CN1638804A - 在生物体内相转移的液态基质以及液态口服制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种液态医用基质和利用所述基质的口服液态制剂，所述液态医用基质的特征包括：能够容易地将药物可溶化、分散化或者悬浮化，且是液体状态所以吞咽容易，灭菌等的操作性高且稳定，具有苦味的遮蔽效果，且通过在生物内凝胶化能够限制药物的释放速度。本发明所涉及的液态基质的特征是：使药物吞咽容易的液态辅助剂，含有酸性条件凝胶化的水溶性高分子，其凝胶的断裂应力为约3.00×103N/m2以上。而且尽管本发明所涉及的口服液态制剂是液态，但仍具有高缓释性。

Description

在生物体内相转移的液态基质以及液态口服制剂
技术领域
本发明涉及通过在生物体内进行液态向凝胶状态的相转移来控制药物释放的液态基质以及含有该液态基质和药物的口服液态制剂。即，本发明是一种可以口服的液态基质，通过在胃内凝胶化能够发挥控制药物释放速度的作用。
而且，本发明涉及一种使用方法，其特征是把酸性条件下凝胶化的水溶性高分子水溶液作为具有缓释性的口服液态制剂的组成成分。
背景技术
一般情况下，多数用药方式都是口服给药，其剂型主要是粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂等固态制剂。
但是，对于那些服用药物比较困难的幼儿、老人、以及有脑中风后遗症、外伤性脑挫伤、脑性麻痹或帕金森氏病等疾病或老化等原因引起的吞咽困难的患者来说，希望是容易服用的液态制剂。
另一方面，近年来考虑到药物的副作用等，对药物释放系统的研发比较盛行，该药物释放系统是一种能使药物在希望的部位(小肠或患部等)释放的技术。即，在药物的组成下功夫，利用药物在消化道内消化时的崩解速度等，控制药物的释放速度。例如，在特开平8-231435号公报中，记载了药物在生物体内分解释放出生物体内分解性高分子水凝胶。
但是，以往在有液态制剂的同时却没有能够控制药物释放速度的技术。即，对于固态制剂，一般情况下利用其在消化道内消化时的崩解速度能够控制药物的释放速度，但对于液态制剂来说，因为药物本身就被可溶化等，因此要想控制药物的释放速度就非常难。
例如，特开平8-231435号公报记载的制剂，其构成成分虽有控制药物在生物体内释放的水溶性高分子，但因是凝胶制剂，对于吞咽困难的患者等很难服用。
针对此，口服液态制剂是幼儿、老人、吞咽困难患者或药物服用量多的患者的最有效用药方法，但液态制剂不具有药物的缓释性，不能使其药效具有持续性，所以不能减少服药次数。而且，对于液态制剂，由于药物吸收性较好，血药浓度急剧上升，因此有时会导致出现副作用。因此，如果能够解决这些液态制剂所具有的本质性问题，加上其原有的易服用性特点，能够减少服用次数，减轻副作用等，从而提高治疗效果，同时还能提高患者的依从性等临床上多种优点。
而且，药物中多见难溶性物质和被可溶化时稳定性差的物质，为制作液态制剂有一些本质性问题。如果能够遮蔽药物等具有的苦味，就能够减轻给幼儿等用药时的抵触。
另外，特开平8-99885号公报公开了一种由抗酸性物质以及藻酸盐构成并且可含有碳酸镁的粘度稳定的水性抗酸性组分。但是，该组分一开始就是具有一定以上粘度的凝胶(藻酸镁等)，吞咽并不容易。而且，由于凝胶状物质在高压或高温条件下，凝胶和水分离，因此导致难以进行灭菌操作，这在药物制造上是非常大的难点。
而且，特许第2710375号公报公开了含有碱土类金属等酸中和剂(抗酸性物质)的制剂。该制剂是由在酸性pH值条件下能够形成凝聚凝胶的果胶、缓冲剂以及酸中和剂构成，在胃内形成悬浮性“笺”(raft)，通过在胃内的酸性环境下形成笺会防止胃内容物倒流入食管中，同时也能够获得持续性药效。在特公昭46-21672号公报中公开了含有抗酸剂和凝胶化剂组合物，目的也是使药效具有持续性。
但是，因为它们都含有大量的抗酸性物质，由于在胃内被中和从而不能形成具有充分强度的凝胶，药效的持续性并不充分。在此基础上，由于服用量非常多，患者的服药依从性较差。因此，在胃粘膜损坏等以至于胃溃疡等情况下，仅服用抗酸剂并不是从根本上治疗，所以其缺点是不能成为治疗胃溃疡等的治疗剂。
可是，近年来在人胃粘膜分离出命名为幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)的细菌，它和胃炎的相关性超过80％，而且，已经知道该细菌也是消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡复发的主要原因之一。而且，如果幽门螺旋杆菌持续感染，在胃粘膜不断萎缩的同时，出现上皮化，并移行成胃癌。
因此，去除幽门螺旋杆菌(以下称为“H.幽门”)就成为胃炎和胃溃疡等的根本性治疗，美国的FDA在1995年推荐了采用大环内酯类抗生素克拉霉素合用抑酸剂奥美拉唑或者雷尼替丁枸橼酸铋法进行针对幽门螺旋杆菌的除菌治疗。日本在5年后的2000年9月采用质子泵阻碍剂兰索拉唑和内酰胺类药物阿莫西林以及大环内酯类药物克拉霉素两种抗生素合用的三种药物治疗法，可以认为是一种治疗胃、十二指肠幽门螺旋杆菌感染的除菌疗法。后来，2002年2月份承认的使用上述奥美拉唑的三种药物合用疗法等对幽门螺旋杆菌的除菌治疗法，作为十二指肠炎、窦糜烂、糜烂性十二指肠炎以及消化性溃疡等多数病变的根治性疗法得到广泛应用。
但是，使用的针对幽门螺旋杆菌的抗生素耐强酸性非常弱，必须大量用药才能弥补抗菌活性，另一方面，如果大剂量使用抗生素容易出现副作用。因此，在幽门螺旋杆菌的除菌治疗中，抗菌剂合用质子泵阻碍剂可以减少胃酸分泌，提高抗菌剂的利用率。
然而，质子泵阻碍剂不仅具有伴随胃酸分泌功能低下的损害、胃内的杂菌繁殖、用药后胃部涨满、胃酸的反弹性急剧分泌导致的返流性食管炎等副作用，而且通常是大剂量用药进行幽门螺旋杆菌的除菌治疗，其用药量是通常用药量的成倍以上。而且，对质子泵阻碍剂治疗完全无效的患者大约有百分之几左右，这也成为除菌治疗的妨碍因素。
而且，关于胃或十二指肠溃疡的治疗，除采用针对幽门螺旋杆菌的除菌治疗，也治疗溃疡本身。然而，以往的溃疡治疗药都是经口服用后由消化道吸收，经过门静脉系统在肝脏代谢，在此基础上通过血液循环被运输到患部，作用于出现溃疡的粘膜上皮细胞，对患部没有直接的治疗效果。因此，药物的利用率不仅很低，而且还不能回避副作用问题。
如上所述，迄今为止知道考虑了药物释放性的凝胶制剂以及在胃内凝胶化的制剂，但尚无液态且具有药物缓释性的制剂。
而且，作为对成为胃炎等的病因的幽门螺旋杆菌感染的治疗法，要求一种不使用会出现严重副作用的质子泵阻碍剂的方法。而且，还要求一种副作用少疗效好的胃溃疡以及十二指肠溃疡的治疗法。
因此，本发明应该解决的课题是提供一种作为液态医用吞咽辅助剂的液态基质，其特征是能够很容易地使药物可溶、分散或者悬浮，在液态情况下容易吞咽，容易进行灭菌等操作，且稳定性好，具有遮蔽药物苦味等效果，而且通过在生物体内凝胶化能够控制药物的释放速度。
而且，本发明的目的之一是提供利用上述液态基质的液态制剂，本发明的课题尤其要提供一种更有效除菌疗法要求的对幽门螺旋杆菌有疗效的液态制剂以及对胃溃疡和十二指肠溃疡具有治疗效果的液态制剂。
发明内容
发明者们对能解决上述课题的制剂的构成成分进行了锐意研究，结果发现利用酸性条件下凝胶化的水溶性高分子，如果适当规定凝胶化后的断裂应力，就能解决上述课题，从而完成本发明。
即，本发明的液态基质是使药物容易吞咽的液态辅助剂，其特征在于，含有酸性条件下凝胶化的水溶性高分子，该凝胶的断裂应力在约3.00×102N/m2以上(优选是2.00×103N/m2以上)。如果是这种组成的制剂，无论是否是液态，用药后在胃内发生相转移能够发挥药物的缓释性特点。
关于上述液态基质凝胶化之前的粘度，优选在3.0×10-1Pa·s以下(更优选在约1.0×10-1Pa·s以下)。如果是低粘度制剂，会在进一步减轻吞咽困难患者等的痛苦的同时，比较容易地提高患者的依从性。
而且，关于本发明的液态基质，优选含有酸性条件下游离出多价金属阳离子的不溶性盐的物质，关于上述的不溶性盐，优选无机酸的碱土类金属盐。而且，关于本发明的液态基质所含的上述水溶性高分子，优选化学结构中有羧基和/或磺酸基的物质(也可以同时含有羧基和磺酸基)，具体地说，优选是藻酸盐、果胶、藻酸或者藻酸盐与果胶的组合、茱萸烷胶或茱萸烷胶与果胶的组合。在胃内确实形成具有规定值以上的断裂应力的凝胶，具有较高的药物缓释性。
和本发明有关的口服液态制剂的特征是含有上述的液态基质和药物，具有和上述液态基质一样的特性。即，遮蔽液态制剂的苦味等，使吞咽变得容易，在此基础上在胃内凝胶化，使药物具有缓释性。
作为上述药物，优选显示出抗幽门螺旋杆菌活性的药物。该口服液态制剂和以往的针对幽门螺旋杆菌的除菌治疗方法不同，具有较高的疗效，其特征是在不需使用质子泵阻碍剂的基础上，还能减少因大剂量用药而容易出现副作用的抗生物的用药量，而且能够持续性的发挥药理作用。
作为显示这种抗幽门螺旋杆菌活性的药物的具体实施例，从青霉素类、大环内酯类、四环素类、头孢类抗生素以及吡啶酮类合成抗菌剂构成的组中选择一种以上，进而从阿莫西林、克拉霉素、罗红霉素、盐酸米诺环素、头孢克洛、头孢氨苄、氧氟沙星、甲苯磺酸托氟沙星、左氟沙星构成的组中选择一种以上。不管这些药物是否具有较高的抗幽门螺旋杆菌活性，在强酸性环境中的效果都比较弱，所以以往的用药方法都不能充分发挥抗菌活性。但是，如果是利用了和本发明有关的液态基质的口服液态制剂，能够不出现副作用的范围内减少药物的用药量，并能发挥其抗菌活性。
上述口服液态制剂当然具有本发明液态基质显示的作为最大特征的药物缓释性，另外这一点相对于以往的液态制剂也是显著的。
