CN1842317A - 用于穿过口腔粘膜递送5－ht激动剂的组合物及其用法 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5－羟色胺(5－HT)激动剂的新型组合物。具体地，本发明组合物中的缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，从而促进5－HT激动剂从其离子化形式向非离子化形式的基本上完全的转化。因此，5－HT激动剂的剂量被口腔粘膜迅速和有效地吸收。此外，经口腔粘膜递送5－HT激动剂有利地避免了药物的肝脏首过效应并避免药物在胃肠道内的酶促降解。本发明还提供了使用本发明的组合物治疗偏头痛的方法。

Description

用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物及其用法

相关申请的交叉引用

本申请要求2003年8月21日提交的USSN 10/646,659和2004年8月3日提交的USSN 60/598,672(代理卷号022205-000310US)的优先权，各公开被并入本文作为参考。

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无

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无

背景技术

尽管存在各种各样的剂型，但最受患者欢迎并最常使用的是口服给药的固体剂型。这些剂型通常是制成用于吞咽的片剂、胶囊、或液体的药物。然而，口服给药具有一些缺点，诸如药物在肝脏首过效应期间、在胃肠道内酶促降解期间、和在吸收期间的损失。这些药物损失不仅增加药物应答的变化性，而且通常需要药物以大于初始剂量被提供。另外，因为药物必须通过胃肠系统以进入血液，因此达到疗效的时间相当长，通常为约45分钟或更长。

因此，致力于其它给药途径的研究，包括对那些经粘膜运输的给药途径的研究。对于各种粘膜(如口、直肠、阴道、眼、鼻等)，经由口腔中粘膜的给药对于患者的耐受性最好。除了避免常规口服给药所具有的问题之外，经口腔粘膜给药由于口腔粘膜自身的性质而具有一些其它优点。例如，口腔粘膜血管高度分布并具有大量的淋巴引流部位。

通常，口腔粘膜可分成五个主要区域：口的底部(舌下)、面颊(口颊)、牙龈(齿龈)、口的上部(上颚)、以及唇的里层。这些区域根据其解剖学、药物渗透性、和对药物的生理学应答的不同而彼此不同。例如，关于渗透性，舌下的渗透性优于口颊，口颊的渗透性又优于上颚。所述渗透性通常基于这些粘膜的相对厚度和角质化程度，舌下粘膜相对较薄并且无角质化，颊粘膜相对较厚并且无角质化，而上颚粘膜厚度居中并且有角质化。

除了各种粘膜的渗透性不同之外，要递送的药物的性质也影响药物递送的程度。分子穿过任何粘膜的能力根据其大小、液体溶解性、离子化程度、及其它因素的不同而不同。

针对药物的经粘膜递送研究了药物的离子化程度。离子化随着解离常数、分子的pKa值、以及分子周围环境的pH的不同而不同。在药物的非离子化形式中，药物具有足够的亲脂性，可经由被动扩散穿过粘膜。实际上，根据pH分配假说，只有非离子化的、非极性的药物才会透过脂质膜。

在平衡状态中，膜两侧非离子化形式的药物的浓度相等。当浓度梯度驱动被动扩散时，非离子化形式药物的百分数增加，相应地增加药物经粘膜的吸收。当药物100％为非离子化形式时，认为其达到最大的经粘膜吸收。类似地，经粘膜吸收随着离子化程度的增加而降低。因此，可通过改变唾液的pH值影响药物经口腔粘膜的吸收。

一些已知的经粘膜剂型使用了单一缓冲剂，用于改变唾液和颊粘膜周围组织的pH。然而，这些单一缓冲剂通常与酸或碱反应，得到的最终pH随着使用者唾液的初始pH的不同而不同。用于获得最终pH的缓冲剂随着使用者唾液的初始pH的不同而不同，导致很大的变化性。不能精确地预测离子化程度以及由此的经粘膜吸收。这在当计算精确剂量、使患者应答的变化性最小化、以及向管理当局提供药物期间保持恒定性等方面造成了问题。另外，单一缓冲剂通常不能在最佳吸收时间段内维持给定的pH。虽然本领域的技术人员已经公开了多于一种缓冲剂的使用，但是仅仅通过加入这些额外的缓冲剂不能容易地克服上述问题，所述缓冲剂可能对于口腔粘膜是不安全的并且引起不可逆的损害。因此，迄今为止，尚未阐述能够不受初始pH的支配而达到并保持最终pH以增加经粘膜吸收的缓冲体系。

类似地，迄今为止尚未阐述在最短时间段内促进药物从离子化形式向非离子化形式的基本上完全转化的缓冲体系，这对于实际上药物剂量全部穿过口腔粘膜得以迅速给药是关键性的。先前剂型由于药物从其载体释放的速率的变化性很大，因此在给药方面的变化性很大。也就是说，药物在先前所述的咀嚼胶或锭剂中的释放速率在很大程度上取决于使用者的咀嚼和吮吸。由使用者导致的这些速率的变化性进一步增加了预测药物最终进入系统循环的难度。另外，药物从咀嚼胶的释放速率进一步依赖于药物从胶基(gum base)释放的能力。通常，胶基强烈粘着药物，使得部分药物不被吸收。

因此，本领域需要用于穿过口腔粘膜递送治疗剂的含有缓冲体系的组合物，所述缓冲体系促进药物以安全和稳定的方式被吸收。类似地，本领域需要用于穿过口腔粘膜递送治疗剂的含有缓冲体系的组合物，所述缓冲体系独立于初始pH而产生最终pH，并在给定时间段内维持该最终pH。另外，本领域需要能够迅速促进治疗剂从其离子化形式向非离子化形式基本上完全转变的组合物。本发明满足了这些需求。

发明内容

本发明提供了用于穿过口腔粘膜递送5-羟色胺(5-HT)激动剂的新型组合物。特别地，本发明组合物中的缓冲体系使唾液的pH增加超过约9.9，因此促进5-HT激动剂从其离子化形式向非离子化形式的基本上完全的转变。结果，5-HT激动剂的剂量迅速并有效地被口腔粘膜吸收。另外，经口腔粘膜递送5-HT激动剂有利地避免了药物的肝脏首过效应并避免了药物在胃肠道内的酶促降解。本发明还提供了使用本发明的组合物用于治疗偏头痛的方法。

因此，在一个方面，本发明提供了用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐和金属氧化物的三元缓冲体系，

其中三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

在另一个方面，本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的三元缓冲体系，

其中三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

仍然在另一个方面，本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和两种或多种缓冲剂的缓冲体系，所述缓冲剂选自下组中：金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐，

其中缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

在另一方面，本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和金属氧化物的二元缓冲体系，

其中二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

另一方面，本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的二元缓冲体系，

其中二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

在另一个方面，本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括金属氧化物，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的二元缓冲体系，

其中二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

仍然在另一个方面，本发明提供治疗有需要的主体的偏头痛的方法，该方法包括：

对主体给用包括治疗有效量的5-HT激动剂或其可药用盐、载体、和三元缓冲体系的组合物，所述三元缓冲体系包括碳酸盐、碳酸氢盐和金属氧化物，其中三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

本发明的其它目的、特点和优点通过以下详细说明和附图，对于本领域技术人员来说是显而易见的。

附图说明

图1表示制剂A(25mg的口颊琥珀酸舒马普坦溶液)和制剂B(25mg Imitrex口服片)的时间-平均血浆浓度曲线。

图2表示本发明的9mg和12.5mg的舌下舒马普坦组合物的pH稳定性。

发明详述

1.定义

如本文中使用的，除非另外说明，以下术语具有以下含义。

术语“偏头痛”是指特征为锐痛并经常伴有如恶心、呕吐、对光和/或声音敏感、鼻塞或流涕、流泪、头晕、情绪改变、触摸痛(allodynia)、和视力障碍的症状的剧痛的、跳痛的、通常为单侧的头痛。偏头痛通常复发头痛，并且大多数偏头痛患者(即，主体)一个月经历至少一次偏头痛发病。偏头痛可以在任何时候发生，如果不经治疗，可持续约4小时到约3天。本领域技术人员应该知道偏头痛的症状不仅随主体的不同而不同，而且可以在给定主体的不同偏头痛发病之间有所不同。偏头痛疼痛的强度为重度疼痛和剧痛，并且可以影响头两侧的任一侧以及其它区域如颈的后部、脸、眼睛、和窦。适合用本发明组合物治疗的偏头痛类型包括但不限于无先兆性偏头痛和先兆性偏头痛。术语“无先兆性偏头痛”是指最普通的偏头痛类型，其包括通常伴有对光和/或声音敏感的剧痛的、跳痛的头痛。术语“先兆性偏头痛”是指先出现先兆的偏头痛类型。

如本文中使用的，术语“先兆”是指一些偏头痛患者在偏头痛发病之前发生的视力障碍。先兆通常在即将发生偏头痛之前逐渐形成并持续少于约一小时。通常，在患有偏头痛的主体中，每10名中有3名在偏头痛发病之前经历先兆。先兆伴随有以下症状，其包括但不限于视觉变化如视野狭隘、盲点、视力模糊、看见闪光、看见锯齿形线、看见斑点、和聚焦困难；感觉或运动改变，如一侧或两侧的嘴唇、脸、或手的麻木或刺痛感、和一侧或两侧的臂和/或腿的虚弱；和讲话或语言变化如不能理解措词、失语、和不能正常谈话。

在本文中可互换使用的术语“治疗剂”和“药物”是指具有药学、药理学、心理学(psychosomatic)、或治疗学作用的物质。优选地，治疗剂或药物为5-羟色胺(5-HT)激动剂。用于本发明中的适当的5-HT激动剂包括但不限于下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、F 11356、其可药用盐、及其组合。在特别优选的实施方案中，5-HT激动剂为所有适当剂型形式的舒马普坦。在本发明的其它实施方案中，治疗剂或药物为5-HT激动剂和5-HT拮抗剂的组合。用于本发明中的适当的5-HT拮抗剂包括但不限于下组中：昂丹司琼、帕洛诺司琼、托烷司琼、来立司琼、阿洛司琼、格拉司琼、多拉司琼、波奈司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、伊他司琼、扎考必利、西来司琼，和任何其它包含咪唑、唑、噻唑、吡唑、3-吡咯啉、或吡咯烷基团的5-HT拮抗剂。在本发明的其它实施方案中，治疗剂或药物为5-HT激动剂和非甾体抗炎药(NSAID)的组合。用于本发明中的适当的NSAID包括但不限于传统的NSAID如阿司匹林(即乙酰水杨酸)、布洛芬、氟比洛芬、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、萘丁美酮、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、和托美丁；选择性的环加氧酶抑制剂如塞来考昔、罗非昔布、和伐地考昔；及其组合。

术语“治疗有效量”是指能够在有需要的主体中实现疗效的5-HT激动剂的量。例如，5-HT激动剂的治疗有效量可为能够预防或缓解与偏头痛或集束性头痛有关的一种或多种症状的量。

术语“生物利用率”是指药物被吸收或可被体内治疗部位利用的速率和/或程度。

如本文中使用的，术语“5-HT激动剂从其离子化形式向非离子化形式的基本上完全的转化”是指5-HT激动剂从其离子化形式向其非离子化形式的大于约50％的转化。例如，缓冲体系可促成5-HT激动剂从其离子化形式向其非离子化形式的至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或99％的转化。在一些实施方案中，转化在给药后的约10分钟内发生。

术语“给药”是指将本发明的组合物给用到口腔的粘膜(即，口腔粘膜)。口腔粘膜中适当的给药部位的例子包括但不限于口底部的粘膜(舌下粘膜)、面颊的粘膜(颊粘膜)、牙龈的粘膜(齿龈粘膜)、口上部的粘膜(上颚粘膜)、以及唇的里层的粘膜、及其组合。优选地，将本发明的组合物给用到舌下粘膜、颊粘膜、或其组合。

II.概述

本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的新型组合物。具体地，本发明组合物中的缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，从而促进5-HT激动剂从其离子化形式向非离子化形式的基本上完全的转化。此外，穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂有利地避免了药物通过肝脏的首过效应并避免药物在胃肠道内的酶促降解。因而，5-HT激动剂比常规的口服(即，片剂)给药在显著更短的时间内并且以显著更高的浓度到达系统循环。还提供了使用本发明的组合物治疗偏头痛的方法。

本发明基于以下令人惊讶的发现：向缓冲体系中加入氧化物组分如氧化镁非常有利于：(a)增加增唾液的pH到大于约9.9或更高，而与初始pH无关；(b)降低存在于缓冲体系中的碳酸盐组分的腐蚀性；(c)作为辅助粘合剂，从而消除对硬脂酸的需要；和(d)降低用于产生理想pH所需的碳酸盐组分的量。虽然不试图束缚于任何特定理论，据信氧化物组分(如氧化镁和氧化铝)起到作为细胞保护剂(cytoprotective agent)的作用，保护细胞使其免受缓冲的组合物中存在的碳酸盐和碳酸氢盐组分的高pH的破坏。

III.实施方案的描述

在一个方面，本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐和金属氧化物的三元缓冲体系，

其中三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

在一个实施方案中，三元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11的pH，例如约9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0，而与唾液的初始pH无关。在另一个实施方案中，5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。在一些实施方案中，舒马普坦为优选的5-HT激动剂。在某些情况中，组合物进一步包括5-HT拮抗剂。在某些其它的情况中，组合物进一步包括非甾体抗炎药(NSAID)。在另一个实施方案中，碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铵、和碳酸镁构成的组中。在另一个实施方案中，碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢铵、和碳酸氢镁构成的祖中。在另一个实施方案中，金属氧化物为无定形的氧化镁或氧化铝。在优选的实施方案中，三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠、和无定形氧化镁。在另一个优选的实施方案中，碳酸氢钠为涂有干燥剂的碳酸氢钠。

