

PEG400 5g

钛白粉 3g

安赛蜜 2g

日落黄60 0.1g

取HPMC加蒸馏水300ml溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入苯甲酸利扎曲普坦、PEG 400、安赛蜜和日落黄60，搅拌使溶解。再取已经磨细的二氧化钛加入浆中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，60℃干燥，采用压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。

实施例3

苯甲酸利扎曲普坦 20g

PVA 46g

甘油 15g

钛白粉 1g

糖精钠 15g

柠檬酸 2g

L-薄荷醇 1g

取PVA加蒸馏水100ml溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入苯甲酸利扎曲普坦、甘油、糖精钠和柠檬酸，搅拌使溶解。L-薄荷醇溶解于乙醇中，添加至成膜用浆液中。再取已经磨细的二氧化钛加入浆中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，60℃干燥，采用压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。

实施例4

苯甲酸利扎曲普坦 5g

PEO 90g

甜叶菊苷 5g

取PEO加蒸馏水500ml溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入苯甲酸利扎曲普坦，搅拌使溶解。再取已经磨细的甜叶菊苷加入浆中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，60℃干燥，采用压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。

实施例5

采用上述的溶化时限规定的方法进行试验，实施例1～4的溶化时限分别为60±10s、50±10s、30±5s、45±5s。溶出度曲线如图1所示，四个处方在1分钟内均溶出约90％以上。

实施例6

拉伸性能测试(采用实施例1的膜剂)

取未经切割的苯甲酸利扎曲普坦膜剂适量，裁取150mm×15mm尺寸的试样5个，试样边缘须平滑、无缺口和损伤。将试样在(23±2)℃、(50±5)％相对湿度环境中放置4小时以上，并在此条件下进行拉伸性能测试。

用上、下两侧面为平面的精度为0.001mm的量具测量试样厚度，每个试样的厚度应测量三点，取算术平均值。将试样置于万能试验机的两夹具中，使试样纵轴与上、下夹具中心连线相重合，夹具松紧适宜，以防止试样滑脱或在夹具中断裂，两夹具的间距为60mm。以100±10mm/min的速度开动试验机，试样断裂后，读取拉伸强度和断裂伸长率。测试结果见表1。

实施例7

体外透猪口腔粘膜试验(采用实施例1和实施例3的膜剂)

从刚宰杀的猪头中立即取下颊腔部位，小心剥取口腔粘膜，用生理盐水冲洗1～2次，恒温(37±1)℃备用。

采用Franz立式扩散池进行体外猪口腔粘膜透过试验。用扩散池将猪口腔粘膜夹紧固定，光滑的粘膜外层朝向供给池，有褶皱的粘膜内层朝向接收池。水浴温度(37±1)℃，搅拌速度500rpm，透粘膜面积0.785cm²，接收池体积1.5ml，接收液为生理盐水溶液。

将苯甲酸利扎曲普坦膜剂置于猪口腔粘膜上，定时取样1ml，并补充37℃恒温的空白接收液。样品采用高效液相色谱法进行分析。结果见图2。

实施例8

增塑剂对HPMC成膜性能的影响

	处方1(％)重量	处方2(％)重量	处方3(％)重量	处方4(％)重量	处方5(％)重量
						苯甲酸利扎曲普坦	10	10	10	10	10
HPMC	80	75	75	75	75
						丙三醇	-	5	-	-	2.5
PEG	-	-	5	-	-
						吐温80	-	-		5	2.5
木糖醇	10	10	10	10	10
						厚度(mm)	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
拉伸强度(MPa)	35.68	48.11	43.29	40.77	50.16
						断裂伸长率(％)	6.55	10.32	8.22	7.78	10.86

丙三醇、PEG和吐温80的加入，均能增强HPMC膜的强度和柔韧性。其中丙三醇与吐温80配合使用时，效果最佳。

实施例9

增塑剂对PEO成膜性能的影响

	处方1(％)重量	处方2(％)重量	处方3(％)重量	处方4(％)重量
					苯甲酸利扎曲普坦	10	10	10	10
PEO	80	75	75	75
					丙三醇	-	5	-	-
PEG	-	-	5
					吐温80	-	-		5
木糖醇	10	10	10	10
					厚度(mm)	0.10	0.10	0.10	0.10
拉伸强度(MPa)	10.53	8.02	6.14	5.37
					断裂伸长率(％)	14.38	10.24	6.35	5.29

丙三醇、PEG和吐温80的加入，均降低了PEO膜的断裂伸长率和强度。因而以PEO为高分子成膜材料，不应加入PEG、丙三醇或吐温80。

实施例10

增塑剂的比例对HPMC成膜性能的影响

	处方1(％)重量	处方2(％)重量	处方3(％)重量	处方4(％)重量	处方5(％)重量	处方6(％)重量
							苯甲酸利扎曲普坦	10	10	10	10	10	10
HPMC	78	75	60	78	75	70
							丙三醇	2	5	20	-	-	-
PEG	-	-	-	2	5	10
							木糖醇	10	10	10	10	10	10
厚度(mm)	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
							拉伸强度(MPa)	39.45	48.11	50.36	40.46	44.29	45.25
断裂伸长率(％)	8.43	10.32	11.26	7.56	8.22	9.62

实施例11

增塑剂的比例对PVA成膜性能的影响

	处方1(％)重量	处方2(％)重量	处方3(％)重量
				苯甲酸利扎曲普坦	20	20	20
PVA	68	65	50
				丙三醇	2	5	20
甜蜜素	10	10	10
				厚度(mm)	0.08	0.08	0.08
拉伸强度(MPa)	30.89	35.22	38.85
				断裂伸长率(％)	7.62	9.24	10.67

Claims

1.一种苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

所述其它辅料为色素、抗氧剂或防腐剂中的一种以上；

上述组分含量的百分比之和为100％。

2.一种苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

上述组分含量的百分比之和为100％。

3.一种苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

上述组分含量的百分比之和为100％。

4.一种苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

上述组分含量的百分比之和为100％。

5.根据权利要求1～4任一项所述的苯甲酸利扎曲普坦膜剂，其特征在于，所述膜剂表面具有花纹。