作为上述的药物，优选是有效治疗胃溃疡或者十二指肠溃疡的药物。如果是这样的液态制剂，液态基质在胃内凝胶化，在能够覆盖保护患部的基础上，能够持续缓慢释放药物，在患部直接发挥药理作用，所以能够实现治疗效果好，副作用减少。而且，在十二指肠溃疡的治疗中，在胃幽门前庭凝胶化的本发明液态制剂通过持续缓慢释放药物，能够作用于幽门部至十二指肠部，而且，通过肠蠕动被缓慢运输到十二指肠的凝胶化制剂纠集在十二指肠的患部，覆盖，也能向患部直接缓慢释放药物。由此，该液态制剂是治疗胃溃疡以及十二指肠溃疡非常有用的药物。
作为具有胃溃疡以及十二指肠溃疡治疗效果的上述药物，优选防御因子促进型药物。关于为治疗胃溃疡或者十二指肠溃疡而利用本发明的液态基质的液态制剂，通过后述的实验可知防御因子促进型药物的治疗效果比较高。
关于上述的防御因子促进型药物，优选前列腺素类药物。前列腺素类药物具有增加粘膜血流量以及促进粘膜分泌能力等的作用，以往已经作为胃溃疡以及十二指肠溃疡治疗药使用。
上述的口服液态制剂把本发明的液态基质作为构成成分，不仅具有药物缓释性，而且这一点也明显好过以往的液态制剂。
而且，本发明的方法特征是：把酸性条件下凝胶化的水溶性高分子溶液作为具有缓释性的口服液态制剂的构成成分。本发明方法就原封不动地显示出本发明的液态制剂的特征。
本发明的液态基质的最大特征是：一般状态下呈液态，能够添加较大剂量的药物，且容易吞咽，另一方面，口服给药后，通过在胃内凝胶化能够缓慢释放药物，能使其药效具有持续性。即，本发明所涉及的液态基质在液态情况下经由食道进入胃，在胃酸的强酸性环境下，其构成成分水溶性高分子发生凝胶化。
因此，本发明的口服液态制剂并不像以往的液态制剂那样，到达胃之后就直接被运输到小肠，吸收药物的活性成分，药物的血药浓度等在急剧上升之后又急剧降低，而是通过胃蠕动将药物缓慢运输到小肠，能够持续性吸收药物，发挥药效。
下面，就发挥相关特征的本发明的实方式及其效果进行说明。
关于“酸性条件下凝胶化的水溶性高分子”，如果是药理上允许且通过胃酸可以引起凝胶化的物质，就没有特殊的限定，能够列举出如藻酸或其盐，果胶、茱萸烷胶或者他们的组合等。而且，也可以举出阿拉伯胶、角叉菜胶、罗望子种子胶、愈疮胶、苍耳烷胶、透明质酸或者刺槐豆胶等在酸性条件下自身不发生凝胶化，而通过和茱萸烷胶等进行组合，在酸性条件下发生凝胶化的物质。这些组合优选是茱萸烷胶与果胶、角叉菜胶或者刺槐豆胶的组合。而且，也优选是藻酸或者其盐与刺槐豆胶的组合。
为使其发挥更好的缓释性，优选方式是形成高物理强度的凝胶，通过多价金属阳离子使水溶性高分子交联。此时使用的水溶性高分子如果是在通常情况下呈水溶性、在添加多价金属阳离子后才凝胶化的物质，则没有特别的限制，但必须是药理上允许的高分子。关于这样的水溶性高分子，能够列举出如藻酸钠、藻酸丙二醇酯等藻酸酯，羧酸乙烯酯聚合物，聚丙烯酸钠，聚乙烯基醇等乙烯基类，羧甲基纤维素胶、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素等纤维素衍生物，蒟蒻甘露聚糖、果胶、角叉菜胶、愈疮胶等植物系多糖类，葡聚糖等微生物系多糖类，以及这些物质两种以上的组合。
虽不一定明了多价金属阳离子使这些水溶性高分子凝胶化的反应机制，如提出了通过多价金属阳离子使高分子中的2个羧基以配位键交联的蛋箱模型。根据该模型，高分子中的2个羧基通过一个二价阳离子以配位键的形式交联，从而水溶性高分子发生凝胶化。因此，对于高分子中的羧基，如果存在足量的二价阳离子则能得到交联密度比较高的凝胶，相反如果二价阳离子比较少则获得交联密度比较低的凝胶。因此，在把握“由多价金属阳离子凝胶化的水溶性高分子”中的羧基数量的基础上，通过确定“酸性条件下游离多价金属阳离子的不溶性盐”和“由多价金属阳离子凝胶化的水溶性高分子”的含量，能够控制胃内形成的凝胶的性质，进而能够控制药物的缓释性。而且，如果考虑上述的蛋箱模型，本发明使用的“由多价金属阳离子凝胶化的水溶性高分子”优选其结构中有羧基或者磺酸基(也可以同时含有两者)的物质。
这其中更优选的是藻酸、藻酸盐、果胶、藻酸或藻酸盐和果胶的组合、茱萸烷胶、果胶和茱萸烷胶的组合、角叉菜胶和刺槐豆胶的组合、以及茱萸烷胶和阿拉伯胶的组合，其中最佳的是藻酸钠和茱萸烷胶。关于果胶的使用，如果需要高物理强度的凝胶，则优选甲基化程度低的LM果胶；如果并不要求上述程度的凝胶，也可以使用HM果胶。
而且，除了水溶性高分子的选择和多价金属阳离子的添加之外，根据2种以上的水溶性高分子的组合能够调节凝胶的物理强度。例如，藻酸或藻酸盐和果胶、茱萸烷胶和果胶、角叉菜胶和刺槐豆胶进行组合，通过在其组成比例上下功夫能够在生物体内形成具有高物理强度的凝胶。在生物体内转换成高物理强度凝胶的液态基质不在胃内马上崩解，而是通过胃蠕动移行至小肠，在到小肠之后慢慢崩解从而发挥其较高的药物缓释性。
而且，添加聚乙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇的嵌段共聚物等，明胶、酪蛋白、胶原等动物蛋白，可溶性淀粉、甲基淀粉等淀粉类等水溶性高分子，能够进行液态基质自身或凝胶的改性。
而且，和单纯用水服药相比，把本发明的液态基质用于抗幽门螺旋杆菌制剂时能延长活性药物在胃内的残留时间，比以往的3药合用更能有效发挥药物本身具有的活性。而且，本发明的液态基质在胃内凝胶化时，也和胃粘膜层发生交联，其药效发挥时间可能会更长。即，幽门螺旋杆菌本身对强酸性的抵抗力较弱而处在胃粘膜层，通过该粘液层和凝胶的粘附，本发明的抗幽门螺旋杆菌口服液态制剂中含有的药物能在不受胃酸影响的情况下发挥药效。
据上所述，通过水溶性高分子的选择或和组合，以及金属阳离子的添加与否和添加量的调节，在生物体内能够形成具有各种特性的凝胶，即在胃内缓慢崩解和在胃内比较稳定而在小肠内崩解，并能控制缓释性以最大限度发挥药物活性。
关于本发明的液态基质凝胶化之后的物理强度标准，其断裂应力约为3.00×102N/m2。当断裂应力低于该值时，不能保证药物的缓释性。这里的“约3.00×102N/m2以上”是说把小数点第2位四舍五入，结果在3.00×102N/m2以上的数值，具体地说是指在2.95×102N/m2以上的值。该断裂应力优选8.70×102N/m2以上，最佳是在2.00×103N/m2以上。
本发明含有的水溶性高分子的浓度与液态基质的粘度、凝胶的物理强度之间的关系，因水溶性高分子的性质而有很大的不同，所以并不特别限制该浓度。但是，一般情况下推荐该浓度为0.01～10质量％。
本发明使用的“酸性条件下游离多价金属阳离子的不溶性盐”在中性以及弱碱性水系溶液中显示不溶性或难溶性，但在酸性条件下溶解且游离多价金属阳离子。如果是药理上允许的物质则不对该不溶性盐作特别限制，含有二价或三价金属阳离子的物质比较合适，能够列举出如碳酸钡、硫酸钡、碳酸锶、碳酸钙、磷酸钙、磷酸二氢镁、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙等无机酸的碱土金属盐，合成硅酸铝、磷酸铝等无机酸的轻金属盐，氢氧化铝、氢氧化铝镁、氢氧化铝、干燥氢氧化铝凝胶等氢氧化物，氧化镁等氧化碱土金属，合成水滑石，二羟基铝氨基乙酸盐、二羟基铝氨基乙酸盐，蔗糖酯铝盐等。
这里的“不溶性”是指一般情况下为溶解1g的试样需要10,000g以上的水，“难溶性”是指溶解1g的试样需要1,000～10,000g的水，但如果在能达到本发明目的的范围内，不溶性盐的溶解度也可以在上述范围以上。
上述“不溶性盐”的含量优选占液态基质或医疗制剂总质量的约10质量％以下，更优选约5质量％以下。这里的“约”是指采用四舍五入表示的数字，如“约10质量％以下”具体地说是指“不到10.5质量％”。而且，根据所含的“由金属阳离子凝胶化的水溶性高分子”的量以及凝胶在胃内的被希望交联程度确定所含的“不溶性盐”的下限值。
关于水溶性高分子结构中的羧基或磺酸基和不溶性盐中的多价金属阳离子的摩尔比，则优选相对于前者为1，后者为1～10，更优选相对于前者为1，后者为3～5。
通过使“酸性条件下凝胶化的水溶性高分子”溶解于水调制本发明所涉及的液态基质。
关于这里使用的“水”，如果是药理上允许的水系溶剂就不作特殊限制，但优选蒸馏水和生理盐水，更优选蒸馏水。
当本发明所涉及的液态基质中含有“酸性条件下游离多价金属阳离子的不溶性盐”时，优选方式是首先水溶性高分子溶解于水，接着添加不溶性盐。因为不溶性盐不溶或难溶于水。而且，为使不溶性盐能在液态基质中均匀分散，可以进行超声波处理等。而且，为能够在药理上使用被调制的液态基质，优选实施高压灭菌等灭菌处理。
而且，含有不溶性盐时，本发明所涉及的液态基质的性质应该是中性或碱性以使不溶解不溶性盐，如果考虑所添加药物的稳定性，就应该是中性或弱碱性。而且，所添加的药物等含有多价金属阳离子且呈酸性时，要事先考虑其性质，并应调节液态基质的pH值。关于该调节使用的酸和碱，如果是药理上允许的物质则不作特殊限制，但优选使用盐酸和氢氧化钠溶液。
关于本发明所涉及的液态基质，只要是药理上允许的物质，根据目的的不同可以添加盐类、表面活性剂、着色剂、香料、酸味料、甜味料、防腐剂(对羟基苯甲酸酯、安息香酸钠等)等，由此不限制本发明的范围。
调制的液态基质的粘度优选3.0×10-1Pa·s以下，更优选约2.0×10-1Pa·s以下，进一步优选约1.0×10-1Pa·s以下，特别是在1.0×10-1Pa·s以下更好。如果粘度超出这个范围，在幼儿和有吞咽困难的患者吞咽本发明所涉及的液态基质时，就会伴有痛苦。因此，对于有吞咽非常困难的患者来说，推荐粘度更低的液态基质。这里的“约2.0×10-1Pa·s以下”是指小数点以后四舍五入后得到的成为2.0×10-1Pa·s以下的数字，具体地说是不到2.5×10-1Pa·s。同样地，“约1.0×10-1Pa·s以下”是指不到1.5×10-1Pa·s。