在另一个实施方案中，本发明的组合物为选自下组中的剂型：锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片如慢溶片(slow-dissolving tablet)或速溶片。优选地，组合物为锭剂或溶解片。在以下实施例中提供对包含5-HT激动剂的锭剂、咀嚼胶、和速溶片组合物的说明。

在优选的实施方案中，5-HT激动剂穿过选自舌下粘膜、颊粘膜、及其组合构成组中的口腔粘膜递送。优选地，组合物经舌下给药，使得5-HT激动剂穿过舌下粘膜递送。

在另一个实施方案中，载体通常为固体、半固体、或液体如粘合剂、胶基、或其组合。用于本发明组合物中的适当的粘合剂包括但不限于糖醇(sugar alcohol)，如甘露醇、山梨醇、和木糖醇；糖，如乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、和糖粉；其它物质如肌醇、糖蜜、麦芽糖糊精、淀粉、纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、金合欢胶、瓜尔胶、黄蓍胶、海藻酸盐、爱尔兰苔的提取物、panwar gum、印度树胶、isapol husks的粘液、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸(如Carbopol)、硅酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、氯化钠、聚乙二醇；及其组合。用于本发明组合物中的适当的胶基包括例如选自本领域中已知的多种不溶于水和不溶于唾液的胶基原料的材料。在某些情况中，胶基包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。用于胶基的适当的疏水性和亲水性聚合物的非限制性例子包括天然和合成的聚合物如弹性体、橡胶、及其组合。适当的天然聚合物的例子包括但不限于植物来源的物质如糖胶树胶、节路顿胶、杜仲胶、crown gum、及其组合。适当的合成聚合物的例子包括弹性体如丁二烯-苯乙烯共聚物、异丁烯和异戊二烯共聚物(如，“丁基橡胶”)、聚乙烯、聚异丁烯、聚乙烯酯(如聚乙酸乙烯酯和聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)、及其组合。在其它情况中，胶基包括丁基橡胶(即异丁烯和异戊二烯共聚物)、聚异丁烯、和非必要的聚乙酸乙烯酯(如分子量为约12,000的聚乙酸乙烯酯)的混合物。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含甜味剂、调味剂、保护剂、增塑剂、蜡、弹性体溶剂、填料材料、防腐剂、或其组合。在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含润滑剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂、助悬剂、着色剂、崩解剂、或其组合。在优选的实施方案中，本文所述组合物中药物的平均粒度与典型的约75到约100微米的平均药物粒度相比为约20微米。在另一个优选的实施方案中，本文所述组合物中药物的平均粒度小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，5-HT激动剂为舒马普坦，三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠、和无定形氧化镁。优选这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂(candy)、或溶解片形式的剂型。因此，在舌下给药时，舒马普坦经舌下粘膜递送。优选地，碳酸氢钠为涂有干燥剂的碳酸氢钠。在某些情况中，优选无定形氧化镁的重量百分数大于或等于碳酸钠和碳酸氢钠的组合的、或单独的重量百分数。在某些其它情况中，使用的无定形氧化镁的重量百分数小于碳酸钠和碳酸氢钠的组合的、或单独的重量百分数，为例如约0.1％到约10％。

在某些情况中，组合物包括约2.5到约4.5重量％的舒马普坦；约4.0到约7.0重量％的碳酸钠；约8.0到约12.0重量％的涂有干燥剂的碳酸氢钠；和约20到约30重量％的无定形氧化镁。在优选实施方案中，组合物包括约3.5重量％的舒马普坦；约5.5重量％的碳酸钠；约9.0重量％的涂有干燥剂的碳酸氢钠；和约25重量％的无定形氧化镁。

在另一个方面，本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的三元缓冲体系，

其中三元缓冲体系增加唾液的pH到大于9.9，而与唾液的初始pH无关。

在一个实施方案中，三元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11的pH，而与唾液的初始pH无关。用于本发明中的适当的5-HT激动剂如上所述。用于本发明的三元缓冲体系的适当的碳酸盐和碳酸氢盐也如上所述。在某些情况中，组合物进一步包括5-HT拮抗剂。在某些其它情况中，组合物进一步包括NSAID。

适当的柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐包括但不限于本领域中已知的柠檬酸、磷酸、或硼酸的任何盐。例如，在一些实施方案中，柠檬酸盐选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、和柠檬酸铵构成的组中。在其它实施方案中，磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸四氢镁、磷酸氢镁、磷酸二氢铵、和磷酸氢二铵构成的组中。在其它实施方案中，硼酸盐选自硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、和硼酸铵构成的组中。在某些情况中，三元缓冲体系包括碳酸盐、碳酸氢盐、和柠檬酸盐。在某些其它情况中，三元缓冲体系包括碳酸盐、碳酸氢盐、和磷酸盐。在另一些情况中，三元缓冲体系包括碳酸盐、碳酸氢盐、和硼酸盐。

在另一个实施方案中，本发明的组合物为上述任何剂型的形式。优选地，5-HT激动剂如上所述经口腔粘膜递送。在另一个实施方案中，载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明组合物中的适当的粘合剂和胶基如上所述。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种辅助剂。在优选的实施方案中，本文所述组合物中药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，5-HT激动剂为舒马普坦，三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。优选这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂、或溶解片的剂型。

在另一个方面，本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和两种或多种缓冲剂的缓冲体系，所述缓冲剂选自由金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐构成组中，

其中缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

在一个实施方案中，缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。用于本发明中的适当的5-HT激动剂如上所述。用于本发明缓冲体系中的适当的碳酸盐和碳酸氢盐也如上所述。在某些情况中，组合物进一步包括5-HT拮抗剂。在某些其它情况中，组合物进一步包括NSAID。

在另一个实施方案中，金属氧化物为氧化镁或氧化铝。优选地，氧化镁为无定形氧化镁。适当的柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐包括但不限于本领域中已知的如上述的柠檬酸、磷酸、或硼酸的任何盐。在某些情况中，缓冲体系包括碳酸盐或碳酸氢盐，金属氧化物，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。在某些其它情况中，缓冲体系包括碳酸盐或碳酸氢盐，柠檬酸盐，和磷酸盐。在某些情况中，缓冲体系包括碳酸盐或碳酸氢盐，柠檬酸盐，和硼酸盐。在某些其它情况中，缓冲体系包括碳酸盐或碳酸氢盐，磷酸盐，和硼酸盐。

在另一个实施方案中，本发明的组合物为上述任何剂型的形式。优选地，5-HT激动剂如上所述经口腔粘膜递送。在另一个实施方案中，载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明组合物中的适当的粘合剂和胶基如上所述。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种辅助剂。在优选实施方案中，本文所述组合物中药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，5-HT激动剂为舒马普坦，缓冲体系包括碳酸钠或碳酸氢钠和选自由金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐构成组中的两种或多种缓冲剂。优选这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂、或溶解片的剂型。

在另一个方面，本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和金属氧化物的二元缓冲体系，

其中二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

在一个实施方案中，缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。用于本发明中的适当的5-HT激动剂如上所述。用于本发明二元缓冲体系中的适当的碳酸盐、碳酸氢盐、和金属氧化物也如上所述。在某些情况中，组合物进一步包括5-HT拮抗剂。在某些其它情况中，组合物进一步包括NSAID。

在另一个实施方案中，本发明的组合物为上述任何剂型的形式。优选地，5-HT激动剂如上所述经口腔粘膜递送。在另一个实施方案中，载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明组合物中的适当的粘合剂和胶基如上所述。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种辅助剂。在优选实施方案中，本文所述组合物中药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，5-HT激动剂为舒马普坦，二元缓冲体系包括碳酸钠或碳酸氢钠，和无定形氧化镁。优选这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂、或溶解片的剂型。在某些情况中，优选无定形氧化镁的重量百分数大于或等于碳酸钠或碳酸氢钠的重量百分数。在某些其它情况中，使用的无定形氧化镁的重量百分数小于碳酸钠或碳酸氢钠的重量百分数，为例如约0.1到约10％。

在另一个方面，本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的二元缓冲体系，

其中二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

在一个实施方案中，二元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。用于本发明中的适当的5-HT激动剂如上所述。用于本发明二元缓冲体系中的适当的碳酸盐、碳酸氢盐，以及柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐也如上所述。在某些情况中，组合物进一步包括5-HT拮抗剂。在某些其它情况中，组合物进一步包括NSAID。

在另一个实施方案中，本发明的组合物为上述任何剂型的形式。优选地，5-HT激动剂如上所述经口腔粘膜递送。在另一个实施方案中，载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明组合物中的适当的粘合剂和胶基如上所述。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种辅助剂。在优选实施方案中，本文所述组合物中药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，5-HT激动剂为舒马普坦，二元缓冲体系包括碳酸钠或碳酸氢钠，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。优选这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂、或溶解片的剂型。

在另一个方面，本发明提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，该组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括金属氧化物，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的二元缓冲体系，

其中二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

在一个实施方案中，二元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。用于本发明中的适当的5-HT激动剂如上所述。用于本发明二元缓冲体系中的适当的金属氧化物，和柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐也如上所述。在某些情况中，组合物进一步包括5-HT拮抗剂。在某些其它情况中，组合物进一步包括NSAID。

在另一个实施方案中，本发明的组合物为上述任何剂型的形式。优选地，5-HT激动剂如上所述经口腔粘膜递送。在另一个实施方案中，载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明组合物中的适当的粘合剂和胶基如上所述。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种辅助剂。在优选的实施方案中，本文所述组合物中药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，5-HT激动剂为舒马普坦，二元缓冲体系包括无定形氧化镁，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。优选这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂、或溶解片的剂型。

在另一个方面，本发明提供用于治疗有需要的主体的偏头痛的方法，该方法包括：

对主体给用包括治疗有效量的5-HT激动剂或其可药用盐、载体、和三元缓冲体系的组合物，所述三元缓冲体系包括碳酸盐、碳酸氢盐和金属氧化物，其中三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

在优选实施方案中，组合物穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂，所述口腔粘膜诸如例如，舌下粘膜、颊粘膜、或其组合。优选地，组合物通过舌下给药，使得5-HT激动剂经舌下粘膜递送。可用本发明组合物治疗的适当的偏头痛类型包括但不限于无先兆性偏头痛和先兆性偏头痛。

在一个实施方案中，三元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。用于本发明中的适当的5-HT激动剂如上所述。用于本发明的三元缓冲体系的适当的碳酸盐、碳酸氢盐、和金属氧化物也如上所述。在某些情况中，组合物进一步包括5-HT拮抗剂。在某些其它情况中，组合物进一步包括NSAID。

除了包括碳酸盐、碳酸氢盐、和金属氧化物的三元缓冲体系之外，其它缓冲体系也适合用于本发明的组合物中。例如，在选择性的实施方案中，三元缓冲体系包括碳酸盐、碳酸氢盐，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。在另一个选择性的实施方案中，缓冲体系包括碳酸盐或碳酸氢盐，和选自由金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐构成组中的两种或多种缓冲剂。在另一个选择性的实施方案中，缓冲体系为包括碳酸盐或碳酸氢盐和金属氧化物的二元缓冲体系。在另一个选择性的实施方案中，缓冲体系为包括碳酸盐或碳酸氢盐，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的二元缓冲体系。在另一个选择性的实施方案中，缓冲体系为包括金属氧化物，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的二元缓冲体系。在另一个选择性的实施方案中，缓冲体系为包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲体系，优选包括碳酸钠和碳酸氢钠。

在另一个实施方案中，本发明的组合物为上述任何剂型的形式。在另一个实施方案中，载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。用于本发明组合物中的适当的粘合剂和胶基如上所述。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包含如上所述的一种或多种辅助剂。在优选实施方案中，本文所述组合物中的药物的平均粒度为约20微米和/或小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

在本发明的优选实施方案中，5-HT激动剂为舒马普坦，三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠、和无定形氧化镁。优选这种组合物配制为用于舌下给药的锭剂、糖果剂、或溶解片的剂型。在某些情况中，优选无定形氧化镁的重量百分数大于或等于碳酸钠和碳酸氢钠的组合的、或单独的重量百分数。在某些其它情况中，使用的无定形氧化镁的重量百分数小于碳酸钠和碳酸氢钠的组合的、或单独的重量百分数，为例如约0.1％到约10％。

A.5-HT激动剂

优选本发明中的5-羟色胺(5-HT)激动剂选自舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、F 11356、其可药用盐、及其组合。更优选地，5-HT激动剂为所有适当形式的舒马普坦。本文中所述的5-HT激动剂为对血管有选择性或非选择性的血管活性的碱性化合物。

通常，本发明的5-HT激动剂具有离子化形式和非离子化形式。在某些情况中，5-HT激动剂最初以至少部分离子化的形式存在。在某些其它情况中，5-HT激动剂最初以非离子化的形式存在。如以下更具体描述的，本文所述组合物的缓冲体系有助于将所有的5-HT激动剂从其离子化形式基本上转化为其非离子化形式。或者，缓冲体系保证最初为非离子化形式的5-HT激动剂继续处于非离子化形式。

如本文中使用的，术语“5-HT激动剂”包括所述5-HT激动剂所有的可药用形式。例如，5-HT激动剂可为外消旋混合物或异构体混合物，与离子交换树脂结合的固体复合体，等。另外，5-HT激动剂可为溶剂化物形式。术语“5-HT激动剂”也包括所述5-HT激动剂的所有可药用盐、衍生物、和类似物，及其组合。例如，5-HT激动剂的可药用盐包括但不限于其琥珀酸盐、酒石酸盐、二酒石酸盐、二盐酸盐、水杨酸盐、半琥珀酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、盐酸盐、氨基甲酸盐、硫酸盐、硝酸盐、和苯甲酸盐，及其组合的形式，等。

5-HT激动剂从其离子化形式向其非离子化形式的转化涉及下式的pH：pH＝pKa+Log(非离子化浓度/离子化浓度)。当pH等于pKa时，存在等摩尔浓度的非离子化形式和离子化形式。对于碱性化合物，如本文中所述的5-HT激动剂，当pH比pKa高一个单位时，则非离子化形式与离子化形式的比为91∶9。类似地，当pH比pKa高两个单位时，则非离子化形式与离子化形式的比为100∶1。如上所述，非离子化形式为亲脂性的，因此，比本质上为疏脂性的离子化形式更能够穿过粘膜如口腔粘膜。因此，增加唾液的pH有利于碱性化合物如本文所述的5-HT激动剂从离子化形式向非离子化形式的转化，并且最终pH可以通过使用上式测定。

本发明的5-HT激动剂为可用于治疗各种状况如偏头痛的吲哚类衍生物，其具有以下碱性吲哚核：

其中R通常为烷基、烯基、环烷基、或环烯基，R₁通常为磺酰胺、唑烷酮、三唑、或磺酰基，其任一个可被任选地取代。更具体地，优选本发明的5-HT激动剂选自具有以下结构的组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、和F 11356：

                              舒马普坦

                             那拉曲坦

                                    佐米曲普坦

                                    利扎曲普坦

                                     依来曲普坦

                                     阿莫曲普坦

                                     氟伐曲坦

                                     F 11356

对于上述的5-HT激动剂，伯胺、仲胺、或叔胺通常控制化合物离子化的程度。

本发明的5-HT激动剂以高的亲合力结合于一种或多种5-HT₁受体亚型。不束缚于任何特定理论，本发明的5-HT激动剂治疗偏头痛的治疗活性归因于以下的一种或多种机制：(1)通过5-HT激动剂活化位于颅内血管(如动静脉温和)的5-HT₁受体以刺激血管收缩；和(2)活化位于三叉神经系统中感觉神经末梢上的5-HT₁受体以抑制促炎性神经肽(如血管活性肠肽、P物质、与降钙素基因有关的肽)释放。

在本发明的其它实施方案中，将5-HT拮抗剂和/或非甾体抗炎药(NSAID)与5-HT激动剂联合递送。5-HT拮抗剂通常包括三个主要成分：(1)芳香结构；(2)含羰基的连接部分；和(3)平面外的含碱性氮的杂环基团。这些基团具有如下所示的特定空间排列：

用于本发明的适当的5-HT拮抗剂包括但不限于其中羰基连接部分被引入到芳香基团稠环中的5-HT拮抗剂(参见表1)和其中羰基连接部分(即作为间隔单元)直接连接于芳环和碱性氮基团的5-HT拮抗剂(参见表2)

表1.其中羰基连接基被引入到稠和芳香环中的5-HT拮抗剂

表2.其中羰基连接基作为间隔基连接于芳香环和碱性氮基团的5-HT拮抗剂

如表1和2中所示，5-HT拮抗剂中不变的特点是碱性氮基团。碱性氮基团大概可分类为咪唑基团或含氮的杂双环衍生物。

使用上式，可以通过相对于碱性氮基团的pKa调节包含5-HT拮抗剂的介质的pH，从而控制和调整5-HT拮抗剂的总的亲脂性和离子化，例如，在咪唑基团中包含氮的5-HT拮抗剂的pKa为约7.4，因此可在pH大于约8.4时将其基本上转化为其非离子化的亲脂性形式。类似地，在双环中包含氮的5-HT拮抗剂的pKa为约8.8，因此可在pH大于约9.8时将其基本上转化为其非离子化的亲脂性形式。用于本发明的适当的5-HT拮抗剂的具体例子包括但不限于昂丹司琼、帕洛诺司琼、托烷司琼、来立司琼、阿洛司琼、格拉司琼、多拉司琼、波奈司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、伊他司琼、扎考必利、西来司琼、和包含咪唑、唑、噻唑、吡唑、3-吡咯啉、或吡咯烷基团的任何其它5-HT拮抗剂。

用于本发明中的适当的NSAID包括但不限于传统的NSAID如阿司匹林(即，乙酰水杨酸)、布洛芬、氟比洛芬、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、萘丁美酮、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、和托美丁；选择性的环加氧酶抑制剂如塞来考昔、罗非昔布、和伐地考昔；及其组合。

B.缓冲体系

虽然碳酸钠和碳酸氢钠的二元组合物总地可以增加唾液的pH到约8.0-9.8的水平，但是当理想情况为约9.0-9.8的pH时，碳酸盐组分必须以显著高于碳酸氢盐组分的量存在。然而，在碳酸盐水平较高时，通常形成对口腔粘膜和其它口腔组织的侵蚀作用。因此，只包含碳酸钠和碳酸氢钠的二元组合物在用于递送本发明的治疗剂穿过口腔粘膜上的实用性降低。

本发明通过在一个实施方案中提供包括碳酸盐、碳酸氢盐、和氧化物组分诸如例如氧化镁或氧化铝的三元缓冲体系克服这种局限性。虽然在本发明的缓冲体系中通常使用碱性的缓冲剂，但是本领域技术人员应该理解，只要缓冲体系作为整体增加唾液的pH到大于约9.9(如约9.9-11)，则酸性试剂也可用于调整缓冲体系的pH。

调整各个缓冲体系组分的浓度使得实现最终的唾液pH并维持一定的时间段，如，至少约2分钟，至少约5分钟，至少约10分钟，至少约20分钟，或至少约60分钟。这通常涉及包括调整各个缓冲体系组分的量和随时间测量最终pH的感观和安全规程(sensory and safetyprocedure)。如此，可以只通过几个试验容易地选择各个缓冲体系组分适当的重量比。例如，对于三元缓冲体系，碳酸盐对碳酸氢盐的重量比可为约1∶10到约10∶1，优选为约1∶5到约5∶1，更优选为约1∶3到约3∶1，进一步优选为约1∶2到约2∶1。

碳酸盐通常选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铵、和碳酸镁。优选地，碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。更优选地，碳酸盐为碳酸钠。同样地，碳酸氢盐通常选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢铵、和碳酸氢镁。优选地，碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。更优选地，碳酸氢盐为碳酸氢钠。在一些实施方案中，优选涂有干燥剂的碳酸氢钠。当与金属氧化物使用时，用于三元缓冲体系的碳酸盐和碳酸氢盐的量为足以增加唾液的pH到约9.5的量，优选增加pH到最低约9.9，更优选到约9.9-约11，如约9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0，而与初始pH无关。

在某些情况中，三元缓冲体系中碳酸氢盐的量大于或等于碳酸盐的量。例如，碳酸氢盐对碳酸盐的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选为约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。在特别优选的实施方案中，碳酸氢盐对碳酸盐的重量比为约1.5∶1到约2∶1。在某些其它情况中，三元缓冲体系中碳酸氢盐的量小于碳酸盐的量。

现在相当令人吃惊地发现，加入氧化物组分如氧化镁作为三元缓冲体系的第三组分非常有利地：(a)增加唾液的pH到约9.9或更高，而与初始pH无关；(b)降低碳酸盐组分的腐蚀性；(c)作为辅助粘合剂，从而消除对硬脂酸的需要；和(d)降低用于产生理想pH所需的碳酸盐组分的量。不试图束缚于任何具体的学说，据信氧化物组分(如氧化镁和氧化铝)起到作为细胞保护剂的作用，保护细胞使其免受缓冲组合物中的碳酸盐和碳酸氢盐组分的高pH的破坏。

当与其余组分使用时，用于本发明组合物的三元缓冲体系中的氧化物的量为足以增加唾液的pH到约9.5的pH的量，优选增加到约9.9或更高，更优选增加到约9.9-约11，与初始pH无关。在一些实施方案中，优选无定形氧化镁。在某些情况中，氧化物组分的重量百分数大于或等于碳酸盐和碳酸氢盐的总重量百分数。例如，氧化物组分与碳酸盐和碳酸盐的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选为约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1，最优选为约1.5∶1到约2∶1。在某些其它情况中，氧化物组分的重量百分数大于或等于碳酸盐或碳酸氢盐的重量百分数。在其它情况中，氧化物组分的重量百分数小于碳酸盐和碳酸氢盐的组合的、或单独的重量百分数，还足以提供如上所述的唾液的最佳pH值以及良好口感的性质。

考虑到上述，在一些最优选实施方案中，本发明的缓冲体系为包含碳酸钠、碳酸氢钠、和无定形氧化镁的三元缓冲体系。

或者，在另一个实施方案中，本发明的缓冲体系为包含碳酸盐、碳酸氢盐、和第三缓冲剂诸如柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的三元缓冲体系。调节各个缓冲体系组分的浓度使得实现最终的唾液pH并持续一定的时间段，如至少约2分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约20分钟、或至少约60分钟。

适当的碳酸盐和碳酸氢盐如上所述。当与第三缓冲剂使用时，用于三元缓冲体系中的碳酸盐和碳酸氢盐的量为足以增加唾液的pH到约9.5的量，优选增加到约9.9或更高，更优选增加到约9.9-约11，与初始pH无关。

第三缓冲剂通常选自柠檬酸盐如柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、和柠檬酸铵；磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸四氢镁、磷酸氢镁、磷酸二氢铵、和磷酸氢二铵；硼酸盐如硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、和硼酸铵；抗坏血酸盐如抗坏血酸钾、或抗坏血酸钠；乙酸盐如乙酸钾或乙酸钠；和碱性淀粉(alkaline starch)。然而，本领域技术人员应该知道，柠檬酸、磷酸、硼酸、抗坏血酸、或乙酸的基本上任何盐都适合用于本发明的缓冲体系中。当与其余组分使用时，用于三元缓冲体系中的第三缓冲剂的量为足以增加唾液的pH到约9.5的量，优选增加到约9.9或更高，更优选增加到约9.9-约11，与初始pH无关。

在某些情况中，在三元缓冲体系中，碳酸盐或碳酸氢盐的量大于或等于第三缓冲剂的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与第三缓冲剂的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。在某些其它情况中，在三元缓冲体系中，碳酸盐或碳酸氢盐的量小于或等于第三缓冲剂的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与第三缓冲剂的重量比可为约1∶1到约1∶10，优选约1∶1到约1∶5，更优选为约1∶1到约1∶3。

或者，在另一个实施方案中，本发明的缓冲体系为包含碳酸盐或碳酸氢盐和选自由金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐构成组中的两种或多种缓冲剂的缓冲体系。调整各个缓冲体系组分的浓度使得实现最终的唾液pH并维持一定的时间段，如至少约2分钟，至少约5分钟，至少约10分钟，至少约20分钟，或至少约60分钟。

适当的碳酸盐和碳酸氢盐如上所述。当与其余组分使用时，用于三元缓冲体系中的碳酸盐和碳酸氢盐的量为足以增加唾液的pH到约9.5的量，优选增加到约9.9或更高，更优选增加到约9.9-约11，与初始pH无关。

两种或多种缓冲剂通常选自金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、和碱性淀粉。适当的金属氧化物包括但不限于氧化镁和氧化铝。适当的柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐、和乙酸盐包括但不限于本领域中已知的上述的柠檬酸、磷酸、硼酸、抗坏血酸、或乙酸的基本上任何的盐。当与碳酸盐或碳酸氢盐使用时，用于缓冲体系中的另外的缓冲剂的量为足以增加唾液的pH到约9.5的量，优选增加到约9.9或更高，更优选增加到约9.9-约11，与初始pH无关。

在某些情况中，缓冲体系包括碳酸盐或碳酸氢盐，金属氧化物，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。优选地，金属氧化物为无定形氧化镁。在某些其它情况中，缓冲体系包括碳酸盐或碳酸氢盐，柠檬酸盐，和磷酸盐。在某些情况中，缓冲体系包括碳酸盐或碳酸氢盐，柠檬酸盐，和硼酸盐。在某些其它情况中，缓冲体系包括碳酸盐或碳酸氢盐，磷酸盐，和硼酸盐。

在某些情况中，缓冲体系中碳酸盐或碳酸氢盐的量大于或等于金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选为约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。在某些其它情况中，缓冲体系中碳酸盐或碳酸氢盐的量小于或等于金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的量。例如，碳酸盐或碳酸氢盐与金属氧化物或柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的重量比可为约1∶1到约1∶10，优选约1∶1到约1∶5，更优选为约1∶1到约1∶3。

或者，在另一个实施方案中，本发明的缓冲体系为包含碳酸盐或碳酸氢盐和金属氧化物的二元缓冲体系。调整各个缓冲体系组分的浓度使得实现最终的唾液pH并维持一定的时间段，如至少约2分钟，至少约5分钟，至少约10分钟，至少约20分钟，或至少约60分钟。

适当的碳酸盐、碳酸氢盐、和金属氧化物如上所述。当与氧化物组分使用时，用于二元缓冲体系中的碳酸盐或碳酸氢盐的量为足以增加唾液的pH到约9.5的量，优选增加到约9.9或更高，更优选增加到约9.9-约11，与初始pH无关。在某些情况中，二元缓冲体系中氧化物组分的量大于或等于碳酸盐或碳酸氢盐的量。例如，金属氧化物与碳酸盐或碳酸氢盐的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选为约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。在某些其它情况中，缓冲体系中氧化物组分的量小于碳酸盐或碳酸氢盐的量。

或者，在另一个实施方案中，本发明的缓冲体系为包含碳酸盐或碳酸氢盐和第二缓冲剂如柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的二元缓冲体系。调节各个缓冲体系组分的浓度使得实现最终的唾液pH并持续一段时间，如至少约2分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约20分钟、或至少约60分钟。