关于和本发明的口服液态制剂中的液态基质相配合的“药物”，不作特殊限制，可以是一种的单独配合，也可以是2种以上的多个配合。如果是可溶性且比较稳定的物质，可以直接混合使用，如果是难溶性物质，则制作成使用环糊精等的抱合体，进行可溶化的同时使其稳定化。而且，在原样不动的情况下对难溶性物质进行分散化或者悬浮化。即，本发明的液态基质对药物具有分散作用，即使药物具有不溶性或难溶性也能使药物分散在液态基质中，并能够抑制药物沉淀等。
关于本发明的口服液态制剂所配合的“药物”，能够列举出如催眠镇静药、抗焦虑药、抗癫痫药、解热镇痛消炎药、抗帕金森药、精神神经用药、复合感冒药等神经系统用药，抗心律不齐药、利尿药、降压药、血管收缩剂、血管扩张剂、抗高脂血症药等循环系统用药，呼吸促进剂、镇咳剂、祛痰剂、镇咳祛痰剂、支气管扩张剂等的呼吸器官用药，止泻药、肠胃药、消化性溃疡药、健胃消化药、泻药、利胆药、胃溃疡以及十二指肠溃疡治疗药等消化系统用药，各种激素，泌尿系统用药、生殖系统用药、子宫收缩药等泌尿生殖系统以及肛门用药，维生素、滋养强壮剂、血液体液用药、肝脏疾病用药、解毒剂、习惯性中毒用药、痛风治疗药、酶制剂、糖尿病药、细胞活化药、抗肿瘤药、抗过敏药、含有抗幽门螺旋杆菌药的抗生素、化疗药、生物学制剂、抗寄生虫药、阿片生物碱类麻醉剂、非阿片生物碱类麻醉剂等代谢药等，但并不局限这些药物。
而且，如果把治疗小儿哮喘的dl-盐酸甲基麻黄碱、诺司卡品、氢溴酸右甲吗喃、磷酸二氢可待因、二氢可待因和麻黄碱的配合剂等和本发明的液态基质配合，能够使药物活性持续存在，且减少用药次数，对幼儿的治疗非常有效。
而且，关于晚期癌症患者的最后治疗，单独或者组合使用吗啡类药物和可待因类药物等，目的是缓解癌性疼痛，但这些药物都是固态制剂。对晚期癌症患者来说，优选容易饮用的液态制剂，如果把这些药物呈液态则不能保证持续性。但是，如果利用本发明的液态基质，就能把这些药物作为持续性的疼痛缓和药对患者使用。
而且，当用于胃溃疡和胃炎时，作为消炎性溃疡治疗药，能够列举出亚甲蓝制剂、庚五烯制剂、生药提取物制剂、或者乙酰谷酰胺、尿囊素羟铝、尿抑胃素、依卡倍特钠、盐酸西曲酸酯、盐酸哌仑西平、盐酸苄奈酸酯、恩前列素、奥洛前列素、合欢香叶酯、硫糖铝、舒必利、索法酮、替普瑞酮、曲昔匹特、普劳诺托、原糖精、泊拉普利嗪、亚苏那啶马来酸盐、米索前列醇等。
除了上述之外，口服液态制剂配合作为“药物”的显示抗幽门螺旋杆菌活性的物质，具有非常好的疗效。即，本发明的口服液态制剂一直都是“液态”，所以比较容易给老人和吞咽功能损害患者用药，而且，被胃摄取后马上就在具有复杂的绒网状结构的胃壁均匀扩散，凝胶制剂等就连难以进入的隐窝部也能进入，随后，以胃底腺体分泌的胃酸为主形成强酸环境引起凝胶化。由此，本发明的液态制剂在胃内保护胃粘膜，且能在患部持续缓慢地释放药物的有效成分，所以能非常有效地治疗胃炎和胃溃疡等。而且，当本发明的液态基质在胃内凝胶化时，也和胃的粘液层交联，能长时间发挥药效。即，通过粘液层和凝胶的粘附，本发明的抗幽门螺旋杆菌口服液态制剂所含的药物就不会受胃酸影响而发挥药效。
关于“显示抗幽门螺旋杆菌活性的药物有效成分”，如果抗幽门螺旋杆菌有效且药理上允许，能在不作特殊限制的情况下使用，能够列举出如阿莫西林等青霉素类抗生素，克拉霉素、罗红霉素、阿际霉素等大环内酯类抗生素，盐酸米诺环素等四环素类抗生素，头孢克洛、头孢氨苄、头孢地尼等头孢类抗生素，以及氧氟沙星、甲苯磺酸托氟沙星、左氟沙星、诺氟沙星、加替沙星等吡啶酮类合成抗菌剂，甲硝唑等。也可以从它们中选择一种使用。
其中，优选阿莫西林、克拉霉素、罗红霉素、盐酸米诺环素、头孢克洛、头孢氨苄、氧氟沙星、甲苯磺酸托氟沙星、左氟沙星等，而且推荐合用上述2种以上的药物，如果针对幽门螺旋杆菌的抗菌活性比较强，则不作限制。
而且，除了上述之外，口服液态制剂配合作为“药物”的具有胃溃疡或者十二指肠溃疡治疗效果的物质，也具有非常好的疗效。和以往的抗溃疡药不同，药物能够向患部直接持续缓慢地释放，所以可以提高药物的利用率且减轻副作用。
“具有胃溃疡或者十二指肠溃疡治疗效果的药物”主要抑制胃酸分泌，能够分成两类，即抑制造成溃疡的攻击因子的“攻击因子抑制型”药物、和主要具有胃粘膜保护效果以及促进溃疡部位修复效果等的“防御因子促进型”药物，但只要本发明所使用的药物是药理上允许的物质，则没有特殊限制。但是，优选不使用氢氧化铝和碳酸氢钠等直接中和胃酸的抗酸剂。因为阻碍本发明所涉及的液态基质凝胶化，可能无法发挥药物的缓释性。
关于上述“攻击因子抑制型”的具有胃溃疡或者十二指肠溃疡治疗效果的药物，能够列举出如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等质子泵阻碍剂，西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等H2受体阻断剂，哌伦西平等选择性毒蕈碱受体拮抗剂，谷丙胺、肠促胰液素、尿抑胃素等抗胃泌素药等。而且，关于“防御因子促进型”的具有胃溃疡或者十二指肠治疗效果的药物，能够列举出如硫糖铝或甘葡环烃等溃疡病灶保护药，尿囊素羟铝、合欢香叶酯、依卡倍特钠、L-谷氨酰胺等促进组织修复的药物，替普瑞酮、普劳诺托、奥洛前列素、恩前列素、雷巴米特等促进粘液产生分泌的药物，盐酸西曲酸酯、索法酮、舒必利、盐酸苄奈酸酯β-环糊精包含物等改善胃粘膜微循环的药物，甘葡环烃酸钠等局部抗炎药，PGE1(前列地尔α-环糊精包含物)和PGE2等前列腺素类药物。
关于“攻击因子抑制型”药物和“防御因子促进型”药物，优选“防御因子促进型”药物。如果抑制胃酸分泌，也会降低胃酸的防御功能等，有可能造成杂菌等的感染。
关于上述“具有胃溃疡或者十二指肠溃疡治疗效果的药物”，尤其优选前列腺素类药物。以往不仅没有作为消化道溃疡治疗药的治疗成绩，通过后述的实施例对含有前列腺素类药物的本发明所涉及的液态制剂的疗效作出实证。
不特别限制本发明的液态基质和药物配合的时间，也可以在服用时混合，例如，关于那些溶解在水里等就会损坏稳定性的药物，优选在服用时混合。
本发明的液态基质和药物配合，配合前后的粘度几乎没有变化，但优选配合后的粘度和液态基质相同，在3.0×10-1Pa·s以下，更优选是在约2.0×10-1Pa·s以下，进一步优选在约1.0×10-1Pa·s以下，尤其低于1.0×10-1Pa·s是最好的。而且，也可以在药物配合后进行高压灭菌等灭菌处理。
如上所述构成本发明，本发明所涉及的液态基质具有遮蔽液体苦味等的作用，作为药物的吞咽辅助剂是有用的，而且通过在生物体内凝胶化，显示出药物的缓释性。
因此，把本发明所涉及的液态基质作为构成成分的口服液态制剂具有上述效果，不仅容易吞咽，还具有药物缓释性，所以即使其组分中有副作用较强的药物等，其血药浓度也不会急剧上升，从而能够持续发挥药效，还可能减少用药次数。
关于本发明的口服液态制剂，含有作为药物的抗幽门螺旋杆菌剂的物质尤其疗效比较好。在以往的没有确定有效治疗方法的抗幽门螺旋杆菌除菌治疗中，不合用质子泵阻碍剂且能够减少抗生素等的配合量，所以能够抑制这些副作用。而且，含有作为药物的具有胃溃疡或者十二指肠溃疡治疗效果的液态制剂能够直接作用于溃疡部分，所以能够发挥非常好的治疗效果。
附图简要说明
图1为表示凝胶强度(断裂应力)和凝胶释放核黄素之间关系的图。
图2为表示本发明的口服液态制剂持续释放核黄素的图。
图3为表示本发明的口服液态制剂持续释放对乙酰氨基酚的图。
图4为高温灭菌本发明的液态基质和对象例的样子。
图5为表示含有2种水溶性高分子的本发明的口服液态制剂持续释放核黄素的图。
图6为表示本发明的口服液制剂持续释放核黄素的图。
具体实施方式
下面，显示实施例和制造制剂例，进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不局限这些。
实施例1
在蒸馏水中加入藻酸钠，各制成各种浓度的水溶性高分子溶液10ml，向这些溶液中加入各种量的不溶性盐碳酸钙或者磷酸钙，调制液态基质。向上述的每种溶液中分别加日本药典崩解试验1液5ml，进行把本发明的液态基质导向胃内时的重现试验，观察凝胶化的样子。结果如表1以及表2所示。
                                              表1
                                              碳酸钙
  1mg(0.01mmol)   10mg(0.1mmol)   20mg(0.2mmol)   40mg(0.4mmol)   60ml(0.6mmol)   80ml(0.8mmol)   100mg(1mmol)
  藻酸、其中()内是羧基的摩尔数   0.01质量％(0.005mmol)   ×   ×   -   -   -   -   ×
  0.1质量％(0.05mmol)   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  0.2质量％(0.09mmol)   -   ×   △   △   △   △   △
  0.4质量％(0.2mmol)   △   △   △   △   ○   ○   ○
  0.6质量％(0.3mmol)   △   △   ○   ○   ○   ○   ○
  0.8质量％(0.4mmol)   △   △   ○   ○   ○   ○   ○