适当的碳酸盐和碳酸氢盐如上所述。当与第二缓冲剂使用时，用于二元缓冲体系中的碳酸盐或碳酸氢盐的量为足以增加唾液的pH到约9.5的量，优选增加到约9.9或更高，更优选增加到约9.9-约11，与初始pH无关。在某些情况中，二元缓冲体系中第二缓冲剂的量大于或等于碳酸盐或碳酸氢盐的量。例如，第二缓冲剂与碳酸盐或碳酸氢盐的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选为约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。在某些其它情况中，二元缓冲体系中第二缓冲剂的量小于或等于碳酸盐或碳酸氢盐的量。例如，第二缓冲剂与碳酸盐或碳酸氢盐的重量比可为约1∶1到约1∶10，优选约1∶1到约1∶5，更优选为约1∶1到约1∶3。

第二缓冲剂通常选自如上所述的柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、和碱性淀粉。当与碳酸盐或碳酸氢盐使用时，用于二元缓冲体系中的第二缓冲剂的量为足以增加唾液的pH到约9.5的量，优选增加到约9.9或更高，更优选增加到约9.9-约11，与初始pH无关。

或者，在另一个实施方案中，本发明的缓冲体系为包含金属氧化物和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的二元缓冲体系。调整各个缓冲体系组分的浓度使得实现最终的唾液pH并维持一定的时间段，如至少约2分钟，至少约5分钟，至少约10分钟，至少约20分钟，或至少约60分钟。

金属氧化物通常为氧化镁或氧化铝。优选地，氧化镁为无定形氧化镁。适当的柠檬酸盐、磷酸盐、和硼酸盐包括但不限于本领域中已知的如上述的柠檬酸、磷酸、或硼酸的基本上任何的盐。当与柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐使用时，用于二元缓冲体系中的金属氧化物的量为足以增加唾液的pH到约9.5的量，优选增加到约9.9或更高，更优选增加到约9.9-约11，与初始pH无关。同样地，当与金属氧化物使用时，用于二元缓冲体系中的柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的量为足以增加唾液的pH到约9.5的量，优选增加到约9.9或更高，更优选增加到约9.9-约11，与初始pH无关。

在某些情况中，二元缓冲体系中金属氧化物的量大于或等于柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的量。例如，金属氧化物与柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的重量比可为约1∶1到约10∶1，优选为约1∶1到约5∶1，更优选为约1∶1到约3∶1。在某些其它情况中，二元缓冲体系中金属氧化物的量小于或等于柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的量。例如，金属氧化物与柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的重量比可为约1∶1到约1∶10，优选约1∶1到约1∶5，更优选为约1∶1到约1∶3。

虽然前述讨论集中在缓冲体系改变唾液的pH以有利于向治疗剂的非离子化形式的实质上转化的能力，缓冲体系也可对经口腔粘膜吸收的程度具有次要的有益作用。例如，缓冲体系可以生成最终的唾液pH，该pH随后以增加经口腔粘膜吸收的方式影响治疗剂的分子构型。应该理解，缓冲体系的这些次要的有益作用为本发明的其它优点，并且处在本文所述的缓冲体系和组合物的总的范围内。

C.剂型

本发明的组合物可为固体、半固体、冻干粉末的剂型、或为液体的剂型，诸如例如片剂(如可咀嚼的、慢溶的、速溶的)、药丸、胶囊、锭剂、糖果剂、胶剂、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、气雾剂等。优选地，剂型为咀嚼胶、速溶片、糖果剂、或锭剂。

虽然每个主体或患者具有可影响本文所述治疗剂的吸收速率和程度的独特因素，但是如咀嚼胶、速溶片、或锭剂的剂型与用于口服给药的常规剂型相比具有优点。例如，这些剂型的每一个都避免了在肝脏首过效应、在胃肠道内降解、和在吸收过程中的药物损失。因此，每剂量所需的治疗剂的量小于配制为例如用于口服给药的丸剂或片剂时所需的量。同样地，在这些剂型中的每一个中，治疗剂的生物利用率增加，从而缩短治疗活性的起效时间。

如本文中使用的，术语“剂型”是指适合作为用于人主体和其它哺乳动物的单元剂量的物理上离散的单元，每个单元包含与一种或多种适当的药学赋形剂如载体结合的、计划用于产生所需的起效、耐受性、和治疗作用的预定量的治疗剂。制备这种剂型的方法对于本领域技术人员来说是已知的或显而易见的。例如，在一些实施方案中，可根据在美国专利4,405,647中阐述方法制备本发明的咀嚼胶剂型。在其它实施方案中，可以根据在例如Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第20版，Lippincott，Williams & Wilkins(2003)；Pharmaceutical dosage forms，Volume 1：Tablets，第二版，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.(1989)；和类似的出版物阐述的方法制备本发明的片剂、锭剂、或糖果剂剂型。在任何情况下，当根据本发明的教导给药时，要给药的剂型包含的治疗剂的量为用于解除要治疗的状况的治疗有效量。

如本文中使用的，术语“载体”是指用作药物如治疗剂的稀释剂或介质的代表性的惰性物质。该术语还包括赋予组合物内聚性的典型的惰性物质。用于本发明组合物中的适当的载体包括但不限于固体、半固体、或液体如粘合剂或胶基。粘合剂的非限制性例子包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖糊精、乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、肌醇、糖粉、糖蜜、淀粉、纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、金合欢胶、瓜尔胶、黄蓍胶、海藻酸盐、爱尔兰苔的提取物、panwar gum、印度树胶、isapol husks的粘液、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸(如Carbopol)、硅酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、氯化钠、聚乙二醇、及其组合。可以将这些粘合剂预加工，通过本领域中已知的方法改善它们的流动性和味道，如冷冻干燥(参见例如Fundamentals of Freeze-Drying，Pharm.Biotechnol.，14：281-360(2002)；Lyophililization of Unit Dose Pharmaceutical Dosage Forms，Drug.Dev.Ind.Pharm.，29：595-602(2003))；固体-溶液制备方法(参见例如，美国专利6,264,987)；和润滑剂粉化和使用适合润滑剂的湿法造粒制备方法(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同前)。例如，由SPI Pharma Group(New Castle，DE)销售的Mamiogem和Sorbogem分别为冷冻干燥加工形式的甘露醇和山梨醇。通常，本发明的组合物包含约25重量％到约90重量％的粘合剂，优选约50重量％到约80重量％。然而，本领域技术人员应该知道，可不使用任何粘合剂生产本发明的组合物，如生产高度易碎的剂型。

胶基的非限制性例子包括选自本领域中已知的多种不溶于水的和不溶于唾液的胶基原料的材料。例如，在一些情况中，胶基包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。用于胶基的适当的疏水性和亲水性聚合物的非限制性例子包括天然和合成的聚合物如弹性体、橡胶、及其组合。适当的天然聚合物的例子包括但不限于植物来源的物质如糖胶树胶、节路顿胶、杜仲胶、crown gum、及其组合。适当的合成聚合物的例子包括弹性体如丁二烯-苯乙烯共聚物、异丁烯和异戊二烯共聚物(如“丁基橡胶”)、聚乙烯、聚异丁烯、聚乙烯酯(如乙酸乙烯酯和聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)、及其组合。在其它情况中，胶基包括丁基橡(即异丁烯和异戊二烯共聚物)、聚异丁烯、和非必要的聚乙酸乙烯酯(如分子量为约12,000的聚乙酸乙烯酯)的混合物。通常，胶基包括约25重量％到约75重量％的这些聚合物，优选约30重量％到约60重量％。

本发明的组合物可另外包括润滑剂；润湿剂；乳化剂；增溶剂；助悬剂；防腐剂如羟基苯甲酸的甲基酯、乙基酯、和丙基酯，丁基化羟基甲苯、和丁基化羟基苯甲醚；甜味剂；调味剂；着色剂；和崩解剂(即，增溶剂)如交聚维酮以及交联羧甲基纤维素钠和其它交联的纤维素聚合物。

润滑剂可用于防止剂型与冲模和冲压机的粘着，和用于减少粒间摩擦。润滑剂也可促进剂型从冲模腔脱模并且改善加工过程中造粒流动(granulation flow)速率。适当的润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、二甲基硅油、二氧化硅、滑石、氢化植物油、聚乙二醇、矿物油、及其组合。本发明的组合物可包含约0重量％到约10重量％的润滑剂，优选约1重量％到约5重量％。

甜味剂可用于通过掩蔽组合物可能具有的任何使人不快的味道而改善其适口性。适当的甜味剂的例子包括但不限于选自糖类(saccharide)的化合物，如单糖、二糖、三糖、多糖、和低聚糖；糖(sugar)，如蔗糖、葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖、麦芽糖糊精、和聚右旋糖(polydextrose)；糖精及其盐如钠和钙的盐；环己烷氨基磺酸及其盐；二肽甜味剂；氯化的糖衍生物如三氯半乳蔗糖(sucralose)和双氢查耳酮；糖醇，如山梨醇、山梨醇糖浆、甘露醇、木糖醇、hexa-resorcinol等；及其组合。也可使用氢化淀粉水解产物、和3，6-二氢-6-甲基-1-1，2，3-噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠盐。在前述中，山梨醇、甘露醇、和木糖醇，它们为单独的或组合的，为优选的甜味剂。本发明的组合物包含约0重量％到约80重量％的甜味剂，优选约5重量％到约75重量％，更优选约25重量％到约50重量％。

调味剂也可用于改善组合物的适口性。适当的调味剂的例子包括但不限于天然的和/或合成的(即，人造的)化合物如胡椒薄荷、绿薄荷、鹿蹄草、肉桂、薄荷醇、樱桃、草莓、西瓜、葡萄、香蕉、桃、菠萝、杏、梨、覆盆子、柠檬、柚、橙、李子、苹果、果汁喷趣饮料、西番莲果、巧克力(如白巧克力、牛奶巧克力、黑巧克力)、香草、焦糖、咖啡、榛子、及其组合，等。着色剂可用于组合物的色标，例如用于标明其中的治疗剂的类型和剂量。适当的着色剂包括但不限于天然的和/或人造的化合物如FD & C着色剂、天然果汁浓缩物、颜料如二氧化钛、二氧化硅、和氧化锌、其组合，等。本发明的组合物可包含约0重量％到约10重量％的调味剂和/或着色剂，优选约0.1重量％到约5重量％，更优选约2重量％到约3重量％。

1.咀嚼胶

当剂型为咀嚼胶时，本发明的组合物包含5-HT激动剂或其可药用盐，载体如胶基，二元或三元缓冲体系、和非必要的保护剂。咀嚼胶组合物可进一步包含润滑剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、和着色剂。通常，咀嚼胶组合物包括约0.001重量％到约10.0重量％的5-HT激动剂(为任何的所选择形式，根据其游离碱形式测量)，更通常为约0.01重量％到约5.0重量％，更通常为约0.1重量％到约3.0重量％。本领域技术人员理解，前述百分数根据使用的5-HT激动剂的特定来源、根据最终的制剂中要求的5-HT激动剂的量、以及根据所需5-HT激动剂的具体释放速率的不同而变化。咀嚼胶组合物的二元或三元缓冲体系提供超过至少约9.5的最终的唾液pH，优选至少为约9.9，更优选增加到约9.9-约11。咀嚼胶组合物通常包括约20重量％到约95重量％的胶基，更通常为约30％到约85％、最通常为约50％到约70％的胶基。

咀嚼胶组合物可进一步包含保护剂。通常在两种药物混合时，保护剂覆盖治疗剂的至少一部分。保护剂按重量计算可以以约0.1到约100的比例与治疗剂混合，优选约1到约50的比例，更优选为约1到约10的比例。不束缚于任何特定理论，保护剂减少治疗剂与胶基之间的粘着，使得治疗剂可以更容易地从胶基释放。如此，在咀嚼约5到约20分钟内，优选在咀嚼约10分钟内，可递送治疗剂穿过口腔粘膜。可使用多种不同的保护剂。适当的保护剂的例子包括但不限于硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油I型、轻质矿物油、十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基基硫酸钠、硬脂酸、气相法二氧化硅(cab-o-sil)、滑石、硬脂酸锌、及其组合。

胶基可另外包括增塑剂如软化剂或乳化剂。这种增塑剂可，例如，帮助将胶基的粘性降低到期望的稠度并改善其全面的质地和咬成(bite)。增塑剂也可促进治疗剂在咀嚼时的释放。增塑剂的非限制性例子包括卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、羊毛脂、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钾、甘油三乙酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油、及其组合。胶基通常包括约0重量％到约20重量％的增塑剂，更通常为约5重量％到约15重量％。

胶基可进一步包括蜡如蜂蜡和微晶蜡，脂肪或油类如大豆油和棉子油，及其组合。通常，胶基包括约0重量％到约25重量％的这些蜡和油类，更通常包括约15重量％到约20重量％。

另外，胶基可进一步包含一种或多种弹性体溶剂如松香和树脂。这种溶剂的非限制性例子包括松香的甲基酯、甘油酯、和季戊四醇酯，改性松香如氢化的、二聚的或聚合的松香，或其组合(如，部分氢化木松香的季戊四醇酯、木松香的季戊四醇酯、木松香的甘油酯、部分二聚松香的甘油酯、多聚松香的甘油酯、妥尔油松香的甘油酯、木松香和部分氢化木松香的甘油酯和部分氢化的松香甲酯如α-蒎烯或β-蒎烯的聚合物；萜烯树脂，包括多萜，及其组合)。通常，胶基包括约0重量％到约75重量％的弹性体溶剂，更通常少于约10重量％。

胶基可进一步包含填料以提高最终的咀嚼胶组合物的可咀嚼性(chewability)。优选与最终的咀嚼胶制剂的其它组分基本上无反应性的填料。适当的填料的例子包括但不限于碳酸钙、硅酸镁(即，滑石)，磷酸二钙、金属矿物盐(如氧化铝、氢氧化铝、和硅酸铝)、及其组合。通常，胶基包括约0重量％到约30重量％重量的填料，更通常为约10重量％到约20重量％。