  1质量％(0.5mmol)   △   △   ○   ○   ○   ○   ○
○：均匀凝胶化。
△：不均匀地凝胶化。
×：没有凝胶化。
                                                       表2
                                         磷酸钙
1mg(0.0032mmol) 10mg(0.032mmol) 20mg(0.064mmol) 40mg(0.13mmol) 60ml(0.19mmol) 80ml(0.26mmol) 100mg(0.32mmol)
藻酸，其中()内是羧基的摩尔数 0.01质量％(0.005mmol) × × - - - - ×
0.1质量％(0.05mmol) × × × × × × ×
0.2质量％(0.09mmol) - × △ △ △ △ △
0.4质量％(0.2mmol) △ △ △ △ ○ ○ ○
0.6质量％(0.3mmol) △ △ ○ ○ ○ ○ ○
0.8质量％(0.4mmol) △ △ ○ ○ ○ ○ ○
1质量％(0.5mmol) △ △ ○ ○ ○ ○ ○
○：均匀凝胶化。
△：不均匀地凝胶化。
×：没有凝胶化。
藻酸钠的构成成分是β-D-甘露糖醛酸的钠盐以及α-L-古洛糖醛酸的钠盐，这些糖酸的钠盐的分子量共约217，每个糖上都有一个羧基，所以能够估算各个藻酸钠浓度中的羧基摩尔数。
根据表1以及表2的结果可知，为使本发明的液态基质均匀地凝胶化而需要含有游离金属阳离子的不溶性盐时，关于水溶性高分子结构中含有的羧基或者磺酸基和不溶性盐含有的金属阳离子的摩尔比，优选方案是：前者是1的话，后者至少是1以上。
实施例2
混合2种水溶性高分子，调整液态制剂，使其转化成具有各种凝胶强度(凝胶断裂应力)的凝胶，进行药物地缓释性试验。
改变κ角叉菜胶和刺槐豆胶的混合比并作为高分子加到100ml蒸馏水中，充分搅拌，调制多个液态基质，该液态基质能够转化成具有各种凝胶强度的凝胶。而且，加核黄素以使最后的浓度为0.02％，把pH调节到7.4，调制液态制剂。
沿着已注入日本药典崩解试验1液30ml的试管壁内面滴下该核黄素液态基质1ml，进行核黄素液态基质导入胃内时的重现试验。核黄素液态基质在和崩解试验1液接触的同时发生凝胶化。分别把凝胶强度作为断裂应力(N/m2)使用山电蠕变测量仪HC2-3805进行测定。
当该凝胶完全滴到崩解试验1液中之后，37℃下振荡，测定120分钟后的核黄素释放。关于这种释放的核黄素定量法，按照“第十三次修订日本药典说明书”广川书店，1996年的C-2660～2667，测定445nm处的吸光度，用比色法定量。把最初凝胶内的核黄素量定为100，计算崩解试验1液中释放的核黄素量的百分比。凝胶强度和核黄素释放率的关系如图1所示。
如图1所示，凝胶强度越高，凝胶内担持核黄素的药物呈现缓释性。即，37℃下振荡，如果120分钟后凝胶内仍有药物残留，可以认为具有缓释性。另一方面，如果凝胶强度低，会马上释放核黄素，则不能显示缓释性。即，通常在没有缓释性的凝胶时，浸润到37℃的崩解试验1液中时，会马上释放药物，约20分钟后丧失凝胶的形状。浸润在加热至37℃的崩解试验1液中120分钟，把凝胶中药物残留超过10％以上时作为可具有缓释性的最低凝胶强度。根据所获得的结果，此时的断裂应力大致为3.00×102N/m2。
实施例3
向100ml蒸馏水中分别加入藻酸钠1g和LM果胶1g，完全溶解后再加入碳酸钙1g，充分搅拌，制成两份液态基质。向该溶液中加入核黄素100mg，溶解，调制pH为7.4。
采用和实施例2同样的处理方法凝胶化该核黄素液态基质1ml。采用和实施例2同样的方法测定该凝胶的强度，结果1％藻酸钠的凝胶强度为1.02×104N/m2，1％LM果胶的强度为5.59×103N/m2。测定该凝胶的核黄素释放量。把最初凝胶内的核黄素量定为100，计算崩解试验1液中释放的核黄素量的百分比。其结果如图2所示。
根据图2所示，使用水溶性高分子藻酸钠时，和使用LM果胶一样，核黄素不是迅速自试验液释放，而是缓慢释放。因此，实证了本发明的口服液态制剂的高缓释性。
实施例4
向100ml蒸馏水中加入藻酸钠1g，完全溶解后再加入碳酸钙1g，充分搅拌，制成液态基质。向该溶液中加入对乙酰氨基酚(吉富卓越化学株式会社)10mg，溶解，调制pH为7.4。
把该对乙酰氨基酚液态基质1ml滴到100ml的日日本药典崩解试验1液中，进行乙酰氨基酚液态基质导入胃内时的重现试验。滴下的乙酰氨基酚液态基质马上发生凝胶化。该凝胶的强度为1.02×104N/m2，测定该凝胶的乙酰氨基酚释放量。关于这种释放的对乙酰氨基酚定量法，按照“第十三次修订日日本药典说明书”广川书店，1996年的C-69～73，测定244nm处的吸光度，用比色法定量。把最初凝胶内的对乙酰氨基酚量定为100，计算崩解试验1液中释放的对乙酰氨基酚量的百分比。其结果如图3所示。
如图3所示，在对乙酰氨基酚液态基质被导入胃内时，水溶性高分子凝胶化，对乙酰氨基酚缓慢释放。因此验证了本发明的口服液制剂显示出高的缓释性。
实施例5
121℃条件下对实施例4调制的对乙酰氨基酚液态基质进行高压灭菌处理30分钟后，自然减压并作为试样以供试验使用。
作为对象例，参考特开平8-99885号公报的记载，调制粘度稳定性抑酸性组分。即，向约75ml蒸馏水中加入藻酸钠2.5g以及氢氧化铝/碳酸镁凝胶(56％AL2O3，4％MgO)28g，在约80℃条件下搅拌30分钟。把该加热的反应混合物加到温度保持在约25℃的35g碳酸镁的水性悬浊液约400m1中，边搅拌边迅速混合。而且，向该混合物中加入藻酸钠47.5g，分别添加苍耳烷胶1g、碳酸钙15g以及碳酸氢钾10g后，加蒸馏水至11。和本发明的对乙酰氨基酚液态基质一样，对调制的对象例进行高压灭菌处理。
两试样高压灭菌处理后的样子如图4所示。
根据图4可知，即使对本发明的口服液态制剂进行高压灭菌处理，针对其保持的稳定状态，对象例中完全分离成水层和凝胶层。因此，本发明的口服液态制剂具有非常高的灭菌操作性。
实施例6
和实施例2一样，向100ml蒸馏水中分别加入(i)0.5％藻酸-0.5％果胶，(ii)1％藻酸-1％果胶各两种水溶性高分子，完全溶解后再加入磷酸钙1g，充分搅拌，调制成液态基质。向该溶液中加入核黄素100mg，溶解，调制pH为7.4。
所调制的2种液态制剂分别加入到日日本药典崩解试验1液中6小时，使其凝胶化。关于该凝胶的强度，0.5％藻酸-0.5％果胶为3.02×103N/m2，1％藻酸-1％果胶为1.00×104N/m2。取出该凝胶，使用滤纸除去粘附的日本药典崩解试验1液之后，通过浸润到日日本药典崩解试验2液中，进行核黄素液态基质经胃移行至小肠时的重现试验。和实施例2一样测定凝胶的核黄素释放量。其结果如图5所示。
根据图5所示，在本发明的口服液态制剂中，通过在其构成成分水溶性高分子的选择或者组合上下功夫，调节凝胶的物理强度，能够控制胃内以及小肠内的凝胶崩解，并能够发挥高缓释性。
实施例7
把6名健康成年男性作为被试验者，使用调制成各种浓度(粘度)的藻酸钠水溶液，就服用的容易性进行特殊感觉试验。结果如表3所示。
                                               表3
藻酸钠浓度(重量％)粘度(Pa·S) 1.04.0×10-2 1.26.0×10-2 1.48.0×10-2 1.61.0×10-1 1.82.0×10-1 2.05.0×10-1
能够服用(人) 6                  6                 6                  6                5                 00                  0                 0                  0                1                 40                  0                 0                  0                0                 2
勉强能够服用(人)
难以服用(人)
根据本实施例的结果，如果考虑服用的容易性，优选粘度在3.0×10-1Pa·S以下的液态基质。
实施例8
把6名健康成年男性作为被试验者，使用向浓度调制成1％的藻酸钠水溶液20ml中加入苦味成分氯化镁50mg所制成的物质，就苦味的遮蔽效果进行特殊感觉试验。作为对象例，使用向20ml水中加氯化镁50mg所制成的物质。结果如表4所示。
        表4
    对苦味遮蔽效果的评价
    ◎4名     ○2名     ×0名
◎：大幅度缓和苦味。
○：些许缓和苦味。
×：没有缓和苦味。
根据本试验的结果，可知本发明的液态基质具有遮蔽药物等苦味的效果。
实施例9
在蒸馏水中溶解茱萸烷胶以及LM果胶，调制使其浓度分别为0.5％而进行混合的液态基质。向10ml该液态基质中加入核黄素10mg，溶解，调制pH为7.4。
向日日本药典崩解试验1液中滴下该核黄素液态基质，进行核黄素液态基质胃内用药的重现试验。其结果是在滴下核黄素液态基质的同时发生凝胶化。该凝胶的强度为3.00×104N/m2。和实施例2一样测定凝胶的核黄素释放量。而且，和实施例6一样，也研究向日日本药典崩解试验2液的溶解析出。结果如图6所示。
根据其结果所示，不是急剧释放凝胶内的核黄素，而是缓慢地向崩解试验1以及2液中溶解析出。由此，实证了本发明的口服液态制剂在胃内和小肠内都具有高缓释性。
实施例10
调制有下表5～9组分的本发明的液态制剂。