本领域技术人员应该知道，胶基的制备无须从单个组分开始。例如，可以购买其中包含所需成分的胶基，并可以将其改性以包括另外的试剂。有几个制造商生产适合用于所述咀嚼胶组合物的胶基。这种胶基的例子包括但不限于Pharmgum^TM M、S、或C(SPI Pharma Group；New Castle，DE)。通常，Pharmagum^TM包括胶基、甜味剂、增塑剂、和糖的混合物。

在某些情况中，咀嚼胶组合物包括治疗剂芯填充体(centerfill)。芯填充体在当优选治疗剂为立即释放时特别适合。另外，将治疗剂封装在芯填充体中可以有助于掩蔽治疗剂可能具有的任何不受欢迎的味道。在这些情况中，胶基至少部分地包裹芯填充体。芯填充体包括至少一种治疗剂，并且可为液体或半液体材料。芯填充体材料可为合成聚合物、半合成聚合物、低脂肪或脱脂的并包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和/或有香味的试剂。优选地，芯填充体包括本文中所述的二元或三元缓冲体系。制备芯填充体咀嚼胶的方法在例如美国专利3,806,290中描述，其被全文并入本文作为参考。

咀嚼胶组合物可具有任何所需的形状、尺寸、和质地。例如，组合物可为棒、片、球等的形状。同样地，咀嚼胶可以为任何合乎需要的颜色。例如，咀嚼胶可为红色、蓝色、绿色、橙色、黄色、紫色、靛蓝色、及其混合色的任何色调，并且可以被进行颜色标记以标明其中的治疗剂的类型和剂量。可以将咀嚼胶单独地或粉碎聚集在一起用于包装，用于通过本领域中公知的方法包装。

2.片剂

当剂型为片剂如溶解片(即，崩解片)或咀嚼片时，本发明的组合物包含5-HT激动剂或其可药用盐，载体诸如粘合剂，和二元或三元缓冲体系。片剂组合物可进一步包含润滑剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、着色剂、和崩解剂。通常，本发明的片剂组合物包括约0.001重量％到约10.0重量％的5-HT激动剂(为任何所选形式，根据其游离碱形式测量)，更通常为约1.0重量％到约5.0重量％。在一些实施方案中，使用约3.5重量％的5-HT激动剂。本领域技术人员知道，前述百分数根据使用的5-HT激动剂的特定来源、所需的最终的制剂中5-HT激动剂的量、以及所需的5-HT激动剂的特定释放速率的不同而改变。片剂组合物的缓冲体系提供超过至少约9.5的最终的唾液pH，优选地至少约9.9，更优选增加到约9.9-约11。

在某些实施方案中，片剂为溶解片如通过主体的唾液溶解而无需咀嚼的慢溶片或速溶片。例如，置于主体舌上的溶解片可用于口颊递送治疗剂。或者，置于主体舌下的溶解片可用于舌下递送治疗剂。这种剂型对于儿科和老年患者特别理想，因为小孩和老年患者经常在咀嚼某些物品时有困难。通常，溶解片配制为在给药后约1到约15分钟内溶解，优选在约2到约10分钟内，如约2、3、4、5、6、7、8、9、或10分钟内溶解。本领域技术人员应该知道，速溶片比通常由主体的唾液逐渐地而不是迅速地溶解的慢溶片溶解更快。在优选实施方案中，慢溶片或速溶片穿过舌下粘膜递送治疗剂。

在某些其它实施方案中，片剂为由主体咀嚼的咀嚼片并配制为迅速或逐渐地溶解。例如，置于主体舌上的咀嚼片可用于口颊递送治疗剂。在咀嚼过程中，咀嚼片可以在口内来回移动并且可能时常停在牙龈和面颊之间或舌下。结果，咀嚼片内包含的至少一部分治疗剂也可舌下递送(即，穿过舌下粘膜)。通常，咀嚼片配制为在给药后约1到约15分钟内溶解，优选在约2到约10分钟内，如约2、3、4、5、6、7、8、9、或10分钟内溶解。

如上所述，本发明的溶解片和咀嚼片通常配制为在给药后约1到15分钟内溶解。然而，虽然这些时间范围服从治疗剂与口腔粘膜的最大接触(如接触舌下和/或颊粘膜)，但是它们并不总是服从使用者的顺应性(如使用者可能太经常地吞咽并因此阻碍最大经粘膜吸收)。因此，在某些情况中，可能期望在患者顺应性和治疗剂对口腔粘膜的最大接触时间之间权衡利弊。这可以通过例如减小片剂尺寸(如从约700-800mg减小到约200-300mg)而不降低每单元剂量的缓冲体系或治疗剂的浓度或量而实现。另外，片剂制剂的微小变化诸如例如将调味剂替换为另一种(如用巧克力替换绿薄荷)或将粘合剂或甜味剂替换为另一种(如用乳糖替换甘露醇或山梨醇)可用于减少唾液分泌。

存在于本发明片剂中的载体通常为可用于保持片剂为半固体状态的粘合剂，并且可为固体或液体，并且可为例如高熔点的脂肪或蜡状材料。适合作为粘合剂的材料如上述详细讨论的，其可在本发明的组合物中单独使用或组合使用。另外，粘合剂如甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、和肌醇可以赋予片剂以允许或提高其在口中崩解的性质。

片剂组合物可进一步包含保护剂。保护剂通常在两种药物混合时覆盖治疗剂的至少一部分。保护剂按重量计算可以以约0.1到约100的比例与治疗剂混合，优选约1到约50的比例，更优选为约1到约10的比例。不束缚于任何特定理论，保护剂减少治疗剂与粘合剂之间的粘着，使得治疗剂可以更容易地从粘合剂释放。如此，可递送治疗剂，在咀嚼约5到约20分钟内穿过口腔粘膜，优选在咀嚼约10分钟内。适合作为保护剂的材料如上述详细讨论的，其可在本发明的组合物中单独使用或组合使用。

片剂组合物也可包含一种或多种弹性体溶剂如松香和树脂。这种溶剂的非限制性例子如上述详细讨论的，其可在本发明组合物中单独使用或组合使用。另外，片剂组合物可进一步包括蜡如蜂蜡和微晶蜡，脂肪或油类如大豆油和棉子油，及其组合。此外，片剂组合物可另外包括增塑剂如软化剂或乳化剂。这种增塑剂可以例如帮助将溶解片的唾液溶液的粘性降低到合乎需要的稠度，改善其全面的质地和咬成以帮助促进治疗剂的释放。这种增塑剂的非限制性例子如上述详细讨论的，其可在本发明组合物中单独使用或组合使用。

在某些情况中，片剂组合物包括治疗剂芯填充体。芯填充体在当优选治疗剂的立即释放时特别适合。另外，将治疗剂封装在芯填充体中可以有助于掩蔽治疗剂可能具有的任何不受欢迎的味道。在这些情况中，粘合剂至少部分地包裹芯填充体。芯填充体包括至少一种治疗剂，并且可为液体或半液体材料。芯填充体材料可为低脂的或脱脂的，并且包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和/或有香味的试剂。优选地，芯填充体包括本文中所述的二元或三元缓冲体系。

在某些其它情况中，本发明的片剂组合物为多层的。如此，可设计溶解片或咀嚼片以提供多于一种治疗剂，如至少两种的5-HT激动剂，或与一种或多种非5-HT激动剂治疗剂组合的一种或多种5-HT激动剂。例如，对于双层片剂，第一层包含5-HT激动剂，第二层包含相同或不同的5-HT激动剂、或非5-HT激动剂治疗剂。通常，第一层包括片剂的溶解或咀嚼部分，第二层(即随后的层)由第一层覆盖。这种类型的制剂可在当期望5-HT激动剂立即释放、随后胃肠吸收第二治疗剂时特别适合。第二治疗剂的胃肠吸收可能是合乎需要的，例如，为了减轻伴随(co-morbid)症状或为了维持片剂的溶解部分或咀嚼部分中5-HT激动剂的治疗学利益。或者，存在第二层作为第一层侧面的层。第二层通常包括至少一种治疗剂，并且也可如上所述包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和有香味的试剂。在有些情况下，第二层进一步包括本文中所述的二元或三元缓冲体系。

在其它情况中，5-HT激动剂与或不与非5-HT激动剂治疗剂的组合可不必采取多层片剂的形式，而改为包括单一均质的片剂层。这种制剂也可用于其中期望至少一种治疗剂的胃肠吸收的情况中。在这种情况下，两种或多种治疗剂相对的离子化程度决定它们被如何吸收。例如，非离子化的治疗剂通过口腔粘膜吸收，而离子化的药物被咽下通过胃肠吸收。

片剂组合物可具有任何所需的形状、尺寸、和质地。例如，片剂可为棒、片、小丸、球体等的形状。同样地，片剂可具有任何合乎需要的颜色。例如，片剂可为红色、蓝色、绿色、橙色、黄色、紫色、靛蓝色、及其混合色的任何色调，并且可以进行颜色标记以标明其中的治疗剂的类型和剂量。可以将片剂单独地或粉碎聚集在一起用于包装，用于通过本领域中公知的方法包装。

3.锭剂

当剂型为锭剂或糖果剂时，本发明的组合物包含5-HT激动剂或其可药用盐，载体诸如粘合剂，和二元或三元缓冲体系。锭剂或糖果剂组合物可进一步包含润滑剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、着色剂、和崩解剂。对于锭剂和糖果剂的一般讨论在例如Pharmaceutical Dosage Forms，Volume 1：片剂，第二版，MarcelDekker，Inc.，New York，N.Y.，第75-418页(1989)中提供。

通常，本发明的锭剂或糖果剂组合物包括约0.001重量％到约10.0重量％的5-HT激动剂(为任何所选形式，根据其游离碱形式测量)，优选地为约1.0重量％到约5.0重量％，更优选为约2.5重量％到约4.5重量％。本领域技术人员理解，前述百分数根据使用的5-的特定来源、根据最终的制剂中要求的5-HT激动剂的量、以及根据所需的5-HT激动剂的特定释放速率的不同而变化。用于锭剂或糖果剂组合物的缓冲体系通常为包括无定形氧化镁与碳酸盐和/或碳酸氢盐的二元或三元缓冲体系。例如，三元缓冲体系通常包括约4.0重量％到约7.0重量％的碳酸钠；约8.0重量％到约12.0重量％的涂有干燥剂的碳酸氢钠；和约20重量％到约30重量％的无定形氧化镁。缓冲体系提供超过至少约9.5，优选至少约9.9，更优选增加到约9.9-约11的最终的唾液pH。在优选实施方案中，锭剂或糖果剂组合物包括约3.5重量％的5-HT激动剂，约5.5重量％的碳酸钠，约9.0重量％的涂有干燥剂的碳酸氢钠，和约25重量％的无定形氧化镁。在以下实施例5中提供舒马普坦锭剂组合物的实施例。

在某些实施方案中，锭剂或糖果剂由主体的唾液溶解，而无需咀嚼。例如，置于主体舌上的锭剂可用于口颊递送治疗剂。或者，置于主体舌下的锭剂可用于舌下递送治疗剂。这种剂型对于儿科和老年患者特别合乎需要，因为小孩和老年患者经常在咀嚼某些物品时有困难。通常，锭剂配制为在给药后约1到约15分钟内溶解，优选在约2到约10分钟内，如约2、3、4、5、6、7、8、9、或10分钟内溶解。在优选实施方案中，锭剂或糖果剂穿过舌下粘膜递送治疗剂。

如上所述，本发明的锭剂通常配制为在给药后约1到15分钟内溶解。然而，虽然这些时间范围服从治疗剂与口腔粘膜的最大接触(如接触舌下和/或颊粘膜)，但是它们并不总是满足使用者的顺应性(如使用者可能太经常地吞咽并因此阻碍最大经粘膜吸收)。因此，在某些情况中，可能期望在患者顺应性和治疗剂对口腔粘膜的最大接触时间之间权衡利弊。这可以通过例如减小锭剂尺寸(如从约700-800mg减小到约200-300mg)而不降低每单元剂量的缓冲体系或治疗剂的浓度或量而实现。另外，锭剂制剂的微小变化诸如例如将调味剂替换为另一种(如用巧克力替换绿薄荷)或将粘合剂或甜味剂替换为另一种(如用乳糖替换甘露醇或山梨醇)可用于减少唾液分泌。

存在于本发明锭剂中的载体通常为可用于保持锭剂为半固体状态的粘合剂，并且可为固体或液体，并且可为例如高熔点的脂肪或蜡状材料。适合作为粘合剂的材料如上述详细讨论的，其可在本发明锭剂组合物中单独使用或组合使用。另外，粘合剂如甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、和肌醇可以赋予锭剂以允许或提高其在口中崩解的性质。

锭剂组合物可进一步包含保护剂。保护剂通常在两种药物混合时覆盖治疗剂的至少一部分。保护剂按重量计算可以以约0.1到约100的比例与治疗剂混合，优选约1到约50的比例，更优选为约1到约10的比例。不束缚于任何特定理论，保护剂减少治疗剂与粘合剂之间的粘着，使得治疗剂可以更容易地从粘合剂释放。如此，可在咀嚼约5到约20分钟内穿过口腔粘膜递送治疗剂，优选在咀嚼约10分钟内。适合作为保护剂的材料如上述详细讨论的，其可在本发明的锭剂组合物中单独使用或组合使用。