                             表5
1  2  3  4  5  6   7
阿莫西林 0.75g            0.5g            0.5g                            0.5g                           0.5g0.2g             0.2g            0.2g            0.3g0.15g           0.15g4g               0.2g                                                           0.02g           0.01g1g               0.05g           0.03g                                          0.04g           0.03g0.05g                           0.05g0.05g                           0.05g20g              1g              1g            1g                1g             1g              1g余量             余量            余量          余量              余量           余量            余量200g             10g             10g           10g               10g            10g             10g
克拉霉素
罗红霉素
果胶
茱萸烷胶
藻酸钠
碳酸钙
白糖
蒸馏水
总量
                             表6
8  9 10  11  12   13
头孢克洛 0.25g                                                  0.25g                                0.25g0.5g              0.5g                                 0.5g0.5g              0.5g0.2g0.04g            0.02g              0.02g0.05g              0.05g0.04g                                                                     0.05g             0.05g0.03g              0.04g                                                  0.05g             0.05g1g                 1g               1g                 1g                 1g                1g余量               余量             余量               余量               余量              余量10g                10g              10g                10g                10g               10g
头孢氨苄
阿莫西林
克拉霉素
果胶
茱萸烷胶
藻酸钠
碳酸钙
D-山梨醇
蒸馏水
总量
                           表7
14 15  16 17  18
氧氟沙星 0.2g                                                      0.2g0.1g0.15g                                 0.15g0.5g                0.5g                0.5g0.2g               0.2g0.02g               0.02g0.05g               0.05g0.05g                                                      0.05g              0.05g0.04g                                                      0.05g              0.05g1g                  1g                  1g                 1g                 1g余量                余量                余量               余量               余量10g                 10g                 10g                10g                10g
司帕沙星
甲苯磺酸托氟沙星
阿莫西林
克拉霉素
果胶
茱萸烷胶
角叉菜胶
碳酸钙
D-山梨醇
蒸馏水
总量
                                表8
19 20  21 22 23  24
  盐酸米诺环素                                     0.1g                              0.1g               0.1g1g0.2g              0.2g0.5g              0.5g                               0.5g0.01g             0.03g            0.02g             0.01g            0.01g0.03g                              0.07g             0.04g            0.04g0.03g                                                                  0.05g0.05g1g                1g               1g                1g               1g                 1g余量              余量             余量              余量             余量               余量10g               10g              10g               10g              10g                10g
  萘啶酸
  诺氟沙星
  克拉霉素
  阿莫西林
  果胶
  茱萸烷胶
  藻酸钠
  碳酸钙
  白糖
  蒸馏水
  总量
                        表9
25  26  27   28   29
  左氟沙星                     0.1g                0.1g0.25g                                                                           0.25g1g0.2g0.5g                0.5g                                    0.5g                0.5g0.02g               0.02g               0.02g0.05g               0.05g               0.05g0.05g               0.05g0.05g               0.05g1g                 1g                   1g                  1g                  1g余量               余量                 余量                余量                余量10g                10g                  10g                 10g                 10g
  甲基罗硝唑
  次碳酸铋
  克拉霉素
  阿莫西林
  果胶
  茱萸烷胶
  藻酸钠
  碳酸钙
  D-山梨醇
  蒸馏水
  总量
向加入了10ml人工胃液(日日本药典崩解试验液1液)的浅底盘中缓慢加上述表中No.2、3、6、8、9、10、14、16、21以及26所示的液态制剂1ml，一旦接触人工胃液就立即凝胶化。
把该凝胶化的制剂浸润到幽门螺旋杆菌的培养液中(CFU：1×107，1×108，1×109/ml，10％的灭活马血清布鲁氏菌培养液)，使用野营袋(BBL)在37℃条件下微需氧性培养24小时。同样地，只把不含抗菌素的凝胶作为阴性对象，把阿莫西林0.5g和克拉霉素0.2g作为阳性对象，并把它们都添加进去，培养。