锭剂组合物也可包含一种或多种弹性体溶剂如松香和树脂。这种溶剂的非限制性例子如上述详细讨论的，其可在本发明的锭剂组合物中单独使用或组合使用。另外，锭剂组合物可进一步包括蜡如蜂蜡和微晶蜡，脂肪或油类如大豆油和棉子油，及其组合。此外，锭剂组合物可另外包括增塑剂如软化剂或乳化剂。这种增塑剂可以例如帮助将溶解锭剂的唾液溶液的粘性降低到合乎需要的稠度并改善其全面的质地和咬成并帮助促进治疗剂的释放。这种增塑剂的非限制性例子如上述详细讨论的，其可在本发明的锭剂组合物中单独使用或组合使用。

在某些情况中，锭剂组合物包括治疗剂芯填充体。芯填充体在当优选治疗剂的立即释放时特别适合。另外，将治疗剂封装在芯填充体中可以有助于掩蔽治疗剂可能具有的任何不受欢迎的味道。在这些情况中，粘合剂至少部分地包裹芯填充体。芯填充体包括至少一种治疗剂，并且可为液体或半液体材料。芯填充体材料可为合成聚合物、半合成聚合物、低脂的或脱脂的并且包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和/或有香味的试剂。优选地，芯填充体包括本文中所述的二元或三元缓冲体系。

在某些其它情况中，本发明的锭剂组合物为多层的。如此，可设计锭剂用于提供多于一种治疗剂，如至少两种的5-HT激动剂，或与一种或多种非5-HT激动剂治疗剂组合的一种或多种5-HT激动剂。例如，对于双层锭剂，第一层包含5-HT激动剂，第二层包含相同或不同的5-HT激动剂、或非5-HT激动剂治疗剂。通常，第一层包括锭剂的溶解部分，第二(即，随后的)层由第一层覆盖。这种类型的制剂可在当期望5-HT激动剂立即释放、随后胃肠吸收第二治疗剂时特别适合。第二治疗剂的胃肠吸收可能是合乎需要的，例如，为了减轻伴随的症状或为了维持锭剂的溶解部分中5-HT激动剂的治疗学利益。或者，存在第二层作为第一层侧面的层。第二层通常包括至少一种治疗剂，并且也可如上所述包含一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂、和有香味的试剂。在有些情况下，第二层进一步包括本文中所述的二元或三元缓冲体系。

在其它情况中，5-HT激动剂与或不与非5-HT激动剂治疗剂的组合可不必采取多层锭剂的形式，而改为包括单一均质的锭剂层。这种制剂也可用于其中期望至少一种治疗剂的胃肠吸收的情况中。在这种情况下，两种或多种治疗剂相对的离子化程度决定它们被如何吸收。例如，非离子化的治疗剂通过口腔粘膜吸收，而离子化的药物被咽下通过胃肠吸收。

锭剂组合物可具有任何所需的形状、尺寸、和质地。例如，锭剂可为棒、片、小丸、球体等的形状。同样地，锭剂可具有任何合乎需要的颜色。例如，锭剂可为红色、蓝色、绿色、橙色、黄色、紫色、靛蓝色、及其混合色的任何色调，并且可以进行颜色标记以标明其中的治疗剂的类型和剂量。可以将锭剂单独地或粉碎聚集在一起用于包装，用于通过本领域中公知的方法包装。

除了上述优选的剂型之外，本发明的组合物也可采取用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的溶液制剂的形式。例如，溶液制剂可以通过使用双室注射器递送系统进行舌下给药，其中上室包含非缓冲的5-HT激动剂溶液，下室包含干的缓冲体系组分，并且由非渗透性的膜分为上室和下室。挤压注射器弄破非渗透性的膜并使得可将非缓冲的5-HT激动剂溶液与干的缓冲体系组分混合。然后，得到的缓冲的5-HT激动剂溶液从注射器的顶端排出。因此，通过简单地将注射器的顶端置于主体舌下的任何地方并挤压注射器，本发明的溶液制剂可用于穿过主体的舌下粘膜递送5-HT激动剂。

因此，本发明进一步提供用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：(a)5-HT激动剂或其可药用盐，优选舒马普坦；(b)载体；和(c)包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲体系，其中二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。优选地，组合物为在即将对口腔粘膜给药之前制备的溶液。在某些优选实施方案中，二元缓冲体系包括碳酸氢钠和碳酸钠，其中碳酸氢钠与碳酸钠的比以重量计为约2∶1到约5∶1。在其它实施方案中，碳酸钠以等于或超过碳酸氢钠的量使用。更具体地，组合物为在少于15分钟(如约1-15分钟)内提供舒马普坦的血浆峰值的那些，优选在约5分钟到约10分钟内提供。

D.给药方法

本发明的组合物可用于治疗学应用，如用于治疗偏头痛。重要的是，本发明的组合物通过增加唾液的pH到大于约9.9提供5-HT激动剂经口腔粘膜的迅速递送，而与唾液的初始pH无关。具体地，治疗剂经口腔粘膜的递送避免了在肝脏首过效应、在胃肠道内降解、和在吸收过程中的药物损失。因而，治疗剂与常规的口服(如片剂)给药相比在显著更短的时间内并且以显著更高的浓度到达系统循环。

本发明的组合物在人和兽医治疗学领域中具有特定的应用。通常，给药剂量有效地将微微摩尔到微摩尔浓度的5-HT激动剂递送到适当的部位。

优选本发明组合物的给药通过口腔粘膜给药的任何可接受方式进行。口腔粘膜中适当的给药部位的例子包括但不限于口底部的粘膜(舌下粘膜)、面颊的粘膜(颊粘膜)、牙龈的粘膜(齿龈粘膜)、口上部的粘膜(上颚粘膜)、以及唇的里层的粘膜、及其组合。这些区域在其解剖学、药物渗透性、和对药物的生理学应答方面彼此不同。优选地，将本发明的组合物给用到舌下粘膜、颊粘膜、或其组合。

具有丰富的血液供应和适当的药物渗透性的口腔粘膜为用于系统给药的特别有吸引力的给药途径。此外，治疗剂经口腔粘膜的递送绕开了肝脏首过效应，避免在胃肠道内的酶促降解，并提供药物吸收的更适当的酶促菌群。如本文中使用的，术语“舌下递送”是指将治疗剂经口底部和/或舌腹的粘膜里层的给药。本文中使用的术语“口颊递送”是指治疗剂经面颊里层粘膜的给药。

口腔粘膜包括复层扁平上皮的最外层。在这层下面为基底膜，即，固有层(lamina propria)，随后是作为最内层的粘膜下层。口腔粘膜的上皮类似于在身体其余部分发现的复层扁平上皮，类似之处在于其包含有丝分裂活性的表皮生发层，前进通过多个分化的中间层到达表面层，在那里细胞从上皮的表面流出(Gandhi等人，Ind.J Pharm.Sci.，50：145-152(1988))。例如，口颊的上皮为约40-50细胞层厚，而舌下上皮包含略少的细胞层。上皮细胞尺寸增加并在它们从基底层到表面层的移动时变得扁平。

估计为5-6天的颊粘膜上皮的更新时间代表了舌下粘膜上皮以及口腔粘膜中其它上皮的更新时间(Harris等人，R Pharm.Sci.，81：1-10(1992))。口腔粘膜的厚度随着在口腔中位置的不同而改变。例如，颊粘膜为约500-800μm厚，而坚硬的和柔软的上颚粘膜、舌下粘膜、舌腹、和齿龈粘膜为约100-200μm厚。上皮的组成还随着在口腔中的位置的不同而改变。例如，受到机械应力区域(即，齿龈和硬腭)的粘膜角质化，类似于表皮。然而，软腭、舌下区域、口颊区域的粘膜未角质化(Harris等人，同上)。角质化的上皮包含中性脂类如神经酰胺和酰基神经酰胺，其与提供屏障功能有关。因此，这些上皮相对不能透过水。相比之下，未角质化的上皮如舌下和口颊上皮不包含酰基神经酰胺并只有少量的神经酰胺(Wertz等人，Crit.Rev.Ther.Drug Carr.Sys.，8：237-269(1991)；Squier等人，J.Invest.Dermat.，96：123-126(1991)；Squier等人，在Oral Mucosal Drug Delivery，Ed.M.J.Rathbone，MarcelDekker，Inc.，New York，New York，1-26(1996))。未角质化的上皮还包含少量的中性但具有极性的脂类如胆固醇硫酸酯和葡糖基神经酰胺。因此，已经发现这些上皮比角质化上皮的水渗透性显著地更大(Harris等人，同前；Wertz等人，同前；Squier等人，同前，1991)。

通常，口腔粘膜为介于表皮和肠粘膜之间的多少具有渗漏性的上皮。例如，颊粘膜的渗透性估计比皮肤粘膜的渗透性大约4-4000倍(Galey等人，J.Invest.Dermat.，67：713-717(1976))。口腔粘膜不同区域的渗透性通常按照舌下粘膜大于颊粘膜、颊粘膜大于上颚粘膜的次序降低(Harris等人，同前)。这种渗透性通常基于这些膜的相对厚度和角质化程度，舌下粘膜相对较薄并且未角质化，颊粘膜较厚并且未角质化，上颚粘膜厚度居中但是有角质化。

口腔粘膜的上皮细胞由主要包含可能或可能不附着于细胞表面上某些区域的蛋白质和碳水化合物复合物的粘液包围。粘液可以在细胞-细胞粘着中起作用、以及起润滑剂的作用以使细胞可彼此相对移动(Tabak等人，J.Oral Pathol.，11：1-17(1982))。在身体其他部位发现的复层扁平上皮中，粘液由专门的粘液分泌细胞如杯状细胞合成；然而，在口腔粘膜中，粘液由主唾液腺和次唾液腺分泌，作为唾液的一部分(Tabak等人，同前；Rathbone等人，Adv.Drug Del.Rev.，13：1-22(1994))。在生理学pH，由于存在于碳水化合物上的唾液酸和硫酸根残基，粘液网络携带负电荷。在这一pH，粘液可形成强内聚性的凝胶结构，其结合于上皮细胞表面作为胶质层(Gandhi等人，同前)。不试图束缚于任何特定理论，本发明的缓冲体系中和存在于碳水化合物上的唾液酸残基并防止它们与治疗剂相互作用，从而进一步提高药物渗透。

口腔环境的另一个特点为存在由唾液腺产生的唾液。唾液对于口腔的所有组织为保护性液体。唾液为含约1％有机和无机物质的水性流体。唾液组成的主要决定性因素为流速，又取决于各因素，如每天的时刻、刺激类型、和刺激程度。唾液的pH通常为约5.5到约7.0，取决于流速。例如，在高流速时，钠和碳酸氢盐浓度增加，导致pH增加。因为日常的唾液量为约0.5到约2升，口腔为本发明的口腔粘膜剂型的水合和/或溶解提供液相环境。

舌下粘膜为口腔中渗透性最高的区域，并以方便的、可达到的、和容易接受的给药途径提供药物的迅速吸收和高的生物利用率(Harris等人，同前)。适当的舌下剂型包括但不限于片剂(如速溶片、慢溶片)、锭剂、糖果剂、和填充有液体药物的软明胶胶囊。这种系统在药物经舌下粘膜被系统吸收之前在舌下区域产生非常高的药物浓度。因此，舌下粘膜特别适合于产生速效的作用，并且舌下剂型可用于以更短的递送时间要求和/或更低频率的剂量给药方案递送药物。虽然颊粘膜比舌下区域的水渗透性显著更小，但是在口颊给药时也可观察到药物的迅速吸收和高的生物利用率。适当的口颊剂型包括但不限于咀嚼胶、片剂(如速溶片、慢溶片)、锭剂、糖果剂等。对于提供增加的药物的吸收和生物利用度，颊粘膜和舌下粘膜两者都远远胜过胃肠道。

为了增加药物通过口腔粘膜的渗透性，可在本发明的剂型中包括渗透增强剂。渗透增强剂可为改变口腔粘膜的性质以提高渗透性的类型，或为改变治疗剂的性质以提高通过口腔粘膜的渗透性的类型。适当的渗透增强剂包括但不限于聚氧化乙烯23-月桂基醚、aprotin、吖嗪、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基三甲基铵、环糊精、硫酸葡聚糖、月桂酸、丙二醇、溶血卵磷脂、薄荷醇、甲氧基水杨酸酯盐、甲基油酸酯盐、油酸、卵磷脂、聚氧化乙烯、吐温80、乙二胺四乙酸钠(“EDTA”)、脱氧胆酸钠、牛胆酸钠、牛脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、水杨酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠，以及某些亚砜和糖苷，及其组合。

IV.实施例

提供以下实施例用于说明而非限制地保护本发明。

实施例1.舒马普坦膜试验

本实施例说明pH调节对舒马普坦剂型的膜渗透性的有益作用。

可使用膜试验证明pH调节对离子化程度和由此的治疗剂穿过粘膜的作用，参见例如Kansy等人，R Med.Chem.，41：1007-1010(1998)；和Avdeef，Curr.Topics Med Chem.，1：277-351(2001)。该试验使用脂质覆盖的膜以预测脂质粘膜的渗透性。膜装置包括夹在供体池和受体池之间的十二烷膜。脂质覆盖的膜的多孔性小于口腔粘膜的多孔性。如此，在膜试验中看到的提高在体内很可能被放大。

舒马普坦的解离常数(pKa)为9.5，因此药物在pH 11.5时为100％非离子化，在pH 10.5时为90％非离子化。在pH值9.0、9.5、和10.0使用琥珀酸舒马普坦进行膜试验。使用新制备的0.01M碳酸氢钠/碳酸钠缓冲液调节这些溶液的最终pH值。通过测定受体池中舒马普坦的浓度测定渗透性并表示为Pe(有效渗透性，单位为厘米/秒)。如下表3中所示，舒马普坦的有效渗透性随pH增加而增加。