24小时后，分别将培养液涂抹到添加了10％灭活马血清的M-BHM幽门螺旋杆菌琼脂培养基((株)日研生物医学研究所)，在37℃条件下培养7天后，通过研究有无幽门螺旋杆菌进行判断。关于抗菌活性的判断，细菌被彻底消灭或者明显减少时为“阳性”，细菌增殖为“阴性”(-)。结果如表10所示。
                            表10
    幽门螺旋杆菌(CFU；形成菌落数/ml)
    1×107     1×108     1×109
对照 阴性   凝胶     -     -     -
阳性   抗菌剂*     +     +     +
凝胶制剂*     No.2     +     +     +
    3     +     +     +
    6     +     +     +
    8     +     +     +
    9     +     +     +
    10     +     +     +
    14     +     +     +
    16     +     +     +
    21     +     +     +
    26     +     +     +
根据上述结果，可知其活性和本发明的液态制剂在胃液的作用下迅速凝胶化并使用抗菌素时的活性相同。
一般情况下，抗生素不耐强酸性环境，口服后在胃酸的作用活性降低，但本发明的液态制剂通过凝胶保护抗生素，即使在胃内也能维持使其抗菌活性，估计能够治疗幽门螺旋杆菌感染。
实施例11
首先，按照公知的方法(平山等，胃肠病学杂志(J.Gastroenterology)，第31卷，第755～757页(1996年))在添加了10％灭活马血清的布鲁氏菌培养液(BBL)中微需氧性培养幽门螺旋杆菌(ATCC43504)之后，调制到1×109CFU(菌落形成单位)/mL。
接着，使用雄性沙鼠(MGS/Sea，体重约60g)，一组3～4只，绝食24小时后使用大鼠用经口探针在每只的胃内接种上述的幽门螺旋杆菌培养液200μl(2×108CFU)。
细菌接种7天后，按照公知的方法(清水等，肿瘤研究(CancerResearch)，第60卷，第1512～1514页(2000年))的方法每天早晚两次给除菌治疗药，用药2天。
作为除菌治疗药，给实施例10No.23的液态制剂(向果胶和茱萸烷胶构成的液态基质中添加抗菌素盐酸米诺环素而成的物质)。如果把这换算成抗菌素的用药量，则用药量为每次17mg/kg体重。
作为对照，只使用0.5％CMC溶液、以及使用保险适用的兰索拉唑(质子泵阻碍剂)、阿莫西林(抗生素)、克拉霉素(抗生物)的三药合用药，三种药的剂量分别为10、3、30mg/公斤体重。
培养采集的胃粘膜组织，在添加了10％灭活马血清的布鲁氏菌培养液(BBL)中微需氧性培养24小时之后，涂抹到添加了10％灭活马血清的M-BHM幽门螺旋杆菌琼脂培养基上，37℃条件下微需氧性培养7天，通过检出幽门螺旋杆菌进行除菌判断。
关于对药物有效以及无效的判断，给沙鼠进行当前的除菌治疗法即三药合用治疗，从其胃粘膜组织中检出的幽门螺旋杆菌数是用药前菌数(1×109CFU/ml)的大约0.001％，即1×104CFU/ml，所以等于或者低于该值的菌数为有效。其结果如表11所示。
                              表11
药物 有效只数(％)
No.23只有CMC溶液除菌对照 盐酸米诺环素                                 5/5(100)无                                           0/5(0)三药合用                                     5/5(100)
根据上述结果，本发明所涉及的No.23液态制剂的除菌效果和现行的除菌治疗法三药合用疗法是相同的。
No.23液态制剂在胃酸的作用下于胃粘膜表层凝胶化，通过胃酸迅速水解凝胶中的盐酸米诺环素而发挥保护作用，而且，针对存有幽门螺旋杆菌的粘膜表层会直接且持续地释放药物，得到充分的抗菌效果。
另一方面，采用三药合用法虽减少幽门螺旋杆菌，但用药量非常高，可以造成小肠到大肠的整个消化道淤血，尤其是十二指肠，在淤血的同时肿大，出现副作用胆囊肥大。而且，质子泵阻碍剂抑制胃酸分泌，在为膨满涨大的同时，贲门部至食道变红。出现炎症。
但是，使用本发明的液态制剂时没有出现这些副作用。
实施例12
3名30～50岁的患者，他们胃内窥镜检查判断为胃炎且生物活检样品的培养试验结果胃幽门螺旋杆菌阳性，以实施例10的No.1为标准，每天就寝前服用加了阿莫西林750mg、克拉霉素200mg的液态制剂200ml。持续1周。用药结束后，通过尿素呼气试验法判断有无幽门螺旋杆菌。其结果如表12所示。
                                 表12
Figure A0380525900291
目前，关于保险适用的兰索拉唑、阿莫西林、克拉霉素的三药合用法，每天用药量是：兰索拉唑60mg、阿莫西林1,500mg、克拉霉素400mg，用药7天。另一方面，根据上述结果，本发明的口服液态制剂不使用质子泵阻碍剂兰索拉唑，合用两种抗生素，而且，上述用药量分别减半，即每天阿莫西林750mg、克拉霉素200mg，可知显示出充分的疗效。
而且，被试验者没有返流性食管炎、腹泻、味觉异常等以往报告的由三药合用的除菌治疗引起的副作用以及其他副作用。因此，认为把本发明的口服液态制剂作为除菌治疗药，出现上述副作用的可能性较低，实证了在维持日常生活的同时能够合理除菌。
实施例13
调制具有下表13～15组分的本发明的液态制剂。
                          表13
30  31   32   33
  药物 西米替丁 0.4g                 0.2g0.025g0.1g
哌仑西平
合欢香叶酯
果胶 0.2g0.05g0.05g0.05g               0.05g0.1g0.05g                  0.04g               0.05g1.5g2g                  2g                                         1g余量               余量                    余量                余量10g                10g                     10g                 10g
茱萸烷胶
藻酸钠
角叉菜胶
罗望子种子胶
碳酸钙
白糖
D-山梨醇
蒸馏水
总量
                                表14
34  35   36   37
  药物   尿抑胃素 0.024g0.445g               0.99g0.0015g              0.003g0.05g
  奥磺酸钠
  L-谷氨酰胺
  替普瑞酮
  果胶 0.2g                                       0.2g                 0.2g0.05g                                      0.08g0.05g                                     0.05g0.05g0.1g0.042g1g                    1g                                        1.5g余量                  余量                 余量                 余量10g                   10g                  10g                  10g
  茱萸烷胶
  藻酸钠
  角叉菜胶
  罗望子种子胶
  碳酸钙
  白糖
  D-山梨醇
  蒸馏水
  总量
                             表15
38 39 40 41
  药物 盐酸西曲酸酯 0.2g0.2g                0.1g0.0003g
舒必利
前列地尔α-环糊精包含物
果胶 0.02g 0.02g 0.04g
茱萸烷胶 0.05g 0.05g
藻酸钠 0.05g
角叉菜胶 0.04g
罗望子种子胶 0.05g 0.1g
苍耳烷胶 0.01g
碳酸钙 0.04g 0.05g
白糖 1g 1g 1.5g
D-山梨醇 2g
蒸馏水 余量 余量 余量 余量
总量 10g 10g 10g 10g
实施例14使用乙酸慢性溃疡大鼠模型的治疗效果试验
把24只体重200g左右的Wister系雄性活大鼠分成8组，使其绝食一晚之后，把每一只大鼠做成乙酸性溃疡。即，对大鼠实施戊巴比妥麻醉，沿着正中线开腹，取出胃之后在胃体和幽门的交界处，把充填有浸染了100％的乙酸的脱脂棉的直径为10mm的圆筒按压在浆膜上约30秒，用无菌纱布拭去附着在浆膜面上的乙酸，缝合腹部。6周后，从对照组无处置组随机抽出一只大鼠，宰杀解剖，确认溃疡形成。
该大鼠中3只给No.38的盐酸西曲酸酯液态制剂，3只给No.30的西米替丁液态制剂，3只给No.37的替普瑞酮液态制剂，一次0.5ml，一日一次，胃内给药2周，作为液态制剂用药组。作为对照，给三组大鼠各3只分别给每种药物的蒸馏水溶液(阳性对照)，另一组的3只大鼠给仅由液态基质构成的液态制剂(阴性对照)，以及还有一组的3只大鼠只给蒸馏水(无处置组)。