表3：膜试验中舒马普坦的有效渗透性(Pe)

pH	Pe(cm/s)
		9.0	5.99
9.5	9.45
		10.0	15.61

实施例2.舒马普坦的药代动力学研究

本实施例说明与剂量相当的市售口服片相比，本发明的舒马普坦溶液的药代动力学曲线。

因为脂质覆盖的膜的多孔性小于口腔粘膜的多孔性，因此膜试验中看到的提高很可能被原地放大，产生舒马普坦相对于剂量相当的市售口服片的提高的口颊吸收和更高的生物利用度。为了评价口颊给药的舒马普坦制剂的药代动力学曲线，将用150mg碳酸氢钠和50mg碳酸钠缓冲到pH 10的25mg琥珀酸舒马普坦溶液(制剂A)与剂量相当的市售口服片剂(制剂B)即Imitrex(GlaxoSmithKline，Research TrianglePark，NC)在经历10小时的整夜禁食之后的四名健康主体中进行比较。主体的人口统计学数据如以下表4中所示。

表4.主体的人口统计数据

主体数	4(1女性；3男性)
		平均年龄(岁)	32(最小19；最大45)
体格	中等
		平均体重(kg)	75(最小62；最大82)
平均身高(cm)	176(最小165；最大182)

在治疗过程中进行单剂量、开放、随机的、双治疗、双向交叉研究，在双治疗之间有三天洗脱期。该研究中的样本大小通常用于评定安全性/耐受性(Simon等人，J.Natl.Cancer Inst.，89：1138-1147(1997))和用于比较给药途径(Chang等人，Ann，Pharmacother.，33：781-786(1999))。此外，由于该研究的交叉特性，各个主体还以其自己作对照。因此，变量如年龄、性别、和生理学和酶学的差异得到控制；参见例如Chow等人，Marcel Dekker，1992，第30页)。对于制剂A，在给药后的0、5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、240、和360分钟采血样。对于制剂B，在给药后的0、10、20、30、45、60、90、120、180、240、和360分钟采血样。进行高压液相色谱法(HPLC)串联质谱(MS)试验以测定血浆的舒马普坦水平。试验参数如以下表5所示。

表5.舒马普坦的试验参数

分析的分子离子	296.4(母离子)；58(子离子)
		校准曲线浓度范围	1-20ng/ml血浆
曲线和相关系数	功效曲线(重对数直线)线性r2＞0.996
		最小检测浓度	0.1ng/ml
典型的血浆容量	100μL

图1表示制剂A(25mg口颊琥珀酸舒马普坦溶液)和制剂B(25mg琥珀酸舒马普坦口服片)的时间-平均血浆浓度曲线。下表6表示测定的两个制剂的药代动力学参数。该研究表明，在给药后的第一小时内，经口腔粘膜递送舒马普坦产生的血浆舒马普坦浓度比市售的口服片剂所观察到的浓度大三倍。另外，在口颊给药后10分钟内达到舒马普坦的血浆峰浓度，而在市售的口服片剂给药后60分钟仍未达到舒马普坦的血浆峰浓度。因此，本研究表明缓冲溶液中的舒马普坦被迅速吸收并具有比市售的口服片剂显著更好的生物利用度。

表6.制剂A和制剂B的药代动力学参数

制剂	制剂A(琥珀酸舒马普坦溶液)	制剂B(Imitrex)
			Cmax(ng/ml)	55.6±24.2(31.3；88.3)	20.1±5.2(15.2；27.5)
Tmax(小时)	0.17	06±0.31(0.8；1)
			AUC0-6小时(ng.hr/ml)	107.4±37.8(79.8；160.9)	68.9±12.1(57.7；84.5)
AUC0-1小时(ng.hr/ml)	31.9±11.5(21.6；47.9)	10.2±2.1(8.1；13.2)

数值表示平均值±标准偏差(SD)。括号中的数字分别表示最小值和最大值。

实施例3.舒马普坦的胶剂组合物

本实施例说明本发明的舒马普坦咀嚼胶组合物。

可如上所述将舒马普坦配制为咀嚼胶组合物。在这些实施方案中，咀嚼胶的单元剂量包括约0.1到约100毫克(mg)舒马普坦(根据其游离碱形式测量)，优选约1到约50mg，更优选为约2到约25毫克。在其它实施方案中，单元剂量包括约2到约20mg的舒马普坦，优选约5到约15mg。可以加入额外的舒马普坦，例如最多为约10重量％到约25重量％，作为“超过部分”或作为可被预测在咀嚼过程中“冲走”和没有被释放或吸收的量。

以重量百分数给出，舒马普坦咀嚼胶组合物包括约0.001％到约2.0％的舒马普坦(未任何所选形式，根据其游离碱形式测量)，并且优选约0.002％到约1.0％。在一些实施方案中，使用约0.008％的舒马普坦。本领域技术人员知道，前述百分数根据使用的舒马普坦的特定来源、最终制剂中所要求的舒马普坦的量、以及所需的舒马普坦的特定释放速率的不同而改变。舒马普坦咀嚼胶组合物的缓冲体系提供超过至少约9.5的最终的唾液pH，优选地至少为约9.9，更优选增加到约9.9-约11。

根据以下方法制得舒马普坦咀嚼胶。将二氧化硅USP(0.35kg)通过#20网筛，然后装入到包含0.810kg甘露醇颗粒USP和9.430kgPharmagum C的搅拌器中。将材料混合10分钟。使用研钵和研杵将琥珀酸舒马普坦EP(0.173kg)与二氧化硅(0.02kg)研磨。将剩余的二氧化硅与0.228kg的硬脂酸镁一起加入到研钵中，同时继续研磨。将研磨的材料转移到塑料袋中，研钵研钵用0.01kg的二氧化硅(siliconedioxide)漂洗并转移到袋中。然后将袋的内容物混合五分钟。

将等份数的经混合的袋内容物和经混合的甘露醇胶基混合物再混合另外的五分钟。重复这个程序直到将所有的舒马普坦和胶基混合物混合在一起。然后将碳酸钠(0.110kg)、碳酸氢钠(0.570kg)、阿拉伯树胶(0.43kg)、黄原胶(0.013kg)、和阿司帕坦(0.072kg)装入到具有天然和人造香料的搅拌器中并与0.090kg的二氧化硅混合十分钟。使用的香料如下：天然的和人造的葡萄香料S.D.(0.215kg)；天然的和人造的樱桃香料(0.108kg)；天然的和人造的果汁喷趣饮料香料S.D.(0.180kg)；天然的樱桃WONF DURAROME香料(0.215kg)；和天然的西番莲果型DURAROME香料(0.035kg)。

将混合物通过#12网筛，然后再混合另外的15分钟。使硬脂酸镁(0.114kg)通过#20网筛，加入到混合物中，并混合五分钟。收集混合物并置于塑料袋中。将两个硅胶干燥剂袋置于塑料袋周围以吸收周围的湿气。然后使用压片机将混合物压缩并压片。通过使用上述方法，在咀嚼胶中药物(即舒马普坦)的平均粒度，与典型的约75到约100微米的平均药物粒度相比，为约20微米。另外，咀嚼胶中药物的平均粒度小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

本发明的舒马普坦咀嚼胶组合物可用于例如治疗偏头痛。在将供应尺寸片的咀嚼胶组合物放入口中之后，主体像通常处理任何未加入药品的咀嚼胶那样咀嚼该组合物约20-30分钟，平均速率为每分钟约10-45次。然后将其丢弃。

舒马普坦咀嚼胶的供应物通常设计用于在血流中产生每毫升(ml)血浆最低为约5到约300毫微克(ng)舒马普坦的舒马普坦负荷浓度水平。最大血浆浓度(Cmax)与达到该最大血浆浓度的时间(tmax)的比优选为约10ng/ml×hr到约1000ng/ml×hr，更优选为约100ng/ml×hr到约500ng/ml×hr。本发明的咀嚼胶组合物提供用于穿过口腔粘膜递送舒马普坦的方便的、可靠的、实用的、和无痛的系统。值得注意的是，该咀嚼胶组合物能够迅速递送舒马普坦，使得治疗有效量的舒马普坦在舒马普坦从载体释放之后的20分钟内、10分钟内、甚至在1-2分钟内进入血流。

实施例4.舒马普坦速溶片组合物

本实施例说明本发明的舒马普坦速溶片组合物。

以重量百分数给出，本发明的舒马普坦速溶片组合物通常包括约0.001重量％到约10.0重量％的舒马普坦(为任何所选形式，根据其游离碱形式测量)，更通常为约1.0重量％到约5.0重量％。在一些实施方案中，使用约3.5％的舒马普坦。本领域技术人员知道，前述百分数根据使用的舒马普坦的特定来源、最终的制剂中所要求的舒马普坦的量、以及所需的舒马普坦的特定释放速率的不同而改变。舒马普坦速溶片组合物的缓冲体系提供超过至少约9.5的最终的唾液pH，优选地至少为约9.9，更优选增加到约9.9-约11。

根据以下方法制得舒马普坦速溶片。将甘露醇(3.633kg)和山梨醇(0.330kg)混合十分钟。将碳酸氢钠(0.330kg)、碳酸钠(0.165kg)、天然胡椒薄荷香料(0.125kg)、天然薄荷醇香料(0.025kg)、和三氯半乳蔗糖(0.020kg)分别混合十分钟。将硬脂酸(0.125kg)、硬脂酸镁(0.075kg)、和琥珀酸舒马普坦(0.172kg)混合十分钟，然后通过#12网筛。然后将混合的混合物加到一起并压片。通过使用这个方法，速溶片中的药物(即，舒马普坦)的平均粒度，与典型的约75到约100微米的平均药物粒度相比，为约20微米。另外，速溶片中药物的平均粒度小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。

本发明的舒马普坦速溶片可用于例如治疗偏头痛。因此，该速溶片提供用于穿过口腔粘膜递送舒马普坦的方便的、可靠的、实用的、和无痛的系统。值得注意的是，该速溶片能够迅速递送舒马普坦，使得治疗有效量的舒马普坦在舒马普坦从载体释放之后的20分钟内、10分钟内、甚至在1-2分钟内进入血流。

实施例5.舒马普坦锭剂组合物

本实施例说明本发明的舒马普坦锭剂组合物。

以重量百分数给出，舒马普坦锭剂组合物通常包括约0.001％到约10.0％的舒马普坦(为任何所选形式，根据其游离碱形式测量)，优选约1.0％到约5.0％的舒马普坦，更优选约2.5％到约4.5％的舒马普坦。用于舒马普坦锭剂组合物的缓冲体系通常为包括无定形氧化镁与碳酸盐和/或碳酸氢盐的二元或三元缓冲体系。例如，三元缓冲体系通常包括约4.0重量％约7.0重量％的碳酸钠；约8.0重量％到约12.0重量％的涂有干燥剂的碳酸氢钠；和约20重量％到约30重量％的无定形氧化镁。在优选实施方案中，舒马普坦锭剂组合物包括约3.5％的舒马普坦约，约5.5％的碳酸钠，约9.0％的涂有干燥剂的碳酸氢钠，和约25％的无定形氧化镁。缓冲体系提供超过至少约9.5，优选至少9.9，更优选为9.9-约11的最终的唾液pH。

根据表7中所示的制剂组成制得舒马普坦舌下锭剂。简单地，将甘露醇和山梨醇混合。分别混合碳酸钠、涂有干燥剂的碳酸氢钠、氧化镁、天然的和人造的绿薄荷香料、和三氯半乳蔗糖。将硬脂酸镁和舒马普坦混合，然后通过#12网筛。然后将混合的混合物加到一起并压缩以产生白色的圆形锭剂。通过使用这个方法，锭剂中的药物(即，舒马普坦)的平均粒度，与典型的约75到约100微米的平均药物粒度相比，为约20微米。另外，锭剂中药物的平均粒度小于或等于载体成分(如胶基、粘合剂等)的平均粒度。每个锭剂的单位重量为250mg。

表7.舒马普坦锭剂制剂

材料	单位量(mg)	批量(g)
			碳酸钠，NF	14.000	294.000
碳酸氢钠(Effer Soda)	23.000	483.000
			舒马普坦	9.000	189.000
Mannogem EZ(甘露醇)，USP	40.000	840.000
			Sorbogem 712(山梨醇)，NF	80.000	1680.000
氧化镁@Mg＝57％	63.400	1331.400
			天然的&人造的绿薄荷香料	6.500	136.500
三氯半乳蔗糖，NF	1.100	23.100
			二氧化硅，USP	5.500	115.500
硬脂酸镁，NF	7.500	157.500

该批量制剂产生21,000个单元剂量。

如图2所示，包含9mg舒马普坦的舌下锭剂具有超过10.2的pH并且在25℃和60％相对湿度(RH)下维持稳定的pH。包含12.5mg舒马普坦的舌下锭剂具有约9.9的pH并且维持稳定的pH(参见图2)。

本发明的舒马普坦锭剂可用于例如治疗偏头痛。因此，该锭剂提供用于穿过口腔粘膜递送舒马普坦的方便的、可靠的、实用的、和无痛的系统。例如，舒马普坦锭剂简单地在口中(即，舌下)保留至少约两分钟。优选地，舒马普坦锭剂在给药后约6分钟内溶解。

在本发明的锭剂中使用包括碳酸钠、碳酸氢钠、和氧化镁的缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，与唾液的初始pH无关，从而允许穿过口腔粘膜(如舌下粘膜)迅速递送治疗有效量的舒马普坦。因此，舒马普坦在从载体释放后20分钟内、10分钟内、或甚至在1-2分钟内进入血流。值得注意的是，三元缓冲体系中的氧化镁起到几个主要的作用，包括，例如，提高制剂的pH、掩蔽碳酸钠的腐蚀性、作为辅助的粘合剂从而消除对硬脂酸的需要、和降低产生理想pH所需的碳酸钠的量。