第7周，第8周从对照无处置的大鼠中随机抽取一只，宰杀开腹，再次确认胃溃疡的形成。于第8周宰杀每一只大鼠，计算溃疡面积，以冈部等的方法(Okabe S，Roth JLA，Pfeitter CJ：A method for experimentalpenetrating gastric and duodenal ulcers in rats.Observation onnormal healing，Amer J Dig Dis16：277-284，1971)为基础求溃疡系数。1～10mm2的溃疡系数为1，11～20mm2的溃疡系数为2，21～30mm2的溃疡系数为3。其结果如表16所示。
                          表16
    溃疡系数 平均溃疡系数
无处置组     3  -   -     -
No.38仅为液态基质盐酸西曲酸酯 阴性对照阳性对照     1            2               13            2               32            2               3     1.332.672.33
No.30西米替丁溶液 阳性对照     2            2               23            3               2     22.67
No.37替普瑞酮 阳性对照     2            2               13            2               2     1.672.33
上述结果实证了本发明所涉及的液态制剂对胃溃疡的治疗效果。但是，认为和西米替丁等攻击因子抑制型相比，具有组织修复作用的替普瑞酮或者具有粘液产生、分泌促进作用的盐酸西曲酸酯对胃溃疡的治疗效果更好。
另一方面，即使直接给药物溶液(阳性对照)，也能看到对溃疡的缩小效果，但疗效不如本发明的液态制剂。
因此，实证了本发明的液态制剂的溃疡治疗效果高于以往制剂。
实施例15液态制剂对吲哚美辛溃疡大鼠模型的治疗效果。
把18只体重200g左右的Wister系雄性活大鼠分成4组，即5只实验组和对照组(5只阳性对照组，5只阴性对照组)，3只用于确认溃疡出现的无处置组。让这些大鼠绝食24小时之后，使用大鼠胃内给药探针经口给吲哚美辛(IND)20mg/kg体重，该吲哚美辛悬浮在1％的羧甲基纤维素(CMC)中，诱发吲哚美辛溃疡。在预备试验中，于第3小时吲哚美辛达到最大血药浓度，可见胃体有糜烂性出血。
给吲哚美辛3小时后，分别给No.41的前列腺素(PGE1)液态制剂(含有药物前列地尔α-环糊精包含物)以及阳性对照即溶解于蒸馏水的PGE1溶液，PGE1的用药量为3.3μg/kg体重，另外还对无处置组用药，分别是作为阴性对照仅给液态基质，为确认溃疡出现仅给蒸馏水，1小时后喂食。无处置组是在吲哚美辛用药后3小时，其他组是在24小时后宰杀、解剖每一只大鼠，判断胃内是否有溃疡、出血。
使用绝食大鼠的吲哚美辛溃疡和人不同，溃疡未出现在幽门前庭部而是出现在胃体，所以以判断是否出血为基础。即，未出血是阴性(-)，有出血痕的出血是(±)，点状出血是(+)，以及广泛出血是(++)。其结果如表17所示。
                               表17
Figure A0380525900331
在使用绝食大鼠的吲哚美辛模型中，知道H2受体阻断剂、抑酸剂、抗胆碱药、质子泵阻碍剂、前列腺素制剂、粘膜保护剂等能够抑制胃体的出血性糜烂(冈部进，消化性溃疡的实验模型，日本临床，42：43-47，1979年)。另一方面，抑制绝食24小时后重新摄食仅1小时的大鼠的胃体病变，和人的溃疡一样会跨越幽门前庭至小肠部位发生溃疡。知道除前列腺素制剂之外，对该幽门前庭溃疡均无疗效(Satoh，H.，et al.，Gastroenterology，81：719-725，1981)。
根据上述结果，在这次实施的绝食24小时的吲哚美辛溃疡大鼠中，经由胃内给具有胃粘膜细胞保护效果的前列腺素(PEG1)，明显改善出血症状。
但是，和原封不动地使用PGE1相比，作为本发明的液态制剂效果更好，根据本发明已经明确。即，如果是本发明的液态制剂，在胃酸的作用下，液态基质在胃内发生凝胶化，在物理保护胃粘膜的同时，通过持续释放药物(本实施例中是PEG1)，可以更有效地在患部利用PGE1，从而能够治疗溃疡。
制剂例1
原料                                  配合(质量％)
藻酸钠                                0.5
果胶                                  0.5
碳酸钙                                5.0
对羟基苯甲酸甲酯                      0.3
蒸馏水                                适量
制剂例2
原料                                  配合(质量％)
藻酸钠                                0.5
果胶                                  0.5
碳酸钙                                5.0
蒸馏水                                适量
制剂例3
原料                                  配合(质量％)
茱萸烷胶                              1.0
阿拉伯胶                              1.0
蒸馏水                                适量
制剂例4
原料                                  配合(质量％)
κ角叉菜胶                            0.5
氧化镁                                5.0
蒸馏水                                适量
制剂例5
原料                                  配合(质量％)
藻酸钠                                0.5
果胶                                  0.5
布他诺吡啶                            0.5
碳酸钙                                5.0
对羟基苯甲酸甲酯                      0.3
蒸馏水                                适量
制剂例6
原料                                  配合(质量％)
聚丙烯酸钠                            1.0
氢氧化铝                              5.0
蒸馏水                                适量
制剂7
原料                                  配合(质量％)
茱萸烷胶                              1.0
阿莫西林                              2.5
碳酸钙                                5.0
甘油                                  20.0
防腐剂                                适量
蒸馏水                                适量
制剂例8
原料                                  配合(质量％)
西米替丁                              2.0
藻酸钠                                0.5
果胶                                  0.5
碳酸钙                                5.0
D-山梨醇液                            20.0
PH调节剂(盐酸)                        适量
蒸馏水                                适量
制剂例9
原料                                  配合(质量％)
双氯芬酸钠                            0.5
藻酸钠                                0.5
果胶                                  0.5
碳酸钙                                5.0
蒸馏水                                适量
制剂例10
原料                                  配合(质量％)
茶碱                                  2.0
藻酸钠                                0.5