本说明书中所有的出版物和专利申请都被并入本文作为参考，如同各个单独的出版物或专利申请被明确地和分别地表明被并入本文作为参考。虽然为了清楚地理解本发明，已经通过说明和实施例相当详细地描述了前述本发明，但是对于本领域技术人员来说，显而易见，根据本发明的教导可对其进行某些改变和修饰而不脱离权利要求的精神实质或范围。

Claims (126)

1.用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐和金属氧化物的三元缓冲体系，

其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

2.权利要求1的组合物，其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。

3.权利要求1的组合物，其中所述5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。

4.权利要求1的组合物，其中所述碳酸盐选自下组中：碳酸钠和碳酸钾。

5.权利要求1的组合物，其中所述碳酸氢盐选自下组中：碳酸氢钠和碳酸氢钾。

6.权利要求1的组合物，其中所述金属氧化物选自下组中：氧化镁和氧化铝。

7.权利要求6的组合物，其中所述氧化镁为无定形氧化镁。

8.权利要求1的组合物，其中所述三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠、和无定形氧化镁。

9.权利要求1的组合物，其中所述载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。

10.权利要求9的组合物，其中所述胶基包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。

11.权利要求9的组合物，其中所述粘合剂选自下组中：糖、糖醇、及其组合。

12.权利要求11的组合物，其中所述糖醇选自下组中：甘露醇、山梨醇、木糖醇、及其组合。

13.权利要求1的组合物，其中所述组合物为选自下组中的剂型：锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片。

14.权利要求13的组合物，其中所述溶解片选自下组中：慢溶片和速溶片。

15.权利要求1的组合物，其中所述口腔粘膜选自下组中：舌下粘膜、颊粘膜、及其组合。

16.权利要求1的组合物，进一步包括5-HT拮抗剂。

17.权利要求1的组合物，进一步包括非甾体抗炎药(NSAID)。

18.权利要求1的组合物，其中所述5-HT激动剂或其可药用盐的平均粒度小于或等于所述载体的平均粒度。

19.权利要求1的组合物，其中所述5-HT激动剂为舒马普坦，所述三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠、和无定形氧化镁。

20.权利要求19的组合物，其中所述组合物为锭剂或溶解片。

21.权利要求20的组合物，其中所述组合物经舌下给药。

22.权利要求19的组合物，其中所述碳酸氢钠为涂有干燥剂的碳酸氢钠。

23.权利要求19的组合物，其中无定形氧化镁的重量百分数大于碳酸盐和碳酸氢钠的总重量百分数。

24.权利要求23的组合物，其中所述组合物包括约2.5到约4.5重量％的舒马普坦；约4.0到约7.0重量％的碳酸钠；约8.0到约12.0重量％的涂有干燥剂的碳酸氢钠；和约20到约30重量％的无定形氧化镁。

25.权利要求24的组合物，其中组合物包括约3.5重量％的舒马普坦；约5.5重量％的碳酸钠；约9.0重量％的涂有干燥剂的碳酸氢钠；和约25重量％的无定形氧化镁。

26.用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐、碳酸氢盐，以及柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的三元缓冲体系，

其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

27.权利要求26的组合物，其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。

28.权利要求26的组合物，其中所述5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。

29.权利要求26的组合物，其中所述碳酸盐选自下组中：碳酸钠和碳酸钾。

30.权利要求26的组合物，其中所述碳酸氢盐选自下组中：碳酸氢钠和碳酸氢钾。

31.权利要求26的组合物，其中所述柠檬酸盐选自下组中：柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、和柠檬酸铵。

32.权利要求26的组合物，其中所述磷酸盐选自下组中：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸四氢镁、磷酸氢镁、磷酸二氢铵、和磷酸氢二铵。

33.权利要求26的组合物，其中所述硼酸盐选自下组中：硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、和硼酸铵。

34.权利要求26的组合物，进一步包括金属氧化物。

35.权利要求26的组合物，其中所述载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。

36.权利要求26的组合物，其中所述组合物为选自下组中的剂型：锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片。

37.权利要求36的组合物，其中所述溶解片选自下组中：慢溶片和速溶片。

38.权利要求26的组合物，其中所述口腔粘膜选自下组中：舌下粘膜、颊粘膜、及其组合。

39.权利要求26的组合物，其中所述5-HT激动剂或其可药用盐的平均粒度小于或等于所述载体的平均粒度。

40.权利要求26的组合物，其中所述5-HT激动剂为舒马普坦，所述三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。

41.权利要求40的组合物，其中所述组合物为锭剂或溶解片。

42.权利要求41的组合物，其中所述组合物经舌下给药。

43.用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和两种或多种缓冲剂的缓冲体系，所述缓冲剂选自下组中：金属氧化物、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐，

其中所述缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

44.权利要求43的组合物，其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。

45.权利要求43的组合物，其中所述5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。

46.权利要求43的组合物，其中所述碳酸盐选自下组中：碳酸钠和碳酸钾。

47.权利要求43的组合物，其中所述碳酸氢盐选自下组中：碳酸氢钠和碳酸氢钾。

48.权利要求43的组合物，其中所述载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。

49.权利要求43的组合物，其中所述组合物为选自下组中的剂型：锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片。

50.权利要求49的组合物，其中所述溶解片选自下组中：慢溶片和速溶片。

51.权利要求43的组合物，其中所述口腔粘膜选自下组中：舌下粘膜、颊粘膜、及其组合。

52.权利要求43的组合物，其中所述5-HT激动剂或其可药用盐的平均粒度小于或等于所述载体的平均粒度。

53.权利要求43的组合物，其中所述组合物经舌下给药。

54.用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐和金属氧化物的二元缓冲体系，

其中所述二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

55.权利要求54的组合物，其中所述二元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。

56.权利要求54的组合物，其中所述5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。

57.权利要求54的组合物，其中所述碳酸盐选自下组中：碳酸钠和碳酸钾。

58.权利要求54的组合物，其中所述碳酸氢盐选自下组中：碳酸氢钠和碳酸氢钾。

59.权利要求54的组合物，其中所述金属氧化物选自下组中：氧化镁和氧化铝。

60.权利要求59的组合物，其中所述氧化镁为无定形氧化镁。

61.权利要求54的组合物，其中所述二元缓冲体系包括碳酸钠和无定形氧化镁。

62.权利要求54的组合物，其中所述二元缓冲体系包括碳酸氢钠和无定形氧化镁。

63.权利要求54的组合物，其中所述载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。

64.权利要求54的组合物，其中所述组合物为选自下组中的剂型：锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片。

65.权利要求56的组合物，其中所述溶解片选自下组中：慢溶片和速溶片。

66.权利要求54的组合物，其中所述口腔粘膜选自下组中：舌下粘膜、颊粘膜、及其组合。

67.权利要求54的组合物，其中所述5-HT激动剂或其可药用盐的平均粒度小于或等于所述载体的平均粒度。

68.权利要求54的组合物，其中所述5-HT激动剂为舒马普坦，所述二元缓冲体系包括碳酸钠或碳酸氢钠和无定形氧化镁。

69.权利要求68的组合物，其中所述组合物为锭剂或溶解片。

70.权利要求69的组合物，其中所述组合物经舌下给药。

71.权利要求68的组合物，其中无定形氧化镁的重量百分数大于碳酸钠或碳酸氢钠的重量百分数。

72.用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐或碳酸氢盐，和柠檬酸盐、磷酸盐、或硼酸盐的二元缓冲体系，

其中所述二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

73.权利要求72的组合物，其中所述二元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。

74.权利要求72的组合物，其中所述5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。

75.权利要求72的组合物，其中所述碳酸盐选自下组中：碳酸钠和碳酸钾。

76.权利要求72的组合物，其中所述碳酸氢盐选自下组中：碳酸氢钠和碳酸氢钾。

77.权利要求72的组合物，其中所述载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。

78.权利要求72的组合物，其中所述组合物为选自下组中的剂型：锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片。

79.权利要求78的组合物，其中所述溶解片选自下组中：慢溶片和速溶片。

80.权利要求72的组合物，其中所述口腔粘膜选自下组中：舌下粘膜、颊粘膜、及其组合。

81.权利要求72的组合物，其中所述5-HT激动剂或其可药用盐的平均粒度小于或等于所述载体的平均粒度。

82.权利要求72的组合物，其中所述5-HT激动剂为舒马普坦，所述二元缓冲体系包括碳酸钠或碳酸氢钠，和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。

83.权利要求82的组合物，其中所述组合物为锭剂或溶解片。

84.权利要求83的组合物，其中所述组合物经舌下给药。

85.用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括金属氧化物和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐的二元缓冲体系，

其中所述二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

86.权利要求85的组合物，其中所述二元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。

87.权利要求85的组合物，其中所述5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。

88.权利要求85的组合物，其中所述金属氧化物选自下组中：氧化镁和氧化铝。

89.权利要求88的组合物，其中所述氧化镁为无定形氧化镁。

90.权利要求85的组合物，其中所述载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。

91.权利要求85的组合物，其中所述组合物为选自下组中的剂型：锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片。

92.权利要求91的组合物，其中所述溶解片选自下组中：慢溶片和速溶片。

93.权利要求85的组合物，其中所述口腔粘膜选自下组中：舌下粘膜、颊粘膜、及其组合。

94.权利要求85的组合物，其中所述5-HT激动剂或其可药用盐的平均粒度小于或等于所述载体的平均粒度。

95.权利要求85的组合物，其中所述5-HT激动剂为舒马普坦，所述二元缓冲体系包括无定形氧化镁和柠檬酸盐、磷酸盐或硼酸盐。

96.权利要求95的组合物，其中所述组合物为锭剂或溶解片。

97.权利要求96的组合物，其中所述组合物经舌下给药。

98.用于穿过口腔粘膜递送5-HT激动剂的组合物，所述组合物包括：

(a)5-HT激动剂或其可药用盐；

(b)载体；和

(c)包括碳酸盐和碳酸氢盐的二元缓冲体系，

其中所述二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

99.权利要求98的组合物，其中所述5-HT激动剂为舒马普坦，所述二元缓冲体系与舒马普坦在即将对口腔粘膜递送舒马普坦之前合并形成溶液。

100.权利要求98的组合物，其中所述5-HT激动剂为舒马普坦，所述二元缓冲体系包括碳酸氢钠和碳酸钠，其中碳酸氢钠与碳酸钠的比以重量计为约2∶1到约5∶1。

101.权利要求100的组合物，所述组合物在给药后约1-15分钟内递送达到血浆峰浓度。

102.治疗有需要的主体的偏头痛的方法，所述方法包括：

对所述主体给药包括治疗有效量的舒马普坦或其可药用盐、载体、和二元缓冲体系的组合物，所述二元缓冲体系包括碳酸盐和碳酸氢盐，其中所述二元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

103.权利要求102的方法，其中所述组合物为溶液组合物。

104.权利要求103的方法，其中所述二元缓冲体系包括碳酸氢钠和碳酸钠，其中碳酸氢钠与碳酸钠的比以重量计为约2∶1到约5∶1，并且所述组合物在对所述主体给药后约1-15分钟内提供血浆峰浓度。

105.治疗有需要的主体的偏头痛的方法，所述方法包括：

对所述主体给药包括治疗有效量的5-HT激动剂或其可药用盐、载体、和三元缓冲体系的组合物，所述三元缓冲体系包括碳酸盐、碳酸氢盐和金属氧化物，其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到大于约9.9，而与唾液的初始pH无关。

106.权利要求105的方法，其中所述三元缓冲体系增加唾液的pH到约9.9-约11，而与唾液的初始pH无关。

107.权利要求105的方法，其中所述组合物经口腔粘膜递送所述5-HT激动剂。

108.权利要求107的方法，其中所述口腔粘膜选自下组中：舌下粘膜、颊粘膜、及其组合。

109.权利要求105的方法，其中所述偏头痛选自下组中：无先兆性偏头痛和先兆性偏头痛。

110.权利要求105的方法，其中所述5-HT激动剂选自下组中：舒马普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦、氟伐曲坦、及其组合。

111.权利要求105的方法，其中所述碳酸盐选自下组中：碳酸钠和碳酸钾。

112.权利要求105的方法，其中所述碳酸氢盐选自下组中：碳酸氢钠和碳酸氢钾。

113.权利要求105的方法，其中所述金属氧化物选自下组中：氧化镁和氧化铝。

114.权利要求113的方法，其中所述氧化镁为无定形氧化镁。

115.权利要求105的方法，其中所述三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠、和无定形氧化镁。

116.权利要求105的方法，其中所述载体选自下组中：粘合剂、胶基、及其组合。

117.权利要求105的方法，其中所述组合物为选自下组中的剂型：锭剂、咀嚼胶、咀嚼片、和溶解片。

118.权利要求117的方法，其中所述溶解片选自下组中：慢溶片和速溶片。

119.权利要求105的方法，其中所述口腔粘膜选自下组中：舌下粘膜、颊粘膜、及其组合。

120.权利要求105的方法，进一步包括5-HT拮抗剂。

121.权利要求105的方法，进一步包括非甾体抗炎药(NSAID)。

122.权利要求105的方法，其中所述5-HT激动剂或其可药用盐的平均粒度小于或等于所述载体的平均粒度。

123.权利要求105的方法，其中所述5-HT激动剂为舒马普坦，所述三元缓冲体系包括碳酸钠、碳酸氢钠、和无定形氧化镁。

124.权利要求123的方法，其中所述组合物为锭剂或溶解片。

125.权利要求124的方法，其中所述组合物经舌下给药。

126.权利要求123的方法，其中无定形氧化镁的重量百分数大于碳酸钠和碳酸氢钠的总重量百分数。

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