果胶                                  0.5
碳酸钙                                5.0
防腐剂                                适量
蒸馏水                                适量
制剂例11
原料                                  配合(质量％)
酮洛芬                                2.0
藻酸钠                                0.5
果胶                                  0.5
碳酸钙                                5.0
丙二醇                                20.0
蒸馏水                                适量
本发明的液态基质，能够容易地使药物可溶化、分散化或者悬浮化，因是液态所以吞咽容易，灭菌等的操作性高，比较稳定，也具有苦味的遮蔽效果，且通过在生物体内凝胶化能够限制药物的释放速度。因此，关于在本发明的液态基质中含有药物的口服液态制剂，尽管是液态但仍具有高缓释性，具有以往没有的效果。
口服液态制剂配合作为药物的具有抗幽门螺旋杆菌活性的药效成分，导入到胃后发生凝胶化，在保护不耐酸的药效成分的同时，缓慢崩解释放药效成分，能够减少应该含有的药效成分含有量和给药次数，不易出现副作用。
与此同时，上述的液态制剂不需要有抑制胃酸分泌的质子泵阻碍剂等，也不出现该药物引起的副作用。
根据上述，和以往的抗幽门螺旋杆菌药相比，应用于幽门螺旋杆菌感染治疗的本发明所涉及的液态制剂更突出的优点是不需要质子泵阻碍剂，所以把它作为幽门螺旋杆菌感染治疗药是非常有效的。
而且，口服液态制剂配合作为“药物”的具有胃溃疡或者十二指肠溃疡的治疗效果的物质，在同样具有药物缓释性的同时，显示特别高的治疗效果。即，和以往的溃疡治疗药不同，能够直接向患部缓慢释放药物，所以能够提高药物的利用率并减少副作用。
因此，和以往的溃疡治疗药相比，为治疗胃溃疡或者十二指肠溃疡而使用的本发明所涉及的液态制剂能够减少用药量，所以在难以出现副作用的基础上也会提高治疗效果本身，所以非常有用。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1、一种液态基质，是使药物容易吞咽的液态辅助剂，其特征在于，含有酸性条件下发生凝胶化的水溶性高分子，该凝胶的断裂应力为约3.00×102N/m2以上。
2、根据权利要求1所述的液态基质，其特征在于，上述凝胶的断裂应力在2.00×103N/m2以上。
3、根据权利要求1或者2所述的液态基质，其特征在于，上述液态基质的粘度在3.0×10-1Pa·S以下。
4、根据权利要求1-3中任意一项所述的液态基质，其特征在于，含有酸性条件下游离多价金属阳离子的不溶性盐类。
5、根据权利要求4所述的液态基质，其特征在于，所述的不溶性盐类是无机酸的碱土类金属盐。
6、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子的化学结构中含有羧基和/或磺酸基。
7、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是藻酸盐。
8、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是果胶。
9、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是藻酸和果胶的组合。
10、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是藻酸盐和果胶的组合。
11、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是茱萸烷胶。
12、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是茱萸烷胶和果胶的组合。
13、根据权利要求1-12中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的液态基质的粘度在约1.0×10-1Pa·S以下。
14、一种口服液态制剂，其特征在于，含有权利要求1-13中任意一项所述的液态基质和药物。
15、根据权利要求14所述的口服液态制剂，其特征在于，所述的药物具有抗幽门螺旋杆菌活性。
16、(修改)、根据权利要求14或者15所述的口服液态制剂，其特征在于，所述的药物是选自由青霉素类、大环内酯类、四环素类、头孢类抗生素，吡啶酮类合成抗菌剂以及甲硝唑构成的组中的一种以上药物。
17、根据权利要求16所述的口服液态制剂，其特征在于，所述的药物是选自由阿莫西林、克拉霉素、罗红霉素、盐酸米诺环素、头孢克洛、头孢氨苄、氧氟沙星、甲苯磺酸托氟沙星、左氟沙星构成的组中的一种以上药物。
18、(追加)根据权利要求16所述的口服液态制剂，其特征在于，上述药物是甲硝唑。
19、(修改)根据权利要求14-18中任意一项所述的口服液态制剂，其特征在于，通过液态基质在胃内凝胶化显示药物的缓释性。
20、(修改)、根据权利要求14所述的口服液态制剂，其特征在于，所述的药物具有胃溃疡或者十二指肠溃疡治疗效果。
21、(修改)根据权利要求20所述的口服液态制剂，其特征在于，具有胃溃疡或者十二指肠溃疡治疗效果的所述药物是防御因子促进型药物。
22、(修改)根据权利要求21所述的口服液态制剂，其特征在于，在具有胃溃疡或者十二指肠溃疡治疗效果的所述药物中，防御因子促进型药物是前列腺素类。
23、(修改)根据权利要求20-22中任意一项所述的口服液态制剂，其特征在于，通过液态基质在胃内凝胶化显示药物的缓释性。
24、一种把酸性条件下凝胶化的水溶性高分子水溶液作为具有缓释性的口服液态制剂的构成成分使用的使用方法。

Claims (23)

1、一种液态基质，是使药物容易吞咽的液态辅助剂，其特征在于，含有酸性条件下发生凝胶化的水溶性高分子，该凝胶的断裂应力为约3.00×102N/m2以上。
2、根据权利要求1所述的液态基质，其特征在于，上述凝胶的断裂应力在2.00×103N/m2以上。
3、根据权利要求1或者2所述的液态基质，其特征在于，上述液态基质的粘度在3.0×10-1Pa·S以下。
4、根据权利要求1-3中任意一项所述的液态基质，其特征在于，含有酸性条件下游离多价金属阳离子的不溶性盐类。
5、根据权利要求4所述的液态基质，其特征在于，所述的不溶性盐类是无机酸的碱土类金属盐。
6、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子的化学结构中含有羧基和/或磺酸基。
7、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是藻酸盐。
8、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是果胶。
9、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是藻酸和果胶的组合。
10、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是藻酸盐和果胶的组合。
11、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是茱萸烷胶。
12、根据权利要求1-5中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的水溶性高分子是茱萸烷胶和果胶的组合。
13、根据权利要求1-12中任意一项所述的液态基质，其特征在于，所述的液态基质的粘度在约1.0×10-1Pa·S以下。
14、一种口服液态制剂，其特征在于，含有权利要求1-13中任意一项所述的液态基质和药物。
15、根据权利要求14所述的口服液态制剂，其特征在于，所述的药物具有抗幽门螺旋杆菌活性。
16、根据权利要求14或者15所述的口服液态制剂，其特征在于，所述的药物是选自由青霉素类、大环内酯类、四环素类、头孢类抗生素以及吡啶酮类合成抗菌剂构成的组中的一种以上药物。
17、根据权利要求16所述的口服液态制剂，其特征在于，所述的药物是选自由阿莫西林、克拉霉素、罗红霉素、盐酸米诺环素、头孢克洛、头孢氨苄、氧氟沙星、甲苯磺酸托氟沙星、左氟沙星构成的组中的一种以上药物。
18、根据权利要求14-17中任意一项所述的口服液态制剂，其特征在于，通过液态基质在胃内凝胶化显示药物的缓释性。
19、根据权利要求14所述的口服液态制剂，其特征在于，所述的药物具有胃溃疡或者十二指肠溃疡治疗效果。
20、根据权利要求19所述的口服液态制剂，其特征在于，具有胃溃疡或者十二指肠溃疡治疗效果的所述药物是防御因子促进型药物。
21、根据权利要求20所述的口服液态制剂，其特征在于，在具有胃溃疡或者十二指肠溃疡治疗效果的所述药物中，防御因子促进型药物是前列腺素类。
22、根据权利要求19-21中任意一项所述的口服液态制剂，其特征在于，通过液态基质在胃内凝胶化显示药物的缓释性。
23、一种把酸性条件下凝胶化的水溶性高分子水溶液作为具有缓释性的口服液态制剂的构成成分使用的使用方法。
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